JP7320628B2 - フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 - Google Patents
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Description
前記方法は次の工程;工程1:エタノール、式IVの化合物、式Vの化合物およびDIPEAを反応容器に加え、撹拌を開始する;温度を65~90℃に上昇させるために加熱し、温度を維持し、一晩撹拌する;反応を停止し、かつシステムの温度を15~30℃に下げる;システムに水を滴下して加え、次いで、撹拌する;濾過し、濾過ケーキを洗浄する;
濾過ケーキを乾燥させて、式IIIの化合物を得る;工程2:テトラヒドロフラン(THF)、工程1で得られた式IIIの化合物、およびパラジウム炭素を反応容器に加える;システムを窒素でパージし、次いで水素でパージする;温度を20~35℃に維持し、水素圧0.1~1.0MPa下で16~120時間撹拌する;反応が完了した後、反応液を濾過し、濾過ケーキを洗浄する;濾液を合わせ、濃縮して、式IIの化合物濃縮物を得る;工程3:THF、(R)-乳酸アミド、およびEt3O-BF4を第1の反応容器に加え、撹拌を開始し、後の使用のために溶解する;前記式IIの化合物濃縮物およびエタノールを第2の反応容器に加え、前記第2の容器の物質を40~85℃に加熱する;第1の反応容器内の物質を第2の反応容器に滴下して加え、添加が完了した後、温度を40~85℃に維持し、混合した物質を第2の反応容器内で0.5~6時間反応させる;
反応が完了した後、システムのpH値を1~3に調整し、有機溶媒で抽出し、有機相を廃棄し、無機アルカリ水溶液で水相のpHを9~10に調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して式Iの化合物を得る;を含む。
好ましい実施形態では、前記工程3において、THFの、前記式IIの化合物に対する体積質量比(mL/g)は6:1~12:1であり、前記式IIの化合物濃縮物、(R)-乳酸アミドおよびEt3O-BF4のモル比が1:4~5:4~5であり、エタノールと前記式IIの化合物の濃縮物との体積質量比(mL/g)が10:1~16:1、好ましくは14:1であり、前記式IIの化合物濃縮物およびエタノールを第2の反応容器に加えた後、窒素保護下で、第2の反応容器中の物質を40~85℃、好ましくは45~70℃、より好ましくは45~50℃に加熱し、温度を45~70℃、好ましくは45~50℃に維持し、混合物質を第2の反応容器中で2~5時間、好ましくは3時間反応させ、反応が完了した後、システムのpHを塩酸で1~3に調整し、塩酸は1M HClまたは12M HCl、好ましくは12M HClであり;前記無機アルカリ水溶液は飽和炭酸ナトリウム溶液または飽和炭酸カリウム溶液であり、好ましくは飽和炭酸カリウム溶液であり、反応が完了した後、抽出に用いる有機溶媒はジクロロメタンまたは酢酸エチルであり、濾過ケーキを真空下で乾燥する、または送風機を用いて50~55℃の温度で乾燥する。
本発明の別の目的は、以下で式Iの化合物の結晶形態1と呼ばれる式Iの化合物の結晶形態を提供することである。
さらなる好ましい実施形態では、式Iの化合物の結晶形態1のX線粉末回折パターンは、2θ角において8.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°、17.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.6°±0.2°、23.8°±0.2°、25.3°±0.2°および26.1°±0.2°の特徴的なピークを示す。
限定的ではないが、式Iの化合物の結晶形態1のX線粉末回折データを表1に示す。
方法1:式Iの化合物を溶媒に溶解し、室温で撹拌し、前記式Iの化合物の前記溶液に水を加え、撹拌、濾過、および乾燥して、前記式Iの化合物の結晶形態Iを得る。
好ましい実施形態では前記溶媒がアセトン、メタノール、水、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、前記溶媒が好ましくはアセトン、またはメタノールおよび水の混合溶媒、またはアセトンおよび水の混合溶媒であり、前記メタノールおよび水の混合溶媒中のメタノールの水に対する体積比(mL/mL)が30:1~1:1、好ましくは9:1であり、前記アセトンおよび水の混合溶媒中のアセトン対水の体積比(mL/mL)が6:1~1:1、好ましくは4:1である。
好ましい実施形態では、前記溶媒はTHF、メチルターシャリーブチルエーテル、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタン、エタノールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
式Iの化合物を溶媒に溶解して、前記式Iの化合物の溶液を得、式Iの化合物の上記溶液に臭化水素酸を含むエタノールを撹拌しながら加え、撹拌し、次いで遠心分離し、固体を回収し、乾燥して、式Iの化合物の臭化水素酸の結晶形態Cを得る。
エタノール(4mL)、式IVの化合物(0.20g、1.0当量)、式Vの化合物(0.18g、1.0当量)、およびDIPEA(0.39g、3.0当量)を25mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを加熱還流(70~80℃)し、還流温度において一晩撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させた。水(4mL)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(15~20℃)で2時間撹拌した。次いで、当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(2mL、V/V、1:1)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、45~50℃の温度において16時間乾燥させ、約0.21gの黄色固体を得た。LC-MS純度は96.4%(214nm)、収率は69%であった。
MS-ESI:[M+1]+:303.1
1H NMR (400MHz, CDCl3): 9.238 (s, 1H), 8.400 (d, 1H), 7.968 (d, 1H), 6.987 (d, 1H), 4.537-4.613 (m, 1H), 4.305-4.350 (m, 1H), 3.661-3.722 (m, 1H), 3.313-3.366 (m, 1H), 2.590-2.699 (m,2H), 2.407-2.454 (m, 1H), 1.815-2.035 (m, 1H), 1.688-1.806 (m, 2H).
