JPH06507182A - Ｎ−スルホニル−２−オキソインドール誘導体、それらの製造、及びそれらが存在する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−スルホニル−２−オキソインドール誘導体、それらの製造、及びそれらが存 在する薬学的組成物〔技術分野〕 本発明は、Ｎ−スルホニル−２−オキソインドール誘導体、それらの製造、及び それらが存在する薬学的組成物に関する。

〔背景技術〕

国際特許出願ＷＯ９１１０１３０６には、老人性痴呆の治療に有用な２−オキソ インドールが開示されている。これらの化合物は下式の構造を有する。

−Ｒ′１は水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシである； −Ｒ″２は水素又は低級アルキルである；−Ｒ”３はアルキル、シクロアルキル メチル、ベンゾジオキサニルメチル、又は任意に置換されたベンジルである；及 び −Ｒ“４は、１−プロピルブチル、ピリジル又は任意に置換されたフェニルであ る。

最近、バソプレッシン　及び／又はオシドシンレセプターに作用する非ペプチド 構造を有する化合物の一群が幾つかの特許出願で開示されている。これに関して 、欧州特許出願ＥＰ３８２１８５及びＥＰ４４４９４５、国際特許出願ＷＯ９１ １０５５４９、及び特に、日本特許出願ＪＰＯ３／１２７７３２を引用すること ができる。後者では、下式のインドール−３−プロピオン酸誘導体を開示する。

−Ｒ”°１は、水素、アルキル、アルケニル、フェニルアルキル、テトラヒドロ フリル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシア ルキル又はアルカノイルである； −Ｒ″′２は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、フェニルアルキル、 フェニルアルコキシ、又はハロゲンである； −Ｒ”３は水素、アルコキシ、遊離若しくは置換アミノ基又はアミノ酸残基であ る； −Ｒ”４は水素、アルキノペ又はフェニルアルキルである；及び −Ｒ”５はベンゾイル、フェニル、アルキル、フェニルアルケニルカルボニル、 チェニルカルボニル、フェニルスルホニル、ピリジルカルボニル、又はイミダゾ イルカルボニルであり、置換基Ｒ１５のフェニル及びアルキル基は置換されてい てもよい。

これらの化合物は、バソプレッシン拮抗薬である。

米国特許４，８０３，２１７には、発酵によって得られるハパリンドリノンであ ってバソプレッシン拮抗薬であるものがクレームされている。これらの化合物は 以下の式を有する。

但し、ＲはＨ又はＣＩである。

本発明に従ったＮ−スルホニル−２−オキソインドール誘導体は、バソプレッシ ン及びオシドシンレセプターに親和性を有する。

バソプレッシンは、その抗利尿効果及び動脈圧を調節するその効果で知られるホ ルモンである。バソプレッシンは、幾つかのタイプのレセプター、即ち、Ｖ（Ｖ 、Ｖ）及び１　１ａ　１ｂ ｖ２を刺激し、これによって、心臓血管の効果、肝臓の効果、抗利尿効果、及び 血小板凝集作用を発揮し、中枢神経系及び末梢神経系に作用する。バソプレッシ ンレセプター拮抗物質は、中枢性及び末梢性循環、特に冠循環、腎循環及び消化 器循環の調節、並びに水化の調節及び副腎刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出に影 響する。バソプレッシンの非ペプチド作動薬は、尿崩症の治療においてバソプレ ッシン又はその類似体に有利に置き換え得る。これらは、また遺尿症の治療、及 び止血作用の調節に使用し得る［血友病及びフォンウィルブランズ症候群（Ｖａ ｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ’ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍ）の治療、血小板凝集剤の解毒 剤；薬剤研究（Ｄｒｕｇ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）１９９０、　２　（Ｓ ｕｐｐｌ、５）　、１〜４７１　。オシドシンレセプターに類似のバソプレッシ ンレセプターも子宮平滑筋に見いだされている。オシドシンはバソプレッシンの ペプチド構造と同様のペプチド構造を有する。このレセプターも、乳腺の筋上皮 細胞、及び中枢神経系に見いだされる［メディカルプレス、１９８７．上６　（ １０）、４８１〜４８５；Ｊ、Ｌａｂ、Ｃｌ１ｎ、Ｍｅｄ、、　１９８９．１１ ４　（６）、６１７−６３２：及びＰｈａｒｍａｃｏｌ、Ｒｅｖ、、１９９１． 　４３（１’）、７３４０８］　ｏこのホルモンは、分娩、授乳、性行動に関係 している。

従って、本発明に従った化合物は、ヒト及び動物における中枢神経系及び末梢神 経系の愁訴、青領域の愁訴、及び青領域の愁訴の治療、並びに性行動の障害に特 に有効である。

〔発明の開示〕

本発明は、下式の化合物、及びそれらの可能な塩に関する。

但し、 −Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃｌ−０４−ω−ハロゲ ノアルコキシ、ハロゲン、ｃｌ−Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、ｃｌ−ｃ ７一アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ポリハロゲノアルコキシ、０２−Ｃ４−ω−ヒド ロキシアルコキシ、ω−メトキシアルコキシであってアルキルが０２−Ｃ４であ るもの、Ｃ２−０４−ω−アミノアルコキシであって遊離であるか、又は１若し くは２つの０１−０４−アルキルで置換されたもの、ｃ　−ｃ　−シクロアルコ キシ、シフロア３フ ルキルメトキシであってシクロアルキルが０３−０７であるもの、フェノキシ、 ベンジルオキシ、Ｃ，−Ｃ４−アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、遊離であ るか、１若しくは２つの０１−０４−アルキルで置換されたアミノ、シアノ、ｃ ｌ−Ｃ４−アシル、ｃｌ−Ｃ４−アシロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルポンア ミド、フェニルスルホンアミド、ｃｌ−０４−アルキルアミド、Ｃ１−０４−ア ルコキシカルボニルアミノ、無置換ウレイド又はフェニル若しくは１又は２つの ０１−０４アルキルで置換されたウレイドである； −Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に０ｌ−Ｃ６−アルキル、Ｃ５−０７−シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキルメチルであってシクロアルキル が０３−０７であるものである； 或いは、 −Ｒ３及びＲ４が一緒になって基−（ＣＨ２）、Ｘ（ＣＨ２）−Ｒ及びＲ４は、 これらが結合している炭素原子と共に任意に縮合した、飽和若しくは不飽和の０ ３−Ｃ１ｏ炭化水素環を形成する。該環は、無置換であるか、又は１以上のＣ１ −０７−アルキル基若しくはＣ５−０５−スピロシクロアルキルで置換されてい る：さもなければ、 −Ｒ１及びＲ４は、それぞれ上記の意味であり、Ｒ２はインドールの４位に位置 し、Ｒと基（ＣＨ２）３を形成するニ ーＲ及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ト リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、遊離であるか、１若しくは２つのＣ１−Ｃ ７−アルキルで置換されたアミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ 、ＯＲ７基、ＳＲ７基、Ｃ１−Ｃ７−アシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル 、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｒ″６及びＲ”６基で置 換されたカルバモイル、遊離であるか、又はｌ若しくは２つのＣ１−０７−アル キルで置換されたチオカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル 又はジアルキルスルファモイルであってアルキルがＣ−Ｃであるもの、５ｏ２Ｒ ’　７基、アルキシス１フ ルホンアミドであってアルキルが０１−０７であるもの、ＣＯＲ’　基、ＮＲ８ Ｒ９基、Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒｌｏ）−ＣＯＲ基、もし適切であれば、置換基Ｒ ５及び／又はＲの一部を形作るフェニル基は、無置換であるか、又はＣ１−０７ −アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、スルファモイル、アル キルスルファモイルであってアルキルがＣニーＣ４であるもの、カルボキシ、ア ルコキシカルボニルであってアルキルが０１−Ｃであるもの、Ｃ１−０７−アシ ロキ汎又はイミダゾリルで１置換又は多置換され得る；−Ｒ″　及びＲ”６は、 それぞれ独立に、水素、Ｃ１−０７一アルキルであって無置換であるか、Ｒ”　 ’　６、フェニル、ピリジル、メチルビリジル、ピペリジン−４−イル、メチル ピペリジン−４−イルで置換されたもの、或いは、Ｒ″　及びＲ”６は、これら が結合している窒素原子と共にピペラジン及びピペリジンから選択される複素環 を形成する； −Ｒ″６は、ヒドロキシ、シアノ、遊離又はＣ１−０７−アルキル若しくはベン ジルでエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、メチルビリジル、遊 離又は１若しくは２つのＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたアミノである； −Ｒは、Ｃ−Ｃ−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル 、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−ω−ハロゲノアルキル、Ｃ１−０７− ボリノ１０ゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アシル、遊離若しくはＣ１−０４−アル キル又はベンジルによってエステル化されたＣ　−Ｃ−ω−カルボキシアルキル 、Ｃ２−０７一ω−アミノアルキルであってアミノ基が遊離しているか、１又は ２つの０１−０４アルキルで置換されてνするか、若しくはアンモニウムイオン の形であるものである； −Ｒ゛７は、ピペラジン−１−イル基であって無置換のもの、若しくは４位がＲ ″７基によって置換されたもの、ピペリジノ基であって無置換のもの、若しくは ４位がＲ”°７によって置換されたもの、アゼチジン−１−イル基であって無置 換であるか、若しくは３位がＲ”′７で置換されたもの、ピリジル基であって無 置換のもの、若しくはメチルで置換されたものである；−Ｒ″　は、Ｃ１−Ｃ４ −アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アシルである； −Ｒ“は、Ｒ″７又は遊離のアミノ、若しくは保護基を有するアミノであるニ ーＲ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−０７−アルキル、フェニル又 はベンジルであり、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ−アシル、Ｃ１−Ｃ７−チオアルキル、シ クロアフ ルキルカルボニルであってシクロアルキルが０３−Ｃ７であるもの、シクロアル キルチオカルボニルであってシクロアルキルがＣ３−０７であるもの、Ｃ１−Ｃ ４−ω−ヒドロキシアシル、Ｃ１−０４−ω−ベンジルオキシアシル、フェノキ シカルボニル、チェノカルボニル、ピリジルカルボニル、メチルビリジルカルボ ニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ０−ＣＨ（Ｒ，。） −ＮＲ，１Ｒ’　Ｈ基、ＣＨ（Ｒｌｏ）ＣＯ２Ｒ１１基、（ＣＨ２）ｔＣｏＲｌ 。基、Ｃ０（ＣＨ２）、ＣＯＲ１２基、カルバモイルであって無置換のもの、フ ェニル、１又は２つのＣニー０４−アルキルで置換されたものである。

−ｍは、１であるか、Ｒ６がハロゲン、ｃｌ−Ｃ７アルキル、若しくはＣニー０ ７−アルコキシであるとき、ｍは２．３又は４であり得る。さもなければ、（Ｒ ６）工は、ハロゲン、Ｃ１−０７−アルキル若しくはｃｌ−Ｃ７−アルコキシか ら選択される異なった意味を有するｍ個の置換基であり得る； −ｐ及びｑはそれぞれ整数であり、これらの総和が３から６まで変化し得る； −１は、１から５まで変化する整数である；−Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ１３ 基である；−Ｒは水素、Ｃ１−０４−アルキル又はベンジルである；１〇 −Ｒ１１及びＲ″１１はそれぞれ独立に、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである ； −Ｒは、ヒドロキシ、Ｃ１−０４−アルコキシ、又は無置換アミノ、或いはｌ若 しくは２つの０１−０４−アルキルで置換されたアミノである； −Ｒは、水素、Ｃ１−０４−アルキル、フェニル、ペンジル、ｃ　−ｃ　−アシ ル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、又は無置換カルバモイル、或いは１若 しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルバモイルでもあり得る。

本発明に従った化合物が１以上の不斉炭素を有する場合、本発明は、この化合物 の全ての光学異性体を包含する。

本発明に従った式（Ｉ）の化合物の塩には、鉱酸又は有機酸を有するものが含ま れる。ここで有機酸は、ピクリン酸、シュウ酸、又は光学活性な酸、例えばマン デル酸若しくはカンファースルホン酸のような式（Ｉ）の化合物の適切な分離又 は結晶化を可能にするものである。更に、前記鉱酸又は有機酸は塩酸塩、臭素酸 塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はナ フタレン−２−スルホン酸塩のような薬理学的に許容し得る塩を形成する。

式（Ｉ）の化合物の塩には、有機塩基又はミネラルベース（＋ｎ１ｎｅｒａｌ　 ｂａｓｅｓ）との塩、例えばナトリウム、カリウム及びカルシウムの塩のような アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩（ナトリウム及びカリウムの塩が好まし い。）、又はトロメタノールのようなアミンとの塩、さもなければ、アラギニン 、リジン、若しくは任意の薬理学的に許容し得るアミンの塩が含有される。

本発明に従えば、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフ ッ素又は塩素から選択される原子を意味すると解される。アミノ保護基は、例え ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はベンジルの ような基を意味すると解される。

本発明に従えば、任意に縮合Ｉまた、飽和の又は不飽和のＣ５−０１０炭化水素 環は、単環性、二環性、又は二環性の構造を有する種々の炭化水素環を意味する と解される。これらの環には、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ ヘキサン、シクロへブタン、シクロオクタン、インダン、ヘキサヒドロインダン 、アダマンタン、ノルボルナン、ノルボルネン、ジヒドロフェナレン、トリシク ロ［５，２，１，０２・６］デカン、又はトリシクロ［５，２，１，０２・６］ デカ−８−エンがある。

Ｒ１がインドールの５位にあり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物が好ましい 化合物である。

Ｒ１が、インドールの５位にあり、塩素原子又はエトキシ基であり、Ｒ２が水素 である式（Ｉ）の化合物が好ましい化合物である。

Ｒ３及びＲ４が、これらが結合した炭素と共に０３−Ｃ１ｏの炭化水素環を形成 する式（Ｉ）の化合物が好ましい化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ３及 びＲ４が、これらが結合した炭素と共にシクロへブタン、アダマンタン、トリシ クロ［５，２，１，０２・６１デカ−８−エン、又は無置換シクロヘキサン若し くはＣ５−０５−スピロシクロアルキル或いは１若しくは２つのＣ，−Ｃ７−ア ルキル基で置換されたシクロヘキサンある化合物である。

Ｒ３及びＲ４が、これらが結合した炭素と共にピペリジン−４、或いはＮ−メチ ルピペリジン−４環を形成する式（Ｉ）の化合物も好ましい。

Ｒ及びＲ６がそれぞれメトキシである式（Ｉ）の化合物が好ましい化合物である 。更に、２位においてＲ５がメトキシであり、４位においてＲ６がＣｌ−０７− アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルウレイド又はアルコキシカルボニルア ルキルカルバモイル（アルキル基はＣ１−０７である。）化合物が好ましい化合 物である。

