JPH04295485A - 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカプセル剤、錠剤および
顆粒剤の有効成分として有用な経口投与用セファロスポ
リン水和物結晶に関し、さらに詳しくは低毒性で製剤学
的に安定な、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル塩酸塩一水和物結晶に関
する。

【０００２】

【従来の技術】経口投与で活性なセファロスポリン抗生
物質である７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチルエステル（以下、Ｓ−１１０８と称
する）は、最初トリフルオロ酢酸塩として合成された（
特開昭６３−８９号）。本発明者らは、臨床適用可能な
Ｓ−１１０８誘導体の開発を目的としてさらに研究を重
ね、Ｓ−１１０８塩酸塩を開発し、公表した（第２９回
、抗生物質および化学療法に関するインターサイエンス
カンファランス（ＩＣＣＡＣ）講演要旨集、ヒュースト
ン、アメリカ、１９８９年９月１７−２０日）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来のＳ−１１０８塩
酸塩の製造方法および従来法で製造された該生成物は以
下の問題点を有していた。 １．Ｓ−１１０８塩酸塩無水物（ＩＣＣＡＣで発表した
製品：エタノ−ル、メチルイソブチルケトンからの再結
晶品）は吸水性で粉末化、製剤化などの操作中に部分的
吸湿が起きて含水量が変動するため、製品の品質保持、
有効成分含量、操作性などの信頼性が低い。 ２．塩酸塩は低毒性であるが、再結晶溶媒、例えばエタ
ノール、メチルイソブチルケトンなどの除去が困難であ
る。 ３．粗製Ｓ−１１０８塩酸塩を再結晶する場合、再結晶
溶媒の除去が困難である。例えば通常の再結晶溶媒を使
用した場合、乾燥後も薬学的に許容し得る量を越える溶
媒が結晶に残留し、この量は厚生省の基準をはるかに上
まわる値である。たとえエタノ−ル、メチルイソブチル
ケトンなどの低沸点溶媒から再結晶した場合にも溶媒を
所望の程度に除去することは困難である。しかも、Ｓ−
１１０８はエタノ−ル、メチルイソブチルケトン等には
溶け難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬学的品
質が安定で、溶媒の残存量が少なく、臨床上有用なＳ−
１１０８製品を得ることを目的として鋭意研究を重ねた
結果、粗Ｓ−１１０８塩酸塩（アミノ保護基を除去後、
希エタノール／塩酸／メチルイソブチルケトンから結晶
化し、減圧乾燥して得られる製品）を希メタノ−ル／塩
酸から再結晶することにより、溶媒残留量が少なく品質
が安定で臨床上有用なＳ−１１０８塩酸塩一水和物が得
られることを見い出し、本発明を完成するに至った。こ
のようにして得られたＳ−１１０８塩酸塩一水和物は、
表１に記載のＸ線回折像を示し、その品質は、後述する
表４の結晶中残存溶媒量の比較データから分かるように
低毒性であり、臨床上有用である。このＳ−１１０８塩
酸塩一水和物は以下の式で示される。

【化１】

【０００５】即ち本発明は、下記の表２で示されるＸ線
回折像を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル塩酸塩一水和物の結晶を
提供するものである。なお下記表２のＸ線回折像は表３
記載の従来例の塩酸塩のＸ線回折像とは明らかに異なっ
ている。

【０００６】

【表２】 管球：Ｃｕ。管電圧：６０Ｋｖ。管電流：２００ｍＡ。 波長：１．５４０５６オングストロ−ム。

【０００７】

【表３】 管球：Ｃｕ。管電圧：６０Ｋｖ。管電流：２００ｍＡ。 波長：１．５４０５６オングストロ−ム。 本発明のＳ−１１０８塩酸塩一水和物は、粗製の７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ペンテノイルアミノ］−３−カルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル塩酸塩をメタノ−ル−水から再結晶すること
により得ることができる。

【０００８】本発明方法の出発物質は、アミノ基が保護
されていてもよい７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸アルカリ金属塩とアルカン酸ハロゲン化アルキルエス
テルとを、相間移動触媒の存在下に反応させることによ
りアミノ基が保護されていてもよい７β−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイル
アミノ］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸アルカノイルオキシアルキルエステ
ルを得、該エステルを塩酸塩とすることで調製すること
ができる。本発明はまた、上記エステル製造方法をも提
供するものである。