エタノール(120mL、20V)、式IVの化合物(6.0g、1.0当量)、式Vの化合物(5.4g、1.01当量)およびDIPEA(11.7g、3.0当量)を250mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下で当該システムを70~80℃(内部温度)に加熱し、温度を維持して、当該システムを8時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させた。水(120mL、20V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(30mL、1:1)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50℃において16時間乾燥させ、約7.7gの黄色固体を得た。HPLC純度は95.5%、収率は84.3%であった。
エタノール(5mL、10V)、式IVの化合物(0.50g、1.0当量)、式Vの化合物(0.45g、1.01当量)およびDIPEA(0.98g、3.0当量)を25mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを70~80℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを5時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(5mL、10V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(1:1)(1.5mL、3V)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50℃において16時間乾燥させ、約0.54gの褐色固体を得た。HPLC純度は95.4%、収率は71%であった。
エタノール(5mL、10V)、式IVの化合物(0.50g、1.0当量)、式Vの化合物(0.45g、1.01当量)およびDIPEA(0.72g、2.2当量)を25mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを70~80℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを5時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(7.5mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で1時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、当該システムを2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(1:1)(1.5mL、3V)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50℃において16分間乾燥させ、約0.57gの褐色固体が得た。HPLC純度は91.4%、収率は75%であった。
エタノール(50mL、10V)、式IVの化合物(5.0g、1.0当量)、式Vの化合物(4.5g、1.01当量)およびDIPEA(7.2g、2.2当量)を250mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを70~80℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを5時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(75mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で1時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、当該システムを2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(1:1、15mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50℃において16時間乾燥させ、約6.6gの黄色固体を得た。HPLC純度は94.2%、収率は86.7%であった。
エタノール(180mL、10V)、式IVの化合物(17.8g、1.0当量)、式Vの化合物(16.0g、1.01当量)およびDIPEA(25.7g、2.2当量)を500mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを70~80℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを5時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(270mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で1時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、当該システムを2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(エタノール:水=1:1.5、v/v、40mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50℃において16時間乾燥させ、約23.0gの褐色固体を得た。HPLC純度は95.3%、収率は85.2%であった。
エタノール(1000mL、10V)、式IVの化合物(100g、1.0当量)、式Vの化合物(89.9g、1.01当量)およびDIPEA(143.2g、2.2当量)を3000mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを85~90℃(内部温度、約75℃)に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを10時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(1500mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で1時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(1:1.5、v/v、200mL)で洗浄し、送風機を使用して濾過ケーキを50℃において16時間乾燥させ、約130gの赤褐色固体を得た。HPLC純度は94.2%、収率85.5%であった。
エタノール(2000mL、10V)、式IVの化合物(200g、1.0当量)、式Vの化合物(179.7g、1.01当量)およびDIPEA(286.4g、2.2当量)を5000mLの三つ口フラスコに加えた。次いで、当該システムを撹拌し、窒素の保護下、当該システムを70~80℃(内部温度、約65~70℃)に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを16時間撹拌した。当該システムを室温(15~20℃)に冷却し、当該システムを還流させ、冷却中に固体を沈殿させ、水(3000mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で1時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(1:1.5、v/v、400mL)で洗浄し、送風機を使用して濾過ケーキを50℃において16時間乾燥させ、約251gの赤褐色固体を得た。HPLC純度は93.4%、収率は78.1%であった。
エタノール(5000mL、10V)、式IVの化合物(500g、1.0当量)、式Vの化合物(450g、1.01当量)およびDIPEA(723g、2.2当量)を20000mLの三つ口フラスコに加え、当該システムを撹拌した。窒素の保護下、当該システムを80~90℃(内部温度、約70~80℃)に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを16時間撹拌した。当該システムを室温(25~30℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(7500mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(25~30℃)で1時間撹拌した。当該システムを10~15℃に冷却し、当該システムを2時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキをエタノール溶液(1:1.5、v/v、1000mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50~55℃で24時間乾燥させて、約623gの生成物を得た。HPLC純度は93.7%、残留エタノールは0.5%、含量は93.1%、含量収率は76.2%であった。
エタノール(100mL、10V)、式IVの化合物(10.0g、1.0当量)、式Vの化合物(9.0g、1.01当量)およびDIPEA(14.3g、2.2当量)を500mLの三つ口フラスコに加え、当該システムを撹拌した。当該システムを70~80℃に加熱し、当該システムを還流させ、当該システムを16時間撹拌した。当該システムを室温(20~30℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させた、水(150mL、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(20~30℃)で2時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、当該システムを2時間撹拌した。当該システムを濾過し、当該システムをエタノール溶液(1:1.5、v/v、25mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空下、50~55℃のオーブン中で16時間乾燥させて、約13.7gの生成物を得た。HPLC純度は93.7%、収率は90%であった。
エタノール(17kg、10V)、式IVの化合物(2.2Kg、1.0当量)、式Vの化合物(1.98Kg、1.01当量)およびDIPEA(3.19Kg、2.2当量)をR0462反応器に加え、当該システムを撹拌した。窒素の保護下、当該システムを75~80℃(内部温度、約70~80℃)に加熱し、当該システムを16時間撹拌し、当該システムを室温(15~25℃)に冷却し、冷却中に固体を沈殿させ、水(33Kg、15V)を当該システムに滴下し、当該システムを室温(10~15℃)で2時間撹拌した。当該システムを5~10℃に冷却し、4時間撹拌した。当該システムを濾過し、当該システムをエタノール溶液(エタノール:水=1:2、v/v、6.2Kg)で洗浄し、ジャケットにおいて≦-0.08MPaの真空条件下で45~55℃にて16時間濾過ケーキを乾燥させて、2.64Kgの褐色固体を得た。HPLC純度は94.0%、含量は93.4%、含量収率は79.04%であった。
式IIIの化合物(5.0g)、THF(50mL、10V)およびパラジウム炭素(0.75g、10%Pd/C、50%水湿潤)を、100mLのステンレス鋼高圧反応器に連続的に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。当該システムの圧力を水素で0.50MPaに上げ、当該システムを25~35℃に加熱し、温度を維持し、当該システムを24時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをTHF(20mL)で洗浄し、濾液を濃縮乾固し、4.2gの褐色固体を得た。HPLC純度は94.9%、収率は93.3%であった。
MS-ESI:[M+1]+:273.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.988 (s, 1H), 7.688 (d, 1H), 6.805 (d, 1H), 4.190 - 4.338 (m, 3H), 3.584 - 3.648 (m, 1H), 3.147 - 3.206 (t, 1H), 2.594 - 2.651 (d, 2H), 2.318 - 2.364 (m,1H), 1.917 - 1.974 (m, 1H), 1.633 - 1.738 (m, 1H), 1.456 - 1.525 (m, 1H).
