JP6675017B2 - コントースボディ−単鎖標的結合物質 - Google Patents
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Description
1974年にKoehlerとMilsteinが最初のモノクローナル抗体を開発して以来、ヒトの治療に適した抗体の開発には、多くの努力が注がれてきた。利用可能になった最初のモノクローナル抗体は、マウスおよびラットで開発された。人間の治療に使用した場合、これらの抗体は、抗齧歯類抗体ゆえの望ましくない副作用を引き起こした。そのような望ましくない副作用を低減し、さらには排除するために、多くの努力が注がれてきた。
- スペーサードメインが、(フォールディング後に構造ドメインを形成する)ポリペプチドであり、
- 結合ドメインの第1部分が、ポリペプチドであり、かつスペーサードメインのN末端に(直接または)第1(ペプチド性)リンカーを介して融合されており、
- 結合ドメインの第2部分が、ポリペプチドであり、かつスペーサードメインのC末端に(直接または)第2(ペプチド性)リンカーを介して融合されており、
- (同じ(単鎖)融合ポリペプチド中の)結合ドメインの第1部分および結合ドメインの第2部分が、(互いに連結して/互いに連結されて/互いに共有結合的または非共有結合的に結合して)標的に特異的に結合する(機能的)結合部位を形成する、
(環状)(単鎖)融合ポリペプチドである。
- スペーサードメインは、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40およびSEQ ID NO:41からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し、
- 結合ドメインの第1部分は抗体重鎖Fabフラグメントであり、かつ結合ドメインの第2部分は抗体軽鎖Fabフラグメントであるか、またはその逆であり、
- 結合ドメインの第1部分は、SEQ ID NO:64またはSEQ ID NO:65の第1ペプチド性リンカーを介して、スペーサードメインのN末端に融合されており、かつ結合ドメインの第2部分は、SEQ ID NO:64またはSEQ ID NO:65の第2ペプチド性リンカーを介して、スペーサードメインのC末端に融合されており、第1および第2ペプチド性リンカーは互いに独立して選択され、かつ
- 抗体重鎖Fabフラグメントおよび抗体軽鎖Fabフラグメントは(互いに連結することで)標的に(特異的に)結合する(機能的)結合部位を形成する。
(a) 第1抗原に(特異的に)結合するFabを結合部位として含む第1(環状)融合ポリペプチド、および
(b) 第2抗原に特異的に結合するFabを結合部位として含む第2(環状)融合ポリペプチド
を含み、(第2環状融合ポリペプチドの)Fab中の可変ドメインVLおよびVHは互いに置き換えられている。
抗体軽鎖フラグメント内では、
可変軽鎖ドメインVLが、Fabの可変重鎖ドメインVHで置き換えられ、
かつ
抗体重鎖フラグメント内では、
可変重鎖ドメインVHが、Fabの可変軽鎖ドメインVLで置き換えられている。
(i) (多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、正荷電アミノ酸で置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸またはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、負荷電アミノ酸で置換されているか、
または
(ii) (多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、正荷電アミノ酸で置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸またはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、負荷電アミノ酸で置換されている。
(i) (多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、リジン(K)、アルギニン(R)もしくはヒスチジン(H)で独立して(好ましい一態様ではリジン(K)もしくはアルギニン(R)で独立して)置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、グルタミン酸(E)、もしくはアスパラギン酸(D)で独立して置換されているか、
または
(ii) (多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、リジン(K)、アルギニン(R)もしくはヒスチジン(H)で独立して(好ましい一態様ではリジン(K)もしくはアルギニン(R)で独立して)置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、グルタミン酸(E)もしくはアスパラギン酸(D)で独立して置換されている。
- 第1標的に(特異的に)結合し、結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とスペーサードメインとを含む、第1(環状)(単鎖)融合ポリペプチドであって、
- スペーサードメインが、SEQ ID NO:32またはSEQ ID NO:38またはSEQ ID NO:40のアミノ酸配列を有し、
- 結合ドメインの第1部分が抗体重鎖Fabフラグメントであり、かつ結合ドメインの第2部分が抗体軽鎖Fabフラグメントであるか、またはその逆であり、