【０００９】以下に本発明に適した条件の一例を述べる
が、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。 再結晶に用いる粗Ｓ−１１０８塩酸塩は、具体的には後
述の製造例に示すように、アミノ基を保護した遊離酸を
エステル溶媒−水中、相間移動触媒の存在下にピバリン
酸ヨ−ドメチルエステルで、あるいはアミド溶媒中、塩
基の存在下にピバリン酸ヨ−ドメチルエステルで、エス
テル化してエステルを得た後、ジクロロメタン中、ルイ
ス酸でアミノ保護基を除去することにより製造すること
ができる。次いで、これを希エタノール／メチルイソブ
チルケトン／塩酸などから結晶化し、乾燥する。出発物
質である粗生成物（塩酸塩）は水分、ジクロロメタン、
エタノール、過剰量の塩酸、メチルイソブチルケトンな
どを含んでいてもよい。

【００１０】再結晶溶媒の使用量は、粗Ｓ−１１０８塩
酸塩に対してメタノールを１〜１０重量部、好ましくは
２〜６重量部、水を１〜１２重量部、好ましくは２〜７
重量部の割合で用いる。また、再結晶中に塩酸が外れる
のを防ぐ目的で、粗Ｓ−１１０８塩酸塩に対して適当量
の塩酸、通常０．１〜１．５当量、好ましくは０．１５
〜０．５当量の塩酸を用いるとよいが、塩酸の量は通常
１当量以下で充分である。反応温度は−３０〜４０℃、
好ましくは−２５〜３０℃、晶出温度は０〜３０℃、好
ましくは０〜１０℃である。

【００１１】晶出時間は溶媒の組成にもよるが、３０分
〜１０時間、通常、１〜３時間の範囲である。一水和物
結晶は水を失い難く、組成が広範な条件下に一定となる
ので、この結晶の乾燥には、常温、常圧、送風、温風、
減圧、乾燥剤による除湿など通常の工業的乾燥条件を採
用できる。

【００１２】以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明
する。

【実施例】製造例１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・ナトリウム塩５０ｇをジメチルホルムアミド
２５０ｍｌにとかし、無水炭酸ナトリウム１．４ｇ（０
．３当量）を加え、−２５℃に冷却しつつピバリン酸ヨ
−ドメチルエステル２５．２ｇ（１．２当量）を加える
。混合物を−２２．５℃で３時間撹拌した後、反応液を
酢酸エチル２５０ｍｌでうすめ、水２５０ｍｌで洗い、
約１５０ｍｌ迄濃縮後、ヘキサン１００ｍｌを滴下、結
晶を析出させる。−１０℃に２時間放置後、結晶を濾取
、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混液で洗浄、減圧乾
燥すれば、７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノチアゾ−ル−４−イル）−２−ペンテノ
イルアミノ］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル５０．５ｇを得る。白色結晶。収率：８７％。

【００１３】製造例２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・ナトリウム塩５０ｇを水１００ｍｌにとかし
、酢酸エチル２５０ｍｌ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム５．６ｇ（０．２当量）とピバリン酸ヨ−ドメ
チルエステル２５．２ｇ（１．２当量）を順次加える。 混合物をｐＨ５．０に保ちながら３０℃で４時間撹拌し
た後、酢酸エチル層を分取、酢酸エチル２００ｍｌでう
すめ、水７５０ｍｌで洗い、約１５０ｍｌ迄濃縮後、メ
チルイソブチルケトン１００ｍｌを滴下、結晶を析出さ
せる。結晶液を再度約１５０ｍｌ迄濃縮後、０℃に２時
間放置した後、結晶を濾取、メチルイソブチルケトンで
洗浄、減圧乾燥すれば、７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル−４−イル）−
２−ペンテノイルアミノ］−３−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル５２．５ｇを得る。白色結晶。収率：９
０％。

