JPH02236A - 選択的セロトニン摂取抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なｌ−フェニルアルキルアミン、その医
薬製剤、およびその選択的セロトニン摂取抑制剤として
の用途に関するものである。

（従来技術および発明が解決しようとする課題）不要な
副作用を除くために、効力および選択性の両方が改良さ
れた化合物を見いだすべく、モノアミン１バ取と種々の
疾病および症状との関係が研究され続けている。このよ
うなモノアミンの１つであるセロトニン（５−ヒドロキ
シトリプタミン）は、種々の１１１１乳動物の疾病と関
連していることが知られているので、広範囲に研究され
ている。七ロトニンに対して影響を及ぼす多くの化合物
がある。例えば、フルオキセチン（ｒ　１ｕｏｘｏＬｉ
ｎｅ）（ｄｉ　−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４
−（１−リフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミ
ン、）の塩酸塩は、現在、うつ病、食欲異常、アルコー
ル中毒症および他の疾患の治療について臨床学的評価を
受けている選択的セロトニン摂取抑制剤である。

同様に、トモキセチン（Ｌｏｇ＋ｏｘｅＬｉｎｅ）　・
塩酸塩（（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２
−メチルフェノキシ）プロパンアミン・塩酸塩）は、抗
うつ活性について臨床学的に研究されているノルエピネ
フリン摂取の選択的抑制剤である。これらの化合物は、
セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミンを含む種
々の生理学的に活性なモノアミンのｔバ取の１強力な遮
断薬として、米国特許第４，０１８．８９５号、第４．
１９４．００９号および第１１．３１４，０８１号に、
多くのものと一緒に開示されている。

米国特許第４．２０７．３４３号には、種々のモノアミ
ンを遮断する能力を有するｌ−フェニル−３−（置換フ
ェノキシ）プロパンアミンが開示されている。しかし、
ノルエピネフリンのような他のモノアミンの遮断によっ
て生じ得る副作用の可能性を軽減するため、選択的にセ
ロトニン摂取に影響を及ぼす化合物を確認することが望
ましい。

（課題を解決するために手段） 本発明は、選択的セロトニン摂取抑制剤である新ＪＪＪ
なｌ−フェニルアルキルアミンを提供するものである。

詳しくは、本発明は、式［Ｉ］：（式中、 Ｒ１およびＲ１は各々独立して水素原子またはメチルで
あり、 Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、０１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，アルコキシまたはトリフルオロメチルであり
、 Ｒ４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ，−Ｃ
，アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシまたはトリフルオロ
メチルであり、 １は１または２であり、 鵬が２である場合、各Ｒ４は結合してメチレンジオキシ
を形成してもよく、 Ｘは２〜５である） で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩に関するものである。

上記式［１１において、Ｃ８〜Ｃ４アルキルとは、炭素
原子数１〜４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表す
。代表的なＣ１〜Ｃ４アル牛ルとしては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、５ｅＣ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

Ｃ８〜Ｃ，３アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プ、ロボキシまたはインプロポキシを表す。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を表す。

ナフタレニル置換基は、ｌ−ナフタレニルまたは２−ナ
フタレニルのいずれであってもよい。

好ましい式［１］で示される化合物としては　Ｒ１およ
びＲ１のうち一方が水素原子であり、他方がメチルであ
るものが挙げられる。特に好ましくは、Ｒ１およびＲ１
が共にメチルであり、Ｘが３である化合物である。また
、別の好ましい本発明の態様については後述する。本発
明の化合物は式：において、「Ｃ」で標識された炭素原
子によって表される不斉炭素を有するものである。この
ように、この化合物は個々の立体異性体およびこのよう
な異性体のラセミ混合物として存在することができる。

