JP6985179B2 - Method for producing proline amide compound - Google Patents
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Description
本発明は、医薬の合成中間体等として有用なプロリンアミド化合物の新規製造方法に関する。また、本発明は、当該化合物の新規製造方法を利用して、糖尿病治療薬等として有用なテネリグリプチン（化学名：｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノン又はその塩を製造する方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing a proline amide compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and the like. Further, the present invention utilizes a novel method for producing the compound to provide teneligliptin (chemical name: {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-)) useful as a therapeutic agent for diabetes and the like. 1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) The present invention relates to a method for producing metanone or a salt thereof.
プロリンアミド部分を含んだ側鎖を有するテネリグリプチン又はその塩は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、糖尿病等の治療又は予防において有用であることが報告されている（特許文献１、２参照）。 It has been reported that teneligliptin or a salt thereof having a side chain containing a proline amide moiety exhibits DPP-IV inhibitory activity and is useful in the treatment or prevention of diabetes and the like (see Patent Documents 1 and 2).
特許文献１には、テネリグリプチン又はその塩については、その製造方法、及びその合成中間体であるプロリンアミド化合物の製造方法が開示されている。当該製造方法は、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トランス−４−ヒドロキシプロリンとチアゾリジンを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いて縮合させた後、塩基存在下、ピリジン三酸化硫黄錯体を用いて酸化することにより製造したプロリンアミド化合物を経由してテネリグリプチン又はその塩を得るものである。しかしながら、この製造方法では当該プロリンアミド化合物の収率は不十分であり、工業的製造方法として利用する上ではさらなる改良が望まれていた。 Patent Document 1 discloses a method for producing teneligliptin or a salt thereof, and a method for producing a proline amide compound which is a synthetic intermediate thereof. The production method uses Nt-butoxycarbonyl-L-trans-4-hydroxyproline and thiazolidine with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride in the presence of 1-hydroxybenzotriazole. Then, in the presence of a base, teneriglyctin or a salt thereof is obtained via a proline amide compound produced by oxidizing with a pyridine trisulfide sulfur complex. However, the yield of the proline amide compound is insufficient in this production method, and further improvement has been desired for use as an industrial production method.
また、別の方法として、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸とチアゾリジンを、塩基存在下、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（環状三量体）を用いて縮合させることにより製造したプロリンアミド化合物を経由してテネリグリプチン又はその塩を製造する方法が報告されている（特許文献３参照）。当該製造方法は、工業的な規模においても利用可能な方法であるが、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（環状三量体）は、化学兵器禁止法の指定物質であり、届出義務、国際機関の査察官による査察（検査）を受け入れる義務等の一定の対応が必要である上に高価（４，２００円／ｍｏｌ）であるため、必ずしも大量生産に適した方法であるとはいえない。 As another method, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid and thiazolidine are used, and n-propylphosphonic acid anhydride (cyclic trimer) is used in the presence of a base. A method for producing tenerigliptin or a salt thereof via a prolinamide compound produced by condensing the mixture has been reported (see Patent Document 3). Although the manufacturing method can be used on an industrial scale, n-propylphosphonate anhydride (cyclic trimer) is a designated substance under the Chemical Weapons Prohibition Law, and is required to be notified by international organizations. It is not always suitable for mass production because it requires certain measures such as the obligation to accept inspections (inspections) by inspectors and is expensive (4,200 yen / mol).
さらに別の方法として、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸とチアゾリジンを、４−ジメチルアミノピリジン存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いて縮合させることにより製造したプロリンアミド化合物を経由してテネリグリプチン又はその塩を製造する方法が報告されている（特許文献４のExample 3参照）。当該製造方法は、短時間で段階的に微調整が必要な低温下（具体的には、−５℃〜−１０℃（３０分）、続いて−６℃〜−２℃（１５〜２０分）、その後、０℃〜５℃（６０分））で行われるが、工業的な規模において、反応容器内を短時間で均一な温度に制御することや温度を微調整することは難しく、また、ＤＣＣは毒性（皮膚炎症性）を有し、且つ高価（８２５円／ｍｏｌ（４０００円／ｋｇ））であるため、大量生産に適した方法とはいえない。 As yet another method, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid and thiazolidine were used with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in the presence of 4-dimethylaminopyridine. A method for producing tenerigliptin or a salt thereof via a prolinamide compound produced by condensing the mixture has been reported (see Example 3 of Patent Document 4). The manufacturing method is performed at a low temperature (specifically, -5 ° C to -10 ° C (30 minutes)) that requires stepwise fine adjustment in a short time, followed by -6 ° C to -2 ° C (15 to 20 minutes). ), And then 0 ° C to 5 ° C (60 minutes)), but on an industrial scale, it is difficult to control the temperature inside the reaction vessel to a uniform temperature in a short time and to fine-tune the temperature. , DCC is toxic (skin inflammatory) and expensive (825 yen / mol (4000 yen / kg)), so it cannot be said to be a method suitable for mass production.
本発明の目的は、医薬の合成中間体等として有用なプロリンアミド化合物の工業的製造に適した安価で、安全且つ効率的な製造方法を提供することにある。また、当該製造方法を用いて、糖尿病治療薬等として有用なテネリグリプチン又はその塩の工業的に有利な製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an inexpensive, safe and efficient method for industrially producing a proline amide compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and the like. Another object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing teneligliptin or a salt thereof, which is useful as a therapeutic agent for diabetes or the like, by using the production method.
前記の通り、プロリンアミド化合物の工業的製造においては、プロリン誘導体のカルボキシ基とチアゾリジンの環状アミノ基との縮合工程に使用するアミド化方法、反応条件（仕込み量、反応溶媒、反応温度、反応時間等）、後処理方法等の最適化により、安全で、低コスト且つ高収率な方法が求められている。しかし、従来法は、いずれも工業的製造方法としては満足できるものではなく、また、膨大な数のアミド化方法（アミド化試薬（例、酸クロリド、縮合剤、混合酸無水物形成剤等）、塩基、添加剤等）、反応条件、後処理方法等の選択肢の組み合わせの中から、特定のプロリンアミド化合物の工業的製造に耐え得る最適な組み合わせを特定するには、通常大きな技術的困難性を伴う。 As described above, in the industrial production of a proline amide compound, the amidation method and reaction conditions (charge amount, reaction solvent, reaction temperature, reaction time) used in the condensation step between the carboxy group of the proline derivative and the cyclic amino group of thiazolidine are used. Etc.), and by optimizing the post-treatment method and the like, a safe, low-cost and high-yield method is required. However, none of the conventional methods is satisfactory as an industrial production method, and a huge number of amidation methods (amidation reagents (eg, acid chlorides, condensing agents, mixed acid anhydride forming agents, etc.)). , Bases, additives, etc.), reaction conditions, post-treatment methods, etc., it is usually a great technical difficulty to identify the optimum combination that can withstand the industrial production of a specific prolinamide compound. Accompanied by.
