JPH0248545B2

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Info

Publication number: JPH0248545B2
Application number: JP24340185A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Kumonaka; Shingo Koyama; Toshio Wakabayashi
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1985-10-30
Publication date: 1990-10-25
Anticipated expiration: 2005-10-30
Also published as: JPS62106083A

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景技術分野本発明は新規な３−ピリジンカルボン酸−１−
オキシド誘導体およびこれを含有する血小板凝集
抑制剤に関するものである。本発明によつて提供
される３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘
導体は新規化合物であつて、強力な血小板凝集抑
制作用を有する。従つて血小板凝集に起因する疾
患即ち血栓症等の予防に有効である。また、血小
板の凝集がガンの転移にも関与していることが知
られており、本発明の化合物はガン転移の予防効
果も有する。先行技術リノール酸およびα−リノレン酸は必須脂肪酸
であり抗高脂血症作用を有しており、またγ−リ
ノレン酸はプロスタグランジンE₁の前駆体であ
るジホモγ−リノレン酸へ生体内で変換されるこ
とが知られており、各々重要な化合物である。ペ
ンタエン高級脂肪酸については、５，８，11，
14，17−エイコサペンタエン酸が魚油中に多く含
まれており低密度リポプロテイン（LDL）を低
下させる作用のあることが報告されている。心筋
梗塞や脳血栓といつた血栓症あるいは高脂血症
は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至つ
ており、これを有効に予防する薬剤の出現が強く
望まれている。本発明者等は３−ピリジンカルボン酸−１−オ
キシド誘導体を種々合成し、それらの薬理活性を
鋭意研究した結果、優れた血小板凝集抑制作用を
有することを見い出し本発明を完成させるに至つ
た。発明の目的本発明は新規な３−ピリジンカルボン酸−１−
オキシド誘導体およびこれを含有する血小板凝集
抑制剤を提供することを目的とする。本発明に係
る３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導体
は強力な血小板凝集抑制作用を有し、血小板凝集
に起因する疾患即ち血栓症やガン転移等の予防剤
として有用である。本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち本発明は一般式（）（式中R¹はリノール酸、トリエン高級脂肪酸お
よびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘導さ
れるアシル基を示し、R²は水素原子またはメチ
ル基を示し、ｎは２または３を示す）で表わされ
る３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導体
である。また本発明は、一般式（）（式中R¹はリノール酸、トリエン高級脂肪酸お
よびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘導さ
れるアシル基を示し、R²は水素原子またはメチ
ル基を示し、ｎは２または３を示す）で表わされ
るピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導体を含
有する血小板凝集抑制剤である。前記トリエン高級脂肪酸としては９，12，15−
オクタデカトリエン酸（α−リノレン酸）あるい
は、６，９，12−オクタデカトリエン酸（γ−リ
ノレン酸）が望ましく、前記ペンタエン高級脂肪
酸としては５，８，11，14，17−エイコサペンタ
エン酸が望ましい。尚、本発明において血小板凝
集抑制剤とは血小板の凝集を抑制する作用を有す
る薬剤を意味する。発明の具体的説明本発明の３−ピリジンカルボン酸−１−オキシ
ド誘導体は、リノール酸またはトリエン高級脂肪
酸またはペンタエン高級脂肪酸あるいはこれらの
反応性誘導体とアルカノールアミンとを縮合させ
ることにより得られる。縮合させるとき用いられ
る縮合剤としては、例えばクロル蜂酸エチルが好
適に用いられる。前記反応性誘導体としてはカル
ボン酸のチアゾリジンチオンアミド誘導体を挙げ
ることができる。また本発明の３−ピリジンカル
ボン酸−１−オキシド誘導体は、前記縮合反応に
続いてアルコール性水酸基に対し３−ピリジンカ
ルボン酸−１−オキシドを縮合反応させることに
よつても得られる。該縮合反応をさせるとき用い
られる縮合剤としては、例えばＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩等が
挙げられる。本発明の３−ピリジンカルボン酸−１−オキシ
ド誘導体は血小板凝集抑制剤として使用可能で、
血小板凝集に起因する疾患であれば有効に作用す
