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JP7526168B2 - Ｐｅｇ脂質及びそれらの使用 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１８年９月１９日に出願された米国仮特許出願第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／７３３，２７８号、及び２０１８年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ６２／７４５，１８４号の優先権を主張する。これらの各々の全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ポリエチレングリコール単位を含む脂質（ＰＥＧ脂質）は、例えば、消費財、医薬組成物、化粧品組成物、及び薬物送達において幅広い用途を有する。特に、ＰＥＧ脂質は、薬剤（例えば、治療薬）のカプセル化及び送達用の脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の成分として有用である。
米国仮特許出願第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／７３３，２７８号 米国仮特許出願第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ６２／７４５，１８４号
活性薬剤、例えば、小分子薬物、タンパク質、ペプチド、及び核酸の効果的なインビボ送達は、継続的な医療の課題を象徴する。いくつかの薬剤及び／または粒子は、免疫系によって認識され、有効性が低下する。この問題に対処するため、ある特定の製剤には、薬剤を覆い隠すまたはマスクすると考えられているＰＥＧ脂質等のポリマーが組み込まれており、それによってその抗原性及び免疫原性が低下する。しかしながら、これらの「ステルス」製剤でさえ、例えば、活性を失うことなく数日間にわたって繰り返し頻繁に投与することができない等の制限がある。さらに、いくつかの薬剤または製剤は、インビボで投与された際、１つ以上の細胞または因子と相互作用する場合があり、潜在的にそれらの機能を阻害し、最終的には副作用をもたらす。かかる副作用は、該薬剤の投与頻度及び／または投薬量を制限する場合や、インビボでの使用を全く不可能にする場合もある。
理想的な物理的特性及び生物学的性能を達成するＬＮＰの製剤化は困難である。脂質成分の構造、脂質成分の選択及び比率、カプセル化された薬剤に対する脂質成分の比率等を含め、いくつかの要因がＬＮＰの特性及び性能を決定する。
本開示は、１つには、医薬組成物、化粧品組成物、及び薬物送達システムに有用な、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤で用いる化合物（すなわち、ＰＥＧ脂質）を提供する。本開示はまた、本明細書に記載のＰＥＧ脂質を含むＬＮＰ製剤、及びその使用方法を提供する。例えば、本明細書に提供するＬＮＰは、薬剤（例えば、核酸等の治療薬）の対象への送達に有用である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、対象への投与後、たとえ感受性があったとしても、加速血中クリアランス（ＡＢＣ）の影響を受けにくい。
本明細書に提供するＰＥＧ脂質及びＬＮＰは、ある特定の実施形態では、既存のＰＥＧ脂質及びＬＮＰ製剤と比較して、増加したＰＥＧ放出を示す。本明細書で使用される、「ＰＥＧ放出」とは、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断を指す。多くの場合、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断は、血清によって引き起こされるエステラーゼ切断を介して、または加水分解によって生じる。本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ある特定の実施形態では、ＬＮＰからのＰＥＧ放出の速度を制御するように設計されている。
本明細書に提供するのは、ＰＥＧ脂質を含むＬＮＰである。１つの態様では、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000001
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、ＲＯ、Ｌ１、Ｒ１、及びｒは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000002
Figure 0007526168000003
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択され、式中、ｒは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000004
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｒは、本明細書で定義される通りである。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＩ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000005
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、ＲＯ、ｒ、及びｍは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000006
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択され、式中、ｒは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000007
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、ｒは、本明細書で定義される通りである。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000008
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、ＲＯ、Ｙ２、Ｒ１、及びｒは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000009
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択され、式中、ｒは、本明細書で定義される通りである。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000010
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、ＲＯ、Ｌ１、Ｒ１、及びｒは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000011
Figure 0007526168000012
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択され、式中、ｒは、本明細書で定義される通りである。
同様に本明細書に提供するのは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物（ＰＥＧ脂質）ならびにそれらの医薬的に許容される塩である。
同様に本明細書に提供するのは、以下の化合物（ＰＥＧ脂質）及びそれらを含むＬＮＰである：
Figure 0007526168000013
 、及びそれらの医薬的に許容される塩。
同様に本明細書に提供するのは、以下の化合物（ＰＥＧ脂質）及びそれらを含むＬＮＰである：
Figure 0007526168000014
 、及びそれらの医薬的に許容される塩。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（Ｖ）の化合物（ＰＥＧ脂質）及びそれらを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）である：
Figure 0007526168000015
 、及びそれらの医薬的に許容される塩。式中、ＲＯ、Ｌ２、ｒ、及びＲ１は、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物（ＰＥＧ脂質）は：
Figure 0007526168000016
 及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＶＩ）の化合物（ＰＥＧ脂質）及びそれらを含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）である：
Figure 0007526168000017
 、及びそれらの医薬的に許容される塩。式中、ＲＯ、Ｌ２、ｒ、環Ｐ、及びＲ１は、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物（ＰＥＧ脂質）は、以下：
Figure 0007526168000018
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ＰＥＧ脂質に加えて、本明細書に記載のＬＮＰ製剤は、ＰＥＧ脂質以外の脂質を含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、さらに、イオン性アミノ脂質、ヘルパー脂質、及び／または構造脂質を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、本明細書に提供するＰＥＧ脂質、イオン性アミノ脂質、ヘルパー脂質、及び構造脂質を含む。ＰＥＧ脂質、イオン性アミノ脂質、ヘルパー脂質、及び構造脂質のいくつかの非限定的な例を本明細書に提供する。本明細書に提供するＬＮＰは、治療薬の送達に有用であり、従って、１つ以上の薬剤（例えば、治療薬）を含み得る（例えば、カプセル化し得る）。治療薬の例もまた、本明細書に提供する。
本明細書に記載のＰＥＧ脂質及びＬＮＰは、最先端の製剤と比較して、改善された物理的及び生物学的特性を有する場合がある。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、対象への投与後に自然免疫応答を誘発するのが一般的である。いくつかの例では、ホスファチジルコリン等のＬＮＰの成分は、天然のＩｇＭ及び／またはＩｇＧ分子の産生を誘導する場合があり、これは、Ｂ１細胞、例えば、Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞の活性化によって媒介され得る。これらの生物学的メカニズムは、加速血中クリアランス（ＡＢＣ）及び用量制限毒性、例えば、急性期反応（ＡＰＲ）、ならびに補体活性化関連仮性アレルギー（ＣＡＲＰＡ）を含めたＬＮＰが引き起こす免疫応答の一因となり得る。免疫系による認識、ひいてはクリアランス（例えば、ＡＢＣ）の影響を受けにくいＬＮＰ製剤が開発された。いくつかの最先端のＬＮＰ製剤は、クリアランスプロファイルが改善されており、いくつかの例では、毒性プロファイルが改善されている。血中クリアランスの影響を受けにくいＬＮＰ製剤のいくつかの例については、２０１７年６月１５日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０９９８２３号を参照されたい。その全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
別の態様では、本開示は、１つ以上の治療薬を対象に送達するための方法を提供し、該方法は、該対象に対して、本明細書に提供するＬＮＰを投与することを含み、該ＬＮＰは、該目的の１つ以上の治療薬をカプセル化する。
いくつかの例では、１つ以上の治療薬を送達するための方法は、
（ｉ）薬剤の初回用量を対象に投与すること、
（ｉｉ）該薬剤の２回目以降の用量を該対象に投与することであるとともに、該２回目以降の投与を、初回または前回の投与から２週間以内に施すこと、及び
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）を１回以上繰り返すことを含み得る。
ある特定の実施形態では、該薬剤は、ＡＢＣを促進しないＬＮＰとともに製剤化される。ある特定の実施形態では、２回目及びそれ以降の投与後の該薬剤の半減期は、初回投与後の該薬剤の半減期の少なくとも５０％以上である。ある特定の実施形態では、２回目及びそれ以降の投与後の該薬剤の活性または血中濃度は、初回投与後の該薬剤の活性または血中濃度の少なくとも５０％以上である。
本発明のある特定の実施形態の詳細は、下記の通り、発明を実施するための形態に記載する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、定義、実施例、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を説明し、その記載とともに、本発明の原理を説明するのに役立つ。
ヒト血清中のＰＥＧ脂質のＰＥＧ放出を示す。ＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）を様々な時点で測定した。 ヒト血清中、６時間後のＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）のグラフを示す。 様々な製剤のＰＥＧ脂質について、ヒト血清中、６時間後のＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）の表を示す。 ＰＥＧ脂質（Ｌ１９）、（Ｌ１８）、（Ｌ１７）、及び（Ｌ１６）のＰＥＧ放出データを比較した視覚表示である。参考のため、化合物（Ｉ）の構造を示す：
Figure 0007526168000019
 。
ヒト血清中、イオン性アミノ脂質－ＰＥＧ脂質製剤のＰＥＧ放出を示す。ＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）を、様々な組み合わせについて、ヒト血清中、６時間後に測定した。 図５の表に示すデータのグラフ表示である。 様々なイオン性アミノ脂質－ＰＥＧ脂質製剤について、様々な時点で測定したＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）を示す。
本開示は、１つには、医薬組成物、化粧品組成物、及び薬物送達システムに有用な、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤で用いる化合物（すなわち、ＰＥＧ脂質）を提供する。本開示はまた、本明細書に記載のＰＥＧ脂質を含むＬＮＰ、及びその使用方法を提供する。例えば、本明細書に提供するＬＮＰは、薬剤（例えば、治療薬）の対象への送達に有用である。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、既存のＬＮＰ製剤と比較して、増加したＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、対象への投与後、たとえ感受性があったとしても、加速血中クリアランス（ＡＢＣ）の影響を受けにくい。
ＰＥＧ脂質を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）
本明細書に提供するのは、ＰＥＧ脂質を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤である。「ＰＥＧ脂質」とは、ポリエチレングリコール単位で修飾された脂質である。本明細書に記載のいくつかのＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ鎖の末端にヒドロキシル基を含むように修飾される（「ＰＥＧ－ＯＨ脂質」または「ヒドロキシ－ＰＥＧ化脂質」）。本明細書に記載のいくつかのＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ鎖の末端に－ＯＲＯ基を含むように修飾され、ここで、ＲＯは、本明細書で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、ＰＥＧ脂質を含む既存のＬＮＰ製剤と比較して、増加したＰＥＧ放出を示す。本明細書で使用される、「ＰＥＧ放出」とは、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断を指す。多くの場合、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断は、血清によって引き起こされるエステラーゼ切断または加水分解によって生じる。本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ある特定の実施形態では、ＰＥＧ放出の速度を制御するように設計されている。
１つの態様では、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000020
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、
Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１－３アルキレン、任意に置換されるＣ１－３ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、任意に置換されるＣ２－３アルキニレンであり、
Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000021
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１は、結合、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000022
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000023
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｓは、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000024
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000025
Figure 0007526168000026
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000027
 、またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＩ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000028
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数であり、
ｍは、５及び１５を含めた５～１５の整数、または１９及び３０を含めた１９～３０の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000029
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000030
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000031
 、またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000032
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000033
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000034
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｓの各場合は、独立して、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000035
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000036
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000037
 、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、
Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１－３アルキレン、任意に置換されるＣ１－３ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、任意に置換されるＣ２－３アルキニレンであり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ３－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数であるが、
Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－の場合、ＲＯはメチルではない。
ある特定の実施形態では、Ｌ１が、任意に置換されるＣ２またはＣ３アルキレンの場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が、任意に置換されるＣ２またはＣ３アルキレンの場合、ＲＯは水素である。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－の場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－の場合、ＲＯは水素である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000038
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１は、結合、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基であるが、
Ｙ１が結合または－ＣＨ２－の場合、ＲＯはメチルではない。
ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＲ２－の場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＲ２－の場合、ＲＯは水素である。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２－の場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２－の場合、ＲＯは水素である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000039
Figure 0007526168000040
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000041
Figure 0007526168000042
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルであり、
各ｓは、独立して、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000043
Figure 0007526168000044
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000045
Figure 0007526168000046
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（Ｖ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000047
 、及びそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、
Ｌ２は、結合、任意に置換されるＣ１－６アルキレン、任意に置換されるＣ１－６ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－６アルケニレン、任意に置換されるＣ２－６アルキニレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、もしくは任意に置換されるカルボシクリレン、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000048
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000049
 またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）のＰＥＧ脂質は：
Figure 0007526168000050
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＶＩ）のＰＥＧ脂質：
Figure 0007526168000051
 、及びそれらの医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であり、式中、
Ｌ２は、結合、任意に置換されるＣ１－６アルキレン、任意に置換されるＣ１－６ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－６アルケニレン、任意に置換されるＣ２－６アルキニレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、もしくは任意に置換されるカルボシクリレン、またはそれらの組み合わせであり、
環Ｐは、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリル、または任意に置換されるカルボシクリルであり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ３－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000052
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000053
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
各ｓは、独立して、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）のＰＥＧ脂質は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000054
 、またはその医薬的に許容される塩である。
本明細書に提供するＬＮＰは、ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質を含む既存のＬＮＰ製剤と比較して、増加したＰＥＧ放出を示す。本明細書で使用される、「ＰＥＧ放出」とは、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断を指す。多くの場合、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断は、血清によって引き起こされるエステラーゼ切断または加水分解によって生じる。本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ある特定の実施形態では、ＰＥＧ放出の速度を制御するように設計されている。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、５０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、６０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、７０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、８０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、９０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＬＮＰは、ヒト血清中で約６時間後、９０％を超えるＰＥＧ放出を示す。
本明細書に提供するＰＥＧ脂質に加えて、該ＬＮＰは、１つ以上のさらなる脂質成分を含み得る。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、該ＬＮＰ中に、他の脂質に対してモル比０．１５～１５％で存在する。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対してモル比０．１５～５％で存在する。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対してモル比１～５％で存在する。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対してモル比０．１５～２％で存在する。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対してモル比１～２％で存在する。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対してモル比約１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、または２％で存在する。ある特定の実施形態では、該ＰＥＧ脂質は、他の脂質に対してモル比約１．５％で存在する。
本明細書に提供するＬＮＰは、該ＰＥＧ脂質成分に加えて、任意の脂質（複数可）を含み得る。本明細書で一般的に定義される通り、「脂質」という用語は、疎水性または両親媒性を有する分子を指す。脂質は、天然に存在するものでも合成のものでもよい。脂質のクラスの例としては、脂肪、ワックス、ステロール含有代謝物、ビタミン、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、及びプレノール脂質が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例では、いくつかの脂質の両親媒性により、水性媒体中でリポソーム、小胞、または膜が形成される。
ある特定の実施形態では、例えば、脂質ナノ粒子は、本明細書に記載のＰＥＧ脂質、イオン性アミノ脂質、ヘルパー脂質、及び構造脂質を含み得る。
ＰＥＧ脂質及びイオン性アミノ脂質を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）
ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、イオン性アミノ脂質（すなわち、カチオン性脂質）を含む。
本明細書に提供するのは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及びイオン性アミノ脂質を含むＬＮＰである。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び式（Ｘ）の化合物を含む。式（Ｘ）の化合物は、以下の式：
Figure 0007526168000055
 、またはその塩もしくは異性体を有し、式中、
Ｒ１は、Ｃ５－３０アルキル、Ｃ５－２０アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ”、－ＹＲ”、及び－Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ”、－Ｙ－Ｒ”、及び－Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３－６炭素環、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、及び未置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、ヘテロ環、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは、独立して、１、２、３、４、及び５から選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３－６炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ”、－ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は、独立して、Ｃ３－１４アルキル及びＣ３－１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＡ）のもの：
Figure 0007526168000056
 、またはその塩もしくは異性体であり、式中、Ｉは、１、２、３、４、及び５から選択され、ｍは、５、６、７、８、及び９から選択され、Ｍ１は、結合またはＭ’であり、Ｒ４は、未置換Ｃ１－３アルキル、または－（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑは、ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｍ及びＭ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）のもの：
Figure 0007526168000057
 またはその塩もしくは異性体であり、式中、Ｉは、１、２、３、４、及び５から選択され、Ｍ１は、結合またはＭ’であり、Ｒ４は、未置換Ｃ１－３アルキル、または－（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｍ及びＭ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ－Ｓ－、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩｃ）、もしくは（ＸＩｅ）のもの：
Figure 0007526168000058
 、またはその塩もしくは異性体であり、Ｒ４は、本明細書に記載の通りである。
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩｄ）のもの：
Figure 0007526168000059
 、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｎは、２、３、または４であり、ｍ、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ２～Ｒ６は、本明細書に記載の通りである。例えば、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、Ｃ５－１４アルキル及びＣ５－１４アルケニルからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、以下の構造：
Figure 0007526168000060
 、またはその塩を有する。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ｂ）を含む。
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、構造：
Figure 0007526168000061
 、またはその塩を有する。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ｃ）を含む。
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、
Figure 0007526168000062
 、ならびにそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ２）を含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ３）を含む。
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）の化合物は、
Figure 0007526168000063
 、ならびにそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び前述の式（Ｘ）の化合物のうちの１つを含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ１）を含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ４）を含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ５）を含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ６）を含む。
ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び式（Ｙ）の化合物を含む。式（Ｙ）の化合物は、以下の式：
Figure 0007526168000064
 、またはその塩を有し、式中、
環Ａは、
Figure 0007526168000065
 であり、
Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２の場合、破線（１）及び（２）は、各々単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）はともに存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｃ５－２０アルキル、Ｃ５－２０アルケニル、－Ｒ”ＭＲ’、－Ｒ＊ＹＲ”、－ＹＲ”、及び－Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
各Ｍは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨＲ－、－ＣＨＹ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｓ）－、及び－ＣＨ（ＳＨ）－からなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６炭素環からなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は、独立して、Ｃ３－１２アルキル及びＣ３－１２アルケニルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｙ）の化合物は、式（Ｙａ１）、（Ｙａ２）、（Ｙａ３）、（Ｙａ４）、（Ｙａ５）、もしくは（Ｙａ６）のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000066
 、またはその塩もしくは立体異性体である。
ある特定の実施形態では、式（Ｙ）の化合物は、構造：
Figure 0007526168000067
 のもの、またはその医薬的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に記載のＰＥＧ脂質成分、及び化合物（Ａ）を含む。
イオン性アミノ脂質（例えば、式（Ｘ）及び（Ｙ）の化合物等）のさらなる例は、例えば、２０１７年３月２３日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０４９２４５号、及び国際公開第ＷＯ２０１７／１１２８６５号に見出すことができる。これら各々の全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約２５～６５％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約２５～５０％で存在する。
ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約４０％以下で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約３５％以下で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約３０％以下で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約２５～４０％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約２５～３５％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約３０～４０％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約３５～４５％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約４０～５０％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約４５～５５％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、または４５％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約３０％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約４０％で存在する。
イオン性アミノ脂質（「カチオン性脂質」とも呼ばれる）の例を本明細書に提供する。イオン性／カチオン性脂質は、一般に、生理的ｐＨで正または部分正電荷を有し得る脂質である。ある特定の実施形態では、本発明において有用なイオン性アミノ脂質は、２０１７年３月２３日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０４９２４５号、または国際公開第ＷＯ２０１７／１１２８６５号に見出すことができる。これら各々の全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、カチオン性及び／またはイオン性脂質は、３－（ジドデシルアミノ）－Ｎ１，Ｎ１，４－トリドデシル－１－ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１－［２－（ジドデシルアミノ）エチル］Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４－トリデシル－１，４－ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５－ジトリデシル－１５，１８，２１，２４－テトラアザ－オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル－４－（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（２－ジメチルアミノエチル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
１つの実施形態では、該カチオン性脂質は、国際公開第ＷＯ２０１２０４０１８４号、第ＷＯ２０１１１５３１２０号、第ＷＯ２０１１１４９７３３号、第ＷＯ２０１１０９０９６５号、第ＷＯ２０１１０４３９１３号、第ＷＯ２０１１０２２４６０号、第ＷＯ２０１２０６１２５９号、第ＷＯ２０１２０５４３６５号、第ＷＯ２０１２０４４６３８号、第ＷＯ２０１００８０７２４号、第ＷＯ２０１０２１８６５号、第ＷＯ２００８１０３２７６号、第ＷＯ２０１３０８６３７３号及び第ＷＯ２０１３０８６３５４号、米国特許第７，８９３，３０２号、第７，４０４，９６９号、第８，２８３，３３３号、及び第８，４６６，１２２号、ならびに米国特許公開第ＵＳ２０１０００３６１１５号、第ＵＳ２０１２０２０２８７１号、第ＵＳ２０１３００６４８９４号、第ＵＳ２０１３０１２９７８５号、第ＵＳ２０１３０１５０６２５号、第ＵＳ２０１３０１７８５４１号及び第ＵＳ２０１３０２２５８３６号に記載のカチオン性脂質が挙げられ得るが、これらに限定されない。これら各々の内容は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、該カチオン性脂質は、国際公開第ＷＯ２０１２０４０１８４号、第ＷＯ２０１１１５３１２０号、第ＷＯ２０１１１４９７３３号、第ＷＯ２０１１０９０９６５号、第ＷＯ２０１１０４３９１３号、第ＷＯ２０１１０２２４６０号、第ＷＯ２０１２０６１２５９号、第ＷＯ２０１２０５４３６５号、第ＷＯ２０１２０４４６３８号及び第ＷＯ２０１３１１６１２６号ならびに米国特許公開第ＵＳ２０１３０１７８５４１号及び第ＵＳ２０１３０２２５８３６号に記載の式Ａから選択され得るが、これらに限定されない。これら各々の内容は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。さらに別の実施形態では、該カチオン性脂質は、国際公開第ＷＯ２００８１０３２７６号の式ＣＬＩ－ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，８９３，３０２号の式ＣＬＩ－ＣＬＸＸＩＸ、米国特許第７，４０４，９６９号の式ＣＬＩ－ＣＬＸＸＸＸＩＩ及び米国特許公開第ＵＳ２０１０００３６１１５号の式Ｉ－ＶＩ、米国特許公開第ＵＳ２０１３０１２３３３８号の式Ｉから選択され得るが、これらに限定されない。これらの各々は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
非限定的な例として、該カチオン性脂質は、（２０Ｚ，２３Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－２０，２３－ジエン－１０－アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサコサ－１７，２０－ジエン－９－アミン、（１Ｚ，１９Ｚ）－Ｎ５Ｎ－ジメチルペンタコサ－１６，１９－ジエン－８－アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルドコサ－１３，１６－ジエン－５－アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘンイコサ－１２，１５－ジエン－４－アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリコサ－１４，１７－ジエン－６－アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラコサ－１５，１８－ジエン－７－アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルへプタコサ－１８，２１－ジエン－１０－アミン、（１５Ｚ，１８Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラコサ－１５，１８－ジエン－５－アミン、（１４Ｚ，１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリコサ－１４，１７－ジエン－４－アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルオクタコサ－１９，２２－ジエン－９－アミン、（１８Ｚ，２１Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルへプタコサ－１８，２１－ジエン－８－アミン、（１７Ｚ，２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサコサ－１７，２０－ジエン－７－アミン、（１６Ｚ，１９Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタコサ－１６，１９－ジエン－６－アミン、（２２Ｚ，２５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘントリアコンタ－２２，２５－ジエン－１０－アミン、（２１Ｚ，２４Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリアコンタ－２１，２４－ジエン－９－アミン、（１８Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプタコサ－１８－エン－１０－アミン、（１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘキサコサ－１７－エン－９－アミン、（１９Ｚ，２２Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルオクタコサ－１９，２２－ジエン－７－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルへプタコサン－１０－アミン、（２０Ｚ，２３Ｚ）－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルノナコサ－２０，２３－ジエン－１０－アミン、１－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－１－ノニルイコサ－１１，１４－ジエン－１－イル］ピロリジン、（２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘプタコス－２０－エン－１０－アミン、（１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエプタコス－１５－エン－１０－アミン、（１４Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコス－１４－エン－１０－アミン、（１７Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコス－１７－エン－１０－アミン、（２４Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリトリアコンタ－２４－エン－１０－アミン、（２０Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコス－２０－エン－１０－アミン、（２２Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルヘントリアコンタ－２２－エン－１０－アミン、（１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタコス－１６－エン－８－アミン、（１２Ｚ，１５Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ノニルヘンイコス－１２，１５－ジエン－１－アミン、（１３Ｚ，１６Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－ノニルドコサ－１３，１６－ジエン－１－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］エプタデカン－８－アミン、１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヘキシルシクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナデカン－１０－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ノナデカン－１０－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ヘンイコサン－１０－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］メチル｝シクロプロピル］ノナデカン－１０－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ヘキサデカン－８－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ウンデシルシクロプロピル］テトラデカン－５－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－｛７－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］へプチル｝ドデカン－１－アミン、１－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－へプチルシクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルオクタデカン－９－アミン、１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－デシルシクロプロピル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタデカン－６－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－オクチルシクロプロピル］ペンタデカン－８－アミン、Ｒ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、Ｓ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、１－｛２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１－［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝ピロリジン、（２Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－３－［（５Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、１－｛２－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］－１－［（オクチルオキシ）メチル］エチル｝アゼチジン、（２Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－（へプチルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ノニルオキシ）－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（９Ｚ）－オクタデカ－９－エン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［（６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－６，９，１２－トリエン－１－イルオキシ］－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（ペンチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）－３－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン、１－［（１１Ｚ，１４Ｚ）－イコサ－１１，１４－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、１－［（１３Ｚ，１６Ｚ）－ドコサ－１３，１６－ジエン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－［（１３Ｚ，１６Ｚ）－ドコサ－１３，１６－ジエン－１－イルオキシ］－３－（ヘキシルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン、（２Ｓ）－１－［（１３Ｚ）－ドコサ－１３－エン－１－イルオキシ］－３－（ヘキシルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－２－アミン、１－［（１３Ｚ）－ドコサ－１３－エン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、１－［（９Ｚ）－ヘキサデカ－９－エン－１－イルオキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、（２Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｈ（１－メチルオクチル）オキシ］－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、（２Ｒ）－１－［（３，７－ジメチルオクチル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（オクチルオキシ）－３－（｛８－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ペンチルシクロプロピル］メチル｝シクロプロピル］オクチル｝オキシ）プロパン－２－アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－｛［８－（２－オクチルシクロプロピル）オクチル］オキシ｝－３－（オクチルオキシ）プロパン－２－アミン、及び（１１Ｅ，２０Ｚ，２３Ｚ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルノナコサ－１１，２０，２－トリエン－１０－アミン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩及び立体異性体から選択され得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