以下の記号を説明及び例で使用する。

ＤＣＭ：ジクロロメタン エーテル：エチルエーテル イソエーテル：イソプロピルエーテル Ｂｏｃ：むｅｒｔ−ブトキシカルボニルＭｅ、Ｍｅｎ：メチル、メトキシ Ｅｔ：エチル Ｐｒ、ｉＰｒ、ｎＰｒ：プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔＢｕニブチル、イソブチル、ｔｅｒ　ｔＡｃＯＥｔ：酢酸エチ ル ＡｃＯＨ：酢酸 ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡニジイソプロピルエチルアミンＴＥＡニトリエチルアミン ＴＦＡ：）リフルオロ酢酸 ＴＭＥＤＡ　：テトラメチルエチレンジアミンＭ、ｐ、：融点 サリン溶液（ｓａｌｉｎｅ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）　：飽和塩化ナトリウム水溶液 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ）（ＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー塩酸水溶液：希塩酸、約ＩＮ ＲＴ：室温 本発明は、更に、本発明に従った化合物を製造するための方法であって、下式の ベンゼンスルホニルハライドを、但し、Ｒ′　及びＲｌｖは、それぞれ先に式（ Ｉ）に対して定義したＲ　及びＲと同様であるか、Ｒ５及びＲ６の前駆体である 。

下式の３位が置換された２−オキソインドールと反応することを特徴とする方法 である。

但し、Ｒ′　及びＲ′２は、それぞれ（Ｉ）で先に定義した通りであるか、又は Ｒ及びＲ２の前駆体であり、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）で先に定義したとおりである 。

この場合、 −Ｒ’　１＝Ｒ□、Ｒ′２＝Ｒ２、Ｒ’　５＝Ｒ５及びＲＩＶ＝Ｒ６のとき、生 じる式（Ｉ）の化合物は単離されるか、−又は、Ｒ’　Ｒ’　Ｒ’５及びＲＩＶ の何れか１つがそれぞれＲＲＲ及び／又はＲ６の前駆体である１ゝ　２１　５ とき、得られる化合物は、Ｒ’　Ｒ’　Ｒ’５及び１〜　か ＲＩｖの何れか１つをＲ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６にそれぞれ変換することによっ て式（Ｉ）の化合物を調製するために引き続き処理される。

反応は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような無水の溶媒中において、例えば水素化ナトリ ウムのような金属水素化物の存在下、又はカリウムｊｅｒｔ−ブチレートのよう なアルコラードの存在下で行なわれる。

２−オキソインドール（ＩＩ）は異なった手順を用いて調製される。これらの化 合物の幾つかは、新規であり、本発明の一部を形成する。

Ｒ′１及び／又はＲ′２がハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合した 炭素と共にスピロシクロブタン、スピロシクロヘキサン、又はスピロシクロへブ タンである化合物（工■）は、例えば、Ｄ、Ｌ　Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ　ｅｔ　ａ ｌ、Ｊ、Ｍｅｄ。

ＣｈｅＩＩｌ、１９８７．　３０　（５）、８２４−８２９において公知である 。また、５−クロロ−３−スピロシクロペンタンインドール−２−オンは米国特 許３，９４７，４５１に開示されている。

Ｒ３及びＲ４が共に、又は別々に炭化水素基である場合に、化合物（ＩＩ）を調 製するためには、Ｒ，Ｆ、　Ｍｏｏｒｅ及びｓ、ｃ。

Ｐ、Ｐｌａｎｔによって、Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、１９５１．　３４７５−３ ４７８で開示されたブルンナー反応（Ｂｒｕｎｎｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）を用 いることができる。この反応で、ＣＲ３Ｒ４がシクロペンタン又はシクロヘキサ ンである化合物（ＩＩ）を調製することになる。

この反応は、下式のフェニルヒドラジド誘導体を、例えば酸化カルシウム及びキ ノリンの存在下で環化することによって行なわれる。

但し、Ｒ′１及びＲ°２は（エエ）で先に定義した通りであり、Ｒ３及びＲ４は （Ｉ）で先に示した意味である。

同著者によれば、フェニルヒドラジン誘導体は（ＩＶ）、下式のヒドラジン誘導 体を、 但し、Ｒ′　及びＲ′２は（ＩＩ）で先に示した意味である。

下式の酸ハライドと反応することによって得られる。

但し、Ｒ３及びＲ４は（Ｉ）で先に示した意味である。

特別の態様に従えば、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合した炭素と共に縮合多環炭 化水素、例えばノルボルナン又はノルボルネンを形成する場合、反応は、Ｊ、Ｗ ｏｌｆｆ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ、１９８６．　４２（１５）、４２６７ −４２７２によって開示された方法で行なうことができる。まず第一に、ＴＨＦ のような不活性溶媒中、低温でｎ−ブチルリチウムのようなリチウム試薬と反応 することによって化合物（ＩＶ）のリチウム塩を調製する。次に、ナフタレン又 はプレニテン（ｐｒｅｈｎ　１Ｌｅｎｅ）（１，２，３，４−テトラメチルベン ゼン）のような溶媒中で加熱することによって環化する。

Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ及びＣＲ３Ｒ４がアダマンタンである化合物（ＩＩ）は、１．Ｆ ｌｅｍｉｎｇ等、Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ　Ｉ、１９ ９１．３．　６１７・６２６に開示されている。従って、Ｒ３及びＲ４が、これ らが結合した炭素と共にアダマンタンを形成し、Ｒ及びＲ２が水素以外である化 合物（ＩＩ）は新規であり、本発明の一部を形成する。これらは、先に説明した 方法によって調製することができる。

ヒドラジン誘導体（Ｖ）は、公知であり、公知の方法によって調製される。同様 なことが酸ハライド（Ｖｌ）にも言える。

３位で二置換された２−オキソインドール（エエ）は、下式の２−オキソインド ールから種々の方法を用いても調製さ但し、Ｒ′　及びＲ′２は（ＩＩ）で先に 定義した通りである。

例えば、Ａ、　Ｓ、　Ｋｅｎｄｅ及びＪ、　Ｃ，Ｈｏｄｇｅｓによって、５ｙｎ ｔｈ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８２．　１２（１）、１−１０で開示された方法には、適 切な溶媒中でアルキル化剤を添加することが含まれている。

従って、Ｒ３＝Ｒ４である化合物（ＩＩ）を調製するために、反応は、ＴＭＥＤ Ａの存在下において、−７５℃、ＴＨＦ中で、ブチルリチウムのようなアルキル リチウムを添加し、次いで式Ｒ３Ｈａｌのハライドと反応することによって行な われる。Ｒ３及びＲ４が異なる場合、アルキル化反応は、式Ｒ３Ｈａｌ及びＲ４ Ｈａｌの２つの異なったアルキルハライドを用いて２段階で行なわれる。Ｒ３と Ｒ４が一緒になって式−（ＣＨ２）。−（ｎは２から７まで変化する）の基を形 成する化合物（ＩＩ）を調製するために使用される反応剤は、式Ｚ（ＣＨ２）ｎ Ｚ　（Ｚは、ハロゲン、好ましくは臭素若しくはヨウ素のような電子受容基であ る）の化合物である。

Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立にアルキル又はフェニルである式（ＩＩ）の化合物 は公知である。例えば、特許ＤＥ３３００５２２には、５−アルコキシ−３，３ −ジメチルインド−ルー２−オンが開示されている。

式（Ｉ　Ｉ）の化合物であって、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合した炭素と共に 、１以上の０１−０７アルキル基又はＣ３−Ｃ−スピロシクロアルキルで置換さ れたＣ４−０８の炭化水素環を形成するものは、同様の方法で調製される。これ らの化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。

Ｒ３及びＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）、Ｘ（ＣＨ２）。

−基（ｐ、Ｑ、及びＸは（Ｉ）で先に定義した通りである。）を形成する場合、 式（ＩＩ）の３位で＝置換された２−オキソインドールは、下式の化合物を反応 することによって３位が無置換である２−オキソインドールから調製される。

Ｚ−（ＣＨ２）　ｐ−Ｘ−（ＣＨ２）　、−Ｚ　（ＶＩＩＩ）但し、Ｚは先に定 義した通りであり、Ｘ、ｐ及びｑは、（Ｉ）で差に定義した通りである。

この反応は、アルコラード、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートの存在下にお いて、無水の溶媒、例えばＴＨＦ中で行なわれる。

Ｘが、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、又はＣ１−０ ４−アルキルカルバモイルで置換された窒素原子である場合、Ｘ上の置換基は、 ２−オキソインドール誘導体（ＩＩ）或いは、窒素原子が無置換（Ｘ＝ＮＨ）で ある化合物から出発した最終化合物（Ｉ）に影響され得る。

Ｘ＝ＮＨである化合物（Ｉ）は、本発明に従った好ましい化合物である。

従って、ＸがＣＩ　Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換された窒素原子である場 合、第一段階では、ＸがＮＨである化合物（ＩＩ）または（Ｉ）を調製すること になり、このものは、次に適切なりロロホルメートと反応され、所望の化合物（ ＩＩ）又は（Ｉ）を与える。同様な方法で、ｃｌ−Ｃ４−アルキルイソシアネー トを、Ｘ＝ＮＨである化合物（ＩＩ）又は（Ｉ）と反応し、Ｘがアルキルカルバ モイルで置換された窒素原子である２−オキソインドール誘導体（ＩＩ）又は化 合物（Ｉ）を与える。Ｘがアシルで置換された窒素原子である式（Ｉ）の化合物 を調製するために、酸塩化物又は酸無水物をＸ＝ＮＨである化合物（ＩＩ）又は （Ｉ）と反応させる。

Ｒ３及びＲ４が、これらが結合した炭素と共にピロリジン、Ｎ−アルキルピロリ ジン、ピペリジン、又はＮ−アルキルピペリジン環を形成する化合物（ＩＩ）は 、Ｍ、　Ｊ、ＫｏｒｎｅｔによってＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９７６、１９．　 （７）　、　８９２・８９９に開示されている。

特に、下式のホルスフィリンは、Ａ、　Ｊｏｓｓａｎｇ等、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、、１９９１．　５６（２３）、６５２Ｌ６５３０に開示されているア ルカロイドである。

Ｒ及びＲ４が、それらが結合した炭素と共に−（ＣＨ２）、Ｘ　（ＣＨ２）　、 −基を形成する化合物（ＩＩ）は新規であり、本発明の一部を形成する。ここで 、前記基において、ｐ及びｑは、それらの総和が、３から６まで変化し得る整数 であり、Ｘは酸素、硫黄、又はＮＲ１３（Ｒ１３はＣ１−Ｃ４−アシル、ベンジ ル、Ｃ１−０４−アルコキシカルボニル、又は、無置換カルバモイル或いは１若 しくは２つの０１−０４アルキルによって置換されたカルバモイルである。）で ある。

Ｒ３及びＲ４が、それらが結合した炭素と共にトリシクロ［５，２，１，０２・ ６］デカン又はトリシクロ［５，２，１゜０２・６コデカー８−エンを形成する 式（ＩＩ）の化合物を調製するためには、下式の式（ＶＩＩ）’の化合物又は化 合物（ＶＩＩ）”をそれぞれ、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる。

但し、Ｚは先に定義した通りである。

１以上の０１−０４−アルキル基で置換された化合物（ＶＩＩ）　’及び（Ｖｌ ｌ）”は、前記炭素環が置換された化合物（ＩＩ）を調製するために使用される 。

Ｒ３及びＲ４が、それらが結合した炭素と共にインダン、又はヘキサヒドロイン ダンを形成する化合物（エエ）を調製するためには、下式の化合物（ＶＩＩＩ） 　’又は化合物（ＶＩＩＩ）”をそれぞれ化合物（ＶＩＩ）と反応させる。

（Ｖｌｌｌγ　（ＶＩＩＩ）” 但し、Ｚは（Ｖｌｌｌ）で先に定義した通りである。

１以上のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換された化合物（ＶＩＩＩ）゛及び（ＶＩ ＩＩ）”は、前記インダン又はヘキサヒドロインダンが置換された化合物（ＩＩ ）を調製するために使用される。

Ｒ３及びＲ４が、それらが結合した炭素と共に、無置換であるか、又は１以上の ０１−０４−アルキルで置換されたトリシクロ［５，２，１，０２・６］デカン 、トリシクロ［５゜２．１．　０２・６］デカ−８−エン、インダン若しくはヘ キサヒドロインダンである化合物（エエ）は新規であり、本発明の一部を形成す る。

Ｒ３及びＲ４が、それぞれフェニルである場合、Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｎ、Ａｃｔａ 、１９４６．　２９　４１５−４３２に記載された方法を、化合物（ＩＩ）の調 製に使用し得る。

２−オキソインドール誘導体（Ｖｌｉ）は公知であり、公知の方法によって調製 される。引用し得る例としては、Ｊ、　Ｖ、　ＲａｊａｎＢａｂｕのＪ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅｍ、、１９８６．　５１　１７０４−１７１２がある。

式（ＩＩ）の化合物であって、それらのベンゼン部分に特定の置換基Ｒ゛　およ びＲ′２を有するものは、他の置換基Ｒ′１及びＲ′２を有する式（ＩＩ）の化 合物の調製のための前駆体として使用される。例えば、Ｒ′１及び／又はＲ′２ ＝Ｈである化合物（ＩＩ）は、通常の試薬でニトロ化され得る。また、Ｒ゛　及 び／又はＲ’２＝Ｈである化合物（工■）は、Ｒ゛、及び／又はＲ’２＝ＣＯＲ である化合物を調製するために、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下に おいて、式ＲＣＯＣＩ　（Ｒは、ＣニーＣ４−アルキルである。）の酸塩化物と 反応することによってアシル化され得る。

Ｒ′□がアミノ基である化合物（ＩＩ）は、Ｒｏｌがニトロ基であり、Ｒ°２が 水素である化合物（Ｉ　Ｉ）の接触水素化によって調製される。

下式の化合物は、新規であり、本発明の一部を形成する。

−Ｒ及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４−ω−ハロゲ ノアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１− ０７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ポリハロゲノアルコキシ、Ｃ２−０４−ω−ヒ ドロキシアルコキシ、ω−メトキシアルコキシであってアルキルが０２−Ｃ４で あるもの、遊離或いは１若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたＣ２ −０４−ω−アミノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、シクロアルキ ルメトキシであってシクロアルキルが０３−０７であるもの、フェノキシ、ベン ジルオキシ、Ｃ１−０４−アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、遊離或いは、 １若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで１換されたアミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミド、 フェニルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキ シカルボニルアミノ、又は無置換であるか、フェニル或いはｌ若しくは２つのＣ ，−Ｃ４−アルキルで置換されたウレイドである；及び −Ｒ及びＲ４は、これらが結合した炭素と共に、・アダマンタン、 ・無置換、或いは１以上の０１−０７−アルキル基で置換されたインダン又はヘ キサヒドロインダン、・無置換、或いは１以上の０１−０７−アルキル基で置換 されたトリシクロ［５，２，１゜０２・６］デカン又はトリシクロ［５，２，１ ，０２・６］デカ−８−エン、 ４以上のＣ−Ｃアルキル基若しくはＣ５−０５−スフ ピロシクロアルキルで置換されたＣ４−０８炭化水素環、 を形成する；さもなければ、 −Ｒ及びＲは−緒になって−（ＣＨ２）、−Ｘ−（ＣＨ２）、−基を形成する。