式IIIの化合物(120.0g)、THF(2400mL、20V)およびパラジウム炭素(18g、10%Pd/C、50%水湿潤)を5000mLのステンレス鋼高圧反応器に連続的に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。当該システムの圧力を水素で0.50MPaに上げ、当該システムを25~35℃に加熱し、温度を維持し、当該システムを24時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをTHF(600mL)で洗浄し(TLCがほとんど蛍光を示さなくなるまで)、濾液を濃縮して、130gの黒色半油状固体を得た。HPLC純度は91.7%。収率は120.26%であった。HPLC純度
式IIIの化合物(100.0g)、THF(2000mL、20V)およびパラジウム炭素(15.0g、10%Pd/C、50%水湿潤)を5Lステンレス鋼高圧反応器に連続的に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。当該システムの圧力を水素で0.5~1.0MPaに上昇させ、ジャケットの温度を30℃に設定し、当該システムの温度を維持しながら16時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをTHF(1000mL)で洗浄し、THF中において式IIの化合物3877gを得た。
後処理1:上記濾液(1820g、100%収率に従って計算した式IIの化合物約40g)をロータリーエバポレーターで(2~3V、80~120mL)に濃縮した。当該システムをエタノール(150mL×2)によって(2~3V、80~120mL)に交換した。エタノール中において式IIの化合物78gを得た。含量は47.25%、含量収率は92.14%であった。
THF(240mL、20V)、式IIIの化合物(12.0g)、およびパラジウム炭素(1.8g、5%Pd/C、50%水湿潤)を500mLの三つ口フラスコに連続的に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。室温(25~30℃)を維持した温度および水素圧(約0.1MPa)で当該システムを48時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをTHF(60mL)で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで20~30mLに濃縮した。次いでエタノール(60mL×2)で20~30mLに交換し、エタノール中において式IIの化合物24gを得た。溶液を次の反応工程に直接使用した。
THF(1500mL、15V)、式IIIの化合物(100g)、およびパラジウム炭素(15g、5%Pd/C、50%水湿潤)を5000mLの三つ口フラスコに連続的に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。室温(20~25℃)を維持した温度および水素圧(約0.1MPa)で当該システムを48時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをTHF(200mL)で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで200~300mLに濃縮して、THF中において式IIの化合物185.6gを得た。HPLC純度は94.2%、含量は43.2%、含量収率は94.0%であった。
THF(12400mL、20V)、式IIIの化合物(620g)、およびパラジウム炭素(93g、5%Pd/C、50%水湿潤)を20000mLの三つ口フラスコに連続的に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。室温(30~35℃)を維持した温度および水素圧(約0.1MPa)で当該システムを48時間撹拌した。反応液を珪藻土(200g)で濾過し、濾過ケーキをTHF(1200mL)で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで1200~1800mLに濃縮して、THF中において式IIの化合物1664gを得た。HPLC純度は93.8%、含量は34.57%、含量収率は110.6%であった。
THF(140ml、70V)、式IIIの化合物(2.0g)、およびパラジウム炭素(0.3g、5%Pd/C、50%水湿潤)を250mLの高圧反応器に加えた。高圧反応器を覆い、ナットをしっかりと締め付けた。当該システムを窒素で3回パージし、次いで水素で3回パージした。高圧反応器に水素を約0.50±0.05MPaの圧力まで充填し、次いで入口弁を閉じた。撹拌装置を500r/分の回転速度で始動させた。高圧反応器中の水素圧を25~35℃において0.5±0.05MPaに維持し、高圧反応器を撹拌し、当該システムを96時間反応させた。反応液を珪藻土(10g)で濾過し、濾過ケーキをTHF(60mL)で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、1.8gの半油状固体を得た。HPLC純度は91.2%、収率は99.9%であった。
THF(167Kg、70V)、式IIIの化合物(2.64Kg)、およびパラジウム炭素(0.4Kg、5%Pd/C、50%水湿潤)を500Lの高圧反応器に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。高圧反応器に水素を約0.50±0.05MPaの圧力まで充填し、次いで入口弁を閉じた。撹拌装置を始動させ、高圧反応器中の水素圧を25~35℃において0.5±0.05MPaに維持し、高圧反応器を撹拌し、当該システムを120時間反応させた。反応液をフィルタープレスし、濾過ケーキをTHF(13Kg)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下(2V~3Vまで)で蒸留して、THF中において式IIの化合物11Kgを得た。HPLC純度は90.7%、含量は18.5%、含量収率は91.9%であった。
THF(60mL、12V)、式IIIの化合物(5.0g)、およびパラジウム炭素(0.75g、5%Pd/C、50%水湿潤)を100mLのステンレス鋼高圧反応器に加えた。当該システムを窒素で5回パージし、次いで水素で5回パージした。高圧反応器に水素を約0.5~1.0MPaの圧力まで充填し、ジャケット温度を30℃に設定した。温度を維持しながら当該システムを42時間撹拌した。反応完了後、反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをTHF(100mL)で洗浄し、THF中において式IIの化合物197.8gを得た。溶液をロータリーエバポレーターで(2~3V、10~15mL)に濃縮して、当該システムをエタノール(25mL×2)で(2~3V、10~15mL)に交換した。エタノール中において得られた式IIの化合物を、次の反応工程に直接使用した。
THF(60mL、12V)、(R)-乳酸アミド(6.6g、4.0当量)およびEt3O-BF4(13.9g、4.0当量)を250mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために三つ口フラスコ#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式IIの化合物(5.0g、1.0当量)およびエタノール(80mL、16V)を別の250mLの三つ口フラスコ#2に加え、当該システムを窒素の保護下で70±5℃に加熱した。三つ口フラスコ#1中の材料を、シリンジを使用して10~20分以内に三つ口フラスコ#2に滴下した。当該システムを窒素の保護下で85±5℃(内部温度は72~75℃)に加熱して2時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、反応液をロータリーエバポレーターで本質的に画分が流出しなくなるまで濃縮した。残留濃縮液に、1M HCl(80mL)を加え、pHを約1(pH試験紙で測定)とした。当該システムをDCMで4回抽出し(50mL×4)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で水相のpHを7~8に調整した。当該システムを室温で0.5時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキを水(60mL)およびEA(10mL)でそれぞれ洗浄した。濾過ケーキを50℃で16時間真空乾燥し、4.3gの淡黄色固体を得た(純度95.0%)。固体をメタノール(30mL)で溶解し、4.1gのケイ素系金属エリミネータ(silicon based metal eliminator)および1.0gの活性炭を加えた。当該システムを50℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで冷却し、濾過し、メタノール(30mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで本質的に画分が流出しなくなるまで濃縮した。メタノール(10mL)およびMTBE(25mL)を残渣に加え、当該システムを50℃に加熱し、0.5時間撹拌し、次いで冷却し、当該システムを10±5℃に冷却し、0.5時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをMTBE(25mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空下50℃において16時間乾燥し、3.2gの淡黄色固体を得た。純度は97.9%であった。
MS-ESI:[M+1]+:327.6
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.988 (s, 1H), 7.922 (d, 1H), 7.175 (d, 1H), 5.200-5.265 (m, 1H), 4.859-4.942 (m, 1H), 4.350-4.406 (t, 1H), 4.020-4.108 (m, 2H), 3.067 (d, 1H), 2.619-2.779 (m, 3H), 2.108-2.269 (m, 2H), 1.790-1.895 (m, 3H).
