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JPH08183777A - 5、5−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ - Google Patents

5、5−ジフェニルヒダントインのプロドラッグ

Info

Publication number
JPH08183777A
JPH08183777A JP7185350A JP18535095A JPH08183777A JP H08183777 A JPH08183777 A JP H08183777A JP 7185350 A JP7185350 A JP 7185350A JP 18535095 A JP18535095 A JP 18535095A JP H08183777 A JPH08183777 A JP H08183777A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylpiperazinyl
formula
phenytoin
hydantoin
diphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7185350A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomas Roca
トマス・ロカ
Joan Bosch
ホアン・ボシュ
Josep Domenech
ホゼップ・ドメネシュ
Rossend Obach
ロッセント・オバシュ
Pelayo Rubio
ペラヨ・ルビオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorios Rubio SA
Original Assignee
Laboratorios Rubio SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Rubio SA filed Critical Laboratorios Rubio SA
Publication of JPH08183777A publication Critical patent/JPH08183777A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】その溶解度を高め、迅速に加水分解されるフェ
ニトインの新規プロドラッグを提供する。 【解決手段】フェニトインの新規プロドラッグである次
の式(I) 〔式中、nは1〜5の整数;RはH、フェニル基、C
〜Cアルキル基;Rはたとえば4−メチルピペラ
ジン−1−イル基;である〕で表される生成物、さらに
はそれらの治療的受容性溶媒和物および付加塩。この生
成物は、フェニトイン自体より有意に高い溶解性を呈す
る。さらに、驚くべきことに、この生成物の加水分解速
度は、フェニトインの他の既知のプロドラッグより速
く、この生成物は、抗てんかん剤および抗不整脈剤とし
て特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、次の式(I)で表
される5,5-ジフェニルヒダントインの新規誘導体、それ
らの治療的受容性溶媒和物(therapeutically acceptabl
e solvate)および付加塩、それらの製造方法、並びに次
の式(II)で表されるフェニトインのプロドラッグと
してのそれらの使用に関する。
【0002】
【化7】
【化8】
【0003】
【従来の技術】現在、痙攣性疾患、および特にてんかん
性発作の治療に有用な新規化合物、さらには抗不整脈活
性を有する新規生成物への需要がある。フェニトイン
(INN)として知られている上記式(II)で表され
る生成物、およびそのナトリウム塩は、これらの活性を
有する最も有用であると示されている化合物の1つであ
る。しかしながら、その水への溶解性が低いため、患者
への投与が困難で、ほとんど満足できない。フェニトイ
ンは、溶液中に維持されるためにpH10ないし12を
必要とするため、強アルカリ性溶液中のナトリウム塩と
して経口投与される。この投薬形態がアルカリ性である
ことにより、それを使用する上で重大な不利点である胃
の炎症を起こす。フェニトインは、筋内経由によっても
投与され得るが、通常、注射したところに析出する結
果、フェニトインの血中水準は不確かになる。さらに、
筋内フェニトインの吸収は非常に遅いため、フェニトイ
ンの負荷投与量が必要とされるてんかん性発作を治療す
るために適切でなはい。フェニトインの静脈内投与は、
そのような場合に最も有用な経路である。静脈内投与用
の最も通常の処方には、水中に40%プロピレングリコ
ールおよび10%アルコールが含まれ、この溶液は、水
酸化ナトリウムにより高いpHに調整される。しかしな
がら、この薬学的組成物は、生成物が析出する危険およ
び過度にアルカリ性のpHに伴う影響を有している。フ
ェニトインの静脈内投与に関する文献の広範な検討が、
C. B. Tuttle, Can. J. Hosp. Pharm., 1984, vol. 37,
p. 137 に見られる。フェニトインは、適切な投与形態
が欠如しているため、てんかんおよび不整脈を治療する
ための適切な治療特性を有し、既知の物質により起され
る問題がない新規化合物を創造する必要性が強調されて
