JPH0645595B2 - ３−フエニル−テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
３−フエニル−テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH0645595B2 JPH0645595B2 JP61021093A JP2109386A JPH0645595B2 JP H0645595 B2 JPH0645595 B2 JP H0645595B2 JP 61021093 A JP61021093 A JP 61021093A JP 2109386 A JP2109386 A JP 2109386A JP H0645595 B2 JPH0645595 B2 JP H0645595B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- Pyridine Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新しい工業製品である３−フエニル−テト
ラヒドロピリジン誘導体に関する。この発明はまたこれ
ら新しい化合物の製造方法と治療への利用に関する。
ラヒドロピリジン誘導体に関する。この発明はまたこれ
ら新しい化合物の製造方法と治療への利用に関する。
この発明による新しい誘導体は以下に示される式Ｉおよ
びＩの２の１，２，５，６−および１，４，５，６−テ
トラヒドロピリジンのグループに属する。
びＩの２の１，２，５，６−および１，４，５，６−テ
トラヒドロピリジンのグループに属する。
Ｎ−メチル−３−フエニル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジンは、アール、ブイ、スチーブンス（R.V.St
evens）らの論文、月刊誌化学界、化学通信（the Chemi
cal SOCiety,Chemical Communicatione）NO.１６，頁６
８２（１９７５）から研究室で興味のある物質として知
られ、この化合物（以下、化合物Ａという）は以下のメ
カニズムによる、フエニルシクロブチリミンの環の分子
内転位により得られる。
ドロピリジンは、アール、ブイ、スチーブンス（R.V.St
evens）らの論文、月刊誌化学界、化学通信（the Chemi
cal SOCiety,Chemical Communicatione）NO.１６，頁６
８２（１９７５）から研究室で興味のある物質として知
られ、この化合物（以下、化合物Ａという）は以下のメ
カニズムによる、フエニルシクロブチリミンの環の分子
内転位により得られる。
しかしその薬理特性は上記の論文では明らかにされてい
ない。
ない。
３−フエニルピリジンの３−フエニルピペリジンへの還
元ついでＮ−アルキル化によるＮ−アルキル−３−フエ
ニルピペリジンの製造方法もユーハツクセル（U.Hackse
ll）らの論文、月刊誌医用化学（Medical Chemistry）
２４，１４７５−１４８２（１９８１）から知られてい
るが、上記の還元反応では３−フエニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジンは導き出されない。
元ついでＮ−アルキル化によるＮ−アルキル−３−フエ
ニルピペリジンの製造方法もユーハツクセル（U.Hackse
ll）らの論文、月刊誌医用化学（Medical Chemistry）
２４，１４７５−１４８２（１９８１）から知られてい
るが、上記の還元反応では３−フエニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジンは導き出されない。
フランス特許第２，４９６，０９９号から、促進あるい
は拮抗ドーパミン作動性特性を示す物質として報告され
たＮ−アルキル−３−（３−ヒドロキシフエニル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体が知られ
ている。
は拮抗ドーパミン作動性特性を示す物質として報告され
たＮ−アルキル−３−（３−ヒドロキシフエニル）−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体が知られ
ている。
アメリカ特許第４，２６３，４３８号の開示によつて、
テトラヒドロピリジン核の３−位置のフエニル基が２つ
の置換基を含むＮ−アルキル−及びＮ−ベンジル−３−
フエニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導
体が、鎮痛剤として有用な３−フエニルピペリジン誘導
体製造の中間化合物として報告されたことが知られてい
る。
テトラヒドロピリジン核の３−位置のフエニル基が２つ
の置換基を含むＮ−アルキル−及びＮ−ベンジル−３−
フエニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導
体が、鎮痛剤として有用な３−フエニルピペリジン誘導
体製造の中間化合物として報告されたことが知られてい
る。
またフランス特許第１，４５５，８２５号から、Ｎ−ア
ルキル−４−（ハロゲノフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン誘導体が殺菌物質として報告され
ているのが知られている。
ルキル−４−（ハロゲノフエニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン誘導体が殺菌物質として報告され
ているのが知られている。
この発明によると、上述の公知技術の製品と構造が異な
り、中枢神経系統（ＣＮＳ）に対して興味ある特性を示
し、鎮痛剤として器官に作用し、有害な催奇形性がない
という利点を有する新しいＮ−アルキル−３−フエニル
−１，２，５，６−及び／又は１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリジン誘導体が提供される。
り、中枢神経系統（ＣＮＳ）に対して興味ある特性を示
し、鎮痛剤として器官に作用し、有害な催奇形性がない
という利点を有する新しいＮ−アルキル−３−フエニル
−１，２，５，６−及び／又は１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリジン誘導体が提供される。
この発明による新しい３−フエニル−テトラヒドロピリ
ジン誘導体は、 式（Ｉ） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン、 式（Ｉの２） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピリジン、 およびこれらの付加塩類からなる群から選ばれたもので
ある。
ジン誘導体は、 式（Ｉ） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン、 式（Ｉの２） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピリジン、 およびこれらの付加塩類からなる群から選ばれたもので
ある。
または、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アルキル−３−フ
ェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、前記
式（Ｉの２）で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−
１，４，５，６−テトラヒドロピリジン、およびこれら
の付加塩類からなる群から選ばれた一種以上の３−フェ
ニルテトラヒドロピリジン誘導体の薬理上の有効成分量
に、生理的に許容される賦型剤を添加してなる鎮静剤と
する。
ェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、前記
式（Ｉの２）で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−
１，４，５，６−テトラヒドロピリジン、およびこれら
の付加塩類からなる群から選ばれた一種以上の３−フェ
ニルテトラヒドロピリジン誘導体の薬理上の有効成分量
に、生理的に許容される賦型剤を添加してなる鎮静剤と
する。
また、前記式（Ｉ）で示されるＮ−アルキル−３−フェ
ニル−１，２，５、６−テトラヒドロピリジン、または
前記式（Ｉの２）で示されるＮ−アルキル−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジンは、式（I
I） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルピペリジン誘導体と、式 ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＸ （式中、ＸはＦ，ＣｌまたはＢｒ） で示される酢酸−ハロゲン化酢酸混合物とを、反応媒体
の還流温度で少なくとも１時間脱水反応させて製造す
る。
ニル−１，２，５、６−テトラヒドロピリジン、または
前記式（Ｉの２）で示されるＮ−アルキル−３−フェニ
ル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジンは、式（I
I） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルピペリジン誘導体と、式 ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＸ （式中、ＸはＦ，ＣｌまたはＢｒ） で示される酢酸−ハロゲン化酢酸混合物とを、反応媒体
の還流温度で少なくとも１時間脱水反応させて製造す
る。
この発明によると、適当なＲのＣ２−Ｃ４アルキル基の
うちでは、特にＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ
（ＣＨ３）３がある。治療の観点からもつとも興味のあ
る化合物はＲがＣＨ２ＣＨ３あるいはＣＨ（ＣＨ３）２
の化合物である。
うちでは、特にＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２及びＣ
（ＣＨ３）３がある。治療の観点からもつとも興味のあ
る化合物はＲがＣＨ２ＣＨ３あるいはＣＨ（ＣＨ３）２
の化合物である。
“付加塩類”という表現は、まず第一に式Ｉ又はＩの２
の遊離塩基を無機あるいは有機酸と反応させてえられる
酸付加塩を指、そして第二にアンモニウム塩を指すもの
と理解される。塩酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、こはく酸、安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸、酒
石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルフオ
ン酸およびｐ−トルエンスルフオン酸が式Ｉ又はＩの２
の塩基を塩化するために利用できる酸のなかでとくに取
り上げることができる。ＣＨ３Ｉ及びＣＨ３Ｃｌがアン
モニウム塩を作る化合物としてとくに取り上げられる。
一般に酸付加塩がアンモニウム塩よりも望ましい。
の遊離塩基を無機あるいは有機酸と反応させてえられる
酸付加塩を指、そして第二にアンモニウム塩を指すもの
と理解される。塩酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン
酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、こはく酸、安
息香酸、桂皮酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸、酒
石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルフオ
ン酸およびｐ−トルエンスルフオン酸が式Ｉ又はＩの２
の塩基を塩化するために利用できる酸のなかでとくに取
り上げることができる。ＣＨ３Ｉ及びＣＨ３Ｃｌがアン
モニウム塩を作る化合物としてとくに取り上げられる。
一般に酸付加塩がアンモニウム塩よりも望ましい。
以下に与えられる製造方法を考える場合、この発明によ
る各３−フエニル−テトラヒドロピリジン誘導体は、式
Ｉの化合物、式Ｉの２の化合物、又は１，２，５，６−
テトラヒドロおよび１，４，５，６−テトラヒドロ異性
体の両方の混合物である。現在の知識に照らして考える
と“１，２，５，６−テトラヒドロ”構造がこの発明に
よる化合物の式のなかで大部分を占めるものと考えられ
る。便宜上、“３−フエニル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン”の表現が以下単に１，２，５，６−テ
トラヒドロ構造の化合物だけでなく、１，４，５，６−
テトラヒドロ構造の化合物および両方の構造の混合物を
指すのは、このような理由からである。
る各３−フエニル−テトラヒドロピリジン誘導体は、式
Ｉの化合物、式Ｉの２の化合物、又は１，２，５，６−
テトラヒドロおよび１，４，５，６−テトラヒドロ異性
体の両方の混合物である。現在の知識に照らして考える
と“１，２，５，６−テトラヒドロ”構造がこの発明に
よる化合物の式のなかで大部分を占めるものと考えられ
る。便宜上、“３−フエニル−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン”の表現が以下単に１，２，５，６−テ
トラヒドロ構造の化合物だけでなく、１，４，５，６−
テトラヒドロ構造の化合物および両方の構造の混合物を
指すのは、このような理由からである。
この発明による多数の化合物を以下表Ｉにまとめてある
が、これは限定を意味するものではない。
が、これは限定を意味するものではない。
この発明による化合物は古典的な反応メカニズムを応用
して、それ自体公知の方法にしたがつて製造できる。こ
ゝに推奨される方法は式 （たゞしＲは上述の通り） のＮ−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリ
ジンを脱水反応させるものである。上記反応は酸性媒
質、ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＸ混合物（たゞし、Ｘ
はハロゲン原子、とくにＦ，ＣｌまたはＢｒで望ましく
はＣｌ）中で特に有利に実施される。
して、それ自体公知の方法にしたがつて製造できる。こ
ゝに推奨される方法は式 （たゞしＲは上述の通り） のＮ−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリ
ジンを脱水反応させるものである。上記反応は酸性媒
質、ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＸ混合物（たゞし、Ｘ
はハロゲン原子、とくにＦ，ＣｌまたはＢｒで望ましく
はＣｌ）中で特に有利に実施される。
上記方法を実施する最善の態様は、式IIのＮ−アルキル
−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジンとＣＨ３Ｃ
ＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＣｌ（容積比１：１）混合物から成
る反応媒質を、上記反応媒質の還流温度で少なくとも１
時間反応させることである。
−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジンとＣＨ３Ｃ
ＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＣｌ（容積比１：１）混合物から成