但し、ｐ及びｑはそれらの総和が３から６まで変化し得る整数であり、Ｘは酸素 、硫黄又はＮＲ基（Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ工−Ｃ−アシル、Ｃ１−Ｃ ４−アルコキシカルボニル又は無置換カルバモイル、或いはｌ若しくは２つの０ １−０４−アルキルで直換されたカルバモイルである。）である。

ここで、ＣＲＲがアダマンタンである場合、Ｒ０及びＲ２が水素以外であるとい う制限がある。

下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。

−Ｒは、ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ４−ω−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１− ０４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ−Ｃ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ポリ ハロゲノアルコキシ、Ｃ２−０４−ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−メトキシア ルコキシであってアルキルが０２−０４であるもの、遊離或いは１若しくは２つ の０１−０４−アルキルで置換されたＣ２−Ｃ４−ω−アミノアルコキシ、Ｃ５ −０７−シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシであってシクロアルキルが ０３−０７であるもの、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−０４−アルキルチ オ、フェニルチオ、ニトロ、遊離或いは、ｌ若しくは２つの０１−０４−アルキ ルで置換されたアミノ、シアノ、Ｃ−Ｃ−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシルオキシ、 Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、Ｃ１−０４− アルキルアミド、ｃｌ−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、又は無置換である か、フェニル或いは１若しくは２つの０１−０４−アルキルで置換されたウレイ ドである； −Ｒ３及びＲ４は、−緒になって−（ＣＨ２）、Ｘ（ＣＨ２）９−基を形成する ；又は −Ｒ及びＲ４は、それらが結合した炭素と共に、任意に縮合した飽和又は不飽和 のＣ３−００゜炭素環であって無置換であるか、１以上のＣニー０４−アルキル 基、又はＣ５−０５−スピロシクロアルキルで置換されたものを形成するニ ーｐ及びｑはそれぞれ整数であり、この整数は、それらの総和が３から６まで変 化し得る； −Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ１３基である；及び−Ｒは、水素、Ｃ１−０４− アルキル、フェニル、ペンジル、ｃ　−ｃ−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカ ルボニル又は、無置換であるか、１又は２つのＣニー０４−アルキルで置換され たカルバモイルである。

ここで、 −Ｒがメトキシの場合、ＣＲ３Ｒ４は、無置換であるか、Ｃ１−０４−アルキル でＮ−置換されたピロリジン−３以外であり、Ｒ１がハロゲンである場合、ＣＲ ３Ｒ４はペンタン以外であるという制限がある。

下式の２ａ、３，４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール−２（ＩＨ ）−オンは、商業的に入手できその誘導体は公知であり、公知の方法で調製され る。

ベンゼンスルホニルハライド（ＩＩＩ）は公知であり、公知の方法によって調製 され得る。従って、例えば、塩化４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルは、Ｃ ，Ｎ、５ｕｋｅｎｉｋ等、ＬＡｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、１９７７、　９９．　 ８５１−８５８に従って調製される。より一般的には、Ｒ５がジメチルアミノ基 であるベンゼンスルホニルハライド（ＩＩＩ）は、公知であり、公知の方法で調 製される。塩化ｐ−ベンジルオキシベンゼンスルホニルは、欧州特許出願ＥＰ２ ２９５６６に従って調製される。

塩化アルコキシベンゼンスルホニルは、アルコキシベンゼンスルホン酸ナトリウ ムから調製される。このアルコキシベンゼンスルホン酸ナトリウムは、それ自身 アルキルハライドをヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウムと反応させること によって調製される。

塩化２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルは、Ｊ、Ａａ＋。

Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、１９５２．　７４．　２００８に従って調製される。

塩化ハロゲノアルコキシベンゼンスルホニルは、米国特許２５４００５７に従っ て調製される。

下式のベンゼンスルホニルハライドは、新規であり、本発明の一部を形成する。

−ＡｌｋはＣ１−Ｃ７−アルキルであるニーＹは、Ｏ又はＳである；及び −ＲｖはＣ１−Ｃ７−”アルキル、Ｃ３Ｃ７−シク０７　）Ｌ／キル、０２　Ｃ ４アルケニル、ＣＩ　Ｃ７−ω　／’Ｏゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ポリハロゲ ノアルキル、ベンジル、ｃｌ−Ｃ７−アシル、ｃｌ−Ｃ４−アルキル又はベンジ ルでエステル化されたＣニー０７−ω−カルボキシアルキルである。

これらの化合物は、Ｄ、　Ｈｏｆｍａｎｎ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅ ｍ、、１９８２．２８７−２９７に従って調製される。１位及び３位に置換基Ｙ Ｒｖ及び０Ａｌｋを有するベンゼン化合物を、室温で、ＤＣＭのような溶媒中で トリメチルシリルクロロスルホネートと反応する。次に、Ｒ，Ｐａ５ｓｅｒｉｎ ｉ等のＧａｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、、１９６０．　９０．　１２７７−８９ の方法が適用され、次いで、例えばアルカリ金属炭酸塩で中和が行なわれ、更に ＰＯＣｌ３のようなハロゲン化物との反応が行なわれ、所望のベンゼンスルホニ ルハライドが得られる。

ベンゼンスルホニルハライド（ＩＩＩ）であって置換基Ｒ′５がアルコキシカル ボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルチオ、フ ェニルチオ、ベンジルチオ、又は５Ｒ７（Ｒ７は（Ｉ）で定義したとおりである 。）であるものは、Ｃｏ１．　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ、Ｃｈｅｗ、Ｃｏｍｍｕｎ 、、１９８４、　４９．　１１８４に従って、同一の基Ｒ′５で置換されたアニ リン誘導体から調製される。前記アニリン誘導体自身は、対応するニトロ化され た誘導体から得られる。

ニトロ安息香酸誘導体は公知であり、対応するアルキル及びフェニルエステルが 、この酸を適切なエステル化反応に付すことによって得られる。

ベンゼンスルホニルシバライド（ＩＩＬ　Ｒ’　５＝ＳＯ２Ｈａｌ）は公知であ り、公知の方法によって調製される。例えば、２．４−ジメトキシベンゼン−１ ，５−ジスルホニルジクロリドは、Ｒ，Ｊ、Ｗ、Ｃｒｅｍｌｙｎ、Ｊ、Ｃｈｅｗ 、Ｓｏｃ、Ｃ，１９６９゜１３４４に開示されている。

ハロゲノアルコキシベンゼンスルホニルハライド（ＩＩＩ、Ｒ゛５＝ω−ハロゲ ノアルコキシ）は、以下の式に従って、置換基Ｒ５がω−アミノアルコキシであ って無置換であるか、ｌ又は２つのアルキルで置換された本発明に従った化合物 を調製するために使用される。

−０−Ａｌ　ｋ’　−Ｈａ　ｌ　＋　ＮＲ８Ｒ９但竹＞　−０ＡＩ　ｋ’　−Ｎ Ｒ８Ｒ９但し、Ａｌｋ’はＣ１−０４−アルキルである。

特定の意味の置換基ＲＲＲ及び／又はＲ６に対し１・　２・　５ では、本発明に従った化合物（Ｉ）が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及び／又はＲ基の前駆 体であるＲ’　Ｒ’２、Ｒ゛５及び／又６　１ゝ はＲｖ□基によって置換された式（１）゛の前駆体から調製され得る。

以下に置換基Ｒ及び／又はＲ５を有する式（Ｉ）の化合物の調製について説明す る。同様な方法が、置換基Ｒ２及び／又はＲ６がＲ１及びＲ５に対して示された ものと同様である化合物の調製に適用される。

Ｒ及び／又はＲ５がヒドロキシである化合物（Ｉ）は、Ｒ′　及び又はＲ′５が ベンジルオキシである式（１）゛の化合物を、例えばパラジウム−炭の存在下で 接触水素化することによって得ることができる。

Ｒ゛　及び／又はＲ°５がヒドロキシである化合物（１）。

は、金属水素化物又はＫ　Ｃｏ　若しくはＣ８００３と同様なアルカリ金属炭酸 塩或いはアルカリ土類金属炭酸塩のようなアルカリの存在下においてＴＨＦ又は ＤＭＦのような溶媒中でアルキルハライドと反応することによって、Ｒ工及び／ 又はＲ５がアルコキシである化合物（Ｉ）を製造するために使用され得る。更に 、Ｒ及び／又はＲ５がω−アミノアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ′１ 及び／又はＲ゛５＝ＯＨである化合物とω−タロロアルキルアミンを反応するこ とによって製造される。同様に、Ｒ及び／又はＲ５がω一ヒドロキシアルコキシ である化合物は、クロロアルキルアルコールとの反応によって調製される。特に 、Ｒ１及び／又はＲ＝０（ＣＨ２）２０Ｈである化合物を調製する場合、Ｒ′１ 及び／又はＲ’　５＝ＯＨである化合物（１）′　とエチレンカーボネートを反 応することもできる。

Ｒ及び／又はＲ５がアシロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ′　及び／又はＲ ′５がヒドロキシである化合物（Ｉ）′と酸塩化物若しくは酸無水物を反応する ことによって得られる。

Ｒ及び／又はＲ５がモノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである式（Ｉ）の 化合物を製造するために、Ｒ′１及び／又はＲ”５がアミノである式（１）′の 化合物が反応性のアルキル化を受ける。Ｒ′　及び／又はＲ′５がアミノの場合 には、例えば、亜硝酸或いは亜硝酸アルキルの存在下でニトロソ化を行ない、Ｒ 及び／又はＲ５がジアゾニウム塩である化合物（Ｉ）を製造する。次に、当業者 に公知の反応によってＲ及び／又はＲ５がシアノ、ハロゲノ、或いはＣ１一０４ −チオアルキルである本発明に従った化合物（Ｉ）が得られる。最後に、Ｒ及び ／又はＲ５が式ＲＣＯＮＨ−１ＲＯＣＯＮＨ−１ＲＮＨＣＯＮＨ−及びＲ３０２ ＮＨ−（Ｒは、Ｃ１−０４−アルキルである。）基の１つである化合物（Ｉ）は 、Ｒ′　及び／又はＲ’　５＝ＮＨ２である化合物（１）。

から出発して、従来の反応によって製造され得る。

置換基Ｒ′５がフェノキシカルボニルである式（１）゛の化合物は、アニリン又 はアルキルアミンと反応することによって、Ｒ５がフェノキシカルバモイル又は アルキルカルバモイルである化合物（Ｉ）を得るために用いられ得る。置換アニ リン又はアルキル上で置換されたアルキルアミンは、Ｒ５がそれぞれフェニルカ ルバモイル又はアルキル上で置換されたアルキルカルバモイルである化合物（Ｉ ）を得るために使用され得る。

Ｒ′５がベンジルオキシカルボニルである式（Ｉ）′の化合物は、接触水素化に よってＲ５がカルボキシである化合物を得るために使用され得る。ハロゲン化チ オニルとの反応は、Ｒ５がハロゲノカルボニルである式（Ｉ）の化合物を与える 。

このような化合物は、置換アミンと反応することによって、Ｒ５がＮ−置換カル バモイルである式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される。

Ｒ５がＣＯＲ”７である式（Ｉ）の化合物は、置換ピペラジン又はアゼチジンと の反応によって、Ｒ′５がフェノキシカルボニルである対応する化合物（Ｉ）゛ から製造される。

Ｒ′５がニトロ基である化合物（Ｉ）“は、例えば、酸化白金の存在下で接触水 素化することによって、Ｒ５がアミノ基である化合物を得るために使用される。

アミノ基が置換されている他の化合物は、当業者に周知の反応を用いて製造され 得る。

例えば、Ｒ５がＮＲ８Ｒ９（Ｒ９は任意に置換されたベンゾイルである。）であ る本発明に従った化合物（Ｉ）を得ようとする場合、トリエチルアミンのような アミンの存在下に、フェニルが適切な置換基を有する塩化ベンゾイルを、Ｒ′５ がアミノ基である化合物（Ｉ）′　と反応する。例えば、４−クロロスルホニル ベンゾイルクロリドは、Ｒ′５が４−クロロスルホニルベンズアミド基である化 合物（Ｉ）′を調製するために反応され、この後、置換基Ｒ５が４−スルファモ イルベンズアミド基又は４−アルキルスルファモイルベンズアミド基である化合 物（Ｉ）が、それぞれアンモニア又はＣ０−Ｃ４−アルキルアミンとの反応によ って得られる。

同様の方法で、Ｒ５が基ＮＲ８Ｒ９（Ｒ９はＣ１−Ｃ７−アシルである。）であ る化合物（Ｉ）を製造したい場合、適切な無水物を、トリエチルアミンのような アミンの存在下で、Ｒ′５がアミノ基である化合物（Ｉ）′　と反応する。

他の製造例として、Ｒ５がアルキルスルホンアミド基である化合物（Ｉ）は、ア ルキルスルホニルハライドをＲ′５がアミノ基である化合物（Ｉ）′　と反応す ることによって得られる。

Ｒ゛５がアミノ基である式（Ｉ）°の化合物も、このアミノ基が（ＣＨ）　−Ｃ ＯＲ１゜で置換された化合物を製造す２す るために使用される。この場合、弐Ｈａ　Ｉ　（ＣＨｚ）　ｔ−Ｃ００Ａ　ｌ　 ｋ　（Ｈａ　ｌは例えば臭素のようなハライドであり、ＡｌｋはＣ１−０４−ア ルキルである。）の化合物を（■）゛　と塩化第−鋼の存在下で反応する。適切 であれば、生じたエステルを酸又はアミドに変換する。ブチロラクトン又はバレ ロラクトンのようなラクトンと、Ｒ′５がアミノである化合物（１）゛　との反 応は、Ｒ’　５＝ＮＨＣＯ（ＣＨ２）、Ｃｏ２Ｈ（ｔは２又は３である。）であ る化合物（Ｉ）′を製造するために使用される。

同様な方法で、ＲがＣＨ（Ｒ）ＣＯ２Ｒ１、で置換されたアミノ基である式（Ｉ ）の化合物が、式Ｈａ　ｌ　−ＣＨ（Ｒｌｏ）ＣＯＲを、置換基Ｒ”５がアミノ である対応する化金物（Ｉ）′と反応することによって製造される。

