JPH06506000A - 水性の合成生体抽出物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 λ匪重主罫 水性の合成生体抽出物 本発明は、水性の合成生体抽出物、その製造の方法、および合成の生体抽出物を 含有する薬品および化粧品の組成に関する。

生体抽出物は薬品および化粧品の基礎材料として、大変重要である。例えば、分 画された膵臓、血液、胎盤および胸腺抽出物は、薬品および化粧品中の活性成分 として用いられ（ザイフェンーエーレーフェッテーヴアクセ（Ｓｅｔｆｅｎ−０ １ｅ−Ｆｅｔｔｅ４ａｃｈｓｅ）　１１２（１９８６）２１５−２１１１）、低 分子量添加剤で補完されることが多い。

生体抽出物は、多くの内容物および活性成分を含有することで特異的であるが、 それら内容物および活性成分は、完全な抽出物（トータルエキス）あるいはそれ から単離された個々の物質として使用される。例えば、胎盤抽出物については、 １００以上の成分が検出された（コズメチック　インターナシ璽ナル（にｏｓｍ ｅｔｉｋ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）　６（１９７８）１−８）　ｏ但し、 特に、必要経費がしばしば大きすぎるので、生体抽出物のある特有の物質の一部 については、合成が未だ成されていない。

今日では、例えば血清抽出物、胎盤抽出物、胸腺抽出物、コラーゲン抽出物およ び結合組織抽出物のような、数多くの生体抽出物が概ね天然の形態で供用されて いる。多くの場合、そのような調製物は、また免疫性あるいは病原性の性質をそ れぞれ発現するタンパク質あるいはタンパク質分解生成物を含有する。大変長い 潜伏期間を有する多くの場合に、そのような調製物の定期的あるいは繰り返し投 与は、深刻な病気の原因となり得る。例えば、特に、ＢＳＨのような従来型でな いウィルスおよびプリオンによって引き起こされる疾病の症状がその好例である 。またタンパク質含有胎盤抽出物が人に用いられるとき、発癌性を有することは 既知のことである（アール、リームシ二ナイジー、ジー、クヴエレ、（Ｒ，Ｒｉ ｅｍｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｇ。

Ｑｕｅｌｌｅ）　ｒ胎盤抽出物は発癌性か？」、Ｆｒａｇｒａｎｃｅ　Ｊｏｕｒ ｎａ１５７巻、Ｘ４；ｌ、Ｎｏ、４．１１５−１２２（１９８２）および５７巻 、Ｊｊｌ、　Ｎｏ、６．１０５−１１２（１９８２））。

ＤＨ−ＰＳ　２３３Ｂ　９７０には、リポイド随伴物質およびタンパク質を含有 しない胎盤抽出物を製造する方法が、記載されている。

しかしながら、この抽出物を用いるとき、天然の物質で本来得られる作用スペク トルのかなりの低下が観察された。

対応する天然物質の抽出物に見出される組成物を基にした低分子量成分を組み合 わせる「合成」経路についても、同様に論議されている。例えば、ＤＢ−ＡＳ　 ２４０５９８３には、本質的に低分子量成分および動物起源の添加剤から成る呼 吸促進調製物の製造方法が記載されている。

ＤＨ−ＯＳ　２　Ｇ２１９６９には、血液抽出物中で検知可能な種々の成分を組 み合わせて、タンパク質を含有しない調製物を製造することが記載されている。

ここで、タンパク質の問題は解決されているが、天然の生体抽出物の特有の性質 に関しては、今日までの提案では不適切な推定だけが成されてきた。これは家畜 の飼料および食物のような分野での一定の使用では許容し得る。しかしながら、 特に、化粧品または医薬品への適用では、有効な生理学的活性の概要こそ、正に 所望されているものである。その生理学的活性の概要は合成性または半合成性の 正確に知られた組成物では得られなかったか、不満足にのみ得られたかである。

合成の生体抽出物を構成するための一般的な標準化し得る概念は未だ存在しない 。

本発明の目的は、合成の生体抽出物を提供することにある。

その合成の生体抽出物は、天然の生体抽出物の生物化学的作用の概要を少な（と も達成し、また、それを本質的に改良したものである方が好ましい。他方、その 合成の生体抽出物は存在し得る免疫原性または病原性のタンパク質およびタンパ ク質分解生成物を含有しない。これらの合成の生体抽出物は、非常に容易にそし て再生できるように製造され、必要に応じて発熱物質を含有しない型で入手でき るようにするべきである。このことは、本発明の合成生体抽出物を化粧品または 医薬品の製造のために使用する上でも同様である。さらに、本発明の生体抽出物 の製造のためには、殆どの場合、可燃性でしばしば有毒性である揮発性溶剤の使 用は避けられるべきである。

上記目的を達成するためには、主要な発明である合成生体抽出物は、少なくとも 以下の成分： （ａ）アミノ酸モノマーまたはアミノ酸誘導体を含有するアミノ酸成分； （ｂ）ペプチド成分； （Ｃ）核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドまたは核酸成分； （ｄ）炭水化物成分および／または炭水化物誘導体成分；（ｅ）３から６個の炭 素原子を有する脂肪族カルボン酸またはその塩；および （ｆ）２から７個の炭素原子を有する脂肪族および／または芳香族アルコール、 そして必要に応じて、 （ｇ）　ビタミン； （ｈ）無機塩および／または微量元素；（ｉ）緩衝物質；および （ｋ）保存剤、 を含有する水性の合成生体抽出物であって、該アミノ酸成分（ａ）および該ペプ チド成分（ｂ）が、以下のグループ： （＋）グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−アラニン、 （目）Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン、 （１ｍ　Ｌ−アルギニン、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン、に属するアミノ酸を１種ま たはそれ以上含有し、該抽出物が、以下のアミノ酸： 少なくとも０．２重量％の、　（１）群からのアミノ酸；少なくともｏ、ｏｓｊ ｉ１１％の、　（！Ｉ）群からのアミノ酸；および少なくとも０，０５重量％の 、　（Ｉｌｌ）群からのアミノ酸、を含有し、そして、 該抽出物の総量に対して、それぞれ以下の成分：成分（ｃ）は、少なくとも０． ０２重量％の割合で；成分（ｄ）は、ソルビトール、マンニトール、イノシトー ルおよびグルシトールからなる群の少なくとも１つの糖アルコールを含む、少な くとも０．２重量％の割合で；成分（ｅ）は、少な（とも０．２重量％の割合で ；および成分（ｆ）は、少なくとも０．３重量％の割合で、各々含有する。

驚くべきことに、前記選択基準が、合成の生体抽出物の有効性に必要であること が見出された。これらの基準に従う組成物については、合成の生体抽出物を構成 するための本発明の一般化された概念では、天然起源の対応する生体抽出物の完 全な作用概要をなすために、使用指針に従って、ごくわずかの変更がなされるべ きであることが分かった。本発明の教示を基にすれば、このような変更は関連分 野の平均的な当業者にも可能である。

天然の生体抽出物と異なり、本発明の水性の合成生体抽出物では一定の、即ち再 現可能な品質基準と、従って一定の作用が保証できる。本発明の水性の合成生体 抽出物の細胞の呼吸活性化作用は、従来の生体抽出物のそれを越える。

対応する天然物の抽出物の作用スペクトルは、この概念に従い達成でき、また改 良され得る。そして、病原性またはウィルス性のタンパク質は存在せず、タンパ ク質分解生成物およびホルモンに基づく損傷もまた除外し得る。

本発明の水性の合成生体抽出物では、細胞増殖および角質生成過程の明確な促進 が特に顕著である。肉芽形成促進と上皮組織の刺激との組合せにより、創傷治癒 がなお一層促進される。皮膚の水分保持能力（保湿効果）の改善に加えて、特に 親水性の細胞間および細胞内領域での脂肪量の基準化およびラジカルに対する改 良された保護作用も本発明の合成水性生体抽出物の特徴的な利点の例としてあげ られる。この製剤は血液供給促進および皮膚の痛みの全般的な軽減をもたらす。

それゆえ、紅斑の減少および、例えば日焼は後の皮膚の再生時の改善が見られる のみでなく、さらに例えば皮膚の滑らかさ、皮膚の柔らかさのような、皮膚の状 態の一般的な改善も得られる。

本発明はさらに、これらの合成の生体抽出物の製造のための有利な方法、および これらの合成の生体抽出物の効果的な量を含有する化粧品および医薬品製造のた めの該物質の使用に関する。そのような活性成分を含有する医薬調製物は、特に 、外傷および向傷の治療、免疫系の増強し、細胞代謝の活性化を目的として、局 部的に、皮下におよび／または筋肉内への適用に適している。今日までに知られ ている生体抽出物と比較して、本発明の水性の合成生体抽出物の使用によって、 細胞代謝および創傷の治癒は、より有利に改善され得る。さらに、本発明の生体 抽出物は、好ましくは十二指腸潰瘍のような潰瘍の治療のための胃腸病調製剤の 製造に用いられる。

本発明の水性の合成生体抽出物の製造において、揮発性で殆どの場合、可燃性で あり、しばしば有毒性である溶媒の使用は避けられ得るという有利性がある一方 、本発明の生体抽出物は従来の抽出物では確実には得られない一定の品質基準で 製造できる利点をも有する。本発明の生体抽出物は、大幅に改良された貯蔵性に 優れている。本発明の生体抽出物は、好ましくは保存剤を含有しないのに対し、 天然の抽出物は一般に保存剤無しでは調製され得ない。

本発明による合成の生体抽出物は、多くの天然の抽出物の効果的な代用物あるい は補足物である。その天然の抽出物とは、特に胎盤、胸腺、血液、血清、膵臓、 肝臓、心筋、エラスチン、コラーゲン、結合組織、羊水、謄帯、くらげ、魚卵お よび乳房の抽出物、およびそれらの組合せである。

この合成生体抽出物は、水性溶液として、好ましくはグリシン、プロリン、ヒド ロキシプロリン、セリン、リジンおよびアルギニンからなる群から得たアミノ酸 単体を約０．５から５０ｇ／ｌ含有する。一般に、本発明による組成物は、タン パク質加水分解産物またはタンパク質の部分加水分解産物から適正に得られるア ミノ酸混合物を含有する。例えば大豆、グルテン、エデスチン、フィブリン加水 分解産物、酵母タンパク質加水分解産物、部分的に無水化された酵母およびその 部分的加水分解産物、およびペプトンおよびペプトン加水分解産物である。個々 のアミノ酸の濃度はその溶解性によって自然に制限される。

本発明によると、特に、グリシン、プロリン、およびヒドロキシプロリンが高い 比率を有することが好ましい。これらのアミノ酸は、比較的多量にコラーゲン中 に含有され、本発明の水性の生体抽出物の有効性に関して特別な役割を果たす。

コラーゲンそのものは一般に皮膚治療に有利な薬剤であることが知られている。

本発明の特に好ましい形態では、グリシン、プロリン、セリン、リジン、アルギ ニンおよびヒドロキシプロリンでなる群からのアミノ酸単体は、合成された水性 の生体抽出物溶液中に、０．０５から５．０重量％の比率含有されることが好ま しい。

ヒスチジンは、本発明の合成の生体抽出物の必須のアミノ酸成分ではないが、そ の存在は特にペプチドアミノ酸として、さらに特別にはオリゴペプチドがペプチ ド成分（ｂ）を相当の割合で形成するときに有利である。ヒスチジンの効果は、 おそらく、特に金属イオンとの複合体結合能力にも基づく。

本発明の好ましい形態では、調製された抽出物中のフリーのアミノ酸の総割合は ０．２から６重量％である。

成分（ｂ）については、本発明の用語「ペプチド」はアミノ酸が１０個まで結合 したオリゴペプチドおよびアミノ酸がｌ。

０個まで結合した鎖長を有するポリペプチドを含有する。本発明によると、１群 、１１群、および１１１群からのアミノ酸を有する上記全てのオリゴペプチドお よびポリペプチドが、ペプチド成分（１＋）の最も有効な活性要素であることが 示された。

成分（１＋）は好ましくは、セリン、アルギニン、リジン、プロリンおよびヒド ロキシプロリンから選ばれた少なくとも一つのアミノ酸、さらに好ましくはセリ ン、アルギニン、リジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジンの少なく とも２つのアミノ酸である。このペプチド成分（１））は、本質的にトリトヘキ サベブチド（ｔｒｉ−ｔｏ　ｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ）、その塩および／または その金属複合体を有することが望ましい。