本発明者等は、鋭意研究した結果、アミド化試薬として毒性が比較的低く、且つ安価な混合酸無水物形成剤であるピバロイルクロリドを用い、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」と称することもある。）を用いることで、過剰量の試薬や基質を用いることなく、数百ｋｇスケールの工業的規模の反応においても、目的とするプロリンアミド化合物を安価且つ高収率で再現性良く、好適に製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
[１]：
一般式（３）：
As a result of diligent research, the present inventors have used pivaloyl chloride, which is an inexpensive mixed acid anhydride forming agent, as an amidation reagent, and N, N-diisopropylethylamine (hereinafter referred to as N, N-diisopropylethylamine) as a base. By using "DIPEA"), the target prolinamide compound can be obtained at low cost and high yield even in an industrial scale reaction on the scale of several hundred kg without using an excessive amount of reagents or substrates. The present invention has been completed by finding that it can be manufactured in a suitable manner with good reproducibility at a rate.
That is, the present invention
[1]:
General formula (3):
（式中、Ｒは、アミノ基の保護基を表す。）で表される化合物又はその塩とチアゾリジンとを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、ピバロイルクロリドを用いて縮合させることを特徴とする、一般式（２）： (In the formula, R represents a protecting group of an amino group.) A compound represented by the compound or a salt thereof and thiazolidine are used with pivaloyl chloride in the presence of N, N-diisopropylethiamine (DIPEA). General formula (2): characterized by condensation.
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される化合物又はその塩の製造方法、
[２]：
前記[１]に記載の製造方法により一般式（２）：
A method for producing a compound represented by (in the formula, R has the same meaning as described above) or a salt thereof,
[2]:
According to the production method according to the above [1], the general formula (2):
（式中、Ｒは請求項１と同義である）で表される化合物又はその塩を製造し、当該化合物を、一般式（４）： A compound represented by (in the formula, R has the same meaning as claim 1) or a salt thereof is produced, and the compound is used in the general formula (4) :.
で表される化合物のカルボン酸塩存在下、還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（５）： By subjecting the compound represented by the above to a reductive amination reaction in the presence of a carboxylate salt, the general formula (5):
で表される化合物又はその塩を製造し、次いで一般式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基の保護基Ｒを除去することからなる、一般式（１）： The compound represented by the above formula or a salt thereof is produced, and then the protecting group R of the amino group of the compound represented by the general formula (5) or a salt thereof is removed.
で表される化合物又はその塩の製造方法、
[３]：
前記[２]に記載の製造方法により一般式（１）：
Method for producing a compound represented by (1) or a salt thereof,
[3]:
According to the production method according to the above [2], the general formula (1):
で表される化合物を製造し、次いで酸による造塩処理に付すことからなる、一般式（１）で表される化合物の塩の製造方法、
[４]：
Ｒが置換又は無置換のアルコキシカルボニルである、前記[１]〜[３]のいずれかに記載の製造方法、
[５]：
Ｒがｔ−ブトキシカルボニルである、前記[４]に記載の製造方法、
[６]：
一般式（１）で表される化合物又はその塩が、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの２．５臭化水素酸塩である前記［２］〜［５］のいずれかに記載の製造方法、
[７]：
一般式（１）で表される化合物又はその塩が、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの２．５臭化水素酸塩・水和物である前記［２］〜［５］のいずれかに記載の製造方法、及び
[８]：
前記［２］〜［７］のいずれかに記載の製造方法により製造された一般式（１）で表される化合物又はその塩と医薬上許容される添加剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
A method for producing a salt of a compound represented by the general formula (1), which comprises producing the compound represented by the above and then subjecting it to a salt-forming treatment with an acid.
[4]:
The production method according to any one of [1] to [3] above, wherein R is a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl.
[5]:
The production method according to the above [4], wherein R is t-butoxycarbonyl.
[6]:
The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl]. The production method according to any one of [2] to [5] above, which is a 2.5 hydrobromide salt of pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) methanone.
[7]:
The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl]. The production method according to any one of [2] to [5] above, which is a 2.5 hydrobromide / hydrate of pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) methanone. as well as
[8]:
A pharmaceutical agent comprising mixing a compound represented by the general formula (1) produced by the production method according to any one of [2] to [7] or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable additive. It is a method for producing a composition.
本発明によれば、アミド化試薬として毒性が比較的低く、安価な混合酸無水物形成剤であるピバロイルクロリド（２００円／ｍｏｌ）を用い、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いることにより、医薬の合成中間体等として有用なプロリンアミド化合物又はその塩を、数百ｋｇスケールの工業的規模においても、安価、安全且つ簡便に、しかも、高純度且つ高収率で製造することができる。また、本発明の製造方法により得られるプロリンアミド化合物又はその塩を用いることにより、糖尿病治療薬等として有用なテネリグリプチン又はその塩を工業的有利に効率的に製造することができる。 According to the present invention, pivaloyl chloride (200 yen / mol), which is an inexpensive mixed acid anhydride forming agent having relatively low toxicity as an amidation reagent, is used, and N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) is used as a base. By using the above, a prolinamide compound or a salt thereof, which is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, can be produced inexpensively, safely and easily, with high purity and high yield even on an industrial scale of several hundred kg. can do. Further, by using the prolinamide compound or a salt thereof obtained by the production method of the present invention, teneligliptin or a salt thereof useful as a therapeutic agent for diabetes can be industrially and efficiently produced.
（定義） (Definition)
本発明において、「アミノ基の保護基」とは、有機化学の技術分野において一般的に使用される、アミノ基をその高反応性から保護するための、水素原子に代わる置換基を表す。代表的な「アミノ基の保護基」としては、例えば、Wiley-Interscience社2007年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）等に記載された基が挙げられる。Ｒで表されるアミノ基の保護基としては、反応を妨げない保護基であればよく、かかるアミノ基の保護基としては、例えば、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）並びに置換アルコキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等）が好適に使用できる。Ｒとしては、これらのうち、アルコキシカルボニル基が好ましく、とりわけｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。 In the present invention, the "protecting group for an amino group" refers to a substituent that is generally used in the technical field of organic chemistry and is used in place of a hydrogen atom to protect an amino group from its high reactivity. Typical "protecting groups for amino groups" include, for example, the groups described in Wiley-Interscience's 2007 "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, by Peter GM Wuts). Can be mentioned. The protective group of the amino group represented by R may be a protective group that does not interfere with the reaction, and the protective group of such an amino group may be, for example, an alkoxycarbonyl group (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, etc.). (T-butoxycarbonyl, etc.) and substituted alkoxycarbonyl groups (benzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, etc.) can be preferably used. Of these, an alkoxycarbonyl group is preferable as R, and t-butoxycarbonyl is particularly preferable.
一般式（４）で表される化合物のカルボン酸塩を形成する「カルボン酸」としては、置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜７（Ｃ１−７）のカルボン酸が挙げられる。具体的には、例えば、ギ酸、炭素数２〜７（Ｃ２−７）のアルキルカルボン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸又はイソ酪酸等）、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の置換されたアルキルカルボン酸（トリフルオロ酢酸等）が挙げられる。これらのうち、アルキルカルボン酸が好ましく、とりわけ酢酸が好ましい。 The "carboxylic acid" forming the carboxylate of the compound represented by the general formula (4) may be a linear or branched linear or branched chain having 1 to 7 carbon atoms (C 1-7 ) which may be substituted. Carboxylic acid can be mentioned. Specifically, for example, substitution of formic acid, an alkylcarboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms (C 2-7 ) (acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, etc.), and 2 to 7 carbon atoms (C 2-7). Examples thereof include the above-mentioned alkylcarboxylic acids (trifluoroacetic acid and the like). Of these, alkylcarboxylic acids are preferred, and acetic acid is particularly preferred.