したがって、本発明の化合物は、ｄ、ｌ−ラセミ化合物
を含有するだけではなく、それらの個々の光学活性ｄ−
異性体および１−異性体をも含む。

前述のように、本発明は、上記式で示される化合物の医
薬的に許容される酸付加塩を含む。本発明の化合物はア
ミンであるので、本質的に、塩基性であり、したがって
、多くの無機酸および有機酸と反応して、医薬的に許容
される酸付加塩を形成する。本発明の遊離アミンは、一
般に、室温で油状体であるかまたは低融点の固体である
ので、取扱いを容易にするために、この遊離アミンを、
通常、室温で固体である、対応する医薬的に許容される
酸付加塩に転換するのが好ましい。また、本発明の化合
物の塩は、一般に、その対応する遊離アミンよりも水溶
性であるので、これらの塩は、投与後の活性物質の生物
学的利用率を増大させるのに好適である。一般に、この
ような塩を形成するのに用いる酸としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸のような無ａ
Ｍ、ならびにパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、シニウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸のような
有機酸が挙げられる。したがって、医薬的に許容される
塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩
、ｍ亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカ
ン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪
酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、
シニウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、
セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−！
、４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩
、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロ牛シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオンｆｉＱＬフェニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ牛シ酪酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等
が挙げられる。好ましい医薬的に許容される酸付加塩と
しては、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸により形成
される塩が挙げられ、特に好ましくは、シュウ酸および
マレイン酸のような有機酸により形成される塩が挙げら
れる。

以下に、本発明の範囲に含まれる化合物を例示する。

Ｎ−メチル−１−フェニル−３−（１−ナフタレニル）
プロピルアミニウム１ノン酸塩（＋）−Ｎ−メチル−１
−（４−メチルフェニル）４−（２−ナフタレニル）ブ
チルアミニウム・クエン酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−ブロモフェニル）−４−
（４−クロロ−１−ナフタレニル）ブチルアミニウム・
塩酸塩 （−）−Ｎ−メチル−■−（３−クロロフェニル）−３
−（５−メチル−２−ナフタレニル）プロピルアミニウ
ム・臭化水素酸塩 （＋）−Ｎ−メチル−１−（２−エチルフェニル）−５
−［３−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレニル］
ペンチルアミニウム・シュウ酸塩Ｎ−メチル−１−（４
−フルオロフェニル）−３（６−ヨード−１−ナフタレ
ニル）プロピルアミニウム暢マレイン酸塩 （＋）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−メトキシフェニ
ル）−４−（１−ナフタレニル）ブチルアミニウム・ギ
酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１（４ｎ−プロピルフェニル）−４
−（２−ナフタレニル）ブチルアミン（−）−Ｎ−メチ
ル−１−［３−０リフルオロメチル）フェニル］−５−
（１−ナフタレニル）ペンチルアミニウム・硫酸塩 Ｎ−メチル−１−（４−メチルフェニル）−３−（４−
メチル−１−ナフタレニル）プロピルアミニウム・シュ
ウ酸塩 （−）−Ｎ−メチル−１−（２−ブロモフェニル）−４
−（２−ナフタレニル）ブチルアミニウム・塩酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（４−エトキシ−３−クロロフ
ェニル）−４−（６−ヨード−２−ナフタレニル）ブチ
ルアミニウム・マロン酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（２−エチルフェニル）−４−
（１−ナフタレニル）ブチルアミニウム・ヨウ化水素酸
塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル
）−３−（４−メチル−２−ナフタレニル）プロピルア
ミニウム・マレイン酸塩 （＋）−Ｎ−メチル−１−（４−クロロフェニル）−４
−（２−ナフタレニル）ブチルアミニウム・カプロン酸
塩 Ｎ−メチル−１−（２−メトキシフェニル）−４−（６
−ｎ−プロピル−１−ナフタレニル）ブチルアミニウム
・クエン酸塩 （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−（３−エチルフェニル
）−５−（２−メチル−■−ナフタレニル）ヘンチルア
ミニウム・リン酸−水素塩 １−（４−ブロモフェニル）−３−（１−ナフタレニル
）プロピルアミニウム・フハクＭ塩（＋）−１−（３，
４−ジメチルフェニル）−４＝［３−０リフルオロメチ
ル）−１−ナフタレニルコブチルアミニウム・酢酸塩 Ｎ−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−（６
−メチル−１−ナフタレニル）プチルアミニウ！・・酒
石酸塩 （＋）−１−（２−ヨードフェニル）−５−（２−ナフ
タレニル）ペンチルアミニウム Ｎ−メチル−１−（３−メチルフェニル）−３−（４−
ｎ−ブチル−１−ナフタレニル）プロピルアミニウム拳
メタンスルホン酸塩 （＋）−１−（４−クロロフェニル）−４−（２−クロ
ロ−１−ナフタレニル）ブチルアミニウム・シュウ酸塩 （−）−Ｎ−メチル−１−フェニル−４−（１−す７９
１／ニル）ブチルアミニウム・酒石酸塩また、本発明は
、前記本発明化合物を製造する方法を提供するものであ
る。この化合物はナフタシェルアルキルハライド誘導体
とフェニル酢酸シアニオンとを反応させて対応するｌ−
フェニル（ナフタレニル）アルキルカルボン酸を得るこ
とにより、好適に製造される。この化合物を対応する１
−インジアツーｌ−フェニル（ナフタレニル）アルカン
に転換し、これを対応する本発明の１−フェニル（ナフ
タレニル）アルキルアミンに加水分解する。ついで、所
望により、この化合物をＮ−メチルまたはＮ、Ｎ−ジメ
チル類似体に転換してもよい。以下に、この反応式を示
す。式中、Ｒ３、Ｒ−一およびＸは前記式［１１の定義
と同じであり、Ｘはハロゲン原子である。

