JPH02196716A - 薬学的溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬学的溶液、その調製方法およびその使用から
なる治療方法に関する。

ナトリウムクロモグリケートすなわちｌ、３−ビス（２
−カルボキシ−クロモン−５−イルオキシ）−プロパン
−２−オール（クロモグリク酸）のジナトリウム塩は肺
への吸入による気管支喘息の予防的治療として長年知ら
れてきた。

この薬物は最も普通には粉末として投与されるが、しか
しまた噴霧化された水溶液としても投与される。

一般にサルブタモールとして知られている（　２−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−ヒドワキシー３−
ヒドロキシメチルフェニル）エタノールは気管支拡張性
質を有することが知られておりそしてまた気管支喘息の
治療に使用されている。それはまたエーロゾルとしてま
たは水溶液の噴霧化によって通常投与されている。

ナトリウムクロモグリケートおよびサルブタモールから
なる溶液の可能性としての治療価値はある時には認めら
れたこともある。しかしながら、両活性成分を含有する
溶液は不安定であることが分かった。この問題を克服す
るために、これら２種の化合物は別々に投与されるか、
または両活性成分を含有する溶液は使用直前に活性成分
の一方を他方の溶液に加えることによって調製されるか
のいずれかの処置がとられてきた。例えばこれら２種の
化合物の溶液を含有するそれぞれの商業的に入手しうる
アンプルの各内容物が混合された。その他の場合には、
投与直前にサルブタモール溶液中にナトリウムクロモグ
リケート粉末が溶解された。

予想外なことに、本発明によればナトリウムクロモグリ
ケートおよびサルブタモールを含有する溶液の安定性は
該溶液のｐＨを比較的狭い範囲に調整することによって
実質的に増大されうることが見出された。

すなわち、本発明により活性成分Ａとしてクロモグリク
酸またはその薬学的に許容しうる塩を含有しそして活性
成分Ｂとしてサルブタモールまたはその薬学的に許容し
うる塩を含有する水溶液であって、そのｐＨが３．８〜
４．８であることを特徴とする該溶液が提供される。

本発明の溶液は、これら活性成分の知られた溶液よりも
貯蔵の際劣化する傾向が顕著に減少することを示しそし
てそれ故にかなりの長期にわたって貯蔵することができ
る。このために溶液は使用直前に調製される必要がなく
なり、そして該溶液はすぐに使用できる形態で供給する
ことができてユーザーにとって便宜性が非常に増大され
た。

活性成分Ａはジナトリウム塩であるナトリウムクロモグ
リケートの形態であるのが好ましい。

活性成分Ｂはサルブタモールサルフェートの形態である
のが好ましい。

該溶液は４．０より大きいｐＨを有するのが好ましい。

該溶液のｐＨは４．７５より小さい、好ましくは４．５
より小さいのが好ましい。該溶液は４．０〜４．５のｐ
Ｈを有するのが特に好ましい。このｐＨは該溶液のｐＨ
に対して実質的影響を有する適当なｐＨ調整剤すなわち
追加成分を混入することによって調整されうる。

すなわち、本発明の別の特徴により活性成分Ａとしての
クロモグリク酸またはその薬学的に許容しうる塩、活性
成分Ｂとしてのサルブタモールまたはその薬学的に許容
しうる塩およびｐＨ調整剤を含有する水溶液が提供され
る。

一般に、該ｐＨ調整剤は酸である。いずれか適当な薬学
的に許容しうる酸を用いることができる。例としては有
機酸例えば酢酸、より好ましくは鉱酸例えば塩酸および
硫酸を挙げることができるａ　ｐＨ１１整剤は、該溶液
にいずれか追加のイオン種を導入しないように選択する
のが特に好ましい。例えば活性成分Ｂがより好ましいサ
ルブタモールサルフェートとして存在する場合には、好
ましいｐＨ調整剤は硫酸である。必要とされるｐＨ１ｌ
整剤の量は勿論、該溶液に所望のｐＨを与えるような量
である。

