JPH0248587A - 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、骨吸収抑制作用のほか抗炎症作用。

抗リウマチ作用等を有する医薬として有用な。

複素環置換ビス　フォス　アミノ酸誘導体又はその塩及
び該化合物を有効成分とする医薬に関する。

（従来の技術） 複素環置換ビス　フォス　アミノ酸誘導体としては複素
環がベンズイミダゾールである化合物が特開昭６１−４
３１９７号公報に、デカヒトロインキノリン、テトラヒ
ドロキノリン等である化合物が特開昭６３−１５４６９
号公報に記載されている。

しかしながら９本発明の複素環ビスフォスフオン酸誘導
体は、これらと複素環の構造を異にする新規化合物であ
る。

（発明が解決しようとする課題およびその解決手段）即
ち９本発明の化合物は、下記一般式（Ｉｌで示される新
規な複素環置換ビス　フォス　アミノ酸誘導体又はその
塩である。

（式中の基は以下の意味を有する。

Ｒ；水素原子又は水酸基 Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’　；水素原子又は低級アルキ
ル基Ｘ；共に窒素原子であるか、一方が窒素原子又はメ
チン（−ＣＨ，、、）基 Ｙ’、　Ｙ２．　Ｙ３．　Ｙ４　　いずれが１つは窒素
原子であり。

残りはメチン（−ＣＨ−）基、以下同様）本明細書の一
般式の基の定義において「低級」Ａに断わらない限り炭
素数１乃至５個の直鎖゛又は分枝を有する炭素鎖を意味
する。従って「低級アルキル基」としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基。

イソブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基。

インペンチル基、ネオペンチル基等である。

イミダゾ［４，５−ｃ　］ピリジル基＜　３　　＞。

ピロロ［３，−ｔ−ｂ］ピリジル基（ζ先天）等である
。

（Ｈ） また２本発明化合物においてはＲ１乃至Ｒ４が共に低級
アルキル基であるテトラエステル、ある℃・ば　Ｒ１乃
至Ｒ４の１乃至３個が低級アルキル基であるモノエステ
ル、ジエステル、及びトリエ゛（、−イ 酸であるときは、塩を形成する。本発明の有効り成分に
は化合物（Ｉ）の薬理学上許容される塩が包含される。

かかる塩としては具体的には、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属との塩。

カルシウム、マグ坏シウムなどのアルカリ土類金属との
塩など無機塩基との塩、アンモニウム塩、メチルアミン
、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、エタノールアミン、ジェタノールアミンなどの有
機塩基との塩、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ
酸との塩等が挙げられる。

一般式ＩＩ＋に含まれる本発明化合物の代表的なものと
して、以下のような複素環置換ビスフォスフオン酸誘導
体又はその塩並びにそれらの低級アルキルエステル等を
挙げることができる。

２−（イミダゾ［４，５−ｂｊコピジン−１−イル）エ
タン−１，１−ビス（フォスフオン酸）２−（イミダゾ
［４，５−ｃ］コピジン−＋−イル）エタン−１，１−
ビス（フォスフオン酸）２−（イミダゾ［４，Ｓ−Ｃコ
ピリジン−６−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフ
オン酸）２−（ピロロ［２，３−ｂ］コピジン−１−イ
ル）エタン−１，１−ビス（フォスフオン酸）２−（イ
ミダゾ［４，５−ｂ］コピジン−２−イル）エタン−１
，１−ビス（フォスフオン酸）ｌ−ヒドロキシ−２−（
イミダゾ［４，５−ｂ］コピジン−５−イル）エタン−
１，１〜ビス（フォス　アミノ酸）（製造法） 本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造することができる。

（第１製法） （第３製法） （ＶＤ （Ｖｆｆ） （［） （Ｉａ） （第２製法） （【ｂ） （式中、Ｚはハロゲン原子を意味する。）（第１製法） 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ｎ）で示されるヘテロ
環化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示されるエチリデンビ
スフォスフオン酸誘導体とを反応させることにより得る
ことができる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン等ノ反応
に不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）に対し反応対応量乃
至過剰量の化合物（ｍ）を反応させることにより行われ
る。また、この反応は、無溶媒下に行うこともできる。

反応温度は室温下乃至加熱還流下に設定されるが、好ま
しくは加昌下乃至加熱還流下である。

このようにして得られたビスフォスフオン酸エステルは
、所望により加水分解することにより。

対応するビスフォスフオン酸に導（ことができる。

この加水分解は９通常濃塩酸中、加熱還流を行う。

また、水を含まない溶媒中で強酸または）・ロゲン化ト
リメチルシリル処理することができろ。この方法は通常
、市販の臭化水素酸酢酸をそのまま。

あるいは適宜希釈したもの、四塩化炭素、ジメチルホル
ムアミド、クロロホルム、トルエン等の溶媒中ヨウ化ト
リメチルシランを溶解させたもの等が使用される。加水
分解の温度は、冷却下乃至加温下が採用されるが、たと
えば、・・ロゲン化トリメチル７リルを用いて一１０℃
以下の冷却下で処理するときは９部分的て加水分解され
た目的化合物が生成する。

