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JPH0253795A - 新規なエステル - Google Patents

新規なエステル

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JPH0253795A
JPH0253795A JP1162850A JP16285089A JPH0253795A JP H0253795 A JPH0253795 A JP H0253795A JP 1162850 A JP1162850 A JP 1162850A JP 16285089 A JP16285089 A JP 16285089A JP H0253795 A JPH0253795 A JP H0253795A
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JP
Japan
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estramustine
compound
formula
general formula
aminoacetate
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JP1162850A
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JP2563587B2 (ja
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Bertil V Hansen
ベルテイル・ヴアルデマル・ハンセン
Per-Olov G Gunnarsson
ペル‐オロヴ・グンナル・グンナルソン
Henri Rene Mollberg
ヘンリ・レーネ・モツルベルイ
Sven-Ake Johansson
スヴエン‐オーケ・ヨハンソン
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Pfizer Health AB
Original Assignee
Pharmacia AB
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗癌活性を有する新規エステルに関する。詳し
く云えば、本発明はエストラムスチンの新規エステルに
関する。
エストラムステンすなわちエストラ−１，３，５（１０
）−）リエンー３１１７β−ジオール３−／Ｎ、Ｎ　−
ビス（２−クロロエチル）カルバメーｈ／＃ｊびそれの
種々のエステルは従来より抗新生物剤として、例えば米
国特許第３，２９９，１０４号明細蓄で知られている。
これらのエステルのうちの１種である１７−エスドラム
ステン燐酸二水素エステル（ＥＭＰと略記する）はさら
に開発されておりそしてそれの水溶性塩Ｅｓｔ、ｒａｃ
ｙｔＲ（登録商標）は前立腺癌の治療に今日広（作用さ
れてい４）。経口投与される場合におけるこのＥＭＰの
水溶性塩の問題は５食物および飲み物中のカルシウムイ
オンとの相互作用に関係している。カルシウムイオンの
存在下においてこれらのＥＭＰ塩は沈殿を生じ、不溶性
錯体な形成する。それは胃腸管から吸収されず、従って
体中においてほとんど全く活性を有しない。この問題を
克服するためのいくつかの試みが、　ＥＭＰ塩およびエ
ストラムスチンそれ自体の両方の製剤について今までに
なされてきた。しかしながら、カルシウムの不在下に投
与する場合におけるＥＭＰの水溶性ジナトリウム塩がも
たらすのと同様の血漿レベルにある主要なＥＭＰ代謝産
物のエストラムスチンおよび対応する１７一ケト化合物
エストｑムスチンを、カルシウムイオンの存在下にもた
らすような経口用に適したＫＭＰの改良形態を見出すこ
とはできなかった。
予想外なことに、本発明によれば、該エストラムステン
かある種のアミノ酸エステルの形態で投与される場合に
は前記のカルシウム相互作用についての問題が回避され
得、そして血漿レベルのエストラムスチンおよびエスト
ロムスチン並びに抗癌活性は、本質的に変化がないかま
たはよシ高（すらあるレベルで維持されうるということ
が見出された。
製剤目的のためのアミノ酸エステルは英１１Ｎ％許第９
６２，７９７号およびヨーロッパ特許出願第０１０４７
４６号の各明細書中に記載されている。。
しかしながら、これら出願発明の目的は本発明の目的と