る反応媒質を、上記反応媒質の還流温度で少なくとも１
時間反応させることである。
この発明による化合物は貴重な治療効果を示す。特にＣ
ＮＳに対して鎮静剤として作用する。
ＮＳに対して鎮静剤として作用する。
この発明によると、生理学的に許容される賦形剤ととも
に、有効成分として式Ｉ（又はＩの２）の少なくとも１
つの化合物又はその付加塩類の１つを含む鎮静剤が推奨
される。
に、有効成分として式Ｉ（又はＩの２）の少なくとも１
つの化合物又はその付加塩類の１つを含む鎮静剤が推奨
される。
勿論、このタイプの鎮静剤では、式Ｉ又はＩの２及びそ
の無毒性塩類からなるグループから選択される有効成分
は、薬理上有効な量として存在する。
の無毒性塩類からなるグループから選択される有効成分
は、薬理上有効な量として存在する。
この発明による好ましい化合物は、Ｎ−エチル、Ｎ−イ
ソプロピル−及び、Ｎ−第三ブチル−３−フエニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及びこれらの付
加塩類である。薬理上の観点から最も興味のある化合物
は、（ｉ）Ｎ−イソプロピル−３−フエニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジンとその無毒性付加塩類、
及び（ii）Ｎ−エチル−３−フエニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンとその無毒性付加塩類である。
ソプロピル−及び、Ｎ−第三ブチル−３−フエニル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジン及びこれらの付
加塩類である。薬理上の観点から最も興味のある化合物
は、（ｉ）Ｎ−イソプロピル−３−フエニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジンとその無毒性付加塩類、
及び（ii）Ｎ−エチル−３−フエニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジンとその無毒性付加塩類である。
この発明のその他の利点および特徴は製造例および薬理
試験結果に関する以下の説明を読めばより明瞭に理解さ
れる。これらデーターは全体として限定を意味するので
はなく、例示として与えられるものである。
試験結果に関する以下の説明を読めばより明瞭に理解さ
れる。これらデーターは全体として限定を意味するので
はなく、例示として与えられるものである。
製造Ｉ Ｎ−イソプロピル−３−フエニル−１，２，５、６−テ
トラヒドロピリジン・ハイドロクロライドの製造 （例１；コードNO.：ＣＲＬ ４１ ２４４） 別名１−イソプロピル−３−フエニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン・ハイドロクロライド Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペ
リジン０．０２モル、酢酸５０ml及びアセチルクロライ
ド５０mlの反応混合物が２時間還流温度で加熱された。
乾固するまで蒸発の後、蒸発残留物をアセトンに入れ、
形成した沈澱物を過した。アセトン・エタノール
（１：１）容積混合物からの再結晶が４９％の収率でＣ
ＲＬ ４１ ２４４を与えた。融点（瞬間）＝１６０℃ 製造II Ｎ−イソプロピル−３−フエニル−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン・ハイドロクロライド（製造ＣＲＬ
４１ ２４４）の全合成による入手 全合成をこの後の第１図に略示する。
トラヒドロピリジン・ハイドロクロライドの製造 （例１；コードNO.：ＣＲＬ ４１ ２４４） 別名１−イソプロピル−３−フエニル−１，２，５，６
−テトラヒドロピリジン・ハイドロクロライド Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペ
リジン０．０２モル、酢酸５０ml及びアセチルクロライ
ド５０mlの反応混合物が２時間還流温度で加熱された。
乾固するまで蒸発の後、蒸発残留物をアセトンに入れ、
形成した沈澱物を過した。アセトン・エタノール
（１：１）容積混合物からの再結晶が４９％の収率でＣ
ＲＬ ４１ ２４４を与えた。融点（瞬間）＝１６０℃ 製造II Ｎ−イソプロピル−３−フエニル−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン・ハイドロクロライド（製造ＣＲＬ
４１ ２４４）の全合成による入手 全合成をこの後の第１図に略示する。
ａ）Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペ
リジン塩酸塩 Ｎ−ベンジル−ピペリジノン５０ｇ（０．２２２モル）
が水に溶解されpH１１に達するまで、ＮａＯＨが添加さ
れた。抽出がジエチルエーテルで行なわれ、エーテル相
が、水洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥、過された。氷浴で冷却
され、窒素雰囲気に保たれた液中へ臭化フエニルマグ
ネシウムのエーテル溶液（３モル、９０cm3が注ぎ込ま
れた。Ｃ６Ｈ５ＭｇＢｒの添加が終ると、反応媒質が室
温（１５−２０℃）に達するまで放置され、氷１kg中へ
注がれた。エーテル相が傾瀉により回収され、水洗浄し
てＭｇＳＯ４で乾燥された。過後（ＭｇＳＯ４を除く
ために）、期待されるハイドロクロライドがＨＣｌを含
むエタノールにより沈澱させられた。アセトン・エタノ
ール（１：１）容積混合物から再結晶して、Ｎ−ベンジ
ル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン塩酸塩
８．８ｇ（収率：１３％）が得られた。
リジン塩酸塩 Ｎ−ベンジル−ピペリジノン５０ｇ（０．２２２モル）
が水に溶解されpH１１に達するまで、ＮａＯＨが添加さ
れた。抽出がジエチルエーテルで行なわれ、エーテル相
が、水洗浄、ＭｇＳＯ４乾燥、過された。氷浴で冷却
され、窒素雰囲気に保たれた液中へ臭化フエニルマグ
ネシウムのエーテル溶液（３モル、９０cm3が注ぎ込ま
れた。Ｃ６Ｈ５ＭｇＢｒの添加が終ると、反応媒質が室
温（１５−２０℃）に達するまで放置され、氷１kg中へ
注がれた。エーテル相が傾瀉により回収され、水洗浄し
てＭｇＳＯ４で乾燥された。過後（ＭｇＳＯ４を除く
ために）、期待されるハイドロクロライドがＨＣｌを含
むエタノールにより沈澱させられた。アセトン・エタノ
ール（１：１）容積混合物から再結晶して、Ｎ−ベンジ
ル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン塩酸塩
８．８ｇ（収率：１３％）が得られた。
分析 ％Ｃｌ−実測：１２．０８％ ％Ｃｌ−理論 １１．７０％ ｂ）３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン・ハイド
ロクロライド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジ
ン塩酸塩８．８ｇ（０．０２９モル）がメタノール４０
０mlへ溶解され、無水エタノールに懸濁した触媒Pd／Ｃ
（１．６０ｇ）が添加され、得られた媒体がＨ２と接触
させられた。Ｈ２７００mlを吸収後、反応媒体が過さ
れ、液が蒸発乾固された。蒸発残留物はエーテルを入
れ、得られた沈澱物を３−ヒドロキシ−３−フエニルピ
ペリジン塩酸塩・ハイドロクロライド４．５ｇ、工程
ａ）＋ｂ）の収率：９．５％を得た。融点（瞬間）＝２
４４℃（分解を伴なう）。
ロクロライド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジ
ン塩酸塩８．８ｇ（０．０２９モル）がメタノール４０
