JPH01143834A

JPH01143834A - 制癌物質を含有する脂肪乳剤

Info

Publication number: JPH01143834A
Application number: JP62304047A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Yamaguchi; 洋山口; Yasuo Ozawa; 小沢　康雄; Akira Kano; 狩野　明; Hidefumi Hayashi; 林　英文; Minoru Shoji; 小路　稔; Hirokazu Aihara; 相原　弘和; Susumu Kotomo; 小友　進; Shiro Nakaike; 中池　司郎
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-12-01
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1989-06-06
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: JPH0662418B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、制癌物質を含有する脂肪乳剤に関し、更に詳
しくはベンゾ［、］フェナジン系の制癌物質を含有する
微細粒子の脂肪乳剤に関する。

［従来の技術］種々の薬物を脂肪乳剤に調製して治療効果を高める試み
がこれまでなきれてきた。

例えば、ステロイド類、プロスタグランジン類、制癌物
質等についての脂肪乳剤が知られ、その治療上の効果も
一応認められているが、まだ十分とは言い難い。

［発明が解決しようとする問題点コ本発明の目的は、ベンゾ［ａ］フェナジン系の制癌物質
を含有する脂肪乳剤の制癌作用を高めることに、ある。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、他意研究の結果、゛ベンゾ［、］フェナ
ジン系の制癌物質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると
、その血中濃度の急激な低下現象が起こるにもかかわら
ず、その脂肪乳剤の粒子を微粒子化するとこのような現
象を起こすことなく、ベンゾ［ａ］フェナジン系の制癌
物質の制癌作用が著しく高まるのを見いだし、本発明を
完成した。

本発明の製剤は、平均粒子径が４０〜７０ｎｍで、一般
式（式中、Ｒはアルキル基を示す、）で表わせれる制癌物質を含有する脂肪乳剤である。

本発明において、一般式（Ｉ）で表わせれるベンゾ［ａ
ｌフェナジン誘導体は、特開昭６２−７２号公報に配賦
の方法により製造することができ、Ｒがｎ−プロビル基
、ｎ−ヅチル基、ｎ−デシル基である化合物はそれぞれ
Ｎ　Ｇ　−２５０、Ｎ　Ｃ−”　２３９、ＮＣ−２６４
と称し、制癌作用が殊に優れている。

本発明の脂肪乳剤は、５〜３０ｗ／ｖ％の油相成分と０
．１〜２０ｗ／ｖ％の乳化剤および適量の水から主とし
てなる。

油相成分として、大豆油、綿実油等の植物油および、パ
ナセート８００、同８１０［商品名９日本油脂（株）製
］等の合成トリグリセリドを使用するととができる′。

乳化剤として、リン脂質、水素添加リン脂質、レシチン
、水素添加レシチン等またはポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油誘導体［ニラフールＨＣＯ−３０、同６０等１日
光ケミカルズ（株）製コ、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル［ニラフールＴｏ−１０．同１０６等
２日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレングリコール［プルロニックＦ６Ｂ等、
旭電化工業（株）製］等の非イオン界面活性剤を使用す
ることができる。

その他、必要に応じて乳化補助剤、安定化剤、等張化剤
、ｐＨ調整剤等も使用することができる。

本発明の脂肪乳剤は、例えば下記の方法により製造する
ことができる。

”すなわち、７０〜８０°Ｃに加温した前記油相成分に
前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を溶解する。

これに前記乳化剤を分散した後、必要に応じて乳化補助
剤、安定化剤その他必要な補助成分を添加した後、適量
の水を加え、常法により粗乳化する。

この粗乳化液を、７００ｋｇ／ａｍ’以上の能力を有す
る高圧乳化機を用いて適当時間積乳化を行ない、□その
平均粒子径が４０〜７０ｎｍの脂肪乳剤をアンプルに充
填し、高圧蒸気滅菌して製剤とする。

この製剤は制癌用注射剤として使用することができる。

粗乳化に使用できる乳化機としては、例えば日音医理科
器械（株）製のヒスフトロンＭＳ−６０、みず、は工業
（株）製の卓上型クイックホモミキサーＬＲ−１等があ
る。また精乳化に使用できる高圧乳化機としては、例え
ばマントンゴーリン社製のマントンゴーリン型噴射乳化
機１５Ｍ（圧カフ００）Ｃｇ／ｃが以上）、アミンフ社
製高圧細胞破砕機フレンチプレッシャーＡ　Ｆ　Ｐ　Ｓ
−５−２０Ｋ圧力２２００Ｋｇ／　ｃｍ”以上）等があ
る。

［発明の効果］本発明の脂肪乳剤は、その平均粒子径を４０〜７０ｎｍ
にすることにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤にお
いて見られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起こき
ず一般式（Ｉ）で表わせれるベンゾ［ａｌフェナジン系
制癌物質の制癌作用を著しく高める。