この反応の第一段階において、無水条件下、フェニル酢
酸誘導体を相互溶媒に溶解する。この混合物にアルキル
アルカリ金属試薬および適切な縮合剤を添加する。この
反応に用いるのに適している溶媒は、好ましくは乾燥さ
れており、例えばジエチルエーテルのようなエーテル、
およびテトラヒドロフランのような環状エーテル等の非
プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフ
ランである。アルキルアルカリ金属試薬の例とじては、
５ｅａ−ブチルリチウムおよびｎ−ブチルリチウムが挙
げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムである。一般的
で好ましい縮合剤としては、ヘキサメチルホスホラミド
（ＨＭＰＡ）が挙げられる。反応混合物を、通常、約−
１００℃〜約−２５℃の範囲の温度に、好ましくは約−
８０℃〜約−７０℃の範囲の温度に冷却し、その混合物
に、等モル■のハロゲン化ナフタレニルアルキル希釈ｆ
Ｂｉ＆を滴下する。この混合物を約８〜２４時間撹拌し
、水で希釈する。この混合物を適切な酸で酸性化し、こ
の混合物を、ジエチルエーテルのような適切な水不混和
性有機溶媒を用いて抽出することにより、所望の生成物
を分離する。溶媒を、好ましくは減圧蒸留により除去し
、所望により、シリカゲルもしくはアルミナのような固
体保持体による精製、または一般的な溶媒からの結晶化
のような標準的な方法により、得られた生成物をさらに
精製する。

前記反応の第２段階において、上記で合成されたｌ−フ
ェニル（ナフタレニル）アルキルカルボン酸を対応する
１−イソシアノ−１−７エール（ナフタレニル）アルカ
ンに転換する。この反応は、適切な溶媒にカルボン酸誘
導体を溶解させ、得られた混合物を約Ｏ℃に冷却するこ
とにより行われる。この混合物にトリエチルアミンのよ
うな適切な塩基を添加し、次いで、クロロギ酸エチルを
滴下する。この混合物に、少量の水にほぼ等モル量のア
ジ化ナトリウムを溶解させた溶液を滴下する。

この反応は、約り℃〜約２０℃の範囲の温度で行う場合
、約３０分間〜約１２時間後、実質的に完了する。この
反応混合物を、適切な水不混和性溶媒を用いて抽出し、
得られた生成物を含有する有機溶液を標準方法に従って
精製する。得られたアシルアジ化物中間体を、ト・ルエ
ンのような不活性溶媒と合わせて、約り５℃〜約１１０
℃の範囲の温度で撹拌し、所望のイソシアノ化合物を製
造する。

Ｒ１およびＲａが共に水素原子である本発明の化合物は
、適切な酸によりｌ−インシアノ化合物を加水分解する
ことにより、最終的に合成される。

代表的な酸としては塩酸のようなハロゲン化水素酸が挙
げられる。この反応は、約２０°Ｃ〜約１００°Ｃの範
囲の温度で行う場合、約１時間〜約２４時間後、実質的
に完了する。この反応混合物のｐＨを約８に上昇させ、
適切な水不混和性溶媒による抽出によって所望の化合物
を分離するかまたは減圧濾過により沈澱生成物を回収す
るかのいずれかにより、所望の生成物を分離する。所望
により、このようにして合成された生成物を標準的な方
法によりさらに精製することができる。

Ｒ＋およびＩｔが共にメチルである本発明の化合物は、
シアノホウ水素化ナトリウムおよび相互溶剤の存在下、
過剰ｍのホルムアルデヒドと本発明の第１アミン化合物
とを反応させることにより合成される。