１つの実施形態では、該脂質は、切断可能な脂質、例えば、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２１７０８８９号に記載のものでよい。別の実施形態では、該脂質は、カチオン性脂質、例えば、これらに限定されないが、参照することによりその内容が全体として本明細書に組み込まれる米国特許出願第ＵＳ２０１３００６４８９４号の式（Ｉ）でよい。１つの実施形態では、該カチオン性脂質は、当技術分野で既知の方法及び／または、その各々の内容が、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１３０８６３５４号に記載の方法によって合成され得る。別の実施形態では、該カチオン性脂質は、トリアルキルカチオン性脂質であり得る。トリアルキルカチオン性脂質の非限定的な例、ならびに該トリアルキルカチオン性脂質を作製及び使用する方法は、国際特許公開第ＷＯ２０１３１２６８０３号に記載されており、その内容は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、脂質ＫＬ５２（参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国出願公開第２０１２／０２９５８３２号に開示のアミノ脂質）を含む。ＬＮＰ投与の活性及び／または安全性（ＡＬＴ／ＡＳＴ、白血球数及びサイトカイン誘導のうちの１つ以上を調べることによって測定される）は、かかる脂質を組み込むことによって改善される可能性がある。ＫＬ５２を含むＬＮＰは、静脈内に及び／または１回以上投与され得る。いくつかの実施形態では、ＫＬ５２を含むＬＮＰの投与により、ＭＣ３を含むＬＮＰと比較して、同等のまたは改善されたｍＲＮＡ及び／またはタンパク質の発現がもたらされる。
非限定的な例として、該ＬＮＰは、カチオン性ペプチドまたはポリペプチド、例えば、これらに限定されないが、ポリリジン、ポリオルニチン及び／またはポリアルギニン、ならびに各々が参照することにより全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１２０１３３２６号または米国特許公開第ＵＳ２０１３０１４２８１８号に記載のカチオン性ペプチドが挙げられ得る。
他のＬＮＰ成分
ＰＥＧ脂質及び／またはイオン性アミノ脂質に加えて、本明細書に記載のＬＮＰは、さらに、１つ以上のさらなる脂質成分を含み得る。
ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、さらにヘルパー脂質を含む。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約１０～４０％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約１０～２０％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約１５～２５％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約２０～３０％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約２５～３５％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約３０～４０％で存在する。ある特定の実施形態では、該イオン性アミノ脂質は、他の脂質に対してモル比約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、または３５％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約１０％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約２０％で存在する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、他の脂質に対してモル比約３０％で存在する。
ヘルパー脂質の例を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、リン脂質である。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、ＤＳＰＣまたはその類似体である。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、ＤＳＰＣである。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、ＤＯＰＥである。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、オレイン酸またはその類似体である。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、オレイン酸である。
本発明において有用なヘルパー脂質としては、中性及び／または非カチオン性脂質（例えば、生理的ｐＨで中性または非カチオン性脂質である脂質）が挙げられる。ヘルパー脂質は、「非カチオン性」脂質とも呼ばれ得る。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、リン脂質である。
本発明において有用なヘルパー脂質の例を含む他の実施形態については、その全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる２０１７年６月１５日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０９９８２３号を参照されたい。
本明細書で定義されるリン脂質は、リン酸基を含む任意の脂質である。リン脂質は、非カチオン性脂質のサブセットである。ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上のリン脂質、例えば、１つ以上の（ポリ）不飽和脂質を含み得る。リン脂質は、１つ以上の脂質二重層に集合し得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分及び１つ以上の脂肪酸部分を含み得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２－リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ－リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を有する天然種を含めた非天然種もまた企図される。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキン（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置き換えられているアルケニル基）で官能化または架橋され得る。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドへの曝露時に銅触媒による付加環化を受ける可能性がある。かかる反応は、ナノ粒子組成物の脂質二重層を機能化して膜透過または細胞認識を促進するのに、またはナノ粒子組成物を標的化もしくは画像化部分（例えば、色素）等の有用な成分に結合するのに有用であり得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
該組成物及び方法において有用なヘルパー脂質、特にリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ１６．０ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣを含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＤＯＰＥを含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣ及びＤＯＰＥを両方含む。
ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、脂肪酸である。該脂肪酸は、飽和でも不飽和でもよい。不飽和脂肪酸の例としては、ミリストレイン酸、パルミトール酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、アルファ－リノエライジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサン酸、またはそれらの任意のシス／トランス二重結合異性体が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、該脂質は、オレイン酸である。ある特定の実施形態では、該脂質は、オレイン酸の異性体である（例えば、その二重結合は、オレイン酸と比較して脂肪族鎖に沿った異なる位置にある）。ある特定の実施形態では、該脂質は、オレイン酸の類似体である（例えば、その脂肪族鎖は、オレイン酸の脂肪族鎖よりも１～１０炭素長い、または１～１０炭素短い）。飽和脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、オレイン酸類似体は、オレイン酸のカルボン酸部分が異なる基で置き換えられている化合物である。
ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、脂肪酸のグリシン誘導体（例えば、Ｎ－パリトイルグリシン（ｐａｌｉｔｏｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）またはＮ－オレオグリシン）である。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）である。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、モノグリセリドである。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、ジグリセリドである。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、トリグリセリドである。ある特定の実施形態では、該ヘルパー脂質は、糖部分（例えば、単糖、二糖、多糖）を含む。
ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、さらに構造脂質を含む。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３０～５０％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３０～４０％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３５～４５％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約４０～５０％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３０～３５％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３５～４０％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約４０～４５％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約４５～５０％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３５％、３５．５％、３６％、３６．５％、３７％、３７．５％、３８％、３８．５％、３９％、３９．５％、４０％、４０．５％、４１％、４１．５％、または４２％で存在する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、他の脂質に対してモル比約３８．５％で存在する。
構造脂質の例を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、ステロールである。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、コレステロールである。
本発明において有用な構造脂質の非限定的な例を本明細書に提供する。該脂質ナノ粒子に構造脂質を組み込むことで、粒子内の他の脂質の凝集の軽減が促される可能性がある。構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、アルファ－トコフェロール、ホパノイド、フィトステロール、ステロイド、及びそれらの混合物からなる群から選択することができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、該構造脂質は、ステロールである。本明細書で定義される通り、「ステロール」は、ステロイドアルコールからなるステロイドの亜群である。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、ステロイドである。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、コレステロールである。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、コレステロールの類似体である。ある特定の実施形態では、該構造脂質は、アルファ－トコフェロールである。
本発明において有用なヘルパー脂質及び構造脂質の例を含む他の実施形態については、その全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる２０１７年６月１５日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０９９８２３号を参照されたい。
ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、本明細書に提供するＰＥＧ脂質成分、イオン性アミノ脂質、ヘルパー脂質、及び構造脂質を含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、２５～６５％のイオン性アミノ脂質、約０．１５～１５％の本明細書に提供するＰＥＧ脂質、約３０～５０％の構造脂質、及び約１０～４０％のヘルパー脂質を含む。
本開示に適用可能な多くの他の脂質及びＬＮＰ成分は、例えば、２０１７年６月１５日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０９９８２３号に見出すことができ、その全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
治療薬の送達方法
同様に本明細書に提供するのは、１つ以上の治療薬を対象に送達するための方法であり、該方法は、該対象に対して、本明細書に記載のＬＮＰを投与することを含む。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、該目的の１つ以上の治療薬をカプセル化する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＬＮＰは、クリアランスの影響を受けにくい場合があり、ひいては、インビボ半減期が長い場合がある。これは、特に、該組成物が慢性的な投与を含めた反復投与を目的としている場合であり、さらにより具体的には、かかる反復投与が数日または数週間以内に行われる場合である。重要なことには、これらの組成物は、観察される加速血中クリアランス（ＡＢＣ）現象の影響を受けにくいか、またはこれを完全に回避する。ＡＢＣは、ある特定の外因的に投与された薬剤が、２回目及びそれ以降の投与後に血中から急速に除去される現象である。本現象は、１つには、脂質付加された薬剤、リポソーム、または他の脂質系送達媒体、及び脂質でカプセル化された薬剤を含むがこれらに限定されない、様々な脂質含有組成物で観察されている。ＡＢＣに対するこの耐性により、これらの化合物及び組成物は、数日または１～２週間を含めた短期間内の反復使用等の、インビボでの反復使用に特に適したものになる。この安定性の向上及び／または半減期の延長は、１つには、これらの組成物が、Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞及び／または従来のＢ細胞、ｐＤＣ、及び／または血小板を活性化できないことによる。Ｂ１ａ細胞は通常、血中ＩｇＭの形で天然抗体を分泌する役割を果たす。ＩｇＭは多反応性であり、これは、様々な抗原に結合することができることを意味するが、各々に対する親和性は比較的低い。
インビボ投与された脂質ナノ粒子等の一部の脂質付加された薬剤または脂質含有製剤は、ＡＢＣを誘発し、ＡＢＣの対象となることが分かった。また、ＬＮＰの初回用量の投与後に、自然免疫応答の生成に関与する１つ以上の細胞（本明細書ではセンサーと呼ばれる）がかかる薬剤に結合し、活性化され、その後、ＡＢＣ及び毒性を促進する免疫因子（本明細書ではエフェクターと呼ばれる）のカスケードを開始することも分かった。例えば、Ｂ１ａ及びＢ１ｂ細胞は、ＬＮＰに結合し、活性化され（単独で、または他のセンサー、例えばｐＤＣ及び／またはエフェクター、例えばＩＬ６の存在下）、ＬＮＰに結合する天然のＩｇＭを分泌する。対象における既存の天然のＩｇＭもまたＬＮＰを認識してこれに結合し、それによって補体結合を誘発する可能性がある。初回用量の投与後、天然のＩｇＭの産生は、該ＬＮＰの投与から１～２時間以内に始まる。通常、約２～３週間までに、該天然のＩｇＭは、ＩｇＭの自然の半減期により、その系から除去される。天然のＩｇＧは、ＬＮＰの投与後約９６時間から産生される。ナイーブな設定で投与された場合、該薬剤は、Ｂ１ａ細胞もしくはＢ１ｂ細胞または天然のＩｇＧの活性化後に産生される天然のＩｇＭによって比較的妨げられずにその生物学的効果を発揮することができる。天然のＩｇＭ及び天然のＩｇＧは非特異的であるため、抗ＰＥＧ ＩｇＭ及び抗ＰＥＧ ＩｇＧとは異なる。
ＡＢＣに関連するメカニズムのさらなる詳細については、２０１７年６月１５日に公開された国際公開第ＷＯ２０１７／０９９８２３号を参照されたい。その全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＬＮＰは、既存のＬＮＰ製剤と比較して、加速血中クリアランス（ＡＢＣ）に対する感受性が低い。本明細書に記載の通り、本開示は、ある特定の実施形態では、ＡＢＣを促進しない化合物及び組成物を提供する。これらは、さらに、Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞、血小板、及び／またはｐＤＣを活性化することができないとして、ならびに任意に従来のＢ細胞も活性化することができないとして特徴づけられ得る。これらの脂質ナノ粒子は、特に、反復投与を必要とする用途、特に、短期間に（例えば、１～２週間以内に）行われる反復投与に望ましい。これは、例えば、該薬剤が、規則的な短い間隔で対象に投与される核酸ベースの治療薬の場合である。
本明細書に提供するＬＮＰは、いくつかの例では、ＣＤ５（＋）媒介免疫応答を引き起こさない可能性がある。本明細書で使用される、ＣＤ５（＋）媒介免疫応答とは、Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞によって媒介される免疫応答である。かかる応答としては、ＡＢＣ応答、急性期反応、天然のＩｇＭ及び／またはＩｇＧの誘導等が挙げられ得る。
本明細書に提供するＬＮＰは、いくつかの例では、ＣＤ１９（＋）媒介免疫応答を引き起こさない可能性がある。本明細書で使用される、ＣＤ１９（＋）媒介免疫応答とは、従来のＣＤ１９（＋）、ＣＤ５（－）Ｂ細胞によって媒介される免疫応答である。かかる応答としては、ＩｇＭの誘導、ＩｇＧの誘導、メモリーＢ細胞の誘導、ＡＢＣ応答、タンパク質がＬＮＰ内にカプセル化され得る抗タンパク質反応等を含めた抗薬物抗体（ＡＤＡ）反応が挙げられ得る。
Ｂ１ａ細胞は、自然免疫に関与するＢ細胞のサブセットである。これらの細胞は、血中ＩｇＭの原料であり、天然の抗体または天然の血清抗体と呼ばれる。天然のＩｇＭ抗体は、多くの抗原に対する親和性が弱いという特徴があるため、複数の抗原に結合するそれらの能力を示す「多特異性」または「多反応性」と呼ばれる。Ｂ１ａ細胞は、ＩｇＧを産生することができない。さらに、それらはメモリー細胞に発達しないため、適応免疫応答に寄与しない。しかしながら、それらは、活性化後にＩｇＭを分泌することができる。分泌されたＩｇＭは、通常、約２～３週間で除去され、その時点で該免疫系は、すでに投与された抗原に対して比較的ナイーブになる。この期間の後（例えば、最初の曝露から約３週間後）に同じ抗原が提示された場合、該抗原は、急速には除去されない。しかしながら、重要なことには、該抗原がその期間内（例えば、２週間以内、１週間以内、または数日以内等）に提示された場合、該抗原は急速に除去される。この連続投与間の先延ばしが、ある特定の脂質含有治療薬または診断薬を使用に適さなくしている。
ヒトでは、Ｂ１ａ細胞は、ＣＤ１９（＋）、ＣＤ２０（＋）、ＣＤ２７（＋）、ＣＤ４３（＋）、ＣＤ７０（－）、及びＣＤ５（＋）である。マウスでは、Ｂ１ａ細胞は、ＣＤ１９（＋）、ＣＤ５（＋）、及びＣＤ４５Ｂ細胞アイソフォームＢ２２０（＋）である。通常、Ｂ１ａ細胞を他の従来のＢ細胞と区別するのはＣＤ５の発現である。Ｂ１ａ細胞は、高レベルのＣＤ５を発現する場合があり、これを基にして、低レベルまたは検出できないレベルのＣＤ５を発現するＢ－１ｂ細胞等の他のＢ－１細胞と区別され得る。ＣＤ５は、汎Ｔ細胞表面糖タンパク質である。Ｂ１ａ細胞は、脂肪酸トランスロカーゼとしても知られるＣＤ３６も発現する。ＣＤ３６は、クラスＢスカベンジャー受容体ファミリーの成員である。ＣＤ３６は、酸化低密度リポタンパク質、天然リポタンパク質、酸化リン脂質、及び長鎖脂肪酸を含めた多くのリガンドに結合することができる。
Ｂ１ｂ細胞は、自然免疫に関与するＢ細胞の別のサブセットである。これらの細胞は、血中の天然のＩｇＭの別の原料である。ＰＳを含めたいくつかの抗原は、Ｂ１ｂの活性化を通してＴ細胞とは無関係の免疫を誘導することが可能である。ＣＤ２７は、通常、抗原活性化に応答してＢ１ｂ細胞で上方制御される。Ｂ１ａ細胞と同様、Ｂ１ｂ細胞は、通常、脾臓や腹腔等の特定の体の部位にあり、血中にはごく少量である。該Ｂ１ｂが分泌した天然のＩｇＭは通常、約２～３週間で除去され、その時点で該免疫系は、すでに投与された抗原に対して比較的ナイーブになる。この期間の後（例えば、最初の曝露から約３週間後）に同じ抗原が提示された場合、該抗原は、急速には除去されない。しかしながら、重要なことには、該抗原がその期間内（例えば、２週間以内、１週間以内、または数日以内等）に提示された場合、該抗原は急速に除去される。この連続投与間の先延ばしが、ある特定の脂質含有治療薬または診断薬を使用に適さなくしている。
いくつかの実施形態では、Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞の活性化を遮断することが望ましい。Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞の活性化を遮断するための１つの方法は、脂質ナノ粒子のどの成分がＢ細胞の活性化を促進するかを特定し、それらの成分を中和することを含む。本明細書では、少なくともＰＥＧ及びホスファチジルコリン（ＰＣ）が、Ｂ１ａ及びＢ１ｂ細胞の他の細胞との相互作用及び／または活性化に寄与することが分かった。ＰＥＧは、Ｂ１細胞及び血小板の間の凝集の促進に関与する可能性があり、これが活性化につながり得る。ＰＣ（ＬＮＰのヘルパー脂質）もまた、おそらくＢ細胞表面のＣＤ３６受容体との相互作用を介したＢ１細胞の活性化に関与している。多くの粒子がＰＥＧ－脂質代替物を有し、ＰＥＧレス、及び／またはＰＣ置換脂質（例えば、オレイン酸またはその類似体）が設計及び試験されている。本明細書に記載の通り、本明細書に提供するＰＥＧ脂質を利用することは、ＬＮＰによる天然のＩｇＭの産生及び／またはＢ細胞の活性化を減少させることによるＡＢＣの防止に有用である。従って、本発明は、Ｂ細胞の誘因を排除する設計の結果として、ＡＢＣが減少したＬＮＰを包含する。
Ｂ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞の活性化を遮断する別の方法は、ＬＮＰが誘導する免疫応答を阻害する薬剤の使用を含む。これらのタイプの薬剤を以下に詳細に論じる。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ細胞と該ＬＮＰまたは血小板またはｐＤＣ間の相互作用を遮断する。例えば、該薬剤は、該相互作用を物理的に遮断する抗体または他の結合剤であり得る。これの例は、ＣＤ３６またはＣＤ６に結合する抗体である。該薬剤は、活性化後または活性化前にＢ１ａ／Ｂ１ｂ細胞のシグナル伝達を防止または無効にする化合物でもあり得る。例えば、Ｂ細胞とＬＮＰまたは他の免疫細胞との相互作用の結果であるＢ１ａ／Ｂ１ｂシグナル伝達カスケードにおける１つ以上の成分を遮断することが可能である。他の実施形態では、該薬剤は、活性化後のＢ１ａ／Ｂ１ｂ細胞によって産生される１つ以上のエフェクターに作用し得る。これらのエフェクターとしては、例えば、天然のＩｇＭ及びサイトカインが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の複数のＰＥＧ脂質を含むＬＮＰは、既存のＬＮＰ製剤と比較して、Ｂ細胞（例えば、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂ細胞）の結合及び／または活性化が低い。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の複数のＰＥＧ脂質を含むＬＮＰは、既存のＬＮＰ製剤と比較して、ＩｇＭ結合が低い。
いくつかの例では、１つ以上の治療薬を送達するための方法は、
（ｉ）薬剤の初回用量を対象に投与すること、
（ｉｉ）該薬剤の２回目以降の用量を該対象に投与することであるとともに、該２回目以降の投与を、初回または前回の投与から２週間以内に施すこと、及び
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）を１回以上繰り返すことを含み得る。
ある特定の実施形態では、該薬剤は、ＡＢＣを促進しないＬＮＰとともに製剤化される。
対象に薬剤を送達するための別の方法は、
（ｉ）薬剤の初回用量を対象に投与すること、
（ｉｉ）該薬剤の２回目以降の用量を該対象に投与することであるとともに、該２回目以降の投与を、初回または前回の投与から２週間以内に施すこと、及び
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）を１回以上繰り返すことを含み、
ここで、２回目及びそれ以降の投与後の該薬剤の半減期は、初回投与後の該薬剤の半減期の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上である。
対象に薬剤を送達するためのさらに別の方法は、
（ｉ）薬剤の初回用量を対象に投与すること、
（ｉｉ）該薬剤の２回目以降の用量を該対象に投与することであるとともに、該２回目以降の投与を、初回または前回の投与から２週間以内に施すこと、及び
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）を１回以上繰り返すことを含み、
ここで、２回目及びそれ以降の投与後の該薬剤の活性または血中濃度は、初回投与後の該薬剤の活性または血中濃度の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上である。
２回目以降の投与は、初回または前回の投与から１週間以内、または６日以内、または５日以内、または４日以内、または３日以内、または２日以内、または１日以内に投与され得る。薬剤は、２回以上、３回以上、４回以上等投与され得る。薬剤の投与は、従って、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれ以上繰り返してもよい。該薬剤は、その意図された目的に応じて、慢性的または急性的に投与され得る。
生物活性剤の２回目及びそれ以降の投与は、該２回目以降の投与後、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間、初回投与の活性の少なくとも５０％の活性、または初回投与の少なくとも６０％、または初回投与の少なくとも７０％、または初回投与の少なくとも７５％、または初回投与の少なくとも８０％、または初回投与の少なくとも８５％、または初回投与の少なくとも９０％、または初回投与の少なくとも９５％、またはそれ以上を維持し得る。
本明細書に記載の方法のいずれかにおける初回投与と２回目の投与の間隔は、２週間以内、例えば、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日未満であり得る。いくつかの例では、該対象は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、１日１回、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日に１回投与される。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
該生物活性剤がｍＲＮＡ（治療用ｍＲＮＡまたはワクチン抗原をコードするｍＲＮＡ）である場合、該ｍＲＮＡをカプセル化するＬＮＰのＡＢＣを低減する方法は、初回用量、及び／または２回目の用量（ならびに後続の用量）に、少量のＬＮＰを使用して行うことができる。該低用量は、０．３ｍｇ／ｋｇ以下、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．１ｍｇ／ｋｇであり得る。いくつかの例では、初回用量、２回目の用量、またはその両方は、０．１～０．３ｍｇ／ｋｇに及ぶ。
同様に本明細書に提供するのは、特に、該生物活性剤が治療薬である場合に、該生物活性剤から恩恵を受ける状態を有するまたは有するリスクのある対象の治療方法である。代替的に、方法は、対象の診断方法であってもよく、その場合、該生物活性剤は、診断薬である。
ＬＮＰ製剤及び特性
本明細書に記載の脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形成は、当技術分野で既知の任意の方法によって達成され得る。例えば、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国公開第２０１２／０１７８７０２号に記載の通り。脂質ナノ粒子組成物及びそれらの作製方法の非限定的な例は、例えば、Ｓｅｍｐｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２８：１７２－１７６、Ｊａｙａｒａｍａ ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，５１：８５２９－８５３３、及びＭａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２１，１５７０－１５７８（これらの各々の内容は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
１つの実施形態では、該ＬＮＰ製剤は、各々の内容が参照することにより全体として本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１１／１２７２５５号またはＷＯ２００８／１０３２７６号に記載の方法によって製剤化され得る。非限定的な例として、ＷＯ２０１１／１２７２５５及び／またはＷＯ２００８／１０３２７６に記載のＬＮＰ製剤。これらの各々は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。１つの実施形態では、本明細書に記載のＬＮＰ製剤は、ポリカチオン性組成物を含み得る。非限定的な例として、該ポリカチオン性組成物は、参照することによりその内容が全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２００５０２２２０６４号の式１～６０から選択され得る。
１つの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、その各々が参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１３／０１５６８４５号、及び国際公開第ＷＯ２０１３／０９３６４８号または第ＷＯ２０１２／０２４５２６号に記載の方法によって製剤化され得る。
本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１３０１６４４００号に記載のシステム及び／または方法により、無菌環境で作製され得る。
１つの実施形態では、該ＬＮＰ製剤は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国特許第８，４９２，３５９号に記載の核酸脂質粒子等のナノ粒子に製剤化され得る。
ナノ粒子組成物は、任意に、１つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤に製剤化され得る。本明細書に記載の組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張強度、硬度、または密度を有し得る。
いくつかの実施形態では、かかるＬＮＰは、マイクロ流体ミキサーを含む方法を使用して合成される。例示的なマイクロ流体ミキサーとしては、Ｍｉｃｒｏｉｎｎｏｖａ（Ａｌｌｅｒｈｅｉｌｉｇｅｎ ｂｅｉ Ｗｉｌｄｏｎ，Ａｕｓｔｒｉａ）製のものが挙げられるがこれらに限定されないスリットインターデジタルマイクロミキサー及び／またはスタガードヘリンボーンマイクロミキサー（ＳＨＭ）（Ｚｈｉｇａｌｔｓｅｖ，Ｉ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｔｔｏｍ－ｕｐ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｍｉｔ ｓｉｚｅ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ ａｑｕｅｏｕｓ ａｎｄ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｃｏｒｅｓ ｕｓｉｎｇ ｍｉｌｌｉｓｅｃｏｎｄ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｍｉｘｉｎｇが公開されている（Ｌａｎｇｍｕｉｒ．２０１２．２８：３６３３－４０、Ｂｅｌｌｉｖｅａｕ，Ｎ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｌｉｍｉｔ－ｓｉｚｅ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｓｉＲＮＡ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．２０１２． １：ｅ３７、Ｃｈｅｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｐｉｄ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｓｉＲＮＡ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｅｎａｂｌｅｄ ｂｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ． Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．２０１２． １３４（１６）：６９４８－５１、これらの各々は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＳＨＭを含むＬＮＰの生成方法は、さらに、少なくとも２つの投入された流れを混合することを含み、ここでは、混合は、微細構造が誘導するカオス的移流（ＭＩＣＡ）によって生じる。本方法によれば、流体の流れは、ヘリンボーンパターンに存在する流路を介して流れ、これが旋回流を引き起こし、互いの周りに流体を保持する。本方法は、流体混合用の表面を含むこともあり、該表面は、流体の循環の間に向きを変える。ＳＨＭを用いたＬＮＰの生成方法としては、各々が参照することにより全体として本明細書に組み込まれる米国出願公開第２００４／０２６２２２３号及び第２０１２／０２７６２０９号に開示のものが挙げられる。
１つの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、マイクロミキサー、例えば、限定されないが、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ Ｍａｉｎｚ ＧｍｂＨ，Ｍａｉｎｚ Ｇｅｒｍａｎｙ製Ｓｌｉｔ Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌ Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｍｉｘｅｒ（ＳＩＭＭ－Ｖ２）またはＳｔａｎｄａｒｄ Ｓｌｉｔ Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌ Ｍｉｃｒｏ Ｍｉｘｅｒ（ＳＳＩＭＭ）またはＣａｔｅｒｐｉｌｌａｒ（ＣＰＭＭ）またはＩｍｐｉｎｇｉｎｇ－ｊｅｔ（ＩＪＭＭ）を用いて製剤化され得る。
１つの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、マイクロ流体技術を用いて創出される（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｍ．Ｔｈｅ Ｏｒｉｇｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００６ ４４２：３６８－３７３、及びＡｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｏｔｉｃ Ｍｉｘｅｒ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２ ２９５：６４７－６５１参照、これらの各々は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる）。非限定的な例として、制御されたマイクロ流体製剤化は、低レイノルズ数でマイクロ流路内の定常圧力駆動流の流れを混合するための受動的方法を含む（例えば、Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｏｔｉｃ Ｍｉｘｅｒ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２ ２９５：６４７６５１参照、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる）。
１つの実施形態では、本発明のｍＲＮＡは、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）またはＤｏｌｏｍｉｔｅ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ（Ｒｏｙｓｔｏｎ，ＵＫ）製のもの等であるがこれらに限定されないマイクロミキサーチップを用いて創出される脂質ナノ粒子に製剤化され得る。マイクロミキサーチップは、分割及び再結合機構による２つ以上の流体の流れの急速混合に使用され得る。
１つの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、直径約１０～約１００ｎｍ、例えば、これらに限定されないが、約１０～約２０ｎｍ、約１０～約３０ｎｍ、約１０～約４０ｎｍ、約１０～約５０ｎｍ、約１０～約６０ｎｍ、約１０～約７０ｎｍ、約１０～約８０ｎｍ、約１０～約９０ｎｍ、約２０～約３０ｎｍ、約２０～約４０ｎｍ、約２０～約５０ｎｍ、約２０～約６０ｎｍ、約２０～約７０ｎｍ、約２０～約８０ｎｍ、約２０～約９０ｎｍ、約２０～約１００ｎｍ、約３０～約４０ｎｍ、約３０～約５０ｎｍ、約３０～約６０ｎｍ、約３０～約７０ｎｍ、約３０～約８０ｎｍ、約３０～約９０ｎｍ、約３０～約１００ｎｍ、約４０～約５０ｎｍ、約４０～約６０ｎｍ、約４０～約７０ｎｍ、約４０～約８０ｎｍ、約４０～約９０ｎｍ、約４０～約１００ｎｍ、約５０～約６０ｎｍ、約５０～約７０ｎｍ、約５０～約８０ｎｍ、約５０～約９０ｎｍ、約５０～約１００ｎｍ、約６０～約７０ｎｍ、約６０～約８０ｎｍ、約６０～約９０ｎｍ、約６０～約１００ｎｍ、約７０～約８０ｎｍ、約７０～約９０ｎｍ、約７０～約１００ｎｍ、約８０～約９０ｎｍ、約８０～約１００ｎｍ及び／または約９０～約１００ｎｍを有し得る。１つの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、直径約１０～５００ｎｍを有し得る。１つの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、直径１００ｎｍ超、１５０ｎｍ超、２００ｎｍ超、２５０ｎｍ超、３００ｎｍ超、３５０ｎｍ超、４００ｎｍ超、４５０ｎｍ超、５００ｎｍ超、５５０ｎｍ超、６００ｎｍ超、６５０ｎｍ超、７００ｎｍ超、７５０ｎｍ超、８００ｎｍ超、８５０ｎｍ超、９００ｎｍ超、９５０ｎｍ超または１０００ｎｍ超を有し得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子）は、平均径１０～５００ｎｍ、２０～４００ｎｍ、３０～３００ｎｍ、または４０～２００ｎｍを有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子（例えば、脂質ナノ粒子）は、平均径５０～１５０ｎｍ、５０～２００ｎｍ、８０～１００ｎｍ、または８０～２００ｎｍを有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、直径０．１ｕｍ未満から１００ｎｍまで、例えば、限定されないが、０．１ｕｍ未満、１．０ｕｍ未満、５ｕｍ未満、１０ｕｍ未満、１５ｕｍ未満、２０ｕｍ未満、２５ｕｍ未満、３０ｕｍ未満、３５ｕｍ未満、４０ｕｍ未満、５０ｕｍ未満、５５ｕｍ未満、６０ｕｍ未満、６５ｕｍ未満、７０ｕｍ未満、７５ｕｍ未満、８０ｕｍ未満、８５ｕｍ未満、９０ｕｍ未満、９５ｕｍ未満、１００ｕｍ未満、１２５ｕｍ未満、１５０ｕｍ未満、１７５ｕｍ未満、２００ｕｍ未満、２２５ｕｍ未満、２５０ｕｍ未満、２７５ｕｍ未満、３００ｕｍ未満、３２５ｕｍ未満、３５０ｕｍ未満、３７５ｕｍ未満、４００ｕｍ未満、４２５ｕｍ未満、４５０ｕｍ未満、４７５ｕｍ未満、５００ｕｍ未満、５２５ｕｍ未満、５５０ｕｍ未満、５７５ｕｍ未満、６００ｕｍ未満、６２５ｕｍ未満、６５０ｕｍ未満、６７５ｕｍ未満、７００ｕｍ未満、７２５ｕｍ未満、７５０ｕｍ未満、７７５ｕｍ未満、８００ｕｍ未満、８２５ｕｍ未満、８５０ｕｍ未満、８７５ｕｍ未満、９００ｕｍ未満、９２５ｕｍ未満、９５０ｕｍ未満、９７５ｕｍを有し得る。
別の実施形態では、ＬＮＰは、直径約１ｎｍ～約１００ｎｍ、約１ｎｍ～約１０ｎｍ、約１ｎｍ～約２０ｎｍ、約１ｎｍ～約３０ｎｍ、約１ｎｍ～約４０ｎｍ、約１ｎｍ～約５０ｎｍ、約１ｎｍ～約６０ｎｍ、約１ｎｍ～約７０ｎｍ、約１ｎｍ～約８０ｎｍ、約１ｎｍ～約９０ｎｍ、約５ｎｍ～約１００ｎｍ、約５ｎｍ～約１０ｎｍ、約５ｎｍ～約２０ｎｍ、約５ｎｍ～約３０ｎｍ、約５ｎｍ～約４０ｎｍ、約５ｎｍ～約５０ｎｍ、約５ｎｍ～約６０ｎｍ、約５ｎｍ～約７０ｎｍ、約５ｎｍ～約８０ｎｍ、約５ｎｍ～約９０ｎｍ、約１０～約５０ｎＭ、約２０～約５０ｎｍ、約３０～約５０ｎｍ、約４０～約５０ｎｍ、約２０～約６０ｎｍ、約３０～約６０ｎｍ、約４０～約６０ｎｍ、約２０～約７０ｎｍ、約３０～約７０ｎｍ、約４０～約７０ｎｍ、約５０～約７０ｎｍ、約６０～約７０ｎｍ、約２０～約８０ｎｍ、約３０～約８０ｎｍ、約４０～約８０ｎｍ、約５０～約８０ｎｍ、約６０～約８０ｎｍ、約２０～約９０ｎｍ、約３０～約９０ｎｍ、約４０～約９０ｎｍ、約５０～約９０ｎｍ、約６０～約９０ｎｍ及び／または約７０～約９０ｎｍを有し得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散性指数を使用して、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、該ナノ粒子組成物の粒度分布を示してもよい。小さい（例えば、０．３未満の）多分散性指数は、通常、狭い粒度分布を示す。ナノ粒子組成物は、多分散性指数約０～約０．２５、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５を有し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の多分散性指数は、約０．１０～約０．２０であり得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
ナノ粒子組成物のゼータ電位を使用して、該組成物の運動電位を示してもよい。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。比較的低い正または負の電荷を有するナノ粒子組成物が一般に望ましく、より高い電荷を有する種は、細胞、組織、及び体内の他の要素と不必要に相互作用する可能性がある。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約－１０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約－５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－５ｍＶ～約０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ～約＋１０ｍＶであり得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
治療薬のカプセル化効率は、調製後にナノ粒子組成物にカプセル化されたまたはこれと会合した治療薬の量を最初に提供された量と比較して表す。カプセル化効率は、高い（例えば、１００％に近い）ことが望ましい。カプセル化効率は、例えば、該ナノ粒子組成物を含む溶液における該治療薬の量を、１つ以上の有機溶媒または界面活性剤での該ナノ粒子組成物の破壊前後で比較することによって測定され得る。蛍光を使用して、溶液中の遊離の治療薬（例えば、核酸）の量が測定され得る。本明細書に記載のナノ粒子組成物の場合、治療薬のカプセル化効率は、少なくとも５０％、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。いくつかの実施形態では、該カプセル化効率は、少なくとも８０％であり得る。ある特定の実施形態では、該カプセル化効率は、少なくとも９０％であり得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、ポリダイバーシティ（ｐｏｌｙｄｉｖｅｒｓｉｔｙ）値０．４未満を有する。いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、中性ｐＨで正味の中性電荷を有する。いくつかの実施形態では、該脂質ナノ粒子は、平均径５０～２００ｎｍを有する。
脂質ナノ粒子製剤の特性は、該カチオン性脂質成分の選択、該カチオン性脂質の飽和度、該非カチオン性脂質成分の選択、該非カチオン性脂質の飽和度、該構造脂質成分の選択、該ＰＥＧ化の性質、すべての成分の比及びサイズ等の生物物理パラメータが挙げられるがこれらに限定されない要因の影響を受け得る。ＰＥＧ脂質成分の純度もまた、ＬＮＰの特性及び性能にとって重要である。
ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）がリン脂質を含み、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、または核酸をカプセル化する場合、該ＬＮＰは、Ｎ／Ｐ比を有する。「Ｎ／Ｐ比」とは、ナノ粒子中の正電荷を有するポリマーアミン（例えば、リン脂質上のホスファチジルコリン基からの窒素）（「Ｎ」）と、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、または核酸剤中のリン酸基（「Ｐ」）との比を指す。ＬＮＰのＮ／Ｐ比は、その正味の表面電荷、サイズ、安定性、インビボ活性等の多くの特性に影響を与え得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＬＮＰは、Ｎ／Ｐ比１．０及び１０．０を含めた１．０～１０．０を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＬＮＰは、Ｎ／Ｐ比約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０を有する。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、１．０及び５．０を含めた１．０～５．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、２．０及び５．０を含めた２．０～５．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐは、２．０及び４．０を含めた２．０～４．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、約２．０、２．１、２．２．、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または４．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、２．５及び３．５を含めた２．５～３．５である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、約２．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、約３．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、約４．０である。ある特定の実施形態では、該Ｎ／Ｐ比は、約５．０である。
薬剤及び治療薬
本開示は、様々な薬剤を対象に送達するため、本明細書に提供するＬＮＰ及び／または本明細書に提供する様々な併用療法が使用され得ることを企図している。かかる薬剤は、通常、生物活性剤である。生物活性剤は、インビボで効果を発揮する薬剤、好ましくは、例えば、望ましい免疫調節、免疫刺激、免疫阻害、殺細胞、細胞保存、改変された遺伝子発現、タンパク質置換等の有益な効果を発揮する薬剤である。生物活性剤としては、予防薬、治療薬、及び診断薬が挙げられるが、これらに限定されない。生物活性剤としては、免疫調節剤、例えば、免疫賦活剤または免疫抑制剤、抗原、抗体及び抗体断片、例えば、抗原結合抗体断片、アジュバント、サイトカイン、例えば、インターロイキン、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗がん剤、抗炎症剤等が挙げられる。