ゝ　本発明の他の好ましい形態は、成分（ｂ）が大豆ペプトン、とうもろこしペ プトン、燕麦ペプトン、酵母ペプチドおよび／または部分的に無水化された酵母 でなる群から選択されたペプトンを少なくとも部分的に含有し得る。

（以下余白） 本発明による抽出物のペプチドベースとして有効に作用し得るペプチドの例とし ては、　Ｎ−ＡｃｅｔＹｌ−Ｌ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｌａｕ、　Ｎ−Ａｃｅｔ Ｙｌ−Ｌ−Ｒｌｓ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｈｉｓ、　Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−Ｌａｕ−Ｇ ｌｙ、　Ｎ−Ａｃｅ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｈｌｇ、ｆ３−Ａｌａ−Ｌ−Ｕｇ、ｆｓ −Ａｌａ−Ｌ−Ｌｓｕ、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ −Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、　Ｌ−Ｇｉｎ−Ｌ−Ｖａｌ、 　Ｌ７Ｇｌｎ−Ｌ−Ａｌａ。

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Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｔｙｒ、レ−Ｇｌｕ− Ｌ−Ｔｙｒ、レ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｔ５τ、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｖａｌ、　Ｌ−ｙ−Ｇ ｌｕ−Ｉ、−Ｖａｌ、　Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｉ、−Ｐｈｅ、　Ｇｌｙ−Ｌ −Ａｌａ、　Ｇｌｙ−Ｄk− Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｓｎ、Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｓｐ、　Ｇｌｙ−Ｉ、−Ｇｌｕ、　Ｇｌｙ −Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ、　Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｈｊ、ｓ、　Ｇｌ ｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、　Ｇｌｙ−社ｓ−Ａｒｇ、　Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｃｙｓ 、　Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ。

Ｇｌｙ−Ｉ、−Ｈｙｐ　−Ｌ−Ｆｓ＠ｒ：、Ｇｌｙ−Ｌ−！１ｍ、Ｇｌｙ−Ｌ− Ｍａｔ、Ｇｌｙ−ＯＬ−Ｎｌｅ、Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｓ。

Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａｌａ、　Ｇｌｙ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ、　Ｇｌｙ−Ｌ−Ｖａ ｌ、　Ｌ−ｍｓ−ＬＡｌａ、　Ｌ−１１Ｌｓ−Ｌ−ｋｘｑ。

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Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｇｌｕ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｇｉｎ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−）Ｅ ｉｓ−Ｌ−Ａｌａ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−ＡｓｐB Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｌ−Ｇｌｕ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ、　 Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｌ−Ｌａｕ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｌｓ−Ｌ−Ｐｈａ 、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｆｕｎ−ｒ、＋−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖ ａｌ、　Ｘａ−Ｐｒｏ−Ｌ−ＨｙｐｔＬ−Ｐｒｏ−Ｌ−工１ｅ、　Ｌ−Ｐｒｏ− Ｌ−Ｌａｕ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｍｅｔ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ。

Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ、　Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−５ｉｒ、　Ｌ−Ｐｒ ｏ−Ｌ−Ｔｒｐｔ　Ｌ−ｐｒｏ−Ｌ−Ｔｙｒ＋Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ａ ｌａ、　Ｌ−ＰｒｏＬ−Ｖａｌ、５ａｒｃｏｓｙｌ−Ｌ−Ａｌｔｉ、　５ａｒｃ ｏｓｙｌ−Ｌ−Ａｓｐ＋５ａｒｃｏｓｙｌ−Ｇｌｙ、　５ａｒｃｏｓｙｌ−Ｇｌ ｙ−Ｇｌｙ、　５ａｒｃｏｓｙｌ−Ｌ−１１ａ、　５ａｒｃｏｓｙｌ−Ｌ−Ｌｅ ｕ。

Ｓａｒｃｏｓｙｌ−Ｌ−Ｍｅｔ、、　５ａｒｃｏｓｙｌ−Ｌ−Ｓｅｒ、　５ａｒ ｃｏｓｙｌ−Ｌ−Ｔｒｐ、　５ａｒｃｏｓｙＬ−Ｌ−ＴｙｒB ＳａｒＣＯｍｙｌ、−Ｔ−Ｖａ１ｒ　Ｌ−５＠ｒ−Ｌ−に１ｔ　Ｌ−５ｅｒ−ｆ ｌ−ＪＬＬａ、　Ｌ−５＠ｒ−１１−）Ｊ５ｐｔ　Ｌ−５ｅ秩|Ｌ− Ｇｌｕ−Ｇａｙ、Ｌ−５ａｒ−Ｇｌｙ、Ｌ−５ａｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｌ−５ｓ ｒ−Ｌ−ＨＬｓ、Ｌ−５ａｒ−Ｌ−Ｌａｕ。

Ｌ−５ｅｒ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌａｕ、Ｌ−５ａｒ−Ｌ−Ｍｅｔ、Ｌ−５ｉｒ− Ｌ−Ｐｈａ、Ｌ−５ａｒ−Ｌ−Ｐｒｏ、Ｌ−５ｅ−ｒ−Ｌ−５ｅｒ、Ｌ−５ｅｒ Ｌ−５ｅｒ−Ｌ−Ｓａｒ、Ｌ−５ａｒＬ−Ｔｙｒ、Ｌ−５ｅｒ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ −Ｌｙｓ、Ｎ−５ｕｃ−ｃｉｎｙｌ−Ｌ−ＡｌａＬ−Ｊｕａ−Ｌ−Ｖａｌ、Ｎ− ５ｕｃｃｉｎｙｌ−Ｌ−Ｐｒｏ、Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−’Ｉ’ｈｒ−Ｌ −Ｔ＞τ−Ｌ−１ｉＬｓ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−工１ｅ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｅｕ、 Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｖａ　１−Ｌ−Ａｌａ　、　Ｌ−Ｖ ａ　１−ｎ−ＡＬａ　、　Ｌ−Ｖａ　１−Ｌ−社ｑ　、　Ｌ−Ｖａｌ　−Ｌ　− Ａｌａ　ｎ　。

Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ａｓｐ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｉ、−Ｇｌｕ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ 、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、　Ｉ、−Ｖａｌ−Ｌ−工Pｅ。

Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌａｕ、Ｌ−Ｖａミニ−−Ｌｅｕ−Ｌ−５ａｒ、Ｌ−Ｖａｌ− Ｌ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−１４ｅｔ。

Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｎｌｅ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ；　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒ ｏ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅｕ、　Ｌ−Ｖａｌ| Ｌ−５ａｒ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｉ、−工１ａ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔ ｙｒ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｐｒｏ、　Ｌ−Ｖａ戟| Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｖａｌ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｉ、−Ｖ ａｌ−Ｌ−Ｇｌｕ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｉ、−ＶａＬ−Ｌ−Ｇｉ氏B Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、　Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ、　 Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｖａｌ、−Ｉ、−Ｔｙｒ。

（以下余白） そして、オリゴペプチドとしては、 ＨＪ−１−Ｌａｕ−Ｌａｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−５＠ｒ　／　Ｎ−）ｄ：：ｅセｙ ｌ−Ｈｉｓ−Ｅｉｓ　−Ｇｌｙ−Ｅｉｓ　、　Ｎ−Ａｃａｔ凾戟|Ｐｒｏ− Ａｌａ、　Ａｌａ−Ａｌａ−ＡＬａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ、　Ａｌａ−妃、ａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｌａ、　ＡＬａ−ＡＬａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、　 Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ、　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ −に、ａ、　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ａｌａ、　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ ｒｏ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、旦ａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ａｌａ、　Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔ ｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ、ＡＬａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｂ−Ａｌａ −Ｊぽｇ−５ｅｒ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−５ａｒ−Ｐｒｏ −Ｔｙｒ、　ＡＬａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−５ｓｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌ ｙ、　Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ。

Ｐｈｅ−Ｌａｕ、　Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍａｔ、　Ａｌａ−Ｇｌｙ−５ａ ｒ−Ｇｌｕ、　Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、　Ｖａｌ| Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ、　Ｌａｕ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｒｑ、　Ｌａｕ−Ｔｒ ｐ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｐｈａ、　Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、　Ｌｙｓ− Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−５ａｒ−Ｌｙｓ、　Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｉｎ −Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔ）τ、　Ｍｅｔ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ、　Ｍｅｔ−Ｇ ｌｙ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、　Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、　Ｐｈｅ−Ｇｌｙ −Ｇｌｙ−Ｐｈｅ。

Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−？ｈｒ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈａ、 Ｖａｌ−）ｕｓ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ、Ｖａｌ−Ｌａｕ−ｓｅｒ−ｃ工ｕ− Ｇｌｙ、　Ｖａｌ−Ｔｙｒ−工１ｍ−ｍ５−Ｐｒｏ。

このペプチドベースの好ましい構成要素としては、２から１０個のアラニン分子 を有するオリゴアラニン、オリゴバリン、オリゴグリシン、オリゴフェニルアラ ニンおよびオリゴプロリンであり、それらは２から６個のアミノ酸を含有し、こ こで、例えばこれらのホモオリゴペプチドのＣ末端位は異種のアミノ酸、例えば チロシン、リジン、または上記アミノ酸の一つによって、占められ得る。これら のオリゴペプチドはそのＮ末端位をアセチル化もされ得る。

合成胎盤抽出物の調製においては、ペプチドのフラグメントＧｌｙ４ｉｓ−Ｌｙ ｓ、　Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ　グルタチオン、おヨヒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｊｐ −５ｅｒ、　Ｇｌｙ−Ａｊ″ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、　Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ− ＪＬｇｐ−５ａｒ。

が特に有利であることが分かった。

合成血清／胎盤の組み合せ抽出物の製造においては、ペプチドのフラグメント　 Ａｒｇ−ＧＩＹ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ。

Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ、　ＡＸｑ−ＧＩＹ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ −５ａｒ、　Ａｒｑ−ＧＬＹ−Ｐｈａ−Ａｒｑ。

Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ −Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒｇ　オヨヒＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ− Ｐｒ。

が用いられることが好ましい。

合成胸腺抽出物の製造においては、ペプチドのフラグメント　Ｇｌｙ−Ｐｒｏ− Ｈｉｓ、　ＧＩＹ−ＬＹｓ−Ｈｉｓｔ　Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、　Ｇｌｙ−Ａ Ｌａ−Ｈｉｓ。

グルタチオン、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ、　ＧＩＹ−Ｖａ１４ｉｓ、　Ｇｌｙ− Ｈｉｓ−Ｐｒｏ、およびＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、　 Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｅ！ｙｐ−Ｇｌｙ−Ｋｉｓ−ＶａｌおよびＧｌｙ−Ｐｒｏ−） ｕｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓが用いられることが好ましい。

コラーゲンとエラスチンは、多年にわたって化粧品に用いられてきた。例えばコ ラーゲン、エラスチン、ケラチンおよびフィブロネクチンのようなタンパク質の 配列中に存在し、合成で得られ得る個々の選択されたオリゴペプチドが特に、本 発明の合成の水性の生体抽出物の作用に適していることが示された。

コラーゲン配列中に含有されるトリペプチドである、グリシル−し−ヒスチジル −し−リジンは特に有利であることが分かった。なぜなら、それは繊維芽細胞培 養中でのコラーゲン合成を促進し、創傷の治癒に重要な役割を果たすからである 。

ペプチド成分（ｂ）は、もちろん、合成ペプチドとしてもっばら形成される。し かしながら、ペプチドは、無機酸、水酸化ナトリウム溶液および／または酵素に よる高級ペプチドまたはタンパク質の、穏やかな加水分解または部分的な加水分 解、そして必要に応じて限外濾過により後選別により、少なくとも部分的に得ら れることが望ましい。しかしながら、そのような場合、免疫原性または病原性の タンノ（り質およびタンパク質分解生成物、そして特に、従来無いウィルスおよ びプリオンまたはそれらのタンパク質成分が合成生体抽出物混合物中に入らない ことが常に保証されなければならない。

本発明の好ましい形態では、ペプチド成分（ｂ）がゼラチンペプトン、大豆ペプ トン、とうもろこしペプトン、燕麦ペプトン、魚ペプトン、魚コラーゲン、くら げコラーゲン、哺乳類コラーゲン、フラーゲンベプトン、カゼインペプトン、酵 母ペプチドおよび／または含水率６０から８０％である部分的に無水化された酵 母でなる群から選択されたペプトンで少な（とも部分的に構成される。さらに、 合成生体抽出物は付加的にアルブミンを含有することが好ましい。

