JPH0543575A - アゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 式中、 Ｒ₂及びＲ₃は各々水素、低級アルキル、フエニ
ル、ベンジル又はジフエニルメチル、或いはＲ₂とＲ₃は
一緒になって低級アルキレンを表わし、Ｒ₄及びＲ₅は各
々水素原子又は低級アルキルを表わす、の化合物。 【効果】 本化合物は、β−ラクタム系抗菌性化合物の
製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規なアゾール誘導体に関し、さ
らに詳しくは下記式

【０００２】

【化２】

【０００３】式中、 Ｒ₁は水素原子又は容易に離脱しうるアミノ保護基を表
わし、Ｒ₂及びＲ₃は同一もしくは相異なり、各々水素原
子、低級アルキル基、フエニル基、ベンジル基又はジフ
エニルメチル基を表わすか、或いはＲ₂とＲ₃は一緒にな
って低級アルキレン基を表わし、Ｒ₄及びＲ₅は同一もし
くは相異なり、各々水素原子又は低級アルキル基を表わ
す、で示される化合物に関する。

【０００４】上記式（Ｖ）の化合物は、下記式

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ｙはアセチル基、１ーヒドロキシエ
チル基又は１ーフルオロエチル基を表わし、Ｒ₁は水素
原子又は容易に離脱しうるアミノ保護基を表わし、Ｒ₂
及びＲ₃は同一もしくは相異なり各々水素原子、低級ア
ルキル基、フエニル基、ベンジル基又はジフエニルメチ
ル基を表わすか、或いはＲ₂とＲ₃は一緒になって低級ア
ルキレン基を表わす、で示される化合物の合成中間体と
して有用である。

【０００７】３−置換アゼチジノン誘導体、殊に４−位
がＳ−立体配置の３−置換アゼチジノン誘導体は、カル
バペネム系、ペネム系等各種のβ−ラクタム系抗菌性化
合物の製造のための中間体として有用であり、従来各種
のものが提案されている。

【０００８】今回、本発明者らは、比較的安価なＤ−マ
ンニトールを出発原料とし、それから誘導されるＤ−グ
リセルアルデヒドのケタール化物を或る種のアゾール化
合物の存在下にジケテンと反応させると、前記式(I)で
示される４−位がＳ−立体配置の３−置換−アゼチジノ
ン誘導体が立体選択的に得られることを見い出し、本発
明を完成した。

【０００９】本発明により提案される前記式(I)の化合
物は、各種の医薬品、特にカルバペナム又はカルバペネ
ム系抗生物質、例えば、優れた抗菌活性を有し且つ比較
的安定なカルバペネム系抗生物質として既に知られてい
る下記式

【００１０】

【化４】

【００１１】で示される抗生物質の合成中間体として有
用である。

【００１２】本明細書において「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物の炭素原子数が８個以下、好ま
しくは６個以下であることを意味する。

【００１３】また、「容易に離脱しうるアミノ保護基」と
しては、該アミノ保護基が結合している化合物の他の部
分に実質的に悪影響を及ぼすことなく、加水分解、還
元、酸化等によって該化合物から除去しうるものが包含
され、例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチ
ルシリルなどのトリ(低級アルキル)シリル基;ベンジ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジルなどの１個
もしくは２個の低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いベンジル基;メトキシフエニル、ジメトキシフエニル
などの１個もしくは２個の低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいフエニル基等が挙げられる。

【００１４】さらに、「低級アルキル基」は直鎖状もしく
は分岐鎖状のいずれのタイプのものであってもよく、例
えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル基
等が挙げられ、「低級アルキレン基」としてはテトラメチ
レン、ペンタメチレンなど炭素数４〜５個のものが好適
である。

【００１５】前記式(I)において、Ｙによって表わされ
うる１−ヒドロキシエチル及び１−フルオロエチル基に
おけるヒドロキシル基及びフツ素原子はＳ−及びＲ−の
いずれの立体配置もとりうるが、一般にはフツ素原子は
Ｒ−立体配置をとることが望ましい。

【００１６】しかして、本発明により提供される前記式
(I)の化合物の代表例を示せば次のとおりである。

【００１７】(３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−４−[(４Ｓ)
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]
−１−(４−メトキシ)フエニル−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−４−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル]−３−[(１Ｓ)−１−ヒドロキ
シエチル]−１−(４−メトキシ)フエニル−２−アゼチ
ジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−４−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル]−３−[(１Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル]−１−(４−メトキシ)フエニル−２−アゼチ
ジノン、 (３Ｒ,４Ｓ)−４−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル]−３−[(１Ｒ)−１−フルオロ
エチル]−１−(４−メトキシ)フエニル−２−アゼチジ
ノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−１−ベンジル−４−[(４
Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イ
ル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−３−[(１
Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−３−[(１
Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−アゼチジノン、 (３Ｒ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−３−[(１
Ｒ)−１−フルオロエチル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−１−(２,４−ジメトキシ)
フエニル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジ
オキソラン−４−イル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−１−(２,４−ジメトキシ)フエニル−４−
[(４Ｓ)−１,３−ジオキソラン−４−イル]−３−[(１
Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−１−(２,４−ジメトキシ)フエニル−３−
[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−[(４Ｓ)−２−
フエニル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−２−アゼ
チジノン、 (３Ｒ,４Ｓ)−１−(２,４−ジメトキシ)フエニル−４−
{(２Ｓ)−１,４−ジオキソスピロ[４,５]デカ−２−イ
ル}−３−[(１Ｒ)−１−フルオロエチル]−２−アゼチ
ジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−１−(４−メトオキシ)ベ
ンジル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオ
キソラン−４−イル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−
１−(４−メトキシ)ベンジル−４−[(４Ｓ)−２−フエ
ニル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−２−アゼチジ
ノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−４−[(４Ｓ)−１,３−ジオキソラン−４
−イル]−３−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１−
(４−メトキシ)ベンジル−２−アゼチジノン、 (３Ｒ,４Ｓ)−４−[(４Ｓ)−２−エチル−２−メチル−
１,３−ジオキソラン−４−イル]−３−[(１Ｒ)−１−
フルオロエチル]−１−(４−メトキシ)ベンジル−２−
アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−トリメ
チルシリル−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−１−t−ブチルジメチルシリル−４−[(４
Ｓ)−２,２−ジフエニル−１,３−ジオキソラン−４−
イル]−３−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−２−ア
ゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−４−[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−イル]−３−[(１Ｒ)−１−ヒドロキ
シエチル]−１−トリメチルシリル−２−アゼチジノ
ン、 (３Ｒ,４Ｓ)−１−t−ブチルジメチルシリル−３−[(１
Ｒ)−１−フルオロエチル]−４−[(４Ｓ)−２−メチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル]−２−アゼチジノ
ン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−１−(２,４−ジメトキシ)
ベンジル−４−[(４Ｓ)−２−フエニル−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル]−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジ
フエニル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−(４
−メトキシ)フエニル−２−アゼチジノン、 (３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−４−[(４Ｓ)−１,３−ジ
オキソラン−４−イル]−１−(４−メトキシ)フエニル
−２−アゼチジノン。