かかる薬剤は、限定されないが、核酸、タンパク質またはペプチド、小有機化合物、炭水化物及び／または多糖類等であり得る。それらは、細胞、特に、かかる核酸もしくはタンパク質が欠損している、またはかかる核酸もしくはタンパク質の変異型を有する細胞において、核酸及び／またはタンパク質を発現するために使用され得る。それらは、細胞または生物に固有ではない核酸またはタンパク質を導入及び発現するために使用される場合があり、例えば、免疫付与またはワクチン接種プロトコルとの関連で行われ得る。この点で、該核酸またはタンパク質は、それが投与される対象に対して異物でよく（例えば、かかる対象において天然に存在しない、または全く天然に存在しない）、それは、かかる核酸またはタンパク質に対する免疫応答を誘導及び／または強化するために該対象に投与される。本明細書に提供する核酸は、かかる目的のために使用され得る。
他の生物活性剤は、単独で使用される場合も、かかる核酸またはタンパク質と一緒に使用される場合もあり、かかる核酸またはタンパク質と一緒に製剤化されることを含み、本開示のＬＮＰに製剤化されることを含む。
本明細書で使用される、「核酸」という用語は、核酸塩基及び酸性部分を含む化合物、例えば、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはヌクレオチドのポリマーを指す。通常、高分子核酸、例えば、３つ以上のヌクレオチドを含む核酸分子は、隣接するヌクレオチドがホスホジエステル結合を介して互いに連結されている線状分子である。いくつかの実施形態では、「核酸」は、個々の核酸残基（例えば、ヌクレオチド及び／またはヌクレオシド）を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、３つ以上の個々のヌクレオチド残基を含むオリゴヌクレオチド鎖を指す。本明細書で使用される、「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、同義で使用される場合があり、ヌクレオチドのポリマー（例えば、少なくとも３つのヌクレオチドのストリング）を指す。いくつかの実施形態では、「核酸」は、ＲＮＡならびに一本鎖及び／または二本鎖ＤＮＡを包含する。核酸配列は、特に明記しない限り、５’から３’の向きで示される。
核酸には、ヌクレオチドのポリマーを含む任意の化合物及び／または物質が含まれる。これらのポリマーはポリヌクレオチドと呼ばれる。核酸は、例えば、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ、β－Ｄ－リボ構成を有するＬＮＡ、α－Ｌ－リボ構成を有するα－ＬＮＡ（ＬＮＡのジアステレオマー）、２’－アミノ官能化を有する２’－アミノ－ＬＮＡ、及び２’－アミノ官能化を有する２’－アミノ－α－ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、シクロヘキセニル核酸（ＣｅＮＡ）またはそれらのキメラもしくは組み合わせでもよいし、これらを含んでもよい。
核酸は、例えば、ゲノム、転写物、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、プラスミド、コスミド、染色体、クロマチド、または他の天然に存在する核酸分子との関連で、天然に存在するものでもよい。他方では、核酸分子は、天然に存在しない分子、例えば、組み換えＤＮＡもしくはＲＮＡ、人工染色体、改変ゲノム、もしくはその断片、または合成ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドであり得るか、または天然に存在しないヌクレオチドもしくはヌクレオシドを含む。核酸は、天然源から精製することも、組み換え発現系を用いて製造し、任意に精製することも、化学的に合成すること等もできる。
さらに、「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」という用語、及び／または同様の用語は、核酸類似体、すなわち、ホスホジエステル骨格以外を有する類似体を含む。
適切な場合、例えば、化学的に合成された分子の場合、核酸は、ヌクレオシド類似体、例えば、化学的に修飾された塩基または糖、及び骨格修飾を有する類似体を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、天然のヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、及びデオキシシチジン）、ヌクレオシド類似体（例えば、２－アミノアデノシン、２－チオチミジン、イノシン、ピロロ－ピリミジン、３－メチルアデノシン、５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、Ｃ５－ブロモウリジン、Ｃ５－フルオロウリジン、Ｃ５－ヨードウリジン、Ｃ５－プロピニル－ウリジン、Ｃ５－プロピニル－シチジン、Ｃ５－メチルシチジン、２－アミノアデノシン、７－デアザアデノシン、７－デアザグアノシン、８－オキソアデノシン、８－オキソグアノシン、Ｏ（６）－メチルグアニン、及び２－チオシチジン）、化学的に修飾された塩基、生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化塩基）、挿入された塩基、修飾された糖（例えば、２’－フルオロリボース、リボース、２’－デオキシリボース、アラビノース、及びヘキソース）、及び／または修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエート及び５’－Ｎ－ホスホルアミダイト結合）であるか、またはこれらを含む。
「ヌクレオシド」は、糖分子（例えば、ペントースもしくはリボース）またはその誘導体を、有機塩基（例えば、プリンもしくはピリミジン）またはその誘導体（本明細書では「核酸塩基」とも呼ばれる）と組み合わせて含む化合物を指す。「ヌクレオチド」は、リン酸基を含むヌクレオシドを指す。修飾ヌクレオチドは、１つ以上の修飾または非天然ヌクレオシドを含めるため、任意の有用な方法で、例えば、化学的に、酵素的に、または組み換え的に合成され得る。ポリヌクレオチドは、連結されたヌクレオシドの領域（複数可）を含み得る。かかる領域は、可変骨格結合を有し得る。該結合は、標準的なホスホジエステル結合であってよく、この場合、該ポリヌクレオチドは、ヌクレオチドの領域を含む。
修飾ヌクレオチドの塩基対合は、標準的なアデノシン－チミン、アデノシン－ウラシル、またはグアノシン－シトシン塩基対だけでなく、非標準または修飾塩基を含むヌクレオチド及び／または修飾ヌクレオチド間で形成される塩基対も包含し、ここで、水素結合供与体と水素結合受容体の配置により、非標準塩基と標準塩基間、または２つの相補的非標準塩基構造間の水素結合が可能になる。かかる非標準塩基対合の一例は、修飾ヌクレオチドイノシンとアデニン、シトシンまたはウラシル間の塩基対合である。塩基／糖またはリンカーの任意の組み合わせが、本開示のポリヌクレオチドに組み込まれ得る。
当業者には、特に断りのない限り、本出願に記載のポリヌクレオチド配列が、代表的なＤＮＡ配列において「Ｔ」を列挙するが、配列がＲＮＡを表す場合、「Ｔ」は「Ｕ」で置き換えられることが理解されよう。
本明細書に記載の治療薬において有用なポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）の修飾としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：２－メチルチオ－Ｎ６－（ｃｉｓ－ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－メチルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－トレオニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６－グリシニルカルバモイルアデノシン、Ｎ６－イソペンテニルアデノシン、Ｎ６－メチルアデノシン、Ｎ６－トレオニルカルバモイルアデノシン、１，２’－Ｏ－ジメチルアデノシン、１－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－リボシルアデノシン（リン酸）、２－メチルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－リボシルアデノシン（リン酸）、イソペンテニルアデノシン、Ｎ６－（ｃｉｓ－ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン、Ｎ６，２’－Ｏ－ジメチルアデノシン、Ｎ６，２’－Ｏ－ジメチルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６，２’－Ｏ－トリメチルアデノシン、Ｎ６，Ｎ６－ジメチルアデノシン、Ｎ６－アセチルアデノシン、Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイルアデノシン、Ｎ６－メチル－Ｎ６－トレオニルカルバモイルアデノシン、２－メチルアデノシン、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン、７－デアザ－アデノシン、Ｎ１－メチル－アデノシン、Ｎ６，Ｎ６－（ジメチル）アデニン、Ｎ６－ｃｉｓ－ヒドロキシ－イソペンテニル－アデノシン、α－チオ－アデノシン、２－（アミノ）アデニン、２－（アミノプロピル）アデニン、２－（メチルチオ）－Ｎ６－（イソペンテニル）アデニン、２－（アルキル）アデニン、２－（アミノアルキル）アデニン、２－（アミノプロピル）アデニン、２－（ハロ）アデニン、２－（ハロ）アデニン、２－（プロピル）アデニン、２’－アミノ－２’－デオキシ－ＡＴＰ、２’－アジド－２’－デオキシ－ＡＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アミノアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アジドアデノシンＴＰ、６－（アルキル）アデニン、６－（メチル）アデニン、６－（アルキル）アデニン、６－（メチル）アデニン、７－（デアザ）アデニン、８－（アルケニル）アデニン、８－（アルキニル）アデニン、８－（アミノ）アデニン、８－（チオアルキル）アデニン、８－（アルケニル）アデニン、８－（アルキル）アデニン、８－（アルキニル）アデニン、８－（アミノ）アデニン、８－（ハロ）アデニン、８－（ヒドロキシル）アデニン、８－（チオアルキル）アデニン、８－（チオール）アデニン、８－アジド－アデノシン、アザアデニン、デアザアデニン、Ｎ６－（メチル）アデニン、Ｎ６－（イソペンチル）アデニン、７－デアザ－８－アザ－アデノシン、７－メチルアデニン、１－デアザアデノシンＴＰ、２’－フルオロ－Ｎ６－Ｂｚ－デオキシアデノシンＴＰ、２’－ＯＭｅ－２－アミノ－ＡＴＰ、２’－Ｏ－メチル－Ｎ６－Ｂｚ－デオキシアデノシンＴＰ、２’－ａ－エチニルアデノシンＴＰ、２－アミノアデニン、２－アミノアデノシンＴＰ、２－アミノ－ＡＴＰ、２’－ａ－トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、２－アジドアデノシンＴＰ、２’－ｂ－エチニルアデノシンＴＰ、２－ブロモアデノシンＴＰ、２’－ｂ－トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、２－クロロアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－メルカプトアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－チオメトキシアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アミノアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アジドアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ブロモアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－クロロアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－フルオロアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ヨードアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－メルカプトアデノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－チオメトキシアデノシンＴＰ、２－フルオロアデノシンＴＰ、２－ヨードアデノシンＴＰ、２－メルカプトアデノシンＴＰ、２－メトキシ－アデニン、２－メチルチオ－アデニン、２－トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、３－デアザ－３－ブロモアデノシンＴＰ、３－デアザ－３－クロロアデノシンＴＰ、３－デアザ－３－フルオロアデノシンＴＰ、３－デアザ－３－ヨードアデノシンＴＰ、３－デアザアデノシンＴＰ、４’－アジドアデノシンＴＰ、４’－カルボサイクリックアデノシンＴＰ、４’－エチニルアデノシンＴＰ、５’－ホモ－アデノシンＴＰ、８－アザ－ＡＴＰ、８－ブロモ－アデノシンＴＰ、８－トリフルオロメチルアデノシンＴＰ、９－デアザアデノシンＴＰ、２－アミノプリン、７－デアザ－２，６－ジアミノプリン、７－デアザ－８－アザ－２，６－ジアミノプリン、７－デアザ－８－アザ－２－アミノプリン、２，６－ジアミノプリン、７－デアザ－８－アザ－アデニン、７－デアザ－２－アミノプリン、２－チオシチジン、３－メチルシチジン、５－ホルミルシチジン、５－ヒドロキシメチルシチジン、５－メチルシチジン、Ｎ４－アセチルシチジン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルシチジン、５，２’－Ｏ－ジメチルシチジン、５－ホルミル－２’－Ｏ－メチルシチジン、リシジン、Ｎ４，２’－Ｏ－ジメチルシチジン、Ｎ４－アセチル－２’－Ｏ－メチルシチジン、Ｎ４－メチルシチジン、Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－２’－ＯＭｅ－シチジンＴＰ、４－メチルシチジン、５－アザ－シチジン、プソイド－イソ－シチジン、ピロロ－シチジン、α－チオ－シチジン、２－（チオ）シトシン、２’－アミノ－２’－デオキシ－ＣＴＰ、２’－アジド－２’－デオキシ－ＣＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アミノシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アジドシチジンＴＰ、３－（デアザ）－５－（アザ）シトシン、３－（メチル）シトシン、３－（アルキル）シトシン、３－（デアザ）－５－（アザ）シトシン、３－（メチル）シチジン、４，２’－Ｏ－ジメチルシチジン、５－（ハロ）シトシン、５－（メチル）シトシン、５－（プロピニル）シトシン、５－（トリフルオロメチル）シトシン、５－（アルキル）シトシン、５－（アルキニル）シトシン、５－（ハロ）シトシン、５－（プロピニル）シトシン、５－（トリフルオロメチル）シトシン、５－ブロモ－シチジン、５－ヨード－シチジン、５－プロピニルシトシン、６－（アゾ）シトシン、６－アザ－シチジン、アザシトシン、デアザシトシン、Ｎ４－（アセチル）シトシン、１－メチル－１－デアザ－プソイドイソシチジン、１－メチル－プソイドイソシチジン、２－メトキシ－５－メチル－シチジン、２－メトキシ－シチジン、２－チオ－５－メチル－シチジン、４－メトキシ－１－メチル－プソイドイソシチジン、４－メトキシ－プソイドイソシチジン、４－チオ－１－メチル－１－デアザ－プソイドイソシチジン、４－チオ－１－メチル－プソイドイソシチジン、４－チオ－プソイドイソシチジン、５－アザ－ゼブラリン、５－メチル－ゼブラリン、ピロロ－プソイドイソシチジン、ゼブラリン、（Ｅ）－５－（２－ブロモ－ビニル）シチジンＴＰ、２，２’－アンヒドロ－シチジンＴＰ塩酸塩、２’－フルオロ－Ｎ４－Ｂｚ－シチジンＴＰ、２’－フルオロ－Ｎ４－アセチル－シチジンＴＰ、２’－Ｏ－メチル－Ｎ４－アセチル－シチジンＴＰ、２’－Ｏ－メチル－Ｎ４－Ｂｚ－シチジンＴＰ、２’－ａ－エチニルシチジンＴＰ、２’－ａ－トリフルオロメチルシチジンＴＰ、２’－ｂ－エチニルシチジンＴＰ、２’－ｂ－トリフルオロメチルシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－メルカプトシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－チオメトキシシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アミノシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アジドシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ブロモシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－クロロシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－フルオロシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ヨードシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－メルカプトシチジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－チオメトキシシチジンＴＰ、２’－Ｏ－メチル－５－（１－プロピニル）シチジンＴＰ、３’－エチニルシチジンＴＰ、４’－アジドシチジンＴＰ、４’－カルボサイクリックシチジンＴＰ、４’－エチニルシチジンＴＰ、５－（１－プロピニル）アラ－シチジンＴＰ、５－（２－クロロ－フェニル）－２－チオシチジンＴＰ、５－（４－アミノ－フェニル）－２－チオシチジンＴＰ、５－アミノアリル－ＣＴＰ、５－シアノシチジンＴＰ、５－エチニルアラ－シチジンＴＰ、５－エチニルシチジンＴＰ、５’－ホモ－シチジンＴＰ、５－メトキシシチジンＴＰ、５－トリフルオロメチル－シチジンＴＰ、Ｎ４－アミノ－シチジンＴＰ、Ｎ４－ベンゾイル－シチジンＴＰ、プソイドイソシチジン、７－メチルグアノシン、Ｎ２，２’－Ｏ－ジメチルグアノシン、Ｎ２－メチルグアノシン、ワイオシン、１，２’－Ｏ－ジメチルグアノシン、１－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－リボシルグアノシン（リン酸）、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－リボシルグアノシン（リン酸）、７－アミノメチル－７－デアザグアノシン、７－シアノ－７－デアザグアノシン、アルケオシン、メチルワイオシン、Ｎ２，７－ジメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２，２’－Ｏ－トリメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２，７－トリメチルグアノシン、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルグアノシン、Ｎ２，７，２’－Ｏ－トリメチルグアノシン、６－チオ－グアノシン、７－デアザ－グアノシン、８－オキソ－グアノシン、Ｎ１－メチル－グアノシン、α－チオ－グアノシン、２－（プロピル）グアニン、２－（アルキル）グアニン、２’－アミノ－２’－デオキシ－ＧＴＰ、２’－アジド－２’－デオキシ－ＧＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アミノグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アジドグアノシンＴＰ、６－（メチル）グアニン、６－（アルキル）グアニン、６－（メチル）グアニン、６－メチル－グアノシン、７－（アルキル）グアニン、７－（デアザ）グアニン、７－（メチル）グアニン、７－（アルキル）グアニン、７－（デアザ）グアニン、７－（メチル）グアニン、８－（アルキル）グアニン、８－（アルキニル）グアニン、８－（ハロ）グアニン、８－（チオアルキル）グアニン、８－（アルケニル）グアニン、８－（アルキル）グアニン、８－（アルキニル）グアニン、８－（アミノ）グアニン、８－（ハロ）グアニン、８－（ヒドロキシル）グアニン、８－（チオアルキル）グアニン、８－（チオール）グアニン、アザグアニン、デアザグアニン、Ｎ－（メチル）グアニン、Ｎ－（メチル）グアニン、１－メチル－６－チオ－グアノシン、６－メトキシ－グアノシン、６－チオ－７－デアザ－８－アザ－グアノシン、６－チオ－７－デアザ－グアノシン、６－チオ－７－メチル－グアノシン、７－デアザ－８－アザ－グアノシン、７－メチル－８－オキソ－グアノシン、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－６－チオ－グアノシン、Ｎ２－メチル－６－チオ－グアノシン、１－Ｍｅ－ＧＴＰ、２’－フルオロ－Ｎ２－イソブチル－グアノシンＴＰ、２’－Ｏ－メチル－Ｎ２－イソブチル－グアノシンＴＰ、２’－ａ－エチニルグアノシンＴＰ、２’－ａ－トリフルオロメチルグアノシンＴＰ、２’－ｂ－エチニルグアノシンＴＰ、２’－ｂ－トリフルオロメチルグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオログアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－メルカプトグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－チオメトキシグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アミノグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アジドグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ブロモグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－クロログアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－フルオログアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ヨードグアノシンＴＰ、２
’－デオキシ－２’－ｂ－メルカプトグアノシンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－チオメトキシグアノシンＴＰ、４’－アジドグアノシンＴＰ、４’－カルボサイクリックグアノシンＴＰ、４’－エチニルグアノシンＴＰ、５’－ホモ－グアノシンＴＰ、８－ブロモ－グアノシンＴＰ、９－デアザグアノシンＴＰ、Ｎ２－イソブチル－グアノシンＴＰ、１－メチルイノシン、イノシン、１，２’－Ｏ－ジメチルイノシン、２’－Ｏ－メチルイノシン、７－メチルイノシン、２’－Ｏ－メチルイノシン、エポキシキューオシン、ガラクトシル－キューオシン、マンノシルキューオシン、キューオシン、アリルアミノ－チミジン、アザチミジン、デアザチミジン、デオキシ－チミジン、２’－Ｏ－メチルウリジン、２－チオウリジン、３－メチルウリジン、５－カルボキシメチルウリジン、５－ヒドロキシウリジン、５－メチルウリジン、５－タウリノメチル－２－チオウリジン、５－タウリノメチルウリジン、ジヒドロウリジン、プソイドウリジン、（３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウリジン、１－メチル－３－（３－アミノ－５－カルボキシプロピル）プソイドウリジン、１－メチルプソイドウリジン、１－メチル－プソイドウリジン、２’－Ｏ－メチルウリジン、２’－Ｏ－メチルプソイドウリジン、２’－Ｏ－メチルウリジン、２－チオ－２’－Ｏ－メチルウリジン、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウリジン、３，２’－Ｏ－ジメチルウリジン、３－メチル－プソイド－ウリジンＴＰ、４－チオウリジン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウリジンメチルエステル、５，２’－Ｏ－ジメチルウリジン、５，６－ジヒドロ－ウリジン、５－アミノメチル－２－チオウリジン、５－カルバモイルメチル－２’－Ｏ－メチルウリジン、５－カルバモイルメチルウリジン、５－カルボキシヒドロキシメチルウリジン、５－カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２’－Ｏ－メチルウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン、５－カルバモイルメチルウリジンＴＰ、５－メトキシカルボニルメチル－２’－Ｏ－メチルウリジン、５－メトキシカルボニルメチル－２－チオウリジン、５－メトキシカルボニルメチルウリジン、５－メチルウリジン）、５－メトキシウリジン、５－メチル－２－チオウリジン、５－メチルアミノメチル－２－セレノウリジン、５－メチルアミノメチル－２－チオウリジン、５－メチルアミノメチルウリジン、５－メチルジヒドロウリジン、５－オキシ酢酸－ウリジンＴＰ、５－オキシ酢酸－メチルエステル－ウリジンＴＰ、Ｎ１－メチル－プソイド－ウリジン、ウリジン－５－オキシ酢酸、ウリジン－５－オキシ酢酸メチルエステル、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）－ウリジンＴＰ、５－（イソ－ペンテニルアミノメチル）－２－チオウリジンＴＰ、５－（イソ－ペンテニルアミノメチル）－２’－Ｏ－メチルウリジンＴＰ、５－（イソ－ペンテニルアミノメチル）ウリジンＴＰ、５－プロピニルウラシル、α－チオ－ウリジン、１－（アミノアルキルアミノ－カルボニルエチレニル）－２－（チオ）－プソイドウラシル、１－（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）－２，４－（ジチオ）プソイドウラシル、１－（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）－４－（チオ）プソイドウラシル、１－（アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル）－プソイドウラシル、１－（アミノカルボニルエチレニル）－２－（チオ）－プソイドウラシル、１－（アミノカルボニルエチレニル）－２，４－（ジチオ）プソイドウラシル、１－（アミノカルボニルエチレニル）－４－（チオ）プソイドウラシル、１－（アミノカルボニルエチレニル）－プソイドウラシル、１置換２－（チオ）－プソイドウラシル、１置換２，４－（ジチオ）プソイドウラシル、１置換４－（チオ）プソイドウラシル、１置換プソイドウラシル、１－（アミノアルキルアミノ－カルボニルエチレニル）－２－（チオ）－プソイドウラシル、１－メチル－３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）プソイドウリジンＴＰ、１－メチル－３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－プソイド－ＵＴＰ、２－（チオ）プソイドウラシル、２’－デオキシウリジン、２’－フルオロウリジン、２－（チオ）ウラシル、２，４－（ジチオ）プソイドウラシル、２’－メチル，２’－アミノ，２’－アジド，２’－フルオロ－グアノシン、２’－アミノ－２’－デオキシ－ＵＴＰ、２’－アジド－２’－デオキシ－ＵＴＰ、２’－アジド－デオキシウリジンＴＰ、２’－Ｏ－メチルプソイドウリジン、２’－デオキシウリジン、２’－フルオロウリジン、２’－デオキシ－２’－ａ－アミノウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－アジドウリジンＴＰ、２－メチルプソイドウリジン、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウラシル、４－（チオ）プソイドウラシル、４－（チオ）プソイドウラシル、４－（チオ）ウラシル、４－チオウラシル、５－（１，３－ジアゾール－１－アルキル）ウラシル、５－（２－アミノプロピル）ウラシル、５－（アミノアルキル）ウラシル、５－（ジメチルアミノアルキル）ウラシル、５－（グアニジニウムアルキル）ウラシル、５－（メトキシカルボニルメチル）－２－（チオ）ウラシル、５－（メトキシカルボニル－メチル）ウラシル、５－（メチル）－２－（チオ）ウラシル、５－（メチル）－２，４－（ジチオ）ウラシル、５－（メチル）－４－（チオ）ウラシル、５－（メチルアミノメチル）－２－（チオ）ウラシル、５－（メチルアミノメチル）－２，４－（ジチオ）ウラシル、５－（メチルアミノメチル）－４－（チオ）ウラシル、５－（プロピニル）ウラシル、５－（トリフルオロメチル）ウラシル、５－（２－アミノプロピル）ウラシル、５－（アルキル）－２－（チオ）プソイドウラシル、５－（アルキル）－２，４（ジチオ）プソイドウラシル、５－（アルキル）－４－（チオ）プソイドウラシル、５－（アルキル）プソイドウラシル、５－（アルキル）ウラシル、５－（アルキニル）ウラシル、５－（アリルアミノ）ウラシル、５－（シアノアルキル）ウラシル、５－（ジアルキルアミノアルキル）ウラシル、５－（ジメチルアミノアルキル）ウラシル、５－（グアニジニウムアルキル）ウラシル、５－（ハロ）ウラシル、５－（１，３－ジアゾール－１－アルキル）ウラシル、５－（メトキシ）ウラシル、５－（メトキシカルボニルメチル）－２－（チオ）ウラシル、５－（メトキシカルボニル－メチル）ウラシル、５－（メチル）－２－（チオ）ウラシル、５－（メチル）－２，４－（ジチオ）ウラシル、５－（メチル）－４－（チオ）ウラシル、５－（メチル）－２－（チオ）プソイドウラシル、５－（メチル）－２，４－（ジチオ）プソイドウラシル、５－（メチル）－４－（チオ）プソイドウラシル、５－（メチル）プソイドウラシル、５－（メチルアミノメチル）－２－（チオ）ウラシル、５－（メチルアミノメチル）－２，４－（ジチオ）ウラシル、５－（メチルアミノメチル）－４－（チオ）ウラシル、５－（プロピニル）ウラシル、５－（トリフルオロメチル）ウラシル、５－アミノアリル－ウリジン、５－ブロモ－ウリジン、５－ヨード－ウリジン、５－ウラシル、６－（アゾ）ウラシル、６－（アゾ）ウラシル、６－アザ－ウリジン、アリルアミノ－ウラシル、アザウラシル、デアザウラシル、Ｎ３－（メチル）ウラシル、プソイド－ＵＴＰ－１－２－エタン酸、プソイドウラシル、４－チオ－プソイド－ＵＴＰ、１－カルボキシメチル－プソイドウリジン、１－メチル－１－デアザ－プソイドウリジン、１－プロピニル－ウリジン、１－タウリノメチル－１－メチル－ウリジン、１－タウリノメチル－４－チオ－ウリジン、１－タウリノメチル－プソイドウリジン、２－メトキシ－４－チオ－プソイドウリジン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－プソイドウリジン、２－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ジヒドロプソイドウリジン、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－プソイドウリジン、４－メトキシ－２－チオ－プソイドウリジン、４－メトキシ－プソイドウリジン、４－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、４－チオ－プソイドウリジン、５－アザ－ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、（±）１－（２－ヒドロキシプロピル）プソイドウリジンＴＰ、（２Ｒ）－１－（２－ヒドロキシプロピル）プソイドウリジンＴＰ、（２Ｓ）－１－（２－ヒドロキシプロピル）プソイドウリジンＴＰ、（Ｅ）－５－（２－ブロモ－ビニル）アラ－ウリジンＴＰ、（Ｅ）－５－（２－ブロモ－ビニル）ウリジンＴＰ、（Ｚ）－５－（２－ブロモ－ビニル）アラ－ウリジンＴＰ、（Ｚ）－５－（２－ブロモ－ビニル）ウリジンＴＰ、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－プソイド－ＵＴＰ、１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）プソイドウリジンＴＰ、１－（２，２－ジエトキシエチル）プソイドウリジンＴＰ、１－（２，４，６－トリメチルベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（２，４，６－トリメチル－ベンジル）プソイド－ＵＴＰ、１－（２，４，６－トリメチル－フェニル）プソイド－ＵＴＰ、１－（２－アミノ－２－カルボキシエチル）プソイド－ＵＴＰ、１－（２－アミノ－エチル）プソイド－ＵＴＰ、１－（２－ヒドロキシエチル）プソイドウリジンＴＰ、１－（２－メトキシエチル）プソイドウリジンＴＰ、１－（３，４－ビス－トリフルオロメトキシベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（３，４－ジメトキシベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）プソイド－ＵＴＰ、１－（３－アミノ－プロピル）プソイド－ＵＴＰ、１－（３－シクロプロピル－プロパ－２－イニル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－アミノ－４－カルボキシブチル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－アミノ－ベンジル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－アミノ－ブチル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－アミノ－フェニル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－アジドベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－ブロモベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－クロロベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－フルオロベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－ヨードベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－メタンスルホニルベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－メトキシベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－メトキシ－ベンジル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－メトキシ－フェニル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－メチルベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－メチル－ベンジル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－ニトロベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－ニトロ－ベンジル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－ニトロ－フェニル）プソイド－ＵＴＰ、１－（４－チオメトキシベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－トリフルオロメトキシベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（４－トリフルオロメチルベンジル）プソイドウリジンＴＰ、１－（５－アミノ－ペンチル）プソイド－ＵＴＰ、１－（６－アミノ－ヘキシル）プソイド－ＵＴＰ、１，６－ジメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－［３－（２－｛２－［２－（２－アミノエトキシ）－エトキシ］－エトキシ｝－エトキシ）－プロピオニル］プソイドウリジンＴＰ、１－｛３－［２－（２－アミノエトキシ）－エトキシ］－プロピオニル｝プソイドウリジンＴＰ、１－アセチルプソイドウリジンＴＰ、１－アルキル－６－（１－プロピニル）－プソイド－ＵＴＰ、１－アルキル－６－（２－プロピニル）－プソイド－ＵＴＰ、１－アルキル－６－アリル－プソイド－ＵＴＰ、１－アルキル－６－エチニル－プソイド－ＵＴＰ、１－アルキル－６－ホモアリル－プソイド－ＵＴＰ、１－アルキル－６－ビニル－プソイド－ＵＴＰ、１－アリルプソイドウリジンＴＰ、１－アミノメチル－プソイド
－ＵＴＰ、１－ベンゾイルプソイドウリジンＴＰ、１－ベンジルオキシメチルプソイドウリジンＴＰ、１－ベンジル－プソイド－ＵＴＰ、１－ビオチニル－ＰＥＧ２－プソイドウリジンＴＰ、１－ビオチニルプソイドウリジンＴＰ、１－ブチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シアノメチルプソイドウリジンＴＰ、１－シクロブチルメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロブチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロへプチルメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロへプチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロヘキシルメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロヘキシル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロオクチルメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロオクチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロペンチルメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロペンチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロプロピルメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－シクロプロピル－プソイド－ＵＴＰ、１－エチル－プソイド－ＵＴＰ、１－ヘキシル－プソイド－ＵＴＰ、１－ホモアリルプソイドウリジンＴＰ、１－ヒドロキシメチルプソイドウリジンＴＰ、１－イソ－プロピル－プソイド－ＵＴＰ、１－Ｍｅ－２－チオ－プソイド－ＵＴＰ、１－Ｍｅ－４－チオ－プソイド－ＵＴＰ、１－Ｍｅ－アルファ－チオ－プソイド－ＵＴＰ、１－メタンスルホニルメチルプソイドウリジンＴＰ、１－メトキシメチルプソイドウリジンＴＰ、１－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－（４－モルホリノ）－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－（４－チオモルホリノ）－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－（置換フェニル）プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－アミノ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－アジド－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ブロモ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ブチル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－クロロ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－シアノ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ジメチルアミノ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－エトキシ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－エチルカルボキシレート－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－エチル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－フルオロ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ホルミル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ヒドロキシアミノ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ヒドロキシ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ヨード－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－イソ－プロピル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－メトキシ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－メチルアミノ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－フェニル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－プロピル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－ｔｅｒｔ－ブチル－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－トリフルオロメトキシ－プソイド－ＵＴＰ、１－メチル－６－トリフルオロメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－モルホリノメチルプソイドウリジンＴＰ、１－ペンチル－プソイド－ＵＴＰ、１－フェニル－プソイド－ＵＴＰ、１－ピバロイルプソイドウリジンＴＰ、１－プロパルギルプソイドウリジンＴＰ、１－プロピル－プソイド－ＵＴＰ、１－プロピニル－プソイドウリジン、１－ｐ－トリル－プソイド－ＵＴＰ、１－ｔｅｒｔ－ブチル－プソイド－ＵＴＰ、１－チオメトキシメチルプソイドウリジンＴＰ、１－チオモルホリノメチルプソイドウリジンＴＰ、１－トリフルオロアセチルプソイドウリジンＴＰ、１－トリフルオロメチル－プソイド－ＵＴＰ、１－ビニルプソイドウリジンＴＰ、２，２’－アンヒドロ－ウリジンＴＰ、２’－ブロモ－デオキシウリジンＴＰ、２’－Ｆ－５－メチル－２’－デオキシ－ＵＴＰ、２’－ＯＭｅ－５－Ｍｅ－ＵＴＰ、２’－ＯＭｅ－プソイド－ＵＴＰ、２’－ａ－エチニルウリジンＴＰ、２’－ａ－トリフルオロメチルウリジンＴＰ、２’－ｂ－エチニルウリジンＴＰ、２’－ｂ－トリフルオロメチルウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－メルカプトウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ａ－チオメトキシウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アミノウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－アジドウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ブロモウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－クロロウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－フルオロウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－ヨードウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－メルカプトウリジンＴＰ、２’－デオキシ－２’－ｂ－チオメトキシウリジンＴＰ、２－メトキシ－４－チオ－ウリジン、２－メトキシウリジン、２’－Ｏ－メチル－５－（１－プロピニル）ウリジンＴＰ、３－アルキル－プソイド－ＵＴＰ、４’－アジドウリジンＴＰ、４’－カルボサイクリックウリジンＴＰ、４’－エチニルウリジンＴＰ、５－（１－プロピニル）アラ－ウリジンＴＰ、５－（２－フラニル）ウリジンＴＰ、５－シアノウリジンＴＰ、５－ジメチルアミノウリジンＴＰ、５’－ホモ－ウリジンＴＰ、５－ヨード－２’－フルオロ－デオキシウリジンＴＰ、５－フェニルエチニルウリジンＴＰ、５－トリジュウテロメチル－６－ジュウテロウリジンＴＰ、５－トリフルオロメチル－ウリジンＴＰ、５－ビニルアラウリジンＴＰ、６－（２，２，２－トリフルオロエチル）－プソイド－ＵＴＰ、６－（４－モルホリノ）－プソイド－ＵＴＰ、６－（４－チオモルホリノ）－プソイド－ＵＴＰ、６－（置換－フェニル）－プソイド－ＵＴＰ、６－アミノ－プソイド－ＵＴＰ、６－アジド－プソイド－ＵＴＰ、６－ブロモ－プソイド－ＵＴＰ、６－ブチル－プソイド－ＵＴＰ、６－クロロ－プソイド－ＵＴＰ、６－シアノ－プソイド－ＵＴＰ、６－ジメチルアミノ－プソイド－ＵＴＰ、６－エトキシ－プソイド－ＵＴＰ、６－エチルカルボキシレート－プソイド－ＵＴＰ、６－エチル－プソイド－ＵＴＰ、６－フルオロ－プソイド－ＵＴＰ、６－ホルミル－プソイド－ＵＴＰ、６－ヒドロキシアミノ－プソイド－ＵＴＰ、６－ヒドロキシ－プソイド－ＵＴＰ、６－ヨード－プソイド－ＵＴＰ、６－イソ－プロピル－プソイド－ＵＴＰ、６－メトキシ－プソイド－ＵＴＰ、６－メチルアミノ－プソイド－ＵＴＰ、６－メチル－プソイド－ＵＴＰ、６－フェニル－プソイド－ＵＴＰ、６－フェニル－プソイド－ＵＴＰ、６－プロピル－プソイド－ＵＴＰ、６－ｔｅｒｔ－ブチル－プソイド－ＵＴＰ、６－トリフルオロメトキシ－プソイド－ＵＴＰ、６－トリフルオロメチル－プソイド－ＵＴＰ、アルファ－チオ－プソイド－ＵＴＰ、プソイドウリジン－１－（４－メチルベンゼンスルホン酸）ＴＰ、プソイドウリジン－１－（４－メチル安息香酸）ＴＰ、プソイドウリジンＴＰ－１－［３－（２－エトキシ）］プロピオン酸、プソイドウリジンＴＰ－１－［３－｛２－（２－［２－（２－エトキシ）－エトキシ］－エトキシ）－エトキシ｝］プロピオン酸、プソイドウリジンＴＰ－１－［３－｛２－（２－［２－｛２－（２－エトキシ）－エトキシ｝－エトキシ］－エトキシ）－エトキシ｝］プロピオン酸、プソイドウリジンＴＰ－１－［３－｛２－（２－［２－エトキシ］－エトキシ）－エトキシ｝］プロピオン酸、プソイドウリジンＴＰ－１－［３－｛２－（２－エトキシ）－エトキシ｝］プロピオン酸、プソイドウリジンＴＰ－１－メチルホスホン酸、プソイドウリジンＴＰ－１－メチルホスホン酸ジエチルエステル、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－３－プロピオン酸、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－４－ブタン酸、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－５－ペンタン酸、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－６－ヘキサン酸、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－７－ヘプタン酸、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－メチル－ｐ－安息香酸、プソイド－ＵＴＰ－Ｎ１－ｐ－安息香酸、ワイブトシン、ヒドロキシワイブトシン、イソワイオシン、ペルオキシワイブトシン、不完全修飾型（ｕｎｄｅｒｍｏｄｉｆｉｅｄ）ヒドロキシワイブトシン、４－デメチルワイオシン、２，６－（ジアミノ）プリン、１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノキサジン－１－イル、１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノチアジン－１－イル、１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノキサジン－１－イル、１，３，５－（トリアザ）－２，６－（ジオキサ）－ナフタレン、２－（アミノ）プリン、２，４，５－（トリメチル）フェニル、２’－メチル，２’－アミノ，２’－アジド，２’－フルオロ－シチジン、２’－メチル，２’－アミノ，２’－アジド，２’－フルオロ－アデニン、２’－メチル，２’－アミノ，２’－アジド，２’－フルオロ－ウリジン、２’－アミノ－２’－デオキシリボース、２－アミノ－６－クロロ－プリン、２－アザ－イノシニル、２’－アジド－２’－デオキシリボース、２’－フルオロ－２’－デオキシリボース、２’－フルオロ－修飾塩基、２’－Ｏ－メチル－リボース、２－オキソ－７－アミノピリドピリミジン－３－イル、２－オキソ－ピリドピリミジン－３－イル、２－ピリジノン、３－ニトロピロール、３－（メチル）－７－（プロピニル）イソカルボスチリリル、３－（メチル）イソカルボスチリリル、４－（フルオロ）－６－（メチル）ベンゾイミダゾール、４－（メチル）ベンゾイミダゾール、４－（メチル）インドリル、４，６－（ジメチル）インドリル、５－ニトロインドール、５置換ピリミジン、５－（メチル）イソカルボスチリリル、５－ニトロインドール、６－（アザ）ピリミジン、６－（アゾ）チミン、６－（メチル）－７－（アザ）インドリル、６－クロロ－プリン、６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、７－（アミノアルキルヒドロキシ）－１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノチアジン－１－イル、７－（アミノアルキルヒドロキシ）－１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノキサジン－１－イル、７－（アミノアルキルヒドロキシ）－１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノキサジン－１－イル、７－（アミノアルキルヒドロキシ）－１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノチアジン－１－イル、７－（アミノアルキルヒドロキシ）－１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノキサジン－１－イル、７－（アザ）インドリル、７－（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）－１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノキサジン－１－イル、７－（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）－１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノチアジン－１－イル、７－（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）－１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノキサジン－１－イル、７－（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）－１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノキサジン－１－イル、７－（グアニジニウムアルキル－ヒドロキシ）－１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノチアジン－１－イル、７－（グアニジニウムアルキルヒドロキシ）－１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノキサジン－１－イル、７－（プロピニル）イソカルボスチリリル、７－（プロピニル）イソカルボスチリリル、プロピニル－７－（アザ）インドリル、７－デアザ－イノシニル、７－置換１－（アザ）－２－（チオ）－３－（アザ）－フェノキサジン－１－イル、７－置換１，３－（ジアザ）－２－（オキソ）－フェノキサジン－１－イル、９－（メチル）－イミジゾピリジニル、アミノインドリル、アントラセニル、ビス－オルト－（アミノアルキルヒドロキシ）－６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、ビス－オルト－置換－６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、ジフルオロトリル、ヒポキサンチン、イミジゾピリジニル、イノシニル、イソカルボスチリリル、イソグアニシン（Ｉｓｏｇｕａｎｉｓｉｎｅ）、Ｎ２－置換プリン、Ｎ６－メチル－２－アミノ－プリン、Ｎ６－置換プリン、Ｎ－アルキル化誘導体、ナフタレニル、ニトロベンゾイミダゾリル、ニトロイミダゾリル、ニトロインダゾリル、ニトロピラゾリル、ヌブラリン（Ｎｕｂｕｌａｒｉｎｅ）、Ｏ６－置換プリン、Ｏ－アルキル化誘導体、オルト－（アミノアルキルヒドロキシ）－６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、オル