は相異なっておシそしてそれらのエステル化されたアル
コールは、ステロイド骨格を含有してはいるけれどもエ
ストラムスチンの構造とは非常に異なった構造を有して
いる。
本発明は下記の一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素および１〜４個の炭
素原子を有する低級アルキルから選択され、そしてまた
Ｒ２およびＲ３はＮ原子と一緒になって２〜５個の炭素
原子を有する壌を形成することもできそしてｎは０．１
または２である）を有する新規化合物およびその製薬的
に許容しうる塩に関する。好ましい化合物はｎが０であ
シ、Ｒ１が水素であシそしてＢ２およびＲ５が同一また
は相異なっていて、水素、メチルまたはエチルである化
合物である。
特に好ましいのは下記の化合物である。
１７−エスドラムスチンＮ、Ｎ　−ジエチルアミノアセ
テート １７−エスドラムスチン４−（Ｎ、Ｎ−ジメ＋ルアミノ
）ブチレート １７−エスドラムスチンＮ−メチルアミノアセテート １７−エスドラムスチンアミノアセテート１７−エスド
ラムスチン２−アミノプロピオネート １７−エスドラムスチンＮ−エチルアミンアセテート １７−エスドラムスチンＮ−（２−プロピル）アミノア
セテート １７−二ストラムスチン３−アミノプロピオネート １７−エスドラムステンＮ　−（１−ｉロピル）アミノ
アセテート この新規化合物は通常、慣用の方法を用いてエストラム
スチンから製造される。該方法の５ちの２つの方法を下
記に示す。エストラムスチンそれ自体の製造は例えば米
国特許第３，２９９，１０４号明細書に開示されている
。
該方法の１つでは、エストラムスチンは反応性置換基例
えばハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、−ｙ−Ｆ’）ま
たは有機スルホニルオキシ（有機は１〜６個の炭素原子
を有する炭化水素残基である）を含有する酸でエステル
化されて下記式… （式中Ｒ４は反応性置換基である）を有する中間体とし
次に該中間体はアミンＨＮＲ２ＲＳと反応せしめられて
式Ｉの新規化合物が得られる。
他の方法によれば、エストラムスチンは一般式ＨＯＯＣ
−９Ｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２Ｒ５（式中Ｂ５はＲ５で
あるか、または場合によシ保護基である）のアミンでエ
ステル化されてＲ４が−ＮＲ２Ｒ５である前記−般式■
を有する中間体とし、これよシその後保護基を除去して
一般式Ｉの化合物が製造される。
アミン基を保護する置換基Ｒ５の例としてはｔ−ブトキ
シカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルがあげら
れる。
前記エステル化については、よく知られた方法が使用さ
れる。一つの方法は核酸の反応往訪導体例えばアシルク
ロライド、アシルブロマイドおよび有機酸との混合無水
物例えば低級アルキルクロロホルメートから得られるも
の、との反応に基づいている。別の方法は脱水剤例えば
１．１−カルボニルジイミダゾールおよびＮ、Ｎ′−ジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下における酸どの
反応に基づいている。
該新規化合物の塩は、塩基形態の該化合物および製薬的
に許容される酸例えば参考として本明細書中に組み入れ
られる「工ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　Ｊ３’、　２０２
（１９８６）に記載の酸から製造される。好ましい酸は
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸およびエタンスル
ホン酸である。
該新規化合物の塩の中で特に好ましいのは以下に示され
るものである。１７−エスドラムスチンＮ−メチルアミ
ノアセテート塩酸塩；１７−エスドラムステンアミンア
セテート塩酸塩；１７−二ストラムスチンＮ−メチルア
ミノアセテートメタンスルホン酸塩；１７−エスドラム
ステンアミノアセテートメタンスルホン酸塩；１７−エ
スドラムスチンＮ−メチルアミノアセテートエタンスル
ホン酸塩および１７−！ス）塩。
本発明化合物は直接的には経口用を意図しているけれど
も、その他の投与法も本発明の範囲内にあることは自明
である。
従って、製剤は通常あらかじめ決められた量の本発明化
合物の１種またはそれ以上から調製される。このような