０mlへ溶解され、無水エタノールに懸濁した触媒Pd／Ｃ
（１．６０ｇ）が添加され、得られた媒体がＨ２と接触
させられた。Ｈ２７００mlを吸収後、反応媒体が過さ
れ、液が蒸発乾固された。蒸発残留物はエーテルを入
れ、得られた沈澱物を３−ヒドロキシ−３−フエニルピ
ペリジン塩酸塩・ハイドロクロライド４．５ｇ、工程
ａ）＋ｂ）の収率：９．５％を得た。融点（瞬間）＝２
４４℃（分解を伴なう）。
分析 ％Ｃｌ−実測：１６．８６％ ％Ｃｌ−理論：１６．６３％ ｃ）Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニル
ピペリジン・ハイドロクロライド ３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン２８．３ｇ
（０．１３２モル）、ヨウ化イソプロピル２４．７７ｇ
（０．１４６モル）、ＣＯ３Ｎａ２４６．４ｇ（０．４
３８モル）及びＨ２Ｏ３００mlを含む反応媒体が４時
間、還流温度に保たれた。冷却、エーテル抽出、水洗
浄、エーテル相のＭｇＳＯ４による乾燥、ＭｇＳＯ４の
過後、期待されたハイドロクロライドがＨＣｌを含む
エタノールに添加して得られた液から沈澱した。アセ
トン・エタノール（１：１）容積混合物から再結晶させ
て、Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニル
ピペリジン・ハイドロクロライド２３ｇ（収率：６８
％）が得られた。融点（瞬間）＝１９４℃（分解を伴な
う） ｄ）ＣＲＬ ４１ ２４４ Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペ
リジン・ハイドロクロライド１０ｇ（０．０３９モ
ル）、ＣＨ３ＣＯＯＨ６０ml及び、ＣＨ３ＣＯＣｌ６０
mlの混合物が、２時間還流温度に加熱された。蒸発乾固
の後、蒸発残留物をアセトンに入れ、沈澱物が捕集され
た。アセトン・エタノール１：１容積混合物から再結晶
させてＣＲＬ ４１ ２４４ ５ｇ（収率：５４％）を
得た。融点（瞬間）＝１６０℃ 製造III Ｎ−第三ブチル−３−フエニル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピペリジン・ハイドロクロライドの製造 （例２） 製造IIの工程ｄ）に示された手順に従がい、またＮ−イ
ソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン
・ハイドロクロライドをＮ−第三ブチル−３−ヒドロキ
シ−３−フエニルピペリジン・ハイドロクロライドに置
き換えて、Ｎ−第三ブチル−３−フエニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン・ハイドロクロライドが
得られた。
ピペリジン・ハイドロクロライド ３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン２８．３ｇ
（０．１３２モル）、ヨウ化イソプロピル２４．７７ｇ
（０．１４６モル）、ＣＯ３Ｎａ２４６．４ｇ（０．４
３８モル）及びＨ２Ｏ３００mlを含む反応媒体が４時
間、還流温度に保たれた。冷却、エーテル抽出、水洗
浄、エーテル相のＭｇＳＯ４による乾燥、ＭｇＳＯ４の
過後、期待されたハイドロクロライドがＨＣｌを含む
エタノールに添加して得られた液から沈澱した。アセ
トン・エタノール（１：１）容積混合物から再結晶させ
て、Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニル
ピペリジン・ハイドロクロライド２３ｇ（収率：６８
％）が得られた。融点（瞬間）＝１９４℃（分解を伴な
う） ｄ）ＣＲＬ ４１ ２４４ Ｎ−イソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペ
リジン・ハイドロクロライド１０ｇ（０．０３９モ
ル）、ＣＨ３ＣＯＯＨ６０ml及び、ＣＨ３ＣＯＣｌ６０
mlの混合物が、２時間還流温度に加熱された。蒸発乾固
の後、蒸発残留物をアセトンに入れ、沈澱物が捕集され
た。アセトン・エタノール１：１容積混合物から再結晶
させてＣＲＬ ４１ ２４４ ５ｇ（収率：５４％）を
得た。融点（瞬間）＝１６０℃ 製造III Ｎ−第三ブチル−３−フエニル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピペリジン・ハイドロクロライドの製造 （例２） 製造IIの工程ｄ）に示された手順に従がい、またＮ−イ
ソプロピル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン
・ハイドロクロライドをＮ−第三ブチル−３−ヒドロキ
シ−３−フエニルピペリジン・ハイドロクロライドに置
き換えて、Ｎ−第三ブチル−３−フエニル−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジン・ハイドロクロライドが
得られた。
製造IV Ｎ−エチル−３−フエニル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン・ハイドロクロライドの製造 （例６；コードNO.ＣＲＬ ４１ １２４） Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン
・ハイドロクロライド８．４ｇ（０．０３４８モル）が
ＣＨ３ＣＯＯＨ５０mlに溶解された。ＣＨ３ＣＯＣｌ５
０mlが添加され、得られた混合物が２時間（ＣａＣｌ２
とともに）還流温度に加熱された。蒸発乾固してエチル
アセテートに入れ、得られた沈澱物が過された。アセ
トン・エタノール１：１容積混合物から再結晶化させ
て、ＣＲＬ ４１ １２４ ４ｇ（収率：５１％）が得
られた。融点（瞬間）＝１８０℃ この発明による望ましい化合物である実施例１（ＣＲＬ
４１ ２４４）及び実施例６（ＣＲＬ ４１ １２
４）の製品で実施された試験の結果が下記にまとめられ
ている。これらの試験では、特記しない限りpH６（ＣＲ
Ｌ ４１ ２４４）及びpH５（ＣＲＬ ４１ １２４）
の蒸溜水溶液として、雄ハツカネズミには２０ml/kg、
雄ラツトには５ml/kgの量で腹腔内注射された。
ドロピリジン・ハイドロクロライドの製造 （例６；コードNO.ＣＲＬ ４１ １２４） Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−３−フエニルピペリジン
・ハイドロクロライド８．４ｇ（０．０３４８モル）が
ＣＨ３ＣＯＯＨ５０mlに溶解された。ＣＨ３ＣＯＣｌ５
０mlが添加され、得られた混合物が２時間（ＣａＣｌ２
とともに）還流温度に加熱された。蒸発乾固してエチル
アセテートに入れ、得られた沈澱物が過された。アセ
トン・エタノール１：１容積混合物から再結晶化させ
て、ＣＲＬ ４１ １２４ ４ｇ（収率：５１％）が得
られた。融点（瞬間）＝１８０℃ この発明による望ましい化合物である実施例１（ＣＲＬ
４１ ２４４）及び実施例６（ＣＲＬ ４１ １２
４）の製品で実施された試験の結果が下記にまとめられ
ている。これらの試験では、特記しない限りpH６（ＣＲ
Ｌ ４１ ２４４）及びpH５（ＣＲＬ ４１ １２４）
の蒸溜水溶液として、雄ハツカネズミには２０ml/kg、
雄ラツトには５ml/kgの量で腹腔内注射された。
Ａ．ＣＲＬ ４１ ２４４（実施例Ｉ）に関する試験 Ｉ．毒性 雄ハツカネズミに対するＬＤ−５０の腹腔内注射による
投与は約９０mg/kg程度）、ＬＤ−Ｏ（最大非致死量）
は３０mg/kg程度である。
投与は約９０mg/kg程度）、ＬＤ−Ｏ（最大非致死量）
は３０mg/kg程度である。
II.綜合行動および反応性 ６動物のグループをＣＲＬ ４１ ２４４の投与前およ
び投与から１５分、３０分、１時間、２時間、３時間お
よび２４時間後に観察した。ハツカネズミでつぎの投与
量で観察が行なわれた。