Ｒ■およびＲ１のうら一方がメチルであり、他方が水素
原子である本発明の化合物は、トリエチルアミンおよび
適切な溶媒の存在下、第１アミンとクロロギ酸エチルと
を反応させ、対応するノＪルバメート中間体を製造し、
次いで、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還
元剤の存在下、還元させ、本発明のＮ−メチル化合物を
生成することにより製造することができる。

Ｒ１およびＲ”のうち一方が水素原子であり、他方がメ
チルである本発明の化合物は、対応するＮ。

Ｎ−ジメチルプロパンアミンを脱メチル化することによ
り製造することもできる。好ましくは、クロロギ酸フェ
ニルまたはクロロギ酸トリクロロエチルのような試薬を
Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンアミンと反応させ、対応する
中間体を得、次いで、加水分解し、対応するＮ−メチル
プロパンアミンを生成する。

前述のとおり、本発明のラセミ化合物の光学活性異性体
も本発明の一部分である。このような光学活性異性体は
、上記方法により、その各光学前駆物質から製造するか
、ラセミ混合物を分割することができる。この分割は、
クロマトグラフィまたは繰返し結晶化によって、分割剤
の存在下、行うことができる。特に有用な分割剤として
は、ジベンゾイル−（１−酒石酸およびジベンゾイル−
１−酒石酸等が挙げられる。

本発明の化合物の合成における出発物質として用いられ
る化合物は、公知のものであり、一般に当業者に用いら
れる標準的な方法によって容易に合成される。

本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、通常、等モル
ｍまたは過剰ｍの酸と本発明の１−フェニル（ナフタレ
ニル）アルキルアミンとを反応させることにより、形成
される。この反応物をジエチルエーテルまたはベンゼン
のような相互溶剤中で混合すると、通常、約１時間〜１
０日間以内で塩を溶液から沈澱し、それを、濾過により
分離することができる。

以下に、実施例を挙げて、本発明の化合物およびその合
成方法をさらに詳細に説明する。この実施例は如何なる
意味においても本発明を限定するものではない。

実施例１ １−フェニル−４−（１−ナフタレニル）ブチルアミニ
ウム・シュウ酸塩 Ａ、５−（１−ナフタレニル）−２−フェニルペンタン
酸 ０°Ｃで、フェニル酢酸（８，８１ｙ、６４　、７　ｘ
ｍｏｌ）およびＩ−Ｉ　Ｍ　ＰΔ（１１，２６ｊｌ１２
．６４．７１１０１）をＴ１１Ｆ２５ＯＪｌ＆に溶解さ
せた溶液に、ｎ−プチルリチウ！−（１，４８Ｍへキサ
ン溶液８９．７１１２．１３２　、７３１１０１）を滴
下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、約−７
８°Ｃに冷却した。臭化３−（１−ナフタレニル）プロ
ピルの溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌
した。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２
回洗浄した。

水性層を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽
出した。各有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残
留物１９．６７ｇを得た。この残留物をジエチルエーテ
ル／ヘキサンから結晶化Ｌ、５−（１−ナフタレニル）
−２−フェニルペンタン酸１４．７７９を得た。収率７
５％。融点：９９℃〜１００℃。

元素分析（Ｃ□ｌ−１２゜０．）： 理論値：Ｃ８２，８６；Ｈ６，６２ 実測値：　Ｃ８２，６７：　Ｉ−１６，５８Ｂ、ｌ−フ
ェニル−４−（１−ナフタレニル）インシアネート 約０℃で、アセトン４００ｍ（ｌに５−（１−ナフタレ
ニル）−２−フェニルペンタン酸（１４，３７ｇ、４７
　、３　ｉｎ＋ｏｌ）およびトリエチルアミン（６，８
５蛙、４９　、２　ｍａ＋ｏｌ）を溶解した溶液に、ク
ロロギ酸エチル（４，７ｉ＋ｅ、　４９．２ＪＩＩＩＯ
１）を滴下した。白色の沈澱物が形成され、この混合物
を約Ｏ℃で３０分間撹拌した。水にアジ化ナトリウム（
５，８４ｇ、８９．８１１１０１）を溶解した溶液を添
加し、さらにこの混合物を約θ℃で１時間撹拌した。こ
の混合物を水で希釈し、トルエンにより抽出した。有機
層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、蒸気浴で約２．５時間加熱し、減圧濃縮し、油
状の１−フェニル−４−（１−ナフタレニル）インシア
ネート１２．３３９を得た。