本明細書に開示される化合物は、1又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、本明細書に開示される化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物又はジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
本明細書に開示される化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、本明細書に開示される化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
The compounds disclosed herein may have one or more asymmetric carbons. In that case, the compounds disclosed herein may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers or a mixture of diastereomers.
The compounds disclosed herein may simultaneously contain a plurality of structural features that give rise to the above isomers. In addition, the compounds disclosed herein may contain the above isomers in any proportion.
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、又は立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。 The diastereomeric mixture can be separated into the respective diastereomers by conventional methods such as chromatography and crystallization. It is also possible to make each diastereomer by using a stereochemically single starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
Separation of each single enantiomer from the mixture of enantiomers can be done by methods well known in the art.
For example, from a mixture of diastereomers formed by reacting a mixture of enantiomers with a compound that is substantially pure enantiomer and is known as a chiral auxiliary, standard such as fractional crystallization and chromatography. By the method, a single diastereomer with an increased isomer ratio or substantially pure can be separated. The separated diastereomers can be converted to the desired enantiomer by removing the added chiral auxiliary.
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、化合物のエナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。 It is also possible to directly separate a mixture of enantiomers of a compound by a chromatographic method using a chiral stationary phase, which is well known in the art.
あるいは、化合物のどちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、又は、プロキラルな中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。 Alternatively, the enantiomers of either of the compounds can be stereoselectively synthesized (asymmetric) by using a substantially pure optically active starting material, or by using a chiral auxiliary or an asymmetric catalyst with respect to the prochiral intermediate. It can also be obtained by performing induction).
絶対立体配置は結晶性の生成物又は中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物又は中間体を用いてもよい。 The absolute configuration can be determined by X-ray crystallography of the crystalline product or intermediate. In doing so, if necessary, a crystalline product or intermediate derivatized with a reagent having an asymmetric center whose configuration is known may be used.
（本発明の製造方法）
以下、本発明の製造方法についてさらに詳細に説明する。
(Manufacturing method of the present invention)
Hereinafter, the production method of the present invention will be described in more detail.
原料化合物は、市販品として容易に入手できるか、以下に示す製造方法若しくは自体公知の方法（例えば、国際公開第２００２／０１４２７１号（特許文献１）、国際公開第２０１２／１６５５４７号（特許文献３）及び国際公開第２０１５／０１９２３８号（特許文献４）参照）により製造することができるか、又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。 The raw material compound can be easily obtained as a commercial product, or can be obtained by the following production method or a method known per se (for example, International Publication No. 2002/014271 (Patent Document 1), International Publication No. 2012/165547 (Patent Document 3). ) And International Publication No. 2015/09238 (see Patent Document 4), or can be manufactured according to a method equivalent thereto.
以下の各反応で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩）、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩）、又は塩基との塩（例えば、エチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩）を形成していてもよい。 The compounds used in each of the following reactions are inorganic acid salts (for example, hydrochlorides, hydrobromates, sulfates, nitrates, phosphates) and organic acid salts (for example, hydrochlorides, hydrobromide salts, sulfates, nitrates, phosphates) and organic acid salts (eg, hydrochlorides, hydrobromates, sulfates, nitrates, phosphates) as long as they do not interfere with the reaction. For example, acetates, tartrates, citrates, fumarates, maleates, toluenessulfonates, methanesulphonates), metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts), or A salt with a base (for example, ethylamine salt, guanidine salt, ammonium salt, hydrazine salt, quinine salt, cinconin salt) may be formed.
また、以下の各工程で得られた化合物は、反応混合物から単離せずに又は粗生成物として次の工程に用いられてもよい。あるいは、当該化合物は通常公知の方法に従って反応混合物から単離されてもよく、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により容易に精製されてもよい。さらに、当該化合物は、通常公知の方法に従って、無機酸塩、有機酸塩、金属塩、又は塩基との塩として単離されてもよい。 Further, the compound obtained in each of the following steps may be used in the next step without being isolated from the reaction mixture or as a crude product. Alternatively, the compound may be isolated from the reaction mixture according to commonly known methods and may be readily purified by conventional separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. Furthermore, the compound may be isolated as a salt with an inorganic acid salt, an organic acid salt, a metal salt, or a base according to a generally known method.
本発明に用いられる化合物及び得られた化合物、又はそれらの塩は、それらの溶媒和物、又は水和物を含むものである。 The compounds used in the present invention, the obtained compounds, or salts thereof contain solvates or hydrates thereof.
（工程１） (Step 1)
（式中のＲは、前記と同義である。） (R in the formula is synonymous with the above.)
本工程は、自体公知の方法（例えば、国際公開第２００２／０１４２７１号（特許文献１）、国際公開第２０１５／０１９２３８号（特許文献４）等）又はそれに準ずる方法に従って製造される一般式（３）で表される化合物又はその塩とチアゾリジンとを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、ピバロイルクロリドを用いて、混合酸無水物を経る縮合反応（アミド化反応）により、一般式（２）で表される化合物又はその塩を製造する工程である。本工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことができる。
チアゾリジンの使用量は、一般式（３）で表される化合物１モルに対して通常１．０〜１．２モル、好ましくは、１．０モルである。
ピバロイルクロリドの使用量は、一般式（３）で表される化合物１モルに対して通常１．０〜１．２モル、好ましくは、１．０モルである。
ＤＩＰＥＡの使用量は、一般式（３）で表される化合物１モルに対して通常１．０〜１．２モル、好ましくは、１．０モルである。
This step is manufactured according to a method known per se (for example, International Publication No. 2002/014271 (Patent Document 1), International Publication No. 2015/019238 (Patent Document 4), etc.) or a general formula (3). ) With pivaloyl chloride in the presence of N, N-diisopropylethiamine (DIPEA) by subjecting the compound represented by () or a salt thereof and thiazolidine to a condensation reaction (amidization reaction) via a mixed acid anhydride. , A step of producing a compound represented by the general formula (2) or a salt thereof. This step can be carried out in a solvent that does not affect the reaction.
The amount of thiazolidine used is usually 1.0 to 1.2 mol, preferably 1.0 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (3).
The amount of pivaloyl chloride used is usually 1.0 to 1.2 mol, preferably 1.0 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (3).
The amount of DIPEA used is usually 1.0 to 1.2 mol, preferably 1.0 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (3).
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略称する。）、１，２−ジメトキシエタン、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、これらの混合溶媒等を使用することができ、好ましくは、酢酸エチルを使用することができる。 This reaction is preferably carried out in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the reaction solvent include ethyl acetate, isopropyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), 1,2-dimethoxyethane, methyl ethyl ketone, acetone, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dichloromethane, chloroform and toluene. , These mixed solvents and the like can be used, and ethyl acetate can be preferably used.
反応温度としては、通常、−１０℃〜３０℃から任意に選択することができ、好ましくは、−１０℃〜１０℃である。
反応時間は、通常、１０分〜６時間程度であり、好ましくは、３０分〜２時間である。
The reaction temperature can usually be arbitrarily selected from −10 ° C. to 30 ° C., preferably −10 ° C. to 10 ° C.