THF(650mL、12V)、(R)-乳酸アミド(70.6g、4.0当量)およびEt3O-BF4(150.6g、4.0当量)を1000mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために三つ口フラスコ#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式IIの化合物(54g、1.0当量)およびエタノール(860mL、16V)を別の2000mLの三つ口フラスコ#2に加え、当該システムを窒素の保護下で70±5℃に加熱した。三つ口フラスコ#1中の材料を1時間以内にゆっくりと三つ口フラスコ#2に加えた。当該システムを窒素の保護下で85±5℃(内部温度は72~75℃)に加熱して2時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、反応液をロータリーエバポレーターで本質的に画分が流出しなくなるまで濃縮した。残留濃縮液に、1M HCl(450mL)を加え、pHを約1(pH試験紙で測定)とした。当該システムをDCMで4回抽出し(270mL×4)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で水相のpHを7~8に調整した。当該システムを室温で0.5時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキを水(540mL)で洗浄した。MTBE(270mL)を濾過ケーキに加え、当該システムを室温で0.5時間撹拌し、濾過して、濾過ケーキをMTBE(108mL)で洗浄した。濾過ケーキを50℃で16時間真空乾燥し、49.2gの淡黄色固体を得た(HPLC純度94.2%)。固体をメタノール(380mL)で溶解し、ケイ素系金属エリミネータ(44g)および活性炭(5.4g)を加えた。当該システムを50℃に加熱し、1時間撹拌し、次いで冷却し、濾過し、メタノール(430mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで(80~110mL、1.5V~2V)に濃縮した。MTBE(540mL)を残渣に加え、当該システムを50℃に加熱し、1時間撹拌し、当該システムを10±5℃に冷却し、0.5時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをMTBE(270mL)で洗浄し、42.4gの濾過ケーキを得た(HPLC純度96.9%)。濾過ケーキを真空下50℃において16時間乾燥し、41.0gの淡黄色固体を得た。HPLC純度は96.7%、収率は63.3%であった。
式Iの化合物(41g)をメタノールに溶解した。シリカゲル(50g)を溶液に加え、後の使用のために当該システムを濃縮乾固した。シリカゲル(200g)をクロマトグラフィーカラムに加え、カラムをエアポンプで圧縮した。クロマトグラフィーカラムにシリカゲルと混合した式Iの化合物を加え、カラムをエアポンプで圧縮した。クロマトグラフィーカラムを溶離液(VMeOH:VDCM=1:100~1:30)で溶出し、特定の成分を回収し、濃縮乾固した。生成物を真空下で50℃において16時間乾燥させ、36gの灰白色固体を得たHPLC純度は98.5%であった。
THF(60mL、6V)、(R)-乳酸アミド(13.2g、4.0当量)およびEt3O-BF4(27.9g、4.0当量)を100mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式IIの化合物(10g、1.0当量)およびエタノール(100mL、10V)を別の250mLの三つ口フラスコ#2に加え、当該システムを窒素の保護下で70±5℃に加熱した。三つ口フラスコ#1の材料を20分以内に三つ口フラスコ#2にゆっくりと滴下した。当該システムを窒素の保護下で80±5℃(内部温度は72~75℃)に加熱し、0.5時間反応させ、当該システムを室温20~30℃に冷却し、反応液をロータリーエバポレーターで30~40℃において約50~80mLに濃縮した。当該システムに水(100mL、10V)を加え、本質的に画分が流出しなくなるまで30~40℃においてロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮した。当該システムを20~30℃に冷却し、当該システムの温度を20~30℃に制御した。12M HCl(5.5g)を使用して当該システムのpHを2~3に調整し、当該システムを酢酸エチル(50mL×2、5V×2)で抽出し、有機相を廃棄し、水相をフラスコに移した。当該システムの温度を20~30℃に制御し、当該システムのpHを飽和炭酸カリウム溶液(23g)で8~9に調整した。当該システムの温度を20~25℃に制御し、当該システムを2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(50mL)およびMTBE(50mL)で洗浄した。濾過ケーキを送風機で50℃において24時間乾燥させ、18gの黄土色固体を得た。HPLC純度は93.5%であった。
THF(120mL、12V)、(R)-乳酸アミド(13.2g、4.0当量)およびEt3O-BF4(27.8g、4.0当量)を250mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式IIの化合物(10g、1.0当量)およびエタノール(140mL、14V)を別の500mLの三つ口フラスコ#2に加え、当該システムを窒素の保護下で40~45℃(内部温度)に加熱した。三つ口フラスコ#1の材料を1時間以内に三つ口フラスコ#2に滴下した。当該システムを窒素の保護下で40~45℃(内部温度)に維持し、4.5時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、水(20mL、2V)を加えた。本質的に画分が流出しなくなるまで30~40℃においてロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮した。当該システムを20~30℃に冷却し、当該システムの温度を20~30℃に制御した。12M HCl(3mL)を使用して当該システムのpHを2~3に調整し、当該システムを酢酸エチル(50mL×2、5V×2)で抽出し、有機相を廃棄し、水相をフラスコに移した。当該システムの温度を20~30℃に制御し、当該システムのpHを50%炭酸カリウム溶液(15mL)で8~9に調整した。当該システムの温度を20~25℃に制御し、当該システムを2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(50mL)およびアセトン(50mL)で洗浄した。粗生成物を粉砕し、水(50mL)を加えて20~25℃において1時間撹拌した。当該システムを濾過し、濾過ケーキを水(50mL)およびアセトン(50mL)で洗浄した。濾過ケーキを送風機で50℃において24時間乾燥させ、17.8gの黄土色固体を得た。HPLC純度は95.3%であった。
THF(60mL、12V)、(R)-乳酸アミド(6.6g、4.0当量)およびEt3O-BF4(13.9g、4.0当量)を250mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために三つ口フラスコ#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式IIの化合物(5g、1.0当量)およびエタノール(70mL、14V)を別の250mLの三つ口フラスコ#2に加え、当該システムを窒素の保護下で40~45℃(内部温度)に加熱した。三つ口フラスコ#1の材料を20分以内に三つ口フラスコ#2に滴下した。当該システムを窒素の保護下で40~45℃(内部温度)に維持し、3時間反応させ、当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをTHF(10mL)で洗浄し、濾液に水(10mL、2V)を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで10~20mL(2V~4V)に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル(25mL×2)で交換し、約10~20mL(2~4V)に濃縮した。水(50mL、10V)を濃縮残渣に加えた。内部温度を20~25℃に制御し、12M HCl(4.1g)を使用して、当該システムのpHを1~2に調整した。活性炭(0.5g)を当該システムに加え、当該システムを室温において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL)および1M HCl(10mL)で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を20~25℃に制御し、当該システムのpHを飽和炭酸カリウム溶液(15g)によって9~10に調整した。内部温度を15~20℃に制御し、当該システムを1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL)で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液(50mL、V/V=1:1)で1時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液(10mL、V/V=1:1)で洗浄した。濾過ケーキを送風機で50℃において24時間乾燥させ、5.0gの淡灰色固体を得た。HPLC純度は95.6%、収率は83.5%であった。