【００１８】Ｙがアセチル基を表わす場合の前記式(I)
の化合物は、例えば下記式

【００１９】

【化５】

【００２０】式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記の意味を有
する、で示される化合物を、下記式

【００２１】

【化６】

【００２２】式中、 Ｒ₄及びＲ₅は同一もしくは相異なり、各々水素原
子又は低級アルキル基を表わす、で示されるアゾール化
合物の存在下に、下記式

【００２３】

【化７】

【００２４】で示されるジケテンと反応させることによ
り製造することができる。

【００２５】上記式(II)の化合物と式(IV)のジケテンと
の反応は溶媒の不在下又は好ましくは適当な溶媒中、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の
ハロゲン系炭化水素;酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル系炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系炭化水素;ジメチルホル
ムアミド等の中で、一般に約−４０℃〜約４０℃間、好
ましくは約−２０℃〜約２５℃間の温度で行なうことが
できる。

【００２６】式(IV)のジケテンに対する式(II)の化合物
の使用割合は厳密に制限されるものではなく、式(II)の
化合物の種類や反応温度等に依存して広範にわたり変え
ることができるが、一般には、式(IV)のジケテン１モル
当り式(II)の化合物を０．５〜３モル、好ましくは０．
８〜１．５モルの割合で用いるのが好都合である。

【００２７】また、上記反応において使用される式(II
I)のアゾールとしては、例えば、イミダゾール、２−メ
チルイミダゾール、４−メチルイミダゾール、２,４−
ジメチルイミダゾール、１,２,４−トリアゾール、３−
メチル−１,２,４−トリアゾール、５−メチル−１,２,
４−トリアゾール、３,５−ジメチル−１,２,４−トリ
アゾール等が挙げられ、これらアゾールは式(II)の化合
物１モルに対して一般に０．５〜３モル、好ましくは１
〜１．５モルの割合で使用するのが適当であるが、トリ
アゾール類を用いる場合は、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、１,８−ジ
アザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン等の有機塩
基を反応補助剤として使用することが必要である。上記
反応によりＹがアセチル基を表わす場合の式(I)の化合
物が生成、この化合物は、それ自体既知の方法、例えば
有機溶剤による抽出、結晶化又はシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー等の手段により、反応混合物から容易に
単離、精製することができる。

【００２８】また、別法として、Ｙがアセチル基を表わ
す場合の式(I)の化合物は、前記式(II)の化合物と式(II
I)のアゾール化合物との反応により生成する下記式

【００２９】

【化８】

【００３０】式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は前記の
意味を有する、の化合物を式(IV)のジケテンと反応させ
ることによっても製造することができる。

【００３１】式(V)の化合物と式(IV)のジケテンとの反
応は、通常前述した如き溶媒中で、一般に約−３０℃〜
約４０℃、好ましくは約−２０℃〜約２５℃の温度で行
なうことができる。

【００３２】式(IV)のジケテンに対する式(V)の化合物
の使用割合は厳密ではなく、式(V)の化合物の種類や反
応温度等に応じて変えうるが、一般には式(IV)のジケテ
ン１モルに対して式(V)の化合物０．５〜２モル、特に
０．８〜１モルの割合で使用するのが好ましい。

【００３３】かくして生成するＹがアセチル基を表わす
場合の式(I)の化合物は前記と同様の手段で反応混合物
から単離、精製することができる。

【００３４】以上述べた反応において出発原料として使
用される式(II)の化合物はそれ自体既知のものであり、
例えば下記式

【００３５】

【化９】

【００３６】式中、Ｒ₂及びＲ₃は前記の意味を有する、
で示される１・２,５・６−Ｏ−ジケタール化Ｄ−マン
ニトールを酸化分解して(例えば過ヨウ素酸又は四酢酸
鉛を用いて)下記式

【００３７】

【化１０】

【００３８】式中、Ｒ₂及びＲ₃は前記の意味を有する、
で示されるＤ−グリセルアルデヒドのケタール化物を下
記式

【００３９】

【化１１】Ｒ₁−ＮＨ₂ (VIII) 式中、Ｒ₁は前記の意味を有する、で示されるアミンと
反応させシツフ塩基とすることにより容易に製造するこ
とができる。

【００４０】一方、式(V)の化合物は従来の文献に未載
の新規な化合物であり、例えば、式(II)の化合物と式(I
V)のジケテンとの反応について述べた如き溶媒中で、式
(II)の化合物を式(III)のアゾール化合物と反応させる
ことにより製造することができる。その際の反応温度は
一般に約−４０℃〜約４０℃、好ましくは約−２０℃〜
約２５℃間の温度が適当である。また、式(II)の化合物
に対する式(III)の化合物の使用割合は厳密に制限され
るものではないが、一般には式(II)の化合物１モルに対
して式(III)の化合物０．５〜２モル、好ましくは１〜
１．５モルの割合で使用するのが好都合である。 生成
する式(V)の化合物は一旦反応混合物から単離した後、
式(III)のジケテンと反応させてもよいが、単離するこ
となくそのまま式(III)のジケテンと反応させてもよ
い。

【００４１】前述の如くして製造されるＹがアセチル基
を表わす場合の式(I)の化合物は、還元することにより
該アセチル基を１−ヒドロキシメチル基に変えることが
できる。Ｙがアセチル基を表わす場合の式(I)の化合物
の還元は、通常ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル系炭化水素;エタノ
ール、メタノール等のアルコール系炭化水素;ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族系炭化水素等の溶媒中におい
て、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化アルミニユウムリチウム、マグネシウムト
リフロロアセテート−ジイソプロピルアミンーボラン、
水素化トリ−sec−ブチルホウ素、リチウム(Ｌ−セレク
トライド)、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、
水素化ジイソブチルアルミニユウム(ＤＩＢＡＬ)等の還
元剤を用いて行なうことができる。この還元剤の選択に
より、例えば水素化ホウ素リチウム、Ｌ−セレクトライ
ドを用いた場合には１Ｓ−ヒドロキシエチル基が得ら
れ、また例えば水素化ジイソブチルアルミニユウム (ＤＩＢＡＬ)、マグネシウムトリフロロアセテート−ジ
イソプロピルアミン−ボランを用いた場合には１Ｒ−ヒ
ドロキシエチル基が得られる。