The reaction time is usually about 10 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
本反応の後処理方法としては、特に限定されないが、一般式（２）で表される化合物又はその塩の工業的製法（大量合成）においては、例えば、以下のような晶析による後処理方法を好適に使用することができる。
すなわち、前記縮合反応の反応混合液に水を添加して反応を停止させ、反応溶媒で抽出後、有機層を一部濃縮し、そこへ貧溶媒を加え、混合物を撹拌することにより晶析させて、当該結晶をろ取することにより、一般式（２）で表される化合物又はその塩を得ることができる。また、必要に応じて、貧溶媒の添加前に極性プロトン性溶媒を少量添加したり、晶析の際に冷却下で行うことも可能である。かかる後処理方法は、工業的スケールの仕込み量（数百ｋｇスケール）であっても適用可能であり、これにより一般式（２）で表される化合物又はその塩を高純度、且つ高収率で得ることができる。
上記後処理方法に使用する極性プロトン性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、好ましくは、２−プロパノールである。
上記後処理方法に使用する貧溶媒としては、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン等の非極性非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくは、ｎ−ヘプタンである。
貧溶媒を加える時の温度（加温条件）は、使用する溶媒の種類により変化し得るが、通常、４０℃〜８０℃であり、好ましくは、４０℃〜５０℃である。
結晶を析出させる時の温度（冷却条件）は、通常、１０℃以下であり、好ましくは、０℃以下であり、より好ましくは、−５℃以下である。
The post-treatment method for this reaction is not particularly limited, but in the industrial production method (mass synthesis) of the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof, for example, the post-treatment method by crystallization as follows. Can be preferably used.
That is, water is added to the reaction mixture of the condensation reaction to stop the reaction, extraction is performed with a reaction solvent, a part of the organic layer is concentrated, a poor solvent is added thereto, and the mixture is stirred to crystallize. By filtering the crystals, a compound represented by the general formula (2) or a salt thereof can be obtained. Further, if necessary, it is also possible to add a small amount of the polar protonic solvent before the addition of the poor solvent, or to carry out the crystallization under cooling. Such a post-treatment method can be applied even if the amount charged is on an industrial scale (several hundred kg scale), whereby the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof can be obtained with high purity and high yield. Can be obtained at.
Examples of the polar protonic solvent used in the post-treatment method include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, and 2-propanol is preferable.
Examples of the poor solvent used in the post-treatment method include non-polar aprotic solvents such as n-hexane, n-heptane, and toluene, and n-heptane is preferable.
The temperature (heating condition) at which the poor solvent is added may vary depending on the type of solvent used, but is usually 40 ° C to 80 ° C, preferably 40 ° C to 50 ° C.
The temperature (cooling condition) at which the crystals are precipitated is usually 10 ° C. or lower, preferably 0 ° C. or lower, and more preferably −5 ° C. or lower.
（工程２）〜（工程４） (Step 2)-(Step 4)
（式中のＲは前記と同義である） (R in the formula is synonymous with the above)
前記工程１で得られる一般式（２）で表される化合物又はその塩は、適宜、自体公知の方法又はそれらを組み合わせることにより、一般式（１）で表される化合物（テネリグリプチン）又はその塩に変換することができる。
具体的には、前記工程１で得られる一般式（２）で表される化合物又はその塩を、自体公知の方法（例えば、国際公開第２０１２／１６５５４７号（特許文献３）の実施例２参照）又はそれに準ずる方法に従って製造される一般式（４）で表される化合物のカルボン酸塩との還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（５）で表される化合物又はその塩を製造し（工程２）、次いで一般式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基の保護基Ｒを除去して一般式（１）で表される化合物を製造することができる（工程３）。さらに所望によりこれを酸による造塩処理に付すことにより、その塩（酸付加塩）に変換することができる。以下に、（工程２）〜（工程４）について説明する。
The compound represented by the general formula (2) or a salt thereof obtained in the step 1 may be a compound represented by the general formula (1) (teneligliptin) or a salt thereof by appropriately using a method known per se or a combination thereof. Can be converted to.
Specifically, the compound represented by the general formula (2) obtained in the above step 1 or a salt thereof is referred to Example 2 of a method known per se (for example, International Publication No. 2012/165547 (Patent Document 3)). ) Or a method equivalent thereto, the compound represented by the general formula (5) or a salt thereof is produced by subjecting the compound represented by the general formula (4) to a reductive amination reaction with a carboxylate. (Step 2), then the compound represented by the general formula (5) or the protective group R of the amino group of the salt thereof can be removed to produce the compound represented by the general formula (1) (step 3). ). Further, if desired, it can be converted into the salt (acid-added salt) by subjecting it to a salt-forming treatment with an acid. Hereinafter, (step 2) to (step 4) will be described.
（工程２） (Step 2)
一般式（４）で表される化合物のカルボン酸塩の存在下での一般式（２）で表される化合物の還元的アミノ化反応としては、通常、公知の方法を使用しうる。具体的には、適当な溶媒中、一般式（４）で表される化合物のカルボン酸塩、一般式（２）で表される化合物及び還元剤を反応させることにより行なうことができる。 As the reductive amination reaction of the compound represented by the general formula (2) in the presence of the carboxylate of the compound represented by the general formula (4), a known method can be usually used. Specifically, it can be carried out by reacting a carboxylate of a compound represented by the general formula (4), a compound represented by the general formula (2) and a reducing agent in an appropriate solvent.
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ジメチルアミンボラン、トリエチルアミンボラン、トリメチルアミンボラン、ｔ−ブチルアミンボラン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン又は２−ピコリンボランが挙げられ、好ましくは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが挙げられる。
還元剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物１モルに対して通常１．０〜２．０モル、好ましくは、１．１〜１．５モルである。
一般式（４）で表される化合物のカルボン酸塩の使用量は、一般式（２）で表される化合物１モルに対して通常０．９〜１．１モル、好ましくは、１．０モルである。
Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, dimethylamineborane, triethylamineborane, trimethylamineborane, t-butylamineborane, N, N-diethylanilineborane or 2-picolinborane, which are preferable. Examples include sodium triacetoxyborohydride.
The amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 2.0 mol, preferably 1.1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
The amount of the carboxylate of the compound represented by the general formula (4) to be used is usually 0.9 to 1.1 mol, preferably 1.0, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (2). It is a mole.
反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン若しくはジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、トルエンを使用することができる。 The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and for example, dichloromethane, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitrile, toluene or dimethylformamide, or a mixed solvent thereof is used. And preferably toluene can be used.
反応温度は、通常、−２０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜１日程度である。 The reaction temperature is usually arbitrarily selected from -20 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 10 minutes to 1 day.
（工程３） (Step 3)
前記工程２で得られる一般式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基の保護基Ｒを除去する方法としては、用いられた保護基に応じて適した公知の方法を適宜使用しうる。 As a method for removing the protecting group R of the amino group of the compound represented by the general formula (5) obtained in the above step 2 or a salt thereof, a known method suitable for the protecting group used is appropriately used. sell.
