JPH06504543A - 中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤 - Google Patents
中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤
発明の応用分野
本発明は、医薬物質レボドパおよびカルビドバを特定比率の組合わせで含む、経
口投与可能な医薬製剤、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明は、製薬工
業に応用することができ、パーキンソン病の治療に使用できる医薬品を提供する
ものである。
公知の技術的背景
運動自動作用の重い障害−いわゆるパーキンソン症候群−は、年齢の増加と共に
現れることが多い。未知の病因による黒質線状体（ＮＩｇｒｏｓｔｒｉａｌ ｉ
ｓ）−変質の結果として生じる、患者の脳の大脳基底核における、特に線状体に
おける錐体外路運動に必要な神経伝達物質ドパミンの大脳欠乏は、運動を仲介す
るドパミン作用性の神経伝達物質系とコリン作用性神経伝達物質系との間の不均
衡をもたらす。この生物発生アミンの不足は、ドパミン作用神経に吸収され、脱
炭酸されてドパミンになる、血液−脳一関門に浸透できるドパミンの前駆物質で
あるレボドパを倶給することにより補うことができる（ Ｂｉｒｋ■ａｙｅｒ、
Ｈｏｒｎｋｌｅｖｉｃｚ ＳＷｉｅｎ． Ｋｌｉｎ． Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉ
ｆｔ ７ ３（１９６１） 、７８７）。レボドパの末梢ドパ脱炭酸は、好適な
脱炭酸酵素抑制剤、例えばカルビドパ（ＤＥ−Ｐ５３０１２６０２、ＵＳ−ＰＳ
３，７６９，４２４）またはペンゼラジド（Ｂｅｎｚｅｒａｚｉｄ） （Ｄ
Ｅ −Ｐ Ｓ ３２３５０９３）を同時に経口投与することにより大幅に抑制さ
れ、これによってレボドパの血清濃度が著しく増加し、したがって治療に必要な
投与量を低減させることができ、胃腸および心臓血管に対する副作用も低下する
ことが分かっている。
レボドパおよびカルビドパを含むカプセル、フィルム錠剤、および胃液中におい
て浮力のある錠剤の製造方法が公知である（ＧＢ−ＰＳ １２４３４７４、ＵＳ
−ＰＳ４，４２４，２３５、ＢＥ−ＰＳ ８９４３７６）。
さらに、国際標準はこれまで非常に迅速な体外放出（ｊｎｖｉｉｒｏ−Ｌｉｂｅ
ｒａｔｉｏｎ）だけを要求していることも公知である（ＵＳＰ ＸＸＩ）。とり
わけ、医薬物質のレボドパおよびカルビドパが徐々に、同時に放出される医薬品
の製造方法が公知である。これらの医薬品には、例えば重合体マトリックス（Ｅ
Ｐ−ＰＳ ０２５３４９０、ＥＰ−ＰＳ ０３２００５１） 、ペレット（ＤＥ
−ＰＳ３８４１９５５、ＥＰ−ＰＳ ０２６０２３６、ＥＰ−ＰＳ ０３２４９
４７）または多層形態（ＥＰ−ＰＳ０３０２６９３、ＥＰ−ＰＳ ０３１４２０
６）がある。
さらに、生物に対する有効性に影響を与えるには、医薬物質ないし医薬物質の混
合物を医薬製剤に変換することが不可欠の手段であることが知られている。それ
は同時に、好適な製薬的−技術的な助剤により医薬物質投与量を非常に低くする
、ないし医薬物質の混合物における医薬物質の非相容性を抑える、または１種以
上の医薬物質の化学的安定性を確保するための方法でもある。さらに、錠剤の製
造には多くの方法が公知であるが、それらの目的は粉末状の医薬物質、ないし粉
末状医薬物質および製薬−技術的な助剤の混合物を、技術的条件の下で錠剤に変
換することである。好適な製薬−技術的助剤を医薬物質または医薬物質−助剤の
混合物に加えることにより、安定性、静電気帯電性、流動および錠剤形成性、な
らびにそれらの生物に対する有効性の様な組成物の特性に影響を与え、それらの