本発明による好ましい合成生体抽出物の中で、成分（ｂ）は、大豆ペプトン、と うもろこしペプトン、燕麦ペプトン、酵母ペプチドおよび／または部分的に無水 化された酵母でなる群から選択されたペプトンで少なくとも部分的に構成される 。

本発明の合成抽出物の組成物に関しては、上述の支配的な状態のアミノ酸とは、 成分（１））が例えばセリン、アルギニン、リジン、プロリン、および／または ヒドロキシプロリンを、対応する天然抽出物中のこれらアミノ酸の含有量よりも はるかに多くの量、即ち２から１５倍量含有することを意味する。

特にペプチド成分（ｂ）に関して、とりわけその中に含有されるオリゴペプチド に関して、少なくとも、ペプチド、セリン、アルギニン、リジン、プロリン、ヒ ドロキシプロリンおよびヒスチジンのアミノ酸のうち、２つを含有するペプチド が、著しく活性を有する。

他のアミノ酸は単体および／またはペプチド結合の形態で存在し得、例えば以下 のリストから選択され得る。

（以下余白） 適切なアミノ酸およびアミノ酸誘導体は、アスパラギン、アスパラギン酸、シス ティン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、アルファーアラニン、ベーター アラニン、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、デルタヒドロキシリジン類、ヒ ドロキシプロリン類、ロイシン、インロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイ シン、フェニルアラニン、フロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チ ロシン、バリン、アルファーアミノアジピン酸、アルファーアミノ酪酸（直鎖） 、ガンマ−アミノ−ｎ−酪酸、ベーターアミノ−酪酸、デルタ−アミルプリン酸 、カルバミルアスパラギン酸、シトルリン、クレアチン、クレアチニン、シスタ チオニン、システィン酸、エルゴチオネイン（チオールヒスチジンのベタイン） 、グリコシアミン（グアニジノ酢酸）、ホモセリン、オルニチン、タウリン、ジ エンコール酸（システィンチオホルムアセタール）、グアニジン塩、オルニツー ル酸、フエナセツール酸、馬尿酸、ウレア、ドアセチル−し−アラニン、ドアセ チル−し−アルギニン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチル−し−ヒドロキシ プロリン、Ｎ−アセチル−し−イソアスパラギン、Ｎ−アセチルイソロイシン、 ドアセチル−し−ロイシン、Ｎ−アセチル−し−リジン、Ｎ−アセチル−し−メ チオニン、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチル−し−オルニチン、Ｎ−アセ チル−し−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−し−プロリン、０−アセチル−し −セリン、ドアセチル−し−トレオニン、ドアセチル−し−トリプトファン、Ｎ −７セチルーし一バリン、Ｌ−７０−インロイシン、Ｌ−アロートレオニン、Ｎ −ベンゾイル−Ｄ−アラニン、Ｎ−ベンゾイル−し−アルギニン、Ｎ−ベンゾイ ル−し−ヒスチジン、Ｎ−ベンゾイル−し−リジン、Ｎ−ベンゾイル−し−メチ オニン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−オルニチン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ ニン、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−）リブトファン、トベンゾイルーＬ−バリン、Ｓ− ベンゾイル−し−システィン、０−ベンゾイル−し−セリン、０−ベンゾイル− し−チロシン、Ｌ−カルノシン（β−アラニル−し−ヒスチジン）、Ｎ、Ｏ−ジ アセチル−Ｌ−トレオニン、０−ホスホ−し−セリン、０−ホスホ−Ｄ−セリン である。

本発明の特に好適な実施態様によると、成分（ｂ）は、本質的に、トリーからヘ キサペプチドと、塩および／またはその金属錯体を含有する。ペプチド成分（ｂ ）の抽出物全体に対する割合は、好ましくは０．１から６重量％である。

本発明の合成生体抽出物が、アミノ酸およびペプチドに加えて、さらに窒素源を 有すると、有利である。特に、ウレアと、システアミンと、Ｎ−メチルグルカミ ンとがこの群に属する。多くの場合、好ましくは０．００１からｏ、ｏｏｓ重量 ％のクレアチニンが存在することも望ましい。

成分（ｅ）は、プリンおよびピリミジン塩基（核酸塩基）、ヌクレオシド、ヌク レオチドおよびその誘導体並びに核酸を含有する。

この群の適切な化合物の例としては、２−アミノプリン、ヒポキサンチン、１− メチルヒポキサンチン、アデニン、２−メチルアデニン、６−メチルアミノプリ ン、グアニン、１−メチルグアニン、７−メチルグアニン、２−メチルアミノー ６−オキソジヒドロブリン、８−ヒドロキシグアニン、イングアニン、２．６− ジアミツプリン、キサンチン、１−メチルキサンチン、３−メチルキサンチン、 ７−メチルキサンチン、３，９−ジメチルキサンチン、尿酸、１−メチル尿酸、 ９−メチル尿酸、１．９−ジメチル尿酸、３゜７−ジメチル尿酸、１．３．７− トリメチル尿酸、アデノシン、３°−アミノ−３°−デツキシーアデノシン、９ −β−Ｄ−リボフラノシル−６−メチルアミノプリン、２°−デソキシイノシン 、２°−アデノシン−リン酸、３°−アデノシン−リン酸、５°−アデノシン− リン酸、アデノシン−５′−二リン酸、アデノシン−５−三リン酸、デツキシー デノシンーリン酸、２°−デソキシアデノシンー５°−三リン酸Ｌ　Ｎ−スクシ ニルアデノシン−リン酸、３゛−グアニル酸、グアノシン−５°−二リン酸、グ アノシン−５°−三リン酸、イノシン−３°−リン酸、イノシン−５°−リン酸 、イノシン−５°−ニリン酸、キサンチル酸、牛サンドシンー５−−リン酸、グ アノシンシリン酸マンノース、グアノシン−シリン酸フルクトース、グアノシン シリン酸−フコース、ジホスピリジンヌクレオチド、トリホスホピリジンジヌク レオチドなど、シトシン、５−メチルシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン 、シチミジン、チミン、ウラシル、ビラルジン（ｗｉｌｌａｒｄｉｉｎｅ）、５ −アミノウラシル、４．５−ジヒドロウラシル、４−アミノウラシル、ウリジン 、４．５−ジヒドロウリジン、２°−デソキシウリジン、５−メチルウリジン、 プソイドウリジン、オロチジン、シチジン、２゛−デソキシシチジン、５−メチ ルシチジン、チミジン、ａ−チミジン、シチジン−２−モノリン酸、シチジン− ３°−モノリン酸、シチジン−５°−モノリン酸、シチジン−５°シリン酸、ウ リジン−２°−モノリン酸、ウリジン−３°−モノリン酸、ウリジン−５°−モ ノリン酸、ウリジン−５′−シリン酸、５−メチルシチジン−３°−モノリン酸 、オロチジン−５°−モノリン酸、チミジン−５°−モノリン酸、チミジン−５ ゛−トリリン酸、２°−テンキシシチジン−５°−モノＩＪ　／酸、２−５’ソ キシシチジンー５−シリン酸、ウリジンシリン酸グルコース、ウリジンシリン酸 ガラクトース、ウリジンシリン酸アラビノース、ウリジンシリン酸キシロース、 ウリジンシリン酸グルクロン酸、ウリジンシリン酸−Ｎ−アセチルガラクトース アミン、シチジンシリン酸−ａ−グリセリン、シチジンシリン酸−ａ−グリセリ ン、シチジンシリン酸リビトール、サイクリックＡＭＰ１　サイクリックＧＭＰ などが挙げられる。

成分（ｃ）としては、イノシンミアデニン、アデノシン、グアノシン、サイクリ ックＡＭＰおよび／またはＡＭＰが用いられることが好ましく、合成抽出物の最 終水溶液中でのその合計量はｏ、　ｏｏｉから０．２５重量％であり得る。

少な（とも１つの炭水化物および／または炭水化物誘導体が、本発明の合成生体 抽出物のさらなる必須成分（ｄ）として含まれ、成分（ｄ）はソルビトール、マ ンニトール、イノシトールおよびズルシトールでなる群から選択される、最終生 成物に対して少なくとも０．２重量％の量の、少なくとも１つの糖アルコールを 含有する。

（ｄ）群のその他の適切な化合物の例としては、ジヒドロキシアセトン、ジヒド ロキシアセトンリン酸、Ｄ−グリセリンアルデヒド、Ｄ−グリセリンアルデヒド −３−リン酸、Ｄ−エリトロース、β−Ｄ−アラビノース、Ｄルーアラビノース 、２−デツキシーローリボース（デソキシアラビノース）、Ｌ−フルクトース（ ６−デソキシーし４ラクトース）、Ｌ−ラムノース（６−デソキシーし一マンノ ース）、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース 、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−ガラクトースアミン（２−アミノ −２−デキソシー〇−ガラクトース）、Ｎ−アセチル−ＤＪ／ラクトースアミン 、Ｄ−グルコース、Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−じ−グルコサミン、Ｎ− メチル−し−グルコサミン、Ｄ−マンノース、Ｄ−セドヘプツロース、Ｌ−クリ セリン−１−リン酸、し−グリセリン酸−２−リン酸、Ｄ−グリセリン酸−３− リン酸、Ｄ−グリセリン酸−１，３−シリン酸、Ｄ−グリセリン酸−２，３−シ リン酸、ホスフェノールピルビン酸、Ｄ−エツトロース−４−リン酸、Ｌ−エリ トルロース−１−リン酸、アルファー〇−リボースー１−リン酸、Ｄ−リボース −５−リン酸、デツキシリボース−１−リン酸、Ｄ−リブロース−５−リン酸、 Ｄ−亭シルロースー５−リン酸、Ｄ−フルクトース−１−リン酸、Ｄ−フルクト ース−６−リン酸、Ｄ−フルクトース−１，６−シリン酸、アルファー〇−ガラ クトースー１−リン酸、Ｄ−ガラクトサミン−１−リン酸、トメチルガラクトサ ミン、Ｎ−メチルグルコサミン、アルファーＤ−グルコースー１−リン酸、Ｄ− グルコース−６−リン酸、β−Ｄ−グルコースー１．６−ジリン酸、Ｄ−グルコ サミン−６−リン酸、Ｄ−グルコン酸−６−リン酸、Ｄ−マンノース−６−リン 酸、Ｄ−セドヘプツロース−７−リン酸、Ｄ−セドヘプツロース−１，７−シリ ン酸、ラクトースリン酸、セロビオース、マルトース、サッカロース、ラクトー ス、フコシドラクトース、ゲンチオビオース、トレハロース、グルクロン酸およ びＮ−アセチルグルコサミンからの三糖が挙げられる。

これらの炭水化物および誘導体の中でも、好ましくは、グルコース、転化Ｌ　ｏ −マンノース、Ｄ−リブロース、し−エリトルロース−１−リン酸、Ｄ−フルク トース−６−リン酸、Ｄ、Ｌ−アラビノースおよびＮ−メチルへキソサミンが用 いられる。

炭水化物は、個々の化合物として用いても、あるいは、たとえば、糖蜜、デンプ ン、グリコーゲン、イヌリン、寒天、アルギン酸塩の加水分解産物などの、炭水 化物の混合物として用いてもよい。

炭水化物誘導体は、糖アルコールに加えて、Ｄ−グリセリン酸、インアスコルビ ンＬ　Ｌ−アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、２．３．−ジケトグルコ ン酸、Ｄ−グルコン酸、アルファーＤ−ガラクツロン酸、β−Ｄグルコン酸、Ｄ −イズロン酸、糖の酸、マンノースおよびガラクトースのジカルボン酸などの、 炭水化物の酸化物も含有し、Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−グリセリン酸およびＤ− イズロン酸が特に好ましい。

上記糖アルコールを加える趣旨により、好ましい合成生体抽出組成物における炭 水化物成分（ｄ）は、対応する天然生体抽出物中に存在する全炭水化物含有量の 倍数に相当する量の、ソルビトールおよび／またはマンニトールを含有し得る。