るが、特に抗血栓症剤または抗高脂血症剤として
使用され、投与量は一般に成人１日量約300〜
2000mgであり、必要により１〜３回に分けて投与
するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形
態をとることができ、特に経口投与が望ましい
が、静注も可能である。本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤
担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるいは
賦形剤の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等があげられる。本発明の化
合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、シロツ
プのような液剤とすることもできる。本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接
し安定化することもできる。次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。実施例１アルゴン雰囲気下、Ｎ−（９，12−オクタデカ
ジエノイル）−２−アミノエタノール500mgを乾燥
ピリジン20mlに溶解した溶液にニコチン酸Ｎ−オ
キシド215mgを加えさらに４−ジメチルアミノピ
リジン19mg、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド638mgを添加し室温にて３時間反応させ
た。反応混液により不溶物を濾去し母液より溶媒
を減圧留去した。得られた残渣に水を加えこれよ
りクロロホルムにて３回抽出を行なつた。抽出有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し抽出残渣1.360ｇを得た。該残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
酢酸エチル・メタノール97対３乃至95対５溶出画
分よりＮ−（９，12−オクタデカジエノイル）−２
−アミノエチルニコチネートＮ−オキシド536mg
を得た。このものの物理化学的データは下記式
（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3470、1735、1670、1510、
1435、1300 ¹H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：2.75（2H、bt、
Ｊ＝５Hz、3.66（2H、ｑ、5.5Hz）、4.43（2H、ｔ、
Ｊ＝5.5Hz）、7.37（1H、dd、Ｊ＝８Hz、5.5Hz）、
7.88（1H、bd、Ｊ＝８Hz）、8.33（1H、bd、Ｊ＝
5.5Hz）、9.07（1H、bs） mass（ｍ／ｅ）：444（分子イオンピーク）、428、
305 実施例２実施例１におけるＮ−（９，12−オクタデカジ
エノイル）−２−アミノエタノールに替えてＮ−
（９，12，15−オクタデカトリエノイル）−２−ア
ミノエタノールを用い同様の反応操作と収率でＮ
−（９，12，15−オクタデカトリエノイル）−２−
アミノエチルニコチネートＮ−オキシドを得た。
このものの物理化学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3465、1735、1670、1515、
1435、1300 ¹H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz）、3.60（2H、ｑ、Ｊ＝5.5Hz）、4.40
（2H、ｔ、Ｊ＝5.5Hz）、7.33（1H、dd、Ｊ＝８Hz、
5.5Hz）、7.85（1H、bd、Ｊ＝８Hz）、8.23（1H、
bd、Ｊ＝5.5Hz）、8.90（1H、bs） mass（ｍ／ｅ）：442（分子イオンピーク）、426、
303 実施例３実施例１におけるＮ−（９，12−オクタデカジ
エノイル）−２−アミノエタノールに替えてＮ−
（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノイル）
−２−アミノエタノールを用い同様の反応操作と
収率でＮ−（５，８，11，14，17−エイコサペン
タエノイル）−２−アミノエチルニコチネートＮ
−オキシドを得た。このものの物理化学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3470、1735、1670、1515、
1440、1300 ¹H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.95（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz）、3.63（2H、ｑ、Ｊ＝5.5Hz）、4.40
（2H、ｔ、Ｊ＝5.5Hz）、7.27（1H、dd、Ｊ＝８Hz、
5.5Hz）、7.82（1H、bd、Ｊ＝８Hz）、8.23（1H、
bd、Ｊ＝5.5Hz）、8.92（1H、bs） mass（ｍ／ｅ）：446（分子イオンピーク）、450、
327 実施例４実施例１におけるＮ−（９，12−オクタデカジ
エノイル）−２−アミノエタノールに替えてＮ−
メチル（５，８，11，14，17−エイコサペンタエ
ノイル）−２−アミノエタノールを用い同様の反