5.0gの得られた固体およびメタノール(40mL)をフラスコに加え、室温において10分間撹拌し、材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。当該システムに活性炭(0.5g)およびシリカゲル(4.0g)を加えた。当該システムを50~55℃に加熱し、温度を維持し、当該システムを2時間撹拌し、次いでシリカゲル(5g)で濾過し、濾過ケーキをメタノール(50mL)で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで5~10mLに濃縮し、濃縮残渣にMTBE(50mL)を加えた。当該システムを加熱還流し、1時間還流させ、当該システムを5~10℃に冷却し、温度を維持し、当該システムを1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをMTBEで洗浄した。濾過ケーキを真空下50℃において16時間乾燥オーブンで乾燥させて、3.0gの灰白色固体を得た。収率は60%、純度は97.9%であった。濾液を濃縮乾固して1.4gの黄色固体を得た。
THF(55mL、12V)、(R)-乳酸アミド(5.9g、4.0当量)およびEt3O-BF4(12.6g、4.0当量)を250mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。式IIの化合物(4.5g、これは収率100%に従って計算した実施例20の式IIIの化合物5.0gである)およびエタノール(70mL、15.5V)を別の250mLの三つ口フラスコ#2に加えた。当該システムを窒素の保護下で加熱還流した。三つ口フラスコ#1の材料を一度に三つ口フラスコ#2に滴下した。窒素の保護下、当該システムを85±5℃(内部温度74~76℃)に加熱し、1時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをTHF(10mL)で洗浄し、濾液に水(10mL、2V)を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで10~20mL(2V~4V)に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル(25mL×2)で交換し、約10~20mL(2~4V)に濃縮した。水(50mL、10V)を濃縮残渣に加え、内部温度を20~25℃に制御し、12M HCl(3.6g)を使用して、当該のpHを1~2に調整した。活性炭(0.5g)を当該システムに加え、当該システムを室温において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL)および1M HCl(10mL)で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を20~25℃に制御し、当該システムのpHを飽和炭酸カリウム溶液(15g)によって9~10に調整した。内部温度を15~20℃に制御し、当該システムを1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(10mL)で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液(50mL、V/V=1:1)で1時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液(10mL、V/V=1:1)で洗浄した。濾過ケーキを送風機で50℃において16時間乾燥させ、4.9gの淡灰色固体を得た。HPLC純度は94.5%であった。
得られた固体(4.9g)およびエタノール(100mL)をフラスコに加え、室温で10分間撹拌した。材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。シリカゲル(5.0g、1X)を当該システムに加えた。後の使用のために当該システムをロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、シリカゲルと混合した式Iの粗化合物をシリカゲルカラム(40g、8X)に通し、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=100:1~30:1)で溶出させた。成分をTLCで試験し、生成物を含む成分を回収し、濃縮乾固した。0.5gの白色生成物を95.0%の純度で得、2.9gの淡黄色生成物を98.7%の純度で得た。酢酸エチル(30mL)およびエタノール(3mL)を2.9gの生成物を含むフラスコに加えた。当該システムを加熱還流し、当該システムを1時間還流し、当該システムを5~10℃に冷却し、温度を維持し、当該システムを1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄した。濾過ケーキを真空下50℃において16時間乾燥オーブンで乾燥させ、2.3gの淡黄色~灰白色の固体を得た。HPLC純度は99.6%であった。0.1%を超える不純物は存在しなかった。工程2および3の全収率は42.7%であった。
THF(120mL、12V)、(R)-乳酸アミド(13.2g、4.0当量)、およびEt3O-BF4(27.8g、4.0当量)を250mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。エタノール(140mL、14V)および実施例14の後処理3後に得られた濃縮残渣(式IIの化合物約10gを含む)を別の500mLの三つ口フラスコ#2に加えた。窒素の保護下、当該システムを45±2℃に加熱した。三つ口フラスコ#1の材料を一度に三つ口フラスコ#2に滴下した。窒素の保護下、当該システムを45±5℃(内部温度45℃)に加熱し、6時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをTHF(20mL)で洗浄し、濾液に水(20mL、2V)を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで20~40mL(2V~4V)に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル(50mL×2)で交換し、約20~40mL(2V~4V)に濃縮した。水(90mL、10V)を濃縮残渣に加え、内部温度を20~25℃に制御し、12M HCl(8.0g)を使用して、当該システムのpHを1~2に調整した。活性炭(1.0g)を当該システムに加え、当該システムを室温において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(20mL)および1M HCl(20mL)で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を20~25℃に制御し、当該システムのpHを飽和炭酸カリウム溶液(28g)によって9~10に調整した。内部温度を15~20℃に制御し、当該システムを1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(20mL)で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液(50mL、V/V=1:1)で1時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液(10mL、V/V=1:1)で洗浄した。濾過ケーキを送風機で50℃において16時間乾燥させ、15.0gの淡灰色固体を得た。純度は92.4%であった。
得られた固体(10g)およびエタノール(100mL)をフラスコに加えた。当該システムを50~60℃に加熱し、50~60℃において30分間撹拌し、材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。当該システムにシリカゲル(20.0g、2X)を加え、後の使用のためにロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮乾固した。シリカゲルと混合した式Iの粗化合物をシリカゲルカラム(100g、10X)に通し、本質的に先の不純物(former impurity)が存在しなくなるまでカラムを酢酸エチルで溶出した(約1.5L)。次いで、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=100:1~30:1、最初の0.5LはVEA:VEtOH=100:1であり、次の1.5LはVEA:VEtOH=30:1)で溶出させた。成分をTLCで試験し、生成物を含む成分を回収した。特定の成分をロータリーエバポレーターで(50mL、5V)に濃縮した。溶媒を酢酸エチル(50mL×2)で(50mL、5V)に交換した。当該システムを5~10℃に冷却し、5~10℃において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄した。母液を濃縮乾固して0.6gの生成物を得た。濾過ケーキを真空下50℃において16時間乾燥オーブンで乾燥させ、4.6gの灰白色の固体を得た。純度は98.1%であった。工程2および3の全収率は57.6%であった。