Ｃ，ジオキサン４００ｍＱに１−フェニル−４−（ｌ−
ナフタレニル）インシアネートを溶解した溶液に８Ｎの
塩酸２００ｊｌＱを添加し、この混合物を室温で約２．
５時間撹拌した。揮発成分を真空除去した。残留物を５
Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化し、この混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。

を板層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧濃縮し、油状物１２．Ｏｙを得た。こ
の油状物を、塩化メチレン中にメタノールを０〜８％（
Ｖ　：　Ｖ）勾配させて用いるシリカゲルフラッシック
ロマトグラフィ処理し、油状の１−フェニル−４−（１
−ナフタレニル）ブチルアミン８．６２ｙを得た。この
油状物を少量採り、シュウ酸と合わせて、酢酸エチル／
メタノールから再結晶化し、白色固体の１−フェニル−
４−（１−ナフタレニル）ブチルアミニウム・シ１つ酸
塩を得た。融点＝１６７℃〜１６８℃。

元素分析（Ｃ□Ｈ＊ａＮＯ，）： 理論値：　Ｃ７２，３１；　Ｈ６，３４：　Ｎ　３．８
３実測値：　Ｃ７２，５１；　Ｈ６，２４：　Ｎ　４．
０９実施例２ Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（ｌ−ナフタレ
ニル）ブチルアミニウム・シーウ酸塩アセトニトリル１
００酎に１−７エニルー４−（ｌ−ナフタレニル）ブチ
ルアミン（２，０４ｇ、７゜４　ｍａ＋ｏｌ）を溶解し
た溶液に、ホルムアルデヒドの３７％水溶液（２，９７
１１２，３７、１ｇａｏｌ）を添加した。２０分間後、
シアノホウ水素化ナトリウム（７４６１９，１１、９ｇ
ａｏｌ）を添加し、この混合物を室温で約４．５時間撹
拌した。周期的に氷酢酸を添加し、反応ｐｔ−ｔを中性
に維持した。この混合物を水で希釈し、５Ｎの水酸化ナ
トリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。

エーテル層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧濃縮し、油状物２．２８９を得た
。

油状物のシュウ酸塩を製造し、調製用１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　
Ｃを用いて精製し、酢酸立チル／メタノールから再結晶
化し、白色固体のＮ、Ｎ−ジメチル−！−フェニルー４
−（１−ナフタレニル）ブチルアミニウム・シュウ酸塩
８３０Ｊ１ｇを得た。収率２８．５％。融点：１２２℃
〜１２３℃。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１？Ｎ　Ｏ４）　：理論値：　Ｃ７
３，２６：　Ｈ６，９２；　Ｎ　３．５６実測値：　Ｃ
７３，００：　Ｉ−１７，１２：　Ｎ　３．３２実施例
３ Ｎ−メチル−１−フェニル−４−（ｌ−ナフタレニル）
ブチルアミニウム・シュウ酸塩 ＴＨＦ１００ｚｉ２Ｅ）リエチルアミ７（２，０ｍ１２
．１４　、４１１１０１）およびｌ−フェニル−４−（
１−ナフタレニル）ブチルアミン（３，５９Ｌ　　ｌ　
３．１ｚｓｏｌ）を溶解した溶液に、クロロギ酸エチル
（１，４ｘ（！。

ｌ　４　、４　ＪＩＩＩＯＩ）を滴下し、この混合物を
室温で２時間撹拌した。゛溶媒を減圧除去し、水を添加
し、この混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、Ｉ
Ｎ塩酸、水、ＩＮ水酸化ナトリウム、水および食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、
残留物４．７１ｙを得た。

上記で得られた溶液をＴＨＦ１００１１２に溶解しり溶
液ヲ、Ｔ　Ｉ（Ｆ　５０　ｚＱに水素化アルミニウムリ
チウム（３，４７ｙ、　９１．４ｍ鳳０凰）を混合した
混合物に滴下した。この反応混合物を約５５℃に６時間
温め、０℃に冷却し、次いで、飽和硫酸ナトリウム溶液
の滴下により急冷した。沈澱物を濾去した。濾液を減圧
濃縮し、残留物を、塩化メチレン中にメタノールを０〜
ｌＯ％（Ｖ　：　Ｖ）勾配させて用いるシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製した。シュウ酸塩を
製造し、酢酸エチル／メタノールから結晶化し、白色固
体のＮ−メチル−１−フェニル−４−（１−ナフタレニ
ル）ブチルアミニウム・シュウ酸塩２．３５９を得た。