【００１４】製造例３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル１０ｇをジク
ロロメタン１５０ｍｌにとかし、０℃として四塩化チタ
ン（１１．４ｇ：４当量）を０±２℃に維持しながら３
０分間に滴下し、混合物を３０分間撹拌する。反応液を
−３℃に冷却したエタノ−ル８０ｍｌと水５０ｍｌの混
液に加え、次いで１０±２℃に維持しながら２０％水酸
化ナトリウム水２０ｍｌを滴下する。有機層を分取し、
水５０ｍｌ−エタノ−ル３０ｍｌ混液；２．４％炭酸水
素ナトリウム水−エタノ−ル混液；および水５０ｍｌで
洗い、３０ｍｌまで濃縮し、メチルイソブチルケトン３
０ｍｌで希釈後、２０±２℃に調節したエタノ−ル（１
０ｍｌ）、メチルイソブチルケトン（１０ｍｌ）および
３５％塩酸（２．３ｇ）の混液中に１０分間に滴下して
生成物を晶析させる。同温で３０分間撹拌し、５±２℃
で２時間放置後、析出する結晶を濾取する。結晶を冷メ
チルイソブチルケトン３０ｍｌとジクロルメタン３０ｍ
ｌで順次洗浄後、減圧乾燥すれば、７β−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイル
アミノ］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩
酸塩の白色結晶８．１ｇを得る。収率：８６％。 結晶中無水Ｓ−１１０８含有量（高速液体クロマトグラ
フィ−法）：９５．８％。 水分（カ−ル・フィッシャ−法）：３．２％。 溶媒量（ガスクロマトグラフィ−法）：メチルイソブチ
ルケトン：０．３％。 エタノ−ル：０．３％。ジクロルメタン：０．０１％。

【００１５】実施例１ ０．５％塩酸６７ｍｌを１５℃に保った７β−［（Ｚ）
−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノ
イルアミノ］−３−カルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル・塩酸塩（２３ｇ；３６．７ミリモル）のメタノ−ル
６９ｍｌ溶液中に１５分間に滴下する。混合物を氷冷下
に４時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カ
ルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル・塩酸塩一水和物の
精結晶２１．９ｇを得る。収率：９５．０％。ｍｐ．１
６３℃（分解）。熱示差分析図＝約７０℃〜９５℃の間
に水１分子（２．８９％：７回の平均値）が離脱後、１
３０℃から分解が始まる。

【００１６】実施例２ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６．７ミリモ
ル）をメタノール１３８ｍｌにとかし、１５℃の０．２
％塩酸１６０ｍｌ中に３０分間に滴下する。混合物を氷
冷下に１０時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷
水で洗浄後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２０
ｇを得る。収率：８６．９％。

【００１７】実施例３ 実施例１と同一の原料化合物（４０ｇ；６３．９ミリモ
ル）を１０℃のメタノール１２０ｍｌにとかし、２０℃
の０．２４％塩酸２４２ｍｌ中に３０分間に滴下する。 同温で１５分間および３℃で２時間かきまぜる。生成す
る沈殿を濾取し、冷水２００ｍｌで洗浄後、乾燥すれば
、実施例１と同一の精結晶３８ｇを得る。収率：９５．
０％。

【００１８】実施例４ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６．７ミリモ
ル）をメタノ−ル４６ｍｌにとかし、１０℃の０．６％
塩酸５５ｍｌ中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下
に３時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗
浄後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２２ｇを得
る。収率：９５．６％。

【００１９】実施例５ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６．７ミリモ
ル）をメタノ−ル１１５ｍｌにとかし、１０℃の０．３
％塩酸１１５ｍｌ中に３０分間に滴下する。混合物を氷
冷下に５時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取、冷水で
洗浄後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２１．５
ｇを得る。収率：９３．４％。

【００２０】実施例６ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６．７ミリモ
ル）をメタノ−ル９２ｍｌにとかし、２５℃の０．４％
塩酸８０ｍｌ中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下
に７時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗
浄後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２１．８ｇ
を得る。収率：９４．８％。

【００２１】

【発明の効果】Ｓ−１１０８塩酸塩無水物は容易に水一
分子を吸収して本発明のＳ−１１０８塩酸塩一水和物と
なる。本発明方法によれば、下記表４に示したように、
製造例３の旧法よりも結晶中の残留有機溶媒が少なく、
低毒性であり、品質が安定で製剤化に適した経口投与用
セファロスポリン抗生物質である、Ｓ−１１０８塩酸塩
一水和物を得ることができる。

【００２２】

【表４】 注）ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン

【図面の簡単な説明】

【図１】　　７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル塩酸塩一水和物のＸ線回
折像を示すグラフ。

【図２】　　７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ペンテノイルアミノ］−３−カルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル塩酸塩無水物のＸ線回折
像を示すグラフ。