JPH046164B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は皮膚面に直接貼り付けるか、或いは他
の補助手段を介して貼り付けて薬物を皮膚を通し
て体内に投与し、局所性又は全身性の疾患を治療
せしめるための医薬製剤に関するものである。 従来、天然ゴムを主体としたサリチル酸メチル
含有貼着剤や、メントーン含有貼着剤などの薬物
含有のテープ状及びシート状物が提案されている
が、これらはいずれも皮膚接着性、凝集性、皮膚
刺激性、透明性、薬物安定性などの点において充
分なものとはいえない。これらの改良タイプとし
てアクリル酸アルキルエステルと極性単量体との
共重合体を主体とした薬物含有の貼着剤が数多く
提案されているが、大量投与を必要とする薬物を
用いる場合該共重合体に対する溶解性や限られた
時間内における有効量の薬物の放出性において未
だ充分に満足されるものではなかつた。更に上記
貼着剤は汗腺などから生じる湿分を吸収する能力
に欠けるために、皮膚面に貼付適用した際、充分
な皮膚密着性が得られず疾患治癒に充分な薬理効
果を発揮することが出来ないものであつた。 本発明者らは、これらの欠点を解消するために
鋭意研究を重ねた結果、薬物含有の貼着剤層が特
定の水可溶性単量体の単独重合体及び／又は該単
量体と共重合可能な単量体との共重合体と、含有
薬物を有効に機能させる配合助剤から構成されて
いる医薬製剤を皮膚面に適用すると、該医薬製剤
は皮膚密着性が良好で、且つ薬物の溶解性が非常
に高く充分な薬理効果を発揮することを見い出
し、本発明に至つたものである。 即ち、本発明は担持体と該水不溶性担持体上に
直接的又は間接的に形成された薬物含有の貼着剤
層とを積層した医薬製剤において、該貼着剤層が
単量体(a)一般式

【式】及び／又は

【式】 （但し、Ｒは水素又はメチル基、Ｘは少なくとも
１個の窒素原子又は窒素及び酸素原子を有する有
機基を示す。） で示される水可溶性単量体の単独重合体及び／又
は該単量体と共重合可能な単量体との共重合体
と、配合助剤としての常温で粘着性を有する粘着
性物質と、薬物を必須成分として構成されている
ことを特徴とする医薬製剤を提供するものであ
る。 本発明に用いられる担持体として各種プラスチ
ツクフイルム、紙類、不織布、織布、金属箔、又
はこれらとプラスチツクフイルムとの積層フイル
ムなどからなる水不溶性の担持体が用いられ、該
担持体上に直接的又は下塗り材料などを介して間
接的に薬物含有の貼着剤層が設けられる。 また本発明で使用される単量体(a)一般式

【式】及び／又は

【式】 （但し、Ｒは水素又はメチル基、Ｘは少なくとも
１個の窒素原子又は窒素及び酸素原子を有する有
機基を示す。） で示される水可溶性の単量体は、室温下で水100
ｇに対して10ｇ以上可溶な塩基性単量体が最適で
あり、例えばビニルカプロラクタム、１−ビニル
イミダゾール、１−ビニル−２−メチルイミダゾ
ール、１−ビニル−２−フエニルイミダゾール、
１−ビニルピロリドン、１−ビニル−５−メチル
−２−ピロリドン、２−ビニル２−ピペリドン、
２−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、アク
リロイルモルホリンの如き窒素原子含有の飽和及
び不飽和複素環基含有ビニル系単量体、（メタ）
アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミ
ド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、テトラメチルブ
チルアクリルアミドの如きアミド基含有ビニル系
単量体、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸の如
きビニル系単量体、及び／又は（メタ）アクリル
酸ｔ−ブチルアミノエチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ジエチルアミノエチルエステルの如き
アルキルアミノアルキル基含有アクリル系単量
体、（メタ）アクリル酸のウレタン、尿素、イソ
シアネートエステルの如きアクリル系単量体を挙
げることが出来る。これらは潜在的に塩基性を呈
する単量体であり、該単量体を貼着剤層成分とし
て使用しているため医薬製剤自体も若干の塩基性
を潜在的に有しており、弱酸性を呈する皮膚面上
に該医薬製剤を貼付適用した際に含有窒素原子が
プロトン化して正荷電を有するので、適用皮膚表
面上を活性化、いわゆるルーズ化し薬物の経皮吸
収性を向上させ疾患治癒に充分な量の薬物を吸収
させることが出来るものである。また該塩基性単
量体中に少なくとも１個の窒素原子又は窒素及び
酸素原子を有しているため共重合体の極性が高ま