ビスフォスフオン酸を塩に導くには、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、アニモニアや有機アミン等の塩基を
用いて、常法により処理する。

（第２製法） また７本発明化合物（Ｉ）のうち複素環部分にイミダゾ
ール環を有する化合物（Ｉｂ）は、一般式（ＥＶ）で示
されるジアミン化合物に、一般式（ｖ）で示されるカル
ボン酸又はその反応性誘導体（例えば酸ハロゲン化物）
とを反応させることにより得ることができる。

即ち、化合物（１ｖ）に対し１反応対応量乃至やや過剰
の化合物（Ｖ）を添加したのち、硫酸、トリフルオロ酢
酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等の脱水剤
存在下加熱することにより行われる。

反応時間は原料化合物等の種類に応じ適宜調節される。

こうして得られたエステル化合物は所望により加水分解
することにより対応するビスフォスフオン酸に導くこと
ができる。この加水分解は第１製法で述べた方法が適宜
採用される。尚、この加水分解は、化合物（１■）と化
合物（Ｖ）との反応において脱水剤として用いるポリリ
ン酸等により直接行われる場合もある。

（第３製法） 本発明化合物のうちエチレン側鎖に水酸基を有する化合
物（ＩＣ）は、一般式（ｖｌ）で示されるカルボン酸誘
導体と三ノ・ロゲン化リン（■）及び亜リン酸トリアル
キル（ｖＩ）とを反応させることにより得ることができ
る。

即ち、まずカルボン酸誘導体（ＶＩ）と亜リン酸トリア
ルキル（■）との混合液を例えば６０〜１２０℃。

好ましくは８０〜１１０℃下で５〜３０分間反応させ。

次いで三ハロゲン化リン（■）をこの混合液中に加え１
例えば６０〜１２０℃、好ましくは、８０〜１１０℃下
数時間加熱することにより行われる。反応の進行’ｔｔ
、　　ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（展開系；ク
ロロホルムメタノール）により、容易に確認できる。反
応終了後、過剰の亜リン酸トリアルキルを蒸留にて留去
する。

また、加水分解は、第１製法の方法が適宜採用される。

このようにして得られた本発明化合物（Ｉ）の単離、精
製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー
等の通常の化学操作を処すことにより行われる。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は、
骨吸収抑制勿来を有し、また、骨吸収に起因する高カル
シウム血症を抑制する効果を有している。また、優れた
抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められる。

つぎに１本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。

高カルシウム血症抑制効果 副甲状腺ホルモン投与による高カルシウム血症ラットを
使用し１本発明の化合物を投与した場合の血清カルシウ
ム量の低下効果を測定した。

試験方法：２０時間絶食した５週齢雄ウィスターラット
にヒト１−３４副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ，ペプチド研
究所）を３０μｇ／ｋｇ静脈内投与した。

ＰＴＨは０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水に溶解し。

５ｍｌ／ｋｇ投与した。正常対照群には０．１％ＢＳＡ
含有生理食塩水のみを同様に投与した。ＰＴＨ投与４５
分後後節ットをエーテル麻酔したのち開腹し、腹部大静
脈より、真空採血管を用いて採血した。血液はただちに
４°Ｃ，３０００回転。

１０分遠心し、血清を分離した。血清中のイオン化カル
シウム（Ｃａ升）濃度をただちにＣａ→トメ−ター（堀
場製作所、セラ２５０）で測定した。

被験化合物は苛性ソータ”および塩酸を用いて皮下投与
用にはｐＨ７，４の生理食塩水溶液となるように調整し
、経口投与用にはｐＨ７，４の蒸留水溶液５ｍｌ／ｋｇ
となるように調整し、ＰＴＨ投与７２時間前に投与した
。正常対照群、対照群には生理食塩水を同様に投与した
。

結果は各群の平均±Ｓ、Ｅ、で表わし、検定は各群間の
比較を一元配置分散分析法で行った。なお危険率５％未
満を有意とした。

結果：皮下投与および経口投与の結果を下表に示す。

平均値±Ｓ、Ｅ、　　＊　；　Ｐ＜０．０５＊＊　；　
Ｐ＜０．０１ 以上のように９本発明化合物がすぐれた血清カル／ラム
量の低下作用を示すことから９本発明の化合物が骨吸収
を抑制することが明らかである。