Ｒ５がアルコキシカルボニル若しくはフェノキシカルボニルで置換されたアミノ 基である化合物（Ｉ）はクロロ蟻酸アルキル若しくはクロロ蟻酸フェニルを、置 換基Ｒ′５がアミノ基である化合物（１）′と反応することによって製造される 。

Ｒ５がウレイドである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ′５がフェノキシカルボニルで置 換されたアミノ基である式（１）゛の化合物をアンモニアと反応することによっ て製造される。Ｒ５がＮ−フェニルウレイド又はアルキルがＣ１−Ｃ４であるＮ −アルキルウレイド若しくはＮ、Ｎ−ジアルキルウレイドである式（Ｉ）の化合 物は、前記式（１）′と、アニリン、又はＣ−Ｃ−モノアルキルアミン若しくは Ｃ１−０４−シアルキルアミンを反応することによって製造される。

Ｒ５がカルバモイルであって無置換であるか、ｌ若しくは２つのアルキル基で置 換されたものである化合物は、適切なアミンを、ホスゲンの存在下で、置換基Ｒ ′５がアミノである化合物（１）°と反応することによって調製される。

Ｒ５がアルキルカルバモイル又はフェニルカルバモイルで置換されたアミノであ る化合物（１）は、アルキル又はフェニルイソシアネートを、置換基Ｒ′５がア ミノである化合物（１）′　と反応することによっても製造され得る。

更に、Ｒが無置換スルファモイル基であるか、Ｃ，−Ｃ４一アルキルで置換され たスルファモイル基である化合物（Ｉ）は、アンモニア又はアルキルアミンを、 Ｒ′５がハロゲノスルホニル基である化合物（１）′と反応することによって調 製される。

式（Ｉ）の化合物を調製するための前駆体として有用な式（Ｉ）°の化合物は、 式（Ｉ）に含まれ、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物のうち、下記の式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）　 、及び（Ｘｌｌｌ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物を調製するために有用で あり、本発明の好ましい化合物である。

従って、本発明の１つの主題は下式の化合物、及びこれらのエステルのような、 これらの官能性誘導体から構成される。

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は（Ｉ）で先に定義したとおりである。

本発明の他の主題は、下式の化合物及び適切なそれらの塩より構成される。

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は（Ｉ）で先に定義したとおりである。

本発明の更なる主題は、下式の化合物より構成される。

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は（Ｉ）で先に定義したとおりである。

本発明の他の主題は、下式の化合物より構成される。

但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｍは（Ｉ）で先に定義したとおりである。

本発明の他の主題は、下式の化合物より構成される。

但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びｍは（１）で先に定義したとおりである。

バソプレッシンに対する本発明の化合物の親和性は、Ｃ，Ｊ。

Ｌｙｎｃｈ等、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、１９８５．　２６０（５）、２８４ ４１８５１に開示された方法を用いて試験管内（ｉｎｖｉｔｒｏ）で決定された 。この方法は、ラットの肝臓膜のｖ１部位に結合したトリチウム標識バソプレッ シンの置換を調査することと一致する。トリチウム標識バソプレッシンの結合を ５０％阻害（工Ｃ３ｏ）する本発明の化合物の濃度は低く、１０　”Ｍまでの範 囲であった。

ｖ２レセプターに対する本発明の化合物（Ｉ）の親和性は、Ｐ、Ｃｒａｕｓｅ等 、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ ｙ、１９８２．　２８．　５２Ｌ５４１、及びＦ、　Ｌ、５ｔａｓｓｅｎ等、Ｊ 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、１９８２．　２２３．　５０−５ ４で修正された方法を用いてウシ腎臓膜試料で測定された。本発明の化合物は、 膜試料のレセプターに対してトリチウム標識アルギニン−バソプレッシン結合を 阻害する。本発明の化合物の工Ｃ５ｏ値は低く、１０°９Ｍまでの範囲であった 。

ｖ２レセプター拮抗剤としての本発明の化合物の活性は、アデニル酸シクラーゼ 活性をアッセイすることによって測定された。該アッセイは、Ｍ、Ｌａｂｕｒｔ ｈｅ等、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８６．　２９．　２ ３−２７で修正された方法によって行なわれた。ウシ腎臓膜試料が使用され、各 々の生成物が、単独で、又は３．１０゛８Ｍの濃度のＡＶＰ　（アルギニン−１ ＜ソプレッシン）の存在下で３７℃において１０分間インキュベートされた。生 成されたサイクリックＡＭＰ　（サイクリックアデノシンモノホスフェート）を 放射性同意元素標識免疫測定法で測定した。３．１０°８Ｍで誘導されるアデニ ル酸シクラーゼの刺激を５０％阻害（工Ｃ３ｏ）する濃度が測定された。測定さ れた工Ｃ５ｏ値はｌｏ゛７Ｍのオーダーであり、１０−８までの範囲であった。

経口で投与される本発明の化合物の、ｖ２２レセプター動薬又は拮抗薬としての 活性は、バソプレッシンで治療された過水化ラット（ＯＦＡ系、Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ）で評価した。

更に、オシドシンレセプターに対する本発明の化合物（Ｉ）の親和性は、Ｊ、　 Ｅｌａｎｄ等によって、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

１９８７、　１４７，１９７−２０７で開示された技術と同様の技術を用いて、 妊娠したラットの乳腺膜試料のレセプターに結合した放射性ヨウ素標識オシドシ ン類似体の置換によって試験管内で測定された。本発明の化合物の工Ｃ５ｏ値は １０”８Ｍに達した。

本発明の化合物は、種々の経路による投与、特に経口投与後に速効性である。

毒性の徴候は、薬学的に有効な投与量においてこれらの化合物で観測されなかっ た。

従って、本発明の化合物は種々のバソプレッシン依存又はオシドシン依存の愁訴 を治療又は予防するために使用し得る。

特に、高血圧、心不全、或いは冠状動脈血管痙！！（特に喫煙者）、心臓性虚血 、止血性疾患とりわけ血友病及びフォンウィルブランズ症候群のような心臓血管 の愁訴；中枢神経系、例えば、脳水腫、うつ病、不安、精神病状態及び記憶障害 の愁訴；腎臓痙筆、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症及び低カリウム血症のよう な腎臓系の愁訴；肝硬変、潰瘍、例えば吐気、乗り切砕又はその他の嘔吐の症状 のような消化器系の愁訴；抗利尿ホルモンの不相応分泌症候群（Ｓ　ＩＡＤＨ） 　、尿崩症及び遺尿症に用いられる。本発明の化合物は、性行動の病気の治療に 用いられる。女性においては、本発明の化合物は、月経困難又は早産の治療に使 用し得る。

本発明は、更に、本発明の化合物又は薬学的に許容される塩、及び適切な賦形剤 の有効な投与量を含有する薬学的組成物に関する。

前記賦形剤は、薬学的形態、及び所望の投与モードに従って選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、気管内、鼻腔内、経皮、直腸投与 に対する本発明の薬学的組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分又はそれらの 適切な塩は、上記の病気又は疾患の予防又は治療に対して、投与の単位形態で、 従来の薬学的担体と混合されて動物及びヒトに投与され得る。

投与の適切な単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、及び経口で 摂取される溶液又は懸濁液のような経口投与形態、舌下、頬側、気管内、又は鼻 腔内投与のための形態、皮下、筋肉内、静脈内投与のための形態、及び、直腸投 与のための形態が含まれる。局所的な塗布に対しては、本発明の化合物はクリー ム、軟膏、又はローションで使用され得る。

所望の予防又は医療効果を得るために、活性成分の投与量は１日に体重１ｋｇ当 たり０．０１と５０■の間で変化し得る。

各々の単位投与量は、０．５からｌｏｏｏＩｎｇ、好ましくは１から５００ｒｎ ｇの活性成分を薬学的担体と共に含有し得る。

この単位投与量は、０．５からｓ　ｏ　ｏ　Ｏｍｇ、好ましくは１から２５００ ｍｇの日用量になるように１日に１から５回投与され得る。

錠剤の形態で固体組成物が調製される場合、主活性成分は、ゼラチン、澱粉、ラ クトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的賦形剤 と混合される。錠剤は、蔗糖、セルロース誘導体、又は他の適切な基質でコート されるか、或いはこれらは、活性を持続若しくは遅延させるように、及びあらか じめ決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理され得る。

ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、生じた混合物 を軟質ゼラチン又は硬質ゼラチンカプセルに詰めることによって得ることができ る。

シロップ又はエリキシールの形態での製剤、又はドロップの形態での投与に対す る製剤は、活性成分を、甘味料であって好ましくはカロリーのないもの、及び防 腐剤としてのメチルパラベンやプロピルパラベン、更には香料や適切な着色剤と 混合して含有する。

水分散性の顆粒又は粉末は、活性成分を、分散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニ ルピロリドンのような懸濁剤、更には、甘味料若しくは味覚矯正剤と混合して含 有する。

直腸投与は坐薬を用いて行なわれる。この坐薬は、直腸の温度で溶ける結合剤、 例えばココアバター若しくはポリエチレングリコールで製剤化される。

非経口投与は、例えば、プロピレングリコール若しくはブチレングリコールのよ うな薬学的に適合した分散剤及び／又は湿潤剤を含有した水性懸濁液、等張生理 食塩水、又は無菌で注射可能な溶液を用いて行なわれる。

活性成分は、もし適切であれば１以上の担体又は添加剤と共にマイクロカプセル としても製剤化され得る。

上記式（Ｉ）の生成物又は１つの薬学的に許容され得る塩とは別に、本発明の組 成物は、先に示した病気又は疾病の治療に有用であり得る他の活性成分を含有す ることができる。

従って、更に本発明は、幾つかの活性成分を一緒に含有し、その１つが本発明の 化合物である薬学的組成物に関する。

以上のように、本発明に従えば、転換した酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮 抗剤、若しくはレニン阻害剤のようなレニンーアンギオテンシン系に作用する化 合物と共に、ｖルセブター拮抗剤である化合物を含有した薬学的組成物を調製す ることができる。この組成物は、例えば末梢血管拡張剤又はカルシウム阻害剤に も関係し得る。このような組成物は、高血圧又は心不全（ｃａｒｄｉａｃ　ｄｅ ｆｉｃｉｅｎｃｙ）に特に有効である。

２−オキソインドールの製造 調製ｌ： ４．６−シメチルー３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン 本化合物は、Ｍｏｏｒｅ及びＰｌａｎｔのＪ、Ｃｈｅ＋ｎ、Ｓｏｃ、、１９５１ 、　３４７５に従って調製した。

１５ｍ１のキノリン及び１０ｇの酸化カルシウムを含んだ混合物を不活性雰囲気 下で還流し、５ｇのシクロヘキサンカルボン酸の３．５−ジメチルフェニルヒド ラジド（ＩＩ、　Ｒ’　ｌ、Ｒ’　２＝ＣＨ３、ＣＲ３Ｒ４＝シクロヘキサン） を３０分かけて加えた。反応媒体を冷却し、次に氷／塩酸混合物にあけた。

酢酸エチルで抽出を行ない、抽出物を規定（ｎｏｒｍａｌ）塩酸で洗浄し、水で 洗浄液が中性になるまで洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮して茶色の固体を得た。

イソエーテル中で粉末化して所望の化合物を得た。

Ｍ、ｐ、＝２２３℃ 以下の表１に示されたインドール−２−オン誘導体は、出発物質のヒドラジドを 変え同様の方法にしたがって得られる。

これらの化合物は、ＤＣＭを溶出液としてシリカのカラムクロマトグラフィー、 又はＤＣＭ若しくはイソエーテルを溶出液としてアルミナのカラムクロマトグラ フィーで精製される。

表１ 調製２： 上記表１に示された３−スビロシクロヘギサンインドール−２−オンは、以下に 示す方法を用いてインドール−２−オンのアルキル化によっても得ることができ る。

３０ｇのインドール−２−オンのＴＨＦ　９００−溶液を窒素雰囲気下で一４０ ℃に保持し、１０１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチ１／−トを加えた。温度を１時 間かけて０℃に上げ、次にこの混合物を一６０℃に冷却し、５２ｇの１，５−ジ ブロモペンタンのＴＨＦ５０−溶液を滴下した。−６０℃で３０分後、温度をＲ Ｔまで上げ、３ｏ−の水を加え、溶媒を減圧下にエバボレートして除去した。残 渣を５００−のＤＣＭと２００１！Ｉｔの水に取り、次に不溶性物質を濾過して 除いた。

有機層を分離し、１００　ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空 下にエバボレートした。残液をシクロヘキサン／エーテル混合物を溶出液として 用いてシリカでクロマトグラフィーにかけ、所望の化合物を得た。このものは、 ヘプタンから再結晶した。

ｍ＝３４ｇ Ｍ、ｐ、＝１２３−１２４℃ 他のインドール−２−オン及び他のアルキルか剤から出発して、同様の手順が適 用できる。

例としては、式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　）の出発化合物の内、５−クロロインドール−２ −オンが、ＢｒｉｇｈｔのＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９５６、　７９．　２２１及びＲａｊａｎＢａｂｕのＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、 、１９８６、　５１．　１７０４に開示されている。４−クロロインドール−２ −オンは、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５６．　７８．　２２１に開示 された方法によって、２−クロロ−６−二トロトルエンから調製され得る。

５−メトキシインドール−２−オンは、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ。

Ｓａｃ、、１９７４．　９６．　５５１２に開示された方法で４−メトキシアニ リンから調製される。同様に、種々のインドール−２−オンが適切なアニリン誘 導体から調製される。

調製３： ５−エトキシインドール−２−オン Ａ、３−チオメチルー５−エトキシインドール−２−オンＤ　ＣＭ　６０　ｍｌ 中の２３．６ｇのチオメチル酢酸エチルを、−７０℃に冷却した１２．５ｇのク ロリン（７）ＤＣＭ４００ｍ／溶液へ加えた。混合物を同じ温度で５分攪拌した 後、４−エトキシアニリン（４８，３ｇ）のＤＣＭ１２０ｍｌ溶液を加えた。こ の混合物を約７０℃で１時間攪拌し、３９．３ｍｌのトリエチルアミンを加え、 生じた混合物を放置し、室温まで温めた。２００−の水を加え、有機層をデカン トし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポＩ／−）　した。残渣を５０ ０−のイソプロパツール及び２０ｍ／の濃塩酸の混合物に取った。混合物を室温 で約１６時間攪拌し、濾過して沈殿物を分離除去した。濾液を減圧下に濃縮し、 所望の生成物を得た。

Ｂ、５−エトキシインドール−２−オン上記の固体を１５００　ｒｎｌのエタノ ール中において、１００ｇのラネーニッケル（１ｇ当たり８０がら１００ｍ’） の存在下、窒素雰囲気下で３時間還流して脱チオメチル化した。混合物をタルク 上で濾過し、濾紙上の物質を１０００　ｍｌのエタノールで洗浄し、濾液を減圧 化に濃縮した。１６ｇの所望の生成物をトルエンから再結晶した後、単離した。