製剤は、多種の製薬的に許容しうる担体を用いるかまた
は用いないで（しかし用いる方が好ましい）粉剤、顆粒
（ベレット）、坐剤、カプセルまたは錠剤、懸濁液等の
形態をとることができる。製薬上のビヒクルまたは担体
との混合物である場合には、活性成分は通常組成物重量
の約（１０１〜９５俤、通常は約［１０５〜約８０１で
ある。担体例えばセルロース、糖、タルク、普通に使用
される合成および天然ゴム、天然および合成油、乳化剤
および分散剤、水等は該製剤中に使用されうる。結合剤
例えばポリビニルピロリドンおよび潤滑剤例えばステア
リン酸マグネシウムは錠剤を調製するのに使用されうる
。またデンプンのような崩壊剤も錠剤中に含有されうる
。
該組成物は好ましくは単位剤形で調製され。
その各々の投与量は活性成分的［Ｌ０５〜約１０００η
、よシ標準的には約５〜約３［］Ｏｗｑを含有する。
「単位剤形」の用語はヒト患者およびその他の哺乳動物
に対する単一の投与量として適当な物理的に別々になっ
た単位を意味しそして各単位は、必要とされる′Ｍ薬薬
体体結合されて所望の治療効果を生ずることができるよ
うに計算された、あらかじめ決められた量の該新規エス
テルを含有している。
本発明化合物は広い投与量範囲にわたって有効である。
例えば１日当たシの投与量は、体重ＩＫｆにつき通常約
［１１〜約１００１１ｖの範囲内にある。成人の治療で
は約α５〜約５０■／〜を単一または分割投与量にして
投与するのが好ましい。
実際に投与される該化合物の童が関連する状況例えば治
療すべき状態、選択される投与経路、各患者の年令、体
重および応答並びに患者の症状の重度を考慮して内科医
によシ決定されることは理解されよう。従って前記の投
与量範囲は決して本発明の範囲を限定するものではない
。
本明細書中に使用される「医薬組成物」および「製薬的
に許容しうる」の各用語はヒトおよび獣の両方に使用す
るための組成物および成分を包含する。
以下に本発明を実施例によシ説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。実施例に記載の化合物は
本発明者等の意図する目的にとって特に重要なものであ
る。
実施例　１ １７−エスドラムスチンクロロアセテートエストラムス
チン（４，４１１，ｃＬ０１モル）をトルエン（１００
ｍ）中に溶解した。クロロアセチルクロライド（１，７
，９，０，０１５モル）を加え、その溶液を７０℃に１
．５時間加熱した。次に溶媒を回転蒸発器中において３
０℃で除去した。残留物をエタノール（４０ｄ）で処理
し、生成物を結晶化させた。生成物をフィルター上に集
め、エタノール数−で洗浄した。室温で乾燥後、このク
ロロアセテートは９５℃で融解した。収ｉｔ：４．９ｇ
。
実施例　２ １７−エスドラムスチンブロモアセテート標記化合物は
実施例１に記載のと同様の方法によってエストラムスチ
ンおよびブロモアセチルブロマイドから製造された。融
点１０９℃。
実施例　５ １７−エスドラムスチンＮ−メチルアミノアセテート塩
酸塩 １７−エスドラムスチンクロロアセテート（５，２，９
，ｎｏ１モル）を室温でアセトニトリル（４ｏ＊）中に
溶解した。０℃で冷アセトニトリル（１０１１１ｔ）中
に溶解したメチルアミン（ｉｌ、ｐ。
［１１モル）を加えた。３時間後過剰のアミンおよび溶
媒を回転蒸発器中で除去した。残留物をメチレンクロラ
イド（５０ｍｔ）中に溶解し、水５゜−で３回洗浄した
。その際各回において声は炭酸水素ナトリウム溶液で７
〜９に調整した。メチレンクロライド溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで溶媒を慎重に蒸発させた。残
留物をアセトニトリル（４ｏｌｌｌｔ）中に溶解しそし
てエーテル中に溶解した塩化水素の溶液（１０１２モル
）を加えることによってＮ−メチルアミノアセテートエ
ステルを沈殿させた。多量の沈殿が得られ、それは数分
間の攪拌後に崩壊して微細結晶になった。生成物をフィ
ルター上に集め、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物
（１：１）で洗浄した。次にこの塩酸塩を室温で２４時
間冥空転燥した。収量五７Ｉ０融点２２６℃（分解）。
ＮＭＲ分光学は、生成物の構造がエストラムステン１７
−Ｎ−メチルアミノアセテートであることを示した。
実施例　４ １７−エスドラムスチンＮ−メチルアミノアセテートの