特性を変えることができる。同様に、医薬物質を含む粉末混合物、顆粒、ペレッ
ト、とりわけ硬質ゼラチンカプセルの充填も記載されている。
さらに、ポリビニルアルコールの添加により、医薬物質の放出を著しく遅延でき
ること（ＤＤ−ＷＰ Ａ ６１に／３０９４８７．４、Ｕ、ｖイア−１Ｄｌｓｓ
、 、ベルリン１９７７）、およびポリビニルアルコールにより一般的に迅速に
崩壊する固体錠剤を製造できることも公知である（Ｗ、リーチエル、［錠剤Ｊ、
１０４、アウワンドルフ、１９６６）。
発明の開示
パーキンソン病の臨床学的形態は部分的に非常に多様化しているので、細心の、
個別に調整できる薬物治療が必要である。一方で、医薬物質のレボドパおよびカ
ルビドバをただちに、十分に放出することにより、１日の経過中に生じる伝達物
質欠乏を補い、それによって患者の全体的な状態を迅速に回復できる治療薬形態
を臨床医に提供しなければならない。しかし他方では、多くの患者で、高いレボ
ドパ−血漿濃度による長期間治療により有効成分が連続的に放出されるために、
好ましくない、不快な、健康状態を非常に損なう副作用が生じている。
本発明の目的は、医薬物質が３０〜４５分間の放出期間（Ａｎ「ｌｕｔｕｎｇｓ
ｚｅｉｔｒａｕ＊）は制御しながら、およびその後の所望の期間に完全に、一様
に、ただし著しく遅延すること無く放出される、経口投与可能な医薬形態、なら
びにレボドパおよびカルビドパから錠剤およびカプセルを製造できる方法を開発
することである。
これらの目的は、本発明により、レボドパ１００〜２５０重量部およびカル１１
８１０〜２５重量部を、医薬物質の量に対して１０〜２００％の量の、完全にけ
ん化されたポリビニルアルコール０〜１００重量部および部分的にけん化された
ポリビニルアルコール１００〜０重量部からなる重合体混合物と合わせることに
より達成される。この医薬物質−重合体の混合物に、それ自体公知の方法、例え
ば直接錠剤形成、好適な結合剤で造粒してから錠剤形成、あるいは硬質ゼラチン
カプセルへの充填により医薬製剤を製造できる量の処方助剤を加える。
ポリビニルアルコールとしては、ｋ値（Ｐｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ、セルロース化
学１３ （１９３２）、５８）が完全にけん化されたポリビニルアルコールの場
合は４０〜５９の範囲、部分的にけん化されたポリビニルアルコールの場合は５
０〜５９の範囲内にある、市販の製品を使用するのが好ましい。特に好適なのは
、酢酸ビニル含有量０〜３％、平均分子量６００００〜５ｏｏｏｏ、総表面積０
．１ 圃 ／ｇ〜０．１８５２７ｇの完全にけん化されたポリビニルアルコール
、および酢酸ビニル含有量１０〜１８％、平均分子量５ｏｏｏｏ、総表面積０，
５■２１ｇ〜０． ６９ ｍ ７ｇ、および比細孔容積０．２ｃｍ’／ｇ〜０、
３６ｃｍ” ７ｇの完全にけん化されたポリビニルアルコールである。
驚くべきことに、本発明の助剤および医薬物質の混合物により、およびそれによ
って可能な、簡単な製薬技術的処理により、目的が達成されることが分かった。
さらに驚くべきことに、本発明の方法により、医薬物質を迅速に、完全に放出す
るが、それらの放出段階における医薬物質の放出を所望により変える、ないし制
御することができる、残留酢酸エステル含有量の異なったポリビニルアルコール
、レボドパ／カルビドバの医薬処方が得られることが分かった。本発明の処理に
より、両回薬物質を迅速に、および特定の期間にわたって確実な比率で放出し、
そのために末梢ドパ脱炭酸酵素抑制剤のカルビドバおよびドパミン前駆物質のレ
ボドパの最適な生物有効性が確保される、医薬製剤が得られる。これによって、
様々な患者のグループに対して、最少の経費で、それぞれ最適な放出特性を有す
る医薬製剤を提供することができる。上記の医薬製剤により、臨床的状況に応じ
