JPH07188210A - ベンゾピラン−４−カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
ベンゾピラン−４−カルボン酸誘導体の製造法Info
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- JPH07188210A JPH07188210A JP6324075A JP32407594A JPH07188210A JP H07188210 A JPH07188210 A JP H07188210A JP 6324075 A JP6324075 A JP 6324075A JP 32407594 A JP32407594 A JP 32407594A JP H07188210 A JPH07188210 A JP H07188210A
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- benzopyran
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】
式（１）（式中Ｘは脱離基；Ｒ１及びＲ２は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基等を示し；Ｒ３及びＲ４は水素原子、低級アルキル基
等を示すか、または一緒になってポリメチレン基または
複素環を形成する；Ｒ５は水素原子または低級アルキル
基を示す）で表される化合物から、金属触媒下、一酸化
炭素を反応させることにより、式（２）（式中、Ｙは−
ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８を示し、Ｒ６及びＲ７は置換
基を有していてもよい飽和または不飽和アルキル基等、
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい飽和または
不飽和低級アルキル基等を示し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ
４，Ｒ５は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を
製造する方法。 【効果】 本発明の製法は、短工程、高収率でカリウム
チャンネルオープナー及びその中間体であるベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を合成することができる。
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
基等を示し；Ｒ３及びＲ４は水素原子、低級アルキル基
等を示すか、または一緒になってポリメチレン基または
複素環を形成する；Ｒ５は水素原子または低級アルキル
基を示す）で表される化合物から、金属触媒下、一酸化
炭素を反応させることにより、式（２）（式中、Ｙは−
ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８を示し、Ｒ６及びＲ７は置換
基を有していてもよい飽和または不飽和アルキル基等、
Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい飽和または
不飽和低級アルキル基等を示し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ
４，Ｒ５は前記と同じ意味を示す）で表される化合物を
製造する方法。 【効果】 本発明の製法は、短工程、高収率でカリウム
チャンネルオープナー及びその中間体であるベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を合成することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用なベン
ゾピラン系化合物およびその合成中間体の新規な製造方
法に関する。
ゾピラン系化合物およびその合成中間体の新規な製造方
法に関する。
【０００２】さらに詳しくは国際公開ＷＯ９２／０２５
１４号等に示されているカリウムチャンネルオープナー
として強い平滑筋弛緩作用を有する有用なベンゾピラン
系化合物およびその合成中間体であるベンゾピラン−４
−カルボン酸誘導体の新規な製造方法に関する。
１４号等に示されているカリウムチャンネルオープナー
として強い平滑筋弛緩作用を有する有用なベンゾピラン
系化合物およびその合成中間体であるベンゾピラン−４
−カルボン酸誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】この分野における先行技術としては、４
−シアノベンゾピラン誘導体を経由する方法が知られて
いる（ＷＯ９２／０２５１４号参照）。
−シアノベンゾピラン誘導体を経由する方法が知られて
いる（ＷＯ９２／０２５１４号参照）。
【０００４】国際公開ＷＯ９２／０２５１４によれば一
般式（５）
般式（５）
【化５】 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なって水素原
子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原
子、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
ルホニル基、低級アリールスルホニル基を示すか、また
は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す。Ｒ３及びＲ
４は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基、
置換低級アルキル基を示すか、一緒になってポリメチレ
ン基または複素環を意味する）の化合物に塩基存在下、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、次いでアンモニ
アを反応させ一般式（６）
子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原
子、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
ルホニル基、低級アリールスルホニル基を示すか、また
は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す。Ｒ３及びＲ
４は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基、
置換低級アルキル基を示すか、一緒になってポリメチレ
ン基または複素環を意味する）の化合物に塩基存在下、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、次いでアンモニ
アを反応させ一般式（６）
【化６】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同一の意
味を示す）の化合物を生成させ、次いで水素化シアノホ
ウ素ナトリウムにより還元し一般式（７）
味を示す）の化合物を生成させ、次いで水素化シアノホ
ウ素ナトリウムにより還元し一般式（７）
【化７】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同一の意
味を示す）の化合物を生成させ、次いで塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルを用いた脱水反応に付し一般式（８）
味を示す）の化合物を生成させ、次いで塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルを用いた脱水反応に付し一般式（８）
【化８】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同一の意
味を示す）の４−シアノベンゾピラン誘導体を得る。
味を示す）の４−シアノベンゾピラン誘導体を得る。
【０００５】この４−シアノベンゾピラン誘導体（８）
の製造法としてはまた以下に示す製造法が示されてい
る。
の製造法としてはまた以下に示す製造法が示されてい
る。
【０００６】一般式（９）
【化９】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同一の意
味を示す）の化合物に、ジエチルアルミニウムシアニド
を反応させて一般式（８）の化合物を得る。
味を示す）の化合物に、ジエチルアルミニウムシアニド
を反応させて一般式（８）の化合物を得る。
【０００７】この４−シアノベンゾピラン誘導体（８）
は加水分解することにより一般式（１０）
は加水分解することにより一般式（１０）
【化１０】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、前記と同一の意
味を示す）のベンゾピラン−４−カルボン酸を生成す
る。
味を示す）のベンゾピラン−４−カルボン酸を生成す
る。
【０００８】このベンゾピラン−４−カルボン酸（１
０）は、一般式（２）
０）は、一般式（２）
【化１１】 （式中、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なって水素原