収率４７．５％。融点＝１７３°Ｃ−１７５，５°Ｃ０
元素分析（Ｃ，、Ｉ−１□Ｎｏ、）： 理論値：　Ｃ７２，８０；　）［６，６４；　Ｎ　３．
６９実測値：　Ｃ７２，６４；　Ｉ−１６，５６；　Ｎ
　３．７６尖凰皿土 Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−７エニルー３−（ｌ−ナフタレ
ニル）プロピルアミニウム・シュウ酸塩上述の一般的な
方法に従って、標記化合物を製造した。

融点：１４２°Ｃ−１４４°Ｃ０ 元素分析（Ｃ，、Ｈ□Ｎ０４）： 理論値：　Ｃ７２，８０；　Ｈ６，６４、Ｎ　３．６９
実測値：　Ｃ７２，５８；　Ｉ（６，７２；　Ｎ　３．
７？また、本発明は、セロトニンの摂取を選択的に抑制
するために式［１］で示される化合物を用いる方法を提
供するものである。もちろん、本発明にしたがって投与
された化合物の個々の投与ｍは、投与される特定の化合
物、投与経路、処置される個りの症状、並びに同様の条
件等を含む個々の症例を取り巻く状況によって決定され
る。通常、１日の投与ｍは、本発明の活性化合物を約０
．０１１９／　ｋｇ〜約２０　ｎ／ｋｑ含有する。好ま
しい１日の投与■は約０．０５ｎ／ｋｙ〜約１０Ｊ＋９
／ｋｇ、理想的には約０　、１　ｕ／ｋｙ〜５　ＭＷ／
に９である。

この化合物は、口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または鼻腔的経路を含む種々の経路によって投与するこ
とができる。この化合物の特徴は、作用の持続時間が長
いこと、したがって、長時間、セロトニンの摂取を抑制
できることである。さらに、本発明の化合物の特徴は、
哺乳動物に対する毒性が低いことである。また、本発明
の化合物の特徴は、他のモノアミン再摂取に比較して、
セロトニン再摂取に対する抑制剤として非常に選択性が
あることである。

種々の生理学的機能は、脳セロトニン作動神経系の影響
を受けることがわかっている。このように、本発明の化
合物は、肥満症、計病、アルコール中毒症、疼痛、記憶
喪失、不安症、および喫煙のような神経系に関する吐乳
動物の種々の疾病を治療する能力を有していると思われ
る。したがって二本発明は、前記の、ｌ１ｉｎ乳動物の
セロトニン摂取を抑制するための割合で上記疾患を治療
する方法を提供するものでもある。

以下の実験を行い、本発明化合物のセロトニン摂取を抑
制する能力を調べた。この−船釣な方法は、ウォング等
（ｌｏｎｇ　ａｔ　ａｌ、）によって、ドラッグ・ディ
ベロープメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｏｌ。

ｐａｍｅｎＬ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、第６巻、第３９７
頁〜第４０３頁（１９８５年）に開示されている。

バーラン・インダストリーズ（Ｉｌａｒｌａｎ　Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅ８）（キューバ−ランド、ＩＮ）から人手
した雄性スプラーグードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｍ　１ａｙ）ラット（１１０〜１５０ｇ）に、この研究
に用いる前に少なくとも３日間、プリナ・チャウ（１’
ｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）を任意に与えた。ラットを話頭
して殺した。全層を摘出し、解剖した。０．３２Ｍのシ
ョ糖およびＩＯＩＭのグルコースを含有する媒質９容量
に大脳皮質をホモジナイズした。１，０００ｇで１０分
間、およびｌ　７．　ＯＯＯｇで２８分間分画遠心した
後、粗シナブトソーｌ−試料を分離した。同じ媒質に最
終ペレットを懸濁させ、同日内に用いるまで、水中に保
持した。