いる。現在まで、その溶解性を高めたフェニトインの新
規プロドラッグを合成することにより上記問題を解決す
る努力がなされており、とりわけ米国特許第4,16
3,058号明細書、米国特許第4,260,769号
明細書、およびWO第9008128号明細書に記載さ
れている。他方、活性成分の溶解度を向上させることに
加えて、フェニトインのプロドラッグは、注射後迅速に
加水分解されることが非常に重要である。なぜならば、
発作におけるこれら薬剤の使用には、適用後まもなく自
由な有効成分の高い血中水準が要求されるからである。
現在までなされている新規プロドラッグを合成するため
の試みは、これらプロドラッグが十分な速度で加水分解
されないため成功しなかった。したがって、その溶解度
を高め、迅速に加水分解されるフェニトインの新規プロ
ドラッグを合成することが、現代の治療において主な問
題である。
【0004】
【発明の実施の形態】本発明は、次の式(I)
【化9】 [式中、n は1ないし5の整数であり、R1 はH、フェ
ニル基またはC1 〜C4のアルキル基を表し、R2 は次
【化10】 (式中、−X−は、
【化11】 のいずれかの基である)から選ばれる基を表わす]を有
する生成物群、その薬学的受容性溶媒和物および付加塩
を提供する。これらは、フェニトインプロドラッグとし
て作用する。これら生成物は、フェニトイン自体および
そのナトリウム塩より極めて高い溶解性を有し、通常の
薬学的処方に配合されるのに十分安定である。さらに、
これら生成物がいったん投与されると、その加水分解時
間は驚くほど短い。フェニトインは主に発作薬として用
いられ、高い活性成分の血中水準ができるだけ早く要求
されるため、このプロドラッグの迅速な加水分解は決定
的に重要である。
【0005】また、本発明の目的は、次の式(III)
【化12】 で表される酸を、次の式(IV)
【化13】 で表されるアルコールでエステル化することを含む上記
式(I)で表される化合物を製造し、および適切な場合
は、適切な酸又は塩基を付加して所望の塩を形成するた
めの方法でもある。
【0006】以下に示すダイヤグラムは、本発明の目的
の製造方法を説明するものである。このダイヤグラム
は、実施例に記載された化合物を示しており、酸(VI
I)およびアルコール(V)がそれぞれ特定の場合であ
る一般式(III)および(IV)で表される生成物で
ある。
【0007】
【化14】 出発生成物の入手方法もまた示す。
【0008】本発明は、治療的に有効な量の生成物
(I)、またはその薬学的受容性の溶媒和物あるいは付
加塩と静脈内投与のための薬学的受容性ビヒクルの適切
な量とを含有する薬学的組成物にも関する。
【0009】実施例7の表1の結果により示されるよう
に、5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル] アセ
トキシメチル] ヒダントイン二塩酸塩(IX)は、実質
的に即効性である。しかしながら、実施例8の表2に示
される、現在市販されているプロドラッグである5,5-ジ
フェニル-3-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン(XI)
の燐酸エステルの二ナトリウム塩の血中加水分解につい
てのデータは、この生成物の加水分解はずっと遅いこと
を示している。これら薬剤は、迅速に到達すべき活性成
分の高い血中水準を必要とする発作の治療に通常用いら
れるため、上記両化合物の加水分解速度の大きな差は驚
くべきであり、本発明の目的である生成物は、抗痙攣剤
および抗発作剤として潜在的に特に有用であり、有利で
ある。
【0010】
【実施例】
実施例1 5,5- ジフェニル-3-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン
(V)の調製 350ミリリットルの水および40ミリリットルの35
%水性ホルムアルデヒド中にフェニトイン10g(3
9.7ミリモル)および炭酸カリウム0.5g(5ミリ
モル)を含有する懸濁液を室温で24時間撹拌した。反
応混合物を濾過した後、固体を25ミリリットルの水で
洗浄し、これを五酸化燐の存在下に50℃の真空オーブ
ン中で乾燥し、融点289〜91℃の5,5-ジフェニル-3
-(ヒドロキシメチル) ヒダントイン(V)10.30g
(収率92%)を得た。
【0011】実施例2 (4-メチルピペラジニル)エチルアセテート(VI)の
調製 エタノール250ミリリットル中にN-メチルピペラジン
20g(199.6ミリモル)、エチルクロロアセテー
ト21.20ミリリットル(199.6ミリモル)およ
び炭酸水素ナトリウム20.08g(239.5ミリモ
ル)を含有する懸濁液を溶媒の還流温度で14時間撹拌
した。反応混合液を濾過し、溶媒を減圧留去し、真空蒸
留(80℃、12mmHg)した残渣により、(4- メチ
ルピペラジニル) エチルアセテート(VI)と同定され
た無色液体26.04g(収率70%)が得られた。
【0012】実施例3 (4- メチルピペラジニル) 酢酸(VII)の調製 水500ミリリットル中の(4- メチルピペラジニル) エ
チルアセテート(VI)22gの溶液を、溶媒の還流温
度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発に供して乾燥
し、残渣から8:2のジエチルエーテル/アセトン混合
物と共に粉砕して160〜2℃の融点の白色固体16.