メタンスルホン酸塩およびエタン、スルホン酸塩 エーテル中における塩化水素の代シにエーテル中に溶解
したメタンスルホン酸またはエタンスルホンばの溶液を
使用する以外は実施例３に記載の方法を使用して、それ
ぞれメタンスルホン酸塩、融点２１２℃（化合物Ａ４：
１）またはエタンスルホン酸塩、融点１７０Ｃ（化合物
Ａ４：２）を得た。
実施例　５ １７−エスドラムスチンＮ−Ｒ２−Ｎ−Ｒ５−アミノア
セテート塩酸塩 下記第１表に記載のアミン置換基Ｒ２およびＲ３を有す
るエステルが、僅かな変更を伴った前記実施例６の方法
を使用して１７−エスドラムスチンブロモアセテートか
ら製造された。
第１表 −ＣＨ３−ｃＩ３ Ｈ−ＣＨ２ＣＨ５ Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５ Ｈ−ｃＩ（（０（５）２ Ｈ−Ｃ（ＣＨ５）３ −ＣＨ２ＣＨ３−ＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨ２−Ｃ）（２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ５）　２
ＮＨ ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ ＣＨ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ （ＣＨ３）２ＣＨＮＨ２ （ＣＨ５）　５ＣＮＨ２ （ＣＨ５ＣＨ２）２ＮＩ（ Ｈ 実施例　６ １７−エスドラムステンアミノアセテートの塩酸塩およ
びメタンスルホン酸塩 エストラムスチン（４，１，０，０１モル）および１ｉ
−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニルグリシン（１，７５
ｇ％（１０１モル）をメチレンクロライド（３５ｍ／）
中に溶解した。ジシクロへキシルカルボジイミド（２，
１ｙ、［ｌｏ１モル）および４−ジメナルアミノピリジ
ン（（１１＆、（１００１モル）を加えそしてその反応
混合物を６時間攪拌した。生成したジシクロヘキシル尿
素を濾過によシ除去し、溶媒を慎重に蒸発させた。油状
残留物をアセトニトリル（１ｏｎｄ）中に溶解した。塩
化水素（（ｌＬ０３モル）を含有するアセトニ）　ＩＪ
ル（４Ｏ−）を加え、その混合物を１６時間攪拌した。
得られた沈殿をフィルター上に集め、次いでメタノール
／エーテルから再結晶した。ＮＭＲ分光学により確認さ
れた１７−エスドラムスチンアミノアセテート塩酸塩（
化合物扁６：１）が３．２ｙの収量で得られた。融点２
２０℃。
塩化水素の代υにメタンスルホン酸（１１０３モル）を
使用しそして再結晶を省く以外は上記と同一の方法で操
作することにより１７−エスドラムスチンアミノアセテ
ートメタンスルホン酸塩（化合物Ａ６：２）が得られた
。融点２０６℃、Ｊ実施例　７ １７−エスドラムスチンアミノプロピオネート塩酸塩 実施例６に記載の方法を使用して下記の塩を得た。Ｎ　
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンから１
７−エスドラムスチン２−Ｌ−アミノプロピオネート塩
酸塩を得た１、融点２４８’Ｃ，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−β−アラニンから１７一二ストラムスチ
ン６−アミノブロピオネート塩酸塩を得た。融点２２３
℃。
実施例　８ １７−エスドラムスチンアミノアセテートメタンスルホ
ン酸塩 メチレンクロライド（３０，ｄ）中に溶解したエストラ
ムスチン（４，４，９％（１０１モル）にＮ−ベンジル
オキシカルボニルグリシン（２，２＆１００１モル）、
ジシクロへキシルカルボジイミド（２，２５ＬＣＬＯ１
１モル）および４−ジメチルアミノピリジｙ（［１２ｇ
、１１００１モル）を加えた。この混合物を室温で２時
間攪拌した。生成したジシクロヘキシル尿素な濾過によ
り除去した。Ｐ液を塩酸（２モル／ｌ、１０ｍ、’ｊ、
水（１０ｎ／４）、炭酸ナトリウム溶液（１モル／ｌ、
２５＋ｎ／）および水（２５−）で洗浄し、次いで硫酸
ナトＩＪウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発器中で蒸発さ
せた。残留油状物をエタノール（１２ｓ−）中に溶解し
た。炭素上に担持させたパラジウム（１，９，Ｐａ含有
ｉ５％）を加え、混合物を大気圧および室温において水
素で処理した。反応が終了した時にその混合物を濾過し