この倍数は、１００までの係数であり得る＠成分（ｄ）の、特にヘキシトールの 割合は、０．２から８重量％が有利であることがわかった。

炭素数３から６の脂肪族カルボン酸が、本発明の合成生体抽出物の成分（ｅ）と なる。この群の化合物は、生体細胞内で検出し得る。これには、乳酸、マレイン 酸、コノ１り酸、アルファーケトグルタル酸、クエン酸、インクエン酸、シス− アコニット酸、フマル酸、オキザロ酢酸、ワイン酸類（ｔｈｅ　ｖｉｎｅ　ａａ ｉｄｓ）　、ピルビン酸、メバロン酸、アセト酢酸、β−ヒドロキシ酪酸および オロチン酸が含まれる。クエン酸、コノ＼り酸、乳酸、アルファーケトグルタル 酸、シス−アコニット酸およびピルビン酸が好ましい。本発明の好ましい実施態 様では、０゜０２から１．５重量％の割合のコハク酸および／またはマレイン酸 が合成生体抽出物に添加される。フッ＼り酸に加えて、トコフェロールのラジカ ル捕獲効果も、クエン酸によって明確に影響を受ける。

本発明の合成生体抽出物のアルコール成分（ｆ）は、エタノール、ブタノール、 グリセリンおよびベンジルアルコールなどの、炭素数２から７の非毒性脂肪族ア ルコールおよび／または芳香族アルコールを含有する。ベンジルアルコールは、 単独で、または（ｆ）群の他のアルコールと組み合わせて用い得る。

アルコールの量は少なくとも０．３重量％である。用いられるベンジルアルコー ルは、本発明の生体抽出物を製造するための可溶化剤として、適切に作用し得る 。

本発明において好ましいアルコールは、ベンジルアルコール、グリセリンおよび エタノールである＠本発明の調製物の上記主要成分に加えて、たとえば、Ｄ−パ ンテノールなどのビタミン類、無機塩類、および／または微量元素、並びに緩衝 物質および保存剤も任意に含有され得、その量は通常の範囲内である。本発明に よる合成生体抽出物の緩衝能は、天然抽出物よりも大きく、クエン酸および乳酸 などの特定の酸ならびに上記のアミノ酸を用いた有利な方法で決定され、この溶 液のｐｆｌ値はおよそ４．０から７．０に設定され、またはこの値が維持される 。パンテノールを含有する合成生体抽出物については、ｐＨ値は一定範囲の中の 低い部分である。

本発明の合成生体抽出物は、通常用いられている保存剤を含有し得るが、このよ うな薬剤は含まない方が好ましい。

アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を用いることは、本発明の水性の合成生 体抽出物にとっては特に重要である。

たとえわずかな量でも、ｐＨ６，５から６．８でラジカル捕獲特性を示し、この ような生体抽出物の安定性の面では有利である。

この点においては、コハク酸トコフェロール、アセテートおよびニコチン酸塩が 、特に有利である。トコフェロールの効果は、微量のクエン酸またはコハク酸に よって明確に維持されている。ラジカル捕獲体としての、微量の２−チオキサン チンも、本発明の生体抽出物には適切である。

本発明によると、成分の少なくとも一部を、透析しタンパク質除去した、対応す る生体抽出加水分解産物とすること、特に、合成対応部分が多くなった、このよ うな生体抽出加水分解産物とすることも可能である。この場合、本発明による調 製物は、問題の天然物質抽出物の補足物として作用する。

好ましい実施態様において、本発明は、合成抽出物溶液中の抽出物全体に対して それぞれ以下の割合の成分を含有する、水性の合成生体抽出物に関する。アミノ 酸成分（ａ）およびペプチド成分（ｂ）は、およそ −０，２から０．７重量％の、（１）群のアミノ酸と、−Ｏ，ＯＳから０．１５ 重量％の、（Ｉ＋）群のアミノ酸と、−０，１０から０．２０重量％の、（ＩＩ ＋）群のアミノ酸と、を含有し、 −成分（ｅ）は、０．０２から０．０６重量％の割合で含有され、−成分（ｄ） は、ソルビトール、マンニトール、およびイノシトールを合計して０．２から０ ．５重量％の割合で含有され、−成分（ｅ）は、０．２から０．７重量％の割合 で含有され、−成分（ｆ）は、ＯＪから０．７重量％の割合で含有される。

本発明の特に好ましい実施態様によると、該抽出物中の（１）群のアミノ酸の量 を２から６重量％に増加させ、成分（ｄ）の量を３から８重量％に増加させ、そ の他の成分の量はそのままにしておくことによって、この水性合成生体抽出物は 改変される。さらに、５０重量％までの割合で、特に１５から５０重量％の割合 で、さらに特に好ましくは２４から３６重量％の割合で、Ｄ−パンテノールをビ タミン成分（ｇ）として加えることもできる。

このタイプの好ましい抽出物においては、（り群からのアミノ酸の割合は、１． ５から４．５重量％の、好ましくは２．４から３．６重量％のグリシンを添加す ることによって増加し得、そして、成分（ｄ）（糖アルコール）の割合は、たと えば、３．０から７．０の、好ましくは４から６重量％のＤ−マンニトールを添 加することによって増加し得る。

Ｄ−ラクトース−モノヒトレートが、０．８から１．２重量％の割合で、Ｄ−パ ンテノールの安定剤として、さらに抽出物に添加される。

グリシンの割合を、１．５から４．５重量％に、好ましくは２．４から３．６重 量％に増加すると、皮膚の上皮形成および傷の治癒促進を特に効果的に向上させ ることがわかった。Ｄ−マンニトールの割合を増加することによって、水性の合 成生体抽出物の特性をさらに向上し得、上述の質量比で他の成分と組み合わせた 、本発明で規定する有効成分組合せは、合成生体抽出物の有効性および範囲スペ クトルにかなりの好影響を与えるということが示された。

Ｄ−パンテノール、グリシンおよびＤ−マンニトールを、好ましくは上記の割合 で、個別に、もしくは組み合わせて用いると、生物学的機能および有効性におけ る特性の向上した、水性の合成生体抽出物が得られる。この合成生体抽出物は、 細胞増殖の向上および角質化工程の陽性の影響に特に特徴がある。肉芽形成の促 進および上皮形成の刺激とあわせて、傷の治癒がさらに促進され、皮膚の保湿能 力（加湿効果）の向上に加えて、脂肪含量が正常化され、特に親水性の細胞間お よび細胞内領域において、ラジカルに対する保護効果が向上されることが、本発 明の水性合成生体抽出物の独特の利点として観察される。この調剤によって、血 液供給が促進され、皮膚炎症が緩和される。このように、紅斑が減少し、日焼け の後の皮膚再生が向上するだけでな（、さらに、たとえば皮膚の滑らかさや柔ら かさなど、皮膚の状態を一般に向上させることもできる。

Ｄ−ペンタノールは、髪で生成するＤ−ベントテン酸の前駆体であり、このＤ− ペンタノールを用いると、この水性合成生体抽出物はさらに、整髪剤として用い ることも適切となるという利点を有する。本発明の生体抽出物に含まれる成分の 組合せによって、同時にパンテノールが存在していると、乾燥に対して最も有利 に髪を保護する保護層を形成することができる。

本発明の生体抽出物は、本質的にはタンパク質を含まず、タンパク質を全く含ま ないことが好ましい。

合成生体抽出物溶液の乾燥物質含有率は、使用目的に応じて、０．２から６０重 量％であり得る。上記の特に好ましい抽出物の乾燥物質含有率は、３０から５０ 重量％であり得る。

本発明の水性の合成生体抽出物は、胎盤、胸腺、血液、膵臓、肝臓、コラーゲン 、結合組繊、羊水、クラゲ、魚卵および複合乳腺抽出物またはこれらの組合せの 、代替物または補足物として用い得る。

これらは、化粧品製剤を製造するのに特に適しており、特別な効果を達成するた めに、２つまたはそれ以上のタイプを組合せ得る。

さらに、本発明の水性生体抽出物は、外傷および向傷治癒の目的での、局所投与 、皮下投与または筋肉内投与される医薬製剤の製造、ならびに免疫系を強化する ための医薬製剤の製造に適切である。

最後に、これらは、細胞代謝を活性化するための、および特に潰瘍における胃腸 病学的疾病を治療するための、医薬製剤を製造するのに貴重な薬剤となる。

本明細書に説明する、合成生体抽出物の製造するのに特に効果的であることがわ かった方法においては、ヘキシトール、炭水化物、水に易溶性のアミノ酸または その塩、および任意に尿素および保存剤を含有する、脱イオン化された水溶液で ある部分溶液■と、アルカリに易溶性のアミノ酸のアルカリ性水溶液である部分 溶液Ｉ＋との、２つの部分溶液の混合物がまず製造される。アルカリ性反応混合 物は、その後カルボン酸およびアルコールと混合され、そして、無機塩、ビタミ ン、微量元素が加えられる。その後、水に可溶性の、または水に可溶性にされた 核酸化合物が加えられる。最後に、この混合物を、任意に前もって脱塩され、ペ プチド成分（ｂ）を含有し、水を加えて最終容量にされた水溶液の、１つまたは それ以上の脱臭混合物と組合される。最終溶液のｐｉｌｌ値は、好ましくは４． ０から７．０に設定される。この溶液を、最後に濾過滅菌する。

本発明の抽出物の製造では、完全に脱塩された、または二次蒸留された水を用い ることが好ましいということがわかった。

上記の混合および溶解工程は、常に撹拌を行いつつ、かつ窒素保護雰囲気下で行 うとよい。ペプチド溶液は、活性炭で脱臭することが好ましい。発熱性物質の存 在しない状態で作用させることは、安定した合成生体抽出物溶液を得るのに最も 良い条件であり、従って特に好ましい。

本発明の好ましい抽出物を製造するためには、以下のような組成および組成比の （ａ）〜（ｋ）群の成分が考慮される。

（ａ）アミン　およ Ｌ−グルタミン酸　０．１〜２．５ｇ／ＩＬ−ヒスチジン、Ｌ−オルニチン・Ｈ ＣＬ。

Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン、 Ｌ−フェニルアラニン、クレアチニン　各０．０ｆ〜０．５ｇ／ｌヒドロキシプ ロリン　０．３〜Ｌ２ｇ／ＩＤＬ−トレオニン　０．０３〜０．５ｇ／ＩＬ−メ チオニン、Ｌ−インロイシン、 Ｌ４リプトファン、Ｌ−ロイシン、 β−アラニン、システィン　各０．０１〜０．０７ｇ／ＩＬ−アラニン、グリシ ン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−アルギニン・ＨＣＬ。

Ｌ−リジン・ｆｌｃＬ　各０．１５〜４０．０ｇ／ｌ馬尿酸　ｏ、　ｏｏｏｓ〜 ０．８ｇ／ｌ尿素　０．１５〜ｔｏ、ｏｇ／１ （ｂ）ペプチドおよ 任意に金属複合体として安定化された、３から６個のアミノ酸を有する オリゴベプｆ　トＯ，Ｏ２Ｎ２．０＋＊ｇ／ｌさらに、ペプトンの添加によって 、または以下に詳述する成分によって、（ａ）および（ｂ）成分群の各成分を、 最終溶液に含めてもよい。

（ｃ）　およ アデニン、アデノシン、シチジン、 シトシン、グアニン、グアノシン、 ヒポキサンチン、イノシン、チミン、 ウラシル、ウリジン、牛サンチン、尿酸、オロチン酸、サイクリックＡＭＰおよ び／またはアデノシン−リン酸　各ｏ、　ｏｏｏｓ〜０．２ｇ／ｌソルビトール 、マンニトール、 イノシトールおよび／または ズルシトール　各０．２〜６０．０ｇ／１（ｅ）　ＩＩＬ級巌ユ止！ヱ盈 コハク酸、マレイン酸および／または クエン酸　各０．２５〜１０．０ｇ／１（ｆ）２か７のアルコール エタノール（９６％、医薬品用純品）１．０〜２５．０ｇ／ｌグリセリン　０． ２５〜５．０ｇ／ｌ ベンジルアルコール　０．０５〜３．０ｇ／ｌ（ｇ）旦ノニ９７ チアミンジ塩酸塩、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、ｐ−アミ７安息香酸、 パントテン酸カルシウム、 ミオ−イノシトール、ピリドキソール・ＨＣＬ。