【００４２】上記還元反応は用いる還元剤の種類にもよ
るが一般には−７８℃〜４０℃、好ましくは−７８℃〜
２５℃の温度で実施することができる。また、還元剤の
使用量は臨界的ではないが、一般には、Ｙがアセチル基
を表わす場合の式(I)の化合物１モルに対して０．５〜
１０モル、好ましくは１〜４モルの割合で使用するのが
好適である。

【００４３】かくして得られるＹが１−ヒドロキシエチ
ル基を表わす式(I)の化合物は次いでフツ素化すること
により、Ｙが１−フルオロエチル基を表わす場合の対応
する式(I)の化合物が得られる。Ｙが１−ヒドロキシエ
チル基を表わす式(I)の化合物のフツ素化は、それ自体
既知の方法に従い、例えばジエチルアミノサルフアート
リフルオライド(ＤＡＳＴ)を用い、チングポングマツク
ら、ヘテロサイクルス(Ｈeterocycles)１９,１３９９
(１９８２)に記載の方法又は石川試薬(ヘキサフルオロ
プロペン−ジエチルアミン混合試薬)で行なうことがで
き、これにより、１−ヒドロキシエチル基におけるＳ−
立体配置のＯＨはＲ−立体配置のＦに立体選択的に置換
されて、Ｙが１Ｒ−フルオロエチル基を表わす場合の対
応する式(I)の化合物が得られる。

【００４４】かくして得られる下記式

【００４５】

【化１２】

【００４６】式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は前記の意味を有
する、で示される化合物は、例えば下記反応式Ａに従
い、前記式(Ａ)の抗生物質に誘導することができる。

【００４７】

【化１３】

【００４８】

【化１４】

【００４９】

【化１５】

【００５０】上記反応式中、Ｒ₁₁は容易に離脱しうるア
ミノ保護基を表わす。

【００５１】Ｒ₁が容易に離脱しうるアミノ保護基を表
わす場合の式(I−１)の化合物の加水分解は、それ自体
既知の方法に従い、該化合物を例えば酢酸−水混合溶液
と共に約２５℃〜約６０℃で処理することにより行なう
ことができる。

【００５２】生成する式（１）の化合物の酸化は、通常
ベンゼン、トルエン、テトラビトロフラン、テトラヒド
ロフラン−水、ジメトキシエタン−水、含水メタノー
ル、含水エタノール等の溶媒中で、例えば過ヨウ素酸、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛、等の酸化剤を用
いて行なうことができる。また、上記酸化反応は一般に
約−１０℃〜約５０℃間、好ましくは約０℃〜約２５℃
間の温度で実施することができる。

【００５３】酸化剤の使用量は厳密に制限されるもので
はなく、用いる酸化剤の種類等に応じて変えうるが、一
般には式（１）の化合物１モルに対して酸化剤０.５〜
５モル、好ましくは１〜１.５モルの割合で用いるのが
好適である。

【００５４】これにより式（２）の化合物が得られ、こ
の化合物は次いでジヨーンズ酸化又はＫＭnＯ₄−t−Ｂu
ＯＨ−５％ＮaＨ₂ＰＯ₄の試薬を用いる酸化に付すこと
により式（３）の化合物に変えることができる。上記ジ
ヨーンズ酸化又は上記試薬を用いる酸化それ自体既知の
方法、例えばデイ・ジエイ・ハート(Ｄ．Ｊ．Ｈart)
ら、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetter
s)２６,５４９３(１９８５)及びアツシ・アビコ(Ａtsus
hi Ａbiko)ら、テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedr
on Ｌetters)２７,４５３７(１９８０)に記載の方法に
従って行なうことができる。

【００５５】かくして得られる式（３）の化合物は次い
で四酢酸鉛を用いて酸化的に脱炭酸を行なうことによ
り、式（４）の化合物とすることができる。この酸化的
脱炭酸もそれ自体既知の方法、例えばピー・ジエイ・リ
ーダー(Ｐ．Ｊ．Ｒeider)ら、テトラヘドロン・レター
ズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２３,２２９３(１９８２)
に記載の方法に準じて行なうことができる。生成する式
（４）の化合物の１−位のアミノ保護基は、そのアミノ
保護基の種類に応じた適当な脱アミノ保護基反応[例え
ばＲ₁₁がトリ(低級アルキル)シリル基の場合は酸加水分
解、Ｒ₁₁が未置換もしくは置換ベンジル基の場合は水素
化分解、そしてＲ₁₁がp−メトキシフエニル又はo,p−ジ
メトキシフエニル基の場合は酸化適脱離]により離脱さ
せ、式（５）の化合物に導くこともできる。なお、トリ
メチルシリル基の場合は脱保護することなく次の反応に
供してもよい。

【００５６】式（５）の化合物から式(Ａ)の化合物に至
る工程は、下記の試薬を用い、下記の文献に記載の方法
に従つて製造することができる。

【００５７】試 薬

【００５８】

【化１６】

【００５９】文 献 １) ダブリユ・フリツチ(Ｗ.Ｆlitsch)ら、テトラヘド
ロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２３, ２２９
７(１９８２) ２) デイ・ジー・メリロ(Ｄ.Ｇ.Ｍelillo)ら、テトラ
ヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)２１, ２
７８３(１９８０) 上記の如くして製造される式(Ａ)の抗生物質は広範囲か
つ優れた抗菌活性を有し、しかも腎デヒドロペプチダー
ゼに対しても安定であり、抗菌剤として極めて有用であ
る。

【００６０】次に実施例により本発明を更に具体的に説
明する。

【００６１】参考例Ｎ−(４−メトキシ）フエニル−{[(４Ｓ)−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メタン}イミン
の製造