以下のとおり、３１−１−セロトニン（’！−１−５−
ヒドロキシトリプタミン、’Ｈ−５１−Ｉ　Ｔ）のシナ
ブトソームへの摂取を測定した。ｌＯａ＋Ｍグルコース
、Ｑ、ｌａＭイブロニアジド、１１１Ｍアスコルビン酸
、０．１７ｍＭのＥＣＴ八および５０ｎＭの’Ｉ−１−
５Ｈ′ｒを含有するクレプス−重炭酸塩媒質１ＩＩＱ中
で皮質のシナプトソーム（蛋白質１１９と等価）を３７
°Ｃで５分間インキニベートシた。すぐに、この反応混
合物を水冷したタレブスーｍ炭酸塩緩衝液２ＭＱで希釈
し、セル・ハーベスタ−（ｃａｌ　ｌ　ｈａｒｖｅｓｔ
ｅｒ）（ブランデル（Ｂｒａｎｄｃｌ）、ゲイサースパ
ーグ（Ｇａｔｔｂｃｒｓｂｕｒｇ）、ＭＤ）を用いて減
圧濾過した。フィルターを水冷した０、９％食塩水約５
１（ｌで２回洗浄し、シンチレーション液（ｐｃｓ、ア
マ−ジャム、アーリントン・ハイツ、ＩＬ）ｔｏＩＱを
含有する計数バイアルに移した。液体シンチレーション
分光光度計により放射能を測定した。４℃での３１１−
５１１’ｒの蓄積量をバックグランドとし、全ての試料
から差引いた。

本発明の種々の化合物の評価結果を下記第１表に示す。

この第１表において、第１欄は評価する化合物の実施例
番号を示し、第２欄〜第６欄は第１表の最上欄に示した
式を有する場合の評価する化合物の構造式を定義し、第
７欄は評価する化合物の塩形を定義し、第８欄はセロト
ニン（５１１１’）を５０％抑制するのに必要な試験化
合物の濃度（ＩＱ−ＩＭ、すなわちｎＭ）をＩＣ，０と
して示す、（）内に示される数字は、１．ｏｏｏｎＭで
の抑制率（％）である。

第１表 本発明の化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。し
たがって、本発明の他の態様としては、式［１１で示さ
れる化合物、およびｌまたはそれ以上の医薬的に許容さ
れる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤が挙
げられる。

本発明の医薬製剤は、公知で入手し易い成分を用い、周
知の方法によって調製される。本発明の組成物の製造に
際しては、通常、活性成分を、担体と混合するか、担体
によって希釈するか、またはカプセル、サシエ（ｓａｃ
ｌ＋ｅｔ）、紙または他の容器の形態の担体内に入れる
。担体が希釈剤として作用する場合、該担体は固体、半
固体または液体物質であり、活性成分のためのビヒクル
、賦形剤または媒質として作用する。本発明の組成物は
、錠剤、火剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロ、プ、エア
ロゾル（固体としてまたは液体媒質中）、例えば活性化
合物を１０ｆ［Ｉｆｆｔ％まで含有する軟膏剤、ゼラチ
ン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、小割、無菌注射溶
液、および無菌包装粉剤の剤形をとることができる。

適切な担体、賦形剤および希釈剤としては、乳糖、デキ
ストロース、シ９糖、ソルビトール、マンニトール、澱
粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、
トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シ
ロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸
塩、プロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げられる。この製剤は
、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤
、甘味剤またはフレーバー剤を含有してもよい。本発明
の組成物は、当技術分野において周知の方法を用い、患
者への投与後、活性成分が即時的、持続的または遅延的
に放出されるように製剤化してもよい。

本発明の組成物は単回投与剤形に製剤化するのが好まし
く、各投与薬は活性成分約５〜約５００ｍｇ、好ましく
は約２５〜約３００ｆｆｉｆを含有する。

「単回投与剤形」とは、ヒト対象および他の朋乳動物用
単回投与薬として適し−ている物理的に分離している単
体を表し、各単体は、所望の治療効果を得るように計算
された予め決められたｍの活性物質および適切な医薬担
体を含有する。

以下に、製剤例を示すが、この製剤例は、いかなる場合
も本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例１ 以下の成分を用いて、ゼラチン硬ｈブセルを調製した。

乾燥した澱粉 ステアリン酸マグネシウム 合計　　　　　　　４６０ｕ 上記成分を混合し、４６０ｘｙをゼラチン硬カプセルに
充填した。

毀［ 以下の成分を用いて、錠剤を調製した。

微結晶性セルロース 薫蒸化した二酸化ケイ素 ステアリン 合計　　　　　　　６６５１１？ 各成分を混合し、打錠し、ｆｆ１ｆｆｉが各々６６５゜
の錠剤にした。

製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製した。

エタノール ２９．７５ 合計　　　　　　１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物にプロペ
ラント　２２の一部を添加し、−３０°Ｃに冷却し、充
填装置に移した。次いで、ステンレス製容器に所望ｍを
供給し、残りのプロペラントで希釈した。次いで、この
容器に栓を装着した。