具体的には、例えば、保護基Ｒとしてｔ−ブトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸と反応させて脱保護を行うことができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素又は硫酸等が挙げられ、好ましくは、臭化水素が挙げられる。当該酸の濃度は反応混合物に対し０．０１〜１０ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、０．１〜４ｍｏｌ／Ｌである。 Specifically, for example, when t-butoxycarbonyl is used as the protecting group R, it can be deprotected by reacting with an acid in a suitable solvent or without a solvent. Examples of the acid include trifluoroacetic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid and the like, and hydrogen bromide is preferable. The concentration of the acid is 0.01 to 10 mol / L, preferably 0.1 to 4 mol / L with respect to the reaction mixture.
本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、２−プロパノール及び水の混合溶媒を使用することができる。 This reaction is preferably carried out in a suitable reaction solvent. As the reaction solvent, for example, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene or water, or a mixed solvent thereof can be used, preferably 2-. A mixed solvent of propanol and water can be used.
反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。 The reaction temperature is usually arbitrarily selected from 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 10 minutes to 2 days.
保護基Ｒとしてメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｎ−プロポキシカルボニル等が用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、塩基と反応させて脱保護を行うことができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等が挙げられ、好ましくは、水酸化カリウムが挙げられる。当該塩基の濃度は反応混合物に対し、０．１〜１００ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、１〜１０ｍｏｌ／Ｌである。 When methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl or the like is used as the protecting group R, deprotection can be performed by reacting with a base in an appropriate solvent or without a solvent. Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and potassium hydroxide is preferable. The concentration of the base is 0.1 to 100 mol / L, preferably 1 to 10 mol / L with respect to the reaction mixture.
本反応は、適当な反応溶媒中で行なうことが好ましい。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、メタノール及び水の混合溶媒を使用することができる。 This reaction is preferably carried out in a suitable reaction solvent. As the reaction solvent, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitrile or water, or a mixed solvent thereof can be used, and preferably a mixed solvent of methanol and water can be used.
反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。 The reaction temperature is usually arbitrarily selected from 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 10 minutes to 2 days.
保護基Ｒとして、ベンジルオキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中、水素雰囲気下で、パラジウム炭素触媒又は水酸化パラジウム炭素触媒の存在下で脱保護を行なうことができる。 When benzyloxycarbonyl is used as the protecting group R, deprotection can be performed in a suitable solvent in a hydrogen atmosphere and in the presence of a palladium carbon catalyst or a palladium hydroxide carbon catalyst.
保護基Ｒとして、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中で亜鉛粉末と反応させることで脱保護を行なうことができる。 When 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl is used as the protecting group R, deprotection can be performed by reacting with zinc powder in a suitable solvent.
保護基Ｒとして、９−フルオレニルメトキシカルボニルが用いられている場合は、適当な溶媒中又は無溶媒で、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンと反応させることで脱保護を行なうことができる。 When 9-fluorenylmethoxycarbonyl is used as the protecting group R, deprotection can be performed by reacting with pyrrolidine, piperidine or morpholine in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
（工程４） (Step 4)
前記工程３で得られる一般式（１）で表される化合物の酸による造塩処理は、通常公知の方法に従って対応する酸と処理することで行うことができる。例えば、一般式（１）で表される化合物と酸を、適当な溶媒中、造塩処理させることにより行なうことができる。 The salt-forming treatment of the compound represented by the general formula (1) obtained in the above step 3 with an acid can be carried out by treating with the corresponding acid according to a generally known method. For example, it can be carried out by subjecting the compound represented by the general formula (1) and an acid to a salt-forming treatment in an appropriate solvent.
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素若しくは硝酸等の無機酸、又は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベシル酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、没食子酸若しくはカンファースルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、臭化水素である。具体的には、一般式（１）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは、２〜５モルの酸を反応させることで、一般式（１）で表される化合物の塩を製造することができる。 Examples of the acid include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or nitric acid, or p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, besilic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid and gallic acid. Alternatively, an organic acid such as camphorsulfonic acid can be mentioned, preferably hydrogen bromide. Specifically, it is represented by the general formula (1) by reacting 1 mol of the compound represented by the general formula (1) with 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol of an acid. Salts of compounds can be produced.
反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン若しくは水、又はこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくは、２−プロパノール及び水の混合溶媒を使用することができる。 As the reaction solvent, for example, dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitrile, toluene or water, or a mixed solvent thereof can be used, and a mixed solvent of 2-propanol and water is preferable. Can be used.
反応温度は、通常、０〜１００℃から任意に選択することができ、反応時間は、通常、１０分〜２日程度である。 The reaction temperature is usually arbitrarily selected from 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually about 10 minutes to 2 days.
一般式（１）で表される化合物の酸との塩を製造する場合においては、一般式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基の保護基Ｒとしてｔ−ブトキシカルボニル等の酸で除去できる保護基を用いると、保護基Ｒの除去反応と次の造塩処理とを同時に行うことができるので、より好ましい。 In the case of producing a salt of a compound represented by the general formula (1) with an acid, an acid such as t-butoxycarbonyl is used as the protecting group R for the amino group of the compound represented by the general formula (5) or the salt thereof. It is more preferable to use a protecting group that can be removed by the above method because the removing reaction of the protecting group R and the next salt-forming treatment can be performed at the same time.
本発明の製造方法により好適に製造される化合物としては、テネリグリプチン（すなわち、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノン）、又はその塩が挙げられる。 A compound preferably produced by the production method of the present invention is teneligliptin (that is, {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-. 1-yl] pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) methanone), or a salt thereof.
かかる化合物として、より詳細には、例えば、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの２．５臭化水素酸塩が挙げられる。さらに詳細には、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの２．５臭化水素酸塩の１〜２水和物が挙げられる。 More specifically, as such a compound, for example, {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2- Il} (1,3-thiazolidine-3-yl) 2.5 hydrobromide of methanone. More specifically, {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-yl} (1,3). -1 to dihydrate of 2.5 hydrobromide of -thiazolidine-3-yl) metanone.
本発明の製造方法の具体的な特徴として、以下が挙げられる。
（Ａ）アミド化試薬として毒性が比較的低く且つ安価な混合酸無水物形成剤であるピバロイルクロリドを用いるので、従来法と比較して、安全且つ経済的な製造方法を提供することができる。
（Ｂ）塩基としてＤＩＰＥＡを用いることにより、他の有機塩基（例、トリエチルアミン）を用いた場合とは異なり難溶性の塩の析出量が減り、撹拌効率が向上するため、反応溶媒の使用量を低減することができる（すなわち、１ロット当たりの仕込み量を増加させることができる）。
（Ｃ）原料基質である一般式（３）で表される化合物に対して、過剰量のチアゾリジン、アミド化試薬、及び塩基を用いることなく、等モルずつ用いるだけで反応が収率良く進行するため、類縁物質の生成が抑えられ、且つ過剰量の試薬の除去等の余分な精製操作が不要となり、実験操作や後処理も簡便に行うことができる。
（Ｄ）反応条件（反応温度：−１０℃〜１０℃）も緩和であり、スケールアップ（数百ｋｇスケール）にも耐え得ることから、特定のプロリンアミド化合物又はその塩（すなわち、一般式（２）で表される化合物又はその塩）、及びそれを用いるテネリグリプチン又はその塩の工業的製造方法として適している。
Specific features of the manufacturing method of the present invention include the following.