- 結合ドメインの第1部分が、SEQ ID NO:64またはSEQ ID NO:65の第1ペプチド性リンカーを介して、スペーサードメインのN末端に融合されており、かつ結合ドメインの第2部分が、SEQ ID NO:64またはSEQ ID NO:65の第2ペプチド性リンカーを介して、スペーサードメインのC末端に融合されており、第1および第2ペプチド性リンカーが互いに独立して選択され、
かつ
- 抗体重鎖Fabフラグメントおよび抗体軽鎖Fabフラグメントが(互いに連結することで)第1標的に(特異的に)結合する(機能的)結合部位を形成する、
第1(環状)(単鎖)融合ポリペプチドと、
- 第2標的に(特異的に)結合し、結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とスペーサードメインとを含む、第2(環状)(単鎖)融合ポリペプチドであって、
- スペーサードメインが、SEQ ID NO:33またはSEQ ID NO:39またはSEQ ID NO:41のアミノ酸配列を有し、
- 結合ドメインの第1部分が抗体重鎖Fabフラグメントであり、かつ結合ドメインの第2部分が抗体軽鎖Fabフラグメントであるか、またはその逆であり、
- 結合ドメインの第1部分が、SEQ ID NO:64またはSEQ ID NO:65の第1ペプチド性リンカーを介して、スペーサードメインのN末端に融合されており、かつ結合ドメインの第2部分が、SEQ ID NO:64またはSEQ ID NO:65の第2ペプチド性リンカーを介して、スペーサードメインのC末端に融合されており、第1および第2ペプチド性リンカーが互いに独立して選択され、
かつ
- 抗体重鎖Fabフラグメントおよび抗体軽鎖Fabフラグメントが、(互いに連結することで)第2標的に(特異的に)結合する(機能的)結合部位を形成する、
第2(環状)(単鎖)融合ポリペプチドと
を含む。
(a) 第1抗原に(特異的に)結合するFabを結合部位として含む第1(環状)融合ポリペプチド、および
(b) 第2抗原に(特異的に)結合するFabを結合部位として含む第2(環状)融合ポリペプチド
を含み、(第2(環状)融合ポリペプチドの)Fab中の可変ドメインVLおよびVHは互いに置き換えられている。
抗体軽鎖フラグメント内では、
可変軽鎖ドメインVLが、Fabの可変重鎖ドメインVHで置き換えられ、
かつ
抗体重鎖フラグメント内では、
可変重鎖ドメインVHが、Fabの可変軽鎖ドメインVLで置き換えられている。
(i) (多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、正荷電アミノ酸で置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸またはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、負荷電アミノ酸で置換されているか、
または
(ii) (多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、正荷電アミノ酸で置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸またはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、負荷電アミノ酸で置換されている。
(i) (多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、リジン(K)、アルギニン(R)もしくはヒスチジン(H)で独立して(好ましい一態様ではリジン(K)もしくはアルギニン(R)で独立して)置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第1(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、グルタミン酸(E)もしくはアスパラギン酸(D)で独立して置換されているか、
または
(ii) (多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、リジン(K)、アルギニン(R)もしくはヒスチジン(H)で独立して(好ましい一態様ではリジン(K)もしくはアルギニン(R)で独立して)置換され、かつ(多環状融合ポリペプチドの)第2(環状)融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、グルタミン酸(E)もしくはアスパラギン酸(D)で独立して置換されている。
[本発明1001]
標的に特異的に結合し、結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とスペーサードメインとを含む、第1融合ポリペプチドであって、
- 該スペーサードメインが、ポリペプチドであり、かつ少なくとも25個のアミノ酸残基を含み、
- 該結合ドメインの第1部分が、該スペーサードメインのN末端に直接融合されたまたは第1リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 該結合ドメインの第2部分が、該スペーサードメインのC末端に直接融合されたまたは第2リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 同じ単鎖融合ポリペプチド中の該結合ドメインの第1部分と該結合ドメインの第2部分とが連結して、該標的に特異的に結合する機能的結合部位を形成する、