て、遅滞のない、完全な、ないし初期に遅延する放出特性を有するレボドパ／カ
ル上ドパ医薬形態を使用することができる。
実施例１〜１２
レボドパを力ルビドパと共に、以下ｐＶＡ１と呼ぶ、酢酸ビニル含有量２．５％
、平均分子［７００００、総表面積ｏ、ｔ４ ｍ２／ｇおよびに値５５の完全に
けん化されたポリビニルアルコール、以下ＰＶＡ２と呼ぶ、酢酸ビニル含有量１
５％、平均分子量５ｏｏｏｏ、総表面積０．５７ｓ／ｇ、比細孔容積０．３ｃｍ
／ｇおよびに値５５の部分的にけん化されたポリビニルアルコール、およびステ
アリン酸マグネシウムと混合し、プレス力１０〜５０ｋＮで直接錠剤にプレスす
る。
供試錠剤処方：表１
体外医薬物質放出二表２
実施例１３
レボドパ２５０ｇ、カル上１６２５ｇ１酢酸ビニル含有量３９６、平均分子量６
００００、総表面積０．１０４ｓ２／ｇおよびに値４５の完全にけん化されたポ
リビニルアルコール、粒度分布が＜０．１６ａｖ≧６５％およびく０．０５ｍ５
−１０〜３０％のセルロース粉末１００ｇ。
およびステアリン酸マグネシウム５ｇを混合し、２％ゼラチン溶液１００１を使
用し、渦巻き層造粒装置中、６０℃で造粒し、残留水分が３〜４％になる様に乾
燥させる。続いてこれらの顆粒を篩にかけて最大粒径を１．２１に合わせ、プレ
ス力１０〜５０ｋＮで目標重量４０７Ｂの錠剤にプレスする。
体外医薬物質放出二表２
実施例１４
レボドパ２５０ｇ、力ルビドパ２５ｇ１粒度分布かく０．１６ｍ５＋≧６５％お
よび＜０．０５＋ｇｓ−１０〜３０％のセルロース粉末９４ｇに酸化ケイ素３ｇ
およびＰｖＡｌ ５１ｇを渦巻き層造粒装置中で混合し、２０％クエン酸水溶液
１０１をスプレーし、５％ＰＶＡＩ水溶液１５０１を使用して造粒し、同時に温
度６０℃で残留水分が３〜４％になる様に乾燥させる。これらの顆粒を篩にかけ
て最大粒径を１．２Ｉａ１１に合わせ、タルク３０ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム５ｇと１５分間混合し、プレス力１０〜５０ｋＮで目標重量４４０ＩＩｇ
の錠剤にプレスする。
体外医薬物質放出：表２
実施例１５
レボドパ１００ｇ、カルヒドバ２５ｇ、ＰＶＡｌ１６ｇ、ＰＶＡ２ ５ｇおよび
二酸化ケイ素３ｇを渦巻き層造粒装置中で混合し、２０％クエン酸水溶液１０１
をスプレーし、１０％ＰＶＡＩ水溶液７５１を使用して造粒し、同時に温度６０
℃で残留水分が３〜４％になる様に乾燥させる。これらの顆粒を篩にかけて最大
粒径を１．００ｍｇに合わせ、粒度分布が＜０．１６ｍ−≧６５％および＜Ｑ、
０５ｍ５−１０〜３０％のセルロース粉末９０ｇ、タルク１０ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム２ｇと１５分間混合し、硬質ゼラチンカプセル中にそれぞれ２
６０■ｇ充填する。
体外医薬物質放出：表２
表１
実施 レボ 力ルビ ＰＶＡ Ｉ ＰＶＡ ２ ステアリ９１０（１２５２，５
１０５
１０１００２５１２，５５０５
表２
時間 レボドパ カルビドバ
分 １５ ３０ ４５ ８０ １５ ３０ ４５ Ｂｅ実施例 医薬物質
％
１ ｇ２．３ ９５．４ ９９．０ １０１．ＯＵ、４ ９３．５ ９９．２
１００．０２ ｇ５．２ ９３．１ １００．３ − ８３．２ ９１．５ ９
１１．７ 〜３ ８３４ ９４．４ １００．１ − １！４．７ ８８．４
９９．０ 〜４ ８９．６ ９７．７ １００．５ − ８５．３ ９７．Ｇ
１００．４ −５ ４２．１ ６９．２ ８６．９ １００．２ ３３．６ ７
０．４ ９１．２ ９８．０６ ８７Ｊ ９８．１ １００．０ − ８６．７
８７．２ １０３．０ −７ ３５．２ ４５．４ ７０．９ ８２．９ ３
４．９ ４６．６ Ｇ９．２ ８０．１８ ７４．７ ８６．３ ９５．１ １
０３．０ ７４．２ ８３Ｊ ９８．４ −９ ４７．２ ７５．５ ９３．７