子、置換基を有していてもよい飽和または不飽和低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していて
もよい飽和または不飽和低級アルコキシ基、置換基を有
していてもよいアミノ基を示すか、またはＲ６及びＲ７
は一緒になって窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い複素環を示す）で表されるアミン化合物と縮合するこ
とにより、一般式（１１）
子、置換基を有していてもよい飽和または不飽和低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していて
もよい飽和または不飽和低級アルコキシ基、置換基を有
していてもよいアミノ基を示すか、またはＲ６及びＲ７
は一緒になって窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い複素環を示す）で表されるアミン化合物と縮合するこ
とにより、一般式（１１）
【化１２】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＲ７
は、前記と同一の意味を示す）のアミド誘導体を生成す
る。
は、前記と同一の意味を示す）のアミド誘導体を生成す
る。
【０００９】
【発明が解決しようとする問題点】しかしながら、ベン
ゾピラン骨格の４位へのシアノ基導入反応は、工程数が
長くなるか、取り扱いの難しい試薬を使うことによる処
理の煩雑さという問題点を有しており、しかも製造過程
にシアノ基の加水分解反応を含むことから、Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の置換基として、加水分解条件に敏
感な置換基を有する化合物の合成は困難であった。これ
らのことからより汎用性に富み工程数が短く処理が容易
な製法が求められていた。
ゾピラン骨格の４位へのシアノ基導入反応は、工程数が
長くなるか、取り扱いの難しい試薬を使うことによる処
理の煩雑さという問題点を有しており、しかも製造過程
にシアノ基の加水分解反応を含むことから、Ｒ１，
Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の置換基として、加水分解条件に敏
感な置換基を有する化合物の合成は困難であった。これ
らのことからより汎用性に富み工程数が短く処理が容易
な製法が求められていた。
【００１０】本発明者らは、鋭意研究の結果、短工程、
高収率で処理もより容易なカリウムチャンネルオープナ
ーおよびその中間体として重要なベンゾピラン−４−カ
ルボン酸誘導体の非常に有用な製法を見いだした。
高収率で処理もより容易なカリウムチャンネルオープナ
ーおよびその中間体として重要なベンゾピラン−４−カ
ルボン酸誘導体の非常に有用な製法を見いだした。
【００１１】
【発明を解決するための手段】本発明は一般式（１）
【化１３】 （式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一また
は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアル
コキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、エステル基、低級アルキルスルホニル基、低級ア
リールスルホニル基を示すか、または一緒になって＝Ｎ
−Ｏ−Ｎ＝を示す。Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっ
て水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基を示
すか、一緒になってポリメチレン基または複素環を形成
する。Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す）で
表される化合物に金属触媒下、一般式（２）
は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアル
コキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、エステル基、低級アルキルスルホニル基、低級ア
リールスルホニル基を示すか、または一緒になって＝Ｎ
−Ｏ−Ｎ＝を示す。Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっ
て水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基を示
すか、一緒になってポリメチレン基または複素環を形成
する。Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す）で
表される化合物に金属触媒下、一般式（２）
【化１４】 （式中、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なって水素原
子、置換基を有していてもよい飽和または不飽和低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していて
もよい飽和または不飽和低級アルコキシ基、置換基を有
していてもよいアミノ基を示すか、またはＲ６及びＲ７
は一緒になって窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い複素環を示す）で表される化合物または一般式（３）
子、置換基を有していてもよい飽和または不飽和低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していて
もよい飽和または不飽和低級アルコキシ基、置換基を有
していてもよいアミノ基を示すか、またはＲ６及びＲ７
は一緒になって窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い複素環を示す）で表される化合物または一般式（３）
【化１５】 （式中、Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい飽
和または不飽和低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を
示す）で表される化合物を一酸化炭素と反応させること
を特徴とする一般式（４）
和または不飽和低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を
示す）で表される化合物を一酸化炭素と反応させること
を特徴とする一般式（４）
【化１６】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、前記と同
一のものを示す。Ｙは−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８を示
し、ここでＲ６，Ｒ７及びＲ８は、前記と同一のものを
示す）で表される化合物の製造方法に関する。
一のものを示す。Ｙは−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８を示
し、ここでＲ６，Ｒ７及びＲ８は、前記と同一のものを
示す）で表される化合物の製造方法に関する。
【００１２】本発明において、特に限定がない場合、低
級アルキル基とは炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜
４の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等が挙げられる。
級アルキル基とは炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜
４の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等が挙げられる。
【００１３】低級アルコキシ基とは炭素数１〜６、好ま
しくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状のアルキルオ
キシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ
−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙
げられる
しくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状のアルキルオ
キシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ
−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙
げられる
【００１４】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。
子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。
【００１５】低級ハロアルキル基とは、１以上のハロゲ
ン原子で置換された炭素数１〜６、好ましくは炭素数１
〜４の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例え
ばフルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基
等が挙げられる。
ン原子で置換された炭素数１〜６、好ましくは炭素数１
〜４の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例え
ばフルオロメチル基、クロロメチル基、ジフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基
等が挙げられる。
【００１６】低級ハロアルコキシ基とは、１以上のハロ
ゲン原子で置換された炭素数１〜６、好ましくは炭素数
１〜４の直鎖または分岐鎖上のアルコキシ基を意味し、
例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフル
オロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフル
オロエトキシ基等が挙げられる。
ゲン原子で置換された炭素数１〜６、好ましくは炭素数
１〜４の直鎖または分岐鎖上のアルコキシ基を意味し、
例えばフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフル
オロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフル
オロエトキシ基等が挙げられる。
【００１７】アシルアミノ基とは、水素原子や置換基を
有していてもよい、アミノ基で置換されたカルボニル基
を示す。
有していてもよい、アミノ基で置換されたカルボニル基
を示す。
【００１８】低級アルキルスルホニル基とは、炭素数１
〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状の
アルキル基にスルホニル基が置換した基を示し、例えば
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピ
ルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチ
ルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｓ−ブチル
スルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられ
る。
〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状の
アルキル基にスルホニル基が置換した基を示し、例えば
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピ
ルスルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチ
ルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｓ−ブチル
スルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられ
る。
【００１９】アリールスルホニル基とは、アリール基に
スルホニル基が置換した基を示し、ここで、アリールと
は、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の置
換基を意味し、具体的にはフェニル基、トリル基、キシ
リル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フ
ェナントリル基などである。またアリール基の環上の炭
素原子はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基等の１種以上の置換基を
有していてもよい。
スルホニル基が置換した基を示し、ここで、アリールと
は、芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の置
換基を意味し、具体的にはフェニル基、トリル基、キシ
リル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フ
ェナントリル基などである。またアリール基の環上の炭
素原子はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、ニ
トロ基、トリフルオロメチル基等の１種以上の置換基を
有していてもよい。
【００２０】Ｒ３及びＲ４が一緒になってポリメチレン
基を形成するとは、ベンゾピラン環の２位の炭素原子
と、Ｒ３及びＲ４が一緒になって炭素数３〜８のシクロ
アルキル基を形成する場合を言う。同様に複素環を形成
するとは、ベンゾピラン環の２位の炭素原子と、Ｒ３及
びＲ４が一緒になり、さらに窒素原子、酸素原子、イオ
ウ原子等を含み、３〜８員環を形成する場合を言い、例
えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒ
ドロチオピラン等が挙げられる。
基を形成するとは、ベンゾピラン環の２位の炭素原子
と、Ｒ３及びＲ４が一緒になって炭素数３〜８のシクロ
アルキル基を形成する場合を言う。同様に複素環を形成
するとは、ベンゾピラン環の２位の炭素原子と、Ｒ３及
びＲ４が一緒になり、さらに窒素原子、酸素原子、イオ
ウ原子等を含み、３〜８員環を形成する場合を言い、例
えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒ
ドロチオピラン等が挙げられる。
【００２１】不飽和低級アルキル基とは、炭素数２〜
６、好ましくは２〜４の２重結合または３重結合を有す
る炭化水素基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル
基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル
基等が挙げられる。
６、好ましくは２〜４の２重結合または３重結合を有す
る炭化水素基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル
基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル
基等が挙げられる。
【００２２】不飽和低級アルコキシ基とは、炭素数２〜
６、好ましくは２〜４の不飽和低級アルキルオキシ基を
意味し、例えばエテニルオキシ基、プロペニルオキシ
基、ブテニルオキシ基、エチニルオキシ基、プロピニル
オキシ基、ブチニルオキシ基等が挙げられる。
６、好ましくは２〜４の不飽和低級アルキルオキシ基を
意味し、例えばエテニルオキシ基、プロペニルオキシ
基、ブテニルオキシ基、エチニルオキシ基、プロピニル
オキシ基、ブチニルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】シクロアルキル基とは、炭素数３〜８の環
状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が
挙げられる。
状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が
挙げられる。
【００２４】ヘテロアリール基とは、異項原子として１
個以上の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子等を有す
る芳香族複素環基を意味する。
個以上の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子等を有す
る芳香族複素環基を意味する。
【００２５】置換基としては、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ
基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シア
ノ基等が挙げられる。
ルコキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ
基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シア
ノ基等が挙げられる。
【００２６】また脱離基とは、例えば塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の置
換基を有していてもよい飽和または不飽和の低級アルキ
ルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基等の置換基を有してもよいアリールスルホニルオキシ
基等を示す。
子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の置
換基を有していてもよい飽和または不飽和の低級アルキ
ルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基等の置換基を有してもよいアリールスルホニルオキシ
基等を示す。
【００２７】一酸化炭素挿入クロスカップリング反応に
よるビニルトリフラートからのアクリル酸誘導体の合成
