JPH0225415A - 癌転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ポリプレノールまたはポリプレノールリン酸
化合物を有効成分とする癌転移抑制剤に関する。

［従来の技術］ これまでに癌の治療には、外科療法、放射線療法や温熱
療法のような物理療法、および化学療法などの諸療法が
単独で或いは組み合わされて試みられている。特に外科
的手術を内容とする外科療法または放射線療法によって
原発性症の除去に大つ きな効果が発揮されている。しかしながら癌の早期発見
とそれに伴う外科手術による原発性症の除去に一応成功
しても癌の転移によって死に至る場合が多い。また外科
手術の不可能な臓器における癌や外科手術の不可能な部
位における癌の場合、物理療法または化学療法による治
療方法しか採用しえないが、仮にかかる方法で癌の増殖
阻止に成功しても転移による身体の他の部位での転移層
によって死に至ることも多い。従って癌治療において最
も大きい問題の一つは癌の転移阻止の問題であるといい
つる。

癌の転移は原発部位からの癌細胞の遊離、脈管を介して
の移動、臓器への接着、浸潤、増殖等の過程を経て成立
しその過程で、異物に対する生体の防御機構も関与する
。近年、癌の転移に関する基礎研究によってその複雑な
成立機構の一部が明らかにされてきたものの、いまだそ
の全はうは解明されていない。

［発明が解決しようとする問題点コ 上記した癌の転移抑制のための研究と薬物の開発はこれ
までに多数の研究者によってなされてはいるか、現在ま
でに決定的に有効な転移抑制剤は見出されていない。

本発明者はかかる状況の許で、癌の転移抑制に有効な化
合物を癌細胞の転移能と細胞の表面構造の関係の解明を
通じて見出すべく鋭意研究を行ったのである。

従って本発明は、かかる癌細胞の転移メカニズムの解明
を通じてこれまでに知られていなかった癌の転移抑制剤
を見出そうとするものである。

［問題点を解決するための手段］ 上記した通り癌の転移が生起する機構は複雑であり、い
またに解明されていない点が多い。しかしながら、癌細
胞の転移能と、細胞表面のＮ−グリコシド型塘鎖構造と
の関係は比較的よく調べられており、いくつかの重要な
知見が得られている。

従来、多くの癌細胞では正常細胞に比べてその細胞表面
のＮ−グリコシド型糖鎖の枝分かれが増加すること、そ
してこの増加は糖鎖中にＧｆｌｃＮＡｃβ１−６Ｍａｎ
　（当表示においてＧｆｌｃＮＡｃはＮアセチルグルコ
サミン、Ｍａｎはマンノースを示す。

以下同様）で示される特殊な構造が増加するためである
ことが知られていた。最近、細胞表面におけるＧｊ）ｃ
ＮＡｃβ１−６Ｍａｎ構造の存在が、癌細胞の転移能と
直接的に結び付いており、従ってこの構造を多く持つ癌
細胞径、転移能も大きいことが報告されたＣ　Ｓ　ｃｉ
ｅｎｃｅ　２Ｈ巻、　　５８２〜５８５頁（１９８７）
　）。

癌細胞表面におけるＧｌｃＮＡｃβｌ−５Ｍａｎ構造の
増減は、レクチンの一種ＰＨＡ−Ｌを利用して知ること
ができる。ＰＨＡ−ＬはＧβｃＮＡｃβｌ−６Ｍａｎ構
造を含む糖鎖と特異的に結合し、同構造の存在量に応じ
て細胞増殖を阻害する性質がある［Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ　
２３６巻、’　５８２〜５８５頁（１９８７）　：ｌ。

従って、特定癌細胞のＰＨＡ−Ｌ感受性−ＰＨＡ−Ｌに
よる増殖阻害の受けやすさ−の変化を分析することによ
り、ＧΩｃＮＡβ１−６Ｍａｎ構造の増減を知ることが
できる。

本発明者は、特定癌細胞のかかる性質を利用して種々の
化合物について癌細胞のＰＨＡ−Ｌ感受性に対する影響
を調査した結果、ポリプレノール化合物およびポリプレ
ノールリン酸化合物が癌細胞のＰＨＡ−Ｌ感受性を低下
させうること、即ち、ＧΩｃＮＡｃβ１−６　Ｍａｎ構
造を減少させることを明らかにし、この事実からポリプ
レノール化合物およびポリプレノールリン酸化合物が癌
の転移抑制に有効に作用しうろことを見出して本発明を
完成したのである。

即ち、本発明は、次の一般式 ソラネソールーリン酸ニアンモニウム塩（化合物Ａ）シ
ス型イソプレン単位、 ソプレン単位を示す。ｇは２〜８の整数、ｍは０または
５〜１８の整数、ｎは０または１を示す。