ビオチンおよび／または コハク酸トコフェロール　各０．１〜５ｈｇ／ｌおよび／または Ｄ−パンテノール　２００〜４００ｇ／１（ｈ）　およ　− 任意に 硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム　各０．０ ０２〜０．１ｇ／ｌ酢酸亜鉛、グルフン酸フバルト、 グルコン酸マグネシウム、塩化亜鉛、 酢酸銅　各Ｇ、ＯＱ１〜（１，ｉ＋ｓｇ／１（１）ｉ些班旦且瓜Ｉ皇 Ｎ−メチルグルカミン　０．１〜３．０ｇ／ｌ乳酸ナトリウム　ｏ、ｔ〜５．０ ｇ／ｌおよび任意に ラクトースモノヒトレート　５．０〜ＩＳ、Ｏｇ／１（ｋ）鋺在見 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル−ナトリウム塩　１．０〜２．５ｇ／ｌ および／または ソルビン酸カリウム　０．１〜５．０ｇ７１本発明によると、成分（ｋ）は、１ ９８５年６月１９日のＣｏｓｍｅｔｉｃｓＯｒｄｅｒ　（Ｆ、ｅｄ、　Ｌａｗ　 Ｇａｚ、　１．　ｉ　ｐ、１０８２）、最終補正１９９０年ａ月２１日（Ｆｅｄ 、Ｌａｖ　Ｇａｚ、　Ｌ、　Ｉ　ｐ、５８９）の付表６に記載されている保存剤 すべてを含む。

部分溶液【は、滅菌条件下、ｐＨ値６．０から７．０で、最終容量の３／１０か ら４／１０に相当する二次蒸留水中で、撹拌しながら、以下の成分を溶解するこ とによって製造され得る。この目的のためには、アミノ酸類のし一グルタミン酸 、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ −インロイシンおよびＬ−ロイシンが、まず２Ｎ　ＮａＯＨこ溶解される。その 後、カルボン酸類のクエン酸、コハク酸およびマレイン酸を加えるがこのとき必 要に応じて、ｐＨ値を後で調整しておかねばならない。その後、その他のアミノ 酸またはその誘導体、つまり、Ｌ−アラニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ− オルニチン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、ク レアチニン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン 、Ｌ−アルギニン・ＨＣＩ、Ｌ−リジン・１ｉｃ１、ならびに馬尿酸および尿素 を、この混合物に加える。核酸成分は、例えば、３Ｎ　ＮａＯＨに牛サンチンを 、および３Ｎ■Ｃ１にグアニンを、部分的に前もって溶解し、これらを添加する 前にほぼ中和してお（。

所望の部分溶液！に必要な、各成分の量は、所望の合成生体抽出物の組成によっ て異なり、それぞれの場合において、最終容量１リツトルについて示す。従って 、データは、対応する最終濃度で示す。

所望の合成生体抽出物の製造に必要な部分溶液Ｉｔは、たとえば、以下のように 製造され得る：カゼイン、大豆、ゼラチン、酵母、部分的に無水化された酵母、 ラクトアルブミンまたは同様の動物性あるいは植物性の出発物質から得た、１つ またはそれ以上のペプトンを溶解し、脱臭および脱色のために、１０から４０倍 の量の蒸留水内で激しく撹拌しながら懸濁し、用いられたペプトンの合計量に対 して５から１５重量％に相当する量の活性炭で、撹拌しながら一晩処理する。こ の混合物を、０．２μ■のフィルタ（商品名Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、吸 引濾過および濾過滅菌にかけた後、ペプトン溶液を部分溶液Ｉに加える。加える 際には、最終溶液が２．０から１２゜Ｏｇ／ｌのペプトンを含有するように、そ の量を計測する。

あるいは、部分溶液ＩＩは、１つまたはそれ以上の動物性ペプトンを、９から１ ２倍の量の０．５から１．２Ｎ　ＨＣＩで、撹拌オートクレーブ内で１から４時 間、１００℃まで加熱し、そして１５℃まで冷却し、得られる部分加水分解産物 がＩＮのＮａＯＨとなるような量のＮａＯＨと混合する。９０分後に、溶液のｐ ＨをＨＣＩで６．８に設定し、混合物を脱塩する。得られた溶液を、上記のよう に活性炭で処理し、必要に応じて滅菌した後、部分溶液Ｉに加えることもできる 。

あるいは、特にタイプＩのコラーゲンペプトンにおけるような、動物起源の適切 なペプトンを、トリス−ＨＣｌ−緩衝液中で、３６．８℃、ｐＨ値７．４で、Ｃ ａ″４イオンの存在下、細菌コラゲナーゼによって処理することもできる。５時 間のインキュベージコンの後、混合物を透析し、ｐＨ値を６．８に設定した後、 濾過滅菌し、部分溶液■に加える。

以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明する。

（以下余白） 実ＪＬＬＬ 合成胎盤抽出物の製造 以下に挙げる成分を無菌条件下で、確立される最終容量の３７１０から４７１０ に相当する容量の２次蒸留水中で撹拌しながら溶解した。溶液のｐｉｉ値を６． ０から７．５の間に維持した。混合物に添加した成分の以下に挙げる分量は各々 最終容量１リツトルに対応している。

（ａ）アミノ　およ Ｌ−グルタミン酸　０．３ｇ Ｌ−ヒスチジン　０．０６ｇ Ｌ−オルニチン　０．０８ｇ Ｌ−アスパラギン　Ｏ，０５ｇ Ｌ−アスパラギン酸　０．１５ｇ Ｌ−ヒドロキシプロリン　０．２ｇ β−アラニン　０．０３５ｇ システィン　０．００２ｇ Ｌ−アラニン　０．２４ｇ グリシン　０，４ｇ Ｌ−プロリン　０．２４ｇ Ｌ−セリン　Ｑ、２８ｇ Ｌ−アルギニン　ｏ、　３ｇ Ｌ−リジン　０．３ｇ 馬尿酸　０．００１ｇ 尿素　０．８ｇ （ｂ）ペプ　ドおよ ３から１０のアミノ酸を有するオリゴ ペプチド、および植物性ペプトンまたはペプトン加水分解産物　４．０ｇ （ｃ）　および アデニン　０．０２ｇ アデノシン　０．０２ｇ シチジン　ｌ）、　０４ｇ グアニン　０．（１１ｇ シトシン　０．０３ｇ グアノシン　０．０２ｇ ヒポキサンチン　０．０２ｇ イノシン　ｏ、　ｔｇ チミン　０．０４ｇ ウラシル　０．０２ｇ ウリジン　０．０３ｇ 牛サンすン　０．０１ｇ 尿酸　０．００１ｇ オロチン酸　０．００１ｇ サイクリックＡＭＰ　０．０４ｇ アデノシン為リン酸　ｏ、ｏｔｇ リンゴ酸　０．０１ｇ ベンジルアルコール　０・４■１ （ｇ）　ｅノニｉｙ チアミンジクロライド　０．００２ｇ ニコチン酸アミド　０．０１ｇ パントテン酸カルシウム　０．００２ｇミオイ／シトール　ｏ、　０５ｇ ピリドキソールＢＣＩ　０．６ｍｇ ビオチン　Ｏ，Ｌ＋１ｇ コハク酸トコフェロール　０．００２ｇ（ｈ）　およ　− 硫酸マグネシウム　０．０５ｇ アスパラギン酸マグネシウム　０．０５ｇ酢酸亜鉛　０．１Ｂ グルコン酸コバルト　ｏ、　ｏｏｓ■ｇグルフン酸マンガン　０．０１ｍｇ ＮａＨ２ＰＯａ−Ｈ２Ｏ０，０５ｇ （１）腹立底と Ｎ−メチルグルカミン　０．４ｇ 乳酸ナトリウム　１．０ｇ （ｋ）匡互遍 Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルナトリウム塩０．７ｇアミノ酸である、 Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェ ニルアラニン、Ｌ−インロイシン、およびＬ−ロイシンを、まず２ＮのＮａＯＨ 中で予め溶解した。次にカルボン酸である、クエン酸、コハク酸、およびリンゴ 酸を添加した。溶液のＩ）Ｈ値￥：６．４にしてから、以下のアミノ酸成分であ る、Ｌ−アラニン、Ｌ−ヒスチ゛ジン、グリシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アスパ ラギン、ＤＬ−）レオニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、クレアチニン、Ｌ−メチ オニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−アルギニン・ｌ ｌＣｌ％Ｌ−リジン・１［Ｃ１，，１％尿！１１１、および尿素を混合物に添加 した。核酸成分である、牛サンチンおよびグアニンをそれぞれ３ＮのＮａＯＨお よび３ＮのＮａＯＨ中に予め溶解し、次いでほぼ中和した。

表に挙げた成分を添加した後に得た部分溶液！のｐＨ値を６゜４にした。次に、 以下に記載のように調製した部分溶液１１の添加を、撹拌しながら行った。１： １：１０の重量比の大豆、トウモロコシ、および部分的に無水化された酵母から 得た、全体で４．０ｇのペプトン分量を、脱臭および脱色のため、強く撹拌しな がら４０倍分量の２次蒸留水中に溶解し、さらに新たに０．６ｇの活性炭素とさ らに撹拌しながら一晩処理した。０．２μｍフィルター（ミリポア）を通しての 吸引濾過および濾過減菌の後、得たペプトン溶液を上述の部分溶液Ｉに添加した 。

次に、合成ペプチドフラグメントＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、　Ｇｌｙ−Ｈｉｓ− Ｐｒｏ、およびグルタチオンを全濃度０．１ｍｇ／ｌで混合物に添加した。

次に最終容量を２次蒸留水で１リツトルにし、ｐＨ値を６．４にした。得た合成 胎盤抽出物のデカンテーションを０．２μｍのミリポアフィルタ−に通して行っ た。

得た合成胎盤抽出物の分析データは以下の通りである：ｐ［ｌ値：６．４ 乾燥物質含有率：１．４重量％ ケルプール法によるＮ含有率＝０．１％アミノ酸：　陽性にンヒドリン） 代謝活性ニ ー肝臓ホモジェネートの呼吸増加　〉１．８−酵母の発酵増加　１．８ 塩化物含有率：　＜０．２％ 硫酸塩：　Ｏ，ＯＳ％ ホルモン：　陰性 重金属：　＜２０ｐｐｍ 無菌性：　完全無菌 トキシコロジーＬＤｓａ？ウス：　＞２５ｇ／ｋｇ皮膚科学試験：　刺激作用無 し 保存性：　３年以上 製造した合成胎盤抽出物の化粧品性効果をＰａｄｂｅｒｇ試験により検査した。

このために、１％の合成抽出物を含むＷｈｏクリームを製造し、１％の天然胎盤 抽出物を含有するクリームと比較した。両方のクリームを添加物を全く含まない ブラシーボクリームと比較した。

Ｐａｄｂｅｒｇ試験を以下のように実施したニー皮膚の試験部分をマーキング 一皮膚（「自覚的な荒れ肌」）を損傷させるために、皮膚のその部分を非イオン 界面活性剤の１％溶液で前処理−試験部分を３７℃の温水で洗浄 一試験部分の拭き取り 一被験者を２０℃、相対湿度６０％で４５分間、順化−０，５％のメチレンブル ーを２０％、１％の非イオン界面活性剤を８０％含有する染色液を２０ｗ＋１塗 布−試験部分における染色液の作用に３０秒間−染色を１分間乾燥 一非イオン界面活性剤の０．２％溶液を用いて過剰染料を除去−ラウリン酸ナト リウム溶液（２，３％のラウリン酸ナトリウム、４８．７％の精製水、４９％の イソプロピルアルコール）ヲ２ｍｌずつ用いて溶出（２回、各６０秒間） −分光計を用いて６６０ｎ■での溶出液の吸光度を測定サンプルを毎日２回、２ ０日間塗布して、試験処理を行った。

被験者が試験前３日間、また試験期間中地の化粧品を用いなかったことを確認し た。処理開始後２１日日日、溶出工程を含む上述のプロセス工程を次段階の評定 を行う４時間前に行った。

下記の表１に、塗布前および塗布後のメチレンブルーの吸収比率を％で、１人ず っＷ１０クリーム毎に記載して、１％の合成胎盤抽出物を用いて本発明に従って 製造したＷｈｏクリームを１％の天然胎盤抽出物を含むＷｈｏクリームと、ブラ シーボのＷ１０クリームと比較する。吸収されたメチレンブルーの分量は皮膚の 荒さの度合に比例しており、表に記載の含有率は以下の式に従って決定した： 皮膚の荒さく％）＝′の　Ｘ１００ 処理していない皮膚の吸収力 ナオ、クリームで処理した皮膚は少量のメチレンブルーのみを吸収するものと想 定している。１２人の被験者の平均値は合成胎盤抽出物の本発明に従った処方よ りも天然胎盤抽出物における方が幾分高かった。従って、プラシーボの値はより 高いものであった。