法は、既に報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，２６，１１０９−１１１
２；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９
２，３３，３９３９−３９４２）。
よるビニルトリフラートからのアクリル酸誘導体の合成
法は、既に報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，２６，１１０９−１１１
２；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９
２，３３，３９３９−３９４２）。
【００２８】一般式（４）で示される化合物は、以下式
示するように金属を触媒として用いる一酸化炭素挿入ク
ロスカップリング反応を鍵反応として経由する方法で製
造することができる。すなわち一般式（１）
示するように金属を触媒として用いる一酸化炭素挿入ク
ロスカップリング反応を鍵反応として経由する方法で製
造することができる。すなわち一般式（１）
【化１７】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＸは、前記
と同一の意味を示す）で示される化合物は、一酸化炭素
ガスボンベより得られた常圧もしくは加圧一酸化炭素気
流下、好ましくは常圧下、反応温度としては−７８℃〜
１５０℃、好ましくは室温〜１３０℃にて、反応時間は
１時間〜３日間、好ましくは３時間〜１日間、０価もし
くは２価のパラジウム、ニッケル、銅、亜鉛、スズ、マ
グネシウム等の金属触媒、好ましくは０価もしくは２価
のパラジウム１〜５モル％、例えばビストリフェニルホ
スフィン酢酸パラジウム、酢酸パラジウムおよびトリフ
ェニルホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）塩
化パラジウム、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン塩化パラジウムジクロロメタンアダク
ト、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムク
ロロホルムアダクトおよびトリフェニルホスフィン、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホ
ルムアダクト等の存在下、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エー
テル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、水等、好
ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、を用いたクロ
スカップリング反応により一般式（４）
と同一の意味を示す）で示される化合物は、一酸化炭素
ガスボンベより得られた常圧もしくは加圧一酸化炭素気
流下、好ましくは常圧下、反応温度としては−７８℃〜
１５０℃、好ましくは室温〜１３０℃にて、反応時間は
１時間〜３日間、好ましくは３時間〜１日間、０価もし
くは２価のパラジウム、ニッケル、銅、亜鉛、スズ、マ
グネシウム等の金属触媒、好ましくは０価もしくは２価
のパラジウム１〜５モル％、例えばビストリフェニルホ
スフィン酢酸パラジウム、酢酸パラジウムおよびトリフ
ェニルホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）塩
化パラジウム、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン塩化パラジウムジクロロメタンアダク
ト、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムク
ロロホルムアダクトおよびトリフェニルホスフィン、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホ
ルムアダクト等の存在下、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エー
テル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、水等、好
ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、を用いたクロ
スカップリング反応により一般式（４）
【化１８】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＹは、前記
と同一の意味を示す）のベンゾピラン−４−カルボン酸
誘導体を１工程、収率６３〜９８％で生成することがで
きる。
と同一の意味を示す）のベンゾピラン−４−カルボン酸
誘導体を１工程、収率６３〜９８％で生成することがで
きる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例によって、本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
【００３０】実施例１２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．６４ｇ、酢酸カリウム
０．８０ｇ、ヨウ化カリウム０．３３ｇ、トリフェニル
ホスフィン１１ｍｇ、酢酸パラジウム５ｍｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を一酸化炭素
雰囲気下において１３０℃にて６時間加熱攪拌した。反
応混合液に２Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、硫
酸ナトリウムにて乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）に付し、融点１７１〜１７２℃の標題化合物
０．５４ｇを得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋）
ベンゾピラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．６４ｇ、酢酸カリウム
０．８０ｇ、ヨウ化カリウム０．３３ｇ、トリフェニル
ホスフィン１１ｍｇ、酢酸パラジウム５ｍｇ及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を一酸化炭素
雰囲気下において１３０℃にて６時間加熱攪拌した。反
応混合液に２Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、硫
酸ナトリウムにて乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）に付し、融点１７１〜１７２℃の標題化合物
０．５４ｇを得た。 ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋）
【００３１】実施例２６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸 （１）２，２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン３．４３ｇ、青酸第一銅１．１２ｇ
及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物を
１５０℃にて、４．５時間加熱攪拌した。反応混合液に
２Ｎ−塩酸及び酢酸エチルを加え、セライトを用いて不
溶物を濾別後、酢酸エチルにて抽出し、１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥後減圧下濃縮し得られた残渣に臭素４ｍ
ｌ及びクロロホルム５０ｍｌを加え室温にて４５分間攪
拌した。反応混合液をジクロロメタンにて抽出し飽和食
塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲ
ルカラムクロマトクラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）に付し、４−ブロモ−６−シアノ
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン１．７１ｇを油状物として得た。
ベンゾピラン−４−カルボン酸 （１）２，２−ビスフルオロメチル−６−ヨウド−２Ｈ
−１−ベンゾピラン３．４３ｇ、青酸第一銅１．１２ｇ
及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物を
１５０℃にて、４．５時間加熱攪拌した。反応混合液に
２Ｎ−塩酸及び酢酸エチルを加え、セライトを用いて不
溶物を濾別後、酢酸エチルにて抽出し、１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥後減圧下濃縮し得られた残渣に臭素４ｍ
ｌ及びクロロホルム５０ｍｌを加え室温にて４５分間攪
拌した。反応混合液をジクロロメタンにて抽出し飽和食
塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲ
ルカラムクロマトクラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１）に付し、４−ブロモ−６−シアノ
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン１．７１ｇを油状物として得た。
【００３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．５２（４
Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ）
Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，
ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ）
【００３３】（２）４−ブロモ−６−シアノ−２，２−
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、
実施例１と同様の方法で融点１６５〜１６７℃の標題化
合物を得た。
ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、
実施例１と同様の方法で融点１６５〜１６７℃の標題化
合物を得た。
【００３４】ＭＳ ｍ／ｓ：２６５（Ｍ＋）
【００３５】実施例３６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸 （１）６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオ
ロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２９．９ｇ、臭素１
０ｍｌ及びクロロホルム６００ｍｌを加え、室温にて４
５分間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し得られた残
渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌ及びジオ
キサン３００ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反
応混合液を酢酸エチルにて洗浄し、硫酸ナトリウムにて
乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒 ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１）に付し、４−
ブロモ−６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフル
オロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３３．６ｇを油状
物として得た。
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸 （１）６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオ
ロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン２９．９ｇ、臭素１
０ｍｌ及びクロロホルム６００ｍｌを加え、室温にて４
５分間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し得られた残
渣に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌ及びジオ
キサン３００ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反
応混合液を酢酸エチルにて洗浄し、硫酸ナトリウムにて
乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒 ヘキサン：ジクロロメタン＝５：１）に付し、４−
ブロモ−６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフル
オロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン３３．６ｇを油状
物として得た。
【００３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．５４（４
Ｈ，ｄ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，
ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）
Ｈ，ｄ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，
ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）
【００３７】（２）４−ブロモ−６−ペンタフルオロエ
チル−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランを用い、実施例１と同様の方法で融点１７３〜１
７４℃の標題化合物を得た。
チル−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピランを用い、実施例１と同様の方法で融点１７３〜１
７４℃の標題化合物を得た。
【００３８】ＭＳ ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋）
【００３９】実施例４２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランを用い、実施例１と同様の方法で融点２
０３〜２０４℃の標題化合物を得た。
ン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピランを用い、実施例１と同様の方法で融点２
０３〜２０４℃の標題化合物を得た。
【００４０】ＭＳ ｍ／ｓ：２４９（Ｍ＋）
【００４１】実施例５２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸 （実施例４の化合物の別途製造例） （１）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．１１ｇ、
無水トリフルオロメタンスルホン酸０．９１ｍｌ、２，
６−ジ第３ブチル−４−メチルピリジン１．１５ｇ及び
１，２−ジクロロエタン２０ｍｌの混合物を４時間加熱
攪拌した。反応混合液に水を加えジクロロメタンにて抽
出し飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．５ｇを得た。
ン−４−カルボン酸 （実施例４の化合物の別途製造例） （１）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．１１ｇ、
無水トリフルオロメタンスルホン酸０．９１ｍｌ、２，
６−ジ第３ブチル−４−メチルピリジン１．１５ｇ及び
１，２−ジクロロエタン２０ｍｌの混合物を４時間加熱
攪拌した。反応混合液に水を加えジクロロメタンにて抽
出し飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン１．５ｇを得た。
【００４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．５４（６
Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，
ｄ），７．９９−８．２２（２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋）
Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，
ｄ），７．９９−８．２２（２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋）
【００４３】（２）４−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン０．２０ｇ、トリスジベンジリデンアセトン
ジパラジウムクロロホルムアダクト２６ｍｇ、酢酸カリ
ウム０．２０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌの混合物を一酸化炭素雰囲気下において室温にて１時
間攪拌した。反応混合液に２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチ
ルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：
メタノール＝１００：１）に付し、融点２０３〜２０４
℃の標題化合物０．１２ｇを得た。
オキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン０．２０ｇ、トリスジベンジリデンアセトン
ジパラジウムクロロホルムアダクト２６ｍｇ、酢酸カリ
ウム０．２０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌの混合物を一酸化炭素雰囲気下において室温にて１時