【００６２】

【化１７】

【００６３】１,２,５,６−Ｏ−ジイソプロビリデン−
Ｄ−マンニトール５g(１９mmol)を、メタノール２４ml
に溶解し、氷冷下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
７.７５mlを加え、メタ過ヨウ素酸５.８６５gと、水３
２.８mlを合わせて、加えた。同温度で、１時間撹拌し
た。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を、塩化メチレン
で３回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で、洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、無水硫
酸ナトリウムを濾去し、濾液を濃縮すると、１,２−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒドが得られ
た。この時、溶媒留去は、温度をかけず、塩化メチレン
のみを留去せしめた。次いで、収量の０.８当量のアニ
シジンを秤取ベンジンに溶かし、窒素雰囲気下、１,２
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒドのベ
ンゼン溶液に加え、さらに無水硫酸ナトリウムを適量加
えて、一昼夜撹拌した。反応後、無水硫酸ナトリウムを
濾去し、濾液を濃縮すると、表題化合物が７.２g、８０
％の収率で得られた。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)

【００６５】

【化１８】

【００６６】

【００６７】

【実施例】

実施例１１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル]−(４−メトキシ)フエニルイミノ}メチルイ
ミダゾールの製造

【００６８】

【化１９】

【００６９】Ｎ−(４−メトキシ）フエニル−{[(４Ｓ)
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メタン}イミン３０mg(０.１３mmol)を無水塩化メチレン
１mlに溶解し、イミダゾール８.７mg(０.１３mmol,１e
q．)を室温で加え、同温にて窒素雰囲気下５分間反応
後、濃縮乾固して、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−
１,３−ジオキソラン−４−イル]−(４−メトキシ)フエ
ニルイミノ}メチルイミダゾールが定量的に得られた。

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ(ppm)＝１.４５，１.４７，１.５３，１.６０（６
Ｈ，ｍ

【００７１】

【化２０】

【００７２】 ６.４０〜６.９５(４Ｈ,m,Ａr−Ｈ),７.０３(２Ｈ,m,Ｈ
−４＆Ｈ−５),７.６０,７.６８(１Ｈ,s,Ｈ−２) 実施例２１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−イル]−(４−メトキシ)フエニルイミノ}メチル−
１,２,４−トリアゾールの製造

【００７３】

【化２１】

【００７４】Ｎ−(４−メトキシ）フエニル−{[(４Ｓ)
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メタン}イミン３０mg(０.１３mmol)を無水塩化メチレン
１mlに溶解し、１,２,４−トリアゾール８.９７mg(０.
１３mmol)を室温で加え、同温にて窒素雰囲気下１０分
間反応後、濃縮乾固して、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−(４−メトキ
シ)フエニルイミノ}メチル−１,２,４−トリアゾールが
定量的に得られた。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)

【００７６】

【化２２】

【００７７】４.２２〜４.９０(３Ｈ,m,Ｈ−４′,Ｈ−
５′a,Ｈ−５′b),

【００７８】

【化２３】

【００７９】６.６６〜７.０５(４Ｈ,m,Ａr−Ｈ),８.１
０−(１Ｈ,s,Ｈ−３),８.２５,８.３０(１Ｈ,s,Ｈ−５) 実施例３(３Ｓ,４Ｓ)−３−アセチル−４−[(４Ｓ)−２,２−ジ
メチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−１−(４−
メトキシ)フエニル−２−アゼチジノンの製造

【００８０】

【化２４】

【００８１】実施例１によつて得られた１−{[(４Ｓ)−
２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]−
(４−メトキシ)フエニルイミノ}メチルイミダゾール６.
４５g(２１.３mmol)を無水塩化メチレン４０mlに溶解
し、−２０℃、窒素雰囲気下ジケテン２.４５ml(３１.
９５mmol)を加えた。同温にて３０分撹拌した後、室温
にもどして１５０分間撹拌した後、氷を入れた塩化メチ
レンと０.５Ｎ塩酸の混液に反応液をあけ、洗浄し、再
度０.５Ｎ塩酸で洗浄した後(合計:０.５Ｎ塩酸６５ml×
２回)、飽和食塩水で洗浄し、芒硝にて乾燥した。芒硝
を濾去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
して(トルエン→トルエン／酢酸エチル＝５０／１→３
０／１→２０／１→１５／１)、４.６０gの表題の化合
物が収率６７.６％で得られた。

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)

【００８３】

【化２５】

【００８４】

【化２６】

【００８５】 Ｈ−５′a),３.７０(３Ｈ,s,ＯＣＨ₃),４.０５
(１Ｈ,dd,Ｊ＝６.５Ｈz,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｈ−５′b),４.
１２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.５Ｈz,Ｈ−３),４.４〜４.６(２
Ｈ,m,Ｈ−４′，Ｈ−４)，６.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.
０Ｈｚ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７.２２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９.０Ｈｚ，Ｈ−２”，Ｈ−６”） ［α]_D ^22.5＝−８７.３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃） 実施例４(３Ｓ,４Ｓ)-３-アセチル-４-[(４Ｓ)-２,２-ジメチル-
１,３-ジオキソラン-４-イル]-１-(４-メトキシ)フエニ
ル‐２‐アゼチジノンの製造

【００８６】

【化２７】

【００８７】実施例２によつて得られた１‐{[(４Ｓ)‐
２,２‐ジメチル‐１,３‐ジオキソラン‐４‐イル]‐
(４‐メトキシ)フエニルイミノ}メチル‐１,２,４‐ト
リアゾール３０mg(０.１mmol)を無水塩化メチレンに溶
解し、−２０℃、窒素雰囲気下、１３.９μｌ(０.１mmo
l、１eq.)のトリエチルアミンを加え、１１.５μｌ(０.
１５mmol、１.５eq.)のジケテンを加えて室温で３時間
撹拌した後、氷を加えた塩化メチレンと０.５Ｎ塩酸の
混液に反応液をあけ、抽出洗浄し、０.５Ｎ塩酸で再洗
し、飽和食塩水で洗浄した後、芒硝乾燥し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー(前記参照)にて精製して、
３.１mgの表題の化合物が収率１０％で得られ、このも
のの理化学的性状は、実施例３で得られた化合物のそれ
に一致した。

【００８８】実施例５(３Ｓ,４Ｓ)-３-[(１Ｓ)-１-ヒドロキシエチル]-４-
[(４Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル]
-１-(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼチジノンの製造