(A) Since pivaloyl chloride, which is a mixed acid anhydride forming agent having relatively low toxicity and low cost, is used as the amidation reagent, it is possible to provide a safe and economical production method as compared with the conventional method. can.
(B) By using DIPEA as the base, the amount of the sparingly soluble salt precipitated is reduced and the stirring efficiency is improved, unlike the case where other organic bases (eg, triethylamine) are used. Therefore, the amount of the reaction solvent used is reduced. It can be reduced (that is, the amount charged per lot can be increased).
(C) The reaction proceeds in good yield only by using equimolar amounts of the compound represented by the general formula (3), which is the raw material substrate, without using an excessive amount of thiazolidine, an amidation reagent, and a base. Therefore, the production of related substances is suppressed, extra purification operations such as removal of an excessive amount of reagents are not required, and experimental operations and post-treatment can be easily performed.
(D) Since the reaction conditions (reaction temperature: -10 ° C to 10 ° C) are relaxed and can withstand scale-up (several hundred kg scale), a specific prolinamide compound or a salt thereof (that is, a general formula (that is, a general formula (that is, several hundred kg scale)) It is suitable as an industrial production method of the compound represented by 2) or a salt thereof), and teneligliptin or a salt thereof using the same.
本発明の製造方法により製造された一般式（１）で表される化合物又はその塩（例、テネリグリプチン又はその塩）を含有する医薬組成物は、少なくとも１種以上の医薬上許容される添加剤等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。 The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof (eg, teneligliptin or a salt thereof) produced by the production method of the present invention is at least one pharmaceutically acceptable additive. Etc., and appropriately mixed in an appropriate amount to produce the product.
医薬組成物中の一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有率は、特段制限されないが、通常、該医薬組成物全体の３０ないし８０重量％、好ましくは４５ないし５５重量％である。 The content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but is usually 30 to 80% by weight, preferably 45 to 55% by weight of the entire pharmaceutical composition. be.
医薬上許容される添加剤としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤、溶解補助剤等が挙げられる。好ましくは、賦形剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤であり、より好ましくは賦形剤である。 Examples of pharmaceutically acceptable additives include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, and examples thereof include excipients, lubricants, binders, fluidizers, disintegrants, and solubilizers. Can be mentioned. Preferably, it is an excipient, a binder, a fluidizing agent, a disintegrant, and more preferably an excipient.
賦形剤の好適な例としては、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、好ましくは、Ｄ−マンニトール、キシリトール、トウモロコシデンプンである。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等が挙げられる。
流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
Preferable examples of excipients include D-mannitol, sorbitol, xylitol, corn starch, potato starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogenphosphate and the like, preferably D-mannitol, xylitol, corn starch and the like. be.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, stearic acid, sucrose fatty acid ester and the like.
Preferable examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, sodium carmellose, methyl cellulose and the like.
Preferable examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, talc and the like.
Preferable examples of the disintegrant include low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, crospovidone and the like.
Preferable examples of the solubilizing agent include sodium benzoate, ethylenediamine, potassium iodide and the like.
本発明の製造方法により製造された一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物は、通常、固体であり、その形状は、特段限定されず、粒状、顆粒状ないし塊状のいずれであってもよい。 The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof produced by the production method of the present invention is usually a solid, and the shape thereof is not particularly limited, and is granular, granular or granulated. It may be in the form of a lump.
本明細書中、略号、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｐｈ」はフェニル基、「Ａｃ」はアセチル基、「ｔ−Ｂｕ」は第三級ブチル基、「ＥＤＣ」は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリン、「ＴＥＡ」はトリエチルアミン、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジン、「ＣＤＩ」はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、「ＥＥＤＱ」は１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、及び「ＤＭＣ」は１，３−ジメチル−２−クロロイミダゾリニウムクロリドを各々表す。 In the present specification, the abbreviation "Me" is a methyl group, "Ph" is a phenyl group, "Ac" is an acetyl group, "t-Bu" is a tertiary butyl group, and "EDC" is 1-ethyl-3-3. (3-Dimethylaminopropyl) Carbodiimide Hydrochloride, "HOBt" is 1-hydroxybenzotriazole hydrate, "NMM" is N-methylmorpholin, "TEA" is triethylamine, "DMAP" is 4-dimethylaminopyridine, " "CDI" is N, N'-carbonyldiimidazole, "EEDQ" is 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, and "DMC" is 1,3-dimethyl-2-chloroimidazolinium chloride. Represents each.
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中、「ｗ％」とは、重量％を表し、「室温」とは、特記しない限り、１５〜３０℃の温度を表す。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples, "w%" represents% by weight, and "room temperature" represents a temperature of 15 to 30 ° C. unless otherwise specified.
実施例１
３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン（化合物２ａ）の製造
Example 1
Preparation of 3-[(2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-ylcarbonyl] thiazolidine (Compound 2a)
（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（化合物３ａ）（２５０．０ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１４１ｋｇ）の酢酸エチル（２２４２．５ｋｇ）溶液に、ピバロイルクロリド（１３１．５ｋｇ）を１０℃以下で加えた後、反応混合物を１０℃以下で３０分間撹拌した。この反応混合物にチアゾリジン（９７．２ｋｇ）を１０℃以下で加えた後、反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、水（５００．０ｋｇ）を加え分液し、酢酸エチル層をリン酸水素二アンモニウム水溶液（リン酸水素アンモニウム１４４．０ｋｇと水（７５０．０ｋｇ）より調製）と食塩水（食塩（７５．０ｋｇ）と水（４２５．０ｋｇ）より調製）で順次洗浄した。酢酸エチル層を濃縮し、残量を１２５０Ｌにした後、２−プロパノール（９７６．３ｋｇ）を加えた後に再び濃縮し、残量を１０００Ｌにした後、ｎ−ヘプタン（１３６８ｋｇ）を４０〜４５℃で添加し、混合物を−５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘプタン（６８４．０ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶に２−プロパノール（４２９．６ｋｇ）を加えた後、ｎ−ヘプタン（１５２１．９ｋｇ）を４０〜４５℃で添加し、混合物を−５℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘプタン（７６９．８ｋｇ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより、３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン（化合物２ａ）を２８３．１ｋｇ得た。（収率８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６，１．４０（９Ｈ，ｓ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．０４（１Ｈ，ｍ）．
(2S) -1-t-Butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (Compound 3a) (250.0 kg), N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) (141 kg) ethyl acetate (2242.5 kg) Pivaloyl chloride (131.5 kg) was added to the solution at 10 ° C. or lower, and then the reaction mixture was stirred at 10 ° C. or lower for 30 minutes. Thiazolidine (97.2 kg) was added to the reaction mixture at 10 ° C. or lower, and then the reaction mixture was stirred at 0 to 10 ° C. for 1 hour. Water (500.0 kg) is added to this reaction mixture to separate the layers, and the ethyl acetate layer is prepared from an aqueous solution of diammonium hydrogen phosphate (prepared from 144.0 kg of ammonium hydrogen phosphate and water (750.0 kg)) and a saline solution (salt). (75.0 kg) and water (425.0 kg) prepared) were washed sequentially. The ethyl acetate layer was concentrated to make the remaining amount 1250 L, then 2-propanol (976.3 kg) was added and then concentrated again to make the remaining amount 1000 L, and then n-heptane (1368 kg) was added to 40 to 45 ° C. And the mixture was stirred at −5 ° C. or lower for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with n-heptane (684.0 kg). After adding 2-propanol (429.6 kg) to the obtained crystals, n-heptane (1521.9 kg) was added at 40-45 ° C., and the mixture was stirred at −5 ° C. or lower for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with n-heptane (769.8 kg), and dried under reduced pressure to perform 3-[(2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-ylcarbonyl. ] Thiazolidine (Compound 2a) was obtained in 283.1 kg. (Yield 86%)
1 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.36, 1.40 (9H, s), 2.36-2.45 (1H, m), 2.97-3.12 (3H, m) , 3.62-3.71 (2H, m), 3.74-3.94 (2H, m), 4.33-4.80 (2H, m), 4.91-5.04 (1H,) m).