、溶媒を慎重に蒸発させた。残留物をアセトニトリル（
７ｓｉ）中に溶解した。メタンスルホン酸（１１１α０
１モル）を加えた。混合物を１８時間攪拌した後に沈殿
をフィルター上に集め、アセトニトリルで洗浄しそして
室温で乾燥した。１７−エヌトラムスチンアミノアセテ
ートメタンスルホン酸塩が収ｉｉ７！ｉで得られた。融
点２０４℃０ 実施例　９ １７−エスドラムスチン４−　（Ｎ、Ｎ　−ジメチルア
ミノ）ブチレート塩酸塩 メチレンクロライド（ｓｏｂ）中のエストラムスチン（
４，４ｇ、α０１モル）に４−ジメチルアミノブチリル
クロライド塩酸塩（１，１、α０１モル）を加えた。こ
の溶液を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油
状物を結晶化させた。生成物をエタノール溶液の活性炭
素で処理し次いでエタノール／エーテルから再結晶した
。収量６．５ｇｏ融点２０５℃。生成物はＮＭＲ分光学
によシ確認されて、１７−エスドラムスチン４−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）ブチレート塩酸塩であった。
実施例　１０ カルシウムイオンとの相互作用 ＩＥＡニジエタンスルホン酸カルシウム０３モル／　ｔ
ｏ炭酸カルシウム（１，３８ｇ、１５ミリモル）を、安
定なｐ！（−５，３が得られるまで１．０モル／ｌのエ
タンスルホン酸溶液を加えて溶解した。この溶液を水で
希釈して５０−にした。
！？［［Ｂニジエタンスルホン酸カルシウム［１３モル
／Ｌｏ溶液ムの一部を水９部で希釈した。
溶成Ｃ：…＝４．５である酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液
ａ　ｏ　ｓ　モル／　ｔｏ氷酢酸（五ＣＨＩ、　Ｂ０５
−Ｅ−ル）を水８００ａｔ／！中に溶解し、水酸化ナト
リウム溶液１モル／ｌで処理してｐＨ−４，５にし次に
希釈して１　ｔＶｃＩ、た。
供試化合物を溶液０５０ｍ中に溶解した。数分後に透明
な溶液が得られた。５分後に溶液のＡまたはＢ１−を加
えることによって等モル量の各カルシウムイオンを加え
た。混合物を５時間観察した。
であった。
′４：２ Ａ、ＣＬ３ 上記結果はカルシウムイオンの存在下における新規化合
物が、溶解されないエストラムスチンホスフエートカル
シウム塩を直ちに生成するのに必要とするエスドラムス
チンホスフエートジナトリウム塩詔よびカルシウムイオ
ンの各濃度よシも１０倍高い濃度においてさえ沈殿を生
じていないことを示している。
実施例　１１ 犬におけるエストラムスチンの経口バイオアベイラビリ
ティ−に関するエストラムスチンホス７ｊ−−）　と新
ｆｉｅエスト２ムスチンエステルとの比較 ピーグル犬４匹からなる各群に種々の製剤を投与した。
投与量はエスト２ムステンホス７エ−ト１４０■に相当
した。各動物を投与の前に絶食させそして投与後に１０
１Ｍ塩酸５０ｍを与えた。血液試料をガスクロマトグラ
フィーによってエストラムスチンについて分析した（Ａ
ｎｄｅｒｓｓｏｎ。
Ｓ−Ｂ、　ｅｔ、ａｌ、、　Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ、　
５ｕｅｃ、　１９．１（１９８２）参照）。
上記で使用した製剤は下記のとおりであった。
１、　エストラムスチンホスフエートジナトリウム塩の
水溶液、 ２、化合物＆６：２の水溶液、 五　化合物扁４；２の水溶液。
下記の第２表は、犬におけるエストラムスチンについて
の血漿濃度対時間曲線の下で得られた面積％ＡＵＣを示
している。平均値はエストラムステンホスフエート、化
合物屋６：２および４４　：　２のそれぞれについて５
４＋　６２．１１８”６０および８３＋６２　ｎｋ賃×
時間であった。
第２表 ル溶液の投与後におけるＡＵＧ −値。
平均±８．Ｄ。
１６．４ ３４．０ １９．５ ５４．６±６２．４ ４５．８ １８４．８ ９４．０ ７９．８ ２．６ １５五４ １１８±５９ ８ｕ±６ｕ ｎ、ボリビドン、η　　　　　　　　　　８エタノール
　　　　　　　　　　　十分量■、　コーンスターチ、
■　　　　　　　　　１５ステアリン酸マグネシウム、
η　　　　　　　　２！を混合し、次に溶液■と一緒に
して顆粒にする。乾燥しそして１ｍ篩に通して粉砕した
後にＩを加える。混合物を圧縮して２００’Ｉｉの重量
を有する錠剤を得る。
実施例　１５ カプセル剤の処方 実施例１２で得た混合物をハードカプセル、サイズム１
中に充填する。