（１＋ｍは８〜２０の範囲にある。Ｘは水素原子または
式−Ｐ０３Ｍ　（Ｍは、水素原子またはナトリウム、カ
リウム、カルシウム、アンモニウム等のカチオンを示す
）で示される基を意味する。〕で表わされるポリプレノ
ールおよび／またはポリプレノールリン酸化合物を有効
成分とする癌転移抑制剤に関する。

上記した一般式で示される化合物の具体例としては、 （以下余白） ジヒドロデカプレノール（化合物Ｂ） α−ジヒドロデカプレノール−リン酸ニアンモニウム塩
（化合物Ｃ）（以下余白） 炭素原子数が４５から６０のポリプレノールの混合物（
化合物Ｄ）炭素原子数が５０から６５のα−ジヒドロポ
リプレノールの混合物（化合物Ｅ）炭素原子数が７５か
ら１１０のドリコール−リン酸ニアンモニウム塩の混合
物（化合物Ｆ） などの化合物が挙げられる。

これらの化合物の毒性はきわめて低く、例えばマウス（
ＩＣＲ雄）に対して腹腔内に投与した場合、これらの化
合物のすべてがＬ　Ｄ５ｏ＞　１　ｇ／ｋｇの急性毒性
しかなかった。

上記一般式で表わされるポリプレノールおよびポリプレ
ノールリン酸化合物は、下記する実施例によっても明ら
かな通り、動物実験においてきわめて有効に癌細胞の転
移を抑制し、例えばメラノーマ細胞の培養系にこれらの
ポリプレノールおよびポリプレノールリン酸化合物の１
つまたは複数を添加したとき、細胞表面糖鎖組成を変化
させるものであって、癌転移抑制効果はこのような細胞
表面構造に対する影響を介して発現するものと推定され
る。勿論かかる癌転移抑制効果に関するポリプレノール
またはポリプレノールリン酸化合物の作用機序は仮説で
あって別途の作用機序によってかかる癌転移抑制効果が
発揮されるものであっても良いことは当然である。

このポリプレノールおよびポリプレノールリン酸化合物
は種々の癌、例えば、胃癌、食道癌、小腸病、大腸癌、
直腸癌、子宮癌、膀胱癌、皮ふ癌、メラノーマ、肝癌、
胚臓癌、乳癌、脳腫瘍、リンパ肉腫などの悪性腫瘍の転
移の抑制に効果的に使用しうる。

このポリプレノールおよびポリプレノールリン酸化合物
を癌転移抑制剤として使用する場合はこれらの化合物の
毒性かきわめて低いものであることから大量に投与する
ことも可能である。またその投与方法も経口投与の他に
皮下注射、静脈注射のような非経口投与も可能である。

そして通常の臨床投与量として成人−日当り経口の場合
１０〜２００抛ｇ、非経口の場合５〜１０００ｍｇの範
囲またはそれ以上で用いられる。しかして癌の種類、症
状の程度によっては上記の範囲に限られることなく更に
異なった範囲の投与量で投与することかてぎる。

このポリプレノールおよびポリプレノールリン酸化合物
は癌転移抑制としての性質上、他の制癌剤と共に用いる
ことができる他に、外科療法または物理療法例えば放射
線療法と併用することがてきる。勿論これらの化学療法
、外科療法、または物理療法のあとで、癌転移抑制のた
めにこれらの化合物を単独で投与することもできる。そ
していずれの場合においても、癌の原発部位からの転移
か抑制される結果、癌治療の効果が増大し、延命効果が
発揮される。

以下に本発明を実施例によって説明する。

実施例　１ 化合物ＡおよびＣを用いて癌転移抑制効果を測定した。

動　　物：Ｃ５７ＢＬ’／６雄マウス（６退会）癌細胞
：メラノーマ細胞、ＢＩＯＦＩＯ実験方法：ＢＩＢＦ１
０細胞４Ｘ１０”個をマウスの左後肢足踵に移植した。

１％ジメチルスルホキシドを含有する生理的食塩水に懸
濁した化合物ＡまたはＢを移植後１１目より２７日目」
まて隔日に１４回腹腔内投与した。この間、経時的に移
植部位における腫瘍の大きさを測定した。移植後２８日
目に左後肢を明断し、４２日１」にマウスを解剖して、
肺に形成された転移結節数を測定した。なお各実験群］
　１ の動物数はすべて１０匹とした。

表　　　　］ 化合物　　投与量　肺転移結節数の　転移抑制率対照　
−２０，４±１５．４ Ａ　　　　　１０　　　　　　３．０±　１．９　　　
　　　８５Ｃ５１，，２±　０．８　　　　　　９４ｃ
　　　　　ｉｏ　　　　　　　　　ｏ　　　　　　　　
　、＋ｏ。