間攪拌した。反応混合液に２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチ
ルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：
メタノール＝１００：１）に付し、融点２０３〜２０４
℃の標題化合物０．１２ｇを得た。
【００４４】ＭＳ ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋）
【００４５】実施例６２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸 （実施例１の化合物の別
途製造例） ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ビ
スフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンを用い、実施例５（２）と同様の方法で、融点１７１
〜１７２℃の標題化合物を得た。
ベンゾピラン−４−カルボン酸 （実施例１の化合物の別
途製造例） ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ビ
スフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンを用い、実施例５（２）と同様の方法で、融点１７１
〜１７２℃の標題化合物を得た。
【００４６】ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋）
【００４７】実施例７２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１と同様
の方法で、融点９６〜９７℃の標題化合物を得た。
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸 ４−ブロモ−２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１と同様
の方法で、融点９６〜９７℃の標題化合物を得た。
【００４８】ＭＳ ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋）
【００４９】実施例８Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ジ
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．２６
ｇ、ビストリフェニルホスフィン塩化パラジウム２５ｍ
ｇ、２−シアノエチルアミン０．２２ｇおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を一酸化炭素雰囲
気下において、８０℃にて２１時間撹拌した。反応混合
液に２Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナト
リウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、
融点１４５〜１４６℃の標題化合物０．２０ｇを得た。
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ジ
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．２６
ｇ、ビストリフェニルホスフィン塩化パラジウム２５ｍ
ｇ、２−シアノエチルアミン０．２２ｇおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を一酸化炭素雰囲
気下において、８０℃にて２１時間撹拌した。反応混合
液に２Ｎ−塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナト
リウムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、
融点１４５〜１４６℃の標題化合物０．２０ｇを得た。
【００５０】ＭＳ ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋）
【００５１】実施例９Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（フルオロメ
チル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ビ
ス（フルオロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン０．３９ｇ、ビストリフェニルホスフィン塩化パ
ラジウム２８ｍｇ、２−シアノエチルアミン０．２１ｇ
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を
一酸化炭素雰囲気下において、５０℃にて、２２時間撹
拌した。反応混合液に２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルに
て抽出し硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）に付し、融点１７３〜１７４℃の標題化合物
０．２４ｇを得た。
チル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド ４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，２−ビ
ス（フルオロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン０．３９ｇ、ビストリフェニルホスフィン塩化パ
ラジウム２８ｍｇ、２−シアノエチルアミン０．２１ｇ
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を
一酸化炭素雰囲気下において、５０℃にて、２２時間撹
拌した。反応混合液に２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルに
て抽出し硫酸ナトリウムにて乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
１：３）に付し、融点１７３〜１７４℃の標題化合物
０．２４ｇを得た。
【００５２】ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋）
【００５３】実施例１０Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （実
施例８の化合物の別途製造例） ４−ブロモ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン０．２９ｇ、ビストリフェニルホスフィ
ン塩化パラジウム３５ｍｇ、２−シアノエチルアミン
０．２８ｇ、ヨウ化カリウム０．１７ｇ及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５ｍｌの混合物を一酸化炭素雰囲気
下において８０℃にて８時間攪拌した。反応混合液に２
Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、
融点１４５〜１４６℃の標題化合物０．２４ｇを得た。
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （実
施例８の化合物の別途製造例） ４−ブロモ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン０．２９ｇ、ビストリフェニルホスフィ
ン塩化パラジウム３５ｍｇ、２−シアノエチルアミン
０．２８ｇ、ヨウ化カリウム０．１７ｇ及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５ｍｌの混合物を一酸化炭素雰囲気
下において８０℃にて８時間攪拌した。反応混合液に２
Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、
融点１４５〜１４６℃の標題化合物０．２４ｇを得た。
【００５４】ＭＳ ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋）
【００５５】実施例１１Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド （実施例９の化合物の別途製造例） ４−ブロモ−２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１０と同様の
方法で、融点１７３〜１７４℃の標題化合物を得た。
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド （実施例９の化合物の別途製造例） ４−ブロモ−２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１０と同様の
方法で、融点１７３〜１７４℃の標題化合物を得た。
【００５６】ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋）