び投与から１５分、３０分、１時間、２時間、３時間お
よび２４時間後に観察した。ハツカネズミでつぎの投与
量で観察が行なわれた。
０．１２５mg/kg：０．５時間ハイポサーミア（体温低
下）（最高：０．９℃低下） ０．５mg/kg：投与後０．２５時間、鎮静作用（2/6動物
に対して） 投与後０．２５時間、発汗減少（2/6）および恐怖反応
（3/6） １時間以上ハイポサーミア（最高：１．９℃低下） ２mg/kg：−約１時間鎮静作用 −発汗減少（０．１５時間目に）及び恐怖反応（１時
間） −１時間以上ハイポサーミア（最高：１．７℃低下）及
び ８mg/kg：−約１時間鎮静作用 −恐怖反応減退（約１時間）及び接触反応性減退（約１
時間） −０．５時間、中程度の瞳孔散大 −１時間呼吸困難 III.直腸温度に対する作用 ハツカネズミ（投与量ごとに６動物）の直腸温度が、腹
腔内注射ルートでＣＲＬ ４１ ２４４投与後３時間
中、３０分ごとに測定された。０．０３２mg/kgの投与
から、ＣＲＬ ４１ ２４４はハイポサーミアを誘発し
てこれが０．５〜１時間の間で最高強度に達し、２時間
持続した。０．５mg/kgの投与で最高の効果が観察され
る。
下）（最高：０．９℃低下） ０．５mg/kg：投与後０．２５時間、鎮静作用（2/6動物
に対して） 投与後０．２５時間、発汗減少（2/6）および恐怖反応
（3/6） １時間以上ハイポサーミア（最高：１．９℃低下） ２mg/kg：−約１時間鎮静作用 −発汗減少（０．１５時間目に）及び恐怖反応（１時
間） −１時間以上ハイポサーミア（最高：１．７℃低下）及
び ８mg/kg：−約１時間鎮静作用 −恐怖反応減退（約１時間）及び接触反応性減退（約１
時間） −０．５時間、中程度の瞳孔散大 −１時間呼吸困難 III.直腸温度に対する作用 ハツカネズミ（投与量ごとに６動物）の直腸温度が、腹
腔内注射ルートでＣＲＬ ４１ ２４４投与後３時間
中、３０分ごとに測定された。０．０３２mg/kgの投与
から、ＣＲＬ ４１ ２４４はハイポサーミアを誘発し
てこれが０．５〜１時間の間で最高強度に達し、２時間
持続した。０．５mg/kgの投与で最高の効果が観察され
る。
IVアポモルヒネとの相互作用 １°）ハツカネズミで アポモルヒネ１又は１６mg/kgの皮下注射の半時間前
に、６ハツカネズミのグループが腹腔内注射による投与
でＣＲＬ ４１ ２４４を摂取８mg/kgの投与量でＣＲ
Ｌ ４１ ２４４は、アポモルヒネにより誘発される立
直り行動やステレオタイピーに変化を与えることなく、
アポモルヒネにより誘発されるハイポサーミアに拮抗す
ること、またより少量の投与量（０．１２５mg/kg，
０．５mg/kgおよび２mg/kg）でＣＲＬ ４１ ２４４は
アポモルヒネにより誘発されるハイポサーミアを強める
ことが認められた。
に、６ハツカネズミのグループが腹腔内注射による投与
でＣＲＬ ４１ ２４４を摂取８mg/kgの投与量でＣＲ
Ｌ ４１ ２４４は、アポモルヒネにより誘発される立
直り行動やステレオタイピーに変化を与えることなく、
アポモルヒネにより誘発されるハイポサーミアに拮抗す
ること、またより少量の投与量（０．１２５mg/kg，
０．５mg/kgおよび２mg/kg）でＣＲＬ ４１ ２４４は
アポモルヒネにより誘発されるハイポサーミアを強める
ことが認められた。
２°）ラツトで ＣＲＬ ４１ ２４４がアポモルヒネ０．５mg/kgの皮
下注射の半時間前に６匹のラツトのグループに腹腔内注
射により投与された。ＣＲＬ ４１ ２４４はラツトに
アポモルヒネで誘発されるステレオタイピーに変化を与
えないことが認められた。
下注射の半時間前に６匹のラツトのグループに腹腔内注
射により投与された。ＣＲＬ ４１ ２４４はラツトに
アポモルヒネで誘発されるステレオタイピーに変化を与
えないことが認められた。
Ｖ．アンフエタミンとの相互作用 アンフエタミン（２mg/kg）がＣＲ ４１ ２４４の腹
腔内投与から半時間後に６匹のラツトのグループに腹腔
内注射された。４mg/kgの投与量でＣＲＬ ４１ ２４
４がアンフエタミンにより誘発されるステレオタイピー
を中程度に減退させることが認められた。
腔内投与から半時間後に６匹のラツトのグループに腹腔
内注射された。４mg/kgの投与量でＣＲＬ ４１ ２４
４がアンフエタミンにより誘発されるステレオタイピー
を中程度に減退させることが認められた。
VI.レセルピンとの相互作用 レセルピン２．５mg/kgの腹腔内注射から４時間後に、
１２ハツカネズミのグループが体温および下垂症に対す
る製品の作用を調査する目的でＣＲＬ ４１ ２４４の
腹腔内投与を受けた。ＣＲＬ ４１ ２４４はレセルピ
ンで誘発されるハイポサーミアおよび下垂症に変化を与
えないことが認められた。
１２ハツカネズミのグループが体温および下垂症に対す
る製品の作用を調査する目的でＣＲＬ ４１ ２４４の
腹腔内投与を受けた。ＣＲＬ ４１ ２４４はレセルピ
ンで誘発されるハイポサーミアおよび下垂症に変化を与
えないことが認められた。
VII.オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン０．５mg/kgの腹腔内注射の半時間前
に、ＣＲＬ ４１ ２４４が６ハツカネズミのグループ
に腹腔内投与される。
に、ＣＲＬ ４１ ２４４が６ハツカネズミのグループ
に腹腔内投与される。
１°）体温に対する作用 単独で投与されると、ハイポサーミア作用を呈するＣＲ
Ｌ ４１ ０２１はオキソトレモリンにより誘発される
体温低下に変化を与えない。
Ｌ ４１ ０２１はオキソトレモリンにより誘発される
体温低下に変化を与えない。
２°）震えに対する作用 オキソトレモリンによる震えの強度は２および８mg/kg
の投与量でＣＲＬ ４１ ０２１によりわずかに弱めら
れる。
の投与量でＣＲＬ ４１ ０２１によりわずかに弱めら
れる。
３°）末梢コリン作動性現象に対する作用 ＣＲＬ ４１ ２４４はオキソトレモリンにより誘発さ
れる末梢コリン作動性刺激徴候をはつきりとは変化させ
ない。
れる末梢コリン作動性刺激徴候をはつきりとは変化させ
ない。
VIII.４プレートテスト、収縮および電気シヨツクに対
する作用 ＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射による投与から半時
間後に、１０ハツカネズミのグループで実験された。Ｃ
ＲＬ ４１ ２４４が、罰を与える過程の回数を適度な
ものに減少せしめること、主たる運動能の減退を引き起
さないこと、及び電気シヨツクによるけいれんと致死的
な効果に変化を与えないことが認められた。
する作用 ＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射による投与から半時
間後に、１０ハツカネズミのグループで実験された。Ｃ
ＲＬ ４１ ２４４が、罰を与える過程の回数を適度な
ものに減少せしめること、主たる運動能の減退を引き起
さないこと、及び電気シヨツクによるけいれんと致死的
な効果に変化を与えないことが認められた。
IX.自発行動に対する作用 ＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射による投与から半時
間後に、ハツカネズミ（投与量ごとに１２匹、対照動物
２４匹）をアクチメータに入れ、運動性を３０分間記録
した。０．０３２mg/kgの投与量からＣＲＬ ４１ ２
４４が運動性低下を惹き起すことが認められた。最高強
度の作用が迅速に得られ（０．２５mg/kg）、この作用
はより多量の投与量（０．２５mg/kgと８mg/kgの間）で
運動能減少を５０％のレベルに維持する。
間後に、ハツカネズミ（投与量ごとに１２匹、対照動物
２４匹）をアクチメータに入れ、運動性を３０分間記録
した。０．０３２mg/kgの投与量からＣＲＬ ４１ ２
４４が運動性低下を惹き起すことが認められた。最高強