実施例　２ 化合物Ｂ、　Ｄ、　ＥおよびＦを用いて癌転移抑制効果
を測定した。用いた動物と癌細胞は実施例１と同一であ
る。

実験方法：ＢＩＢＦ１０細胞４ＸｌＯ”個をマウス左後
肢足踵に移植した。オリーブオイルに溶解した化合物Ｂ
、Ｄ、ＥまたはＦを、移植後１１目より２７日目まで隔
日に１４回、腹腔内投与した。この間、経時的に移植部
位における腫瘍の大きさを測定した。移植後２８日目に
左後肢を切断し、４２日目にマウスを解剖して、肺に形
成された転移結節数を測定した。なお対照群の動物数は
２０匹、他の各実験群の動物数はすべて１０匹とした。

表　　　　２ 化合物 投与量　肺転移結節数の　転移抑制率 対照　−３１，９±１９．８ Ｂ　　　　　１０　　　　　１１．７±　［ｉ、２　　
　　　　Ｇ３Ｄ　　　　　１０　　　　　　５．２±　
３．４　　　　　８４Ｅ　　　　　　５　　　　　　４
．８±　１．５　　　　　８５Ｅ　　　　　１０　　　
　　　１．０±　０．７　　　　　９７Ｆ　　　　　１
０　　　　　１２．０±　５．９　　　　　８２実施例
１，２から化合物Ａ−Ｆはいずれも顕著な転移抑制効果
を示すことが明らかになった。特に１０ｍｇ／ｋｇの化
合物Ａを投与した群では、表１に示したように転移が１
００％抑制された。また、これらの転移抑制効果は、単
に腫瘍増殖抑制効果を反映したものではなかった。例え
ばｌ０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ、　ＤまたはＦを投与した
群や、５１１ｇ　／　ｋｇの化合物Ｅを投与した群にお
いては、移植部位における腫瘍の増殖速度か対照群とほ
ぼ同様であったにも関わらず、転移が抑制された。

実施例　３ 培養癌細胞のＰＨＡ−Ｌ感受性に及はす化合物Ａ、　Ｂ
、　　Ｃ，Ｄ、　　ＥおよびＦの影響を調べた。

細胞培養：ＢｌＧＦｌＯ細胞を、１０％牛脂児血清およ
び抗生物質を含むＲＰＭｌ　　１６４０培地中、３７℃
で培養した。

実験方法：５Ｘ１０’個のＢｌＢＦｌＯ細胞を含む２ｍ
ｌの培養液をシャーレにまいて培養を開始した。

培養開始後１日目に、１０ｇｇのジメチルスルホキシド
のみを（対照群）、または１０μＱのジメチルスルホキ
シドに懸濁した被験化合物を終濃度５０μｇ／ｍｌとな
るように（処理群）添加した。さらに培養開始後２日目
に、対照群および処理群とも半数のシャーレに５０ｇｇ
の水を、残り半数のシャーレに５０μ９の水に溶解した
ＰＨＡ−Ｌを終濃度５０μｇ／ｍｌとなるように添加し
た。培養開始後４日目に全シャーレ中の細胞数を測定し
、対照群および処理群のそれぞれについて、ＰＨＡ−Ｌ
による増殖阻害率を算出した。算出は次式に従った。

増殖阻害率（％）　−（１−Ｎ／Ｎｏ）ｘｌｏｏ（式中
、ＮはＰＨＡ−Ｌ存在下での細胞数を、ＮｏはＰＨＡ−
Ｌ非存布下での細胞数を示す。）表　　　　３ 化合物　　　ＰＨＡ−Ｌによる増殖阻害率（％）対照　
　　　４２．０※ Ａ　　　、　　　　　　　　　３８．９８　　　　　　
　　　　　３６．６ Ｃ３２，７ Ｄ　　　　　　　　　　　　３［ｉ、７Ｅ　　　　　　
　　　　　　３１．９ ※表中の数値はいずれも、２回以」二の実験の平均値を
示す。

表３に示した通り、化合物Ａ−Ｆを添加した群では、対
照群に比べて様々な程度に、ＰＨＡ−Ｌ＝　　１６ による増殖阻害率が低下した。このことから、化合物Ａ
−Ｆはいずれも、ＢＩｆｌｉＦＩＯ細胞のＰＨＡＬ感受
性を低下させること即ちＧΩｃＮＡｃβ１６Ｍａｎ構造
を減少させることが明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中▲数式、化学式、表等があります▼はトランス型
   イソプレン単位、 ▲数式、化学式、表等があります▼はシス型イソプレン
   単位、 ▲数式、化学式、表等があります▼はジヒドロイソプレ
   ン単位を示す。ｌは２〜８の整数、ｍは０または５〜１
   ８の整数、ｎは０または１を示す。 ｌ＋ｍは８〜２０の範囲にある。Ｘは水素原子または式
   −ＰＯ＿３Ｍ（Ｍは、水素原子またはナトリウム、カリ
   ウム、カルシウム、アンモニウム等のカチオンを示す）
   で示される基を意味する。〕で表わされるポリプレノー
   ルおよび／またはポリプレノールリン酸化合物を有効成
   分とする癌転移抑制剤。