【００５７】実施例１２６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ４−ブロモ−６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１０と同様の
方法で、融点１７０〜１７２℃の標題化合物を得た。
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ４−ブロモ−６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１０と同様の
方法で、融点１７０〜１７２℃の標題化合物を得た。
【００５８】ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋）
【００５９】実施例１３Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボアミド ４−ブロモ−６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施
例１０と同様の方法で、融点１４４〜１４５℃の標題化
合物を得た。
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボアミド ４−ブロモ−６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施
例１０と同様の方法で、融点１４４〜１４５℃の標題化
合物を得た。
【００６０】ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋）
【００６１】参考例１ ２，２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸０．７８ｇ及びテトラヒ
ドロフラン５ｍｌの混合物を氷冷下で撹拌し、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール０．６７ｇを加え、１時間
撹拌した。その後、４０％メチルアミン（メタノール溶
液）６．３ｍｌを加え、さらに１４時間室温にて撹拌し
た。反応混合液に炭酸カリウム水溶液を加え、エーテル
にて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルクロ
マトグラフィ（展開溶媒 ジクロロメタン：メタノール
＝９９：１）に付し、融点１７８〜１７９℃の標題化合
物０．１３ｇを得た。
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸０．７８ｇ及びテトラヒ
ドロフラン５ｍｌの混合物を氷冷下で撹拌し、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール０．６７ｇを加え、１時間
撹拌した。その後、４０％メチルアミン（メタノール溶
液）６．３ｍｌを加え、さらに１４時間室温にて撹拌し
た。反応混合液に炭酸カリウム水溶液を加え、エーテル
にて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルクロ
マトグラフィ（展開溶媒 ジクロロメタン：メタノール
＝９９：１）に付し、融点１７８〜１７９℃の標題化合
物０．１３ｇを得た。
【００６２】ＭＳ ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋）
【００６３】参考例２Ｎ−（２−シアノエチル）−２、２−ビスフルオロメチ
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸３０ｍｇおよびテトラヒ
ドロフラン２ｍｌの混合物を氷冷下にて撹拌し、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２８ｍｇを加え、１時
間撹拌した。その後、２−シアノエチルアミン０．１０
ｍｌを加え、さらに１２時間室温にて撹拌した。反応混
合液に炭酸カリウム水溶液を加えジクロロメタンにて抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮し
得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に
て再結晶に付し融点１７３〜１７４℃の標題化合物２
６．６ｍｇを得た。
ル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸３０ｍｇおよびテトラヒ
ドロフラン２ｍｌの混合物を氷冷下にて撹拌し、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２８ｍｇを加え、１時
間撹拌した。その後、２−シアノエチルアミン０．１０
ｍｌを加え、さらに１２時間室温にて撹拌した。反応混
合液に炭酸カリウム水溶液を加えジクロロメタンにて抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮し
得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に
て再結晶に付し融点１７３〜１７４℃の標題化合物２
６．６ｍｇを得た。
【００６４】ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋）
【００６５】参考例３Ｎ，２，２−トリメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を用い参考例１と同様な方法で、融
点１６６〜１６８℃の標題化合物を得た。
ゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を用い参考例１と同様な方法で、融
点１６６〜１６８℃の標題化合物を得た。
【００６６】ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋）
【００６７】参考例４Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を用い参考例２と同様な方法で、融
点１４５〜１４６℃の標題化合物を得た。
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボン酸を用い参考例２と同様な方法で、融
点１４５〜１４６℃の標題化合物を得た。
【００６８】ＭＳ ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋）
【００６９】参考例５６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例１と同様な
方法で、融点２０６〜２０７℃の標題化合物を得た。
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例１と同様な
方法で、融点２０６〜２０７℃の標題化合物を得た。
【００７０】ＭＳ ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋）
【００７１】参考例６６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例２と同様な
方法で、融点１７０〜１７２℃の標題化合物を得た。
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ６−シアノ−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例２と同様な
方法で、融点１７０〜１７２℃の標題化合物を得た。
【００７２】ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋）
【００７３】参考例７６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチ
ル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参
考例１と同様な方法で、融点１２７〜１２８℃の標題化
合物を得た。
ル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド ６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参
考例１と同様な方法で、融点１２７〜１２８℃の標題化
合物を得た。
【００７４】ＭＳ ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋）
【００７５】参考例８Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボアミド ６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参
考例２と同様な方法で、融点１４４〜１４５℃の標題化
合物を得た。
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボアミド ６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参