骨吸収の元通が病態に重要な関与をしていると考えられ
ている疾患にはＰａｇｅｔ病、高カルシウム血症。

癌の骨転移、および骨粗Ｓ８症があげられる。さらに、
慢性関節リウマチ等の炎症性関節疾患に伴う骨吸収の元
通（骨粗態化）も臨床上大きな問題である。本発明の化
合物は、これらの疾患、病態に対して、骨吸収を抑制し
、骨量の減少を防止あるいは骨吸収の光通に伴う血清力
ルンウム値の上昇等を防止または低下させる薬剤として
使用できる。

本発明化合物（ｒ）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、丸削等の経口投与、注射剤、
シ０．７プ剤、軟膏剤。

坐削等の非経口投与の（・ずれであってもよい。投与量
は投与対象、投与ルート、症状等によって異なるが通常
成人１日当り経口投与でｌｒｌｌｇ−１ｇまた。経鼻、
静脈、生薬投与で０．１〜１１０１Ｔ１が適当である。

（実施例） 以下に実施例を掲記し２本発明を更に詳細に説明する。

実施例　１ ＬＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ビリジ７０．６５ｇ及び
テトライソプロピルエチリデンビス（フォス　フォネー
ト）２．９４ｇのテトラヒドロ７ラン２ｍｌ溶液を１７
時間還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホ
ルム＝　１／４０　）で精製することにより、テトライ
ソプロピル　２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
１−イル）エタン−１，１−（フォスフォネート’）　
２．４１ｇを黄色油状物として得た。

このものの理化学的性状は以下のとおりである。

理化学的性状 （ｉ）　　黄色油状物 （１１）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａ
ｓｓ）４７６　（Ｍ”＋１） （ｉｉｉｌ　　核磁気共鳴スペクト＃　（ＣＤＣｌ２．
　ＴＭＳ内部標準）δ：　３．５０（ＩＨ，−ＣＨ，、
ＣＱ−）、　４００〜５．０４　（６Ｈ。

０ＣＲ（ｘ　ｌＩ、−ＮＣＨ２−） ７．２０．８．０４．８．３６　（３Ｈ，芳香環）実施
例２〜３ 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。

実施例２ テトライソプロピル　２−（イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−３−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォ
ネート） 理化学的性状 （１）無色油状物 （１１）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓ
ｓ）４７６　（Ｍ”＋１） ｆｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクト＃　（ＣＤＣｌ２．
　ＴＭＳ内部標準〕δ：　２．７２　（Ｌ　Ｈ，−ＣＨ
２ＣＨ−）４．５２〜５．０４（６Ｈ，−０ＣＲ（ｘ４
．−ＮＣＨ２−）７．４８．８．４８．９．１２　（３
Ｈ，芳香環Ｈ）実施例３ テトライソプロピル　２−（ピロロ［２，３−ｂ］　ピ
リジン−１−イル）エタン−１，１−ビス（フォスフォ
ネート） 理化学的性状 （１）淡黄緑色油状物 （１１）質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａ
ｓｓ）４７５　　（Ｍ”＋１） Ｏｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ５、ＴＭＳ
内部標準）δ：　３．５６（ＬＨ，−ＮＣＲ２Ｃ１（−
）４．５４〜５．０２（６Ｈ，０−ＣＨ（Ｘ４．−ＮＣ
！２−）６．３８．７．０２．７．３２．７．８６．８
．２６　（５Ｈ，芳香環Ｈ）実施例４ ＣＭ、ＣＨ（ＰＯ月、）２ テトライソグロピル　２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−１−イル）エタン−１，１−（フォスフォネー
ト）　２．２ｇを濃塩酸２５ｍ乙に溶解させ４時間還流
した。

今後９反芯液を減圧濃縮し塩酸を除去した後、残渣に精
製水２０ｍｔを加え活性炭処理を施し再び減圧濃縮した
。得られた固体を水−メタノールから再結晶することに
より、２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イ
ル）エタン−１，１−ビス（フォスフオン酸）０．５６
ｇを得た。

このものの理化学的性状は次のとおりである。

理化学的性状 （１）　　融点１８０〜１８５℃（分解）　（Ｎ２０−
ＭｅＯＨより再結晶）（１１）元素分析値（ＣａＨｕＮ
３ｏ６Ｐ２・Ｉ　Ｎ２０として）Ｃ（へ）　　Ｈ開　　
Ｎ開 理論値　２９，５２　　４．４）２　　１２．９２実験
値　２９．４２　　３．７２　　１２．８０（ｉｉｉ）
　　質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ
）３０８　（Ｍ”＋１） 実施例５〜６ 実施例４と同様にして以下の化合物を得た。