応操作と収率でＮ−メチルＮ−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイル）−２−アミノエチ
ルニコチネートＮ−オキシドを得た。このものの
物理化学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：1735、1645、1435、1300 ¹H−NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.95（3H、ｔ、
Ｊ＝7.5Hz）、3.07（3H、ｓ）、3.73（2H、ｔ、Ｊ＝
5.5Hz）、4.47（2H、ｔ、Ｊ＝5.5Hz）、7.30（1H、
dd、Ｊ＝８Hz、5.5Hz）、7.78（1H、bd、Ｊ＝８
Hz）、8.28（1H、bd、Ｊ＝5.5Hz）、8.65（1H、bs） mass（ｍ／ｅ）：444（分子イオンピーク）、464、
341 試験例血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を
採取する。該血液を遠心分離し、血小板に富む血
漿（PRP：５×10⁵個／μ）を得る。該PRP268μをキユベツトに入れ、37℃恒温
層で２分間加温し、試験する３−ピリジンカルボ
ン酸−１−オキシド誘導体のエタノール溶液2μ
を加え３分間インキユベートした後、凝集惹起
剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶
液を加え血小板凝集をボーン（Born）の比濁法
〔たとえばジヤーナル・オブ・フイジオロジー
（J.Physiol.）第168巻、第178頁、1968年発行に記
載されている〕で測定した。アラキドン酸
（50μM）、コラーゲン（10μｇ／ml）によつて誘
起される血小板凝集に対する50％抑制濃度をアス
ピリンを比較例として表１に示す。試験の結果、代表例として下記の表１に示す如
く著明な抗血小板凝集活性を見出した。また、表
１に示さない本発明に係る３−ピリジンカルボン
酸−１−オキシド誘導体についても同様な抗血小
板凝集活性を有することが確認された。尚、表中
50％阻害濃度とは本発明に係る３−ピリジンカル
ボン酸−１−オキシド誘導体を導入しない場合の
血小板の凝集能を100％とした場合、該３−ピリ
ジンカルボン酸−１−オキシド誘導体の導入によ
り前記血小板の凝集能を50％まで抑制する為に要
した３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導
体溶液濃度を意味する。

【表】急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
のLD₅₀値はいずれも４ｇ／Kg以上であり、高い
安全性が確認された。発明の作用効果本発明によれば新規な３−ピリジンカルボン酸
−１−オキシド誘導体およびこれを含有する血小
板凝集抑制剤が提供される。本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコ
ラーゲンによつて誘起される血小板凝集作用を顕
著に抑制するので、血小板凝集に起因する疾患、
特に心筋梗塞、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用することができる。ま
た、ガン転移には血小板凝集が関与しているの
で、本発明の上記化合物はガン転移予防剤として
も使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中R¹はリノール酸、トリエン高級脂肪酸お
よびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘導さ
れるアシル基を示し、R²は水素原子またはメチ
ル基を示し、ｎは２または３を示す）で表わされ
る３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導
体。２トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
がα−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘
導されるアシル基である特許請求の範囲第１項記
載の３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導
体。３ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
基である特許請求の範囲第１項記載の３−ピリジ
ンカルボン酸−１−オキシド誘導体。４一般式（）（式中R¹はリノール酸、トリエン高級脂肪酸お
よびペンタエン高級脂肪酸のいずれかから誘導さ
れるアシル基を示し、R²は水素原子またはメチ
ル基を示し、ｎは２または３を示す）で表わされ
る３−ピリジンカルボン酸−１−オキシド誘導体
を含有する血小板凝集抑制剤。５トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
がα−リノレン酸あるいはγ−リノレン酸から誘
導されるアシル基である特許請求の範囲第４項記
載の血小板凝集抑制剤。６ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基がエイコサペンタエン酸から誘導されるアシル
基である特許請求の範囲第４項記載の血小板凝集
抑制剤。