り、薬物の溶解性及び皮膚接着性を向上させるこ
とが出来る。上記単量体は貼着剤層中に単独重合
体及び／又は該単量体と共重合可能な単量体との
共重合体として配合され、含有する薬物の溶解性
を高め、該薬物の体内への多量投与を可能とさせ
る。また水可溶性単量体を出発原料とするため貼
着剤層の親水性が向上し、皮膚面に分泌される湿
分を吸収するので医薬製剤の皮膚密着性を維持し
満足する薬理効果が充分に得られる。共重合体に
用いられる共重合可能な単量体は薬物及び単量体
(a)の重合体と相溶しうるか或いは白濁しうる程度
に相溶する重合体を形成するものであり、且つ配
合助剤とも充分相溶しうる重合体を形成するもの
が用いられ、例えば（メタ）アクリル酸ブチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、
（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸
オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエ
ステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メ
タ）アクリル酸ドデシルエステルの如き炭素数が
４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸
アルキルエステルが挙げられ、これらの単量体の
アルキル基は直鎖状又は分岐状であつてもよい。
他の共重合可能な単量体としてはギ酸ビニル、酢
酸ビニル、プロピオン酸ビニルの如きビニルエス
テル類や、ビニルアルキルエーテル類が挙げられ
る。前記に掲げた単量体(a)と共重合可能な単量体
の共重合時の配合比は40〜100：60〜０であり、
種類及び添加量は単量体の性質及び目的に応じて
任意に選択することが出来る。上記の単量体(a)の
単独重合体及び／又は該単量体と共重合可能な単
量体との共重合体の貼着剤層中への配合率は５〜
75重量％の範囲が望ましく、５重量％以下では薬
物の溶解性が不充分で、貼着剤層中で薬物の結晶
化が生じて放出性に支障をきたす恐れがある。ま
た75重量％以上では薬物の溶解性や放出性は良好
であるが、皮膚接着性、密着性が不充分となり、
望ましい薬理効果を得がたい場合もある。 本発明において使用される薬物は、医薬製剤を
皮膚面上に貼付適用した際に該薬物が経皮的に体
内に吸収されるものであれば特に制限はなく、例
えば (イ) コルチコステロイド類：例えばハイドロコー
チゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロ
ピオネート、フルメタゾン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノ
ロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ
ロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロ
ベタゾールなど、 (ロ) 鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフエン、メ
フエナム酸、フルフエナム酸、インドメタシ
ン、ジクロフエナツク、ジクロフエナツクナト
リウム、アルクロフエナツク、オキシフエンブ
タゾン、フエニルブタゾン、イブプロフエン、
フルルビプロフエン、サリチル酸、サリチル酸
メチル、ｌ−メントール、カンフアー、スリン
ダツク、トルメチンナトリウム、ナプロキセ
ン、フエンブフエンなど、 (ハ) 催眠鎮静剤：例えばフエノバルビタール、ア
モバルビタール、シクロバルビタール、ロラゼ
パム、ハロペリドールなど、 (ニ) 精神安定剤：例えばフルフエナジン、テオリ
ダジン、ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロ
ルプロマジンなど、 (ホ) 抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニ
ジン、ピンドロール、プロプラノロール、塩酸
プロプラノロール、ブフラノール、インデノロ
ール、ブクモロール、ニフエジピンなど、 (ヘ) 降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、
ベンドロフルサイアザイド、シクロペンチアザ
イドなど (ト) 抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイク
リン、オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオ
マイシン、エリスロマイシン、クロラムフエニ
コールなど、 (チ) 麻酔剤：例えばリドカイン、ベンゾカイン、
アミノ安息香酸エチルなど、 (リ) 抗菌性物質：例えば塩化ベンザルコニウム、
ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセトスルフ
アミン、クロトリマゾールなど、 (ヌ) 抗真菌物質：例えばペンタマイシン、アムホ
テリシンＢ、ピロールニトリン、クロトリマゾ
ールなど、 (ル) ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカ
ルシフエロール、コレカルシフエロール、オク
トチアシン、リボフラビン酪酸エステルなど、 (ヲ) 抗てんかん剤：例えばニトラゼパム、メプ
ロパメート、クロナゼパムなど、 (ワ) 冠血管拡張剤：例えばニトログリセリ
ン、ニトログリコール、イソソルビドジナイト
レート、エリスリトールテトラナイトレート、
ペンタエリスリトールテトラナイトレート、プ
ロパチルナイトレートなど、 （カ） 抗ヒスタミン剤：たとえば塩酸ジフエン
ヒドラミン、クロルフエニラミン、ジフエニル
イミダゾールなど、 (ヨ) 鎮咳剤：例えばデキストロメトルフアン、
テルブタミン、エフエドリン、塩酸エフエドリ
ンなど、 (タ) 性ホルモン：例えばプロゲステロン、エス
トラジオールなど、 (レ) 抗鬱剤：例えばドキセピンなど、 (ソ) その他：例えば５−フルオロウラシル、ジ
ヒドロエルゴタミン、フエンタニール、デスモ
プレシン、ジゴキシン、メトクロプラシド、ド
ンペリド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラ
ミンなど、 が挙げられ、これらの薬物は必要に応じて２種類
以上併用することが出来る。上記薬物の添加量は
目的とする医療及び／又は投与効果によつて異な
るが、貼着剤層中に0.01〜30重量％の範囲で含有
される。 含有する薬物を有効に機能させる配合助剤の一
つとして常温で粘着性を有する粘着性物質が用い
られるが、該物質は本発明の医薬製剤を疾患治療
のために皮膚面へ直接的に貼付適用した際に充分
な皮膚接着性と密封包帯効果（いわゆるODT効
果）を与え、薬物の拡散移動を満足する速度で可
能とする基体を提供することを目的としている。
これらの粘着性物質は薬物、単量体(a)の単独重合
体及び／又は該単量体と共重合可能な単量体との
共重合体と充分に相溶しうるか、或いは白濁しう
る程度に相溶するものであり、該粘着性物質とし
て、例えばシリコーンゴム、ポリイソプレンゴ
ム、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−イソ
プレン−スチレンブロツク共重合体ゴム、アクリ
ルゴム、天然ゴムの如きゴム系粘着性物質、ポリ
ビニルアルキルエーテル、ポリビニルアルコー
ル、ポリ酢酸ビニルの如きビニル系粘着性物質、
カルボキシメチルセルロースの如きセルロース系
粘着性物質、（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを主成分とした（メタ）アクリレート系粘着性
物質などが挙げられる。上記粘着性物質のうち、
含有薬物の分解に対する安定性や医薬製剤の皮膚
接着性を考慮すると、特に（メタ）アクリレート
系粘着性物質が好ましく、これらを形成させる単
量体として、例えば（メタ）アクリル酸エチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メ
タ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アク
リル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘ
プチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メ
タ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸トリ
デシルエステルの如き炭素数が２以上のアルキル
基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル
が挙げられ、アルキル基が直鎖状又は分岐状のも
のを一種又は二種以上併用してもよい。また上記
単量体と共重合可能で凝集性及び皮膚接着性を向
上させ、且つ親水性を高める目的で、（メタ）ア
クリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸、クロトン酸、（メタ）アクリル酸２−ヒド
ロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸２−