ト－置換－６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、オキソホルミシンＴＰ、パラ－（アミノアルキルヒドロキシ）－６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、パラ－置換－６－フェニル－ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、ペンタセニル、フェナントラセニル、フェニル、プロピニル－７－（アザ）インドリル、ピレニル、ピリドピリミジン－３－イル、ピリドピリミジン－３－イル、２－オキソ－７－アミノ－ピリドピリミジン－３－イル、ピロロ－ピリミジン－２－オン－３－イル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、スチルベンジル、置換１，２，４－トリアゾール、テトラセニル、ツベルシジン、キサンチン、キサントシン－５’－ＴＰ、２－チオ－ゼブラリン、５－アザ－２－チオ－ゼブラリン、７－デアザ－２－アミノ－プリン、ピリジン－４－オンリボヌクレオシド、２－アミノ－リボシド－ＴＰ、ホルミシンＡＴＰ、ホルミシンＢ ＴＰ、ピロロシンＴＰ、２’－ＯＨ－アラ－アデノシンＴＰ、２’－ＯＨ－アラ－シチジンＴＰ、２’－ＯＨ－アラ－ウリジンＴＰ、２’－ＯＨ－アラ－グアノシンＴＰ、５－（２－カルボメトキシビニル）ウリジンＴＰ、及びＮ６－（１９－アミノ－ペンタオキサノナデシル）アデノシンＴＰ。
いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、前述の修飾核酸塩基のうちの少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれ以上）の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）中の修飾核酸塩基は、プソイドウリジン（ψ）、Ｎ１－メチルプソイドウリジン（ｍ１ψ）、Ｎ１－エチルプソイドウリジン、２－チオウリジン、４’－チオウリジン、５－メチルシトシン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－プソイドウリジン、２－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ジヒドロプソイドウリジン、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－プソイドウリジン、４－メトキシ－２－チオ－プソイドウリジン、４－メトキシ－プソイドウリジン、４－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、４－チオ－プソイドウリジン、５－アザ－ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、５－メチルウリジン）、５－メトキシウリジン及び２’－Ｏ－メチルウリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、前述の修飾核酸塩基のうちの少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれ以上）の組み合わせを含む。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）中の修飾核酸塩基は、１－メチル－プソイドウリジン（ｍ１ψ）、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、プソイドウリジン（ψ）、α－チオ－グアノシン及びα－チオ－アデノシンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチドは、前述の修飾核酸塩基のうちの少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、４つまたはそれ以上）の組み合わせを含む。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、プソイドウリジン（ψ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、１－メチル－プソイドウリジン（ｍ１ψ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、１－メチル－プソイドウリジン（ｍ１ψ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、２－チオウリジン（ｓ２Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、２－チオウリジン及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、２’－Ｏ－メチルウリジンを含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、２’－Ｏ－メチルウリジン及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡポリヌクレオチド）は、特定の修飾について均一に修飾される（例えば、完全に修飾される、すなわち、全配列を通して修飾される）。例えば、ポリヌクレオチドは、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）で均一に修飾され得る。つまり、当該ｍＲＮＡ配列のすべてのシトシン残基が５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）で置き換えられる。同様に、ポリヌクレオチドは、上記のいずれかの修飾残基で置き換えることにより、当該配列に存在する任意のタイプのヌクレオシド残基に関して均一に修飾され得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、Ｎ４－アセチル－シチジン（ａｃ４Ｃ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、５－ハロ－シチジン（例えば、５－ヨード－シチジン）、５－ヒドロキシメチル－シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１－メチル－プソイドイソシチジン、２－チオ－シチジン（ｓ２Ｃ）、２－チオ－５－メチル－シチジンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾ウリジンである。修飾ウリジンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、５－シアノウリジンまたは４’－チオウリジンが挙げられる。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、７－デアザ－アデニン、１－メチル－アデノシン（ｍ１Ａ）、２－メチル－アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）、及び２，６－ジアミノプリンが挙げられる。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する核酸塩基及びヌクレオシドの例としては、イノシン（Ｉ）、１－メチル－イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７－デアザ－グアノシン、７－シアノ－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７－アミノメチル－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ１）、７－メチル－グアノシン（ｍ７Ｇ）、１－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇ）、８－オキソ－グアノシン、７－メチル－８－オキソ－グアノシンが挙げられる。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）として機能する。「メッセンジャーＲＮＡ」（ｍＲＮＡ）は、（少なくとも１つの）ポリペプチド（アミノ酸の天然、非天然、または修飾ポリマー）をコードする任意のポリヌクレオチドを指し、インビトロ、インビボ、インサイチュまたはエキソビボで、コードされたポリペプチドを生成するために翻訳され得る。ｍＲＮＡ分子の主要成分としては、通常、少なくとも１つのコード領域、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、３’ＵＴＲ、５’キャップ、及びポリＡテールが挙げられる。ポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡとして機能し得るが、核酸ベースの治療法を使用した効果的なポリペプチド発現の既存の問題を克服するのに役立つ機能的及び／または構造的設計特性において、野生型ｍＲＮＡと区別され得る。
本明細書に提供するｍＲＮＡは、少なくとも１つの目的のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも１つ（１つ以上）のリボ核酸（ＲＮＡ）ポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡのＲＮＡポリヌクレオチドは、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９または９～１０個のポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡのＲＮＡポリヌクレオチドは、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００個のポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡのＲＮＡポリヌクレオチドは、少なくとも１００個または少なくとも２００個のポリペプチドをコードする。
いくつかの実施形態では、該核酸は、治療用ｍＲＮＡである。本明細書で使用される、「治療用ｍＲＮＡ」という用語は、治療用タンパク質をコードするｍＲＮＡを指す。治療用タンパク質は、疾患を治療したり、疾患の兆候や症状を改善したりするために、宿主細胞または対象における様々な効果を媒介する。例えば、治療用タンパク質は、欠損しているまたは異常なタンパク質を置き換える場合も、内因性タンパク質の機能を増強する場合も、細胞に新しい機能を与える（例えば、内因性細胞活性を阻害または活性化する）場合も、別の治療用化合物のための送達剤として作用する場合もある（例えば、抗体薬物複合体）。治療用ｍＲＮＡは、以下の疾患及び状態の治療に有用であり得る：細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、細胞増殖障害、遺伝性疾患、及び自己免疫疾患。
従って、本発明の構造は、治療薬としても使用される場合もあれば、予防薬としても使用される場合もある。それらを医薬で用いるために提供する。例えば、本明細書に記載の構造のｍＲＮＡは、対象に投与することができ、そこで、該ポリヌクレオチドは、インビボで翻訳され、治療用ペプチドを産生する。ヒト及び他の哺乳類の疾患または状態の診断、治療または予防のための組成物、方法、キット、及び試薬を提供する。本発明の活性治療薬としては、構造、構造を含む細胞、または該構造に含まれるポリヌクレオチドから翻訳されるポリペプチドが挙げられる。
該構造は、細胞、組織、または生物における翻訳のために誘導され得る。かかる翻訳は、インビボでも、エキソビボでも、培養中でも、インビトロでもよい。該細胞、組織または生物は、各々がペプチドをコードする少なくとも１つの翻訳可能領域を有するｍＲＮＡポリヌクレオチドを含む組成物の有効量と接触される。
該構造の「有効量」は、少なくとも部分的に、標的組織、標的細胞タイプ、投与手段、ポリヌクレオチドの物理的特性（例えば、サイズ、及び修飾ヌクレオシドの程度）ならびに該核酸の他の成分、ならびに他の決定要因に基づいて提供される。一般に、該核酸の有効量は、細胞内でペプチド産生を誘導または強化する。
本発明のｍＲＮＡは、生物製剤、抗体、ワクチン、治療用タンパク質もしくはペプチド、細胞浸透性ペプチド、分泌タンパク質、原形質膜タンパク質、細胞質もしくは細胞骨格タンパク質、細胞内膜結合タンパク質、核タンパク質、ヒト疾患に関連するタンパク質、標的化部分または治療指標が特定されていないが研究及び発見の分野で有用性があるヒトゲノムによってコードされるタンパク質が挙げられるがこれらに限定されないいくつかの標的カテゴリーのいずれかから選択される目的のポリペプチドをコードするように設計され得る。「治療用タンパク質」とは、細胞に投与された場合に、治療的、診断的、及び／または予防的効果を有し、及び／または所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発するタンパク質を指す。
本明細書に開示するｍＲＮＡは、１つ以上の生物製剤をコードし得る。本明細書で使用される、「生物製剤」は、本明細書に提供する方法によって生成されるポリペプチド系の分子であり、重篤なまたは生命を脅かす疾患または病状を治療、治癒、軽減、予防、または診断するために使用され得る。生物製剤としては、本発明によれば、アレルゲンエキス（例えば、アレルギー注射及び検査用）、血液成分、遺伝子治療薬、移植に使用されるヒト組織または細胞生産物、ワクチン、モノクローナル抗体、サイトカイン、成長因子、酵素、血栓溶解剤、及び免疫調節剤がとりわけ挙げられるが、これらに限定されない。
本発明によれば、現在販売されている、または開発中の１つ以上の生物製剤は、本発明のｍＲＮＡによってコードされ得る。理論に拘束されることを望むものではないが、既知の生物製剤のコード化ポリヌクレオチドを本発明のｍＲＮＡに組み込むことは、少なくとも部分的に、構築物の設計の特異性、純度及び／または選択性により、治療効果を改善する。
本明細書に開示するｍＲＮＡは、１つ以上の抗体またはその断片をコードし得る。「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、一本鎖分子）、ならびに抗体断片を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書では「抗体」と同義で使用される。本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す。すなわち、該集団を構成する個々の抗体は、微量で存在する可能性のある自然発生する変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対する。
本明細書におけるモノクローナル抗体は特に、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種由来の抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である一方、当該鎖（複数可）の残部が、別の種由来の抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、ならびに、所望の生物活性を示す限り、かかる抗体の断片を含む。本明細書における目的のキメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、サル等）由来の可変ドメインの抗原結合配列及びヒト定常領域の配列を含む「霊長類化」抗体が挙げられるが、これに限定されない。
「抗体断片」は、無傷の抗体の一部、好ましくは、無傷の抗体の抗原結合及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体、ナノボディ、一本鎖抗体分子及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
免疫グロブリンの５つのクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭのいずれかは、本発明のｍＲＮＡによってコードされる場合があり、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューに指定される重鎖を含む。同様に含まれるのは、サブクラスであるガンマ及びミューをコードするポリヌクレオチド配列である。従って、抗体のサブクラスのいずれかは、部分的に、または全体的にコードされる場合があり、以下のサブクラスを含む：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２。本発明によれば、現在販売されている、または開発中の１つ以上の抗体もしくは断片は、本発明のｍＲＮＡによってコードされ得る。
本発明のｍＲＮＡにおいてコードされる抗体は、血液、心臓血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む）、皮膚病、内分泌、胃腸、医用画像、筋骨格、腫瘍、免疫、呼吸、感覚、及び抗感染等であるがこれらに限定されない多くの治療分野における状態または疾患を治療するために使用され得る。
１つの実施形態では、本明細書に開示するｍＲＮＡは、モノクローナル抗体及び／またはそのバリアントをコードし得る。抗体のバリアントとしては、置換型バリアント、保存アミノ酸置換、挿入バリアント、欠失バリアント及び／または共有結合性誘導体を挙げることができるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、本明細書に開示するｍＲＮＡは、免疫グロブリンＦｃ領域をコードし得る。別の実施形態では、該ｍＲＮＡは、バリアントの免疫グロブリンＦｃ領域をコードし得る。
本明細書に開示するｍＲＮＡは、１つ以上のワクチン抗原をコードし得る。本明細書で使用される、「ワクチン抗原」は、特定の疾患または感染性因子に対する免疫を改良する生物学的製剤である。本発明によれば、現在販売されている、または開発中の１つ以上のワクチン抗原は、本発明のｍＲＮＡによってコードされ得る。本発明のｍＲＮＡにおいてコードされるワクチン抗原は、がん、アレルギー、及び感染性疾患等であるがこれらに限定されない多くの治療分野における状態または疾患の治療に使用され得る。
本発明のｍＲＮＡは、１つ以上の抗菌性ペプチド（ＡＭＰ）または抗ウイルス性ペプチド（ＡＶＰ）をコードするように設計され得る。ＡＭＰ及びＡＶＰは、微生物、無脊椎動物、植物、両生類、鳥類、魚類、及び哺乳類等であるがこれらに限定されない広範囲の動物から単離され、特徴づけられている。本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドは、細胞融合及び／または１つ以上のエンベロープウイルス（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ）によるウイルスの進入を遮断し得る。例えば、該抗菌性ポリペプチドは、領域、例えば、ウイルスエンベロープ・タンパク質の膜貫通サブユニット、例えば、ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０またはｇｐ４１の少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０アミノ酸の連続配列に対応する合成ペプチドを含んでも、これからなってもよい。ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０またはｇｐ４１のアミノ酸及びヌクレオチド配列は、例えば、Ｋｕｉｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００８）．”ＨＩＶ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ，”Ｌｏｓ Ａｌａｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに記載されている。
いくつかの実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、対応するウイルスタンパク質配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％の配列相同性を有し得る。いくつかの実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、対応するウイルスタンパク質配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の配列相同性を有し得る。
他の実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、領域、例えば、カプシド結合タンパク質の結合ドメインの少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０アミノ酸の連続配列に対応する合成ペプチドを含んでも、これからなってもよい。いくつかの実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、該カプシド結合タンパク質の対応する配列に対して、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の配列相同性を有し得る。
本明細書に記載の抗菌性ポリペプチドは、プロテアーゼ二量体化を遮断し、機能タンパク質へのウイルスプロタンパク質の開裂（例えば、ＨＩＶ Ｇａｇ－ｐｏｌプロセッシング）を阻害する場合があり、それにより、１つ以上のエンベロープウイルス（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ）の放出を防ぐ。いくつかの実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、対応するウイルスタンパク質配列に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％の配列相同性を有し得る。
他の実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、領域、例えば、プロテアーゼ結合タンパク質の結合ドメインの少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０アミノ酸の連続配列に対応する合成ペプチドを含んでも、これからなってもよい。いくつかの実施形態では、該抗菌性ポリペプチドは、該プロテアーゼ結合タンパク質の対応する配列に対して、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％の配列相同性を有し得る。
該ｍＲＮＡワクチン抗原または抗菌性ポリペプチドが治療し得る感染性疾患の非限定的なリストを以下に示す：ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、マイコバクテリア感染症につながるＨＩＶ、エイズ関連悪液質、エイズ関連サイトメガロウイルス感染症、ＨＩＶ関連腎症、リポジストロフィー、エイズ関連クリプトコッカス髄膜炎、エイズ関連好中球減少症、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｉｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｉｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）感染症、エイズ関連トキソプラズマ症、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥ型肝炎、ヘルペス、帯状疱疹（水痘）、風疹（風疹ウイルス）、黄熱病、デング熱等（フラビウイルス）、流感（インフルエンザウイルス）、出血性感染症（マールブルグもしくはエボラウイルス）、細菌感染症、例えば、レジオネラ症（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、胃潰瘍（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ）、Ｅ．ｃｏｌｉ感染症、ブドウ球菌感染症、サルモネラ感染症もしくは連鎖球菌感染症、破傷風（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、原虫感染症（マラリア、睡眠病、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、すなわち、マラリア原虫、トリパノソーマ、リーシュマニア、及びトキソプラズマによって引き起こされる感染症）、ジフテリア、ハンセン病、麻疹、百日咳、狂犬病、破傷風、結核、腸チフス、水痘、下痢性感染症、例えば、アメーバ症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ関連の下痢（ＣＤＡＤ）、クリプトスポリジア症、ランブル鞭毛虫症、サイクロスポーラ症及びロタウイルス胃腸炎、脳炎、例えば、日本脳炎、西部ウマ脳炎及びダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）、真菌性皮膚疾患、例えば、カンジダ症、爪真菌症、頭部白癬／頭皮白癬、体白癬／体部白癬、頑癬／いんきんたむし、スポロトリクム症及び足白癬／水虫、髄膜炎、例えば、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｂ型（Ｈｉｂ）、髄膜炎、ウイルス、髄膜炎菌感染症及び肺炎球菌感染症、顧みられない熱帯病、例えば、アルゼンチン出血熱、リーシュマニア症、線虫／回虫感染症、ロスリバーウイルス感染症及び西ナイルウイルス（ＷＮＶ）疾患、非ＨＩＶ ＳＴＤ、例えば、トリコモナス症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、性行為感染クラミジア症、軟性下疳及び梅毒、非腐敗性細菌感染症、例えば、蜂巣炎、ライム病、ＭＲＳＡ感染症、シュードモナス、ブドウ球菌感染症、ボタン熱、レプトスピラ症、リウマチ熱、ボツリヌス中毒症、リケッチア病及び乳様突起炎、寄生虫感染症、例えば、嚢虫症、エキノコックス症、吸虫／ジストマ感染症、旋毛虫症、バベシア症、ハイポデルマ症、裂頭条虫症及びトリパノソーマ症、呼吸器感染症、例えば、アデノウイルス感染症、アスペルギルス感染症、トリ（Ｈ５Ν１）インフルエンザ、インフルエンザ、ＲＳＶ感染症、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、副鼻腔炎、レジオネラ症、コクシジオイデス症及びブタ（Ｈ１Ｎ１）インフルエンザ、敗血症、例えば、菌血症、敗血症／敗血症性ショック、未熟児における敗血症、尿路感染症、例えば、膣感染症（細菌性）、膣感染症（真菌性）及び淋菌感染症、ウイルス性皮膚疾患、例えば、Ｂ１９パルボウイルス感染症、イボ、性器ヘルペス、口腔顔面ヘルペス、帯状疱疹、内耳感染症、胎児サイトメガロウイルス症候群、食品由来疾病、例えば、ブルセラ症（Ｂｒｕｃｅｌｌａ種）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ（イプシロントキシン）、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１５７：Ｈ７（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ症（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種）、細菌性赤痢（Ｓｈｉｎｇｅｌｌａ）、ビブリオ症及びリステリア症、バイオテロリズム及び潜在的流行病、例えばエボラ出血熱、ラッサ熱、マールブルグ出血熱、ペスト、炭疽ニパウイルス病、ハンタウイルス、天然痘、鼻疽（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、オウム病（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、Ｑ熱（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、野兎病（Ｆａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、風疹、おたふく風邪ならびにポリオ。
本明細書に開示するｍＲＮＡは、１つ以上の有効性が認められた、もしくは「試験中の」治療用タンパク質またはペプチドをコードし得る。本発明によれば、現在販売されている、または開発中の１つ以上の治療用タンパク質またはペプチドは、本発明のｍＲＮＡによってコードされ得る。本発明のｍＲＮＡにおいてコードされる治療用タンパク質及びペプチドは、血液、心臓血管、ＣＮＳ、中毒（抗毒素を含む）、皮膚病、内分泌、遺伝、尿生殖器、胃腸、筋骨格、腫瘍、及び免疫、呼吸、感覚ならびに抗感染等であるがこれらに限定されない多くの治療分野における状態または疾患を治療するために使用され得る。
本明細書に開示するｍＲＮＡは、１つ以上の細胞透過性ポリペプチドをコードし得る。本明細書で使用される、「細胞透過性ポリペプチド」またはＣＰＰは、分子の細胞取り込みを促進し得るポリペプチドを指す。本発明の細胞透過性ポリペプチドは、１つ以上の検出可能な標識を含んでもよい。該ポリペプチドは、部分的に標識されてもよいし、全体にわたって完全に標識されてもよい。該ｍＲＮＡは、該検出可能な標識を完全にまたは部分的にコードする場合もあれば、全くコードしない場合もある。該細胞透過性ペプチドはまた、シグナル配列を含んでもよい。本明細書で使用される、「シグナル配列」とは、タンパク質翻訳の過程で新生タンパク質のアミノ末端で結合するアミノ酸残基の配列を指す。該シグナル配列は、該細胞透過性ポリペプチドの分泌をシグナル伝達するために使用され得る。
１つの実施形態では、該ｍＲＮＡはまた、融合タンパク質をコードし得る。該融合タンパク質は、荷電タンパク質を治療用タンパク質に作動可能に連結することによって創出され得る。本明細書で使用される、「作動可能に連結される」とは、該治療用タンパク質及び該荷電タンパク質が、細胞に導入された際に該複合体の発現を可能にする方法で接続されることを指す。本明細書で使用される、「荷電タンパク質」は、正、負、または全体として中性の電荷を有するタンパク質を指す。好ましくは、該治療用タンパク質は、融合タンパク質の形成において、該荷電タンパク質に共有結合され得る。表面電荷の合計または表面アミノ酸に対する比は、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または０．９でよい。
該ｍＲＮＡによってコードされる細胞透過性ポリペプチドは、翻訳後に複合体を形成し得る。該複合体は、該細胞透過性ポリペプチドに連結された、例えば、共有結合された荷電タンパク質を含み得る。
１つの実施形態では、該細胞透過性ポリペプチドは、第一のドメイン及び第二のドメインを含み得る。該第一のドメインは、過荷電ポリペプチドを含み得る。該第二のドメインは、タンパク質結合パートナーを含み得る。本明細書で使用される、「タンパク質結合パートナー」としては、抗体及びその機能的断片、骨格タンパク質、またはペプチドが挙げられるがこれに限定されない。該細胞透過性ポリペプチドはさらに、該タンパク質結合パートナーのための細胞内結合パートナーを含み得る。該細胞透過性ポリペプチドは、該ｍＲＮＡが導入され得る細胞から分泌可能であり得る。該細胞透過性ポリペプチドはまた、該第一の細胞を透過することが可能であり得る。
１つの実施形態では、該ｍＲＮＡは、タンパク質結合パートナーを含み得る細胞透過性ポリペプチドをコードし得る。該タンパク質結合パートナーとしては、抗体、過荷電抗体または機能的断片を挙げることができるがこれに限定されない。該ｍＲＮＡは、該タンパク質結合パートナーを含む細胞透過性ポリペプチドが導入される細胞に導入され得る。
本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの抗原性ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも１つのリボ核酸（ＲＮＡ）ポリヌクレオチドを含む治療用ｍＲＮＡを提供し、該ＲＮＡのＲＮＡポリヌクレオチドは、少なくとも１つの化学的修飾を含む。いくつかの実施形態では、該化学的修飾は、プソイドウリジン、Ｎ１－メチルプソイドウリジン、Ｎ１－エチルプソイドウリジン、２－チオウリジン、４’－チオウリジン、５－メチルシトシン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－プソイドウリジン、２－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ジヒドロプソイドウリジン、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－プソイドウリジン、４－メトキシ－２－チオ－プソイドウリジン、４－メトキシ－プソイドウリジン、４－チオ－１－メチル－プソイドウリジン、４－チオ－プソイドウリジン、５－アザ－ウリジン、ジヒドロプソイドウリジン、５－メチルウリジン、５－メトキシウリジン、及び２’－Ｏ－メチルウリジンから選択される。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
本開示の前述のポリヌクレオチドのいずれかは、いくつかの実施形態では、コドン最適化される。コドン最適化方法は、当技術分野で知られており、本明細書に示す通りに使用され得る。コドン最適化は、いくつかの実施形態では、標的及び宿主有機体におけるコドン頻度を一致させ、適切な折り畳みを確保するため、ＧＣ含量にバイアスをかけてｍＲＮＡの安定性を高め、もしくは二次構造を低減するため、遺伝子構成もしくは発現を損ない得るタンデムリピートコドンもしくは塩基の連続を最小にするため、転写及び翻訳調節領域をカスタマイズするため、タンパク質輸送配列を挿入もしくは除去するため、コードされるタンパク質の翻訳後修飾部位（例えば、グリコシル化部位）を除去／付加するため、タンパク質ドメインを付加、除去、もしくは入れ替えるため、制限酵素認識部位を挿入もしくは削除するため、リボソーム結合部位及びｍＲＮＡ分解部位を修飾するため、翻訳速度を調節し、タンパク質の様々なドメインを正確に折り畳むため、または、該ポリヌクレオチド内の問題のある二次構造を低減もしくは取り除くために使用され得る。コドン最適化ツール、アルゴリズム及びサービスは、当技術分野で知られており、非限定的な例としては、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＤＮＡ２．０（Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ ＣＡ）からのサービス、及び／または独自方法が挙げられる。いくつかの実施形態では、該オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）配列は、最適化アルゴリズムを用いて最適化される。
いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して９５％未満の配列同一性を共有する。いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して９０％未満の配列同一性を共有する。いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して８５％未満の配列同一性を共有する。いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して８０％未満の配列同一性を共有する。いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して７５％未満の配列同一性を共有する。
いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して６５％～８５％（例えば、約６７％～約８５％もしくは約６７％～約８０％）の配列同一性を共有する。いくつかの実施形態では、コドン最適化配列は、自然発生または野生型配列（例えば、目的のポリペプチドもしくはタンパク質（例えば、抗原タンパク質もしくはポリペプチド）をコードする自然発生または野生型ｍＲＮＡ配列）に対して６５％～７５または約８０％の配列同一性を共有する。
いくつかの実施形態では、コドン最適化ＲＮＡは、例えば、Ｇ／Ｃレベルが高められたものでよい。核酸分子のＧ／Ｃ含量は、ＲＮＡの安定性に影響を与え得る。グアニン（Ｇ）及び／またはシトシン（Ｃ）残基の量が増加したＲＮＡは、大量のアデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）ヌクレオチドを含む核酸より機能的に安定であり得る。ＷＯ０２／０９８４４３は、翻訳領域における配列の修飾によって安定化されたｍＲＮＡを含む医薬組成物を開示している。遺伝暗号の縮退のため、該修飾は、得られるアミノ酸を変更することなくＲＮＡの安定性をさらに高めるものに既存のコドンを置換することによって機能する。該方法は、該ＲＮＡのコード領域に限定される。
本明細書で使用される、ポリペプチドに言及する場合のアミノ酸系の実施形態に関して「部位」という用語は、「アミノ酸残基」及び「アミノ酸側鎖」と同意語として用いられる。本明細書で使用される、ポリヌクレオチドに言及する場合のヌクレオチド系の実施形態に関して「部位」という用語は、「ヌクレオチド」と同意語として用いられる。ある部位は、当該ポリペプチドもしくはポリヌクレオチド系分子内で修飾、操作、変更、誘導体化、または変化され得るペプチド、もしくはポリペプチド、またはポリヌクレオチド内の位置を表す。
本明細書で使用される、ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドを指す場合の「末端（ｔｅｒｍｉｎｉ）」または「末端（ｔｅｒｍｉｎｕｓ）」という用語は、それぞれ、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの端を指す。かかる端は、該ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの最初または最後の部位のみに限定されず、当該末端領域の追加のアミノ酸またはヌクレオチドも含み得る。ポリペプチド系分子は、Ｎ末端（遊離のアミノ基（ＮＨ２）を備えたアミノ酸で終端される）及びＣ末端（遊離のカルボキシル基（ＣＯＯＨ）を備えたアミノ酸で終端される）の両方を有することを特徴とし得る。タンパク質は、いくつかの場合では、ジスルフィド結合によって、または非共有結合力によって一緒にされた複数のポリペプチド鎖で構成される（マルチマー、オリゴマー）。これらのタンパク質は、複数のＮ及びＣ末端を有する。代替的に、ポリペプチドの末端は、それらが場合によっては、非ポリペプチド系部分、例えば、有機コンジュゲートで開始または終端するように修飾され得る。
当業者には認められるように、タンパク質断片、機能タンパク質ドメイン、及び相同タンパク質もまた、目的のポリペプチドの範囲内であると見なされる。例えば、本明細書に提供するのは、アミノ酸長が１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または１００を超える、比較タンパク質の任意のタンパク質断片（比較ポリペプチド配列より少なくとも１アミノ酸残基短いがそれ以外は同一であるポリペプチド配列を意味する）である。別の例では、本明細書に記載の配列のいずれかに対して４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％同一の２０、３０、４０、５０、または１００アミノ酸のストレッチを含む任意のタンパク質を、本開示に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、本明細書に提供するまたは参照する配列のいずれかに示す通り、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれを超える突然変異を含む。別の例では、本明細書に記載の配列のいずれかに対して８０％超、９０％、９５％、または１００％同一の２０、３０、４０、５０、または１００アミノ酸のストレッチを含む任意のタンパク質であって、本明細書に記載の配列のいずれかに対して８０％、７５％、７０％、６５％、または６０％未満同一の５、１０、１５、２０、２５、または３０アミノ酸のストレッチを有するタンパク質を本開示に従って使用することができる。
本開示において有用なポリペプチドまたはポリヌクレオチド分子は、比較分子（例えば、比較ポリペプチドまたは比較ポリヌクレオチド）と、例えば、当技術分野において記載されている分子（例えば、人工的に作り出されるまたは設計される分子または野生型分子）と、ある特定の配列相同性または同一性度を共有し得る。当技術分野で知られる「同一性」という用語は、２つ以上のポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列間の関係を指し、該配列を比較して決定される。当技術分野では、同一性はまた、それらの間の配列相関性の程度も意味し、２つ以上のアミノ酸残基または核酸残基のストリング間の一致数によって決定される。同一性は、特定の数学的モデルまたはコンピュータプログラム（例えば、「アルゴリズム」）によって対処される、ギャップアラインメント（もしあれば）を有する２つ以上の配列の小さい方の間の完全な一致のパーセントを測定する。関連するペプチドの同一性は、既知の方法で容易に計算することができる。ポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列に適用される「％同一性」は、当該配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入して最大パーセント同一性を達成した後の第二の配列のアミノ酸配列または核酸配列における残基と同一の、アミノ酸または核酸の候補配列における残基（アミノ酸残基または核酸残基）のパーセンテージと定義される。該アラインメントのための方法及びコンピュータプログラムは、当技術分野で周知である。同一性は、パーセント同一性の計算に依存するが、該計算に導入されるギャップ及びペナルティによって値が異なり得ることが理解される。一般に、特定のポリヌクレオチドまたはポリペプチドのバリアントは、特定の比較ポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対して、本明細書に記載の当業者に知られる配列アラインメントプログラム及びパラメータによって決定される、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％であるが１００％未満の配列同一性を有する。かかるアラインメント用のツールとしては、ＢＬＡＳＴスイート（Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ（１９９７），“Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ ａｎｄ ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ：ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄａｔａｂａｓｅ ｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒａｍｓ”，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２）のものが挙げられる。別のよく知られたローカルアラインメント技術は、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ（Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｆ．＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．（１９８１）“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４７：１９５－１９７）を基にしている。動的計画法に基づく一般的なグローバルアラインメント技術は、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆Ｗｕｎｓｃｈ，Ｃ．Ｄ．（１９７０）“Ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｔｈｏｄ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ ｔｏ ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｗｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．” Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３．）である。さらに最近では、Ｆａｓｔ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ（ＦＯＧＳＡＡ）が開発され、これは、その称するところでは、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズムを含めた他の最適グローバルアラインメント法よりも速く、ヌクレオチド及びタンパク質配列のグローバルアラインメントを生じる。他のツールは、とりわけ以下の「同一性」の定義において、本明細書に記載する。
本明細書で使用される、「相同性」という用語は、ポリマー分子間、例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。一致する残基のアラインメントによって決定される類似性または同一性の閾値を共有するポリマー分子（例えば、核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）及び／またはポリペプチド分子）を相同と呼ぶ。相同性は、分子間の関係を示す定性的な用語であり、定量的な類似性または同一性を基にすることができる。類似性または同一性は、２つの比較配列間の配列の一致の程度を決める定量的な用語である。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％同一または類似である場合に互いに「相同」であると見なされる。「相同」という用語は、必然的に、少なくとも２つの配列（ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列）間の比較を指す。２つのポリヌクレオチド配列は、それらがコードするポリペプチドが、少なくとも２０アミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらに９９％である場合に相同と見なされる。いくつかの実施形態では、相同ポリヌクレオチド配列は、少なくとも４～５個の独自に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力を特徴とする。６０ヌクレオチド長未満のポリヌクレオチド配列については、相同性は、少なくとも４～５個の独自に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって決定される。２つのタンパク質配列は、該タンパク質が、少なくとも２０アミノ酸の少なくとも１つのストレッチについて、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％同一である場合に相同であると見なされる。
相同性は、比較配列が共通の起源から進化中に枝分かれしたことを暗示する。「ホモログ」という用語は、共通の祖先配列からの系統が、第二のアミノ酸配列または核酸配列と関連する第一のアミノ酸配列または核酸配列（例えば、遺伝子（ＤＮＡもしくはＲＮＡ）またはタンパク質配列）を指す。「ホモログ」という用語は、種形成事象によって分離された遺伝子及び／またはタンパク質間の関係、または遺伝子複製事象によって分離された遺伝子及び／またはタンパク質間の関係に適用され得る。「オルソログ」は、種形成によって共通の祖先遺伝子（またはタンパク質）から進化した異なる種における遺伝子（またはタンパク質）である。通常、オルソログは、進化の過程で同じ機能を保持する。「パラログ」は、ゲノム内の複製によって関連付けられる遺伝子（またはタンパク質）である。オルソログは、進化の過程で同じ機能を保持するが、パラログは、たとえ本来の機能と関連していたとしても新たな機能を進化させる。
「同一性」という用語は、ポリマー分子間、例えば、ポリヌクレオチド分子（例えば、ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間、及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。ＤＮＡ分子及び／またはＲＮＡ分子）間、及び／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。２つのポリ核酸配列間のパーセント同一性の計算は、例えば、最適な比較目的のために２つの配列を整列させることによって行うことができる（例えば、最適アラインメントのためにギャップを第一及び第二の核酸配列の一方または両方に導入してもよいし、非同一配列を比較目的のために無視してもよい）。ある特定の実施形態では、比較目的のために整列させた配列の長さは、比較配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％である。対応するヌクレオチド位置でのヌクレオチドを次に比較する。第一の配列における位置が、第二の配列の対応する位置と同じヌクレオチドで占められている場合、該分子はその位置で同一である。２つの配列間のパーセント同一性は、ギャップ数、及び、該２つの配列の最適アラインメントのために導入される必要がある各ギャップの長さを考慮に入れて、該配列によって共有される同一位置の数の関数である。配列の比較及び２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。例えば、２つの核酸配列間のパーセント同一性は、各々が参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ： Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４、及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載のもの等の方法を用いて決定することができる。例えば、２つの核酸配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ１２及びギャップペナルティ４を用いたＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれた、Ｍｅｙｅｒｓ及びＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９， ４：１１－１７）を用いて決定することができる。２つの核酸配列間のパーセント同一性は、代替的に、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを用いたＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムを用いて決定することができる。配列間のパーセント同一性を決定するために一般的に使用される方法としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。同一性を決定するための技術は、公開されているコンピュータプログラムに体系化されている。２つの配列間の相同性を決定するための例示的なコンピュータソフトウェアとしては、ＧＣＧプログラムパッケージ、Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（１），３８７（１９８４））、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，２１５， ４０３（１９９０））が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤は、免疫賦活剤でも免疫抑制剤でもよい。免疫賦活剤は、単独であるか別の薬剤との併用であるかにかかわらず、それが投与される対象において免疫応答を刺激する（既存の免疫応答を高めることを含む）薬剤である。例としては、抗原、アジュバント（例えば、ＴＬＲリガンド、例えば、イミキモド、イミダゾキノリン、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む核酸、モノホスホリルリピドＡまたは他のリポ多糖誘導体、一本鎖または二本鎖ＲＮＡ、フラジェリン、ムラミルジペプチド）、インターロイキン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５（もしくはこれらサイトカインのスーパーアゴニスト／変異型）、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＦＮ－アルファ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＦＬＴ３リガンド等）を含めたサイトカイン、免疫賦活抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ３、もしくはこれら分子の一本鎖／抗体断片）等が挙げられる。
免疫抑制剤は、単独であるか別の薬剤との併用であるかにかかわらず、それが投与される対象において免疫応答を阻害する薬剤である。例としては、ステロイド、レチノイン酸、デキサメタゾン、シクロホスファミド、抗ＣＤ３抗体または抗体断片、及び他の免疫抑制剤が挙げられる。
アジュバントは、免疫応答を高める薬剤である。該アジュバントは、制限なく、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）、ＱＳ２１等のＱ．ｓａｐｏｎａｒｉａの木の樹皮から精製されるサポニン（ＨＰＬＣ分別による２１番目のピークに溶出する糖脂質、Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，Ｍａｓｓ．）、ポリ［ジ（カルボキシラトフェノキシ）ホスファゼン］（ＰＣＰＰポリマー、Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＵＳＡ）、Ｆｌｔ３リガンド、リーシュマニア延長因子（精製リーシュマニアタンパク質、Ｃｏｒｉｘａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈ．）、ＩＳＣＯＭＳ（混合サポニン、脂質を含み、抗原を保持することができる細孔を有するウイルスサイズの粒子を形成する免疫賦活性複合体、ＣＳＬ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＳＢ－ＡＳ４（ミョウバン及びＭＰＬを含むＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃４、ＳＢＢ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＣＲＬ１００５等のミセルを形成する非イオン性ブロックコポリマー（これらは、両側にポリオキシエチレン鎖が配置された疎水性ポリオキシプロピレンの直鎖を含む、Ｖａｘｃｅｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，Ｇａ．）、ならびにＭｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ（例えば、ＩＭＳ １３１２、可溶性免疫賦活薬と混合された水性ナノ粒子、Ｓｅｐｐｉｃ）でよい。