表」２ 表■！に挙げる物質を、本発明に従って水性の合成生体抽出物の製造に用いた。

製造を、無菌条件下、生体抽出剤を用いず、また水性の混合物の熱負荷が起こら ないようにして行った。

個々の物質をそれぞれ、部分溶液として、実施例１に従って合成生体抽出物に処 理した。

（以下余白） 表■ 上述のように調製した抽出物における特性データは以下の通り： 色および外観：　僅かに黄色、透明 安定性：　冷水にて安定、 エタノール（８０％）と１：１で混和性臭い二　極僅かに特異臭 濃度（２０℃）：　約１．１ｇ／ａｍ３ｐＨ値：６．４から６．５ 屈折率ｎｏ２０：　約１．４ 乾燥残分：　３１．０から４７．５％ ケルダジー法による窒素含有率＝４．６から７．０％アミノ酸にンヒドリン検出 ）：陽性 ペプチド（ビウレット試薬を用いた検出）：　陽性微生物学的純度　ｍ濾過済み 実」１列」− 合成血清／胎盤抽出物の製造 合成した血清および胎盤抽出物の組合せの製造を、まず実施例１に従って、成分 （ｋ）の添加まで行った。なお、アミノ酸であるセリン、プロリン、アルギニン 、およびリジンの各分量、および（ｆ）に記載のアルコールの分量を５０％増量 した。成分（ｉ）の添加後、ｐＥｌ値を６．８にした。次に以下のペプチド成分 を混合物に添加した： （ａ）実施例１に従った合成ペプチドフラグメント（ｂ）Ｏ，ＩＢのペプチドフ ラグメントＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（ｃ）重量比５： １の部分的に無水化された酵母および大豆から得たペプトン混合物を、１０倍分 量のＩＮのＨＣＩと共にオートクレーブ中で撹拌しながら、３時間１００℃まで 加熱して、次に１５℃にまで冷却し、得た部分加水分解産物がＮａＯＨ中でＩＮ になる分量のＮａＯＨと混合した。９０分後、ｐＨ値をＨＣＩおよび脱塩混合物 と共に６．８にした。活性炭素による次の処理および次の濾過減菌を実施例１に 従って行った。ペプトンの部分加水分解産物から得た２０ｇの５％ペプチドアミ ノ酸溶液を添加した。

得た混合溶液のｐＨ値を６．８にし、２次蒸留水で最終容量が１リツトルになる ように希釈し、そして再び０．２μ簡のミリポアフィルタ−にかけて濾過減菌し た。

本発明に従って製造した合成抽出物の特性は以下の通りであうた： 性状：　透明水溶液 臭い：　快適、有機溶媒無し 色：　僅かに黄色 溶解性：　水との混和性大、１：１の比でエタノールと混和性 ｐＨ値：６．８ 乾燥物質含有率：２．０重量％ ケルプール法によるＮ含有率：　０．１２％アミノ酸：　陽性にンヒドリン） ペプチド：　陽性（ビウレット） 代謝活性 一肝臓ホモジェネートの呼吸増加　〉２．５−酵母の発酵増加　〉２．０ 重金属：　＜１０ｐｐｍ 無菌性：　無菌 保存剤：　４−ヒドロキシ安息香酸メチルニステルトキシコロジーＬＤＳ９マウ ス：　＞２！５ｇ／電ホルモン；　陰性 本発明に従って調製した合成した胎盤／血清抽出物の組合せの効能を示すために 、ＤＥ−ＰＳ　３７１１０５４に従った傷治療試験および引き続いて表皮応力測 定を行った。比較のため、２つの天然生体抽出物の組合せを基にした調製物を用 いた。試験結果を表１！に挙げる。

１１喪臣亘旦激　駁腹星　肚里Ｉ　■ ａ）血清および胎盤から得た天然抽出物の組合せ５日　２１Ｓ±１５　１０４± ２９　１１３１２日　４７０±２５　４０２±２４６８１６日　８０９±４９　 ７１９±４０９０２１日　１６２７±５６　１４１２±６０　２１５ｂ）実施例 ３に従った本発明の調製物 ５日　２５０±１７　１０５±３０　１４５１２日　５３０±３２　４３０±２ ２　１００１６８　９００±５０　７４０±３３　１６０２１日　−１８１０± ５０　１４６５±５５　３４５表に挙げた結果は、本発明に従った調製物の優れ た効能を示している。このことは各症例において、対照調製物より得た値よりも 高い表皮応力値を導いた。

本発明によれば、（ｂ）に記載のペプチドフラグメントＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇを含有しない合成生体抽出物が、本実施例に記載の抽 出物と同様の特性および効能を表わすことが示された。しかしくｂ）に記載のペ プチドフラグメントを有する上述の合成血清／胎盤抽出物がその優れた効能ゆえ に好ましい。

Ｌ五五工 合成膵臓抽出物の製造 実施例１および３に記載の部分溶液Ｉおよび■！の各４００リツトルを、膵臓タ ンパク質および膵臓コラーゲンの部分加水分解産物中にて検出された１ｇの合成 ペプチドを含有するペプチド溶液と組合せた。次に組合せた溶液を２次蒸留水を 用いて最終容量を１０００リツトルにし、ｐＨ値を６．５にして、０．２μ重の メツシュ幅を有する膜フィルターにかけて濾過滅菌した。分析データは以下の通 りである： ｐＨ値＝６．５ 乾燥物質含有率：２．５重量％ 呼吸増加因子（ワールブルク）　＞２．５無菌性：　無菌 トキシコロジーＬＤｓａマウス：　＞２５ｇ／ｋｇタンパク質：　陰性 製造した合成抽出溶液の高代謝活性が、細胞培養での増殖行動により認められた 。繊維芽細胞の増殖および２次培養の両方ともが、実施例４に従って調製した溶 液の作用を受けて、開放および閉鎖培養コンテナー中で観察された。

試験を行うために、結合組織および骨組織並びに上皮を、９から１６日間インキ ュベートし、ｐＨ値７．２、および温度３７℃で、キャレルの血漿抽出ゲル法に よりインキュベーター中で培養したニワトリ胚から無菌条件下で外植した。血漿 −血塊技術をニワトリ血漿、ニワトリ胚抽出物、およびニワトリ血清に用いた。

試験液をりンガー乳酸溶液で希釈した。各濃縮物を０．０’２ｓｌずつ培養培地 に添加した。

比較のため調製物の添加を行わなかった以下に挙げる試験対照サンプルを用いた 。

（１）実施例４に従って調製した１■ｌの溶液を１０ｈＬのリンガ−乳酸溶液で 希釈し、０．０２ｍ１を各培養物に添加した。４日後、以下の反応が得られた： （ａ）皮膚：　細胞増殖が極めて顕著であり、刺激された。対照より著しく顕著 。

（ｂ）心臓筋　細胞増殖が極めて良好であり、刺激された。対照より顕著。

（２）別の希釈液（１ｍｌの原液／３００ｍ１のリンガ−乳酸液）を用いると、 １２日８のニワトリ胚の外植片が４８後下記の結果を示した： （ａ）皮膚　極めて良好に増殖。対照においては弱い。

（ｂ）冠状管　繊維芽細胞増殖が極めて顕著であり、刺激された。対照より極め て 顕著。

（ｃ）心臓筋　繊維芽細胞増殖が極めて繊細に糸状をなし、構築された。対照で は 劣化。

（ｄ）肝臓　良好な細胞増殖。

（ｅ）前頭骨　骨芽細胞増殖が極めて顕著である（ｆ）胃　顕著なリーシスを伴 う良好な上皮増殖（図２参照）。

支血五五 合成胸腺抽出物（ＬＱＯＩＪブトル混合物）の製造０．７リツトルエタノール（ ９４％）中２００ｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルと、０．１リツト ルのベンジルアルコールとを２次蒸留水で２０リツトルに希釈した。このために 、以下の画分を所定の順序でゆっくり撹拌しながら添加した。各分量は得た全溶 液の１９・ノトルに対応している。

（１）グリシン　０．８ｇ Ｌ−アラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン・ＨＣＩ。

Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン・ＨＣＩ　各２．０ｇＤ、　Ｌ−トレオニン、 Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アスパラギン　各０．２ｇ Ｌ−メチオニン　０．０２ｇ 尿素　２ｇ ソルビトール　５０ｇ （２）Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−ロイシン、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニ ン、Ｌ−リジン（２ＮＮａＯＨ中で予め溶解した）　各０．１ｇＬ−グルタミン 酸、Ｌ−バリン　各０．６ｇ（３）クエン酸　２ｇ リンゴ酸　０．１ｇ コハク酸　２．５ｇ （４）ｎ−メチルグルカミン　１ｇ ｐＨ値を６．８に設定 （５）二水素リン酸ナトリウム　０．２ｇ乳酸ナトリウム溶液（５０％）　５ｇ グリセリン　２ｇ （６）脱臭ペプトン溶液、水中で溶解し、７００ｇの活性炭素と混合し、２４時 間撹拌し、濾過した１０００ｇのペプトンから調製。合計＝２５リットル（７） グルコース　０．４ｇ （８）イノシン　０．３ｇ （９）アデニン、アデノシン、グアノシン、チミン、シチジン、シトシン、ウリ ジン、ウラシル、サイクリックＡＭＰ、サイクリックＧＭＰ。

ＡＤＰ、　チアミンジクロライド　各０．０１ｇ（１０）酢酸亜鉛、酢酸マグネ シウム、グルコン酸コバルト、グルコン酸マンガン各０．００３ｍｇ（１１）コ ンドリオソーム抽出物（酵母菌由来）　２ｍｌ約４５リツトル容量のこの基本溶 液に、以下のペプチド溶液を添加したニ ートリペプチドおよびヘキサペプチドを０．０５重量％含有するオリゴペプチド 溶液 Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ、　Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＬｙｓＳＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ −Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−胸腺因子フラグメント　Ｏ，１ｍｇ Ａｌａ−Ｌｙｓ−３ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ。

Ｇ　１ｙ−Ｇｌ　ｙ−Ｇ　１　ｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ　５ｐ−Ｖａｔ−Ｔｙｒ −４ａｌ　−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＬｅＧ　１ｙ−Ｇ　１ｙ−Ｇｌ　ｕ −Ａｒｇ−Ｌｙ　ｓ−Ａ　ｓｐ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｍａｌ　−Ｇ　１ｕ−Ｌｅｕ −Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔ７ｒ−Ｌｅｕｘ Ｇ　１ｙ−Ｇ　１ｙ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａ　５ｐ−Ｖａ　１−Ｔｙ ｒ−Ｖａｌ　−Ｇ　１　ｕ−Ｌｅｕ得た溶液のｐｆｌ値を６．８にして、２次蒸 留水を用いて混合物を最終容量が１００リツトルになるようにした。溶液のｐＨ 値を再びｐＨ６，８にし、混合物を０．２μｌのミリポアフィルタ−に通して濾 過減菌した。