実施例５ ＣＨｔ　ＣＨ（Ｐ　Ｏｓ　Ｎ２　）２ ２−（イミダゾ［４，ｓ　−ｃ　］］ピリジンー３−イ
ルエタン−１，１−ビス（フォスフオン酸）理化学的性
状 （１）　　融点２６７−２７１°Ｃ（Ｎ２０−ＭｅＯＨ
より再結晶）（１１）元素分析値（Ｃ３Ｈ１ｌＮ３０６
Ｐ２・２Ｈ２０として）Ｃ（殉　　Ｈ開　　Ｎ砕） 理論値　２８．００　　４．４０　　１２．２４実験値
　２８，１４　　３．９９　　１１．９３（ｊａｉｌ　
　質量分析値（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）３
０８　　（Ｍ”＋１） 実施例６ ２−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタ
ン−１，１−ビス（フォスフオン酸） 理化学的性状 （１）　　融点２７１〜２７４℃（分解）　　（ＭｅＯ
Ｈ−Ｎ２０より再結晶）（１ｊ）　　元素分析（ＣｏＨ
＋□Ｎ、Ｏ，Ｐ２・０．２Ｈ２０として）Ｃ開　ＨＦ、
ｌ　　Ｎ％Ｊ　　Ｐ％） 理論値　３４．９０　４．０３　９．０４　２０．００
実験値　３４，８０　３．８９　９．０６　２０．１７
（面　質量分析（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）
３０７　（Ｍ”＋１） 実施例７ ホスホネート１．９ｇ　、　２．３−ジアミノピリジン
、７５％ボＩＪ　リン酸１０ｍ１の混合物をアルゴン気
流下で３〜４時間１００°Ｃに加熱する。氷水（３０ｍ
ｌ）中に反応液を分散する。水溶液をＨＰ−２０カラム
に付し、水−メタノールにて溶出する。溶出液を濃縮し
、アセトンを加える。生じた沈殿を戸数する。

組成物を水より再結晶し、２−（イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−２−イル）エタン−１，１−ビス（フォス
７オン酸）０．３ｇを得た。

理化学的性状 （１）　　融点２３８〜２４０°ｃ　　　　（Ｎ２０よ
り再結晶）（１１）　　元素分析（ＣｓＨｏ　Ｎ３０６
Ｐ２・了Ｈ２０として）６％）　　Ｈ開　　Ｎ（％１ 理論値　２７．２８　　４．５８　　１１．９３実験値
　２７，４２　　４．４０　　１２．１６テトラインプ
ロビル２−カルボキシエチリデン（処方例） つぎに９本発明の医薬の処方例を挙げる。

錠剤： 実施例４の化合物　　　　　　　　５■ラクトース　　
　　　　　　　　　１１９■トウモロコシデンプン　　
　　　　６７ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　　
　４１Ｔ１ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム　
　４ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１■全
　　　量　　２００ｍｇ 実施例４の化合物５ｇ、　　ラクトース１１９ｇ。

トウモロコンデンプン６７ｇを均一に混合し、混合物に
ヒドロキシプロピルセルロース１０％（Ｗ／Ｗ）水溶！
４０ｍ１を加え、得られた混合物を湿式顆粒化した。こ
うして得られた顆粒をカルボキシメチルセルイースカル
シウム４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混合
し、混合物を１錠２００ｍｇの錠剤に打錠する。

カプセル： 実施例４の化合物 結晶セルロース 結晶ラクトース ｍｇ ０ｍｇ ４４　ｍｇ 全 」１ ２００１ＴＩｇ 上記各成分の１０００倍量を混合し、ゼラチンカプセル
に充填して１力プセル２００ｍｇのカプセルを製造した
。

特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ；水素原子又は水酸基 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４；水素原子又は低級ア
   ルキル基Ｘ；共に窒素原子であるか、一方が窒素原 子で他方がメチン（−ＣＨ＝）基 Ｙ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾３、Ｙ＾４；いずれか一つは窒素
   原子であり、残りはメチン（−ＣＨ＝）基） で示される複素環置換ビスフォスフォン酸 誘導体又はその塩。
2. （２）式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基がイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基である請求項（
   １）記載の複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体又はそ
   の塩。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ；水素原子又は水酸基、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４；水素原子又は低級ア
   ルキル基Ｘ；共に窒素原子であるか、一方が窒素原 子で他方がメチン（−ＣＨ＝）基 Ｘ＾１、Ｙ＾２、Ｙ＾３、Ｙ＾４；いずれか一つは窒素
   原子であり残りはメチン（−ＣＨ＝）基） で示される複素環置換ビスフォスフォン酸 誘導体又はその塩を有効成分とする骨吸収抑制剤。