実施例２
｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの２．５臭化水素酸塩の１〜２水和物（化合物１ａ）の製造
Example 2
{(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) Il) Production of 1-2 hydrates of methanone 2.5 hydrobromide (Compound 1a)
（式中、Ｙは１〜２を示す） (In the formula, Y indicates 1-2)
３−メチル−１−フェニル−５−（１−ピペラジニル）ピラゾールの酢酸塩（化合物４ａ）（２５．２ｋｇ）、３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン（化合物２ａ）（２５．０ｋｇ）にトルエン（４２５Ｌ）を加え、更にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３．０ｋｇ）のトルエン（７５Ｌ）スラリーを８℃で加えた後、２０〜２８℃で３時間撹拌した。この反応混合物に、水（１５０Ｌ）を加え、分液した。得られたトルエン層を５ｗ％重曹水（１５８ｋｇ）、水（１５０Ｌ）の順で洗浄後、減圧濃縮、乾固し、得られた残渣に２−プロパノール（１２５Ｌ）を加えて再度減圧濃縮、乾固した。この残渣に２−プロパノール（３７５Ｌ）を加え、昇温し、４８ｗ％臭化水素酸（４２．１４ｋｇ）を７５〜７７℃で滴下後、２．５時間還流した。反応混合物を冷却し、反応混合物をサンプリングして作成した種晶を５８℃で接種後、５８℃で１時間、次いで３３〜４０℃で１時間、更に１７〜２５℃で１時間晶析し、一夜静置した。析出した結晶を濾取し、２−プロパノール（５０Ｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶を１８時間温風乾燥（４０〜４７℃）し、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの臭化水素酸塩（５０．０ｋｇ）を粗生成物として得た。 Acetate of 3-methyl-1-phenyl-5- (1-piperazinyl) pyrazole (Compound 4a) (25.2 kg), 3-[(2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidin-2- Ilcarbonyl] Toluene (425 L) is added to thiazolidine (Compound 2a) (25.0 kg), and a toluene (75 L) slurry of sodium triacetoxyborohydride (23.0 kg) is further added at 8 ° C., and then 20 to 28 ° C. Was stirred for 3 hours. Water (150 L) was added to this reaction mixture, and the liquid was separated. The obtained toluene layer was washed with 5 w% aqueous sodium hydrogen carbonate (158 kg) and water (150 L) in this order, concentrated under reduced pressure and dried, and 2-propanol (125 L) was added to the obtained residue to concentrate again under reduced pressure and dried. Hardened. 2-Propanol (375 L) was added to this residue, the temperature was raised, 48 w% hydrobromic acid (42.14 kg) was added dropwise at 75 to 77 ° C., and the mixture was refluxed for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled, and the seed crystals prepared by sampling the reaction mixture were inoculated at 58 ° C., and then crystallized at 58 ° C. for 1 hour, then at 33-40 ° C. for 1 hour, and further at 17-25 ° C. for 1 hour. I left it overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with 2-propanol (50 L). The obtained crystals were dried with warm air (40 to 47 ° C.) for 18 hours, and {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-5-yl) piperazine-1. -Il] Pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) Hydrobromide of methanone (50.0 kg) was obtained as a crude product.
当該粗生成物（２４．０ｋｇ）にエタノール（１４４Ｌ）を加え、加熱溶解（７３℃）後、熱時濾過し、エタノール（２４Ｌ）で洗浄した。この濾液及び洗液を合わせ、６７℃で水（３．４Ｌ）を加えた後、４９〜５５℃で２時間、次いで１９〜２５℃で１時間晶析した。析出した結晶を濾取し、エタノール（２４Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を４５℃で１９時間減圧乾燥した後、５０℃で１８時間温風乾燥することにより、精製物として、｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝（１，３−チアゾリジン−３−イル）メタノンの２．５臭化水素酸塩の１〜２水和物（化合物１ａ）を２０．９ｋｇ得た。（収率７９％、収率は２水和物とみなして計算した値）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ５Ｄ５Ｎ）δ２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１．４Ｈ，ｍ），４．０８（０．６Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．６８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．７２（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．８０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），５．５２（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），５．７６（０．４Ｈ，ｓ），５．７７（０．６Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，J＝７．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ＝８．８Ｈｚ）．
Ethanol (144 L) was added to the crude product (24.0 kg), dissolved by heating (73 ° C.), filtered hot, and washed with ethanol (24 L). The filtrate and washings were combined, water (3.4 L) was added at 67 ° C, and then crystallized at 49-55 ° C for 2 hours and then at 19-25 ° C for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol (24 L). The obtained crystals were dried under reduced pressure at 45 ° C. for 19 hours and then dried with warm air at 50 ° C. for 18 hours to obtain a purified product {(2S, 4S) -4- [4- (3-methyl-1-). Phenyl-1H-pyrazol-5-yl) piperazine-1-yl] pyrrolidine-2-yl} (1,3-thiazolidine-3-yl) 1- to dihydrate of 2.5 hydrobromide of methanone (Compound 1a) was obtained in an amount of 20.9 kg. (Yield 79%, yield calculated assuming dihydrate)
1 H-NMR (400MHz, C 5 D 5 N) δ2.02-2.14 (1H, m), 2.33 (3H, m), 2.46-2.56 (4H, m), 2. 87 (4H, m), 2.91-3.12 (3H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.80- 3.90 (1.4H, m), 4.08 (0.6H, m), 4.11-4.16 (1H, m), 4.68 (0.6H, d, J = 10.1Hz ), 4.72 (0.6H, d, J = 10.1Hz), 4.80 (0.4H, d, J = 8.8Hz), 4.96 (0.4H, d, J = 8. 8Hz), 5.42 (0.6H, dd, J = 8.8, 8.8Hz), 5.52 (0.4H, dd, J = 8.8, 8.8Hz), 5.76 (0) .4H, s), 5.77 (0.6H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.8, 7.8Hz) , 8.07 (2H, d = 8.8Hz).
比較例１〜１４
各種アミド化試薬、及び各種塩基又は各種添加剤の存在下、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（化合物３ａ）とチアゾリジン（化合物３ａに対して１．１モル）から３−［（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン（化合物２ａ）への変換反応を検討した結果を下記表１に示す。
Comparative Examples 1-14
1. In the presence of various amidating reagents and various bases or additives, (2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (Compound 3a) and thiazolidine (Compound 3a 1. The results of examining the conversion reaction from 1 mol) to 3-[(2S) -1-t-butoxycarbonyl-4-oxopyrrolidine-2-ylcarbonyl] thiazolidine (Compound 2a) are shown in Table 1 below.