製剤例４ 以下のとおり、各々活性成分６０ｊ１９を含有する錠剤
を製造した。

澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶性
セルロース　　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリ
ドン（１０％水溶液）　　　４ノＪルボキシメチル澱粉
ナトリウム　　　　　４．５ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　０．５タルク　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１合　　計　　　　　　　　　　　　　
　　　１５０活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ、
４５メツシュＵ、Ｓ、シーブにかけ、完全に混合した。

得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合し、
次いで、Ｎｏ、１４メッシ、Ｕ、Ｓ、シーブにかけた。

このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ
、１ＢメツシュＵ、Ｓ、シーブにかけた。カルボキシメ
チル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムわよび
タルクを予めＮｏ。

６０メッシａＵ、Ｓ、シーブにかけ、次いで、顆粒に添
加し、混合後、錠剤製造器で打錠し、ｆｆ１ｆｆｉが各
々１５０Ｍｇの錠剤を得た。

装屓剋旦 以下のとおり、各々薬物８０ｏを含有するカプセルを製
造した。

澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　５９微結晶性
セルロース　　　　　　　　　　５９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　−一一λ−合　　計　　　　　　　
　　　　　　　　２００活性成分、セルロース、澱粉お
よびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メ
ツシニＵ。

Ｓ、シーブにかけ、２００ＩＩ９をゼラチン硬カプセル
に充填した。

製剤例６ 以下のとおり、各々活性成分２２５ｘｖを含有する小割
を製造した。

成　　分　　　　　　　　　　　使用ｆｆｉ（ｍ９）合
　　計　　　　　　　　　　　　　　２．２２５活性成
分をＮｏ、６０メッシａＵ、Ｓ、シーブにかけ、予め最
小熱量で溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させた
。次いで、この混合物を公称容ｆｆ１２ｇの串刺鋳型に
注ぎ、冷却した。

製剤例７ 以下のとおり、各々投与ＩＡ５ｍ（１当たり薬物５０ｊ
Ｉ９を含有する串刺を製剤した。

薬物をＮｏ、４５メツシュυ、Ｓ、シーブにかけ、カル
ボ牛ジメチルセルロースナトリウムおよびシロップを混
合し、滑らかなペーストを形成した。

安息香酸溶液、フレーバー剤および着色剤を少量の水で
希釈し、撹拌しながら添加した。次いで、充分量の水を
添加し、所望量とした。

製剤例８ 以下のとおり、静脈内投与用製剤を製造した。

等張性食塩水　　　　　　　　　　　　　１０００ｓｉ
ｌ計病を患っている対象に１分間に１峠の割合で、上記
成分から成る溶液を静脈内投与する。

カルボキシメチルセルロースナトリウムシロップ 安息香酸溶液 フレーバー剤 管色剤 精製水 ０　　　ｎ １、２５ｊ＋ｇ Ｏ，ｌＯｍＱ ｍ 適量 ５　　　ｍ（１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は各々独立して水素原子またはメチ
   ルであり、 Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはトリフルオロメ
   チルであり、 Ｒ＾４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシまたはト
   リフルオロメチルであり、 ｍは１または２であり、 ｍが２である場合、各Ｒ＾４は結合してメチレンジオキ
   シを形成してもよく、 ｘは２〜５である） で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
   塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が共にメチルである請求項１に
   記載の化合物。 ３、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（１−ナフ
   タレニル）−ブチルアミンまたはその医薬的に許容され
   る酸付加塩。 ４、請求項１〜３のいずれかに記載の式［ I ］で示さ
   れる化合物またはその、医薬的に許容される塩および１
   またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤また
   は賦形剤を含有する医薬製剤。 ５、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｍおよびｘは請求項１の定義
   と同じである） で示される化合物を酸により加水分解し、 ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｍおよびｘは請求項１の定義
   と同じである） で示される化合物とクロロギ酸エチルとを反応させ、次
   いで還元剤により還元し、 ｃ）ホウ水素化ナトリウムの存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｍおよびｘは請求項１の定義
   と同じである） で示される化合物と過剰量のホルムアルデヒドとを反応
   させ、 ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｍおよびには請求項１の定義
   と同じである） で示される化合物を脱メチル化し、 ｅ）所望により、得られた生成物を医薬的に許容される
   塩に転換する ことから成る請求項１〜３のいずれかに記載の式［ I
   ］で示される化合物の製造方法。 ６、請求項５に記載の方法に従って製造された式［ I
   ］で示される化合物。