75g(収率90%)を得た。これは、(4- メチルピペ
ラジニル) 酢酸(VII)と同定された。
【0013】実施例4 5,5-ジフェニル−3-[4- メチルピペラジニル) アセトキ
シメチル] ヒダントイン(VIII)の調製 方法A 無水ピリジン20ミリリットル中に3-( ヒドロキシメチ
ル) フェニトイン(V)2.5g(8.85ミリモル)
、(4- メチルピペラジニル) 酢酸(VII)1.65
g(8.85ミリモル) およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド1.82g(8.85ミリモル)を含有する懸
濁液を窒素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。得られ
た懸濁液を濾過し、固体を10ミリリットルのジクロロ
メタンで洗浄し、濾液を蒸発に供し、乾燥した後、残渣
を得、ジクロロメタン(30ミリリットル)に再溶解さ
せ、8%塩酸水溶液20ミリリットルで抽出した。次い
で、水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし(pH=
9)、ジクロロメタン(3×20ミリリットル)で抽出
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留に供
して乾燥し、無色のシロップを得た。これを、アルミナ
を吸着剤としてヘキサン/ジクロロメタン/エタノール
の15:4:1混合物を溶離液として用いるカラムクロ
マトグラフィーに供することにより精製した。分画2お
よび3を蒸留に供し、融点118〜20℃を有する、N,
N'- ジシクロヘキシル-N-(4-メチルピペラジニルアセチ
ル) 尿素0.76g(収率24%)を得た。その構造
は、1 HNMRおよびマススペクトロメトリーにより確
認された。分画7〜11から、蒸留およびその後に蒸留
ヘキサンと共に粉砕することにより、5,5-ジフェニル−
3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキシメチル] ヒダン
トイン(VIII)(融点102〜4℃)0.33g
(収率9%)を得た。
【0014】方法B 0〜5℃に冷却され、(酸化カルシウムと共に還流して
予め乾燥した)蒸留ピリジン250ミリリットル中の(4
- メチルピペラジニル) 酢酸(VII)5.57g(3
5.40ミリモル)の懸濁液に、p-トルエンスルホニル
クロリド23.62g(123.9ミリモル)を窒素雰
囲気下に添加した。5分後、5,5-ジフェニル-3-(ヒドロ
キシメチル) ヒダントイン(V)10g(35.40ミ
リモル)を添加し、生成した溶液を2時間同じ温度で撹
拌した。反応混合物を氷水300ミリリットル上に注
ぎ、ジエチルエーテル(2×250ミリリットル)で洗
浄し、炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性にした
後、水性相を350ミリリットルのジエチルエーテルで
3回抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸留に供して乾燥し、白色を帯びた泡が
得られ、ジクロロメタンの最小量に再溶解した後、沈殿
させ、蒸留ヘキサン300ミリリットルと共に粉砕し、
融点103〜5℃を有する白色固体8.65g(収率5
8%)を得た。5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジ
ニル) アセトキシメチル] ヒダントイン(VIII)と
同定された。
【0015】1 H NMR(DMSO−d6 ;d,pp
m):2.11(s,3H);2.23(m,4H);
2.41(m,4H);3.19(s,2H);5.4
8(s,2H);7.38(m,10H);9.92
(s,1H)13 C NMR (DMSO−d6 ,d,ppm):4
6.0;51.9;54.8;58.4;61.7;6
9.5;126.9;128.7;128.9;13
9.4;153.7;169.2;172.7 IR(KBr,cm-1):1731(CO),1757
(CO)および1790(CO) MS m/z(%):113(73);219(6
2);423(M+ +1,100) UV:lmax 205 nm;log e= 4.467
max 208 nm; log e=4.457 実施例5 5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキ
シメチル] ヒダントイン二塩酸塩(IX)の調製 アセトン25ミリリットル中の5,5-ジフェニル−3-[(4-
メチルピペラジニル)アセトキシメチル] ヒダントイン
(VIII)1.0g(2.36ミリモル)の溶液に、
ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を添加した。沈殿し
た白色固体を濾過し、無水アセトン(10ミリリット
ル)で洗浄し、1.10g(収率86%)の5,5-ジフェ
ニル-3-[(4- メチルピペラジニル) アセトキシメチル]
ヒダントイン二塩酸塩(IX)(融点=206〜8℃)
を得た。一定分量をアセトン/エタノール/ジエチルエ
ーテルの3:1:3混合物で再結晶させ、融点208〜
10℃を有する結晶が得られた。この結晶は、吸着剤
(塩化カルシウム無水物またはシリカゲル)の存在下に
保存しなければならない。
【0016】1 H NMR(D2 O;d,ppm):
2.79(s,3H);3.1−3.5(ba,8
H);3.73(s,2H);5.50(s,2H);
7.24(m,10H)13 C NMR(D2 0 d,ppm):45.7;5
2.1;53.5;58.4;65.6;73.3;1
29.6;131.9;140.8;157.8;16
8.6;176.5 IR(KBr,cm-1):1731(CO)および17
80(CO) MS m/z (%):113(12);421(1
7);423(100) AE C23Cl2 284 4 に対する計算値:55.