考例２と同様な方法で、融点１４４〜１４５℃の標題化
合物を得た。
【００７６】ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋）
【００７７】参考例９２，２−ビストリフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニ
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例１と同
様な方法で、融点１２７〜１２８℃の標題化合物を得
た。
トロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド ２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例１と同
様な方法で、融点１２７〜１２８℃の標題化合物を得
た。
【００７８】ＭＳ ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋）
【００７９】参考例１０Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビストリフルオロ
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド ２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例２と同
様な方法で、融点１４４〜１４５℃の標題化合物を得
た。
メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド ２，２−ビストリフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い参考例２と同
様な方法で、融点１４４〜１４５℃の標題化合物を得
た。
【００８０】ＭＳ ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋）
【００８１】
【発明の効果】本発明の製法は、短工程、高収率でカリ
ウムチャンネルオープナー及びその中間体であるベンゾ
ピラン−４−カルボン酸を合成することができる。
ウムチャンネルオープナー及びその中間体であるベンゾ
ピラン−４−カルボン酸を合成することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一また
は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級ハロアル
コキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、エステル基、低級アルキルスルホニル基、低級ア
リールスルホニル基を示すか、または一緒になって＝Ｎ
−Ｏ−Ｎ＝を示す。Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっ
て水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基を示
すか、一緒になってポリメチレン基または複素環を形成
する。Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す）で
表される化合物に金属触媒下、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ６及びＲ７は、同一または異なって水素原
子、置換基を有していてもよい飽和または不飽和低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していて
もよい飽和または不飽和低級アルコキシ基、置換基を有
していてもよいアミノ基を示すか、またはＲ６及びＲ７
は一緒になって窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い複素環を示す）で表される化合物または一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよい飽
和または不飽和低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を
示す）で表される化合物を一酸化炭素と反応させること
を特徴とする一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、前記と同
一のものを示す。Ｙは−ＮＲ６Ｒ７または−ＯＲ８を示
し、ここでＲ６，Ｒ７及びＲ８（は、前記と同一のもの
を示す）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 脱離基がハロゲン原子、置換基を有して
いてもよい飽和または不飽和低級アルキルスルホニルオ
キシ基または置換基を有していてもよいアリールスルホ
ニルオキシ基である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 金属触媒がパラジウム、ニッケル、銅、
亜鉛、スズまたはマグネシウム化合物である請求項１記
載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6324075A JPH07188210A (ja) | 1993-11-19 | 1994-11-18 | ベンゾピラン−４−カルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33872993 | 1993-11-19 | ||
| JP5-338729 | 1993-11-19 | ||
| JP6324075A JPH07188210A (ja) | 1993-11-19 | 1994-11-18 | ベンゾピラン−４−カルボン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188210A true JPH07188210A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=26571376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6324075A Abandoned JPH07188210A (ja) | 1993-11-19 | 1994-11-18 | ベンゾピラン−４−カルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07188210A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000018754A1 (fr) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procedes de preparation de derives de benzopyranne 4-substitue |
| EP0995438A1 (en) * | 1997-03-03 | 2000-04-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for peripheral circulation disturbances |
-
1994
- 1994-11-18 JP JP6324075A patent/JPH07188210A/ja not_active Abandoned
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0995438A1 (en) * | 1997-03-03 | 2000-04-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for peripheral circulation disturbances |
| EP0995438A4 (en) * | 1997-03-03 | 2001-03-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | DRUGS AGAINST PHERIPHERIC BLOODFLOW DISORDERS |
| WO2000018754A1 (fr) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procedes de preparation de derives de benzopyranne 4-substitue |
| US6455708B1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-09-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Processes for the preparation of 4-substituted benzopyran derivatives |
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|---|---|---|---|
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