こうして得た合成胸腺抽出物は以下の特性を示した：外観：　透明溶液 色：　無色から僅かに黄色 臭い：　脱臭済み ｐＨ値：６．８ 乾燥固体含有率：５．３重量％ 窒素含有率＝０．７％ アミノ酸　陽性 ペプチド　陽性 代謝活性 一呼吸増加因子　〉２．５ 重金１ｉ　：　＜１０ｐｐ■ 無菌性：　無菌 保存性：　３年収上 トキシコロジーおよび薬理学データは以下の通りであった・−マウス（８０匹） の急性毒性 ＬＤｓｓ　ｉ、ｖ、＞２５ｗ＋ｌ／ｋｇｉ、ｐ、　＞ｓｏ■１／ｋｇ ｐ、ｏ、　＞２５ｇ／ｋｇ −ラット（８０匹）の急性毒性 ＬＤｓｓ　Ｌｖ、　＞１０ｍ１／ｋｇ ｉ、ｐ、　＞２０１Ｉｌ／ｋｇ −アルピノラット（４０匹）の慢性毒性の研究：無毒 一イヌ（１２匹のピーグル大、２６週目）の毒性無毒 一ラット（８０匹）の生殖、受精能力および奇形発生の調査障害無し 一出生近い、および出生後のラット（３０匹、妊娠２１日自重約１００日齢）の 毒性研究 陰性結果無し −ウサギ（２０匹、体重的２．４ｋｇ）の催奇形作用の調査陰性結果無し 本発明に従えば、トリペプチドおよびヘキサペプチドを含有するオリゴペプチド 溶液の代わりに指定のトリペプチドのみ、好ましくはａｔｙ−旧５−Ｌｙｓを用 いることにより、特性および効能が類似の胸腺抽出物が製造され得ることが示さ れた。前述のオリゴペプチドの混合物の代わりに胸腺因子フラグメントＡｌａ− Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−３ｅｒ−Ａｓｎのみを用いても、容 認し得る特性を有する合成胸腺抽出物が得られる。オリゴペプチド溶液の組成物 および用いた胸腺因子フラグメントに関する前述した改変は、別々にまたは同時 に行い得るものであり；それによって、本発明に従って得られた好適な胸腺抽出 物と類似の有利な特性を示し、本実施例に記載の個々の成分全てを含有する、合 成生体抽出物が得られる。

（以下余白） 宜ｍ 合成血清抽出物（５０リットル混合物）の製造ＩＳｇのｐ−ヒドロキシ安息香酸 アルキルエステル（ナトリウム塩）を２０リブトルの二次蒸留水に溶解し、次に 撹拌および窒素ガス供給下で以下に示す画分を添加した。提示した量は各々、得 られる全体溶液１リツトル当たりの量である。

１）アデニン、アデノシン、ウラシル、ウリジン、サイクリックＡＭＰ、　サイ クリックＧＭＰ、サイクリ・ツクＴＭＰ。

ＡＤＰ、　ＧＤＰ、シトシン、ウリジン、シチジン、チミン、グアニン、グアノ シン、ＡＴＩ’−Ｍｇおよびヒポキサンチン各０．００１　ｇ イノシン　０．３ｇ／１ ２）　グリシン　１ｇ Ｌ−アラニン　０．２ｇ β−アラニン　０．１ｇ し一リジン、Ｌ−アルギニン、し−プロリン、Ｌ−セリン各０．３ｇ Ｄ、Ｌ−トレオニン　０．０１ｇ Ｌ−ロイシン、Ｌ−メチオニン　各　０．（１４ｇ３）　グルコース　０・３ｇ フルクトース　０．０２ｇ ４）ソルビトール　９．０ｇ マンニトール　０・５ｇ 尿素　１．５ｇ ５）加熱した２Ｎ　ＮａＱＨに予め溶解した尿素　０．０８ｇ６）　Ｌ−グルタ ミン酸　０．０６ｇ Ｌ−アスパラギン酸　０．０５ｇ し一チロシン　０．０２ｇ Ｌ−フェニルアラニン　０．０３ｇ Ｌ−バリン　０．０４ｇ 上記アミノ酸は２ＮＮａＯＨに予め溶解させた。

馬尿酸　０．０３ｇ Ｐ−アミ７安息香酸　０．００２ｇ クレアチニン　０．０１ｇ ７）　クエン酸　２．４ｇ コハク酸　１ｇ 乳酸　５ｇ ８）　ｎ−メチルグルカミン　５ｇ ９）　エタノール（９５％）　５園１ １０）塩化ナトリウム　１．０ｇ アスコルビン酸ナトリウム　０．０３ｇ１１）透析、限外濾過および殺菌濾過処 理した（イーストからの）フンドリオソーム抽出物、固形分０．２５％　３■１ １２）実施例１および３による微量元素１３）血清アルブミンフラグメントＡｒ ｇ−Ｇｌｙ、　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｒｇ％Ａｒｇ−Ｇ ｌｙ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ、　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ｖａｌ−Ｐｈｅ−ＡｒｇＯ，０１ｍ ｇ 得られた抽出物溶液をｐＨ値６，７に設定し、二次蒸留水を加えて最終審１５０ リットルとした。次に再びｐＨ値を調べて、混合物を０．２μ■のＭｉｌｌｔｐ ｏｒｅフィルターで濾過した。

この合成血清抽出物に対しては以下の分析データを確認した。

ｐＩＩ値　６．７ 窒素含有量　１５　ｍｇ／ｍｌ 乾燥固体含有率　２．９重量％ 呼吸増加因子　２．２ ペプチド検出　陽性 殺菌度　無菌 安定性　３年以上 このようにして得られた合成血清抽出物を使用して、この抽出物が損傷繊維芽細 胞の増殖に及ぼす影響について、５ｏｌｅｏ−Ｂａｓｅｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　 ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＷ、　Ｆｒａｅｆｅｌによりアクチヘミル（ａｅｔ ｉｈａｅ■ｙｌ）に対して述べられた方法に従って調べた。

ＤＮＡ合成活性の決定には、明示された細胞番号を宵する以下の培養グループに ついて、チミジンの取り込み速度を６日間にわたって測定した。

対照グループＩ　損傷のない繊維芽細胞および上皮細胞グループＩＩ　ＣＨ２Ｏ により損傷した繊維芽細胞および上皮細胞（治癒可能な損傷） グループ目ＩＣ■２０により損傷し合成血清抽出物の添加により処置された繊維 芽細胞および上皮細胞 グループＩＶ　ＣＨ２Ｏにより損傷し天然血清抽出物の添加により処置された繊 維芽細胞および上皮細胞 結果を下記の表Ｉ１１に示す。

表土は チミジンの取り込み速度　Ｉ　Ｘ　１０３／分グループ　１散　９　ｚ　夷　旦 ■対照　Ｑ　４０　２０５　４００ ＩＩ　０　８　１０　１０ ＩＩ＋合成血清抽出物　０　１８　１１０　３６０［Ｖ　（１１６１１０３６０ 示された数値は各々１０回の試験の平均値である。上記の再生の結果により、Ｃ Ｈ２Ｏにより損傷した繊維芽細胞培養物は、天然および本発明の合成血清抽出物 を使用する両方の場合に、ＤＮＡ合成速度に関して、対照群としての培養グルー プＩに匹敵し得ることが明瞭に示されている。

上記１３）に示した全ての血清アルブミン７ラグメントの代わりに容易に入手可 能なジペプチドＡ　ｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙのみを使用すると、上述の抽出物の効果 と同様の効果を有する合成血清抽出物が得られ得る。しかし、上記１３）に示し た血清アルブミンフラグメントすべてを使用する方が、天然の血清抽出物の場合 と比較して上記結果を完全に遂行し得るし、本発明のためには好ましい。

襄立五ユ 合成コラーゲン抽出物 コラーゲン加水分解産物のアミノ酸組成物の分析を行った結果、以下のアミノ酸 スペクトルが得られた。

アミノ酸スペクトル ｇ　ＡＡ／１００ｇタンパク質 アラニン　１０．２ アルギニン　８．８ アスパラギン酸　７．０ グルタミン酸　１２．０ グリシン　２６．５ ヒスチジン　１．５ ヒドロキシリシン　１．１ ヒドロキシプロリン　１２．５ インロイシン　１．８ ０イシン　４．０ リジン　４．４ メチオニン　０．５ フエニルアラニン　２．２ プロリン　１６．５ セリン　３．７ トレオニン　２．４ チロシン　０．５ バリン　２．９ 分析により見い出されたアミノ酸１００ｇを、対応する重量比で５リツトルの二 次蒸留水に溶解した。次に、この溶液にグリシン、Ｌ−フロリン、Ｌ−ヒドロキ シブロリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、およびし−セリンのアミノ酸各１０ ｇを添加した。この溶液を合計４回調製した。各々の場合には、この溶液を以下 に示すペプチド溶液の１つと混合し、更に二次蒸留水を加えて最終容量６リツト ルとした。

ニヱエヱ並ま ａ）　３０ｇのペプトンを９００ｍ１の水に溶解して、Ｌｏｇの活性炭素により 処理し、−夜撹拌した後濾過した。

ｂ）撹拌したオートクレーブ中で１１０”Ｃの温度で６時間、ペプトンを２．５ 　ＨＣＩにより部分的に加水分解することによりペプチド溶液を得た。この溶液 を冷却および濾過した後、Ｎａ０１１の添加によりＩＮ　ＮａＯＨのアルカリ度 とし、透析により脱塩した。活性炭素により２４時間処理した後、溶液のｐＨ値 を６．０に設定して溶液を殺菌濾過し、その後、ペプチドおよびアミノ酸の部分 加水分解物を５重量％の量で主溶液に添加した。

Ｃ）適切なプロティナーゼを使用したペプトンの部分加水分解により産生された ペプチド溶液を、ＮａＯＨによる透析後、ｐＨ値を８．５に設定して６℃の温度 で４日間保管した。次に溶液をｌＮＮａ０■のアルカリ度とし、９０分後、ｐＨ 値を６．４に設定した。活性炭素による処理、脱塩、および濾過を行った後、ペ プチドアミノ酸溶液が得られ、これを殺菌濾過し、５重量％の量でベース溶液に 添加した。

ｄ）以下のトリペプチドグルタチオン、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ、、Ｇｌｙ−Ａ ｌａ−Ｐｒｏ、ｃｔｙ−旧５−Ｌｙｓ、　Ｇｌｙ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−Ｐ ｒｏ−Ａｌａ、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏｓ　Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−＾ｒｇ、ＧＩｙ− Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、ＧＩｙ−Ｌｙｓ−ＨｉｓＳ　Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｉｆｓ、　Ｇｌ ｙ−Ａｒｇ−■ｉｓｓ　およびＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｙｐを二次蒸留水中に全量１ ０００ｍｇで含有させたものを使用して、合成ペプチド溶液を調製し、これを殺 菌濾過し主溶液に添加した。

次にこのようにして得られた４つの６−１混合物の各々に、実施例１の（ｃ）か ら（ｇ）および（ｆ）に示した成分を添加した。次にこの混合物を個別に限外濾 過（分子量３０００以下）およびメツシュ幅０．２μ■のＭｉｌｌｉｐｏｒｅフ ィルターを通して殺菌濾過し、保管容器に注入した。

軟膏ベースの全重量に対して２から５重量％のこれら合成コラーゲン抽出物を使 用すると、クリームベースの皮膚保護特性ならびに細胞活性特性および水分含有 量の特性が明らかに改善し得ることが示された。以下の重量部を含有する一連の クリームベースを製造した。

セタノール　４１重量％ ワセリン　１４重量％ ポリオキシエチレンラウリルエーテル　０．４１１１％ソルビトールアンセクイ オリエート　４重量％（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ　ａｎｓｅｑｕｉｏｌｅａｔｅ）合成 コラーゲン抽出物　４重量％ 水　１００重量％まで 細胞活性の向上を調べるために、細胞培養試験、プールブルク（Ｗａｒｂｕｒｇ ）細胞呼吸試験および繊維芽細胞の増殖向上についての試験（実施例６参照）を 行った。

！！Ｊｉ： 細胞培養試験：実施例９によるクローン試験　１９０％呼吸増加因子（Ｗａｒｂ ｕｒｇ）　２．２％６日後の繊維芽細胞増殖 （チミジン取り込み速度”）　３５０　Ｋ　１０３本発明によれば、ｄ）に示し たトリペプチドグルタチオン、Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓおよびｃｔｙ−旧ｓ−Ａ ｒｇのみを、好ましくはＧＩＦ−Ｈｉｓ−ＬｙｓおよびＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ を個別におよび組み合わせて含有する合成コラーゲン抽出物は、効能および特性 が、本実施例に記載の合成コラーゲン抽出物と同様であることが示された。

しかし最適の効果は、ｄ）に示したトリペプチドのすべてを使用することにより 得られ、従ってこれが好適である。

爽立五１ 合成結合組織抽出物 以下の成分を、０．１％の４−ヒドロキシ安息香酸エステルおよび０．２％のン ルビン酸カリウム塩を含有する水溶液中に特定の順序で溶解させた。各重量は全 混合物１リツトルに対するものである。