アジュバントはＴＬＲリガンドでよい。ＴＬＲ３を介して作用するアジュバントとしては、制限なく、二本鎖ＲＮＡが挙げられる。ＴＬＲ４を介して作用するアジュバントとしては、制限なく、リポ多糖誘導体、例えば、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬＡ、Ｒｉｂｉ ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍｏｎｔ．）及びムラミルジペプチド（ＭＤＰ、Ｒｉｂｉ）ならびにトレオニルムラミルジペプチド（ｔ－ＭＤＰ、Ｒｉｂｉ）、ＯＭ－１７４（リピドＡに関連するグルコサミン二糖、ＯＭ Ｐｈａｒｍａ ＳＡ，Ｍｅｙｒｉｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）が挙げられる。ＴＬＲ５を介して作用するアジュバントとしては、制限なく、フラジェリンが挙げられる。ＴＬＲ７及び／またはＴＬＲ８を介して作用するアジュバントとしては、一本鎖ＲＮＡ、オリゴリボヌクレオチド（ＯＲＮ）、合成低分子量化合物、例えば、イミダゾキノリンアミン（例えば、イミキモド、レシキモド）が挙げられる。ＴＬＲ９を介して作用するアジュバントとしては、ウイルスもしくは細菌起源のＤＮＡ、または合成オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）、例えば、ＣｐＧ ＯＤＮが挙げられる。別のアジュバントのクラスは、ホスホロチオエートを含む分子、例えば、ホスホロチオエートヌクレオチド類似体及びホスホロチオエート骨格結合を含む核酸である。
該抗原は、制限なく、がん抗原、自己抗原、微生物抗原、アレルゲン、または環境抗原であり得る。該抗原は、本質的にペプチド、脂質、または炭水化物でもよいが、そのように限定されない。
がん抗原は、がん細胞によって優先的に発現される抗原（すなわち、それはがん細胞において非がん細胞よりも高レベルで発現される）であり、いくつかの例では、それはがん細胞によってのみ発現される。該がん抗原は、がん細胞内で、または該がん細胞の表面で発現され得る。該がん抗原は、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ－Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）－－Ｃ０１７－１Ａ／ＧＡ７３３、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ－１、ＣＡＰ－２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ－１、ＰＳＡ－２、ＰＳＡ－３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３－ゼータ鎖、及びＣＤ２０でよい。該がん抗原は、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ５、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ７、ＭＡＧＥ－Ａ８、ＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－Ａ１０、ＭＡＧＥ－Ａ１１、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＭＡＧＥ－Ｘｐ２（ＭＡＧＥ－Ｂ２）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ３（ＭＡＧＥ－Ｂ３）、ＭＡＧＥ－Ｘｐ４（ＭＡＧＥ－Ｂ４）、ＭＡＧＥ－Ｃ１、ＭＡＧＥ－Ｃ２、ＭＡＧＥ－Ｃ３、ＭＡＧＥ－Ｃ４、ＭＡＧＥ－Ｃ５）からなる群から選択され得る。該がん抗原は、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＧＡＧＥ－３、ＧＡＧＥ－４、ＧＡＧＥ－５、ＧＡＧＥ－６、ＧＡＧＥ－７、ＧＡＧＥ－８、ＧＡＧＥ－９からなる群から選択され得る。該がん抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ－１、ＮＡＧ、ＧｎＴ－Ｖ、ＭＵＭ－１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α－フェトプロテイン、Ｅ－カドヘリン、α－カテニン、β－カテニン、γ－カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネクシン３７、Ｉｇ－イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ－１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）－１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－２（ＨＯＭ－ＭＥＬ－４０）、ＳＳＸ－１、ＳＳＸ－４、ＳＳＸ－５、ＳＣＰ－１及びＣＴ－７、ＣＤ２０、ならびにｃ－ｅｒｂＢ－２からなる群から選択され得る。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
微生物抗原は、微生物種、例えば、制限なく、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びマイコバクテリア種由来の抗原である。従って、微生物抗原としては、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、寄生虫抗原、及びマイコバクテリア抗原が挙げられる。細菌、ウイルス、真菌、寄生虫及びマイコバクテリア種の例を本明細書に提供する。該微生物抗原は、微生物種の一部であってもよいし、微生物全体であってもよい。
抗がん剤は、短期間のみだとしても、がんと関連する症状を全体的にまたは部分的に阻害することを含め、がんの発生または進行を少なくとも部分的に阻害する薬剤である。いくつかの抗がん剤は、ＤＮＡ損傷剤として分類することができ、これらには、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、ランプトテシン、トポテカン、テニポシド、ミトキサントロン）、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、コラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、カルボプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン）、ＤＮＡ鎖切断誘発剤（例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クロロデオキシアデノシン）、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、またはエピポドフィロトキシンが含まれる。
抗がん剤の例としては、制限なく、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビスアントレン塩酸塩、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン（白金含有レジメン）、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴル、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン（白金含有レジメン）、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、フォストリエシン、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－Ｉａ、インターフェロンガンマ－Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ、ＲＥＶＩＭＩＤ）、レトロゾール、ロイプロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン、メゲストロール、メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、メチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ）、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントモン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、イセチオン酸ピリトレキシム、ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、シトグルシド、スパルホサート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌア、タリソマイシン、タムスロシン、タキソール、タキソテール、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）及びその誘導体、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トレメトレキサート、トリプトレリン、ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシナート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンが挙げられる。
該抗がん剤は、制限なく、チロシンキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、またはＥＧＦＲ阻害剤を含めた酵素阻害剤であり得る。該チロシンキナーゼ阻害剤は、制限なく、ゲニステイン（４’，５，７－トリヒドロキシイソフラボン）、チルホスチン２５（３，４，５－トリヒドロキシフェニル），メチレン］－プロパンジニトリル、ハービマイシンＡ、ダイゼイン（４’，７－ジヒドロキシイソフラボン）、ＡＧ－１２６、ｔｒａｎｓ－１－（３’－カルボキシ－４’－ヒドロキシフェニル）－２－（２”，５”－ジヒドロキシ－フェニル）エタン、またはＨＤＢＡ（２－ヒドロキシ－５－（２，５－ジヒドロキシベンジルアミノ）－２－ヒドロキシ安息香酸でよい。該ＣＤＫ阻害剤は、制限なく、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、またはｐ１９でよい。該ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、制限なく、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ－１４９３、ＰＤ９８０５９、または４－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メチルスルフィニルフェニル）－５－（４－ピリジル）１Ｈ－イミダゾールでよい。該ＥＧＦＲ阻害剤は、制限なく、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）、ＷＨＩ－Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ－Ａ１２（レフルノミド代謝産物類似体）、ＡＢＸ－ＥＧＦ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＺＤ－６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ）、ＡＥＥ７８８、及びＡＧ１４５８でよい。
該抗がん剤は、ＶＥＧＦ阻害剤でよく、制限なく、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ）、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ）、ソラフェニブ、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、バタラニブ、ＺＤ－６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ）、アネコルタブ（ＲＥＴＡＡＮＥ）、乳酸スクアラミン、及びセマフォリンを含む。
該抗がん剤は、抗体または抗体断片でよく、制限なく、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病の治療に適応される）、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ、ｈＰ６７．６、抗ＣＤ３３、急性骨髄性白血病等の白血病の治療に適応される）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ、抗ＣＤ２０、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療に適応される）、ＭＤＸ－２１０（ＨＥＲ－２／ｎｅｕがん遺伝子タンパク質産物及び免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）に対するＩ型Ｆｃ受容体（ＦｃガンマＲＩ）に同時に結合する二重特異性抗体）、オレゴボマブ（ＯＶＡＲＥＸ、卵巣癌の治療に適応される）、エドレコロマブ（ＰＡＮＯＲＥＸ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、パリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ、ＲＳＶ感染症等の呼吸器疾患の治療に適応される）、イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ、非ホジキンリンパ腫の治療に適応される）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）、ＭＤＸ－４４７、ＭＤＸ－２２、ＭＤＸ－２２０（抗ＴＡＧ－７２）、ＩＯＲ－Ｃ５、ＩＯＲ－Ｔ６（抗ＣＤ１）、ＩＯＲ ＥＧＦ／Ｒ３、セロゴバブ（ＯＮＣＯＳＣＩＮＴ ＯＶ１０３）、エプラツズマブ（ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ）、ペムツモマブ（ＴＨＥＲＡＧＹＮ）、及びグリオマブ－Ｈ（脳癌、メラノーマの治療に適応される）が挙げられるがこれらに限定されない抗体または抗体断片を含む。
本明細書では造影剤と呼ばれる場合がある診断薬は、シグナルを直接または間接的に発し、それにより、インビボでのその検出を可能にする薬剤である。診断薬、例えば、コントラスト剤及び放射性薬剤は、医用画像技術、例えば、核医学検査及び磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて検出することができる。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用の造影剤としては、Ｇｄ（ＤＯＴＡ）、酸化鉄または金ナノ粒子が挙げられ、核医学用の造影剤としては、２０１Ｔ１、ガンマ放射性核種９９ｍＴｃが挙げられ、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の造影剤としては、陽電子放出同位体、（１８）Ｆ－フルオロデオキシグルコース（（１８）ＦＤＧ）、（１８）Ｆ－フルオライド、銅６４、ガドアミド、及びＰｂ（ＩＩ）の放射性同位体、例えば、２０３Ｐｂ、及び１１Ｉｎ、インビボ蛍光イメージング用の造影剤、例えば、蛍光色素または色素コンジュゲートナノ粒子が挙げられる。他の実施形態では、送達される薬剤は、診断薬にコンジュゲートされるか、融合されるか、混合されるか、または結合される。
該化合物及び組成物は、本明細書で企図する薬剤の送達から恩恵を受けやすい任意の対象のタイプに実質的に投与され得る。ヒト対象は、本発明のいくつかの実施形態では、好ましい対象である。対象には、動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット等）、家畜または農場動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ及び他の家禽）、ウマ、例えば、サラブレッドのウマ、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ等）等も含まれる。対象には、魚類及び他の水生動物種も含まれる。
該薬剤が送達される対象は、正常な対象でよい。代替的に、該対象は、１つ以上の特定の薬剤の局所的送達から診断することができる、または恩恵を受ける可能性がある状態を有していてもよいし、その進行のリスクがあってもよい。かかる状態としては、がん（例えば、固形腫瘍がん）、感染症（特に、体内の特定の領域または組織に限局される感染症）、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー状態、喘息、移植片拒絶反応等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該対象は、遺伝子欠陥と診断されており、核酸ベースの治療薬を投与されている。
薬剤は、全身的に投与されても局所的に投与されてもよい。薬剤は、有効量で投与され得る。有効量は、医学的に望ましい結果を提供するのに十分な該薬剤の用量である。該有効量は、治療される特定の状態、治療される対象の年齢及び健康状態、状態の重症度、治療期間、併用または混合療法（もしあれば）の性質、具体的な投与経路、ならびに医療従事者の知識及び見解の範囲内の同様の因子によって異なる。一般に、最大投与量、すなわち、健全な医学的判断に従う最大の安全量が使用されることが好ましい。
本発明は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、薬剤を含み、送達媒体、ナノ粒子等を好ましくは医薬的に許容される担体中に含んでもよい無菌の組成物である。「医薬的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは本発明が企図する他の対象に対する投与に適した１つ以上の相溶性のある固体もしくは液体充填剤、希釈剤、または封入物質を意味する。「担体」という用語は、投与を容易にするために細胞、ナノ粒子及び薬剤（複数可）が混合される有機もしくは無機の天然または合成成分を意味する。医薬組成物の成分は、それらの所望の医薬的効率を実質的に損なう相互作用が起きないようにする方法で混合される。
該化合物及び組成物は、それらを全身的に送達することが望ましい場合、注射による、例えば、ボーラス注入または持続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器に含んでもよい。医薬非経口製剤は、成分の水溶液を含む。水性注射懸濁液は、該懸濁液の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含んでよい。代替的に、成分の懸濁液は、油性の懸濁液、例えば、当技術分野で知られるもの、または、本開示に基づいて当業者に容易に明らかになるものとして調製され得る。
本開示はさらに、通常当該対象の治療に適応される薬剤を含めた１つ以上の第二の薬剤と一緒のＬＮＰの使用を企図する。
いくつかの例では、該ＬＮＰは、該第二の薬剤と実質的に同時に投与され得る。実質的に同時にとは、ＬＮＰが第二の薬剤の投与と時間的に接近して、例えば、１時間で、３０分以内に、１０分以内に、または５分以内に対象に投与されることを意味する。
いくつかの例では、該第二の薬剤（複数可）は、該ＬＮＰの前に投与され得る。例えば、該第二の薬剤（複数可）は、該ＬＮＰの投与前の２４時間以内、または１８時間以内、または１２時間以内、または６時間以内、または３時間以内、または２時間以内に投与され得る。該第二の薬剤（複数可）は、ＬＮＰ投与の１８～２４時間前、またはＬＮＰ投与の１２～１８時間前、またはＬＮＰ投与の６～１２時間前、またはＬＮＰ投与の２～６時間前に投与され得る。
ＬＮＰ投与の２時間以上前に１つ以上の第二の薬剤を投与されている対象は、かかる薬剤（複数可）で予備投薬治療を受けたと呼ばれ得る。ＬＮＰ投与の前１時間以内に１つ以上の第二の薬剤を投与されている対象は、かかる薬剤（複数可）で同時投薬治療を受けたと呼ばれ得る。
いくつかの例では、該第二の薬剤（複数可）は、当該対象に対して持続して、必要に応じて、または一定のスケジュール（例えば、毎日、２日に１回等）で投与され得る。
他の例では、該第二の薬剤は、該ＬＮＰの投与の前または後に投与され得る。
かかる第二の薬剤としては、抗ヒスタミン剤、抗血小板薬、及び抗ステロイド性抗炎症薬を挙げることができるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、コルチコステロイド、例えば、これに限定されないがデキサメタゾンとともに製剤化されず、対象は、これによる予備投薬治療も同時投薬治療も受けない。
ある特定の実施形態では、抗炎症及び抗血小板作用を有する単一の第二の薬剤が用いられる。かかる薬剤の一例はアスピリンである。
ある特定の実施形態では、アスピリン、クロピドログレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、及び抗ヒスタミン剤、例えば、これに限定されないが、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）、フェキソフェナジン（アレグラ）、ロラタジン（クラリチン）、またはセチリジンの組み合わせが用いられる。１つ以上の第二の薬剤は、ＬＮＰの投与あたり１回投与され得る一方、他のものはより頻繁に投与され得る。例えば、クロピドログレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））は、ＬＮＰの投与あたり１回投与され得る一方、アスピリン及び／または抗ヒスタミン剤は毎日投与され得る。
抗ヒスタミン剤には、Ｈ１受容体アンタゴニスト及びＨ１受容体逆アゴニストが含まれる。Ｈ１受容体アンタゴニストの例としては、アクリバスチン、アリメマジン、酒石酸アリメマジン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、マレイン酸アザタジン、アゼラスチン、バミピン、ベンズキナミド、ベポタスチン、ベシル酸ベポタスチン、ビラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロルフェノキサミン、クロルシクリジン、シンノペンタゾン、ヒスタピロジン、クロロジフェンヒドラミン、クロロピラミン、クロロフェナミン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロシニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デプトロピン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジメトチアジン、ジフェンヒドラミン（ベネドリル）、ジフェニルピラリン、ドキセピン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エンブラミン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン（アレグラ）、フルナリジン、ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、イソチペンジル、ケトチフェン、レボカバスチン（第２世代）、ロラタジン（クラリチン）、メブヒドロリン、メクロジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミルタザピン、ミゾラスチン、ニアプラジン、オロパタジン、オルフェナドリン、オキサトミド、オキソメマジン、ペミロラスト、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサキン、ピメチキセン、ピプリンヒドリナート、プロメタジン、プロピオマジン、ピロブタミン、クエチアピン、キフェナジン、ルパタジン、セタスチン、テルフェナジン、テニルジアミン、チエチルペラジン、トンジルアミン、トルプロパミン、トリメトベンズアミン、トリペレナミン、トリプロリジン及びトリトクアリンが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｈ１受容体逆アゴニストの例としては、ピリラミン、セチリジン、レボセチリジン、及びデスロラタジンが挙げられるが、これらに限定されない。
抗血小板薬としては、活性化阻害剤、凝集阻害剤、接着アンタゴニスト、抗凝固薬（血小板を直接標的としない）、及び血小板算定または数を低減する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
活性化阻害剤の例としては、（１）トロンビン受容体ＰＡＲ－１阻害剤、例えば、ＳＣＨ ５３０３４８（ボラパクサール）、Ｅ－５５５５（アトパキサール）、ＳＣＨ７９７９７、ＦＲ１７１１１３、ＲＷＪ５６１１０、ＢＭＳ－２００６６１、ＲＷＪ－５８２５９、ＳＣＨ２０５８３１、Ｐｉｐａｌ－７ペプデュシン、Ｐ１ｐａｌ－１２ペプデュシン、（２）トロンビン受容体ＰＡＲ－４阻害剤、例えば、ＭＬ ３５４、ｔｃＹ－ＮＨ２、Ｐ４ｐａｌ－１０ペプデュシン、Ｐ４ｐａｌ－ｉ１ペプデュシン、（３）ＦＳＬＬＲＹ－ＮＨ２（ＰＡＲ－２ペプチドアンタゴニスト）、（４）ＴｘＡ２受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＨ ２３，８４８、ＳＱ ２９，５４８、またはＲ ６８，０７０、Ｓ－１４５２、イオサルタン、セラトロダスト、（５）トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、テルトロバン、（６）ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えば、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ＡＺＤ６１４０、ＡＲ－Ｃ６９９３１、ＣｏＡ、（７）ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１受容体阻害剤、例えば、Ａ２Ｐ５Ｐ、Ａ３Ｐ５Ｐ、ＭＲＳ２１７９、ＭＲＳ２２７９、ＭＲＳ２５００、パルミトイル－ＣｏＡ（Ｐ２Ｙ１２にも作用する）、及びＴｈａｌｊｉ ｅｔ ａｌ．２０１０によるＳＡＲ研究からの他の化合物、（８）５－ＨＴ２Ａアンタゴニスト、例えば、Ｒ－１０１２４４４、ナフチドロフリル、サルポグレラート、ＡＴ－１０１５、（９）トロンボキサンシンターゼ阻害剤、例えば、ダゾキシベン、ＣＳ－５１８（ＴＸＡ２シンターゼ阻害剤）、ＳＢ ２０３５８０、Ｕ６３５５７Ａ、イミダゾ（１，５－２）ピリジン－５－ヘキサン酸、（１０）ＣＯＸ－１阻害剤、例えば、アスピリン、ＮＣＸ－４０１６、リドグレル、Ｓ１８８８６、ピコタミド、ラマトロバン（ＴＸＡ２受容体アンタゴニストでもある）、ＳＣ－５６０、ＦＲ１２２０４７、モフェゾラク、Ｐ６、ＴＦＡＰ、イブプロフェン及びナプロキセン（Ｃｏｘ－２阻害剤でもある）、（１１）ＣＯＸ－２阻害剤、例えば、トリフルサル（ＣＯＸ－１及びＰＤＥ阻害剤でもある）、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、ならびに（１２）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＡＺＤ６４８２が挙げられるが、これらに限定されない。
凝集阻害剤の例としては、（１）ＧＰＩａ／ＩＩａ阻害剤、例えば、ＥＭＳ１６、（２）ＧＰＶＩ阻害剤、例えば、モノクローナル抗体及びｍＡｂ １２Ａ５のＦａｂ断片、（３）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、（４）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ジピリダモール（アデノシン再取り込み阻害剤でもある）、シロスタゾール（ｃＡＭＰの増加及びＰＫＡ活性化をもたらすＰＤＥ３阻害剤）、ならびに（５）ＡＤＰ受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。他の血小板凝集阻害剤としては、アスピリン、クロピドログレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、アスピリン／プラバスタチン、シロスタゾール、プラスグレル、アスピリン／ジピリダモール、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ジピリダモール、及びチクロピジンが挙げられる。
接着アンタゴニスト（フィブリノゲンに対する）の例としては、Ｃ１ｑＴＮＦ関連タンパク質－１、ＤＺ－６９７ｂ、ＲＧ１２９８６が挙げられるが、これらに限定されない。
非血小板型抗凝固薬の例としては、ワルファリン、Ｘａ因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、ダレキサバン、オタミキサバン、トロンビン阻害剤、例えば、ビバリルジン、ヒルジン、ダビガトラン、レピルジン、デシルジン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン、ＣＤＳＯ３、ＦＤＳＯ３、ＳＤＳＯ３、及びＳｉｄｈｕらの論文によって報告された追加の硫酸ベンゾフランアロステリック阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
血小板算定または数を低減する薬剤の例としては、（１）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アナグレリド）、６，７－ジクロロ－１，５－ジヒドロイミダゾ－［２，１－ｂ］キナゾリン－２（３Ｈ）－オンまたは６，７－ジクロロ－１，２，３，５－テトラヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］キナゾリン－２－オン（米国特許第３，９３２，４０７号、第４，１４６，７１８号、ＲＥ３１，６１７、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １９９２ ７７：４０－３）、（２）血小板もしくは巨核細胞が特異的に発現する細胞表面受容体に対する抗体、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体抗体、（３）ほとんどの化学療法抗がん剤、例えば、ブスルファン（Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１９８６ ６２：２２９－３７）、ヒドロキシ尿素（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９５ ３３２：１１３２－６）、ヘプスルファン、リン３２（Ｂｒ Ｊ Ｒａｄｉｏｌ １９９７ ７０：１１６９－７３）、ピポブロマン（Ｓｃａｎｄ Ｊ． Ｈａｅｍａｔｏｌ １９８６ ３７：３０６－９）、シクロホスファミド（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８２ １１２：２２２－８）、ある特定のアルキル化剤及びある特定の代謝拮抗剤、（４）サイトカイン、成長因子及びインターロイキン、例えば、アルファ－インターフェロン（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ １９８７ ２５：２６６－７３）、ガンマ－インターフェロン、形質転換成長因子－ベータ、好中球活性化ペプチド－２及びその類似体（米国特許第５，４７２，９４４号）、マクロファージ炎症性タンパク質及びその類似体（米国特許第５，３０６，７０９号）、（５）血小板もしくは巨核細胞のいずれかが分泌する化合物、例えば、血小板第４因子（米国特許第５，１８５，３２３号）、形質転換成長因子－ベータ、巨核細胞が産生する１２～１７ｋＤの糖タンパク質、トロンビン及びトロンボスポンジンならびにそのアミノ（１～１７４アミノ酸）末端断片（Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ １９９７ １２９：２３１－８）、ならびに（６）抗ケロイド剤、例えば、トラニラスト（リザベン）（Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９８ ２５：７０６－９）、フォルスコリン及び脾臓抗成熟因子（米国特許第４，０８８，７５３号）を含めた他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗血小板薬はまた、抗血栓薬、血栓溶解薬、直接トロンビン阻害薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害薬、細胞接着分子に結合し、白血球がかかる分子に付着する能力を阻害する薬剤、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ－アドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ－２阻害薬、及びアンジオテンシン系阻害薬としても特徴づけられ得る。
抗血栓薬は、複数の潜在的機序を介して血栓形成を防止する薬剤として定義され、それらとしては、血栓溶解薬、抗凝固薬、及び血小板機能の阻害薬が挙げられる。
血栓溶解薬は、通常は酵素作用によるフィブリンの溶解を介して、血栓（例えば、血塊）を溶解する薬剤と定義される。血栓溶解薬の例としては、アンクロド、アニストレプラーゼ、乳酸ビソブリン、ブリノラーゼ、ハーゲマン因子（即ち、第ＸＩＩ因子）断片、モルシドミン、プラスミノーゲン活性化因子、例えば、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）及びウロキナーゼ、ならびにプラスミン及びプラスミノーゲンが挙げられるが、これらに限定されない。抗凝固薬にはまた、第Ｘａ因子、ＴＦＰＩ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸｃ因子、第Ｖａ因子、第ＶＩＩＩａ因子の阻害薬、ならびに他の凝固因子の阻害薬が含まれる。
抗凝固薬は、血塊の形成に必須の因子の産生、沈着、開裂及び／または活性化に悪影響を与えることによって凝固経路を阻害する薬剤である。抗凝固薬としては、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、クマリン及びクマリン誘導体（例えば、ワルファリンナトリウム）、グリコサアミノグリカン、例えば、未分画の形態及び低分子量の形態の両方のヘパリン、アルデパリンナトリウム、ビバリルジン、ブロミンジオン、クマリン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リアポラートナトリウム、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、スルファチド、及びチンザパリンナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
他の「抗凝固」及び／または「血栓溶解」薬としては、プラスミノーゲン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニソイル化プラスミノーゲン－ストレプトキナーゼ活性化剤複合体、プロウロキナーゼ（Ｐｒｏ－ＵＫ）、ｒＴＰＡ（アルテプラーゼまたはアクチバーゼ、ｒは組み換えを意味する）、ｒＰｒｏ－ＵＫ、アボキナーゼ、エミナーゼ、ストレプターゼ、塩酸アナグレリド、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レタプラーゼ、トリフェナグレル、ワルファリン、デキストランが挙げられる。
さらに他の抗凝固薬としては、アンクロド、抗凝固剤クエン酸デキストロース溶液、抗凝固剤クエン酸リン酸デキストロースアデニン溶液、抗凝固剤クエン酸リン酸デキストロース溶液、抗凝固剤ヘパリン溶液、抗凝固剤クエン酸ナトリウム溶液、アルデパリンナトリウム、ブロムインジオン、デシルジン、ジクマロール、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、リアポラートナトリウム、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモンが挙げられるが、これらに限定されない。
血塊溶解剤としては、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、及びニモジピンが挙げられるが、これらに限定されない。
血小板機能阻害薬は、成熟血小板がそれらの正常な生理学的役割（すなわち、それらの正常機能）を果たす能力を損なう薬剤である。血小板は、通常、複数の生理学的過程、例えば、接着、例えば、細胞実体及び非細胞実体に対するもの、凝集、例えば、血塊を形成する目的のもの、ならびに成長因子（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））及び血小板粒子状成分等の因子の放出に関与する。血小板機能阻害剤の１つの下位カテゴリーは、血小板凝集の阻害剤であり、これは、血小板がそれら自体で、または他の細胞及び非細胞成分と物理的に会合する能力を低減または中断し、それにより、血小板が血栓を形成する能力をなくす化合物である。
血小板機能の有用な阻害剤の例としては、アカデシン、アナグレリド、アニパミル、アルガトロバン、アスピリン、クロピドグレル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬及び合成化合物ＦＲ－１２２０４７、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、ジアデノシン５’，５’’’－Ｐ１，Ｐ４－四リン酸（Ａｐ４Ａ）類似体、ジフィブロチド、塩酸ジラゼプ、１，２－及び１，３－グリセリルジニトレート、ジピリダモール、ドーパミン及び３－メトキシチラミン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、グルカゴン、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、Ｒｏ－４３－８８５７及びＬ－７００，４６２、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、イロプロスト、イソカルバサイクリンメチルエステル、イソソルビド－５－モノニトレート、イタジグレル、ケタンセリン及びＢＭ－１３．１７７、ラミフィバン、リファリジン、モルシドミン、ニフェジピン、オキサグレラート、ＰＧＥ、血小板活性化因子アンタゴニスト、例えば、レキシパファント、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、ピラジン、ピリジノールカルバメート、ＲｅｏＰｒｏ（すなわち、アブシキシマブ）、スルフィンピラゾン、合成化合物ＢＮ－５０７２７、ＢＮ－５２０２１、ＣＶ－４１５１、Ｅ－５５１０、ＦＫ－４０９、ＧＵ－７、ＫＢ－２７９６、ＫＢＴ－３０２２、ＫＣ－４０４、ＫＦ－４９３９、ＯＰ－４１４８３、ＴＲＫ－１００、ＴＡ－３０９０、ＴＦＣ－６１２及びＺＫ－３６３７４、２，４，５，７－テトラチアオクタン、２，４，５，７－テトラチアオクタン２，２－ジオキシド、２，４，５－トリチアヘキサン、テオフィリン、ペントキシフィリン、トロンボキサン及びトロンボキサンシンテターゼ阻害剤、例えば、ピコタミド及びスロトロバン、チクロピジン、チロフィバン、トラピジル及びチクロピジン、トリフェナグレル、トリリノレイン、３－置換５，６－ビス（４－メトキシフェニル）－１，２，４－トリアジン、及び糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに対する抗体、ならびに米国特許第５，４４０，０２０号に開示のもの、ならびに抗セロトニン薬、クロピドグレル、スルフィンピラゾン、アスピリン、ジピリダモール、クロフィブラート、ピリジノールカルバメート、ＰＧＥ、グルカゴン、抗セロトニン薬、カフェイン、テオフィリン、ペントキシフェリン、チクロピジンが挙げられるが、これらに限定されない。
「直接トロンビン阻害剤」としては、ヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アルガトロバン、ＰＰＡＣＫ、トロンビンアプタマーが挙げられる。
「糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤」は、抗体及び非抗体の両方であり、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、ラミフィバン、チロフィバンを含むが、これらに限定されない。
「カルシウムチャネル遮断薬」は、様々な疾患の抑制において重要な治癒価値を有する化学的に多様なクラスの化合物である（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．ｖ．５２，（ｓｕｐｐｌ．１），ｐ．１３－１６（１９８３）、Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８３）、ＭｃＣａｌｌ，Ｄ．，Ｃｕｒｒ Ｐｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｌ，ｖ．１０，ｐ．１－１１（１９８５））。カルシウムチャネル遮断薬は、細胞のカルシウムチャネルを調整することによって細胞内へのカルシウムの進入を妨害または減速する薬物の混成群である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．９６３（１９９５））。ほとんどの現在入手可能な本発明に照らして有用なカルシウムチャネル遮断薬は、薬物の３つの主要な化学基、すなわち、ジヒドロピリジン、例えば、ニフェジピン、フェニルアルキルアミン、例えば、ベラパミル、及びベンゾチアゼピン、例えば、ジルチアゼムのうちの１つに属する。本発明に照らして有用な他のカルシウムチャネル遮断薬としては、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン、ガロパミル、チアパミル及びチアパミル類似体（例えば、１９９３ＲＯ－１１－２９３３）、フェニトイン、バルビツレート、ならびにペプチドダイノルフィン、オメガ－コノトキシン、及びオメガ－アガトキシン等、及び／またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
「ベータ－アドレナリン受容体遮断薬」は、狭心症、高血圧、及び心不整脈におけるカテコールアミンの心臓血管への影響に拮抗する薬物のクラスである。ベータ－アドレナリン受容体遮断薬としては、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノール、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロール、ナドロール、チプレノロール、トマロロール、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、２－（３－（１，１－ジメチルエチル）－アミノ－２－ヒドロキシプロポキシ）－３－ピリデンカルボニトリル（ｐｙｒｉｄｅｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌ）ＨＣｌ、１－ブチルアミノ－３－（２，５－ジクロロフェノキシ）－２－プロパノール、１－イソプロピルアミノ－３－（４－（２－シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）－２－プロパノール、３－イソプロピルアミノ－１－（７－メチルインダン－４－イルオキシ）－２－ブタノール、２－（３－ｔ－ブチルアミノ－２－ヒドロキシ－プロピルチオ）－４－（５－カルバモイル－２－チエニル）チアゾール、７－（２－ヒドロキシ－３－ｔ－ブチルアミンプロポキシ）フタリドが挙げられるが、これらに限定されない。上記に示した化合物は、異性体混合物として、またはそれらのそれぞれの左旋性もしくは右旋性型で使用することができる。
シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）は、最近同定されたシクロオキシゲナーゼの型である。「シクロオキシゲナーゼ」は、アラキドン酸から様々なプロスタグランジン及びトロンボキサンを産生するほとんどの組織に存在する酵素複合体である。非ステロイド系抗炎症薬は、それらの抗炎症性、鎮痛及び解熱作用のほとんどを発揮し、シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ及び／またはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼとしても知られる）の阻害を介して、ホルモンが誘発する子宮収縮及びある特定のタイプのがんの増殖を阻害する。当初は、シクロオキシゲナーゼの１つの型のみ、すなわち、「構成酵素」またはシクロオキシゲナーゼ－１（ＣＯＸ－１）が知られていた。それは、最初はウシ精嚢で識別された。
シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）は、最初はニワトリ、マウス及びヒト源からクローニングされ、配列決定され、特徴づけられた（例えば、米国特許第５，５４３，２９７号、１９９６年８月６日発行、Ｃｒｏｍｌｉｓｈら、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＣＡ，発明の名称：“Ｈｕｍａｎ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｃＤＮＡ ａｎｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ａｃｔｉｖｉｔｙ”参照）。
複数の選択的「ＣＯＸ－２阻害剤」が当技術分野で知られている。これらとしては、すべてＭｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．（Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＣＡ）に譲渡された、米国特許第５，４７４，９９５号“Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ｃｏｘ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，５２１，２１３号“Ｄｉａｒｙｌ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２”、米国特許第５，５３６，７５２号“Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，５５０，１４２号“Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，５５２，４２２号“Ａｒｙｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ５，５ ｆｕｓｅｄ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ”、米国特許第５，６０４，２５３号“Ｎ－ｂｅｎｚｙｌｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，６０４，２６０号“５－ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ－１－ｉｎｄａｎｏｎｅｓ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２”、米国特許第５，６３９，７８０号“Ｎ－ｂｅｎｚｙｌ ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，６７７，３１８号“Ｄｉｐｈｅｎｙｌ－１，２－３－ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅｓ ａｓ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ”、米国特許第５，６９１，３７４号“Ｄｉａｒｙｌ－５－ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ－２－（５Ｈ）－ｆｕｒａｎｏｎｅｓ ａｓ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，６９８，５８４号“３，４－ｄｉａｒｙｌ－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，５－ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，７１０，１４０号“Ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，７３３，９０９号“Ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，７８９，４１３号“Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｓｔｙｒｅｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，８１７，７００号“Ｂｉｓａｒｙｌ ｃｙｃｌｏｂｕｔｅｎｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，８４９，９４３号“Ｓｔｉｌｂｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，８６１，４１９号“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，９２２，７４２号“Ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ－２－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎ－１－ｏｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、米国特許第５，９２５，６３１号“Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｓｔｙｒｅｎｅｓ ａｓ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ ＣＯＸ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”に記載のＣＯＸ－２阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらなるＣＯＸ－２阻害剤はまた、米国特許第５，６４３，９３３号、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．（Ｓｋｏｋｉｅ，ＩＬ）に譲渡された、発明の名称“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｓｕｌｆｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ａｎｄ ５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”にも記載されている。アスピリンは、ＣＯＸ－２阻害剤の一例である。
上記で示した複数のＣＯＸ－２阻害剤は、選択的ＣＯＸ－２阻害剤のプロドラッグであり、インビボでの活性かつ選択的なＣＯＸ－２阻害剤への変換により、それらの作用を発揮する。上記で示したＣＯＸ－２阻害剤のプロドラッグから形成される活性かつ選択的なＣＯＸ－２阻害剤は、１９９５年１月５日公開のＷＯ９５／００５０１、１９９５年７月１３日公開のＷＯ９５／１８７９９、及び１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５，４７４，９９５号に詳細に記載されている。米国特許第５，５４３，２９７号、発明の名称：“Ｈｕｍａｎ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ｃＤＮＡ ａｎｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ ａｃｔｉｖｉｔｙ”の教示を前提とすると、当業者には、薬剤が選択的ＣＯＸ－２阻害剤であるか、ＣＯＸ－２阻害剤の前駆体、ひいては本発明の一部であるかを判断することが可能である。
非ステロイド系抗炎症薬としては、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ナブメトン、トルメチンナトリウム、及びケトロラクトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、該ＬＮＰは、ＬＮＰによって誘発される免疫応答を阻害する１つ以上の第二の薬剤を含んでもよく、該第二の薬剤は、例えば、センサーへの結合を阻害するか、またはセンサーの活性を阻害し、例えば、天然のＩｇＭの産生、天然のＩｇＧの産生、Ｂ１ａ細胞の活性化、Ｂ１ｂ細胞の活性化、及び／または血小板及びまたは樹状細胞の活性化、または任意のエフェクターの活性もしくは産生を阻害する。該第二の薬剤は、代替的に、ＬＮＰによって誘発される免疫応答を阻害する薬剤と呼ばれる。いくつかの例では、該第二の薬剤は、ＬＮＰに結合する天然のＩｇＭの産生を阻害する場合もあれば、かかる天然のＩｇＭを中和する場合もある。他の例では、該第二の薬剤は、Ｂ１ａ細胞の活性化を阻害する場合もあれば、Ｂ１ａ細胞を除去する場合もある。例えば、かかる第二の薬剤は、ＣＤ３６が挙げられるがこれに限定されないＢ１ａ細胞の表面受容体を阻害し得る。代替的にまたはさらに、該第二の薬剤は、ＩｇＭのその標的に対する結合を妨害し得る。他の実施形態では、該第二の薬剤は、該ＬＮＰに結合する天然のＩｇＧの産生を阻害する場合もあれば、かかる天然のＩｇＧを中和する場合もあり、ＩｇＧのその標的に対する結合を妨害する場合もある。他の例では、該第二の薬剤は、Ｂ１ｂ細胞の活性化を阻害する場合もあれば、Ｂ１ｂ細胞を除去する場合もある。