Ｍ、ｐ、＝１５６℃ 以下のものが対応するアニリンから出発して同様の方法で単離された。

５−ベンジルオキシインドール−２−オン　ｒｎ、ｐ、　＝１５２℃。

５−ｎ−プロピル、インドール−２−オン　ｍ、ｐ、＝１３６℃。

５−エチルインドール−２−オン　ｍ、ｐ、＝１５２℃。

５−　（２，２，２−トリフルオロメトキシ）インドール−２−オン　ｍ、ｐ、 ＝１４５℃。

以下に示される式（ＩＩ）の化合物は、出発物質であるインドール−２−オン誘 導体とアルキルか剤を変化させ、調製２に開示された方法にしたがって得ること ができる。

表２ Ｈ 調製４： ３−スピロアダマンタンインドール−２−オンこの化合物は、１．Ｆｌｅｍｉｎ ｇ等Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

１９８２、　２０５３−２０５６にしたがって２−ブロモアニリンとアダマンタ ン−２−オンから調製した。

調製５： ５−クロロ−３，３−ジフェニルインドール−２−オンこの化合物は、Ｈｅ１ｖ 、Ｃｈｉｍ、Ａｅｔａ、１９４６．　２９．　４１５−４３１に開示された方法 によって、ベンゼンを塩化アルミニウムの存在下で５−タロロイサチンと反応す ることによって調製される。

Ｍ、ｐ、＝２８１℃ 調製６： ５−ニトロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン この化合物は、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、１９４５．　６７、　４９９に したがって、３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンのニトロ化によっ て調製される。

Ｍ、ｐ、＝１９２℃ ５−ニトロ−３−スピロアダマンタンインドール−２−オンは、３−スピロアダ マンタンインドール−２−オンから出発して、同様の方法で調製した。

Ｍ、ｐ、＝＞２６０℃ ５−ニトロ−３−スピロ（４，４−ジメチル）シクロヘキサンインドール−２− オンも調製した。

Ｍ、ｐ、＝］、９５℃ 調製７： ５−アミノ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン この化合物は、Ｊ、Ｃｈｅ！ｏ、Ｓｏｃ、、１９５１．　３４７５に開示された 方法によって、上記で調製された５−ニトロ−３−スピロシクロヘキサンインド ール−２−オンを還元することによって調製した。

Ｍ、ｐ、＝１７６℃ ５−アミノ−３−スピロアダマンタンを同様の方法で調製した。

Ｍ、ｐ、＝２４５℃ 調製８： ５−フルオロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン Ａ、５−ジアゾニウム−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン　テト ラフルオロボレート４ｇの５−アミノ−３−スピロシクロヘキサンインドール− ２−オンを含有する９、２ｍ／の６Ｎ塩酸溶液を０℃に冷却し、２．２７ｇの亜 硝酸ナトリウムの水２．６ｄ溶液を加え、次いで２．５４ｇのナトリウムテトラ フルオロボレートの水９−溶液を加えた。５分間攪拌した後、沈殿を濾過し、５ ％テトラフルオロボレート溶液、３　ｍｌの０℃に冷却したメタノール、次いで ５ｄのエーテルで洗浄した。得られた塩を、ＲＴで五酸化リンの存在下で真空下 に乾燥した。

８．５−フルオロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン １ｇのスッテブＡでえられた化合物の５　ｍｌのキシレン中に置き、約１１５℃ で２時間加熱した。この混合物をＲＴに冷却し、沈殿を濾過し、トルエンで洗浄 して０．１ｇの活性炭を濾液に加えた。濾過した後、溶媒を減圧下にエバボレー トして除き、０．４５ｇの所望の化合物を得た。このものは、ペンタンから再結 晶した。

Ｍ、ｐ、＝１１４℃ 調製９： ５−シアノ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ４．７８ｇのシアン化カリウム及び４．９５ｇのシアン化第−鋼を室温で４０ｍ ｇのＤＭＳＯに溶解した。この溶液を約１５℃に冷却し、上記調製のステップＡ で得られたジアゾニウム塩４．１５ｇを加えた。

室温で３０分攪拌した後、１００−の水と１００ｍ１のエーテルを加え、次に有 機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下にエバボレートした。残渣 を、シクロヘキサン／エーテル混合物を溶出液に用いてシリカ上でクロマトグラ フィーにかけ、所望の化合物を得た。このものを、ヘプタンから再結晶した。

調製１０： ５−クロロ−３−スピロアダマンタンインドール−２−オン アダマンタン−２−カルボン酸のｐ−クロロフェニルヒドラジド１ｇを溶解し、 ２．５−のｎ−ブチルリチウム（１゜６Ｍヘキサン溶液）溶液を一４０℃で加え た。５分攪拌した後、この混合物を、温度を３０℃以下に保持しながら真空下に 濃縮した。３０−の１，２，３．４−テトラメチルベンゼンを加え、この混合物 を１時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を規定塩酸に取り、エーテルで 抽出を行なった。

抽出物を洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮した。得られたオイルを、ＤＣＭを溶出 液として用い、シリカカラムで黒も戸倉ふい−にかけ０．３ｇの所望の化合物を 蝋状の形でえた。このものは、イソエーテルから結晶化された。

Ｍ、ｐ、＝２４９℃ 調製１１： ５−クロロ−３−シクロへキシル−３−メチルインドール−２−オン ５ｙｎＬｈ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８２．　１２（１）、１−１０に開示された 方法を用いて、中間体として５−クロロ−３−シクロヘキシルインドール−２− オンを調製した。次に所望の化合物をヨウ化メチルとの反応によって得た。

調製１２： ５−アセチル−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ２．５６ｇの塩化アセチル、次いで８．２５ｇの無水塩化アルミニウムを、５℃ に冷却した４ｇの３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンの１，２−ジ クロロエタン３５ｄ溶液に加えた。この混合物を２時間還流し、溶媒を減圧下に エバボレートして除いた。媒質を５０ｇの氷で加水分解し、酢酸エチルで抽出し た。

有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下にエバボレート した。残渣を、ヘプタン及びエチルエーテルの混合物を溶出液として用いシリカ カラム上でクロマトグラフィーにかけ、３．６ｇの所望の生成物を得た。

Ｍ、ｐ、＝１９２℃ 以下の表に示されたベンゼンスルホニルクロリドを、説明した手順を用いて調製 した。

Ｉ ■ 先に示した種々の２−オキソインドール、適切なベンゼンスルホニルハライドか ら出発して、本発明の化合物を、以下の例で示された手順を用いて調製した。

例１ ５−クロロ−１−（２−メトキシ−４−二トロベンゼンスルホニル）−３−スピ ロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．７ｇの５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンと７０ ｍｇの水素化ナトリウムを含む７ｄのＴＨＦ混合物を窒素下、ＲＴで３０分攪拌 した。０．７ｇの２−メトキシ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを導入 し、ＲＴで２０時間攪拌を続けた。この混合物を真空下に濃縮し、残渣を３０ｄ の水に取り、酢酸エチルで抽出を行った。

抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して１．１ｇの所望の化合物を得た。

このものは、イソエーテルから結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝１８８℃ 例２ ｌ−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−スピ ロシクロヘキサンインドール−２−オン 先の例で得られた化合物０．８ｇを、３０ｍｇの酸化白金の存在下、１０−の酢 酸中において常圧、ＲＴで２０時間水素で還元した。反応媒体を濾過し、濾液を 濃縮し、残渣を水／酢酸エチル混合物に取った。有機層を水で洗浄し、乾燥して 、濃縮した。得られた黄色の発泡体を、ＤＣＭを溶出液に用いてアルミナのクロ マトグラフィーにかけ、０．２ｇの所望の生成物を得た。

Ｍ、ｐ、＝１７３℃ 例３ ５−クロロ−１−［４−（２−メチルフェニルカルボキシアミノ）−２−メトキ シベンゼンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．２ｇの先の例で得られた化合物、０．５−のトリエチルアミン、５ｗＩのＤ ＣＭ及びＯ，１ｇのオルトトルオイルクロリドを含んだ混合物をＲＴで４８次間 攪拌した。これを真空下に濃縮し、残液を水／エーテル混合物に取り、デカント した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、乾燥し、真空 下に濃縮して２５０Ｉｎｇの固体を得た。このものは、ＤＣＭを溶出液として用 いシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、０．１ｇの所望の生成物を得た。

Ｍ、　ｐ、＝１９２℃ 例４ ６−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−スピロシク ロヘキサンインドール−２−オン０．１５ｇの６−クロロ−３−スピロシクロヘ キサンインドール−２−オン及び１５ｔｎＨの水素化ナトリウムを含有する２　 ｍｌのＴＨＦ混合物を窒素下、室温で３０分攪拌した。０゜１５ｇの２．４−ジ メトキシベンゼンスルホニルクロリドを導入し、ＲＴで２０時間攪拌を続けた。

この混合物を真空下に濃縮し、残渣を３０−の水に取り、酢酸エチルで抽出した 。

抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮した。得られた生成物をイソエーテ ルで再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝１４７℃ 例５ ５−クロロ−１−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシンベンゼンスルホニル ］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンの酸フマレート Ａ）４−　（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンスルホニルクロリド ２３ｇの４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウムニ水和物、７ｇの水酸化 カリウムベレット（８５％）、３０ｒｎｔの水、５０−の無水エタノール、４０ ｇの１，３−ジブロモプロパン、及び３．４ｇの硫酸水素テトラアンモニウムを 含有する混合物を３時間還流した。反応媒体を真空下に濃縮し、エタノールに取 り、もう一度濃縮した。残渣を熱メタノールに取った。不溶性の物質を濾過して 除き、濾液を濃縮した。

残渣をエーテル中で粉末化し、２２．５ｇの白色固体を得た。

１２０ｄのオキシ塩化燐及び１６ｇの五塩化溝をこの固体に加え、混合物を室温 で２０時間攪拌し、次いで１時間還流した。この反応媒体を真空下に濃縮し、次 いで、残渣をエーテル／水混合物に取り、有機層をデカントし、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液で洗浄した。乾燥及び濃縮後に、所望の生成物を黄色のオイルの形 で得た。

Ｂ）ｌ−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３ −スピロシクロヘキサンインドール−２−オン １．２ｇの５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン及び０ ．１６ｇの水素化ナトリウムを含有するＴＨＦ６ｍ／の混合物をＲＴ、窒素下で ３０分攪拌した。次いで１．６ｇの４−　（３−ブロモプロピル）ベンゼンスル ホニルクロリドを加えた。

ＲＴで２０時間後、反応媒体を真空下に濃縮し、残渣を水／エチルエーテル混合 物に取り、デカントし、有機層を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。得られたオイ ルを、イソエーテルを溶出液として用いてしり過剰にクロマトグラフィーで精製 した。所望の生成物をオイルの形で得た。このものはイソエーテルで結晶化した 。

Ｃ）５−クロロ−１−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンゼンスルホ ニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンの酸フマレート０．５ ｇの前記ステップで得られた生成物、０．５ｇのヨウ化カリウム、及び２０−の ３３％のジメチルアミンのメタノール溶液を含む混合物をＲＴで２０時間攪拌し た。反応媒体を濃縮し、１０−の水に取り、粉末化した後、不溶性の物質を分離 して１０ｆｆｌ／の３Ｎ塩酸で処理した。ゴム状物が生成し、これを３０ｍ１の 温水に溶解した。この溶液を紙上で濾過し、次いで１２Ｎ水酸化ナトリウムを加 えてアルカリ性にした。不溶性の物質をエーテルで抽出し、抽出物を洗浄し、乾 燥し、次いで濃縮して黄色のオイルを得た。これをｌＯ−のア七トンに溶解し、 ０．１ｇのフマル酸をこの熱溶液に加えた。

所望の生成物が２０℃で沈殿した。

ｍ＝２４０ｍｇ Ｍ、ｐ、＝１６８℃ 例６ ５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル）−３−スピロア ダマンタンインドール−２−オン０．２ｇの５−クロロ−３−スピロアダマンタ ンインドール−２−オン及び２０ｍｇの水素化ナトリウムを含有する３ｍｌのＴ ＨＦ混合物を窒素雰囲気下、ＲＴで３０分攪拌した。０゜Ｌ８ｇの２，４−ジメ トキシベンゼンスルホニルクロリドを加え、ＲＴで２０時間攪拌を続けた。反応 媒体を真空下に濃縮し、残渣を３０−の水に取り、エーテルで抽出した。抽出物 を水で洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮した。得られた蝋状物を１５−のイソエー テルから結晶化した。

ｍ＝２４０ｍｇ Ｍ、ｐ、＝１５２−１５４℃ 例７ ５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシ）ベンゼンスルホニル）−３−スピロシ クロへブタンインドール−２−オン０．１５６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブチレー ト及び０．３３ｇの５−クロロ−３−スピロシクロへブタンインドール−２−オ ンを含む１５ｍ（のＴＨＦ溶液を不活性雰囲気下で一４０℃に冷却した。温度を １時間かけて約１０℃に上げ次にこの溶液を約−４０℃に冷却した。０．３３５ ｇの２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドのＴＨＦ１５ｍｔ溶液を滴 下し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下にエバボレートして除き、 次いで残渣を３０−のＤＣＭ及び３０ｒｄの水に取った。有機層を分離し、１５ ｒｄ、の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にエバボレートした。

得られたオイルをシクロヘキサン／ＤＣＭ混合物を用いて、真空下にエバボレー トして、所望の化合物を得た。このものは、ヘプタンから再結晶した。

例８ ２．４−ジメトキシ−１−ベンゼンスルホニル−２ａ−メチル−２ａ、３，４． ５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄｌインドール−２−オン（Ｉ：Ｒ＝Ｈ１−Ｒ２ −Ｒ３＝−（ＣＨ２）３−１Ｒ＝ＣＨＲ＝Ｒ＝ＯＣＨ３）４３’５６ ２ａ、３，４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール−２−オンは、商 業的に入手可能である。窒素雰囲気下で温度を一４０℃に維持しながら、０．７ ｇのこの化合物及び１．３６ｇのカリウムｔｅｒｊ−ブチレートを含む４０　ｒ ａｔの無水ＴＨＦ溶液を調製した。

温度を約０℃に上げ、次いでこの溶液を一６０℃に冷却した。０．５７ｇのヨウ 化メチルのＴＨＦ２０ｍｌ溶液を加え、媒体を攪拌しながら３０分間−１０℃に 維持した。ＲＴで１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下にエバボレートして除き、 残渣を３０ｒｎｔのＤＣＭ及び３０−の水に取った。有機層を分離し、硫酸マグ ネシウムで乾燥してエバボレートした。得られたオイルを、シクロヘキサン／Ｄ ＣＭ混合物を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、所望の 生成物を得た。このものは、シクロヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ混合物（９５１５：　 ｖ／ｖ）から再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝１６０℃ 以下の表３に示された本発明の化合物は、先の例で説明した手順にしたがって、 先に開示した２−オキソインドールから調製した。