度の作用が迅速に得られ（０．２５mg/kg）、この作用
はより多量の投与量（０．２５mg/kgと８mg/kgの間）で
運動能減少を５０％のレベルに維持する。
Ｘ．グループ間攻撃性に対する作用 不透明な仕切りで区切られたケージの２つの半区画内に
３週間とどめた後、３ハツカネズミのグループがＣＲＬ
４１ ２４４の腹腔内注射による投与を受ける。半時
間後に仕切りを取り外して、同じケージからの２つのグ
ループを一緒に合わせて、１０分内に発生する攻撃動作
の回数を観察する。０．２５mg/kgの投与から、ＣＲＬ
４１ ２４４が攻撃動作回数を著しく減少させるのが
認められた。この効果は最高テスト投与量（２mg/kg）
で消失するようである。
３週間とどめた後、３ハツカネズミのグループがＣＲＬ
４１ ２４４の腹腔内注射による投与を受ける。半時
間後に仕切りを取り外して、同じケージからの２つのグ
ループを一緒に合わせて、１０分内に発生する攻撃動作
の回数を観察する。０．２５mg/kgの投与から、ＣＲＬ
４１ ２４４が攻撃動作回数を著しく減少させるのが
認められた。この効果は最高テスト投与量（２mg/kg）
で消失するようである。
XI.種々な薬剤で乱されたいくつかの行動様式に対する
作用 １°）囲いに対する馴れにより減退する運動性 １８時間アクチメーター内に留めた後、ハツカネズミ
（投与量ごとに６匹、１２対照動物）にＣＲＬ ４１
２４４が腹腔内注射により投与された。ハツカネズミは
直ちに各囲いに戻され、１時間経過後に運動性が３０分
間記録された。ＣＲＬ ４１ ２４４は囲いに馴れたハ
ツカネズミの運動神経作用を回復させないことが観察さ
れた。
作用 １°）囲いに対する馴れにより減退する運動性 １８時間アクチメーター内に留めた後、ハツカネズミ
（投与量ごとに６匹、１２対照動物）にＣＲＬ ４１
２４４が腹腔内注射により投与された。ハツカネズミは
直ちに各囲いに戻され、１時間経過後に運動性が３０分
間記録された。ＣＲＬ ４１ ２４４は囲いに馴れたハ
ツカネズミの運動神経作用を回復させないことが観察さ
れた。
２°）低酸素症により減退する運動性 ＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射による投与から半時
間後に、ハツカネズミ（投与量ごとに１０匹、２０対照
動物）に９０秒間６００mmHg（即ち約８×１０４パスカ
ル）の激しい低圧の低酸素症を起す圧力減少を与え、４
５秒間吸引を解放し、次にアクチメーターに戻して、１
０分間運動性を記録した。０．１２５mg/kgの投与量か
ら、減圧された囲いに短時間放置されて運動性が低下し
たハツカネズミの運動神経回復をＣＲＬ ４１ ２４４
が減退せしめるのが観察された。
間後に、ハツカネズミ（投与量ごとに１０匹、２０対照
動物）に９０秒間６００mmHg（即ち約８×１０４パスカ
ル）の激しい低圧の低酸素症を起す圧力減少を与え、４
５秒間吸引を解放し、次にアクチメーターに戻して、１
０分間運動性を記録した。０．１２５mg/kgの投与量か
ら、減圧された囲いに短時間放置されて運動性が低下し
たハツカネズミの運動神経回復をＣＲＬ ４１ ２４４
が減退せしめるのが観察された。
３°）窒息性無酸素症 １０ハツカネズミのグループが、ガラミントリイオドエ
チレート（基準麻痺剤）３２mg/kgの腹腔内注射による
投与の半時間前にＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射に
よる投与を受ける。
チレート（基準麻痺剤）３２mg/kgの腹腔内注射による
投与の半時間前にＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射に
よる投与を受ける。
０．１２５mg/kgの投与量からＣＲＬ ４１ ２４４が
麻痺剤により惹き起される窒息性無酸素症に続き発生す
るけいれん、死亡にいたる時間をいちじるしく増加せし
めるのが観察された。
麻痺剤により惹き起される窒息性無酸素症に続き発生す
るけいれん、死亡にいたる時間をいちじるしく増加せし
めるのが観察された。
XIIバルビタルとの相互作用 ＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射による投与から半時
間後に、１０ハツカネズミのグループがバルビタルの腹
腔内注射（２２０mg/kg）を受ける。ＣＲＬ ４１ ２
４４はバルビタルにより誘発される睡眠持続時間を変化
させないことが認められた。
間後に、１０ハツカネズミのグループがバルビタルの腹
腔内注射（２２０mg/kg）を受ける。ＣＲＬ ４１ ２
４４はバルビタルにより誘発される睡眠持続時間を変化
させないことが認められた。
XIII.“行動絶望”に対する作用 ＣＲＬ ４１ ２４４の腹腔内注射による投与から半時
間後に、６雄ハツカネズミのグループが６cmの高さまで
水を満たしたビーカーに入れられる。浸漬に続いて２分
目と６分目の間の動かなくなつた時間の合計が観察され
た。１６mg/kgの投与で、ＣＲＬ ４１ ２４４は不動
期間又は、いわゆる“絶望”の期間を変化させないこと
が確証された。
間後に、６雄ハツカネズミのグループが６cmの高さまで
水を満たしたビーカーに入れられる。浸漬に続いて２分
目と６分目の間の動かなくなつた時間の合計が観察され
た。１６mg/kgの投与で、ＣＲＬ ４１ ２４４は不動
期間又は、いわゆる“絶望”の期間を変化させないこと
が確証された。
XIV.結論 上記の神経薬理試験の結果は、ＣＲＬ ４１ ２４４が
鎮静剤であることを示している。
鎮静剤であることを示している。
実施された臨床テストでは、成年者に対する経口各日投
与量がＣＲＬ ４１ ２４４，１mgおよび６mgの範囲内
であることが結論付けられる。特に一日当り２〜３錠あ
るいはゼラチンカプセル（それぞれＣＲＬ ４１ ２４
４ １〜２mgを含む）の経口投与で臨床試験中よい結果
が得られた。
与量がＣＲＬ ４１ ２４４，１mgおよび６mgの範囲内
であることが結論付けられる。特に一日当り２〜３錠あ
るいはゼラチンカプセル（それぞれＣＲＬ ４１ ２４
４ １〜２mgを含む）の経口投与で臨床試験中よい結果
が得られた。
Ｂ．ＣＲＬ ４１ １２４（実施例６）に関する試験 ＣＲＬ ４１ ２４４について明らかにされた記録を利
用して得られた結果を示す。
用して得られた結果を示す。
Ｉ．毒性 腹腔内注射で投与した雄ハツカネズミに対し、ＣＲＬ
４１ １２４は約５０mg/kg程度のＬＤ−Ｏと約６０mg/
kg程度のＬＤ−３０（動物３０％に対する致死量）を示
す。
４１ １２４は約５０mg/kg程度のＬＤ−Ｏと約６０mg/
kg程度のＬＤ−３０（動物３０％に対する致死量）を示
す。
II.綜合的行動と反応性 ハツカネズミで下記投与量で得られた観察は； ０．２５mg/kg−対照動物に比較して行動および反応性
の目立つた変化なし。
の目立つた変化なし。
１mg/kg−投与後１時間鎮静作用 −１時間ハイポサーミア（最高：１℃低下；投与３０分
後） ４mg/kg−約１時間鎮静 −投与後０．５時間多呼吸 −投与後０．５時間瞳孔散大 １６mg/kg−３時間鎮静 −１時間多呼吸 −ピロイレクシヨン −接触に対する反応性および筋肉緊張の減少 −投与後０．５時間、中程度の瞳孔散大 −２時間持続するハイポサーミア（１，３℃低下、投与
０．５時間後） III.アポモルヒネとの相互作用 １°）ハツカネズミで １mg/kg，４mg/kgおよび１６mg/kgの投与量でＣＲＬ
４１ １２４が、立直り行動やステレオタイピーに変化
を与えることなく、アポモルヒネにより誘発されるハイ
ポサーミアに拮抗することが認められた。
後） ４mg/kg−約１時間鎮静 −投与後０．５時間多呼吸 −投与後０．５時間瞳孔散大 １６mg/kg−３時間鎮静 −１時間多呼吸 −ピロイレクシヨン −接触に対する反応性および筋肉緊張の減少 −投与後０．５時間、中程度の瞳孔散大 −２時間持続するハイポサーミア（１，３℃低下、投与