９８．３ ４２．９ ７５．１ ９２．８ ９８．４１０ ４３、Ｂ ７３．
５ １００．０ − ４０．２ ７３．０ ９２．９ ９８．７１１ ３２．４
４４．２ ５９．４ Ｂ８．３ ３０．７ ４０．３ ５３．８ ６１．４１
２ ２７．７ ３８．６ ５３．１ ８４．８ ２８．８ ３７．４ ５１．Ｉ
Ｂ５Ｊ１３ ７４１ ９８．６ １０２．０ − ８７．０ １００．０ −
−１４ ８９．２ ９２．１ ９３．０ ９４．２ ｇ５．２ ９０．４ ９
２Ｊ ９５．４１５ ８Ｂ、４ ９４．１ ９Ｂ、９ ９９．７ ８４．８ ９
２．３ ９Ｂ、１ １００．１実施例７．１１および１２では、さらに６０分間
を超える医薬物質の放出を試験した。
実施例 レボドパ カルビド、＜
ｙ ｔｏａ、ｏ −ｔｏｏ、ｏ −
１１８５，１３９９，１ｇＢ、３ １０２．２１２ Ｈ，４１００，０ｇ４．５
９８．６補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成 ５ 年 ７
月 ２２１
Claims (6)
- １．中枢ドパミン欠乏状態を治療するための経口投与可能な医薬製剤であって、 前記医薬製剤が、レボドパ１００〜２５０重量部、 カルビドパ１０〜２５重量部、 医薬物質の量に対して１０〜２００％の、けん化度の異なるポリビニルアルコー ルからなる重合体混合物、ならびに好適な量の通常の処方助剤 を含むことを特徴とする医薬製剤。
- ２．重合体混合物が 完全にけん化されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ１）０〜１００重量部および 部分的にけん化されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ２）１００〜０重量部 からなることを特徴とする、請求項１に記載の医薬製剤。
- ３．ＰＶＡ１が、 酢酸ビニル含有量０〜３％、 平均分子量６００００〜８００００、 総表面積０．１ｍ２／ｇ〜０．１８ｍ２／ｇの完全にけん化されたポリビニルア ルコールであり、ＰＶＡ２が、 酢酸ビニル含有量１０〜１８％、 平均分子量８００００、 総表面積０．５ｍ２／ｇ〜０．６９ｍ２／ｇ、および比細孔容積０．２ｃｍ３／ ｇ〜０．３６ｃｍ３／ｇの部分的にけん化されたポリビニルアルコールであるこ とを特徴とする、請求項２に記載の医薬製剤。
- ４．請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤の製造方法であって、 レボドパ１００〜２５０重量部、 カルビドパ１０〜２５重量部、 医薬物質の量に対して１０〜２００％の、けん化度の異なるポリビニルアルコー ルからなる重合体混合物、ならびに好適な量の通常の処方助剤 を混合することを特徴とする方法。
- ５．重合体混合物が 完全にけん化されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ１）０〜１００重量部および 部分的にけん化されたポリビニルアルコール（ＰＶＡ２）１００〜０重量部 からなることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
- ６．ＰＶＡ１が、 酢酸ビニル含有量０〜３％、 平均分子量６００００〜８００００、 総表面積０．１ｍ２／ｇ〜０．１８ｍ２／ｇの完全にけん化されたポリビニルア ルコールであり、ＰＶＡ２が、 酢酸ビニル含有量１０〜１８％、 平均分子量８００００、 給表面積０．５ｍ２／ｇ〜０．６９ｍ２／ｇ、および比細孔容積０．２ｃｍ３／ ｇ〜０．３６ｃｍ３／ｇの部分的にけん化されたポリビニルアルコールであるこ とを特徴とする、請求項５に記載の方法。
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