ヒドロキシプロピルエステル、アクリロニトリル
の如き官能性単量体や、酢酸ビニル、プロピオン
酸ビニルの如きビニル系単量体を共重合すること
も出来る。配合助剤として上記の粘着性物質を使
用した場合の添加量は、貼着剤層中に25〜95重量
％が望ましく、25重量％以下では皮膚接着に充分
な粘着性を維持出来ず、且つ貼着剤層全体の凝集
性が高くなりすぎるため薬物の拡散移動に支障を
きたし、放出性が劣る傾向を示す。また95重量％
以上では皮膚接着性は良好ではあるが、薬物の溶
解性の向上や薬物の多量放出などの如き単量体(a)
成分に帰因する効果を奏しない恐れが生じる。 薬物が拡散移動によつて貼着剤層中から適用皮
膚面へ放出することが出来る他の配合助剤とし
て、常温で粘着性を有しない物質、例えば軟質ポ
リ塩化ビニル、軟質ポリアミド樹脂、ポリビニル
アルコール、ポリオレフイン樹脂、熱硬化又は室
温加硫タイプのシリコーンゴム、ポリアクリル系
樹脂なども挙げられるが、これらの物質を使用し
て貼着剤層が粘着性を有しない場合は、外科用テ
ープなどの補助手段を介して皮膚面に医薬製剤を
適用することも可能である。 また他の配合助剤として、含有する薬物の放出
を促進する放出補助物質、例えばプロピレングリ
コール、ジエチレングリコール、ポリエチレング
リコールの如きグリコール類、エチルアルコー
ル、サリチル酸、尿素、アラントイン、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、ジイソプロピルアジペート、ジエ
チルセバケート、エチルラウレート、ラノリン、
鉱油の如き物質を必要に応じて一種類以上添加す
ることが出来る。添加量は皮膚接着力及び凝集力
とのバランスを考慮して、全貼着剤層成分100重
量部に対して１〜30重量部の範囲が望ましい。上
記の機能を有する放出補助物質は前記の粘着性物
質又は粘着性を有しない物質を配合助剤として用
いた貼着剤層中に添加して、含有する薬物の有効
性をより向上せしめることも可能である。 含有する薬物を有効に機能させる配合助剤は、
前述した物質以外に混合物の流動変形能を抑制し
て保形能を付与する物質、例えばクレー、炭酸カ
ルシウムなど、或いは保温能を付与する物質、例
えばカオリン、ベントナイトなども単独又は他の
配合助剤と併用して使用できる。 前記に示した必須成分から成る貼着剤層は配合
物又は配合物の溶液として作成したものを前記担
持体上に直接的、又は下塗り材料などを介して間
接的に塗布乾燥するか、又は予め剥離ライナー上
に塗設した後、担持体上に転着して設けてもよ
い。 以上に示したように本発明の医薬製剤は身体の
皮膚面に直接貼り付けるか、又は皮膚に対して無
刺激性の貼着剤層を有する外科用接着テープや包
帯の如き補助手段を介して貼付することにより含
有する薬物を経皮的に体内に吸収させ、局所系又
は全身系疾患の治療を有効に行なうことが出来
る。特に単量体(a)の単独重合体及び／又は該単量
体と共重合可能な単量体との共重合体、又は配合
助剤は貼着剤層中に含有する薬物の量を放出に必
要な最小限度で、体内への薬物の供給を最大限に
発揮する機能を有する。 以下に本発明の実施例を示し、更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
なく、技術的思想を逸脱しない範囲において種々
の応用が可能である。なお、実施例中で部とある
のは重量部を示す。 実施例 １ ポリビニルピロリドン（商品名PVPK−30、
GAF社製）15部を塩化メチレン85部に溶解し、
ポリビニルピロリドン溶液を得た。 次に不活性ガス雰囲気下において四つ口フラス
コ内に、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル
93部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル
７部、を仕込み、重合開始剤としてのアゾビスイ
ソブチロニトリル0.1部を添加し、内浴を62〜65
℃で撹拌しながら反応希釈溶剤の酢酸エチルを滴
下して反応を抑制しつつ８時間重合させ、更に75
〜80℃に昇温して３時間熟成し、粘着性物質溶液
を得た。 上記で得られたポリビニルピロリドン溶液と粘
着性物質溶液を各々固形分で20部及び80部となる
ように配合し、塩酸クロニジンのメタノール溶液
を添加混合し、12μｍ厚のポリエステルフイルム
上に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布し、
100℃で５分間乾燥して医薬製剤を得た。 （設定塩酸クロニジン含量200μｇ／cm²） 実施例 ２ 不活性ガス雰囲気下において四つ口フラスコ内
に、アクリル酸イソノニルエステル50部、アクリ
ロイルモルホリン50部、酢酸エチル200部、アゾ