ａ）　グリシン、アラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン各０．６ｇ アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、リジン、アルギニン　各　０．３ｇ トレオニン、バリン、メチオニン、インロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 、ヒスチジン、チロシン各０．０８ｇ ｂ）　ゼラチンペプトンの化学的加水分解（ＮａＯＨ，ＨＣＩ）および９０分間 のＩＮ　ＮａＯＨでの後処理、脱塩、および限外濾過により得られたペプチド（ 分子量２０００以下）　、ｒｏ　ｇＣ）　合成ペプチドフラグメントグルタチオ ン、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−旧５１Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏｓ　Ｇｌｙ−Ｅｌｆｓ−Ｌ ｙｓ、　Ｇｌｙ−Ｈｙｌ）−Ｐｒｏ、　Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ。

Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、Ｇｌｙ−■ｉｓ−Ａｒｇ、　Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ 、　Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ。

Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−旧ｓｓ　Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｈｉｓｓ　およびＧｌｙ−Ｈｉｓ− Ｈｙｐｇ ｄ）　実施例１の成分（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（１）こ のようにして得られた混合物をメツシュ幅０．２μ箇のＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィ ルターを通して殺菌濾過し、これに殺菌条件下で以下の高分子量の結合組織成分 を添加した。

ヒアルロン酸ナトリウム　２　ｇ／ｌ コンドロイチン硫酸（ナトリウム塩）　１７．５　ｇ／ｌケラチン硫酸　１　ｇ ／ｌ 前記高分子量成分を、混合物への添加前に、酸化エチレンによるガス処理および 窒素による後洗浄を繰り返すことにより無菌とした。最終溶液は高分子量成分の 含有量を考慮すると殺菌し得ないため、この処置は殺菌最終溶液を得るために必 要である。

合成結合組織抽出物溶液を分析した結果、以下のデータを確認した。

ｐＨ値　−６，０ 乾燥面体含有率　６％ 窒素含有量　０．９％ ムコ多糖類　１．１％ 重金属　２０　ｐｐ冒以下 殺菌度　無菌 さらに、上記Ｃ）に示したトリペプチドグルタチオンおよびＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌ ＦＳ、好ましくはＧｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓだけを含有する合成結合組織抽出物は 、効能および特性において、本実施例に記載の合成コラーゲン抽出物と同様であ ることが示された。しかし、Ｃ）に示したトリペプチドのすべてを使用すること で完全な効能が得られ、従ってこの型の抽出物が好適である。

爽鳳五呈 保存剤を使用しない合成生体抽出物 前記実施例により、保存剤およびアルコール類を添加せずに、合成生体抽出物の 製造を行った。しかし、驚くべきことに、このようにして調製した合成生体抽出 物は２年を超えても保存性または安定性を有する。特にこのような混合物を化粧 品または医療用添加物として適用すると、例出した保存剤を含有する添加物より 細胞培養物の増殖に関してより強い活性を示した。

■、保存剤を添加しない実施例４に述べた合成膵臓抽出物を使用すると、図１に 見られ得るように実施例４に記載の方法を使用した場合、細胞増殖に顕著な刺激 が観察された。これに対して、図２には保存剤を使用して実施例４に従って製造 した添加物の影響下にある組織片を示す。

＋＋、実施例１．３および６により製造した合成調製物に、保存剤および添加物 を添加したものおよび添加しないものをそれぞれに、クローン試験により試験し た。

クローン試験を行うには、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ細胞）を１００個 ／ペトリ皿の細胞密度となるように拡散した。

使用した栄養培地はＤ−ＭＥＭ　＋　１％ＮＥＡＡ÷１％グルタミンおよびウシ 胎児血清（１０％）を含有し、これをベトリ皿に添加して各々全量５謡１とした 。インキニベーシ舊ン時間は、３７℃ノ温度および６ｚのＣＯ２雰囲気で６日間 であった。クローン試験の結果の概略を表４に示す。

［ 調製物　保存剤を添加した　保存剤を添加しない実施例　クローン試験　クロー ン試験 １１７７％　１２０％ ３２１０％　１４０％ ６１６５％　１２０％ 対照　１００％　１００％ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　７１００　Ｈ９ １６４−４ＣＡＢＡ　Ｗ　９１６４−４Ｃ ７／４８　ＡＤＴ　９０５１−４Ｃ ３１１０４５９２８３−４Ｃ ３１／１６　９２８３−４Ｃ ３１／１９５　９２８３−４Ｃ ３１／２０　９２８３−４Ｃ ３１／４０５　７４３１−４Ｃ ３１／４１５　７４３１−４Ｃ ３１／７０　８３１４−４Ｃ ３３１００８３１４−４Ｃ ３５／１２　ＡＣＬ　７４３１−４Ｃ ３５１５６ＡＤＡ　７４３１−４Ｃ Ｉ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも以下の成分： （ａ）アミノ酸モノマーまたはアミノ酸誘導体を含有するアミノ酸成分； （ｂ）ペプチド成分； （ｃ）核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドまたは核酸成分； （ｄ）炭水化物成分および／または炭水化物誘導体成分；（ｅ）３から６個の炭 素原子を有する脂肪族カルボン酸またはその塩；および （ｆ）２から７個の炭素原子を有する脂肪族および／または芳香族アルコール、 そして必要に応じて、 （ｇ）ビタミン； （ｈ）無機塩および／または微量元素；（ｉ）緩衝物質；および （ｋ）保存剤、 を含有する水性の合成生体抽出物であって、該アミノ酸成分（ａ）および該ペプ チド成分（ｂ）が、以下のグループ： （Ｉ）グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−アラニン、 （ＩＩ）Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン、 （ＩＩＩ）Ｌ−アルギニン、Ｌ−セリン、Ｌ−リジン、に属するアミノ酸を１種 またはそれ以上含有し、該抽出物が、以下のアミノ酸： 少なくとも０．２重量％の、（Ｉ）群からのアミノ酸；少なくとも０．０５重量 ％の、（ＩＩ）群からのアミノ酸；および少なくとも０．０５重量％の、（ＩＩ Ｉ）群からのアミノ酸、を含有し、そして、 該抽出物の総量に対して、それぞれ以下の成分：成分（ｃ）は、少なくとも０． ０２重量％の割合で：成分（ｄ）は、ソルビトール、マンニトール、イノシトー ルおよびダルシトールからなる群の少なくとも１つの糖アルコールを含む、少な くとも０．２重量％の割合で；成分（ｅ）は、少なくとも０．２重量％の割合で ；および成分（ｆ）は、少なくとも０．３重量％の割合で、該合成抽出物溶液に 含有されろことを特徴とする、水性の合成生体抽出物。 ２．請求項１に記載の水性の合成生体抽出物であって、前記アミノ酸成分（ａ） および前記ペプチド成分（ｂ）が、以下のアミノ酸： ２から６重量％の、（Ｉ）群のアミノ酸；０．０５から０．１５重量％の、（Ｉ Ｉ）群のアミノ酸；および０．１０から０．２０重量％の、（ＩＩＩ）群のアミ ノ酸、を含有し、そして、 以下の成分： 成分（ｃ）は、０．０２から０．０６重量％の割合で；成分（ｄ）は、ソルビト ール、マンニトールおよびイノシトールを合計して、３から８重量％のわり合で ；成分（ｅ）は、０．２から０．７重量％の割合で；および成分（ｆ）は、０． ３から０．７重量％の割合で、前記抽出物溶液に含有されることを特徴とする、 水性の合成生体抽出物。 ３．前記（Ｉ）群が、１．５から４．５重量％、好ましくは２．４から３．６重 量％の割合でグリシンを含有することを特徴とする、請求項１および請求項２に 記載の水性の合成生体抽出物。 ４．前記成分（ｄ）が、３から７重量％、好ましくは４から６重量％の割合でＤ −マンニト−ルを含有することを特徴とする、請求項１から３に記載の水性の合 成生体抽出物。 ５．少なくともＤ−パンテノールを１５から重量％、好ましくは２４から３５重 量％の割合で、前記合成抽出溶液中に前記成分（ｇ）として含有することを特徴 とする、請求項１から４に記載の水性の合成生体抽出物。 ６．Ｄ−ラクトースモノヒドレートを０．８から１．２重量％の割合で付加的に 含有することを特徴とする、請求項５に記載の水性の合成生体抽出物。 ７．請求項１に記載の水性の合成生体抽出物であって、前記アミノ酸成分（ａ） および前記ペプチド成分（ｂ）が、以下のアミノ酸： 約０．２から約０．７重量％の、（Ｉ）群のアミノ酸；約０．０５から約０．１ ５重量％の、（ＩＩ）群のアミノ酸；および約０．１０から約０．２０重量の、 （ＩＩＩ）群のアミノ酸、を含有し、そして、 前記抽出物の総量に対して、それぞれ以下の成分：成分（ｃ）は、０．０２から ０．０６重量％の割合で；成分（ｄ）は、ソルビトール、マンニトールおよびイ ノシトールを合計して、０．２から０．５重量％の割合で；成分（ｅ）は、０． ２から０．７重量％の割合で；および成分（ｆ）は、０．３から０．７重量％の 割合で、前記合成抽出物溶液に含有されることを特徴とする、水性の合成生体抽 出物。 ８．リンゴ酸および／またはコハク酸を０．０２から１．５重量％の割合で含有 することを特徴とする、請求項１から７に記載の水性の合成生体抽出物。 ９．前記成分（ｂ）が、セリン、アルギニン、リジン、プロリンおよびヒドロキ シプロリンから選択されるアミノ酸を、少なくとも一種含有するペプチドである ことを特徴とする、請求項１から８に記載の水性の合成生体抽出物。 １０．前記成分（ｂ）が、セリン、アルギニン、リジン、プロリン、ヒドロキシ プロリンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸を、少なくとも二種含有する ペプチドであることを特徴とする、請求項１から９に記載の水性合成生体抽出物 。 １１．前記成分（ｂ）が、トリペプチドからヘキサペプチド、それらの塩、およ び／またはそれらの金属錯体を本質的に含有することを特徴とする、請求項１か ら１０に記載の水性の合成生体抽出物。 １２．前記成分（ｂ）が、大豆ペプトン、とうもろこしペプトン、えんはくペプ トン、酵母菌ペプチドおよび／または部分的に無水化された酵母からなる群から 選択されるペプトンを、少なくとも部分的に含有することを特徴とする、請求項 １から１１に記載の水性の合成生体抽出物。 １３．グリシン、プロリン、セリン、リジン、アルギニンおよびヒドロキシプロ リンからなる群からのアミノ酸モノマーを０．０５から５．重量％の割合で含有 することを特徴とする、請求項１から１２に記載の水性の合成生体抽出物。 １４．ヘキシトールを０．２から８重量％の量で含有することを特徴とする、請 求項１から１３に記載の水性の合成生体抽出物。 １５．前記アルコール成分（ｆ）が、ベンジルアルコール、グリセリンおよび／ またはエタノールを含有することを特徴とする、請求項１から１４に記載の水性 の合成生体抽出物。 １６．前記成分（ｃ）が、イノシン、アデニン、アデノシン、グアノシン、サイ クリックＡＭＰおよび／またはＡＭＰを含有することを特徴とする、請求項１か ら１５に記載の水性の合成生体抽出物。 １７．保存剤を含まないことを特徴とする、請求項１から１６に記載の水性の合 成生体抽出物。 １８．前記合成生体抽出物溶液中の乾燥物質含有量が、０．２から６０重量％で あることを特徴とする、請求項１から１７に記載の水性の合成生体抽出物。 １９．胎盤、胸腺、血液、脾臓、肝臓、コラーゲン、結合組織、羊水、クラゲ、 魚卵および複合乳腺抽出物、またはそれらの組み合わせの代替物、または補足物 としての、請求項１から１８に記載の水性合成生体抽出物の使用。 ２０．化粧用調剤を製造するための、請求項１から１８に記載の水性の合成生体 抽出物の使用。 ２１．化粧用調剤を製造するための、請求項１から１８に記載の水性の合成生体 抽出物の二種またはそれ以上の組み合わせの使用。 ２２．内傷または外傷治癒のための局所、皮下または筋肉投与用の医薬調製物を 製造するための、請求項１から１８に記載の水性の合成生体抽出物の使用。 ２３．免疫システムの増強用の医薬調製物を製造するための、請求項１から１８ に記載の水性の合成生体抽出物の使用。 ２４．細胞代謝の活性化用の医薬調製物を製造するための、請求項１から１８に 記載の水性の合成生体抽出物の使用。 ２５．冑腸疾患、特に遺瘍の治療用の医薬調製物を製造するための、請求項１か ら１８に記載の水性の合成生体抽出物の使用。