8% C;5.7% H;11.3% N AE 測定値:55.7% C;5.7% H;11.
2% N 実施例6 5,5- ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセト
キシメチル] ヒダントイン二琥珀酸塩(X)の調製 アセトン75ミリリットル中の5,5-ジフェニル−3-[(4-
メチルピペラジニル)アセトキシメチル] ヒダントイン
(VIII)7.84g(18.5ミリモル)の溶液中
に、アセトン200ミリリットル中の4.60g(39
ミリモル)の琥珀酸の溶液を添加した。混合物を室温で
5分間撹拌し、減圧下に濃縮し、体積を30ミリリット
ルにする。続いて、ジエチルエーテル150ミリリット
ルを添加し、同じ溶媒と共に粉砕した後得られたガムを
真空オーブン中35℃で3日間乾燥した後、5,5-ジフェ
ニル−3-[(4-メチルピペラジニル) アセトキシメチル]
ヒダントイン二琥珀酸塩(X)と同定される白色固体1
0.90g(収率90%)を得た。融点は76〜8℃。
この生成物は吸湿性であるため、吸着剤(塩化カルシウ
ム無水物またはシリカゲル)の存在下に保存しなければ
ならない。
【0017】1 H NMR(DMSO−d6 ;d,pp
m):2.26(s,3H);2.40(s,8H);
2.49(sa,8H);3.25(s,2H);5.
51(s,2H);7.39(m,10H);9.96
(s,1H);11.45(ba,2H)13 C NMR(DMSO−d6 ;d,ppm):29.
6;44.9;51.0;54.1;58.0;61.
8;65.5;126.9;128.7;128.9;
139.4;153.7;169.2,172.7;1
74.3 IR (KBr,cm-1):1728(CO)および1
780(CO) MS m/z (%):113(100);159(1
2);423(19) UV: lmax 203nm; log e=4.47
3 lmax 215nm; 1og e=4.174 溶解度(a=高い溶解性、e=高い不溶解性): 水:a、メタノール:a、DMSO:a、アセトン:
b、エーテル:d、ヘキサン:e 実施例7 全ラット血液中での5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペ
ラジニル)-アセトキシメチル] ヒダントイン二塩酸塩
(IX)の加水分解速度の測定 血液中のプロドラッグの加水分解を試験するために、So
merville, N.Y.のCrown Glass 社のフランツ(Franz )
型浸透セルを用いた。システムを37℃に保つために、
ガラスパケット(glass packet)を用いる水再循環を許容
するレシービングコンパートメント(receiving compart
ment) を用いる。このコンパートメントは、磁気撹拌機
を備えている。
【0018】実験には、体重200ないし275gで、
バルセロナ薬学学校の飼育場で飼育され、選択されたオ
スのWistar albino ラットを用いた。ラットは、試験開
始前20時間絶食させたが、この期間を通して水は随意
に与えた。排泄物を回避するために、ラットは幅の広い
網状底を有するかごに入れた。
【0019】ラットに麻酔をかけた後、心臓穿刺により
血液を採取した。40μg/ミリリットルのプロドラッ
グ濃度を含有する既知の量の血液(10ミリリットル)
をフランツセルのレシービングコンパートメントの外側
の管を通して導入した。このシステムを37℃に維持
し、磁気により撹拌し、試料を採取し(1ミリリット
ル)、それぞれの試料中のフェニトインをHPLCによ
り測定した。
【0020】分析方法は、血液試料中のフェニトイン水
準を評価する前に確認した。得られた結果から、フェニ
トインプロドラッグの加水分解を試験するために用いた
分析手法は、相対誤差−7.24%ないし5.12%、
変動係数11.86%ないし4.07%を有し、正確で
あり、精密であることが示された。
【0021】次の表1は、5,5-ジフェニル−3-[(4-メチ
ルピペラジニル) アセトキシメチル] ヒダントイン二塩
酸塩(IX)の3回繰返した全血液中での加水分解割合
を示す。
【0022】
【表1】
【0023】実施例8 全ラット血液中の、次に示す5,5-ジフェニル-3-(ヒドロ
キシメチル) ヒダントイン燐酸エステル(XI)の二ナ
トリウム塩の加水分解速度の測定
【0024】
【化15】 前の場合と同じく、3回繰返した試験された生成物を用
いた。表2は、実験で得られた全血液中の加水分解生成
物の割合を示す。
【0025】