その結果、アミド化試薬としてＳＯＣｌ２及び（ＣＯ）２Ｃｌ２を使用した場合には、化合物２ａは全く得られなかった（比較例１１及び１２）。また、表１によれば、反応溶媒の収率への影響は見られなかった（比較例２及び３）。さらに、ピバロイルクロリドをアミド化試薬として用いて、ＤＩＰＥＡ以外の他の有機塩基を使用した場合には、難溶性の有機塩基の塩酸塩（例、トリエチルアミン塩酸塩（比較例５））の析出量が増えるために撹拌が困難になり、反応が安定せず、副生物が生じやすくなる。また、反応性の高い有機塩基であるＤＭＡＰを使用した場合（比較例６）には、多くの副生物が生成したため、化合物２ａを高純度且つ高収率で得ることが難しく、スケールアップすることが困難であることが分かった。 As a result, when SOCL 2 and (CO) 2 Cl 2 were used as amidation reagents, compound 2a was not obtained at all (Comparative Examples 11 and 12). Further, according to Table 1, no effect on the yield of the reaction solvent was observed (Comparative Examples 2 and 3). Furthermore, when pivaloyl chloride is used as an amidation reagent and an organic base other than DIPEA is used, precipitation of a sparingly soluble organic base hydrochloride (eg, triethylamine hydrochloride (Comparative Example 5)) is performed. As the amount increases, stirring becomes difficult, the reaction is not stable, and by-products are likely to occur. Further, when DMAP, which is a highly reactive organic base, is used (Comparative Example 6), since many by-products are generated, it is difficult to obtain compound 2a with high purity and high yield, and it is necessary to scale up. Turned out to be difficult.
実施例１、及び上記表１の結果から、化合物３ａとチアゾリジンとの縮合反応においては、塩基としてＤＩＰＥＡの存在下、アミド化試薬としてピバロイルクロリドを用いた場合に、仕込み量を工業的スケール（数百ｋｇスケール）まで増やしても、化合物２ａを高純度且つ高収率で製造できることが分かった。これに対し、ピバロイルクロリド以外のアミド化試薬は、いずれもピバロイルクロリドよりも遥かに高価であり、また、前記の通り、アミド化試薬としてピバロイルクロリドを用いた場合でも、他の塩基を用いた場合には、得られる化合物２ａの純度や収率が低下することから、比較例１〜１４の製造方法は、いずれも化合物２ａの工業的製法として適さないことが分かった。 From the results of Example 1 and Table 1 above, in the condensation reaction between compound 3a and thiazolidine, the amount charged was an industrial scale when pivaloyl chloride was used as the amidation reagent in the presence of DIPEA as the base. It was found that compound 2a can be produced with high purity and high yield even if the amount is increased to (several hundred kg scale). On the other hand, all amidating reagents other than pivaloyl chloride are much more expensive than pivaloyl chloride, and as described above, even when pivaloyl chloride is used as the amidating reagent, other amidating reagents are used. Since the purity and yield of the obtained compound 2a are lowered when the base of the above is used, it was found that none of the production methods of Comparative Examples 1 to 14 is suitable as an industrial production method of the compound 2a.
本発明の製造方法によれば、アミド化試薬として毒性が比較的低く、且つ安価なピバロイルクロリドを用い、塩基としてＤＩＰＥＡを用いることにより、過剰量の基質（チアゾリジン）、アミド化試薬、及び塩基を用いることなく、原料基質（すなわち、一般式（３）で表される化合物）に対して、それぞれ等モルずつ用いるだけで反応が収率良く進行し、医薬の合成中間体等として有用なプロリンアミド化合物（すなわち、一般式（２）で表される化合物）又はその塩を高純度で提供することができる。また、本発明の製造方法によれば、プロリンアミド化合物の製造工程において、従来法に比べて反応条件が緩和で、且つ後処理も簡便であり、スケールアップ（数百ｋｇスケール）にも耐え得ることから、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、糖尿病等の治療又は予防において有用なテネリグリプチン又はその塩の経済性及び安全性に優れた工業的製造方法を提供することができる。 According to the production method of the present invention, by using pivaloyl chloride, which has relatively low toxicity and is inexpensive, as the amidation reagent and using DIPEA as the base, an excess amount of the substrate (thiazolidin), the amidation reagent, and the amidation reagent are used. The reaction proceeds in good yield only by using equal moles of each of the raw material substrate (that is, the compound represented by the general formula (3)) without using a base, which is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and the like. A proline amide compound (that is, a compound represented by the general formula (2)) or a salt thereof can be provided with high purity. Further, according to the production method of the present invention, in the production process of the prolinamide compound, the reaction conditions are relaxed as compared with the conventional method, the post-treatment is simple, and the scale-up (several hundred kg scale) can be withstood. Therefore, it is possible to provide an industrial production method excellent in economics and safety of teneligliptin or a salt thereof, which exhibits DPP-IV inhibitory activity and is useful in the treatment or prevention of diabetes and the like.
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。 Although some of the specific embodiments of the present invention have been described in detail above, the specific embodiments shown by those skilled in the art will be modified in various ways to the extent that they do not substantially deviate from the teachings and advantages of the present invention. It is possible to make changes. Accordingly, all such modifications and modifications are within the spirit and scope of the invention claimed in the claims.
Claims (7)
（式中、Ｒは、アミノ基の保護基を表す。）で表される化合物又はその塩とチアゾリジンとを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチアミンの存在下、ピバロイルクロリドを用いて縮合させることを特徴とする、一般式（２）：
（式中、Ｒは前記と同義である）で表される化合物又はその塩の製造方法。 General formula (3):
(In the formula, R represents a protecting group of an amino group.) Condensing thiazolidine with a compound or a salt thereof using pivaloyl chloride in the presence of N, N-diisopropylethiamine. The general formula (2):
A method for producing a compound represented by (in the formula, R has the same meaning as described above) or a salt thereof.
（式中、Ｒは請求項１と同義である）で表される化合物又はその塩を製造し、当該化合物を、一般式（４）：
で表される化合物のカルボン酸塩存在下、還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（５）：
で表される化合物又はその塩を製造し、次いで一般式（５）で表される化合物又はその塩のアミノ基の保護基Ｒを除去することからなる、一般式（１）：
で表される化合物又はその塩の製造方法。 The general formula (2): according to the manufacturing method according to claim 1.
A compound represented by (in the formula, R has the same meaning as claim 1) or a salt thereof is produced, and the compound is used in the general formula (4) :.
By subjecting the compound represented by the above to a reductive amination reaction in the presence of a carboxylate salt, the general formula (5):
The compound represented by the above formula or a salt thereof is produced, and then the protecting group R of the amino group of the compound represented by the general formula (5) or a salt thereof is removed.
A method for producing a compound represented by (1) or a salt thereof.
で表される化合物を製造し、次いで酸による造塩処理に付すことからなる、一般式（１）で表される化合物の塩の製造方法。 The general formula (1): according to the manufacturing method according to claim 2.
A method for producing a salt of a compound represented by the general formula (1), which comprises producing the compound represented by the above formula and then subjecting the compound to a salt-forming treatment with an acid.
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