該溶液は活性成分Ａを約０．１〜１０１／Ｖ％、より好
ましくは０．１〜５　ｗ／ｖ％そして特に約２．５ｗ／
ｖ％より少なく例えば１ｗ／ｖ％を含有するのが好まし
い。

該溶液は活性成分Ｂを約０．０１−１．Ｏｗ／ｖ％、よ
り好ましくは０゜Ｏ１〜０．５ｗ／ｖ％そして特に０．
２５ｗ／ｖ％より少なく例えば０．ｌＷ／Ｖ％または０
．０５ｗ／ｖ％を含有するのが好ましい。

活性成分Ａ１活性成分ＢおよびｐＨ調整剤を別として、
該溶液はそれ以上の成分を含有しない方が好ましい。し
かしながら、所望によりその他の佐薬を包含することも
できる。

例えば該溶液は１種以上の緩衝剤を含有することができ
る。使用できる緩衝剤は当業者に自明であろうが、例示
すれば下記に示すとおりである。

オルトりん酸二水素ナトリウム（酸性りん酸ナトリウム
英国薬局方）、りん酸水素ジ−ナトリウム（りん酸ナト
リウム英国薬局方）、クエン酸ナトリウム／クエン酸お
よびホウ酸／ホウ酸ナトリウム。

該溶液中に存在しうるその他の佐薬としてはキレート化
剤または金属イオン封鎖剤がある。

適当なキレート化または金属イオン封鎖剤の例としては
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸、酒
石酸およびりん酸並びにアミノカルボキシレート化合物
が挙げられる。しかしながら、より好ましいキレート化
剤はエチレンジアミン四酢酸またはその塩特にジナトリ
ウム塩である。

該溶液はまた適当な張度調整剤の混入により生理的流体
で等張化されうる。好ましい張度調整剤は非イオン性の
化合物種例えばグリセロール、ホリプロビレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニト
ールのようなポリオール並びに例えばデキストロース、
フルクトース、ラクトース、マンノースおよびスクロー
スのような糖である。特に好ましい張度調整剤は糖類で
あるが、より好ましいのはマンニトールである。

該溶液中における張度調整剤の濃度は勿論、使用する個
々の張度調整剤によって変化する。

しかしながら、一般に張度調整剤の濃度は該溶液を体液
で等張にさせる、すなわち該溶液に約２７０〜３３０ｍ
Ｏｓｍの張度を与えるような濃度であるべきである。

緩衝剤、さらに含有されるならばその他の佐薬の割合お
よび濃度は、得られる溶液が適当な組織に適用された場
合に安定でかつ刺激がないならばかなり広い範囲で変え
られる。佐薬および緩衝剤の合計濃度の最高は１０ｖ／
ｖ％より小さいのが好ましい。

該溶液は前記各活性成分および佐薬（使用するならば）
を新しく蒸留した水中に溶解し次いでそのｐｎを調整す
ることにより調製されることができる。該溶液はｌＯ℃
〜５０℃の温度で調製されるのが好ましい。

該溶液は単位剤形で包装することができる。

この場合には保存剤を混入させてもよいが、しかし−数
的には不必要である。あるいはまた、該溶液は多数回投
与形態で包装することもできる。一般に最初に使用後に
おいての該多数回投与用溶液を確実に滅菌状態で保持す
るにはこれに１種またはそれ以上の保存剤を混入させる
ことが必要である。使用できる保存剤は薬学的溶液中に
慣用的に用いられるものであり、使用されうる濃度は有
効な保存を確実にするような、すなわち細菌増殖が抑制
されるような濃度であるべきである。

該溶液の単位投与量は約１〜５ｍ１２例えば２肩αの溶
液を含有するガラス製またはプラスチック製アンプル中
に包装するのが好ましい。該溶液は滅菌されるのが好ま
しい。該溶液がガラス製アンプル中に包装する場合には
滅菌はオートクレーブに入れて行うのが好ましくそして
プラスチック製アンプル中に包装する場合には滅菌は滅
菌フィルタでの無菌充填によって実施するのが好ましい
。

各投与量は約１　”１００ｍｇ、より好ましくは１〜５
０ｒｎｇの活性成分Ａおよび約０．０５〜１０ｍｇ、よ
り好ましくは０．０５〜５講９の活性成分Ｂを含有する
のが好ましい。