０．５時間後） III.アポモルヒネとの相互作用 １°）ハツカネズミで １mg/kg，４mg/kgおよび１６mg/kgの投与量でＣＲＬ
４１ １２４が、立直り行動やステレオタイピーに変化
を与えることなく、アポモルヒネにより誘発されるハイ
ポサーミアに拮抗することが認められた。
２°）ラツトで ＣＲＬ ４１ １２４はアポモルヒネで誘発されるステ
レオタイピーに変化を与えない。
レオタイピーに変化を与えない。
IV.アンフエタミンとの相互作用 ＣＲＬ ４１ １２４はアンフエタミンにより誘発され
るステレオタイプ行動に変化を与えない。
るステレオタイプ行動に変化を与えない。
Ｖ．レセルピンとの相互作用 ＣＲＬ ４１ １２４はレセルピンにより誘発されるハ
イポサーミアを変化させないが、レセルピン誘発下垂症
を中程度減少せしめる（１６mg/kgの投与量で）ことが
観察された。
イポサーミアを変化させないが、レセルピン誘発下垂症
を中程度減少せしめる（１６mg/kgの投与量で）ことが
観察された。
VI.オキソトレモリンとの相互作用 単独で使用するとハイポサーミアを呈するＣＲＬ ４１
１２４が、４および１６mg/kgの投与量で、オキソト
レモリンにより誘発されるハイポサーミアに拮抗するこ
とが見出された。
１２４が、４および１６mg/kgの投与量で、オキソト
レモリンにより誘発されるハイポサーミアに拮抗するこ
とが見出された。
ＣＲＬ ４１ １２４は(i)震えに影響を与えず(ii)オ
キソトレモリンにより惹き起される末梢コリン作動性刺
激徴候に変化を与えないように思われる。
キソトレモリンにより惹き起される末梢コリン作動性刺
激徴候に変化を与えないように思われる。
VII.４プレートテスト、筋肉収縮および電気シヨツクに
対する作用 ＣＲＬ ４１ １２４は罰を与える経過回数を増加させ
ない。また運動能の減退を惹き起さず、けいれん作用を
変化させないが、高い投与量（１６mg/kg）では電気シ
ヨツクの致命的作用を増加させる。
対する作用 ＣＲＬ ４１ １２４は罰を与える経過回数を増加させ
ない。また運動能の減退を惹き起さず、けいれん作用を
変化させないが、高い投与量（１６mg/kg）では電気シ
ヨツクの致命的作用を増加させる。
VIII.自発行動に対する作用 ０．０１mg/kgの投与量からＣＲＬ ４１ １２４はハ
ツカネズミの自発行動の減退を惹き起す。
ツカネズミの自発行動の減退を惹き起す。
IX.グループ間攻撃性に対する作用 ＣＲＬ ４１ １２４（０．０６および０．２５mg/kg
の投与量で）が攻撃回数の減少を惹き起すことが観察さ
れた。
の投与量で）が攻撃回数の減少を惹き起すことが観察さ
れた。
Ｘ．各種薬剤により乱されたいくつかの行動様式に対す
る作用 １°）囲いに対する馴れで減退する運動性 ＣＲＬ ４１ １２４は囲いに馴れたハツカネズミの運
動機能を回復させない。
る作用 １°）囲いに対する馴れで減退する運動性 ＣＲＬ ４１ １２４は囲いに馴れたハツカネズミの運
動機能を回復させない。
２°）低酸素症により減退する運動性 ０．２５mg/kgの投与量から、減圧した囲いに短期間入
れて運動性が抑圧されたハツカネズミの運動機能回復の
減退を惹き起す。
れて運動性が抑圧されたハツカネズミの運動機能回復の
減退を惹き起す。
３°）窒息性無酸素症 ＣＲＬ ４１ １２４は麻痺剤により惹き起された窒息
性無酸素症に続いて発生するけいれん、死亡所要時間を
変化させない。
性無酸素症に続いて発生するけいれん、死亡所要時間を
変化させない。
XI.バルビタルとの相互作用 ＣＲＬ ４１ １２４バルビタルにより誘発された睡眠
を持続させない。
を持続させない。
XII.“行動絶望”に対する作用 ＣＲＬ ４１ １２４は強制浸漬されたハツカネズミの
不動期間を変化させない。
不動期間を変化させない。
XIII.結論 上記テストはＣＲＬ ４１ １２４が鎮静剤として作用
し、ＣＮＳ抗抑うつ効果を呈することを指摘している。
し、ＣＮＳ抗抑うつ効果を呈することを指摘している。
Ｃ．比較試験 妊娠前に体重が各々約２９００ｇのバーガンデイ雌ウサ
ギで奇形発生調査を実施した。バーガンデイ種のウサギ
は淡黄茶色の毛を有し、一般にその雌は一腹で２−１０
匹の子を生む。
ギで奇形発生調査を実施した。バーガンデイ種のウサギ
は淡黄茶色の毛を有し、一般にその雌は一腹で２−１０
匹の子を生む。
妊娠１日目（即ち、雄ウサギを雌のケージに入れた日）
にバーガンデイ雌ウサギが投与量およびテストされる製
品別に１組１０匹に分けられ、１組１５匹を対照とし
た。雌ウサギは、妊娠後５日目から１８日目まで、腹式
胃栄養法でテストしようとする製品を毎日０（対照動
物）、１及び５mg/kg投与を受けた。
にバーガンデイ雌ウサギが投与量およびテストされる製
品別に１組１０匹に分けられ、１組１５匹を対照とし
た。雌ウサギは、妊娠後５日目から１８日目まで、腹式
胃栄養法でテストしようとする製品を毎日０（対照動
物）、１及び５mg/kg投与を受けた。
(i)胎児に少なくとも１つの胎児奇形を呈する雌ウサギ
数 (ii)１つ以上の奇形を呈する胎児の総数 を数えるため妊娠後２８日目に帝王切開が実施された。
得られた結果が下記の表IIに示されている。表はこの発
明による化合物がスチーブンス(Stevens)ら、により明
らかにされた比較製品(A)の有害な奇形発生作用を呈さ
ないことを示している。
数 (ii)１つ以上の奇形を呈する胎児の総数 を数えるため妊娠後２８日目に帝王切開が実施された。
得られた結果が下記の表IIに示されている。表はこの発
明による化合物がスチーブンス(Stevens)ら、により明
らかにされた比較製品(A)の有害な奇形発生作用を呈さ
ないことを示している。
第１図はこの発明によるＮ−イソプロピル−３−フエニ
ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン・ハイドロ
クロライドの合成過程を示す図である。
ル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン・ハイドロ
クロライドの合成過程を示す図である。
Claims (6)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン、 式（Ｉの２） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピリジン、 およびこれらの付加塩類からなる群から選ばれた３−フ
ェニルテトラヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項２】前記式（Ｉ）が （式中、ＲはＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ
（ＣＨ３）３のアルキル基） であり、かつ前記式（Ｉの２）が （式中、ＲはＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ
（ＣＨ３）３のアルキル基） である特許請求の範囲第１項記載の３−フェニルテトラ
ヒドロピリジン誘導体。 - 【請求項３】式（Ｉ） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン、 式（Ｉの２） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピリジン、 およびこれらの付加塩類からなる群から選ばれた一種以
上の３−フェニルテトラヒドロピリジン誘導体の薬理上
の有効成分量に、生理的に許容される賦型剤を添加して
なる鎮静剤。 - 【請求項４】前記式（Ｉ）で示される化合物がＮ−イソ
プロピル−３−フェニル−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジンもしくはＮ−エチル−３−フェニル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジンである特許請求の範