いくつかの実施形態では、該第二の薬剤は、ＬＮＰによる天然のＩｇＭ、ＩｇＧの産生、及び／またはＢ１ａ及び／またはＢ１ｂ細胞の活性化を阻害する薬剤であり得る。かかる薬剤は、Ｂ１ａ細胞（例えば、ＣＤ３６及びＣ５ａ）またはＢ１ｂ細胞の表面受容体のアンタゴニスト、例えば、該表面受容体に結合し、その同族リガンド（例えば、ある特定のＬＮＰにおけるホスファチジルコリン等の脂質成分）に対するその結合を妨害する抗体または小分子阻害剤でよい。
他の実施形態では、該第二の薬剤は、ＬＮＰによる血小板及び／または補体系（古典経路または第二経路）の活性化を阻害する薬剤でよい。かかる薬剤は、ＣＤ３６アンタゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、または該補体カスケードにおける任意の成分のアンタゴニストでよい。かかるアンタゴニストは、当該標的の１つに対して特異的なアンタゴニスト抗体でよい。いくつかの例では、該アンタゴニストは、補体系の１つ以上のセリンプロテアーゼ成分を標的とするプロテアーゼ阻害剤でよい。他のＣＤ３６アンタゴニストとしては、サルビアノール酸もしくはその代謝産物（例えば、ＲＡ及びＤＳＳ）、３－シンナモイルインドール、１３－ペンチルベルベリン、ヘキサレリン、またはＤＨＡ等のある特定の脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、本明細書に提供するＬＮＰのいずれかとの１つ以上の前述の第二の薬剤の使用を企図すると理解されたい。
化合物
別の態様では、本発明は、化合物（すなわち、ＰＥＧ脂質）を提供する。本明細書に提供する化合物は、例えば、治療薬の送達のための医薬及び化粧品製剤／組成物に有用である。特に、本明細書に提供する化合物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤に使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する化合物は、既存のＰＥＧ脂質と比較して、増加したＰＥＧ放出を示す。
１つの態様では、本明細書に提供するのは、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007526168000068
 、及びそれらの医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１アルキレン、任意に置換されるＣ３アルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、または式：
Figure 0007526168000069
 のリンカーであり、
Ｙ１は、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基であり、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルであり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000070
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000071
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000072
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｓは、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000073
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 0007526168000074
Figure 0007526168000075
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000076
 、またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0007526168000077
 、及びそれらの医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000078
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000079
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
ｓの各場合は、独立して、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000080
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 0007526168000081
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0007526168000082
 、及びそれらの医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１－３アルキレン、任意に置換されるＣ１－３ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、任意に置換されるＣ２－３アルキニレンであり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ３－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数であるが、
Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－の場合、ＲＯはメチルではない。
ある特定の実施形態では、Ｌ１がＣ２またはＣ３アルキレンの場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１がＣ２またはＣ３アルキレンの場合、ＲＯは水素である。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－の場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｌ１が－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－の場合、ＲＯは水素である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式：
Figure 0007526168000083
 のもの、
またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１は、結合、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－であり、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルであり、
ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基であるが、
Ｙ１が結合または－ＣＨ２－の場合、ＲＯはメチルではない。
ある特定の実施形態では、Ｙ１が結合または－ＣＲ２－の場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｙ１が結合または－ＣＲ２－の場合、ＲＯは水素である。ある特定の実施形態では、Ｙ１が結合または－ＣＨ２－の場合、ＲＯは、任意に置換されるアルキルではない。ある特定の実施形態では、Ｙ１が結合または－ＣＨ２－の場合、ＲＯは水素である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000084
Figure 0007526168000085
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルである。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000086
Figure 0007526168000087
 またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
各ｓは、独立して、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000088
Figure 0007526168000089
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、
Figure 0007526168000090
Figure 0007526168000091
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
同様に本明細書に提供するのは、式（Ｖ）の化合物：
Figure 0007526168000092
 、及びそれらの医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｌ２は、結合、任意に置換されるＣ１－６アルキレン、任意に置換されるＣ１－６ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－６アルケニレン、任意に置換されるＣ２－６アルキニレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、もしくは任意に置換されるカルボシクリレン、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000093
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の式のうちの１つのもの：
Figure 0007526168000094
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、
Figure 0007526168000095
 、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本明細書に提供するのは、式（ＶＩ）の化合物：
Figure 0007526168000096
 、及びそれらの医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｌ２は、結合、任意に置換されるＣ１－６アルキレン、任意に置換されるＣ１－６ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－６アルケニレン、任意に置換されるＣ２－６アルキニレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、もしくは任意に置換されるカルボシクリレン、またはそれらの組み合わせであり、
環Ｐは、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリル、または任意に置換されるカルボシクリルであり、
Ｒ１の各場合は、独立して、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ３－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000097
 、またはその医薬的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000098
 、またはその医薬的に許容される塩であり、式中、
各ｓは、独立して、５及び２５を含めた５～２５の整数である。
ある特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式のもの：
Figure 0007526168000099
 、またはその医薬的に許容される塩である。
本明細書に提供するＰＥＧ脂質の多分散性指数（ＰＤＩ）を測定することができる。「多分散性指数」は、混合物中の分子のサイズの不均一性の尺度を指し、「不均一性指数」または「分散度」とも呼ばれる。言い換えれば、それは、所与のポリマーサンプルの分子量分布の尺度である。ＰＤＩは、次式に基づいて計算される：ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ、ここで、Ｍｗは、重量平均分子量であり、Ｍｎは、数平均分子量である。ポリマーの混合物中のポリマー鎖（例えば、ＰＥＧ鎖）が均一な鎖長に近づくと、ＰＤＩは１の値に近づく。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、またはそれ以下のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、またはそれ以下のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．０及び１．１０を含めた１．０～１．１０のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．０２及び１．１０を含めた１．０２～１．１０のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．０及び１．０４を含めた１．０～１．０４のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．０２及び１．０４を含めた１．０２～１．０４のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．１０以下のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、１．０４以下のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、約１．０４のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、約１．０３のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、約１．０２のＰＤＩを有する。ある特定の実施形態では、本明細書に提供する複数のＰＥＧ脂質は、約１．０１のＰＤＩを有する。
本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ある特定の実施形態では、既存のＰＥＧ脂質と比較して、増加したＰＥＧ放出を示す。本明細書で使用される、「ＰＥＧ放出」とは、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断を指す。多くの場合、ＰＥＧ脂質からのＰＥＧ基の切断は、血清によって引き起こされるエステラーゼ切断によって生じる。本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ある特定の実施形態では、ＰＥＧ放出の速度を制御するように設計されている。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、５０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、６０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、７０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、８０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、９０％を超えるＰＥＧ放出を示す。ある特定の実施形態では、本明細書に提供するＰＥＧ脂質は、ヒト血清中で約６時間後、９０％を超えるＰＥＧ放出を示す。
前述の化合物のいずれかが、本明細書に記載のＬＮＰのＰＥＧ脂質成分として使用され得る。
以下の可変要素の定義は、本明細書に記載のすべての化合物（例えば、ＰＥＧ脂質）及びＬＮＰ製剤に適用される。
ある特定の実施形態では、Ｌ２は、結合、任意に置換されるＣ１－６アルキレン、任意に置換されるＣ１－６ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－６アルケニレン、任意に置換されるＣ２－６アルキニレン、任意に置換されるアリーレン、任意に置換されるヘテロアリーレン、任意に置換されるヘテロシクリレン、もしくは任意に置換されるカルボシクリレン、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されるアリーレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、未置換のアリーレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、任意に置換されるフェニレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、式：
Figure 0007526168000100
 のものである。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、式：
Figure 0007526168000101
 のものである。
ある特定の実施形態では、Ｌ２はＬ１である。
ある特定の実施形態では、Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１－３アルキレン、任意に置換されるＣ１－３ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、または任意に置換されるＣ２－３アルキニレンである。Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１アルキレン、任意に置換されるＣ３アルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、または式：
Figure 0007526168000102
 のリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は結合である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されるＣ１－３アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されるＣ１－３ヘテロアルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されるＣ２－３アルケニレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されるＣ２－３アルキニレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されるＣ１アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、任意に置換されるＣ３アルキレンである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、式：
Figure 0007526168000103
 のリンカーである。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、以下の式のうちの１つのものである：
Figure 0007526168000104
 。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、以下の式のうちの１つのものである：
Figure 0007526168000105
 。
ある特定の実施形態では、ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基である。ある特定の実施形態では、ＲＯは水素である。ある特定の実施形態では、ＲＯは、任意に置換されるＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＯは、任意に置換されるＣ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＯは、未置換のＣ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＯは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＲＯはメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、分岐でも非分岐でもよい。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルケニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ１０－２０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、未置換のＣ１０－２０アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるＣ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５アルキル鎖である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、未置換のＣ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、またはＣ２５アルキル鎖である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の式のうちの１つの未置換非分岐アルキル鎖である：
Figure 0007526168000106
 。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の式のうちの１つの未置換非分岐アルケニル鎖である：
Figure 0007526168000107
Figure 0007526168000108
 。
ある特定の実施形態では、ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、３５及び５５を含めた３５～５５の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、３６及び５４を含めた３６～５４の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、３７及び５３を含めた３７～５３の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、３８及び５２を含めた３８～５２の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、３９及び５１を含めた３９～５１の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、４０を含めた４０からの整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、４０及び５０を含めた４０～５０の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、４１及び４９を含めた４１～４９の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、４２及び４８を含めた４２～４８の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、４３及び５７を含めた４３～５７の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、４４及び４６を含めた４４～４６の整数である。ある特定の実施形態では、ｒは４５である。ある特定の実施形態では、ｒは、独立して、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５である。
ある特定の実施形態では、Ｙ１は、結合、－ＣＲ２－、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は結合である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－ＣＲ２－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－ＣＨ２－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－Ｏ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－ＮＲＮ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－ＮＭｅ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ１は－ＮＡｃ－である。
ある特定の実施形態では、Ｒは、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは水素である。ある特定の実施形態では、Ｒはハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｒは、任意に置換されるＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、任意に置換されるＣ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、未置換のＣ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、Ｒはメチルである。
ある特定の実施形態では、ｓは、５及び２５を含めた５～２５の整数である。ある特定の実施形態では、ｓは、１０及び２０を含めた１０～２０の整数である。ある特定の実施形態では、ｓは５である。ある特定の実施形態では、ｓは６である。ある特定の実施形態では、ｓは７である。ある特定の実施形態では、ｓは８である。ある特定の実施形態では、ｓは９である。ある特定の実施形態では、ｓは１０である。ある特定の実施形態では、ｓは１１である。ある特定の実施形態では、ｓは１２である。ある特定の実施形態では、ｓは１３である。ある特定の実施形態では、ｓは１４である。ある特定の実施形態では、ｓは１５である。ある特定の実施形態では、ｓは１６である。ある特定の実施形態では、ｓは１７である。ある特定の実施形態では、ｓは１８である。ある特定の実施形態では、ｓは１９である。ある特定の実施形態では、ｓは２０である。ある特定の実施形態では、ｓは２１である。ある特定の実施形態では、ｓは２２である。ある特定の実施形態では、ｓは２３である。ある特定の実施形態では、ｓは２４である。ある特定の実施形態では、ｓは２５である。
ある特定の実施形態では、ｍは、５及び１５を含めた５～１５の整数である。ある特定の実施形態では、ｍは、１９及び３０を含めた１９～３０の整数である。ある特定の実施形態では、ｍは５である。ある特定の実施形態では、ｍは６である。ある特定の実施形態では、ｍは７である。ある特定の実施形態では、ｍは８である。ある特定の実施形態では、ｍは９である。ある特定の実施形態では、ｍは１０である。ある特定の実施形態では、ｍは１１である。ある特定の実施形態では、ｍは１２である。ある特定の実施形態では、ｍは１３である。ある特定の実施形態では、ｍは１４である。ある特定の実施形態では、ｍは１５である。ある特定の実施形態では、ｍは１９である。ある特定の実施形態では、ｍは２０である。ある特定の実施形態では、ｍは２１である。ある特定の実施形態では、ｍは２２である。ある特定の実施形態では、ｍは２３である。ある特定の実施形態では、ｍは２４である。ある特定の実施形態では、ｍは２５である。ある特定の実施形態では、ｍは２６である。ある特定の実施形態では、ｍは２７である。ある特定の実施形態では、ｍは２８である。ある特定の実施形態では、ｍは２９である。ある特定の実施形態では、ｍは３０である。
ある特定の実施形態では、Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＲＮ－、または－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は－Ｏ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は－ＮＲＮ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は－Ｓ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は－ＮＭｅ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は－ＮＨ－である。ある特定の実施形態では、Ｙ２は－ＮＡｃ－である。
ある特定の実施形態では、ＲＮは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態では、ＲＮは水素である。ある特定の実施形態では、ＲＮは、任意に置換されるＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＮは、任意に置換されるＣ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＮは、未置換のＣ１－４アルキルである。ある特定の実施形態では、ＲＮは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ＲＮはメチルである。
ある特定の実施形態では、環Ｐは、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリル、または任意に置換されるカルボシクリルである。ある特定の実施形態では、環Ｐは、任意に置換されるアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｐは、未置換のアリールである。ある特定の実施形態では、環Ｐは、任意に置換されるフェニルである。ある特定の実施形態では、環Ｐは、式：
Figure 0007526168000109
 のものである。ある特定の実施形態では、環Ｐは、式：
Figure 0007526168000110
 のものである。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下にさらに詳細に記載する。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、内表紙に従って識別され、特定の官能基は、概してその中に記載の通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能基及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、それ故、様々な立体異性体、例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態でもよいし、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含めた立体異性体の混合物の形態でもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラルな塩の形成及び結晶化を含めた当技術分野で知られる方法で混合物から単離してもよいし、好ましい異性体を不斉合成によって調製してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、及び代替的に、様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
式中、
Figure 0007526168000111
 は、それに対して直接結合する部分の立体化学が特定されていない単結合であり、
Figure 0007526168000112
 は、存在しないかまたは単結合であり、
Figure 0007526168000113
 は、単結合もしくは二重結合である。
特に明記しない限り、本明細書に示す構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下においてのみが異なる化合物を含むこともまた意図する。例えば、水素の重水素もしくは三重水素による置換、１９Ｆの１８Ｆによる置換、または１２Ｃの１３Ｃもしくは１４Ｃによる置換以外の本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
値の範囲が記載される場合、各値及び当該範囲内の部分的な範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、及びＣ５－６アルキルを包含することを意図する。
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び炭素環基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、及びヘテロ環基を指す。
「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第三アミル）、及びヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ－へプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）等が挙げられる。特別の定めのない限り、アルキル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基（例えば、Ｆ等のハロゲン）で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、該アルキル基は、未置換のＣ１－１０アルキル（例えば、未置換のＣ１－６アルキル、例えば、－ＣＨ３（Ｍｅ）、未置換のエチル（Ｅｔ）、未置換のプロピル（Ｐｒ、例えば、未置換のｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、未置換のイソプロピル（ｉ－Ｐｒ））、未置換のブチル（Ｂｕ、例えば、未置換のｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、未置換のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－Ｂｕ）、未置換のｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕ）、未置換のイソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。ある特定の実施形態では、該アルキル基は、置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、置換Ｃ１－６アルキル、例えば、－ＣＦ３、Ｂｎ）である。
「ハロアルキル」という用語は、置換アルキル基であり、この場合、１つ以上の水素原子が、独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置換される。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌ等が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子）を、親鎖の中（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入）及び／または１つ以上の末端位置（複数可）にさらに含むアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する飽和基である（「ヘテロＣ２－６アルキル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、該ヘテロアルキル基は、未置換のヘテロＣ１－１０アルキルである。ある特定の実施形態では、該ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１－１０アルキルである。
「アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素原子及び１つ以上の炭素間二重結合（例えば、１、２、３、または４個の二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。該１つ以上の炭素間二重結合は、内部（例えば、２－ブテニルにおいて）でも末端（例えば、１－ブテニルにおいて）でもよい。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、上述のＣ２－４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、へプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。特別の定めのない限り、アルケニル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のアルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態では、該アルケニル基は、未置換のＣ２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、該アルケニル基は、置換Ｃ２－１０アルケニルである。アルケニル基では、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
Figure 0007526168000114
 ）は、（Ｅ）－二重結合でも（Ｚ）－二重結合でもよい。
「ヘテロアルケニル」という用語は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子）を、親鎖の中（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入）及び／または１つ以上の末端位置（複数可）にさらに含むアルケニル基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のヘテロアルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。ある特定の実施形態では、該ヘテロアルケニル基は、未置換のヘテロＣ２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態では、該ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２－１０アルケニルである。
「アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子及び１つ以上の炭素間三重結合（例えば、１、２、３、または４個の三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。該１つ以上の炭素間三重結合は、内部（例えば、２－ブチニルにおいて）でも末端（例えば、１－ブチニルにおいて）でもよい。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、制限なく、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、上述のＣ２－４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、へプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等が挙げられる。特別の定めのない限り、アルキニル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のアルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、該アルキニル基は、未置換のＣ２－１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、該アルキニル基は、置換Ｃ２－１０アルキニルである。
「ヘテロアルキニル」という用語は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子）を、親鎖の中（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入）及び／または１つ以上の末端位置（複数可）にさらに含むアルキニル基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する基を指す（「ヘテロＣ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個以上のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１または２個のヘテロ原子を親鎖内に有する（「ヘテロＣ２－６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のヘテロアルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。ある特定の実施形態では、該ヘテロアルキニル基は、未置換のヘテロＣ２－１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、該ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２－１０アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、３～１４個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基（「Ｃ３－１４カルボシクリル」）の、該非芳香族環系にヘテロ原子がないラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、制限なく、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、制限なく、上述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、制限なく、上述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。前述の例が示す通り、ある特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）を含む）のいずれかであり、飽和でもよいし、１つ以上の炭素間二重結合または三重結合を含んでもよい。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるカルボシクリル環が、結合点が該カルボシクリル環上で１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合する環系も含み、かかる場合では、炭素数は、依然として該炭素環式環系における炭素数を指定する。特別の定めのない限り、カルボシクリル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のカルボシクリル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、未置換のＣ３－１４カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、該カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１４個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３－１４シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）。Ｃ５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５－６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３－６シクロアルキル基、ならびにシクロへプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。特別の定めのない限り、シクロアルキル基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のシクロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、該シクロアルキル基は、未置換のＣ３－１４シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、該シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「３～１４員のヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、価数に応じて炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」）のいずれかでよく、飽和でもよいし、１つ以上の炭素間二重結合または三重結合を含んでもよい。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が、結合点が該カルボシクリルまたはヘテロシクリル環上のいずれかで１つ以上のカルボシクリル基と縮合する環系、または、上記で定義されるヘテロシクリル環が、結合点が該ヘテロシクリル環上で１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合する環系も含み、かかる場合では、環員数は、依然として該ヘテロシクリル環系における環員数を指定する。特別の定めのない限り、ヘテロシクリルの各場合は、独立して、未置換（「未置換のヘテロシクリル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、該ヘテロシクリル基は、未置換の３～１４員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、該ヘテロシクリル基は、置換３～１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員のヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、該５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、該５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、該５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員のヘテロシクリル基としては、制限なく、アジリジニル、オキシラニル、及びチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員のヘテロシクリル基としては、制限なく、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基としては、制限なく、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基としては、制限なく、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロシクリル基としては、制限なく、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基としては、制限なく、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基としては、制限なく、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロシクリル基としては、制限なく、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロシクリル基としては、制限なく、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員のヘテロシクリル基としては、制限なく、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、制限なく、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル等が挙げられる。
「アリール」という用語は、６～１４個の環炭素原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の、該芳香環系にヘテロ原子がないラジカルを指す（「Ｃ６－１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記で定義されるアリール環が、結合ラジカルまたは点が該アリール環上で１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合する環系も含み、かかる場合では、炭素原子数は、依然として該アリール環系における炭素原子数を指定する。特別の定めのない限り、アリール基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のアリール」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、該アリール基は、未置換のＣ６－１４アリールである。ある特定の実施形態では、該アリール基は、置換Ｃ６－１４アリールである。
「ヘテロアリール」という用語は、当該芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１４員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１４員のヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、価数に応じて炭素原子でも窒素原子でもよい。ヘテロアリール多環式環系は、１つまたは両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が、結合点が該ヘテロアリール環上で１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合する環系を含み、かかる場合では、環員数は、依然として該ヘテロアリール環系における環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が、結合点が該アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかである１つ以上のアリール基と縮合する環系も含み、かかる場合では、環員数は、該縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）の結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）、またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかにおいてでよい。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の芳香環系であり、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の芳香環系であり、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の芳香環系であり、この場合、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員のヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、該５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、該５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、該５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特別の定めのない限り、ヘテロアリール基の各場合は、独立して、未置換（「未置換のヘテロアリール」）であるか、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、未置換の５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、制限なく、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、制限なく、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、制限なく、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員のヘテロアリール基としては、制限なく、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基としては、制限なく、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基としては、制限なく、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員のヘテロアリール基としては、制限なく、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員のヘテロアリール基としては、制限なく、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、制限なく、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、制限なく、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、制限なく、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びフェナジニルが挙げられる。
「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を指す。「不飽和」または「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む部分を指す。「飽和」という用語は、二重結合も三重結合も含まない部分、すなわち、単結合のみを含む部分を指す。