【００８９】

【化２８】

【００９０】(３Ｓ,４Ｓ)-３-アセチル-４-[(４Ｓ)-２,
２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル]-１-(４-メ
トキシ)フエニル‐２‐アゼチジノン３００mg(０.９４m
mol)を５.５mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、−
７０℃窒素雰囲気下１.１３ml(１.１３mmol、１.２eq.)
のＬ-セレクトライドを滴下し、同温にて１時間撹拌し
た後０.１３５ml(２.３７mmol、２.１eq.)の酢酸を加え
た。５分間撹拌した後、３０mlの酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水１０mlで２回、次に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１５mlで１回、再び飽和食塩水１０mlでそれぞれ
洗浄した後、芒硝で乾燥した。芒硝を濾去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーで精製して(トルエン→ト
ルエン／酢酸エチル＝５／１→３／１→２／１)、表題
の化合物が２６４.０mg、収率８７.５％で得られた。な
お、該化合物の異性体である３位の(１Ｒ)-１-ヒドロキ
シエチル体は得られなかつた。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ(ppm)＝１.２９〜１.３８(９Ｈ、m、

【００９１】

【化２９】

【００９２】ＣＨ−ＣＨ₃ )、２.４９(１Ｈ、d、Ｊ＝３.
６Ｈz、ＯＨ)、３.１９(１Ｈ、dd、Ｊ＝２.１Ｈz、Ｊ＝
５.１Ｈz、Ｈ−３)、３.７２(３Ｈ、s、ＯＣＨ₃)、３.
６２〜 （１Ｈ、dt、Ｊ＝３.５Ｈz、Ｊ＝７.５Ｈz、Ｈ−
４′)、６.７９(２Ｈ、d、Ｊ＝９.５Ｈz、Ｈ−３”及び
Ｈ−５”)、７.２８(２Ｈ、d、Ｊ＝９.５Ｈz、Ｈ−２”
及びＨ−６”) [α]_D ²³＝−６０.７°(c＝１、ＣＨＣl₃)。

【００９３】実施例６(３Ｓ,４Ｓ)-３-[(１Ｒ)および(１Ｓ)-１-ヒドロキシ]
エチル-４-[(４Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラ
ン-４-イル]-１-(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼチジ
ノンの製造

【００９４】

【化３０】

【００９５】(３Ｓ,４Ｓ)-３-アセチル-４-[(４Ｓ)-２,
２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル]-１-(４-メ
トキシ)フエニル‐２‐アゼチジノン５０.３mg(０.１６
mmol)を無水テトラヒドロフラン１.６mlに溶解し、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドレート(ＤＩＢＡＬ)２４０
μｌ(０.２４mmol、１.５eq.)を窒素雰囲気下に−７０
℃にて滴下し、３０分以上撹拌した。反応終了後、酢酸
２９.３μｌ(０.５１mmol)を同温で加え反応をとめ、２
０mlの酢酸エチルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水
で１回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回洗浄し、飽和食塩水で再び洗浄した後、芒硝乾
燥し、芒硝を濾去して、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製して(トルエン→トルエン／酢酸エチル
＝５／１→３／１→２／１、ＣＨ₂Ｃl₂でチヤージ)３２
mgの(３Ｓ,４Ｓ)-３-[(１Ｒ)および(１Ｓ)-１-ヒドロキ
シ]エチル-４-[(４Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソ
ラン−４−イル］-１‐(４-メトキシ)フエニル‐２‐ア
ゼチジノン混合物が収率６４％で得られた。この混合物
中の(１Ｒ)体と(１Ｓ)体の比は約３:１であつた。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ(ppm)＝１.２８〜１.５０(９Ｈ、m、

【００９７】

【化３１】

【００９８】ＣＨ−ＣＨ₃ )、２.１２〜２.４０(１Ｈ、
m、ＯＨ)、３.１０(２／３Ｈ、dd、Ｊ＝２.５Ｈz、Ｊ＝
６.０Ｈz、１Ｒ体のＨ−３)、３.１８(１／３Ｈ、dd、
Ｊ＝２.５Ｈz、Ｊ＝６.０Ｈz、１Ｓ体のＨ−３)、３.７
０(３Ｈ、s、ＯＣＨ₃)、３.７１ ）、６.７９(２Ｈ、d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−３”、Ｈ−
５”)、７.２８(２Ｈ、d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−２”、Ｈ−
６”) 実施例７−１(３Ｒ,４Ｓ)-３-[(１Ｒ)-１-フルオロエチル]-４-[(４
Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル]-１-
(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼチジノンの製造

【００９９】

【化３２】

【０１００】(３Ｓ,４Ｓ)-３-[(１Ｓ)-１‐ヒドロキシ
エチル]‐４‐[(４Ｓ)‐２,２-ジメチル-１,３-ジオキ
ソラン-４-イル]-１-(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼ
チジノン８７.９mg(０.２７mmol)を無水塩化メチレン
１.５mlに溶解し、０℃、窒素雰囲気下、ヘキサフルオ
ロプロペン‐ジエチルアミン混合試薬(石川試薬)６０.
８μｌ(０.１８mmol)を滴下した。反応液を１５℃にも
どして、４０分間撹拌し、反応終了後０℃に冷却したp
Ｈ７.４のリン酸緩衝液２０mlを加えて５分間撹拌し
た。その後塩化メチレンで抽出し、(２０ml１回、１０m
l １回)有機層を、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し
た。芒硝を濾去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製して(トルエン→トルエン／ＥtＯＡc＝２０／
１→１５／１→１０／１→５／１→３／１)、表題の化
合物が５６.１mg収率６４.３％で得られた。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)

【０１０２】

【化３３】

【０１０３】

【化３４】

【０１０４】(３Ｈ、dd、Ｊ＝６Ｈz、Ｊ＝２４Ｈz、ＣＨ
Ｆ−ＣＨ ₃)、３.１９(１Ｈ、ddd、Ｊ＝２.４Ｈz、Ｊ＝
７.５Ｈz、Ｊ＝１６.５Ｈz、Ｈ−３)、３.６２(３Ｈ、
s、ＯＣＨ₃)、３.６〜４.０(３Ｈ、m、Ｈ−４、Ｈ−５
a′、Ｈ−５b′)４.３１(１Ｈ、dt、Ｊ＝２.４Ｈz、Ｊ＝
６.０Ｈz、Ｈ−４′)４.７４(１Ｈ、ddq、Ｊ＝４６.５
Ｈz、Ｊ＝７.５Ｈz、Ｊ＝６.０Ｈz、ＣＨＦ−ＣＨ₃)、
６.５８(２Ｈ、d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−３”、Ｈ−５”)、
７.０３(２Ｈ、d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−２”、Ｈ−６”) [α]_D ^22.5＝−７６.４°(c＝１、ＣＨＣl₃)。