囲第３項記載の鎮静剤。 - 【請求項５】式（II） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルピペリジン誘導体と、式 ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＸ （式中、ＸはＦ，ＣｌまたはＢｒ） で示される酢酸−ハロゲン化酢酸混合物とを、反応媒体
の還流温度で少なくとも１時間脱水反応させることから
なる式（Ｉ） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン、 または式（Ｉの２） （式中、ＲはＣ２〜Ｃ４のアルキル基） で示されるＮ−アルキル−３−フェニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピリジンで示される３−フェニルテト
ラヒドロピリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】前記式 ＣＨ３ＣＯＯＨ−ＣＨ３ＣＯＸ （式中、ＸはＦ，ＣｌまたはＢｒ） で示される酢酸−ハロゲン化酢酸混合物がＣＨ３ＣＯＯ
Ｈ：ＣＨ３ＣＯＣｌ＝１：１の容積比の混合物である特
許請求の範囲第５項記載の３−フェニルテトラヒドロピ
リジン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8501410 | 1985-02-01 | ||
| FR8501410A FR2576898B1 (fr) | 1985-02-01 | 1985-02-01 | Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61280473A JPS61280473A (ja) | 1986-12-11 |
| JPH0645595B2 true JPH0645595B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
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Family Applications (1)
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| EP (1) | EP0192521B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0645595B2 (ja) |
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| FR2721514B1 (fr) * | 1994-06-23 | 1996-09-06 | Lafon Labor | Compositions thérapeutiques comprenant des 3-phényl-3-hydroxypipéridines. |
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| RU2612521C2 (ru) | 2009-07-06 | 2017-03-09 | Онтории, Инк. | Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения |
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| AU2012284265B2 (en) | 2011-07-19 | 2017-08-17 | Wave Life Sciences Ltd. | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
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| JPWO2015108047A1 (ja) | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤 |
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| EP4137572A1 (en) | 2014-01-16 | 2023-02-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral design |
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|---|---|---|---|---|
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| US2748140A (en) * | 1954-10-07 | 1956-05-29 | Rohm & Haas | 3-hydroxymethyl-4-phenyltetrahydro-pyridines and their esters |
| GB1060160A (en) * | 1964-08-05 | 1967-03-01 | Allen & Hanburys Ltd | 4-phenylpiperidine derivatives |
| FR1455825A (fr) * | 1965-02-18 | 1966-05-20 | Degussa | Procédé de préparation de phényl-tétrahydropyridines substituées |
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| FR2496099A1 (fr) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'hydroxyphenyl tetrahydropyridine, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
-
1985
- 1985-02-01 FR FR8501410A patent/FR2576898B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-27 AT AT86400153T patent/ATE39248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 DE DE8686400153T patent/DE3661415D1/de not_active Expired
- 1986-01-27 EP EP86400153A patent/EP0192521B1/fr not_active Expired
- 1986-01-28 IE IE24486A patent/IE58868B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-29 US US06/823,596 patent/US4663328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-31 JP JP61021093A patent/JPH0645595B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-31 DK DK50086A patent/DK50086A/da not_active Application Discontinuation
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| DK50086D0 (da) | 1986-01-31 |
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