THF(660mL、12V)、(R)-乳酸アミド(72g、4.0当量)、およびEt3O-BF4(153.5g、4.0当量)を1000mLの三つ口フラスコ#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。実施例16で調製したTHF中における式IIの化合物(127.3g、計算後の式IIの化合物55g)をフラスコに加えた。当該システムをEtOH(280mL×2)で交換し、120~180mLに濃縮し、濃縮残渣を2000mLの三つ口フラスコ#2に移した。エタノール(770mL、14V)を加え、窒素の保護下、当該システムを45~50℃(内部温度)に加熱した。三つ口フラスコ#1の材料を約1時間以内に三つ口フラスコ#2に滴下した。窒素の保護下、温度を45~50℃(本質的には約45℃)に維持し、3時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをTHF(60mL)で洗浄し、濾液に水(110mL、2V)を加えた。濾液をロータリーエバポレーターで110~220mL(2V~4V)に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル(280mL×2)で交換し、110~220mL(2V~4V)に濃縮した。水(550mL、10V)を濃縮残渣に加え、内部温度を20~25℃に制御し、12M HCl(35g)を使用して、当該のpHを1~2に調整した。活性炭(5.5g)を当該システムに加え、当該システムを室温において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(110mL)および1M HCl(110mL)で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル(280mL×2)で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を20~25℃に制御し、当該システムのpHを50%炭酸カリウム溶液(180g)によって9~10に調整した。内部温度を15~20℃に制御し、当該システムを2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(110mL)で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液(550mL、V/V=1:1)で2時間粉砕し、当該システムを濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液(110mL、V/V=1:1)で洗浄した。濾過ケーキを送風機で50℃において16時間乾燥させ、80gの淡灰色固体を得た。HPLC純度は96.4%、含量は50.32%、含量収率は61.1%であった。
得られた固体(80g)、シリカゲル(160g、2X)およびエタノール(800mL)をフラスコに加えた。当該システムを50~60℃に加熱し、50~60℃で30分間撹拌し、後の使用のためにロータリーエバポレーターで当該システムを濃縮乾固した。シリカゲルと混合した式Iの粗化合物をシリカゲルカラム(800g、10X)に通し、本質的に先の不純物が存在しなくなるまでカラムを酢酸エチルで溶出した。次いで、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=100:1~30:1)で溶出させた。成分をTLCで試験し、TLCによって本質的に不純物を含まないことが確認された成分を回収し、特定の成分をロータリーエバポレーターで(~200mL)に濃縮した。濃縮残渣をメタノール(~200mL)で2回交換し、濃縮残渣をMTBE(~200mL)で2回交換し、MTBE(~300mL)を濃縮残渣に加えた。当該システムを加熱還流し、当該システムを1時間還流した。当該システムを5~10℃に冷却し、5~10℃において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをMTBE(30mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空下50℃において16時間乾燥オーブンで乾燥させ、39gの淡黄色の固体を得た。HPLC純度は99.7%であり、0.1%を超える不純物は存在しなかった。
THF(11Kg、12V)、(R)-乳酸アミド(1.64Kg、5.0当量)およびEt3O-BF4(3.50Kg、5.0当量)を100L反応器#1に加え、当該システムを撹拌した。後の使用のために#1中の材料を窒素の保護下で撹拌した。実施例19で調製したTHF中における式IIの化合物(5.4Kg)をエタノールで2回交換し(4.2Kg×2)、エタノール(11.2Kg、14V)を当該システムに加え、当該システムを100Lの反応器#2に移した。窒素の保護下、当該システムを45~50℃(内部温度)に加熱した。反応器#1の材料を約1時間以内に反応器#2に滴下した。窒素の保護下、当該システムの温度を45~50℃(内部温度)に維持し、3時間反応させた。THF(1.0Kg、12V)、(R)-乳酸アミド(0.16Kg、0.5当量)およびEt3O-BF4(0.35Kg、0.50当量)を5Lフラスコに加え、撹拌および溶解させた。溶液を反応器#2に滴下し、温度を維持しながら2時間反応させた。当該システムを室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをTHF(1.0Kg)で洗浄した。水(2Kg、2V)を濾液に加えた。濾液をロータリーエバポレーターで3L(2V~4V)に濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル(4Kg×2)で3L(2V~4V)に交換した。水(10Kg、10V)を濃縮残渣に加え、内部温度を20~25℃に制御し、12M HClを使用して当該システムのpHを1~2に調整した。活性炭(0.1Kg)を当該システムに加え、当該システムを室温において2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(2Kg)および1M HCl(2Kg)で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル(3.90Kg×2)で抽出し、有機相を廃棄した。内部温度を20~25℃に制御し、当該システムのpHを50%炭酸カリウム溶液によって9~10に調整した。内部温度を15~20℃に制御し、当該システムを2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水(2Kg)で洗浄した。濾過ケーキをアセトン水溶液(8.9Kg、V/V=1:1)で25~30℃において2時間粉砕した。当該システムを5~10℃に冷却し、その後2時間粉砕し、濾過し、濾過ケーキをアセトン水溶液(1.86Kg、V/V=1:2)で洗浄した。濾過ケーキを真空下50~55℃において乾燥させ、1.3Kgの固体を得た。含量は39.9%であり、HPLC純度は97.1%であった。
上記の固体(1.3kg)およびエタノール(6.50kg)をロータリーフラスコに加えた。当該システムを45~55℃に加熱し、45~55℃において30分間撹拌し、材料を本質的に溶解し、溶液は透明であった。シリカゲル(2.60kg)をロータリーフラスコに加え、フラスコを50~60℃の水浴中に入れ、本質的に流出する画分がなくなるまで減圧下に濃縮した。本質的に流出する画分がなくなるまで当該システムを酢酸エチル(6.50Kg)と交換し、その後、後の使用のために保存した。クロマトグラフィーカラムを調製および洗浄し、シリカゲルカラムにシリカゲル(13.00Kg、200~300メッシュ)を加えた。シリカゲルカラムを酢酸エチル(26.0kg)で圧縮した。調製した試料をシリカゲルカラムに加え、試料を均一に入れた。カラムを酢酸エチル(52.0Kg)で溶出させ、カラムを酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=100:1、65.6Kg)、酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=80:1、64.7Kg)、酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=50:1、123.1kg)、酢酸エチルとエタノールとの混合溶液(VEA:VEtOH=30:1、64.8kg)で溶出させ、HPLCによって純度≧99.0%の成分を回収した。HPLCによる純度≧99.0%の成分を反応器にポンプで送り込み、最低撹拌量まで濃縮した。メタノール4.0kgを反応器にポンプで送り込み、最低撹拌量まで濃縮した。6.50kg×5のMTBEを反応器にポンプで送り込み、最低撹拌量まで濃縮した。6.50kgのMTBEを反応器にポンプで送り込んだ。当該システムを加熱還流し、当該システムを1時間還流し、当該システムを5~10℃に冷却し、5~10℃において当該システムを2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをMTBE(1.3Kg)で洗浄した。260gの湿潤生成物が得られた。濾過ケーキを真空下50~55℃において16時間乾燥オーブンで乾燥させ、乾燥後にHPLC純度が100.0%である0.250Kgの生成物を得た。
(実施例30)
式Iの化合物(172.6g)およびアセトン(2705g、~3500mL)を5000mLの三つ口フラスコに加えた。当該システムを50~60℃に加熱し、50~60℃において2時間撹拌した。当該システムを室温(25~30℃)に冷却し、室温(25~30℃)において24時間撹拌した。当該システムを減圧下で蒸留し、フラスコ中の液体の体積を約0.8~0.9Lに凝縮した。液体を15~25℃に冷却し、約4.3Kgの精製水を加えた。当該システムを室温で2時間撹拌した。次いで、5~10℃に冷却後、2時間撹拌した。当該システムを吸引濾過に供し、濾過ケーキを水で洗浄し、濾過ケーキを50~55℃において送風機で16時間乾燥させ、158.8gの灰白色固体を得た(収率92.0%)。試験に際して、灰白色固体は式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態1のXRPDパターン、DSCサーモグラム、TGAサーモグラムおよびDVS等温線プロットを、それぞれ図1、2A、3および4に示す。
式Iの化合物(100mg)を50~55℃においてアセトン(2mL)に溶解し、溶液は透明であった。溶液を室温に冷却し、約16時間撹拌し、水2mLを加えた。当該システムを室温で2時間撹拌し、10~15℃に冷却した。次いで、当該システムを2時間撹拌し、濾過し、固体を回収した。試験に際して、当該固体は式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態のXRPDパターンは図1と一致する。