表３ 下記の表において、特に断らない限り　（＊）　、Ｒ２＝Ｈ１及びｍ＝１である 。

例８７ １−　（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（４，４−ジメチルス ピロシクロヘキサン）−５−ヒドロキシインドール−２−オン ３．５１ｇの例６０で調製した化合物を、１５０ｄのエタノール中において窒素 雰囲気下、５０℃で１時間、０．５ｇの１０％パラジウム−炭と共に攪拌した。

触媒をタルク上で濾過して除き、フィルター上の物質をＤＣＭで洗浄した。濾液 を減圧下にエバボレートして、２．８ｇの所望の化合物を得た。このものは、シ クロヘキサン／Ａｃ０Ｅｔ混合物（９０／１０：ｖ／ｖ）から再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝２２０℃ 例８８ １−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−３−スピロ シクロヘキサンインドール−２−オンを、例５９で示した５−ベンジルオキシ誘 導体から出発して、同様な方法で調製した。

例８０二度目 １−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（４，４−ジメチルスピ ロシクロヘキサン）−５−エトキシインドール−２−オン 例８０で既に説明した本化合物は、相当する５−ヒドロキシ化合物から出発して たの方法によって調製することができる。０．６ｇの例８７で調製した化合物を １１ｍｇのＤＭＦ中において不活性雰囲気下、ＲＴで０．１９ｇの無水炭酸カリ ウム及び０．３１５ｇのヨウ化エチルと共に１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を エバポレートし、３０ｍｔのＡｃ０Ｅｔと３０ｔｎｌの水を加えた。有機層を水 で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。

０．４５ｇの所望の生成物はシクロヘキサンからの結晶化によって得られる。

Ｍ、ｐ、＝１６０℃ 以下の表４に示す化合物を同様の方法で調製した。

表４ ５−アセトキシ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−スピロ シクロヘキサンインドール−２−オン２　、　５　ｒｎｅｎトノエン及び０．３ ｍ／（７）ＤＭＦ中の０．５　ｇ（７）例８８で調製した化合物、２．５ｍ／の 酢酸イソプロペニル、及び０．１６５ｇの炭酸カルシウムを約６５℃で１５時間 加熱した。冷却後、ｌＯ＋ｎｔの水及び１５−の酢酸エチルを加え、有機層をデ カントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。０．５ ｍｏｌのシクロヘキサンを含有する０、５１ｇの所望の化合物を、シクロヘキサ ン／酢酸エチル混合物から結晶化して単離した。

Ｍ、ｐ、＝１１６℃ 例９４ １−（”２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−（２−ヒドロキシエト キシ）−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．５ｇの例８８で調製した化合物、０．５ｇのエチレンカーボネート、及び０ ．２７２ｇの無水炭酸カルシウムを、１．２５−のＤＭＦ中において約７０℃で ４０時間加熱した。

冷却後、１０ｍ／の水と１５ｍ／の酢酸エチルを加え、有機層をデカントし、水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。油状の残渣を、シク ロヘキサン／　Ａ　ｃ　ＯＥ　を混合物（７０／　３０　；　ｖ／ｖ）を溶出液 として使用し、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を０゜ ５ｇ得た。このものはへブタン／ＤＣＭから再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝１７０℃ 例９５ ５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスル ホニル）−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．６ｇの例８８で調製した化合物を、不活性雰囲気下、７．２ｍｌのア七トン と２．　４ｒ１１ｔのＤＭＦ中において、０．　３２ｇのＮ、Ｎ−ジメチル（２ −クロロエチルアミン）、及び１．７６ｇの炭酸セシウムと共に約４０℃で１６ 時間加熱した。塩を濾過して除き、２０ｍ１の水及び２０ｍ１のＡｃ０Ｅｔを濾 液に加えた。有機層をデカントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、 減圧下に濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９／１　：　ｖ／ｖ）を 溶出液に用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を０．６ｇ 得た。このものは、シクロヘキサン／イソエーテル混合物から再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝１２２℃ 例９６ ５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルボニル）−３−（スピロピ ペリジン−４）インドール−２−オン本反応は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９ ８４．　４９．　２７９５−２７９９にしたがって行なった。

０．７５ｇのクロロ蟻酸ｌ−クロロエチルを１．３１ｇの例７３に示した化合物 及び０．３２ｇの１，８−ビス−ジメチルアミノナフタレンの１．２−ジクロロ エタン２２−溶液に０℃で加えた。この混合物を約２０分間還流し、減圧下に約 １０ｍ／の容積まで濃縮し、次いで２２　ｒｎｔのメタノールを加えた。５０分 還流した後、反応媒体を減圧下に濃縮し、残渣を、Ｄ　ＣＭ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ 混合物（９５１５：　ｖ／ｖ）を溶出液として用いシリカカラムでクロマトグラ フィーにかけた。１゜１６ｇの所望の生成物を単離し、シクロヘキサンと酢酸エ チルの混合物から再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝１７２℃ 例９７ ３−（Ｎ−アセチルスピロピペリジン−４）−５−クロロ−１−（２，４−ジメ トキシベンゼンスルホニル）インドール−２−オン ０．０８６−の塩化アセチルを、約ｏ℃に冷却された０゜３５ｇの先の例で調製 した化合物、及び０．２３ｄのトリエチルアミンのＤ　ＣＭ　５　ｍｌ溶液に加 えた。この混合物を２０’Ｃで１時間撹拌し、５−の水を加え、有機層をデカン トし、ミズで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。

残渣を、Ｄ　ＣＭ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物（９９／ｌ　：　ｖ／ｖ）を溶出液 に用いシリカカラムでクロマトグラフィーにかけた。０゜２９ｇの所望の生成物 を半水和物の形で単離した。

Ｍ、ｐ、＝１０７℃ 例９８ ５−り四ロー１−　（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（Ｎ−メ トキシヵルボニルスビロビベリジン−４）インドール−２−オン この化合物は、例９６で得られた化合物からクロロ蟻酸メチルとの反応によって 調製される。

Ｍ、ｐ、＝１４７℃ 例９９ １−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−プロピイオンアミド−３ −スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．１４４ｇのプロピオニルクロリドの３ｍｅＤＣＭ溶液を、約０℃に冷却した ０、５ｇの例１３で示した化合物及び０゜１６７−のとりエチルアミンの１０ｍ （ＤＣＭ溶液に加えた。

この混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで２０−の水を加えた。有機層をデカ ントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮した。ヘプタン ／　Ａ　ｃ　ＯＥ　を混合物（９５１５：　ｖ／ｖ）から再結晶化した後、０． ５ｇの所望の生成物を単離した。

Ｍ、ｐ、＝１５８℃ 例１００ １−　（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−（Ｎ−メチルウレイド ）−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．１５ｇのメチルイソシアネートを、０℃に冷却した０゜５ｇの例１３で示し た化合物のｌＯｍｔＤＣＭ溶液に加えた。

約１６時間ＲＴで撹拌した後、２０　ｒａｔの水を加えた。有機層をデカントし 、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘプタン／酢酸 エチルの混合物から再結晶した後、０．５ｇの所望の生成物を単離した。

例１０１ １−　（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−（Ｎ−フェニルウレイ ド）−３−スピロシクロヘキサンイン例１０２ ５−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−ス ピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．５ｇの例６８で示した化合物と、０．５−の３５％ホルムアルデヒド溶液及 びナトリウムシアノボロハイドライドのアセトニトリル１０Ｉ！Ｉｔ溶液の混合 物を窒素雰囲気下、ＲＴで撹拌し、酢酸を数滴用いてｐＨを約６．５に調製した 。２０℃で４８時間後、溶媒を減圧下にエバボレートして除き、２０　ｍ／の約 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と２０ｍ１のＤＣＭを加えた。有機層をデカントし 、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下にエバボレートして 除いた。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０；ｖ／　Ｖ　 ）を溶出液に用いシリカカラムでクロマトグラフィーにかけた。０．２７ｇの所 望の制せ物を単離した。

Ｍ、ｐ、”１６７℃ 例１０３ １−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−５−エチルチオ−３−スピロ シクロヘキサンインドール−２−オン本化合物は、Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、、 Ｃｈｅｗ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８０、　１６．　７５６にしたがって調製した 。２．９５ｇのジエチルジスルフィド及び０．３８６ｇの亜硝酸イソペンチルの 混合物を、不活性雰囲気下、約８０℃に加熱し、０．８ｇの例６８で調製した化 合物を加えた。この媒体を８０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残 渣を、ＤＣＭ／シクロヘキサン混合物（８０／　２０　；　ｖ／ｖ）を溶出液に 用いシリカカラムにかけた。所望の生成物をシクロヘキサンから結晶化した後、 単離した。

Ｍ、ｐ、＝１２３℃ 例１０４ ５−クロロ−１−［４−（ジメチルアミノメチルカルボキシアミド）−２−メト キシベンゼンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンＡ ）５−クロロ−１−［４−（クロロメチルカルボキシアミド）−２−メトキシベ ンゼンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン０．２ｇ の例２で調製した化合物を４　ｍｇのＤＣＭ及び０゜５ｇのＴＥＡ中にＲＴ出装 き、Ｏ，１ｇのクロロアセチルクロリドを加えた。ＲＴで２０時間撹拌した後、 この混合物を真空下に濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水及び 炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に残渣を、ＤＣＭ及びＡｃ０Ｅｔの混合物を 溶出液に用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、０．１５ｇの所望の生成 物を得た。

Ｂ）５−クロロ−１−［４−（ジメチルアミノメチルカルボキシアミド）−２− メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オ ン先のステップで得られた化合物（１５０ｍｇ）を３３％ジメチルアミンのエタ ノール溶液２０ｒｎｔ中、ＲＴで２０時間撹拌した。Ａｃ０Ｅｔで抽出を行い、 抽出物をＮ水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄した。残渣を、Ａｃ０Ｅｔを溶出 液として用いシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、０．０２５ｇの所望の生成 物を得た。

Ｍ、ｐ、＝１７３℃ 例１０５ １−　［４−（４−スルファモイルフェニルカルボキシアミド）−２−メトキシ ベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２ −オン４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドは、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１９ ４１．　２７１にしたがって調製した。

０．２ｇの例２で調製した化合物を、５ｍｔのＤＣＭ中で０゜５ｇのＴＥＡに混 合した。０．１３ｇの４−クロロスルホニルベンゾイルクロリドを加え、この混 合物をＲＴで２０時間攪拌した。これを真空下に濃縮し、濃縮物をＴＨＦに取り 、ｌＯＩ！！／のアンモニア水を加えた。ＲＴで更に２０時間攪拌を続け、この 混合物を真空下に濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、次いで、Ａｃ０Ｅｔを溶出液に用いてシリカ上でクロマ トグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。

Ａｃ０Ｅｔからの再結晶後で、Ｍ、ｐ、＝２３８−２４２℃ 例１０６ １−　［４−（３−スルファモイルフェニルカルボキシアミド）−２−メトキシ ベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２ −オンＡ）３−クロロスルホニルベンゾイルクロリドこの化合物は、米国特許３ ２９０３７０にしたがって調製した。ｌ１ｇのクロロスルホン酸を６０℃に加熱 し、８ｇのフェニルクロロホルムを滴下した。１３０℃で２時間加熱した後、混 合物を蒸留して１ｇの所望の生成物を得た。

０　、　５　ｍｍＨｇで、Ｂ、ｐ、＝１２０〜１２５℃Ｂ）１−　［４−（３− スルファモイルフェニルカルボキシアミド）−２−メトキシベンゼンスルホニル ］−５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ２１０ｍｇの例２で調製した化合物を、２２０ｍｇの先のステツプで得られた化 合物と２００■のＴＥＡと共に１０−のＤＣＭ中においた。この混合物を一夜攪 拌し、次いで溶媒を真空下にエバボレートした。残渣を２０−のＴＨＦと２０　 ｒｎｅのアンモニア水に取り、混合物をＲＴで６時間攪拌した。溶媒を真空下に 除去し、次に残渣をＡｃ０Ｅｔと水に取った。Ａｃ０Ｅｔで抽出を行ない、抽出 物を水で洗浄し、次にＡｃ０Ｅｔ／シクロヘキサン混合物（５０１５０：　ｖ／ ｖ）を抽出液に用いシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物例１０ ７ １−　［４−（２−カルボキシフェニルカルボキシアミド）−２−メトキシベン ゼンスルホニル］−５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オ ンこの調製は、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｗ、、１９７４．　９９７− １０００にしたがって行なわれた。

０．２ｇの例２で調製された化合物を０．５ｍｇのＴＥＡ及び１６０ｍｇのフタ ール酸無水物と共に含む混合物を６０℃で３時間攪拌した。これを真空下に濃縮 し、規定塩酸で処理した。生成した沈殿を濾過して除き、１０％炭酸ナトリウム 溶液で処理した。沈殿が再度生成した。水層をデカントし、沈殿を１０％ＡｃＯ Ｈで処理した。沈殿を濾別し、１０％Ａｃ０Ｈ１次いでイソプロピルエーテルで 洗浄し、イソエーテルから再結晶して所望の化合物を得た。

ｍ＝０．１５０ｇ Ｍ、ｐ、”１５７〜１５８℃ 例１０８ １−　［４−（ベンジルオキシメチルカルボキシアミド）＝２−メトキシベンゼ ンスルホニル］−５−１０ロー３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン この化合物は、ベンジルオキシアセナルクロリドを９１２で調製した化合物と反 応することによって例３で示した手順で調製される。

イソエーテルから再結晶した後のＭ、り、＝１４３℃例１０９ ５−例日０９１−［４−ヒドロキシメチルカルボキシアミド）−２−メトキシベ ンゼンスルホニル］　−５−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン この化合物は、先の例で調製した化合物を、ＥｔＯＨ／Ａｃ０Ｅｔ混合物中にお いて、５％パラジウム−炭の存在下、水力ラム（ｗａｔｅｒ　ｃｏｌｕｍｎ）の 圧力下で水素化することによって得られる。

Ｍ、ｐ、＝２０２℃ 例１１０ ５−クロロ−１−［４−（イミダゾール−１−イルフェニルカルボキシアミド） −２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピロシクロペンタンインドール− ２−オンＡ）４−（イミダゾール−１−イル）安息香酸のエチルエステル ３５ｇの４−フルオロベンジルクロライドを含む５０ｍ／の１００エタノール混 合物を１５分間還流した。得られた３５ｇの４−フルオロ安息香酸のエチルエス テルを、３５−のＤＭＳＯ中の２２ｇのイミダゾールと６１ｇの炭酸カリウムと 混合した。この混合物を１２０〜１３０℃で１８時間加熱し、次いで５００献の 氷水を加えた。沈殿が生じ、所望の生成物をイソエーテルから結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝９８℃ Ｂ）イミダゾール−１−イルベンゾイルクロリド５ｇのステップＡで得られたエ ステルを２０−の水と２０−の水酸化ナトリウム溶液中で２時間還流した。反応 媒体をエーテルで洗浄し、次いで濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にした。