基に末尾「エン」を加えることは、当該基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンは、アルキルの二価の部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価の部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価の部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価の部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価の部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価の部分であり、カルボシクリレンは、カルボシクリルの二価の部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価の部分であり、アリーレンは、アリールの二価の部分であり、ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールの二価の部分である。
基は、明確に特別の定めのない限り、任意に置換される。「任意に置換される」という表現は、置換されるまたは未置換であることを指す。ある特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」は、置換でも未置換でもよい基を指す（例えば、「置換」もしくは「未置換」アルキル、「置換」もしくは「未置換」アルケニル、「置換」もしくは「未置換」アルキニル、「置換」もしくは「未置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「未置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「未置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「未置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「未置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「未置換」アリール、または「置換」もしくは「未置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、基に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換後に安定化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応による等の変換を自然に受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に断りのない限り、「置換される」基は、当該基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所定の構造の２か所以上が置換される場合、当該置換基は、各位置で同一または異なるかのいずれかである。「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基での置換を含むことを企図し、安定化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを含む。本発明は、安定化合物に至るようなありとあらゆる組み合わせを企図する。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／または、当該ヘテロ原子の価数を満たし、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の適切な置換基を有し得る。本発明は、いかなる方法によっても、本明細書に記載の例示的な置換基によって限定されることを意図しない。
例示的な炭素原子の置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、Ｘ－は対イオンであり、
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃの基で交換され、
Ｒａａの各場合は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が一緒になって３～１４員のヘテロシクリルもしくは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂの各場合は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が一緒になって３～１４員のヘテロシクリルもしくは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、Ｘ－は対イオンであり、
Ｒｃｃの各場合は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が一緒になって３～１４員のヘテロシクリルもしくは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄの各場合は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員のヘテロアリールから選択され、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、Ｘ－は対イオンであり、
Ｒｅｅの各場合は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、及び３～１０員のヘテロアリールから選択され、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆの各場合は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が一緒になって３～１０員のヘテロシクリルもしくは５～１０員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｇｇの各場合は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－
６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、５～１０員のヘテロアリールであるか、または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、Ｘ－は対イオンである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。従って、「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」という用語は、親分子に直接結合する酸素原子が、水素以外の基で置換されるヒドロキシル基を指し、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を含み、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。従って、「置換アミノ」という用語は、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある特定の実施形態では、「置換アミノ」は、一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、１つの水素及び１つの水素以外の基で置換されるアミノ基を指し、－ＮＨ（Ｒｂｂ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＨＣＯ２Ｒａａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＳＯ２Ｒａａ、－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及びＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りであるが、－ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは、水素ではない。
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、２つの水素以外の基で置換されるアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りであるが、ただし、親分子に直接結合する窒素原子は、水素で置換されない。
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、３つの基で置換されるアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）３及び－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－から選択される基を含み、Ｒｂｂ及びＸ－は、本明細書で定義される通りである。
「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、及び－ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書で定義される通りである。
「スルフィニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ基を指し、Ｒａａは、本明細書で定義される通りである。
「アシル」という用語は、一般式－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、及び－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、ならびに－Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、式中、ＲＸ１は、水素、ハロゲン、置換もしくは未置換のヒドロキシル、置換もしくは未置換のチオール、置換もしくは未置換のアミノ、置換もしくは未置換のアシル、環式もしくは非環式、置換もしくは未置換、分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式、置換もしくは未置換、分岐もしくは非分岐のヘテロ脂肪族、環式もしくは非環式、置換もしくは未置換、分岐もしくは非分岐のアルキル、環式もしくは非環式、置換もしくは未置換、分岐もしくは非分岐のアルケニル、置換もしくは未置換のアルキニル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか、あるいは、２つのＲＸ１基が一緒になって、５～６員のヘテロ環式環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド（－ＣＨＯ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、及び尿素が挙げられる。アシル置換基としては、安定部分の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれか（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等、これらの各々はさらに置換されていてもいなくてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合する炭素がｓｐ２混成であり、酸素、窒素、または硫黄原子で置換される基、例えば、ケトン（－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（－ＣＨＯ）、エステル（－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、及びイミン（－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、Ｒａａ及びＲｂｂは、本明細書で定義される通りである。
窒素原子は、価数に応じて置換されても未置換でもよく、第１級、第２級、第３級、及び第４級窒素原子を含むことができる。例示的な窒素原子の置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、または、Ｎ原子に結合する２つのＲｃｃ基が一緒になって３～１４員のヘテロシクリルもしくは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、上記で定義される通りである。
ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では、「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１－１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、この場合、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは、本明細書で定義される通りである。窒素保護基は、当技術分野で周知であり、参照することにより本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。
例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）等の窒素保護基としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）等の窒素保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）等の窒素保護基としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１、３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ν，Ν’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロミウム－またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、参照することにより本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４”－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－メトキシベンジルカーボネート、３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ－ニトロベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、参照することにより本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するため、正電荷を持つ基と会合した負電荷を持つ基である。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１つの形式負電荷を含む）でよい。アニオン性対イオンはまた、多価（すなわち、複数の形式負電荷を含む）、例えば、二価または三価でもよい。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＣＯ３ －、ＨＳＯ４ －、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネート等）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート等）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４－、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、ならびにカーボネートアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）が挙げられる。多価でありうる例示的な対イオンとしては、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボキシレートアニオン（例えば、タルトレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバケート、サリチレート、フタレート、アルパルテート、グルタメート等）、及びカルボランが挙げられる。
本明細書で使用される、「少なくとも１つの例」という成句の使用は、１、２、３、４、またはそれより多い例を指すが、範囲、例えば、端点を含めて、１～４、１～３、１～２、２～４、２～３、または３～４の例も包含する。
これら及び他の例示的な置換基を、全体にわたってより詳細に記載する。本発明は、いかなる方法によっても上記例示的な置換基のリストにより限定されることを意図しない。
本明細書で使用される、「塩」という用語は、ありとあらゆる塩を指し、医薬的に許容される塩を包含する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なくヒト及び下等動物の組織と接触する用途に適し、合理的なリスク・ベネフィット比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、参照することにより本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７， ６６， １－１９において医薬的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、適切な無機及び有機酸ならびに塩基由来のものが挙げられる。医薬的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸で形成される、または、イオン交換等の当技術分野で知られる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４ －塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、対イオン、例えば、ハロゲン化物、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネートを用いて形成される非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
ヒト血清中のＰＥＧ脂質のＰＥＧ放出
本明細書に提供するＰＥＧ脂質／ＬＮＰのＰＥＧ放出速度を、ヒト血清中で様々な時点の後、ＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）を測定することにより調べた。そのデータを図１～４に要約する。イオン性アミノ脂質－ＰＥＧ脂質製剤のＰＥＧ放出速度もまた、ヒト血清中で様々な時点の後、ＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）を測定することにより調べた。このデータを図５～７に要約する。これらのデータは、本明細書に提供するＰＥＧ脂質及びＬＮＰ製剤が、ある特定のＰＥＧ脂質／ＬＮＰ製剤と比較した場合、ＰＥＧ放出速度が増加することを示す。
ＰＥＧ放出速度は、ＤＯＳＹ ＮＭＲによって特定される。例示的な手順を説明すると、次のようになる：（１）２８０ｕＬのヒト血清、４０ｕＬのＤ２Ｏ、及び８０ｕＬのＬＮＰ（０．５ｍｇ／ｍＬの［ＲＮＡ］で）をエッペンドルフチューブに一緒に加え、（２）ガラスピペットを使用してサンプルをＮＭＲ管に入れ、（３）２Ｄ ＤＯＳＹ ＮＭＲ（ｌｅｄｂｐｇｐ２ｓ）実験を、２４時間（各実験は約３０分）にわたって繰り返し測定し、（４）ＤＯＳＹ実験から、各時点でのＰＥＧの拡散係数を推定し、（５）各時点での拡散係数をＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）に変換し（Ｗｉｌｓｏｎらに示される通り）、（６）ＬＮＰ結合ＰＥＧパーセント（％）を時間に対してプロットし、ＰＥＧ放出速度を示す。さらなる参考に関しては、例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．“Ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ＰＥＧ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｆｒｏｍ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｖｉａ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ”．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１５，２，３８６－３９２を参照されたい。
ＰＥＧ脂質の合成
Figure 0007526168000115
 化合物３ａ：４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 0007526168000116
 代表的手順１：オクタデカン－１－オール１（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸２ａ（４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を終夜加熱還流させた。ＴＬＣで少量の１が残っていることが示された。この反応混合物を濃縮し、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン０～１００％）により精製して、４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸（１．０ｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．５９－２．６９ （ｍ， ４Ｈ）；１．５４－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）．
化合物３ｂ：５－（オクタデシルオキシ）－５－オキソペンタン酸
Figure 0007526168000117
 無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸を使用すること以外は代表的手順１と同じである。白色固体、８１０ｍｇ、５２％。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．０５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；２．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；２．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；１．９５ （五重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；１．５４－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）．
化合物３ｃ：２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸
Figure 0007526168000118
 無水コハク酸の代わりに無水ジグリコール酸を使用すること以外は代表的手順１と同じである。白色固体、９２０ｍｇ、５９％。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）；４．２５ （ｓ， ２Ｈ）；４．１９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；１．６０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物３ｄ：２－（（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸
Figure 0007526168000119
 無水コハク酸の代わりに無水チオジグリコール酸を使用すること以外は代表的手順１と同じである。白色固体、９８０ｍｇ、６１％。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；３．４３ （ｓ， ２Ｈ）；３．４２ （ｓ， ２Ｈ）；１．５９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物３ｅ：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエチル）グリシン
Figure 0007526168000120
 無水コハク酸の代わりに無水（Ｎ－メチルイミノ）二酢酸を使用すること以外は代表的手順１と同じである。白色固体、１．１６ｇ、７２％。ＭＳ （ＣＩ）： Ｃ２３Ｈ４５ＮＯ４に対するｍ／ｚ （ＭＨ＋） ４００．３． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；３．４６ （ｓ， ２Ｈ）；３．３６ （ｓ， ２Ｈ）；２．５４ （ｓ， ３Ｈ）；１．５８－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物４ａ：ポリ（エチレングリコール）２０００オクタデシルスクシネート
Figure 0007526168000121
 代表的手順２：４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸３ａ（７４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ２０００（１．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物（１０ｍＬ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。濃縮後、その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～２０％）で精製し、ポリ（エチレングリコール）２０００オクタデシルスクシネート（２８５ｍｇ、６０％）を白色ワックスとして得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １０．３６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；４．０５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；３．６２ （ｂｓ， １８０Ｈ）；２．５８－２．６７ （ｍ， ４Ｈ）；２．１０ （ｂｓ， ２Ｈ）；１．５５－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物４ｂ：ポリ（エチレングリコール）２０００オクタデシルグルタレート
Figure 0007526168000122
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに５－（オクタデシルオキシ）－５－オキソペンタン酸を使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、２４０ｍｇ、５０％。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １１．４９分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；４．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；３．６２ （ｂｓ， １８０Ｈ）；２．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；２．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；２．１５ （ｂｓ， ２Ｈ）；１．９３ （五重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；１．５４－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物４ｃ：ポリ（エチレングリコール）２０００オクタデシル２，２’－オキシジアセテート
Figure 0007526168000123
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸を使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、１４６ｍｇ、３０％。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １２．７２分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；４．２５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；４．２２ （ｓ， ２Ｈ）；４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；３．６２ （ｂｓ， １８０Ｈ）；１．５５－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物４ｄ：ポリ（エチレングリコール）２０００オクタデシル２，２’－チオジアセテート
Figure 0007526168000124
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに２－（（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエチル）チオ）酢酸を使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、３０３ｍｇ、６３％。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １３．３０分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；３．６２ （ｂｓ， １８０Ｈ）；３．４０ （ｓ， ２Ｈ）；３．３８ （ｓ， ２Ｈ）；１．５５－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物４ｅ：ポリ（エチレングリコール）２０００オクタデシル２，２’－（メチルアザンジイル）ジアセテート
Figure 0007526168000125
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりにＮ－メチル－Ｎ－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエチル）グリシンを使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、７４ｍｇ、１５％。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ８．８３分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）；４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；３．６２ （ｂｓ， １８０Ｈ）；３．５３ （ｓ， ２Ｈ）；３．４９ （ｓ， ２Ｈ）；２．５２ （ｓ， ３Ｈ）；１．５５－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｓ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
Figure 0007526168000126
化合物６ａ：ポリ（エチレングリコール）２０００－ヘプタデカノエート
Figure 0007526168000127
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりにヘプタデカン酸５ａを使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、１３０ｍｇ。融点５２～５４℃。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ９．２１分．： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）；３．３３－３．８９ （ｍ， １９２Ｈ）；２．６７ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）；２．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）；１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．２３ （ｂｒ．ｓ， ２６Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
化合物６ｂ：ポリ（エチレングリコール）２０００－ヘキサデカノエート
Figure 0007526168000128
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりにパルミチン酸５ｂを使用すること以外は代表的手順と同じである。白色固体、１０１ｍｇ。融点５２～５４℃。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １０．６１分．： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；３．５３－３．８４ （ｍ， １９２Ｈ）；２．６６ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）；１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｂｒ．ｓ， ２４Ｈ）；０．８４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）．
化合物６ｃ：ポリ（エチレングリコール）２０００－ペンタデカノエート
Figure 0007526168000129
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりにペンタデカン酸５ｃを使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、１３０ｍｇ。融点５２～５４℃。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ９．７０分．： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）；３．５３－３．７８ （ｍ， １９２Ｈ）；２．６６ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）；２．３１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｂｒ．ｓ， ２２Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）．
化合物６ｄ：ポリ（エチレングリコール）２０００－テトラデカノエート
Figure 0007526168000130
 ４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりにテトラデカン酸５ｄを使用すること以外は代表的手順２と同じである。白色固体、２２０ｍｇ。融点５２～５４℃。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ９．０７分．： ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）；３．３９－３．８９ （ｍ， １９２Ｈ）；２．７０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）；２．３０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）；１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４ （ｂｒ．ｓ， ２０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ法
器機情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ－Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ、１００Å、４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、流量：１ｍＬ／分、勾配：９分間で２０％Ｂ～１００％Ｂ間、１００％Ｂで５分まで保持、２分間で１００％Ｂ～２０％Ｂ、１分間２０％Ｂ、その後停止、カラム温度：周囲、検出器：ＥＬＳＤ。
Figure 0007526168000131
化合物２－３ａ：２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸
Figure 0007526168000132
 代表的手順Ａ：無水ジグリコール酸２－１（２．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びヘキサデカン－１－オール２－２ａ（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらにジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、その反応物を１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を次いで分離し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。このジクロロメタン溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（３．２６ｇ、９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２５ （ｓ， ４Ｈ）；４．１９ （ｍ， ２Ｈ）；１．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１．１５－１．４１ （ｍ， ２６Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－５ａ：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000133
 代表的手順Ｂ：２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸２－３ａ（３４３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びベンジルＰＥＧ２０００ ２－４（１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（２７７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を、次いで１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～１０％）で精製して、（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート（１．０２ｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５６ （ｓ， ２Ｈ）；４．３１ （ｍ， ２Ｈ）；４．２７ （ｓ， ２Ｈ）；４．２１ （ｓ， ２Ｈ）；４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；１．１５－１．３１ （ｍ， ２６Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－６ａ：（ポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000134
 代表的手順Ｃ：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート２－５ａ（１．０２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、水素バルーン下、室温で６時間撹拌した。セライトのパッドを通して濾過することにより、固体を除去した。合わせた有機溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～２０％）により精製し、（ポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート（９６４ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ９．９４分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）；４．２６ （ｓ， ２Ｈ）；４．２１ （ｓ， ２Ｈ）；４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；１．６３ （ｍ， ２Ｈ）；１．１７－１．３５ （ｍ， ２６Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－３ｂ：２－（２－（テトラデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸
Figure 0007526168000135
 ヘキサデカン－１－オールの代わりにテトラデカン－１－オールを使用すること以外は代表的手順Ａと同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）；４．２５ （ｓ， ２Ｈ）；４．１９ （ｍ， ２Ｈ）；１．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１．１５－１．４１ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－５ｂ：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（テトラデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000136
 ２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸の代わりに２－（２－（テトラデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸を使用すること以外は代表的手順Ｂと同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；４．３１ （ｍ， ２Ｈ）；４．２７ （ｓ， ２Ｈ）；４．２２ （ｓ， ２Ｈ）；４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；１．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１．１５－１．３１ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－６ｂ：（ポリエチレングリコール２０００）２－（２－（テトラデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000137
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテートの代わりに（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（テトラデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテートを使用すること以外は代表的手順Ｃと同じである。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ８．４０分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）；４．２６ （ｓ， ２Ｈ）；４．２１ （ｓ， ２Ｈ）；４．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；１．６３ （ｍ， ２Ｈ）；１．１７－１．３８ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
Figure 0007526168000138
 化合物２－８ａ：４－（ヘキサデシルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 0007526168000139
 無水ジグリコール酸の代わりに無水コハク酸を使用すること以外は代表的手順Ａと同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）；２．６５ （ｍ， ４Ｈ）；１．６１ （ｍ， ２Ｈ）；１．１５－１．４１ （ｍ， ２６Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）．
化合物２－９ａ：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）ヘキサデシルスクシネート
Figure 0007526168000140
 ２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸の代わりに４－（ヘキサデシルオキシ）－４－オキソブタン酸を使用すること以外は代表的手順Ｂと同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５６ （ｓ， ２Ｈ）；４．２３ （ｍ， ２Ｈ）；４．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６３ （ｍ， ４Ｈ）；１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４－１．３８ （ｍ， ２６Ｈ）；０．８６ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－１０ａ：（ポリエチレングリコール２０００）ヘキサデシルスクシネート
Figure 0007526168000141
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテートの代わりに（ベンジルポリエチレングリコール２０００）ヘキサデシルスクシネートを使用すること以外は代表的手順Ｃと同じである。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １０．４２分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）；４．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６３ （ｍ， ４Ｈ）；１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．１６－１．３８ （ｍ， ２６Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－８ｂ：４－（テトラデシルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 0007526168000142
 テトラデカン－１－オール及び無水コハク酸を使用すること以外は代表的手順Ａと同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）；２．６５ （ｍ， ４Ｈ）；１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；１．１５－１．４１ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．１４ Ｈｚ）．
化合物２－９ｂ：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）テトラデシルスクシネート
Figure 0007526168000143
 ２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸の代わりに４－（テトラデシルオキシ）－４－オキソブタン酸を使用すること以外は代表的手順Ｂと同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）；４．５６ （ｓ， ２Ｈ）；４．２４ （ｍ， ２Ｈ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６３ （ｍ， ４Ｈ）；１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；１．１８－１．３８ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
化合物２－１０ｂ：（ポリエチレングリコール２０００）テトラデシルスクシネート
Figure 0007526168000144
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（ヘキサデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテートの代わりに（ベンジルポリエチレングリコール２０００）テトラデシルスクシネートを使用すること以外は手順Ｃと同じである。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ８．８６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）；４．０６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７２Ｈ）；２．６２ （ｍ， ４Ｈ）；１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；１．１６－１．３８ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８７ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
Figure 0007526168000145
化合物１２：２－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸
Figure 0007526168000146
 無水ジグリコール酸２－１（４．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びソルケタール１１（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（７．３２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらにジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた後、その反応物を１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を次いで分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。このジクロロメタン溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸（１．８３ｇ、３８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２７－４．２９ （ｍ， ６Ｈ）；４．１８ （ｍ， １Ｈ）；４．０８ （ｍ， １Ｈ）；３．７４ （ｍ， １Ｈ）；１．４３ （ｓ， ３Ｈ）；１．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１３：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000147
 ２－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸１２（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びベンジルＰＥＧ２０００ ２－４（４．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を、次いで１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～１０％）で精製して、（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート（４．９６ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５４ （ｓ， ２Ｈ）；４．０５－４．３４ （ｍ， １０Ｈ）；３．３９－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；１．４１ （ｓ， ３Ｈ）；１．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１４：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000148
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート１３（１．９４ｇ、０．８４モル）の８０％ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ溶液を８０℃で５時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～２０％）により精製し、（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート（１．５６ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；４．２０－４．３４ （ｍ， ８Ｈ）；３．３９－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）．
化合物１６：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000149