【表2】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 403/12 207 (72)発明者 トマス・ロカ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス/エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、デパルタメント・ デ・ファルマコロジア・イ・キミカ・テラ ペウティカ、ラボラトリ・デ・キミカ・オ ルガニカ内 (72)発明者 ホアン・ボシュ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス/エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、デパルタメント・ デ・ファルマコロジア・イ・キミカ・テラ ペウティカ、ラボラトリ・デ・キミカ・オ ルガニカ内 (72)発明者 ホゼップ・ドメネシュ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス/エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、ウニタ・デ・ビオ ファルマシア・イ・ファルマコシネティ カ、デパルタメント・デ・ファルマシア内 (72)発明者 ロッセント・オバシュ スペイン国、08028 バルセロナ、アベニ ダ・ホアン 23 エス/エヌ、ファクル タ・デ・ファルマシア、ウニタ・デ・ビオ ファルマシア・イ・ファルマコシネティ カ、デパルタメント・デ・ファルマシア内 (72)発明者 ペラヨ・ルビオ スペイン国、08022 バルセロナ、カレ・ ベルリネス 39、ラボラトリオス・ルビオ 内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の式(I) 【化1】 [式中、n は1ないし5の整数であり、R1 はH、フェ
    ニル基またはC1 〜C4のアルキル基を表し、並びにR
    2 は次の 【化2】 から選ばれる基(式中、−X−は、 【化3】 のいずれかの基である)から選ばれる基を表わす]によ
    って特徴づけられる生成物、その薬学的受容性溶媒和物
    または付加塩。
  2. 【請求項2】 該生成物が、次の式 【化4】 を有する5,5-ジフェニル−3-[(4-メチルピペラジニル)
    アセトキシメチル] ヒダントインであることを特徴とす
    る請求項1記載の生成物。
  3. 【請求項3】 該付加塩が、二琥珀酸塩であることを特
    徴とする請求項1または2記載の生成物。
  4. 【請求項4】 該付加塩が、二塩酸塩であることを特徴
    とする請求項1または2記載の生成物。
  5. 【請求項5】 請求項1ないし4のいずれか1項記載の
    生成物を治療的に有効な量および静脈内投与のためのエ
    クシピエンツを適切な量含有することを特徴とする薬学
    的組成物。
  6. 【請求項6】 請求項1ないし4のいずれか1項記載の
    生成物の抗痙攣剤の調製のための使用。
  7. 【請求項7】 請求項1ないし4のいずれか1項記載の
    生成物の抗不整脈剤の調製のための使用。
  8. 【請求項8】 次の式(III) 【化5】 で表される酸と次の式(IV) 【化6】 で表されるアルコールとのエステル化、および適用可能
    な場合は、所望の塩を形成するために適切な酸または塩
    基の付加を含む請求項1ないし4のいずれか1項記載の
    生成物を製造する方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4260769A (en) 1977-04-22 1981-04-07 Interx Research Corporation 5,5-Diphenylhydantoins
US4163058A (en) * 1977-04-22 1979-07-31 Interx Research Corporation Derivatives of 5,5-diphenylhydantoin exhibiting enhanced solubility and the therapeutic use thereof
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022509176A (ja) * 2018-11-27 2022-01-20 イーグル リサーチ ラブズ リミテッド 放射線被曝を治療するためのダントロレンおよびダントロレンプロドラッグの使用

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