生成した沈殿を濾過し、イソエーテルで洗浄した。得られた５ｇの酸を３５−の 塩化チオニル中で還流温度にした。生成した沈殿を濾過しイソエーテルで洗浄し て所望の酸塩化物を得た。

Ｍ、ｐ、＝２４３℃ Ｃ）５−クロロ−１−［４−イミダゾール−１−イルフェニルカルボキシアミド ）−２−メトキシベンゼンスルホニル］−３−スピロシクロペンタンインドール −２−オン ２１０ｍｇの例２で調製した化合物と２ｏｏ［ｎｇのステップＢで調製した酸塩 化物を含むＬｏｗｅのＤＣＭ及び１．５ｍｇのＴＥＡ混合物をＲＴで１時間撹拌 し、次いで３時間還流した。

反応媒体をＤＣＭで抽出し、次に水及び水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶 媒をエバボレートした後、残渣をＤＣＭ／メタノール混合物を溶出液として用い 、シリカのカラムにかけた。所望の生成物をイソエーテルから再結晶した。

ｍ”Ｏ，Ｏｌ　Ｏｇ Ｍ、ｐ、＝１４５℃ 例１１１ ５−クロロ−１−［２−メトキシ−４−（フェノキシカルボキシアミド）ベンゼ ンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン この化合物は、クロロ蟻酸フェニルを例２で調製した化合物と反応することによ って調製される。

イソエーテルからの再結晶後で、Ｍ、ｐ、＝２０９℃例１１２ ５−クロロ−１−［４−（Ｎ−メチルウレイド）−２−メトキシベンゼンスルホ ニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン １４０ｍｇの先の例で得られた化合物を５−のエタノール、５−のＤＣＭ及び５ 　ｍｌの３３％メチルアミンのエタノール溶液と混合した。ＲＴで１時間後、溶 媒を除去し、次に残渣を、Ｄ　ＣＭ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物を溶出液に用いて シリカのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をイソエーテルから再結 晶した。

Ｍ、ｐ、＝２５４℃ 例１１３ ５−クロロ−１〜（２−メトキシ−４−ウレイドベンゼンスルホニル）−３−ス ピロシクロヘキサンインドール−２−オン ２００ｆｆＩｇの例１１１で調製された化合物を５−の２０％アンモニア水、５ 　ｒｎｅのエタノール、及び５−のＤＣＭと共に含んだ混合物を、ＲＴで１時間 撹拌した。反応媒体を濾過し、溶媒をエバボレートした後、所望の生成物をイソ エーテルから結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝２２８℃ 例１１４ ５−クロロ−１−［４−（Ｎ−ｏ−）リルウレイド）−２−メトキシ］−３−ス ピロシクロヘキサンインドール−２−オン ２５０ｍｇの例２で調製した化合物、１０ｍ１のキシレン、及び８０Ｌｎｇのオ ルトトルイルイソシアネートを含んだ混合物を１８時間還流した。白色の沈殿が 生じ、これを濾過した。反応媒体をエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、次 いでＤＣＭ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物を溶出液に使用してシリカ上でクロマトグ ラフィーにかけた。所望の生成物をイソエーテルから結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝１８２℃ 例１１５ ４−（５−メトキシ２−オキソ−３−スピロシクロヘキサンインドール−１−イ ル）スルホニル−３−メトキシ安息香酸ベンジル ６０ｔｎｇの水素化ナトリウムを、小量ずつ５００ｍｇの３−スピロシクロヘキ サン−５−メトキシインドール−２−オンを含む５０　ｍｌのＴＨＦ混合物に加 えた。ＲＴで３０分後、８００ｍｇのベンジル３−メトキシ−４−クロロスルホ ニルベンゾエートクロリドを加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。媒体を濃縮 し、Ａｃ０Ｅｔに取り、混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し た。残渣をＤＣＭを溶出液に用いてシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。

ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ中）：１．２〜１．８ｐｐｍ：ＩＯＨニジクロ ヘキシル３．６ｐｐｍ及び３．８ｐｐｍ：２Ｘ３Ｈ：２ＸＯＣＨ３５，４ｐｐｍ ：２Ｈ：ＣＯ５−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５６，８〜８．２ｐｐｍ：ＩＩＨ二芳香族プロ トン例１１６ ４−（３−スピロシクロヘキサン−５−メトキシ−２−オキソインドール−１− イル）スルホニル−３−メトキシ安息香酸 ６００ｍｇの先の例で調製した化合物を５０ｍ１のＡｃ０Ｅｔ中に置き、１４０ ｍｇのパラジウム−炭の存在下、大気圧、ＲＴで水素化して、３１０■の所望の 酸を得た。このものをヘキサン／エタノール混合物（７０／　３０　：　ｖ／　 ｖ）から再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝２１０℃ 例１１７ ５−クロロ−１−［４−（Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル）− ２−メトキシ］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ２０ｍｇのナトリウムメチレート中の４５０ｍｇのエチルグリシネートハイドロ クロライドをメタノール中に置いた。５０Ｊ、のＤＣＭ中の例６０で示した化合 物２００ｍｇを加え、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。これをＤＣＭで抽出し 、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、次いでＤ　ＣＭ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ（ ９９，５１０，５：　ｖ／ｖ）を溶出液として用いシリカ上でカラムにかけた。

Ｍ、　ｐ、＝１６４℃ 例１１８ １−（４−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３ −スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ３００ｆｆＩｇの例６０で示した化合物を、５ｄの３０％アンモニア水、ｌＯｍ ｔのエタノール、及び１０１！ＩｔのＤＣＭと混合した。ＲＴで１時間後、混合 物を濃縮し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ ９９／ｌ　：　ｖ／Ｖ）を溶出液に用い、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ て１０９ｍｇの所望の生成物を得た。

Ｍ、ｐ、　＝１６０℃ 例１１９ ５−クロロ−１−［２−メトキシ−４−（Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル ）カルバモイル）］−］３−スピロシクロヘキサンインドール２−オン ３２０ｍｇの例６０で得られた化合物及び２ｇのアミノビスプロピオン酸メチル を含有する３０ｒｎｅのテトラメチルベンゼンの混合物を３０分還流した。これ をＡｃ０Ｅｔで抽出し、抽出物をＩＮ塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／ｌ　：　ｖ／ｖ）を溶出液に用 い、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて１００ｍｇの所望の生成物を得た。

Ｍ、ｐ、＝１４７℃ 例１２０ １−　［４−（３−（Ｎ−Ｂｏ　ｃ）アミノアゼチジン−ｌ−イルカルボニル） −２−メトキシベンゼンスルホニル］−５−クロロ−３−スピロシクロヘキサン インドール−２−オン ３００ｍｇの例６０で調製された化合物、９００ｍｇの３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミ ノアゼチジン、ｌ　ｒＩＵｅのトリエチルアミン、１０−のＤＣＭ及びｌＯｍｔ のメタノール含有する混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを濃縮し、酢酸エチ ルで抽出した。

抽出物をＩＮ塩酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ＤＣＭ／ ＭｅＯＨ（９９／１　：ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカ上でクロマトグラフィ ーにかけた後、所望の生成物を得た。

Ｍ、ｐ、＝１３６℃ 例１２１ １−［４−（３−アミノアゼチジン−１−イルカルボニル）−２−メトキシベン ゼンスルホニル］−５−クロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オ ン１６０ｍｇの先の例で調製した化合物及び３　ｍｌのＴＥＡを含有する１０ｄ のＤＣＭの混合物をＲＴで３０分撹拌した。反応媒体を濃縮し、イソエーテルか ら結晶化し、結晶を濾過して乾燥した。得られた生成物を１０−の水、更に１０ Ｉ！ｌｔのＩＮ水酸化ナトリウムに溶解した。この溶液をＤＣＭで抽出し、抽出 物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４　；　ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカ上でクロマ トグラフィーにかけた後、所望の生成物を得た。

Ｍ、ｐ、＝１４５℃ 例１２２ ５−エトキシ−１−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−メトキシベ ンゼンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン塩酸塩Ａ ）５−エトキシ−１−［４−（３−ブロモプロポキシ）−３−、メトキシベンゼ ンスルホニル］−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．５ｇの５−エトキシ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン、５ ｒｄ、のＴＨＦ及び０．０７ｇの水素化ナトリウムを含有する混合物を２０℃で １５分撹拌した。１゜６５ｇの４−（３−ブロモプロポキシ）−３−メトキシベ ンゼンスルホニルクロリドを次に加え、生じた混合物をＲＴで２０時間撹拌した 。これを真空下に濃縮し、エーテルで抽出し、抽出物を水、次いで１０％炭酸ナ トリウム溶液で洗浄した。所望の生成物をペンタンから結晶化し、次いでイソエ ーテルから再結晶した。

Ｍ、ｐ、＝ｌ１４〜１１８℃ Ｂ）５−エトキシ−１−［４，−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−メト キシベンゼンスルホニルコ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン塩 酸塩光のステップで得られた化合物を７．５ｇの３３％ジメチルアミンのエタノ ール溶液と混合し、１０−のＴＨＦ中に置いた。３時間撹拌した後、この混合物 を減圧下に濃縮し、１０　ｍｌの水に取り、生じた混合物をエーテルで抽出した 。このエーテル層を２０ｍ１の２Ｎ塩酸で処理し、この後、個体の炭酸カリウム を加えて、溶液をｐＨ９のアルカリ性にした。沈降したオイルをＤＣＭで抽出し た。所望の生成物をエーテルから結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝１３５〜１３８℃ 例１２３ １−［４−アミノスルホンアミド−２−メトキシベンゼンスルホニル］−５−ク ロロ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン ０．３ｇの例２で調製された化合物を、０．５ｇのＴＥＡの存在する４　ｍｌの ＤＣＭに置き、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、１９５８．　９１゜１３３９−１３４１に したがって調製されたアミノスルホニルクロリド０．３ｇを加えた。ＲＴで２日 間撹拌した後、媒体を真空下に濃縮し、エーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し た。

乾燥した後、残渣をＤＣＭ、次いでＡｃ０Ｅｔを溶出液に用い、シリカ上でクロ マトグラフィーにかけて１００ｍｇの所望の生成物を得た。このものをエーテル から結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝２０５〜２０８℃ 例１２４及び１２５ １−（４−ジメチルアミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ −３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン及び１−（４−メチルアミノ −２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−３−スピロシクロヘキサ ンインドール−２−オン ５００■の１−（４−アミノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−メトキ シ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オンを、１−の３７％ホルムア ルデヒド水溶液、１０＋ｎ／アセトニトリル、及び４３０ｍｇのナトリウムシア ノボロハイドライドと混合し、次いでａ、１２−の酢酸を加えた。媒体の温度を あげ、該媒体を水浴中で冷却した。異なった極性の２つの生成物が連続して生成 した。１ｄのホルムアルデヒド水溶液、３００ｍｇのナトリウムシアノボロハイ ドライド及び０．１２ｍｔの酢酸をこの媒体に加えた。この混合物を１．５時間 撹拌し、氷水にあけ、次いでＡｃ０Ｅｔで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥 し、濃縮して２種類の生成物を得た。これらは、ＤＣＭ／Ａｃ０Ｅｔ　（９８／ ２　：ｖ／■）を溶出液に用い、シリカ上でのクロマトグラフィーで分離した。

Ｍ、ｐ、＝２１０℃（例１２４） Ｍ、ｐ、＝１７０℃（例１２５） 表５ 特に断わらない限り、置換基Ｒ６は４位にあり、ｍ＝１である。

例１６１のＮＭＲ： １．３〜１．８ｐｐｍ：ＩＯＨニジクロヘキシル３．３ｐｐｍ：３Ｈ：０ＣＨ３ ５、３ｐ　ｐｒｎ　：２　Ｈ：ＯＣＨｚ　Ｃ５Ｈｓ７．２〜８．２ｐｐｍ：ＩＩ Ｈ：芳香族プロトン例１７１のＮＭＲ： １．１５ｐｐｍ：３Ｈ：ＣＨ３ １，１９〜２ｐｐｍ：ＩＯＨ２ｐｐロヘキシル３．６ｐｐｍ：　３Ｈ：ＯＣＨ３ ４ｐｐｍ：２Ｈ：ＯＣＨ−ＣＨ３ ６，７−８，２ｐｐｍ：６Ｈ：芳香族プロトン例２００のＮＭＲ： １〜２　・２　ｐ　ｐ　ｍ　：　１６　Ｈニジクロヘキシル＋２ＣＨ３３ｐｐｍ ：３Ｈ：ＮＣＨ３ ４−４，４ｐｐｍ：６Ｈ：芳香族プロトン６．８〜８．２ｐｐｍ：６Ｈ：芳香族 プロトンシグナルの分離が観測された。これは、アミドのアイツメリズム（ｉｓ ｏｍｅｒｉｓｍ）に関係する。

例２１０ １−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エトキシ −３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン Ａ）４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンスルホン酸カリウム この調製は、Ｋ、　Ｈｏｆｍａｎｎ等、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、 １９８２、　２８２−２９７にしたがって行なわれた。

１０．５ｇの４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンを、３０ｍＺのＤＣＭ と５℃で混合した。３０−のＤＣＭ中の８ｒｎｌのトリメチルシリルクロロスル ホネートを５から１０℃の間の温度で１５分かけて加えた。１５分撹拌した後、 ５０ｇの氷を加えた。この混合物を酢酸エチルで洗浄し、炭酸水素カリウムで処 理し、次いで真空化に濃縮した。乾燥後、残渣を１５０　ｍｌのエタノールに取 った。不溶性の物質を沸騰温度で濾過し、次いで所望の化合物を５℃で結晶化し た。

Ｍ、ｐ、＝＞３Ｃ）０℃ 化合物の構造は、ＮＭＲスペクトルを分析しで確認した。

Ｂ）４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド ２．８ｇの前記例で調製した化合物を３０ｍ１のＰＯＣｌ３と混合し、この混合 物を３時間還流した。これを真空下に濃縮し、２０ｇの氷で処理し、エチルエー テルで抽出した。抽出物を３０ｉのＮ水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄した。

この媒体を濃縮し、得られたオイルを、次に３０−のイソエーテルで粉末化した 。所望の生成物（０，７ｇ）が、結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝９５℃ Ｃ）１−　（４−ベンジルオキシ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−５−エ トキシ−３−スピロシクロヘキサンインドール−２−オン この化合物は、通常の手段で調製した。これをイソエーテルから結晶化した。