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート１４（１．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びテトラデカン酸１５（４６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（７８３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を、次いで１ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～１０％）で精製して、（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート（１．２２ｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；５．２６ （ｍ， １Ｈ）；４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；４．１１－４．３５ （ｍ， １０Ｈ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．５９ （ｍ， ４Ｈ）；１．１５－１．３５ （ｍ， ４０Ｈ）；０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
化合物１７：（ポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000150
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート１６（４５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、水素バルーン下、室温で終夜撹拌した。その後、セライトのパッドを通して濾過することにより、固体を除去した。その有機溶液を濃縮し、残渣をヘキサンで練和して、（ポリエチレングリコール２０００）２－（２－（２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロポキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート（３７４ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １７．１２分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）；４．１１－４．３９ （ｍ， １０Ｈ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．７８ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）；１．５９ （ｍ， ４Ｈ）；１．１５－１．３５ （ｍ， ４０Ｈ）；０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
Figure 0007526168000151
化合物１９：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）スクシネート
Figure 0007526168000152
 無水コハク酸２－７（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びソルケタール１１（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、その反応混合物に、ベンジルＰＥＧ２０００ ２－４（５．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を、次いで１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～１０％）で精製して、（ベンジルポリエチレングリコール２０００）（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）スクシネート（４．８８ｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５４ （ｓ， ２Ｈ）；４．０５－４．３４ （ｍ， ６Ｈ）；３．３９－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６５ （ｓ， ４Ｈ）；１．４１ （ｓ， ３Ｈ）；１．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２０：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）（２，３－ジヒドロキシプロピル）スクシネート
Figure 0007526168000153
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）スクシネートを使用すること以外は、化合物１４を調製する手順と同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；４．１７－４．２５ （ｍ， ４Ｈ）；３．３９－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６６ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物２１：（ベンジルポリエチレングリコール２０００）２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピルスクシネート
Figure 0007526168000154
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）（２，３－ジヒドロキシプロピル）スクシネートを使用すること以外は、化合物１６を調製する手順と同じである。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；５．２５ （ｍ， １Ｈ）；４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；４．０９－４．３５ （ｍ， ６Ｈ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６３ （ｓ， ４Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．５９ （ｍ， ４Ｈ）；１．１５－１．３５ （ｍ， ４０Ｈ）；０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
化合物２２：（ポリエチレングリコール２０００）２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピルスクシネート
Figure 0007526168000155
 （ベンジルポリエチレングリコール２０００）２，３－ビス（テトラデカノイルオキシ）プロピルスクシネートを使用すること以外は、化合物１７を調製する手順と同じである。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １８．３２分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２５ （ｍ， １Ｈ）；４．０９－４．３３ （ｍ， ６Ｈ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６３ （ｓ， ４Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．５９ （ｍ， ４Ｈ）；１．１５－１．４０ （ｍ， ４０Ｈ）；０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ法
器機情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ－Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ、１００Å、４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、流量：１ｍＬ／分、勾配：９分間で２０％Ｂ～１００％Ｂ間、１００％Ｂで１０分間保持、２分間で１００％Ｂ～２０％Ｂ、１分間２０％Ｂ、その後停止、カラム温度：周囲、検出器：ＥＬＳＤ
Figure 0007526168000156
実験手順
Figure 0007526168000157
 テトラデカン酸（３．００ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発性成分を減圧下蒸発させた。その残渣をトルエン（６５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この粗製混合物の一部（約０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌの中間体アルキルケテンダイマーを含む）をポリ（エチレングリコール）（平均Ｍｎ約２０００、４．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の熱トルエン（２５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を８５℃で３日間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下蒸発させた。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、標題化合物を無色固体として得た（０．３１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．６７分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）；３．５５－３．９６ （ｍ， １６７Ｈ）；３．４６ （ｍ， ２Ｈ）；２．５４ （ｍ， ２Ｈ）；１．８４ （ｍ， ２Ｈ）；１．５８ （ｍ， ２Ｈ）；１．２７ （ｍ， ４０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Figure 0007526168000158
 テトラデカン酸（３．００ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発性成分を減圧下蒸発させた。その残渣をトルエン（６５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。この粗製混合物の一部（約０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌの中間体アルキルケテンダイマーを含む）をポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（平均Ｍｎ約２０００、０．４８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の熱トルエン（２０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を８５℃で２日間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下蒸発させた。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、標題化合物を無色固体として得た（０．２０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．７５分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．３０ （ｔ， ２Ｈ）；３．９６ －３．３２ （ｍ， １２４Ｈ）；２．５３ （ｍ， ２Ｈ）；１．８５－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．２８ （ｍ， ４０Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
Figure 0007526168000159
 無水マレイン酸によるエステル化の手順
ステップ１．化合物３．（Ｚ）－４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタ－２－エン酸
Figure 0007526168000160
 無水マレイン酸１（３９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び１－オクタデカノール２（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（１０ｍｌ）を終夜還流させた。溶媒を真空下除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０～５０％）により精製して、（９０７ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．３５－６．４７ （ｍ， ２Ｈ）；４．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；１．６０－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）；１．２４－ １．３６ （ｍ， ３１Ｈ）；０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
ＰＥＧ２０００によるエステル化の手順
ステップ２．ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマレエート
Figure 0007526168000161
 （Ｚ）－４－（オクタデシルオキシ）－４－オキソブタ－２－エン酸３（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰＥＧ２０００ ４（１．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を、次いで１ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～１０％）で精製し、ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマレエート（１２６ｍｇ、２６％）を白色粘性物質として得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １５．６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．８６ （ｓ， ２Ｈ）；４．３２－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）；４．１５－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）；３．３５－３．８５ （ｍ， ２３０Ｈ）；１．８７－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）；１．６－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．４２ （ｍ， ３４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
Figure 0007526168000162
 メルドラム酸によるエステル化の手順
ステップ１．化合物３．３－（オクタデシルオキシ）－３－オキソプロパン酸
Figure 0007526168000163
 メルドラム酸１（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１－オクタデカノール２（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（１０ｍｌ）を終夜還流させた。溶媒を真空下除去し、さらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．１５－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）；３．４３ （ｓ， ２Ｈ）；１．７８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）；１．２１－ １．３９ （ｍ， ３１Ｈ）；０．８５ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
ベンジル－ＰＥＧ２０００によるエステル化の手順
ステップ２．化合物５．ベンジル－ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマレエート
Figure 0007526168000164
 ３－（オクタデシルオキシ）－３－オキソプロパン酸３（７１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びベンジル－ＰＥＧ２０００ ４（１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣ（３６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を、次いで１ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。その有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０～１０％）で精製して、ベンジル－ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマロネート（２２０ｍｇ、１９％）を白色粘性物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３２－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）；４．５５ （ｓ， ２Ｈ）；４．２５－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）；４．１１－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）；３．３８－３．８５ （ｍ， １７１Ｈ）；１．８１－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）；１．５－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）；１．１５－１．４２ （ｍ， ３４Ｈ）；０．８４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
ベンジル脱保護の手順
ステップ３．ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマロネート
Figure 0007526168000165
 ベンジル－ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマロネート５（２００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿潤、８０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、水素バルーン下、室温で６時間撹拌した。セライトのパッドを通して濾過することにより、固体を除去した。合わせた有機溶液を濃縮して、ポリ（エチレングリコール）２０００－オクタデシルマロネート（１１６、６０％）をオフホワイトの粘性物質として得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ １３．６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２７－４．３ （ｍ， ２Ｈ）；４．０９－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）；３．５６－３．７８ （ｍ， １８８Ｈ）；３．３８－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）；１．７１－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）；１．５８－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）；１．１８－１．３９ （ｍ， ３４Ｈ）；０．８４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ法
器機情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ－Ａｇｉｌｅｎｔ １１００、カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ、１００Å、４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：水／０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸、流量：１ｍＬ／分、勾配：９分間で２０％Ｂ～１００％Ｂ間、１００％Ｂで１０分間保持、２分間で１００％Ｂ～２０％Ｂ、１分間２０％Ｂ、その後停止、カラム温度：周囲、検出器：ＥＬＳＤ
２－（１３８－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４，１３７－ヘキサテトラコンタオキサペンタペンタコンタヘクタノイル）安息香酸
Figure 0007526168000166
 化学式：Ｃ１１６Ｈ２２０Ｏ５０
分子量：２４１４．９９
１３４－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１，８４，８７，９０，９３，９６，９９，１０２，１０５，１０８，１１１，１１４，１１７，１２０，１２３，１２６，１２９，１３２－テトラテトラコンタオキサテトラトリアコンタヘクチルステアレート（０．３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（０．４９ｇ、３．３０９ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（８．０８４ｅ－４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて固体物質を得た。その固体物質に水を加えたところ、いくらかの白色沈殿が底に生じた。液体を分離し、２Ｋの透析カセットに加えた。このカセットをＭｉｌｌｉ Ｑ水を入れたプラスチックバッグに入れ、シェーカーに置いた。Ｍｉｌｌｉ Ｑ水は２日間で３回交換した。この透析カセット内の溶液を４０ｍＬのガラス製バイアルに入れ、凍結乾燥して、２－（１３８－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４，１３７－ヘキサテトラコンタオキサペンタペンタコンタヘクタノイル）安息香酸を得た（０．２４６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．１６分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．６４ （ｍ， １Ｈ）；７．５３ （ｍ， １Ｈ）；７．３５ （ｍ， １Ｈ）；７．２４ （ｍ， １Ｈ）；４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）；３．９０－３．２７ （ ｍ， １７６Ｈ）；２．２５ （ｍ， ２Ｈ）；１．５５ （ｍ， ２Ｈ）；１．１８ （ｍ， ２８Ｈ）；０．８１ （ｍ， ３Ｈ）．
４，１４１－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４，１３７，１４０－ヘキサテトラコンタオキサオクタペンタコンタヘクタン酸
Figure 0007526168000167
 化学式：Ｃ１１２Ｈ２２０Ｏ５０
分子量：２３６６．９４
１３４－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１，８４，８７，９０，９３，９６，９９，１０２，１０５，１０８，１１１，１１４，１１７，１２０，１２３，１２６，１２９，１３２－テトラテトラコンタオキサテトラトリアコンタヘクチルステアレート（０．３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、無水コハク酸（０．５３ｇ、５．２９４ｍｍｏｌ）及び触媒量の４－（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、４，１４１－ジオキソ－５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４，１３７，１４０－ヘキサテトラコンタオキサオクタペンタコンタヘクタン酸を得た（０．２５９ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．１０分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．２３ （ｍ， ４Ｈ）；３．９４－３．３８ （ｍ， １７６Ｈ）；２．６１ （ｍ， ４Ｈ）；２．３４ （ｍ， ２Ｈ）；１．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１．３１ （ｍ， ２８Ｈ）；０．９２ （ｍ， ３Ｈ）．
５，１４２－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１，８４，８７，９０，９３，９６，９９，１０２，１０５，１０８，１１１，１１４，１１７，１２０，１２３，１２６，１２９，１３２，１３５，１３８，１４１－ヘキサテトラコンタオキサノナペンタコンタヘクタン酸
Figure 0007526168000168
 化学式：Ｃ１１３Ｈ２２２Ｏ５０
分子量：２３８０．９７
１３４－ヒドロキシ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１，８４，８７，９０，９３，９６，９９，１０２，１０５，１０８，１１１，１１４，１１７，１２０，１２３，１２６，１２９，１３２－テトラテトラコンタオキサテトラトリアコンタヘクチルステアレート（０．３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、無水グルタル酸（０．６０４ｇ、５．２９４ｍｍｏｌ）及び触媒量の４－（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、５，１４２－ジオキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０，６３，６６，６９，７２，７５，７８，８１，８４，８７，９０，９３，９６，９９，１０２，１０５，１０８，１１１，１１４，１１７，１２０，１２３，１２６，１２９，１３２，１３５，１３８，１４１－ヘキサテトラコンタオキサノナペンタコンタヘクタン酸を得た（０．２２５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）。
ＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．１０分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）；３．９０－３．２６ （ｍ， １７６Ｈ）；２．４３－２．１７ （ｍ， ６Ｈ）；１．９０ （ｍ， ２Ｈ）；１．５５ （ｍ， ２Ｈ）；１．１８ （ｍ， ２８Ｈ）；０．８１ （ｍ， ３Ｈ）．
ジテトラデシル２－（４－（１３６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサトリアコンタヘクタノイル）フェニル）－１，３－ジオキソラン－４，５－ジカルボキシレートの合成
Figure 0007526168000169
ステップ１．ジテトラデシル２，３－ジヒドロキシスクシネート
Figure 0007526168000170
 化学式：Ｃ３２Ｈ６２Ｏ６
分子量：５４２．８４
２，３－ジヒドロキシコハク酸（２ｇ、１３．３２６ｍｍｏｌ）及びテトラデカン－１－オール（１４．２８５ｇ、６６．６２８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（６５ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０４６ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をディーンスターク装置で１８時間還流させた。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで精製して、ジテトラデシル２，３－ジヒドロキシスクシネートを得た（３．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）；４．２９ （ｍ， ４Ｈ）；３．１３ （ｍ， ２Ｈ）；１．７１ （ｍ， ４Ｈ）；１．２８ （ｍ， ４４Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ２．４－（４，５－ビス（（テトラデシルオキシ）カルボニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）安息香酸
Figure 0007526168000171
 化学式：Ｃ４０Ｈ６６Ｏ８
分子量：６７４．９６
ジテトラデシル２，３－ジヒドロキシスクシネート（０．３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、４－ホルミル安息香酸（０．０９１ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．０１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下蒸発させた。その残渣をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～１００％（２０％ＭｅＯＨ、８０％ＤＣＭ、１％ＮＨ４ＯＨの溶液）を含むＤＣＭで精製して、所望の生成物である４－（４，５－ビス（（テトラデシルオキシ）カルボニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）安息香酸を得た（０．２７８ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）；７．７２ （ｍ， ２Ｈ）；６．２５ （ｓ， １Ｈ）；４．９９ （ｍ， １Ｈ）；４．８６ （ｍ， １Ｈ）；４．２５ （ｍ， ４Ｈ）；１．７０ （ｍ， ４Ｈ）；１．２８ （ｍ， ４４Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ３．ジテトラデシル２－（４－（１３６－ヒドロキシ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサトリアコンタヘクタノイル）フェニル）－１，３－ジオキソラン－４，５－ジカルボキシレート
Figure 0007526168000172
 化学式：Ｃ１３０Ｈ２４６Ｏ５３
分子量：２６５７．３５
４－｛４，５－ビス［（テトラデシルオキシ）カルボニル］－１，３－ジオキソラン－２－イル｝安息香酸（０．１５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、メトキシ－ＰＥＧ－２Ｋ（０．３５８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．００５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０６ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製した。
ＬＣ／ＥＬＳＤ： ＲＴ ＝ ３．３分． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）；７．７０ （ｍ， ２Ｈ）；６．２２ （ｓ， １Ｈ）；４．９５ （ｍ， ２Ｈ）；４．８４ （ｍ， ２Ｈ）；４．４９ （ｍ， ２Ｈ）；４．２４ （ｍ， ４Ｈ）；３．９４－３．３５ （ｍ， １７２Ｈ）；１．７０ （ｍ， ４Ｈ）；１．２８ （ｍ， ４９Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサントリアコンタヘクタン－１３６－イルテトラデカノエート
Figure 0007526168000173
 化学式：Ｃ１０５Ｈ２１０Ｏ４７
分子量：２２２４．７９
ミリスチン酸（０．５ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯ－ＰＥＧ ２Ｋ（３．３９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０４１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４５２ｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、０～１２％のＭｅＯＨを含むＤＣＭでさらに精製し、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサトリアコンタヘクタン－１３６－イルテトラデカノエートを得た（０．４７５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．２９ － ３．３３ （ｍ， １８２Ｈ）；２．３５ （ｔ， ２Ｈ）；１．６３ （ｍ， ２Ｈ）；１．２８ （ｍ， ２０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ３Ｈ）．
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサトリアコンタヘクタン－１３６－イル２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテートの合成
Figure 0007526168000174
 ステップ１．２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸
Figure 0007526168000175
 化学式：Ｃ２２Ｈ４２Ｏ５
分子量：３８６．５７
ステアリルアルコール（５．６ｇ、２０．７０２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン－２，６－ジオン（２．８８４ｇ、２４．８４３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２６ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）酢酸を得た（５．３５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．２６ （ｍ， ６Ｈ）；１．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１．３１ （ｍ， ３１Ｈ）；０．９０ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ２．２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサトリアコンタへクタン－１３６－イル２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテート
Figure 0007526168000176
 化学式：Ｃ１１３Ｈ２２４Ｏ５０
分子量：２３８２．９９
［２－（オクタデシルオキシ）－２－エキソエトキシ］酢酸（０．３ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯ－ＰＥＧ ２Ｋ（１．２０３ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０７３ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１４８ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、０～２０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで精製し、０～１２％のＭｅＯＨを含むＤＣＭでさらに精製して、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８，４１，４４，４７，５０，５３，５６，５９，６２，６５，６８，７１，７４，７７，８０，８３，８６，８９，９２，９５，９８，１０１，１０４，１０７，１１０，１１３，１１６，１１９，１２２，１２５，１２８，１３１，１３４－ペンタテトラコンタオキサヘキサトリアコンタへクタン－１３６－イル２－（２－（オクタデシルオキシ）－２－オキソエトキシ）アセテートを得た（０．４２２ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．３８－４．１０ （ｍ， ８Ｈ）；３．９６－３．３５ （ｍ， １７８Ｈ）；１．７２ （ｍ， ５Ｈ）；１．２８ （ｍ， ３０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ３Ｈ）．
均等物及び範囲
特許請求の範囲では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、それとは反対の指示がない限り、または文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、１つまたは複数を意味し得る。群の１つ以上の成員間に「または」を含む請求項または説明は、それとは反対の指示がない限り、または文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、該群の成員の１つ、複数、またはすべてが、所与の生成物もしくはプロセスに存在し、使用され、または関連する場合に満たされていると見なされる。本発明は、該群の正確に１つの成員が所与の生成物もしくはプロセスに存在し、使用され、または関連する実施形態を含む。本発明は、該群の複数の、またはすべての成員が所与の生成物もしくはプロセスに存在し、使用され、または関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、記述用語が別の請求項に導入されるすべての変化形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同一の基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、マーカッシュ群形式で提示される場合、該要素の各亜群も開示され、任意の要素（複数可）を該群から除くことができる。一般に、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むと見なされる場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様が、かかる要素及び／または特徴からなる、または本質的になることを理解されたい。簡潔にするため、それらの実施形態は、本明細書では一語一語具体的に記載していない。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図しており、さらなる要素またはステップの含有を許容することもまた留意される。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、特に明記しない限り、または文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲で表される値は、本発明の異なる実施形態において規定される範囲内の任意の特定の値または部分的な範囲を、文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、該範囲の下限の単位の１０分の１までと見なすことができる。
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物を参照し、これらはすべて、参照することにより本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書が矛盾する場合は、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術の範囲に入る本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１項以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であると見なされるため、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれの特定の実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外することができる。
当業者には、通常の実験のみを用いて、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物が認識され、または、確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記説明に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。当業者には、以下の特許請求の範囲に定義する本発明の趣旨からも範囲からも逸脱することなく、本記載に対して様々な変更及び修正が行われ得ることが理解されよう。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）のＰＥＧ脂質：
    、またはその医薬的に許容される塩を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）であって、式中、
    Ｌ１は、結合、任意に置換されるＣ１－２ アルキレン、任意に置換されるＣ１－３ヘテロアルキレン、任意に置換されるＣ２－３アルケニレン、任意に置換されるＣ２－３アルキニレン、または以下の式のリンカー：
    であり、
    Ｙ １ は、－ＣＲ ２ －、－Ｏ－、－ＮＲ Ｎ －、または－Ｓ－であり、
    Ｒ１は、任意に置換されるＣ５－３０アルキル、任意に置換されるＣ５－３０アルケニル、または任意に置換されるＣ５－３０アルキニルであり、
    ＲＯは、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または酸素保護基であり、
    Ｒ Ｎ は、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアシル、または窒素保護基であり、
    Ｒの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されるアルキルであり、
    ｒは、２及び１００を含めた２～１００の整数である、ＬＮＰ。
  2. 前記ＰＥＧ脂質が、以下の式を有するか：
    、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載のＬＮＰ。
  3. 前記ＰＥＧ脂質が、以下の式の一つを有するか：
    、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載のＬＮＰ。
  4. 前記ＰＥＧ脂質が、以下の式の一つを有するか：
    、またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    ｓは、５及び２５を含めた５～２５の整数である、請求項１に記載のＬＮＰ。
  5. 前記ＰＥＧ脂質が、以下の式の一つを有するか：
    、またはその医薬的に許容される塩である、請求項４に記載のＬＮＰ。
  6. 前記ＰＥＧ脂質が、以下：
    、およびその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載のＬＮＰ。
  7. Ｒ Ｏが水素である、請求項１～４のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  8. Ｒ １ が、未置換のＣ １０－２０ アルキルである、請求項１～３および７のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  9. ｓが、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８である、請求項４、５、７および８のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  10. Ｒ Ｎ が水素またはメチルである、請求項１～５および７～９のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  11. ｒが、３５及び５５を含めた３５～５５の整数である、請求項１～１０のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  12. 前記ＰＥＧ脂質を約０．１５～１５％含む、または
    前記ＰＥＧ脂質を約１～２％含む、または
    前記ＰＥＧ脂質を約１．５％含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  13. さらに、イオン性アミノ脂質を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載のＬＮＰであって、任意に
    前記イオン性アミノ脂質が、式（Ｘ）の化合物：
    、またはその塩であり、式中、
    Ｒ１は、Ｃ５－３０アルキル、Ｃ５－２０アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ”、－ＹＲ”、及び－Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ”、－Ｙ－Ｒ”、及び－Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ環もしくは炭素環を形成し、
    Ｒ４は、Ｃ３－６炭素環、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、及び未置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、ヘテロ環、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、及び－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは、独立して、１、２、３、４、及び５から選択され、
    各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
    各Ｒ６は、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
    Ｍ及びＭ’は、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
    Ｒ８は、Ｃ３－６炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６炭素環及びヘテロ環からなる群から選択され、
    各Ｒは、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
    各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ”、－ＹＲ”、及びＨからなる群から選択され、
    各Ｒ”は、独立して、Ｃ３－１４アルキル及びＣ３－１４アルケニルからなる群から選択され、
    各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
    各Ｙは、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
    各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
    ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３から選択される、または
    前記イオン性アミノ脂質が、構造：
    化合物（Ｂ）、もしくは
    化合物（Ｃ）
    のもの、またはその医薬的に許容される塩である、または
    前記イオン性アミノ脂質が、構造：
    、もしくは
    のもの、またはその医薬的に許容される塩である、または
    前記イオン性アミノ脂質が、
    、及びそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、または
    前記イオン性アミノ脂質が、式（Ｙ）のもの：
    、またはその塩であり、式中、
    環Ａは、
    であり、
    Ａ１及びＡ２は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
    Ｚは、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２の場合、破線（１）及び（２）は、各々単結合を表し、Ｚが存在しない場合、破線（１）及び（２）はともに存在せず、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｃ５－２０アルキル、Ｃ５－２０アルケニル、－Ｒ”ＭＲ’、－Ｒ＊ＹＲ”、－ＹＲ”、及び－Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択され、
    各Ｍは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立して、結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨＲ－、－ＣＨＹ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－ＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｓ）－、及び－ＣＨ（ＳＨ）－からなる群から選択され、
    各Ｙは、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
    各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
    各Ｒは、独立して、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６炭素環からなる群から選択され、
    各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
    各Ｒ”は、独立して、Ｃ３－１２アルキル及びＣ３－１２アルケニルからなる群から選択される、または
    前記イオン性アミノ脂質が、構造：
    化合物（Ａ）
    のもの、またはその医薬的に許容される塩である、ＬＮＰ。
  14. 前記イオン性アミノ脂質が、他の脂質に対してモル比約２５～６５％で存在する、または
    前記イオン性アミノ脂質が、他の脂質に対してモル比約４０％以下で存在する、または
    前記イオン性アミノ脂質が、他の脂質に対してモル比約２５～４０％以下で存在する、請求項１３に記載のＬＮＰ。
  15. さらに、ヘルパー脂質を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載のＬＮＰであって、任意に
    前記ヘルパー脂質が、ＤＳＰＣまたはその類似体である、または
    前記ヘルパー脂質が、ＤＳＰＣである、または
    前記ヘルパー脂質が、構造：
    のもの、またはその医薬的に許容される塩である、または
    前記ヘルパー脂質が、ＤＯＰＥである、または
    前記ヘルパー脂質が、オレイン酸またはその類似体である、ＬＮＰ。
  16. 前記ヘルパー脂質が、他の脂質に対してモル比約１０～４０％で存在する、または
    前記ヘルパー脂質が、他の脂質に対してモル比約３０％で存在する、または
    前記ヘルパー脂質が、他の脂質に対してモル比約２０％で存在する、請求項１５に記載のＬＮＰ。
  17. さらに、構造脂質を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載のＬＮＰであって、任意に
    前記構造脂質が、ステロールである、または
    前記構造脂質が、コレステロールである、ＬＮＰ。
  18. 前記構造脂質が、他の脂質に対してモル比約３０～５０％で存在する、または
    前記構造脂質が、他の脂質に対してモル比約３８．５％で存在する、請求項１７に記載のＬＮＰ。
  19. 前記ＬＮＰが、ＰＥＧ脂質、イオン性アミノ脂質、ヘルパー脂質、及び構造脂質を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  20. 記ＬＮＰが、モル比約２５～６５％のイオン性アミノ脂質、約０．１５～１５％の前記ＰＥＧ脂質、約３０～５０％の構造脂質、及び約１０～４０％のヘルパー脂質を含む、請求項１９に記載のＬＮＰ。
  21. さらに、治療薬を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載のＬＮＰであって、任意に
    前記治療薬が、核酸である、または
    前記治療薬が、ＲＮＡである、または
    前記治療薬が、ｍＲＮＡである、ＬＮＰ。
  22. さらに、対象における免疫応答を阻害する薬剤を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
  23. ヒト血清中で約６時間後、１５％を超えるＰＥＧ放出を示す、または
    ヒト血清中で約６時間後、５０％を超えるＰＥＧ放出を示す、または
    ヒト血清中で約６時間後、８０％を超えるＰＥＧ放出を示す、または
    ヒト血清中で約６時間後、９０％を超えるＰＥＧ放出を示す、請求項１～２２のいずれか１項に記載のＬＮＰ。
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