投与されるサルブタモールの投与量は、−時的な作用よ
りもむしろ持続的作用をもたらすような量であるのが好
ましい。

多数回投与用溶液は５〜３００＋Ｉ２例えば６０ｍＱ、
１２０１１Ｑおよび２４０１１Ｉａの容量で包装するこ
とができる。本発明によれば多数回投与用溶液は該溶液
の単位容量が正確に分配されうるように包装するのが好
ましい。

本発明の溶液は一般的に可逆閉塞性気道疾患として知ら
れた状態の治療に有用である。このような状態にはアレ
ルギー性喘息、内在性喘息、気管支炎並びに通常の風邪
に伴う鼻および気管支の閉鎖症がある。該溶液は一般的
には噴霧化によって投与される。

すなわち、本発明の別の特徴によれば可逆閉塞性気道疾
患の治療方法が提供される。その方法はこのような状態
の患者にクロモグリク酸またはその薬学的に許容しうる
塩並びにサルブタモールまたはその薬学的に許容しうる
塩を含有するｐＨ３，８〜４．８の噴霧化された溶液の
有効量を投与することからなる。

投与すべき用量は勿論、治療すべき状態の正確な性質お
よびその重度によって変化する。しかしながら、一般に
は約ｌθ〜１００１１１ｇの活性成分Ａおよびｌ　−Ｌ
Ｏｍｇの活性成分Ｂからなる１日当たりの全投与量で十
分であることが分かった。

この１日当たりの投与量は分割された投与量で例えば１
日当たり２〜４回で投与してもよい。

所望により、勿論より頻繁に投与する用量を用いてもよ
い。

以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。

実施例　１ 非保存性ネブライザー溶液 成分 ナトリウムクロモグリケート　１　、Ｏｗ／ｖ％サルブ
タモールサルフェート　０．１％硫酸　　　　　　　　
　　　　十分量 精製水　　　　　　を加えて　１００％にする。

方法 ナトリウムクロモグリケート（１０ｇ）およびサルブタ
モールサルフェート（１ｇ）ヲ精製水（９００＊１２）
中に溶解した。この溶液のｐＨを硫酸の添加により４．
０〜４．５に調整した。容量を精製水で１０１００Ｏに
調製した。

この溶液をグラスチック製アンプル中に滅菌濾過して入
れ次いで密閉した。

実施例　２ 非保存性等張ネブライザー溶液 成分 ナトリウムクロモグリケート１，０１７７％サルゲタモ
ールサルフェート０．１％ マンニトール　　　　　　　　十分量 硫酸　　　　　　　　　　　　十分量 精製水　　　　　　を加えて　１００％にする。

方法 ナトリウムクロモグリケート（ｌｏｇ）、サルブタモー
ルサルフェート（１ｇ）およびマンニトール（最終溶液
の張度を２９０ｍ０５ｍにするのに十分な量）を精製水
（９００ｉａ）中に溶解した。このｐＨを硫酸の添加に
より４．０〜４．５に調製しそして容量を精製水で１０
００ｍｇに調製した。この溶液をガラス製アンプル（２
１１（２）中に充填し、次に密閉しそしてオートクレー
ブに入れて滅菌した。

特許出願人　　ファイソンズ・ビーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）活性成分Ａとしてクロモグリク酸またはその薬学的
   に許容しうる塩を、そして活性成分Ｂとしてサルブタモ
   ールまたはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬学的
   溶液であって、そのｐＨが３．８より大きく、４．８よ
   り小さいことを特徴とする溶液。 ２）活性成分Ａがナトリウムクロモグリケートでありそ
   して活性成分Ｂがサルブタモールサルフェートである請
   求項１記載の溶液。 ３）ｐＨが４．０〜４．５である請求項１記載の溶液。 ４）活性成分Ａとしてクロモグリク酸またはその薬学的
   に許容しうる塩、活性成分Ｂとしてサルブタモールまた
   はその薬学的に許容しうる塩、およびｐＨ調整剤を含有
   する水溶液。 ５）患者にクロモグリク酸またはその薬学的に許容しう
   る塩並びにサルブタモールまたはその薬学的に許容しう
   る塩を含有するｐＨ３．８〜４．８の噴霧化された溶液
   の有効量を投与することからなる可逆閉塞性気道疾患の
   治療方 法。