実施例　１２ 平たい錠剤の処方 ■、化合物Ａ６：２．■ 特許出願人　　ファーマシア・アクチェボラーグ外２名 コーンスターチ、岬

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水素または１〜４
    個の炭素原子を有する低級アルキルからなる群より選択
    され、そしてまたＲ＾２およびＲ＾３はＮ原子と一緒に
    なつて２〜５個の炭素原子を有する環を形成することも
    できそしてｎは０．１または２である）を有する新規化
    合物およびその製薬的に許容しうる塩。 ２）ｎが０である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が水素である請求項１または２記載の化合物
    。 ４）Ｒ＾２およびＲ＾３が等しいかまたは相異なつてい
    て、水素、メチルまたはエチルからなるものである請求
    項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５）下記の群 １７−エストラムスチンＮ，Ｎ−ジエチルアミノアセテ
    ート １７−エストラムスチン４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    ）ブチレート １７−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート １７−エストラムスチンアミノアセテート １７−エストラムスチン２−アミノプロピオネート １７−エストラムスチンＮ−エチルアミノアセテート １７−エストラムスチンＮ−（２−プロピル）アミノア
    セテート １７−エストラムスチン３−アミノプロピオネート １７−エストラムスチンＮ−（１−プロピル）アミノア
    セテート から選択される請求項１記載の化合物。 ６）下記の群 １７−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート、
    塩酸塩 １７−エストラムスチンアミノアセテート、塩酸塩 １７−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート、
    メタンスルホン酸塩 １７−エストラムスチンアミノアセテート、メタンスル
    ホン酸塩 １７−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート、
    エタンスルホン酸塩 １７−エストラムスチンアミノアセテート、エタンスル
    ホン酸塩 から選択される請求項１記載の化合物。 ７）ａ）反応性置換基を有する酸でエストラムスチンを
    エステル化して下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾４は反応性置換基である）の化合物とし、次
    にこの式IIの化合物を一般式ＨＮＲ＾２Ｒ＾３のアミン
    と反応させるか、または ｂ）一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
    ＾５ はＲ＾３であるか、または場合により保護基である）の
    アミンでエストラムスチンをエステル化してＲ＾４が−
    ＮＲ＾２Ｒ＾５である前記一般式IIを有する中間体とし
    、次にこれよりその保護基を除去して一般式 I の化合
    物を製造することを特徴とする前記一般式 I の化合物
    の製造方法。 ８）式 I においてｎが０である化合物を製造する請求
    項７記載の方法。 ９）式 I においてＲ＾１が水素である化合物を製造す
    る請求項７〜８のいずれかに記載の方法。 １０）式 I においてＲ＾２およびＲ＾３が等しいかま
    たは相異なつていてかつ水素、メチルまたはエチルから
    なる群より選択される化合物を製造する請求項７〜８の
    いずれかに記載の方法。 １１）活性成分としての一般式 I の化合物の１種また
    はそれ以上を、好ましくは製薬的に許容しうる担体およ
    び所望によりその他の薬理学的に活性な剤と一緒に含有
    する医薬組成物。 １２）抗癌剤による治療に応答する疾患を患う生体に前
    記一般式 I の化合物を投与することからなる該生体の
    治療法。
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