【０１０５】実施例７−２(３Ｒ,４Ｓ)-３-[(１Ｒ)-１-フルオロエチル]-４-[(４
Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル]-１-
(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼチジノンの製造(変
法)

【０１０６】

【化３５】

【０１０７】(３Ｓ,４Ｓ)-３-[(１Ｓ)‐１‐ヒドロキシ
エチル]‐４-[(４Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソ
ラン-４-イル]-１-(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼチ
ジノン１５１.８mg(０.４７mmol)を無水塩化メチレン３
mlに溶解し、窒素雰囲気下−５０℃にて、ジエチルアミ
ノサルフア‐トリフルオライド(ＤＡＳＴ)９３.１μｌ
(０.７１mmol、１.５eq.)を滴下した。１時間撹拌後、
氷を入れた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレ
ンの混液に反応液をあけ過剰のＤＡＳＴを分解した後、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製して(トルエン→トルエン／ＥtＯ
Ａc＝２０／１→１５／１→１０／１→５／１→３／
１)、表題の化合物が７１.２mg、収率４６.９％で得ら
れた。このものの理化学的性状は前記実施例７−１で得
られたものと一致した。

【０１０８】実施例８(３Ｒ,４Ｓ)-４-[(１Ｓ)-１,２-ジヒドロキシエチル]-
３-[(１Ｒ)-１-フルオロエチル]-１-(４-メトキシ)フエ
ニル‐２‐アゼチジノンの製造

【０１０９】

【化３６】

【０１１０】(３Ｒ,４Ｓ)-３-[(１Ｒ)‐１‐フルオロエ
チル]‐４-[(４Ｓ)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラ
ン-４-イル]-１-(４-メトキシ)フエニル‐２‐アゼチジ
ノン１２７.３mg(０.３９mmol)を酢酸:水＝４:１の混液
１０.４mlに溶解し、４０℃にて１４時間反応させた。
反応終了後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにて精製して(トルエン→トルエン／ＥtＯＡc＝２／
１→１／１→１／２→１／３、塩化メチレンでチヤー
ジ)、表題の化合物が１０４.３mg、収率９４.５％で得
られた。

【０１１１】ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ(ppm)＝１.４２(３Ｈ、dd、Ｊ＝７.２Ｈz、Ｊ＝２４.
６Ｈz、ＣＨＦ−ＣＨ ₃)、２.８５(１Ｈ、t、Ｊ＝６.０
Ｈz、２′-ＯＨ)、３.３０(１Ｈ、m、Ｈ−３)、３.５５
(２Ｈ、m、Ｈ−５′a、Ｈ−５′b)、３.７０(３Ｈ、s、
ＯＣＨ₃)、４.０４〜４.１５(２Ｈ、m、Ｈ−４、Ｈ−
４′)、４.８７(１Ｈ、ddq、Ｊ＝７.２Ｈz、Ｊ＝４８.
０Ｈz、Ｊ＝５.４Ｈz、ＣＨＦ−ＣＨ₃)、６.７３(２
Ｈ、d、Ｊ＝９.３Ｈz、Ｈ−３”、Ｈ−５”)、７.２０
(２Ｈ、d、Ｊ＝９.３Ｈz、Ｈ−２”、Ｈ−６”) [α]_D ²²＝−６３.４°(c＝１.１９、ＣＨＣl₃) 実施例 ９(３Ｒ,４Ｓ)‐３‐[(１Ｒ)‐１‐フルオロエチル]‐４
‐ホルミル‐１‐(４‐メトキシ)フエニル‐２‐アゼチ
ジノンの製造

【０１１２】

【化３７】

【０１１３】(３Ｒ,４Ｓ)‐４‐[(１Ｓ)‐１,２‐ジヒ
ドロキシエチル]‐３‐[(１Ｒ)‐１‐フルオロエチル]
‐１‐(４‐メトキシ)フエニル‐２‐アゼチジノン４
７.５mg(０.１７mmol)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
０.８mlに溶解し、窒素雰囲気下、過ヨウ素酸４８.４mg
(０.２１mmol、１.２５eq.)を１mlのＴＨＦに溶解して
加える。反応終了後、酢酸エチル３０mlで抽出し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸ナトリウム水溶
液、さらに飽和食塩水で洗った後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製して(トルエン→トルエン／
ＥtＯＡＣ＝3/1→2/1→1/1→1/2→1/3 塩化メチレンチ
ヤージ)表題の化合物が２６.０mg、収率６１.０％で得
られた。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ(ppm)＝１.４９(３Ｈ、dd、Ｊ＝６.０Ｈz、Ｊ＝２４
Ｈz、ＣＨＦ−ＣＨ ₃)、３.３５(１Ｈ、ddd、Ｊ＝２.７
Ｈz、Ｊ＝５.７Ｈz、Ｊ＝２１Ｈz、Ｈ−３)、３.７２
(３Ｈ、s、ＯＣＨ₃)、４.４０(１Ｈ、dd、Ｊ＝２.７Ｈ
z、Ｊ＝３.０Ｈz、Ｈ−４)５.０(１Ｈ、ddq、Ｊ＝４６.
２Ｈz、Ｊ＝５.７Ｈz、Ｊ＝６.０Ｈz、ＣＨＦ−Ｃ
Ｈ₃)、６.７５(２Ｈ、d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−３′、Ｈ−
５′)、７.１２(２Ｈ、d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−２′、Ｈ−
６′)、９.６５(１Ｈ、d、Ｊ＝３Ｈz、ＣＨＯ) 〔α〕_D ²²＝−１１８.９°(Ｃ＝１,ＣＨＣｌ₃) 実施例 10(３Ｒ、４Ｓ)‐４‐カルボキシ‐３‐[(１Ｒ)‐１‐フ
ルオロエチル]‐１‐(４‐メトキシ)フエニル‐２‐ア
ゼチジノンの製造