［実施例］以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。

（実施例１）Ｎ　Ｃ−２３９２８ｎｇを、加温したバナセート８１０
４ｇに加えて攪拌番こより分散許せ、次いで精製卵黄レ
シチン７２０ＴＩｇを加えて分散させた。これに更にニ
ラフールＴ　Ｏ−１０Ｍ−８００ｎｇ　、濃グリセリン
８８−０■、注射用蒸留水３０ｍ１ｌを加え、０．ＩＮ
水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に調整した後、注射用
蒸留水を加えて全量を４０ｍＱにした。

この溶液を超高速万能ホモジナイザー「ヒスフトロンＭ
Ｓ−６０，を用いて、１００００回転／分で１０分間乳
化し、粗乳化液とした。

との粗乳化液を高圧細胞破砕機「フレンチプレッシャー
ＡＦＰＳ−２０ＫＭ、を用いて２２５０Ｋｇ／ｃｍ”で
７回精乳化を行ない、平均粒子径が４０ｎｍの脂肪乳剤
を得た。

この脂肪乳剤を１ｍｌのアンプル番こ分注し、常法によ
り高圧蒸気滅菌を行ない、制癌用注射剤を得た。

（実施例２）ＮＧ−２３９２８■を加温したパナセート８００４ｇに
加えて攪拌により分散させ、次いで精製卵黄レシチン１
．４４　ｇを加えて分散きせた。これに更にニラコール
ＴＯ−１０Ｍ　２００ｑ、濃グリセリン８８０電、注射
用蒸留水３０ｍ１ｌを加え、０．ＩＮ−水酸化ナトリウ
ムでｐＨを７．４ｃこ調整した後、注射用蒸留水を加え
て全量を４０ｍＱとした。

この粗乳化液を高圧細胞破砕機「フレンチプレッシャー
ＡＦＰＳ−２０ＫＭ、を用いて２２５０Ｋｇ／ｃｍ”で
５回精乳化を行ない、平均粒子径が６０ｎｍの脂肪乳剤
を得た。

この脂肪乳剤を１ｍ１ｌのアンプルに分注し、常法によ
り高圧蒸気滅菌を行ない、制癌用注射剤を得た。

（実施例３）ＮＣ−２３９２８１の代わｌ１ｌ）番こＮＣ−２６４２
０■を用いる他は実施例１と同様にして、平均粒子径４
０ｎｍの制癌用注射剤を得た。

（実施例４）ＮＧ−２３９２８■の代わりにＮＣ−２５０２■を用い
る他は実施例１と同様にして、平均粒子径４０ｎｍの制
癌用注射剤を得た。

（試験例）制癌作用（１）試料の調製実施例１および２で調整した脂肪乳剤をそれぞれ試料１
および２（平均粒子径はそれぞれ４０ｎｍおよび６０ｎ
ｍ　）とした。

実施例２において、高圧細胞破砕機「フレンチプレッシ
ャーＡＦＰＳ−２０ＫＭ、を用いた精乳化を３回行なっ
て調製した脂肪乳剤を試料３（平均粒子径９０ｎｍ　）
とした。

実施例２において、調製規模を１０倍量の４００ｍ１ｌ
とし、高圧細胞破砕機１フレンチプレツシ〜−ＡＦ　Ｐ
　Ｓ　−２０ＫＭ　、の代わりにマントンゴーリン型噴
射乳化機１５Ｍを用い、二次圧５０Ｋｇ／ａｍ”、全圧
５６０Ｋｇ／ａｍ’で約１２分間精乳化を行なって調製
した脂肪乳剤（平均粒子径２５０ｎｍ　）を試料４とし
た。

Ｎ　Ｃ−２３９を全く含まない生理食塩液を対照試料と
した。

（２〉供試動物ＢＤＦＩ系マウス（雌、１３週齢）７匹を１群とし１．
１試料当り１群を用意した。

（３）試験マウス肺臓由来の癌細胞（ルイス肺癌）を、各群の動物
の右腋窩皮下に５Ｘ１０”個／匹移植した。

癌細胞移植臼をｄａｙ　Ｏとし、その３日後のｄａｙ３
からｄａｙ　１０までの８日間にわたり、Ｎ　Ｃ−２３
９２５ｎ＋ｇ／体重Ｋｇ相当量の前記試料を０．４ｍ１
ｌ／体重Ｋｇに調整して、各試料に割り当てられた群の
動物に静脈内投与した。対照薬についても同様の処理を
した。

試料投与群の動物の半数が死亡する日数を対照群のその
日数で除し、各試料の延命率（Ｔ／Ｃ％）を求めた。

その結果を第１表に示す。

制癌作用制癌作用は、試料１および２が試料３および４に比して
著しく大きく、本発明の脂肪乳剤の制癌作用が極めて優
れていることは明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）平均粒子径が４０〜７０ｎｍで、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルキル基を示す。）で表わされる制癌物質を含有する脂肪乳剤。