ビスイソブチロニトリル0.2部を仕込み、内浴を
62〜65℃で撹拌しながら制御し約６時間重合後、
更に75〜80℃に昇温して２時間熟成し、共重合体
溶液を得た。 次に不活性ガス雰囲気下、フラスコ内でスチレ
ン−イソプレン−スチレンブロツク共重合体ゴム
30部、ポリブテン20部、ウツドロジン40部をトル
エンにて充分に溶解、混合して粘着性物質溶液を
得た。 上記で得られた共重合体溶液と粘着性物質溶液
を各々固形分で35部及び65部となるように配合
し、プロプラノロール8.7部を添加混合し、ポリ
エチレンフイルム上に乾燥後の厚みが50μｍとな
るように塗布し、80℃で10分間乾燥して医薬製剤
を得た。 （設定プロプラノロール含量400μｇ／cm²） 実施例 ３ 不活性ガス雰囲気下において四つ口フラスコ内
に、メタクリル酸ドデシルエステル50部、１−ビ
ニルイミダゾール50部、酢酸エチル66.7部、アゾ
ビスイソブチロニトリル0.2部を仕込み、内浴を
62〜65℃で撹拌しながら反応希釈溶剤の酢酸エチ
ルを滴下して反応を制御しつつ８時間重合させ、
更に75〜80℃に昇温して３時間熟成し、共重合体
溶液を得た。 次にアクリル酸イソノニルエステル98部、アク
リル酸２部、アゾビスイソブチロニトリル0.2部
を上記と同様の操作によつて共重合させ、粘着性
物質溶液を得た。 上記で得られた共重合体溶液と粘着性物質溶液
を各々固形分で30部及び57.5部となるように配合
し、イソソルビドジナイトレート12.5部を添加混
合し、シリコーン剥離処理を施こした紙に乾燥後
の厚みが40μｍとなるように塗布し、80℃で10分
間乾燥した後、ポリエステル／エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体積層フイルムに転着させて医薬製剤
を得た。（設定イソソルビドジナイトレート含量
500μｇ／cm²） 比較例 １〜３ 比較例１〜３は実施例１〜３に対応しており、
各実施例からポリビニルピロリドン溶液及び共重
合体溶液を除いた以外は各実施例と同様の操作を
行ない、粘着性物質溶液と各薬物から構成された
貼着剤層を有する医薬製剤を得た。 各実施例及び比較例にて得られた医薬製剤の特
性結果を第１表及び第２表に示した。

【表】

【表】 第１表及び第２表中の各特性の測定方法は以下
の通りである。 〔皮膚接着性〕：各試料片（４×４cm角）を上腕
部内側に貼付し、24時間後に皮膚への接着状態
を目視にて判別し、端末ハガレがなく、体毛を
ほとんど引き抜かない程度の接着を○とし、端
末ハガレが生じたり、除去後糊残りを生じるも
のを△とした。 〔発汗時の接着性〕：各試料片（４×４cm角）を
上腕部内側に貼付し10分経過後、40℃の恒温室
に20分間入室し、その時の密着状態を目視にて
判別し、皮膚接着性と同一の判定基準にて判定
した。 〔吸水率〕：各試料片（４×４cm角）を25℃の水
中に浸漬し、３時間後の重量増加分を浸漬前の
重量にて除し算出した。 〔共重合体中の薬剤の結晶化〕：定形に裁断した
各試料片を５℃の温度下に放置し、各試料片作
製後１日目及び７日目に100倍の拡大鏡にて試
料片表面における薬剤の結晶の有無を調べた。 〔水中放出率〕：各試料片（４×４cm角）を30℃
の水200mlに浸漬、振盪し、５時間後に水１ml
をサンプリングしてその薬物を含有液を高速液
体クロマトグラフー（UV検出）により測定
し、初期薬物含有量を100％とした時の放出率
を求めた。 〔血中濃度〕：各試料片（３cmφ）をあらかじめ
除毛したラツトの腹部に貼付し、８時間後ラツ
トの血液を抜き取り、ガスクロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイー、あるいはガ
スクロマトグラフイー−マススペクトル装置を
用いて薬物の血中濃度を測定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水不溶性担持体と該担持体上に直接又は間接
   的に形成された薬物含有の貼着剤層とを積層した
   医薬製剤において、該貼着剤層が単量体(a)一般式 【式】及び／又は【式】 （但し、Ｒは水素又はメチル基、Ｘは少なくとも
   １個の窒素原子又は窒素及び酸素原子を有する有
   機基を示す。） で示される水可溶性単量体の単独重合体及び／又
   は該単量体と共重合可能な単量体との共重合体
   と、配合助剤としての常温で粘着性を有する粘着
   性物質と、薬物を必須成分として構成されている
   ことを特徴とする医薬製剤。 ２ 単量体(a)の単独重合体及び／又は該単量体と
   共重合可能な単量体との共重合体の該貼着剤層中
   への配合率が５〜75重量％である特許請求の範囲
   第１項記載の医薬製剤。