【０１１５】

【化３８】

【０１１６】(３Ｒ、４Ｓ)‐３‐[(１Ｒ)‐１‐フルオ
ロエチル]‐４‐ホルミル‐１‐(４‐メトキシ)フエニ
ル‐２‐アゼチジノン４０.６mg(０.１６mmol)を１mlの
tert‐ブタノールに溶解し、pＨ６.７のリン酸緩衝液
０.６４mlを加え、１Ｍ過マンガン酸カリウム０.９６ml
を室温で加えて４５分間撹拌した。反応終了後、氷冷下
４mlの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、
１Ｎ塩酸でpＨ２〜３に調整した。２５ml酢酸エチルで
２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。食塩水層
は酢酸エチルで再抽出し、先の有機層とあわせ芒硝で乾
燥後、芒硝で濾去、濃縮して、表題の化合物が４５.６m
g、定量的に得られた。

【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ(ppm)＝１.３２(３Ｈ、dd、Ｊ＝６.３Ｈz、Ｊ＝２４
Ｈz、ＣＨＦ−ＣＨ ₃)、３.３２(１Ｈ、ddd、Ｊ＝３Ｈz、
Ｊ＝４.８Ｈz、Ｊ＝２５.２Ｈz、Ｈ−３)、３.５８(３
Ｈ、s、ＯＣＨ₃)、４.３８(１Ｈ、d、Ｊ＝３Ｈz、Ｈ−
４)、４.９５(１Ｈ、ddq、Ｊ＝４.８Ｈz、Ｊ＝４８Ｈ
ｚ、Ｊ＝６.３Ｈz、ＣＨＦ−ＣＨ₃)、６.７３(２Ｈ、
d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−３′、Ｈ−５′)、７.０８(２Ｈ、
d、Ｊ＝９Ｈz、Ｈ−２′、Ｈ−６′)、８.７２(１Ｈ、
s、ＣＯＯＨ) 〔α〕_D ²²＝−８４.６°(ｃ＝１.０,ＣＨ₃ＯＨ) 実施例 11(３Ｒ,４Ｒ)及び(３Ｒ,４Ｓ)‐４‐アセトキシ‐３‐
〔(Ｒ)‐１‐フルオロエチル〕‐１‐(p‐メトキシ)フ
エニル-２-アゼチジノンの製造

【０１１８】

【化３９】

【０１１９】(３Ｒ,４Ｓ)-４-カルボキシ-３-〔(Ｒ)-１
-フルオロエチル〕-１-(p-メトキシ)フエニル-２-アゼ
チジノン６５mg(０.２４mmole)、四酢酸鉛２１６mg(０.
４９mmole)、酢酸０.２ml、ジメチルホルムアミド０.６
mlの混合液を６５℃、１５分間反応させた。反応液を酢
酸エチルに注ぎ飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去後ベンゼンに溶解し、シリカゲ
ルカラム７gに吸着させ、ベンゼン、ベンゼン／酢酸エ
チル(50／１)、(40／１)、(20／１)で溶出させた。溶出
区分でベンゼン／酢酸エチル(３／１)展開のシリカゲル
ＴＬＣにてＲf値０.７５及び０.５７にＵＶ吸収を示す
区分を集めて減圧濃縮すると目的の化合物シス体及びト
ランス体がそれぞれ７mg、４３mg得られた(全収率７３
％)。これらの化合物はベンゼン‐n‐ヘキサンより結晶
化できた。

【０１２０】シス化合物の理化学的性状 融点 １５６−１６０℃ 〔α〕_D ²²＋４２.７°(c＝０.６２,ＣＨＣl₃) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ;１.６０(３Ｈ,dd,Ｊ＝２４.０および６.０Ｈz,ＣＨ₃
‐ＣＨＦ) ２.１７(３Ｈ,s,ＯＡc) ３.６８(１Ｈ,m,Ｈ−３) ３.７０(３Ｈ,s,ＯＭe) ５.１７(１Ｈ,m,ＣＨ₃−ＣＨＦ) ６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝６.０Ｈz,Ｈ−４)

【０１２１】

【化４０】

【０１２２】トランス化合物の理化学的性状 融点 １２１−１２３.５℃ 〔α〕_D ²²−５１.４°(c＝１.０１３,ＣＨＣｌ₃) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ;１.５５(３Ｈ,d,Ｊ＝２４.０＆６.５Ｈz、ＣＨ₃ −Ｃ
ＨＦ) ２.１０(３Ｈ,s,ＯＡc) ３.４０(１Ｈ,ddd,Ｊ＝１.５＆５.０＆２４.５Ｈz、Ｈ
−３) ３.７９(３Ｈ,s,ＯＭe) ５.０７(１Ｈ,ddq,Ｈ＝４８.０＆５.０＆６.５Ｈz,ＣＨ
₃−ＣＨＦ−) ６.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz、Ｈ−４)

【０１２３】

【化４１】

【０１２４】実施例 12(３Ｒ,４Ｒ)‐４‐アセトキシ‐３‐〔(Ｒ)‐１‐フル
オロエチル〕‐２‐アゼチジノンの製造

【０１２５】

【化４２】

【０１２６】(３Ｒ,４Ｒ)‐４‐アセトキシ‐３‐
〔(Ｒ)‐１-フルオロエチル〕‐１‐(p‐メトキシ)フエ
ニル‐２‐アゼチジノン３０mg(０.１１mmole)をアセト
ニトリル１.５mlに溶解後氷冷し、セリツクアンモニウ
ムナイトレート１７５.５mg(０.３２mmole)の水溶液１.
５mlを徐々に滴下した。

【０１２７】同温度で２５分間反応させた後反応液を酢
酸エチル５０mlに注ぎ５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。洗浄液は再び酢酸エチルで抽出し、有機層を
合わせ１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で各１回洗浄した。

【０１２８】有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
濃縮すると、表題化合物が１５mg得られた(収率８１
％)。

【０１２９】この化合物はベンゼン‐n‐ヘキサンより
結晶化した。

【０１３０】融点 ９８.５−１０２℃ 〔α〕_D ²²＋１１６.８°(c＝１.０,ＣＨＣｌ₃) １７４５(エステルＣＯ) ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ;１.５０(３Ｈ,dd,Ｊ＝６.５＆２４.０Ｈz、ＣＨ₃ −
ＣＨＦ) ２.１３(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ₃) ３.４０(１Ｈ,ddd,Ｊ＝１.５＆５.５＆２４.０Ｈz、Ｈ
−３) ５.００(１Ｈ,dqiunt,Ｊ＝４８.０＆６.５Ｈz、ＣＨ₃−
ＣＨＦ−) ５.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz、Ｈ−４) ６.８５(１Ｈ,br,ＮＨ) 実施例 13４‐〔(３Ｒ,４Ｒ)‐３‐((Ｒ)‐１‐フルオロエチル)
‐２‐オキソアゼチジン‐４‐イル〕‐２‐ジアゾ‐３
‐オキソ酪酸p‐ニトロベンジルエステルの製造