Ｍ、ｐ、＝１３５℃ この化合物の構造は、二次元ＮＭＲスペクトル（ＮＯＥＳＹ　：Ｎｕｃｌｅａｒ 　０ｖｅｒｈａｕｓｅｒ　Ｅｆｆｅｃｔ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）の分析に よって確認された。

次の化合物は、引き続き、脱ベンジル化によって調製された。

例２１１ ５−エトキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３ −スピロシクロヘキサンインドール＝２−オン Ｍ、ｐ、＝２０９℃ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０９／１２　 ２０９　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　ニサト、ディン フランス国、３４６８０　サン・ジョルジュ・ドルケス、リュ・ドウ・テレ・ル ーシュ（７２）発明者　ルクス、リシャール フランス国、３４５７０　バイルハイケス、ロチイスマン・ドウ・ラルネーデ　 ９ Ｉ （７２）発明者　セラデイユーレガール、クロディーヌフランス国、３１７５０ 　ニスカルケン、アブニス・デ・トルバドウール　４５ （７２）発明者　バレッテ、ゲラール フランス国、３１１２０　ラグロワクスーサスガルデ、リュ・ドウ・モセ　ブー ル　８（７２）発明者　ワグノン、シャン フランス国、３４０００　モンペリエ、ル・ハモ−・ドウ・う・ローゼ、リュ・ デ・ガラクシース　９０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物及びその適切な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）但し、 −Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−ω−ハロゲ ノアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１− Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ポリハロゲノアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−ω−ヒ ドロキシアルコキシ、ω−メトキシアルコキシであってアルキルがＣ２−Ｃ４で あるもの、Ｃ２−Ｃ４−ω−アミノアルコキシであって遊離であるか、又は１若 しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたもの、Ｃ３−Ｃ７−シクロアル コキシ；シクロアルキルメトキシであってシクロアルキルがＣ３−Ｃ７であるも の；フェノキシ；ベンジルオキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ；フェニルチオ； ニトロ；遊離であるか、１若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたア ミノ；シアノ；Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ１−Ｃ４−アシロキシ；Ｃ１−Ｃ４−ア ルキルスルホンアミド；フェニルスルホンアミド；Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミド ；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ；無置換ウレイド又はフェニル或い は１若しくは２つのＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたウレイドである； −Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロ アルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキルメチルであってシクロアルキル がＣ３−Ｃ７であるものである； 或いは、 −Ｒ３及びＲ４が一緒になって基−（ＣＨ２）ｐＸ（ＣＨ２）ｑ−を形成する； 若しくは、 −Ｒ３及びＲ４は、これらが結合している炭素と共に任意に縮合した、飽和若し くは不飽和のＣ３−Ｃ１０炭化水素環を形成するものであって、該環が、無置換 であるか、又は１以上のＣ１−Ｃ７−アルキル基若しくはＣ３−Ｃ５−スピロシ クロアルキルで置換されているもの；さもなければ、 −Ｒ１及びＲ４は、それぞれ先に示された意味の１つであり、Ｒ２はインドール の４位に位置し、Ｒ３と共に基（ＣＨ２）３を形成する； −Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、 トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、遊離であるか、１若しくは２つのＣ１− Ｃ７−アルキルで置換されたアミノ；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；カルボキ シ；ＯＲ７基；ＳＲ７基；Ｃ１−Ｃ７−アシル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニ ル；フェノキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル；Ｒ′６及びＲ′′６基 で置換されたカルバモイル；遊離であるか、又は１若しくは２つのＣ１−Ｃ７− アルキルで置換されたチオカルバモイル；スルファモイル；アルキルスルファモ イル又はジアルキルスルファモイルであってアルキルがＣ１−Ｃ７であるもの； ＳＯ２Ｒ′７基；アルキルスルホンアミドであってアルキルがＣ１−Ｃ７である もの；ＣＯＲ′７基；ＮＲ８Ｒ９基又はＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１０）−ＣＯＲ１ ２基；もし適切であれば、置換基Ｒ５及び／又はＲ６の一部を形作るフェニル基 は、無置換であるか、又はＣ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、メトキ シ、ハロゲン、スルファモイル、アルキルスルファモイルであってアルキルがＣ １−Ｃ７であるもの、カルボキシ、アルコキシカルボニルであってアルキルがＣ １−Ｃ７であるもの、Ｃ１−Ｃ７−アシロキシ、又はイミダゾリルで１置換又は 多置換され得る；−Ｒ′６及びＲ′′６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７ −アルキルであって無置換であるか、Ｒ′′′６、フェニル、ピリジル、メチル ピリジル、ピペリジン−４−イル、或いはメチルピペリジン−４−イルで置換さ れたもの；又は、Ｒ′６及びＲ′′６は、これらが結合している窒素原子と共に ピペラジン又はピペリジンから選択される複素環を形成する； −Ｒ′′′６は、ヒドロキシ、シアノ、遊離又はＣ１−Ｃ７−アルキル若しくは ベンジルでエステル化されたカルボキシ、フェニル、ピリジル、メチルピリジル 、遊離又は１若しくは２つのＣ１−Ｃ７アルキルで置換されたアミノである； −Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３−Ｃ７−シクロア ルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−ω−ハロゲノアルキル、Ｃ１− Ｃ７−ポリハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アシル、遊離若しくはＣ１−Ｃ４− アルキル又はベンジルによってエステル化されたＣ１−Ｃ７−ω−カルボキシア ルキル、Ｃ２−Ｃ７−ω−アミノアルキルであってアミノ基が遊離しているか、 １又は２つのＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているか、若しくはアンモニウムイ オンの形であるものである； −Ｒ′７は、ピペラジン−１−イル基であって無置換のもの、若しくは４位がＲ ′′７基によって置換されたもの、ピペリジノ基であって無置換のもの、若しく は４位がＲ′′′７によって置換されたもの、アゼチジン−１−イル基であって 無置換であるか、若しくは３位がＲ′′′７で置換されたもの、ピリジル基であ って無置換のもの、若しくはメチルで置換されたものである；−Ｒ′′７は、Ｃ １−Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、又はＣ１−Ｃ４−アシルである； −Ｒ′′′７は、Ｒ′′７又は遊離のアミノ、若しくは保護基を有するアミノで ある； −Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル又 はベンジルであり、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ７−アシル、Ｃ１−Ｃ７−チオアルキル、 シクロアルキルカルボニルであってシクロアルキルがＣ３−Ｃ７であるもの、シ クロアルキルチオカルボニルであってシクロアルキルがＣ３−Ｃ７であるもの、 Ｃ１−Ｃ４−ω−ヒドロキシアシル、Ｃ１−Ｃ４−ω−ベンジルオキシアシル、 フェノキシカルボニル、チエノカルボニル、ピリジルカルボニル、メチルピリジ ルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ベンゾイル、ＣＯ−ＣＨ（ Ｒ１０）−ＮＲ１１Ｒ′１１基、ＣＨ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ１１基、（ＣＨ２）ｔ ＣＯＲ１２基、ＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＯＲ１２基、カルバモイルであって無置換の もの、フェニル、又は１若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたもの である。 −ｍは、１であるか、Ｒ６がハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、若しくはＣ１−Ｃ ７−アルコキシであれば、ｍは２，３又は４であり得、さもなければ、（Ｒ６） ｍは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル及びＣ１−Ｃ７−アルコキシから選択さ れる異なった意味を有するｍ個の置換基であり得る； −ｐ及びｑはそれぞれ整数であり、これらの総和が３から６まで変化し得る； −ｔは、１から５まで変化する整数である；−Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ１３ 基である；−Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はベンジルである；−Ｒ１ １及びＲ′１１はそれぞれ独立に、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである； −Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、又は無置換アミノ、或いは １若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノである； −Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４− アシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、又は無置換カルバモイル、或いは １若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたカルバモイルである。 ２．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、インドール の５位で塩素原子、又はエトキシ基であり、Ｒ２が水素である化合物。 ３．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３及びＲ４が、そ れらが結合した炭素と共にＣ３−Ｃ１０炭化水素環を形成する化合物。 ４．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３及びＲ４が、こ れらが結合している炭素と共に、無置換又は、１若しくは２つのＣ１−Ｃ７−ア ルキル基或いはＣ３−Ｃ５−スピロシクロアルキル、シクロヘプタン、アダマン タン若しくはトリシクロ［５．２．１．０２．６］デカ−８−エンで置換された シクロヘキサンを形成する化合物。 ５．式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素と 共に、ピペリジン−４又はＮ−メチルピペリジン−４環を形成する化合物。 ６．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ５及びＲ６が、各 々メトキシである化合物。 ７．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、２位のＲ５がメトキ シであり、４位のＲ６がＣ１−Ｃ７−アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルウ レイド又はアルキル基がＣ１−Ｃ７であるアルコキシカルアルキルボニルカルバ モイルである化合物。 ８．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が５位にあり、 Ｒ２が水素である化合物。 ９．下式の請求の範囲第１項に記載の化合物及びその機能性誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び Ｒ５は、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に示したとおりである。 １０．下式の請求の範囲第１項に記載の化合物及びその適切な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ ５は、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に示したとおりである。 １１．下式の請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び Ｒ５は、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に示したとおりである。 １２．下式の請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及 びｍは、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に示したとおりである。 １３．下式の請求の範囲第１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６ 及びｍは、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に示したとおりである。 １４．請求の範囲第１項に記載の化合物（Ｉ）を製造するための方法であって、 下式のベンゼンスルホニルハライドを、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ＩＩ）但し、Ｒ′５及びＲＩＶは、それぞれ先に式（Ｉ）に対して定義したＲ５ 及びＲ６と同様であるか、又はＲ５及びＲ６の前駆体である。 下式の３位が置換された２−オキソインドールと反応し、▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩ）但し、Ｒ′１及びＲ′２は、それぞれ（Ｉ）に対して定義 したＲ１及びＲ２と同様であるか、又はＲ１及びＲ２の前駆体であり、Ｒ３及び Ｒ４は（Ｉ）で先に定義したとおりである。 そして、 −Ｒ′１＝Ｒ１、Ｒ′２＝Ｒ２、Ｒ′５＝Ｒ５及びＲＩＶ＝Ｒ６であれば、生じ る式（Ｉ）の化合物は単離されるか、−又は、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ′５及びＲＩ Ｖの何れか１つがそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ５及び／又はＲ６の前駆体であれば、 得られる化合物は、Ｒ′１、Ｒ′２、Ｒ′５及びＲＩＶの何れか１つをＲ１、Ｒ ２、Ｒ５及びＲ６にそれぞれ変換することによって式（Ｉ）の化合物を調製する ために引き続き処理される、 ことを特徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。 １５．下式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）′但し、 −Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−ω−ハロ ゲノアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１ −Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ポリハロゲノアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−ω− ヒドロキシアルコキシ、ω−メトキシアルコキシであってアルキルがＣ２−Ｃ４ であるもの、遊離或いは１又は２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたＣ２− Ｃ４−ω−アミノアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、シクロアルキル メトキシであってシクロアルキルがＣ３−Ｃ７であるもの、フェノキシ、ベンジ ルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、遊離或いは、１ 若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたアミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４ −アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミド、フ ェニルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ カルボニルアミノ、又は無置換であるか、フェニル或いは１若しくは２つのＣ１ −Ｃ４−アルキルで置換されたウレイドである；及び −Ｒ３及びＲ４は、これらが結合した炭素と共に、アダマンタン、 無置換、或いは１以上のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されたインダン又はヘキ サヒドロインダン、無置換、或いは１以上のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換され たトリシクロ［５．２．１．０２．６］デカン又はトリシクロ［５．２．１．０ ２．６］デカ−８−エン、又は 、１以上のＣ１−Ｃ７アルキル基若しくはＣ３−Ｃ５−スピロシクロアルキルで 置換されたＣ４−Ｃ８炭化水素環、 を形成する； さもなければ、 −Ｒ３及びＲ４は一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ（ＣＨ２）ｑ−基を形成し、 ｐ及びｑはそれらの総和が３から６まで変化し得る整数であり、Ｘは酸素、硫黄 又はＮＲ１３基（Ｒ１３はフェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ ４−アルコキシカルボニル又は無置換カルバモイル、或いは１若しくは２つのＣ １−Ｃ４−アルキルで置換されたカルバモイルである。）である。 ここで、ＣＲ３Ｒ４がアダマンタンである場合、Ｒ１及びＲ２が水素以外である という制限がある。 １６．下式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）■但し、 −Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−ω−ハロゲノアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１ −Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ −ポリハロゲノアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−メト キシアルコキシであってアルキルがＣ２−Ｃ４であるもの、遊離或いは１若しく は２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されたＣ２−Ｃ４−ω−アミノアルコキシ 、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、シクロアルキルメトキシであってシクロアル キルがＣ３−Ｃ７であるもの、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アル キルチオ、フェニルチオ、ニトロ、遊離或いは、１若しくは２つのＣ１−Ｃ４− アルキルで置換されたアミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アシ ルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、Ｃ １−Ｃ４−アルキルアミド、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、又は無 置換であるか、フェニル或いは、１若しくは２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置換 されたウレイドである；−Ｒ３及びＲ４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐＸ（Ｃ Ｈ２）ｑ−基を形成する；又は −Ｒ３及びＲ４は、それらが結合した炭素と共に、任意に縮合した飽和又は不飽 和のＣ３−Ｃ１０炭化水素環であって無置換であるか、１以上のＣ１−Ｃ７−ア ルキル基、又はＣ３−Ｃ５−スピロシクロアルキルで置換されたものを形成する ； −ｐ及びｑはそれぞれ整数であり、この整数は、それらの総和が３から６まで変 化し得る； −Ｘは、酸素、硫黄、又はＮＲ１３基である；及び−Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ ４−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコ キシカルボニル又は、無置換であるか、１又は２つのＣ１−Ｃ４−アルキルで置 換されたカルバモイルである。 ここで、 −Ｒ１がメトキシの場合、ＣＲ３Ｒ４は、無置換であるか、Ｃ１−Ｃ４−アルキ ルでＮ−置換されたピロリジン−３以外であり、Ｒ１がハロゲンである場合、Ｃ Ｒ３Ｒ４はベンタン以外であるという制限がある。 １７．請求の範囲第１６項に記載の化合物であって、Ｒ１がエトキシである化合 物。 １８．下式の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）′但し、 −ＡｌｋはＣ１−Ｃ７−アルキルである；−Ｙは、Ｏ又はＳである；及び −ＲｖはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−ア ルケニル、Ｃ１−Ｃ７−ω−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ポリハロゲノアル キル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ７−アシル、又はＣ１−Ｃ４−アルキル若しくはベン ジルでエステル化されたＣ１−Ｃ７−ω−カルボキシアルキルである。 １９．薬学的組成物であって請求の範囲第１項から第８項の何れか１つに記載さ れた化合物が、活性成分として存在する薬学的組成物。 ２０．薬学的組成物であって、請求の範囲第１項から第８項の何れか１つに記載 された化合物が、他の活性成分と共に存在する薬学的組成物。