式Iの化合物(200mg)を9mLのメタノール/水(9:1)に室温で溶解し、溶液は透明であった。式Iの化合物の結晶形態1の種結晶5mgを加え、固体を沈殿させ、当該システムを室温で一晩撹拌し、水(18mL)を当該システムに加えた。次いで、当該システムを室温で4時間撹拌し、5~10℃に冷却し、1時間撹拌し、吸引濾過に供し、真空下で乾燥させて(約50℃)、灰白色固体180mgを得た。試験に際して、灰白色固体は、式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態のXRPDパターンが図1と一致する。
実施例32と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をアセトン/水(4:1)に変えて、式Iの化合物の結晶形態1を調製した。結晶形態のXRPDパターンは図1と一致する。
(実施例34)
約20mgの式Iの化合物を秤量し、次いでガラス瓶に入れた。適量のTHFを加え、瓶を5分間超音波処理して懸濁液を得た。試料瓶をスズ箔紙で包んで瓶を光から保護し、瓶をラブクエーカーローテーター(Labquaker rotator)上に置き、室温で360度回転させた。懸濁液試料を10日目に遠心分離し、底部の固体残渣を回収し、溶媒を蒸発乾固させ、灰白色固体を得た。試験に際して、灰白色固体は、式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態のXRPDパターンが図1と一致する。
実施例34と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をメチルtert-ブチルエーテル、水、アセトン、イソプロパノール、ジクロロメタンおよびエタノールに変えて、式Iの化合物の結晶形態1を調製した。結果を以下の表6に示す。
(実施例41)
約20mgの式Iの化合物を秤量し、次いでガラス瓶に入れた。適量のTHFを加え、瓶を5分間超音波処理して懸濁液を得た。試料瓶をスズ箔紙で包んで瓶を光から保護し、瓶を50℃の一定温度で振盪インキュベーター上に置き、懸濁液を粉砕した。懸濁液試料を10日目に遠心分離し、底部の固体残渣を回収し、溶媒を蒸発乾固させ、灰白色固体を得た。試験に際して、灰白色固体は、式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態のXRPDパターンが図1と一致する。
実施例41と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をメチルtert-ブチルエーテル、水、アセトンおよびイソプロパノールに変えて、式Iの化合物の結晶形態1を調製した。結果を以下の表7に示す。
実施例41と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をメタノールに変えて、式Iの化合物の結晶形態1を調製した。結晶形態のXRPDは図1と一致し、式Iの化合物の結晶形態1である。しかしながら、結晶形態のDSCは図2Bに示すように、約151℃で追加のピークを示す。
(実施例47)
約30mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。適量のアセトンを瓶に加え、試料瓶を磁気加熱撹拌機(magnetic heating stirrer)に置いた。水浴の温度を50±2℃に制御し、回転速度を200rpmに制御し、試料を加熱して溶解を促進し、試料が溶解してから15分間温度を維持した。過飽和溶液を熱いときに0.45μmの膜で濾過し、連続した濾液を新しい瓶に移した。次いで、瓶を直ちに-20℃の冷蔵庫に一晩置き、固体が沈殿した溶媒システムを遠心分離し、次いで固体を回収し、溶媒を自然に蒸発乾固させて灰白色固体を得た。試験に際して、固体は式Iの化合物の結晶形態1であり、結晶形態のXRPDパターンは図1と一致する。
実施例47と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をTHFに変えて、式Iの化合物の結晶形態1を調製した。調製した式Iの化合物の結晶形態1のXRPDスペクトルは図1と一致する。
(実施例49)
約30mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。適量のアセトンを瓶に加え、試料瓶を磁気加熱撹拌機に置いた。水浴の温度を50±2℃に制御し、回転速度を200rpmに制御し、試料を加熱して溶解を促進し、試料が溶解してから15分間温度を維持し、過飽和溶液を熱いときに0.45μmの膜で濾過し、連続した濾液を新しい瓶に移した。次いで、6℃/hの速度で室温にゆっくりと冷却し、翌日冷蔵庫で約24時間(2~8℃)保存した。固体が沈殿した溶媒システムを遠心分離し、次いで固体を回収し、溶媒を蒸発乾固させて灰白色固体を得た。試験に際して、灰白色固体は、式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態のXRPDパターンが図1と一致する。
実施例49と同様の結晶化法を採用した。結晶化溶媒をジクロロメタンに変えて、式Iの化合物の結晶形態1を調製した。調製した式Iの化合物の結晶形態のXRPDパターンは図1と一致する。
(実施例51~62)
約30mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。一定量の良溶媒を加え、瓶を室温において超音波処理に供して、試料を均一に分散させた。溶液が透明であれば、より多くの固体試料を加え、超音波処理を続けて溶解を促進し、良溶媒中において試料の過飽和溶液を得た。溶液を0.45μmの膜で濾過し、最初の濾液を廃棄し、連続した濾液を新しい瓶に移した。次いで、撹拌中に良溶媒の10倍量の貧溶媒を瓶に加えた。50rpmにおいて撹拌を維持し、固体が沈殿した溶媒システムを遠心分離し、灰白色固体を得た。実施例51~62で調製した灰白色固体は式Iの化合物の結晶形態1である。結晶形態のXRPDパターンは図1と一致し、結果を以下の表8に示す。
(実施例63)
約200mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール4mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌(magnetic stirring)を行った。撹拌中、塩酸を含むエタノール1.32ml(エタノール中の塩酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物の塩酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Iの化合物の塩酸塩の結晶形態Aである。結晶形態のXRPDパターンおよびDSCサーモグラムを図5および6に示した。
約50mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール1mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、塩酸を含むエタノール0.33ml(エタノール中の塩酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密閉して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物の塩酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Iの化合物の塩酸塩の結晶形態Aである。結晶形のXRPDパターンは図5と一致する。
(実施例65)
約200mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール4mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、硫酸を含むエタノール1.4ml(エタノール中の硫酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物の硫酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Iの化合物の硫酸塩の結晶形態Bである。XRPDパターン、DSCサーモグラム、TGAサーモグラムおよびDVS等温線プロットを図7~10に示した。
約50mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール1mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、硫酸を含むエタノール0.35ml(エタノール中の硫酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物の硫酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Iの化合物の硫酸塩の結晶形態Bである。XRPDパターンは図7と一致する。
(実施例67)
約200mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール4mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、臭化水素酸を含むエタノール2.4ml(エタノール中の臭化水素酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物の臭化水素酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Iの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Cである。XRPDパターンおよびDSCサーモグラムを図11および12に示した。
約50mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール1mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中、臭化水素酸を含むエタノール0.60ml(エタノール中の臭化水素酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物の臭化水素酸塩の固体を得た。試験に際して、固体は式Iの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態Cである。結晶形態のXRPDパターンは図11と一致する。