【０１３１】

【化４３】

【０１３２】(３Ｒ,４Ｒ)‐４‐アセトキシ‐３‐
〔(Ｒ)‐１-フルオロエチル〕‐２‐アゼチジノン ２
０mg(０.１１mmole)を塩化メチレン１mlに溶解後氷冷
し、ヨウ化亜鉛３６mg(０.１１mmole)を加えた。この混
合物に０℃でp‐ニトロベンジル ２‐ジアゾ‐３‐(ト
リメチルシリル)オキシ‐３‐ブテノエート９６mg(０.
２９mmole)の塩化メチレン溶液(１ml)を１３分間かけて
ゆっくり滴下した。

【０１３３】反応液は０℃で２０分間ついで室温で２時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。

【０１３４】溶媒を留去して得られた残渣を少量の塩化
メチレンを用いてシリカゲル６gに吸着させ、ベンゼン
／アセトン(10／１)(８／１)(５／１)の順に展開した。
溶出部のうちベンゼン／アセトン(３／１)を展開系とす
るＴＬＣ上、Ｒf０.３６にＵＶ吸収を有する区分を集め
て減圧乾固すると、表題化合物が２７mg(収率６２％)得
られた。

【０１３５】この化合物の理化学的性状 融点 ９０−９２℃ 〔α〕_D ²²＋４１.８°(ｃ＝１.２５,メタノール) １７６０(β‐ラクタムＣＯ)、 １７１０(ケトンＣＯ)、 １５２０,１３４５(ニトロ)。

【０１３６】ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ;１.４４(３Ｈ,dd,Ｊ＝２４.０および６.５Ｈz、ＣＨ
₃−ＣＨＦ−) ２.８−３.２(１Ｈ,m,Ｈ−３) ３.０２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１８.０および９.０Ｈz、

【０１３７】

【化４４】

【０１３８】３.６７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１８.０および４.５
Ｈz、

【０１３９】

【化４５】

【０１４０】４.０２(１Ｈ,ddd,Ｊ＝９.０,４.５および
２.３Ｈz、Ｈ−４)、４.９３(１Ｈ,dqunit,Ｊ＝４８.０
および６.５Ｈz,ＣＨ₃ＣＨ−Ｆ−)、５.３８(２Ｈ,s,ベ
ンジル)、６.３０(１Ｈ,br,ＮＨ)、７.５６(２Ｈ,d,Ｊ
＝９.０Ｈz、Ａr)、８.２８(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０Ｈz、Ａ
r)。

【０１４１】実施例 14(３Ｒ,４Ｓ)‐４‐アセトキシ‐３‐〔(Ｒ)‐１-フルオ
ロエチル〕‐２‐アゼチジノンの製造

【０１４２】

【化４６】

【０１４３】(３Ｒ,４Ｓ)‐４‐アセトキシ‐３‐
〔(Ｒ)‐１−フルオロエチル〕‐１‐(p‐メトキシ)フ
エニル‐２‐アゼチジノン ２７mg(０.０９６mmole)を
アセトニトリル１.０mlに溶解後氷冷し、セリツクアン
モニウムナイトレート１３２mg(０.２４mmole)の水溶液
１.０mlをゆっくり滴下した。

【０１４４】同温度で３０分間反応させた後、反応液を
酢酸エチルに注加し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。水層は再び酢酸エチルで抽出し、有機層を合
わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。

【０１４５】無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒を
留去すると表題化合物が１５mg得られた(収率８９％)。

【０１４６】 １７８０(β‐ラクタムＣＯ)、 １７３５(エステルＣＯ)。

【０１４７】ＮＭＲ(ＣＤＣl₃) δ;１.５５(３Ｈ,dd,Ｊ＝６.０および２４.０Ｈz、ＣＨ
₃ＣＨＦ−)、２.１７(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ₃)、３.５８(１
Ｈ,dddd,Ｊ₃,ＮＨ＝２.０,Ｊ₃.₄＝４.５,Ｊ₃,ＣＨＦ＝
９.３,Ｊ₃,Ｆ＝１３.８Ｈz、Ｈ−３)、５.１３(１Ｈ,dd
q,Ｊ＝６.０, ９.３および４８.０Ｈz,ＣＨ₃ＣＨＦ
−)、６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝４.５Ｈz,Ｈ−４)、６.８０
(１Ｈ,br,ＮＨ)。

【０１４８】実施例 15４‐〔(３Ｒ,４Ｒ)‐３‐((Ｒ)‐１‐フルオロエチル)
‐２‐オキソアゼチジン‐４‐イル〕‐２‐ジアゾ‐３
‐オキソ酪酸 p‐ニトロベンジルエステルの合成

【０１４９】

【化４７】

【０１５０】(３Ｒ,４Ｓ)‐４‐アセトキシ‐３‐
〔(Ｒ)‐フルオロエチル〕‐２‐アゼチジノン １５mg
(０.０８６mmole)を塩化メチレン１mlに溶解後、氷冷し
ヨウ化亜鉛２８mg(０.０８７mmole)を加えた。この混合
物に０℃でp‐ニトロベンジル２‐ジアゾ‐３‐(トリメ
チルシリル)オキシ‐３‐ブテノエート７２mg(０.２１m
mole)の塩化メチレン溶液(０.５ml)を１０分間かけてゆ
っくり滴下した。

【０１５１】反応液は０℃で１０分間、ついで室温で２
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムによる乾燥の後に溶媒を留去
し、得られた残渣を分取用ＴＬＣ(展開系ベンゼン／ア
セトン ３／１)にて精製して、表題化合物１３.７mg
(収率４２％)を得た。

【０１５２】得られた化合物の理化学的性状は実施例１
３で得られたものと完全に一致した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｒ₁は水素原子又は容易に離脱しうるアミノ保護基を表
   わし、 Ｒ₂及びＲ₃は同一もしくは相異なり、各々水素原子、低
   級アルキル基、フエニル基、ベンジル基又はジフエニル
   メチル基を表わすか、或いはＲ₂とＲ₃は一緒になって低
   級アルキレン基を表わし、 Ｒ₄及びＲ₅は同一もしくは相異なり、各々水素原子又は
   低級アルキル基を表わす、 で示される化合物。