(実施例69)
約200mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール4mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中に、リン酸を含むエタノール1.56ml(エタノール中のリン酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。瓶を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を別の瓶に移し、3~4mlの混合溶媒(アセトン/水、9/1、V/V)を加え、室温で一晩磁気撹拌を行った。瓶を遠心分離し、固体を回収し、40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物のリン酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Iの化合物のリン酸塩の結晶形態Dである。XRPDパターン、DSCサーモグラム、TGAサーモグラムおよびDVS等温線プロットを図13~16に示す。
約50mgの式Iの化合物を秤量し、次いで瓶に入れた。エタノール1mLを加え、瓶を超音波処理に供して、試料が完全に溶解するまで加熱した。試料瓶を磁気加熱撹拌機に置き、磁気撹拌を行った。撹拌中に、リン酸を含むエタノール0.39ml(エタノール中のリン酸の濃度は50mg/mL)をゆっくりと滴下し、白色沈殿が生成した。を室温においてキャップで密封して1日間撹拌し、懸濁反応液を遠心分離し、回収した固体を別の瓶に移し、0.75~1mlの混合溶媒(アセトン/水、9/1、V/V)を加え、室温で一晩磁気撹拌を行った。瓶を遠心分離し、固体を回収し、40℃で一晩真空乾燥し、式Iの化合物のリン酸塩の固体を得た。試験に際して、当該固体は式Iの化合物のリン酸塩の結晶形態Dである。結晶形のXRPDパターンは図13と一致する。
(実験例1 固体特性評価)
DSC、TGAおよびDVS試験を、式Iの化合物の塩酸塩の結晶形態A、式Iの化合物の硫酸塩の結晶形態B、式Iの化合物の臭化水素酸塩の結晶形態C、および式Iの化合物のリン酸塩の結晶形態Dについて実施した。
4試料、式Iの化合物の結晶形態1および式Iの化合物のリン酸塩の結晶形態Dをそれぞれ固有量で秤量し、それぞれ4mLの透明ガラス瓶に入れた。水1mL、擬似胃液(SGF)、空腹状態擬似腸液(FaSSIF)および満腹状態擬似腸液(FeSSIF)をそれぞれ加え、試料懸濁液を得、速やかに振盪機(37℃、200rpm)上に置いて振盪した。試料を5分後に観察し、試料または培地の量を補って、穏やかな懸濁液を得た。試料をそれぞれ30分、2時間、4時間および24時間で採取し、12000rpmで10分間遠心分離し、上清を回収し、適切に希釈し、次いで高速液体クロマトグラフィーにより試験した。クロマトグラフィー条件を表10に示した。
式Iの化合物の結晶形態1の約1mgおよび式Iの化合物のリン酸塩の結晶形態Dの1mgを秤量し、それぞれを40mLの透明なガラス瓶に入れ、試料を加速条件下(40℃/75%RH、開放)および高温(60℃、密封)でそれぞれ安定性チャンバーに入れた。開けた試料は、瓶のキャップを取り外し、瓶の首を、相互汚染を避けるためにピンホールで突き刺したアルミニウム箔紙で覆った。閉じた試料は、各瓶をキャップで覆い、しっかりと密封した。希釈剤(アセトニトリル/水(1/1)(v/v))で希釈した後、それぞれ1週目および2週目に試料を採取し、表12のクロマトグラフィー条件に従って液相を注入して試料純度を決定した。
式Iの化合物の適量を、TYK2生化学試験のために秤量した。
塩基性反応緩衝液:20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTTおよび1% DMSO。必要な補因子を各キナーゼ反応にそれぞれ加えた。
1.新たに調製した塩基性反応緩衝液中に指定の基質を調製する。
Claims (5)
- 式Iの化合物を調製するための方法であって、前記方法の合成経路は次の通りであり;
前記方法は次の工程;
工程1:エタノール、式IVの化合物、式Vの化合物およびDIPEAを反応容器に加え、撹拌を開始する;
温度を65~90℃に上昇させるために加熱し、温度を維持し、一晩撹拌する;
反応を停止し、かつシステムの温度を15~30℃に下げる;
システムに水を滴下して加え、次いで、撹拌する;
濾過し、濾過ケーキを洗浄する;
濾過ケーキを乾燥させて、式IIIの化合物を得る;
工程2:テトラヒドロフラン(THF)、工程1で得られた式IIIの化合物、およびパラジウム炭素を反応容器に加える;
システムを窒素でパージし、次いで水素でパージする;
温度を20~35℃に維持し、水素圧0.1~1.0MPa下で16~120時間撹拌する;
反応が完了した後、反応液を濾過し、濾過ケーキを洗浄する;
濾液を合わせ、濃縮して、式IIの化合物濃縮物を得る;
工程3:THF、(R)-乳酸アミド、およびEt3O-BF4を第1の反応容器に加え、撹拌を開始し、後の使用のために溶解する;
前記式IIの化合物濃縮物およびエタノールを第2の反応容器に加え、前記第2の容器中の物質を40~85℃に加熱する;
第1の反応容器内の物質を第2の反応容器に滴下して加え、添加が完了した後、温度を40~85℃に維持し、混合した物質を第2の反応容器内で0.5~6時間反応させる;
反応が完了した後、システムのpH値を1~3に調整し、単一の有機溶媒または複数の有機溶媒で抽出し、有機相を廃棄し、無機アルカリ水溶液で水相のpHを9~10に調整し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して式Iの化合物を得る;
を含む、方法。 - 前記工程1において、
エタノールの、前記式IVの化合物に対する体積質量比は5:1~20:1、好ましくは10:1であり
前記式IVの化合物、式Vの化合物およびDIPEAのモル比は1:1~1.1:2~3、好ましくは1:1.01:2.2であり
撹拌を開始した後、窒素保護下で、温度を65~90℃、好ましくは70~90℃、より好ましくは70~80℃に上昇させるように加熱し、温度を維持し、5~16時間、好ましくは10~16時間撹拌し、
前記反応の終了後、前記システムの温度を15~25℃に下げる;
前記システムに加えられる水の、前記式IVの化合物に対する体積質量比は10:1~20:1、好ましくは15:1であり、
前記システムに水を加えた後、2~6時間、好ましくは4時間、0~30℃、好ましくは5~15℃、より好ましくは5~10℃の温度で撹拌する;
前記濾過ケーキをエタノール溶液で洗浄し、エタノール溶液中のエタノール対水の体積比は1:1~1:2であり、好ましくは1:1.5~1:2である;エタノール溶液の、前記式IVの化合物に対する体積質量比は、2:1~10:1であり、好ましくは2:1~5:1であり、より好ましくは2:1~3:1であり;
前記濾過ケーキを真空下で乾燥させるか、または送風機を用いて45~55℃、好ましくは50℃の温度で乾燥させる、
請求項1に記載の方法。 - 前記工程2において、
THFの、前記式IIIの化合物に対する体積質量比は10:1~70:1であり、好ましくは20:1~70:1であり、
パラジウム炭素は5%Pd/C、炭素上の50%湿潤パラジウムであり、パラジウム炭素の、前記式IIIの化合物に対する質量比は0.15:1~0.16:1であり、好ましくは0.15:1であり、
温度を25~35℃に維持し、0.5~1.0MPaの水素圧下で24~96時間撹拌し、
濾過ケーキをTHFで洗浄し、前記式IIの化合物の濃縮物は、前記濾液と合わせて濃縮することによって得られ、THF中の前記式IIの化合物であり、洗浄のためのTHFと前記式IIの化合物との体積質量比は2:1~4:1であり、好ましくは2:1~3:1であり;好ましくはTHF中の前記式IIの化合物をエタノールと交換して、エタノール中の式IIの化合物を得て、ここで、エタノールと式IIの化合物との体積質量比は2:1~5:1であり、好ましくは2:1~4:1であり、より好ましくは2:1~3:1である、
請求項1または2に記載の方法。 - 前記工程3において、
THFの、前記式IIの化合物に対する体積質量比は6:1~12:1であり、
前記式IIの化合物、(R)-乳酸アミドおよびEt3O-BF4のモル比が1:4~5:4~5であり、
エタノールと前記式IIの化合物の濃縮物との体積質量比が10:1~16:1であり、好ましくは14:1であり、
前記式IIの化合物濃縮物およびエタノールを第2の反応容器に加えた後、窒素保護下で、第2の反応容器中の物質を40~85℃、好ましくは45~70℃、より好ましくは45~50℃に加熱し、
温度を45~70℃、好ましくは45~50℃に維持し、混合物質を第2の反応容器中で2~5時間、好ましくは3時間反応させ、
反応が完了した後、システムのpHを塩酸で1~3に調整し、塩酸は1M HClまたは12M HCl、好ましくは12M HClであり;前記無機アルカリ水溶液は飽和炭酸ナトリウム溶液または飽和炭酸カリウム溶液であり、好ましくは飽和炭酸カリウム溶液であり、
反応が完了した後、抽出に用いる有機溶媒はジクロロメタンまたは酢酸エチルであり、
濾過ケーキを真空下で乾燥する、または送風機を用いて50~55℃の温度で乾燥する、
請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記工程3で得られた前記式Iの化合物をカラムクロマトグラフィーで分離および精製し、
溶離液として酢酸エチルとエタノールとの混合溶液を用いる、
請求項1~4のいずれかに記載の方法。
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