第1融合ポリペプチドと、
標的に特異的に結合し、結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とスペーサードメインとを含む、第2融合ポリペプチドであって、
- 該スペーサードメインが、ポリペプチドであり、かつ少なくとも25個のアミノ酸残基を含み、
- 該結合ドメインの第1部分が、該スペーサードメインのN末端に直接融合されたまたは第1リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 該結合ドメインの第2部分が、該スペーサードメインのC末端に直接融合されたまたは第2リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 同じ単鎖融合ポリペプチド中の該結合ドメインの第1部分と該結合ドメインの第2部分とが連結して、該標的に特異的に結合する機能的結合部位を形成する、
第2融合ポリペプチドと
を含み、
該第1融合ポリペプチドと該第2融合ポリペプチドが同一であるかまたは異なり、かつ該第1融合ポリペプチドのスペーサードメインが、該第2融合ポリペプチドのスペーサードメインに共有結合的にコンジュゲートされている、
二量体融合ポリペプチド。
[本発明1002]
前記結合ドメインの第1部分が抗体重鎖可変ドメインであり、かつ前記結合ドメインの第2部分が抗体軽鎖可変ドメインであるか、またはその逆である、本発明1001の二量体融合ポリペプチド。
[本発明1003]
前記結合ドメインの第1部分が抗体重鎖Fabフラグメントであり、かつ前記結合ドメインの第2部分が抗体軽鎖Fabフラグメントであるか、またはその逆である、本発明1001または1002の二量体融合ポリペプチド。
[本発明1004]
抗体可変ドメインを含まない、本発明1001の二量体融合ポリペプチド。
[本発明1005]
前記結合ドメインの第1部分と前記結合ドメインの第2部分とが、互いにジスルフィド結合により共有結合的に連結されている、本発明1001〜1004のいずれかの二量体融合ポリペプチド。
[本発明1006]
前記スペーサードメインが、抗体ヒンジ領域またはその(C末端)フラグメントと抗体CH2ドメインまたはその(N末端)フラグメントとを含む、本発明1001〜1005のいずれかの二量体融合ポリペプチド。
[本発明1007]
前記スペーサードメインが、抗体ヒンジ領域またはそのフラグメントと、抗体CH2ドメインと、抗体CH3ドメインまたはそのフラグメントとを含む、本発明1001〜1006のいずれかの二量体融合ポリペプチド。
[本発明1008]
前記第1リンカーおよび/または前記第2リンカーがペプチド性リンカーである、本発明1001〜1007のいずれかの二量体融合ポリペプチド。
[本発明1009]
全体として本発明1001の二量体融合ポリペプチドをコードする、一対の単離された核酸。
[本発明1010]
本発明1009の一対の核酸を含む、宿主細胞。
[本発明1011]
融合ポリペプチドまたは二量体融合ポリペプチドが生産されるように、本発明1010の宿主細胞を培養する工程、および、該細胞または培養培地から該融合ポリペプチドまたは該二量体融合ポリペプチドを回収する工程を含む、該融合ポリペプチドを生産する方法。
[本発明1012]
本発明1001の二量体融合ポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
[本発明1013]
医薬として使用するための、本発明1001の二量体融合ポリペプチド。
[本発明1014]
医薬の製造における、本発明1001の二量体融合ポリペプチドの使用。
I.定義
ノブ・イントゥ・ホール(knob into hole)二量体化モジュールおよび抗体工学におけるそれらの使用は、Carter P.; Ridgway J.B.B.; Presta L.G.: Immunotechnology, Volume 2, Number 1, February 1996 , pp.73-73(1)に記載されている。
、または
、または
、または
、または
、または
、または
、または
、または
、または
、または
、またはSEQ ID NO:15(セルロース結合ドメイン)、またはSEQ ID NO:16(セルロース結合ドメイン)、または
、またはSEQ ID NO:18(GSTタグ)、またはSEQ ID NO:19(MBPタグ)から選択される。
のアミノ酸配列を有する。
のアミノ酸配列を有する。CH2ドメインは、別のドメインと密接には対を形成していない点でユニークである。むしろ、無傷のネイティブFc領域の2つのCH2ドメインの間には、2つのN結合型分岐糖質鎖が差し挟まれている。この糖質はドメイン-ドメイン対形成の代用となって、CH2ドメインの安定化に役立つことができると推測されている。Burton, Mol. Immunol. 22 (1985) 161-206。
- FcγRI(CD64)は、単量体IgGに高いアフィニティーで結合し、マクロファージ、単球、好中球および好酸球上に発現する。アミノ酸残基E233〜G236、P238、D265、N297、A327およびP329(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)のうちの少なくとも1つにおけるIgGのFc領域中の修飾は、FcγRIへの結合を低減する。IgG1およびIgG4中に置換された233〜236番目のIgG2残基は、FcγRIへの結合を103分の1に低減し、抗体感作赤血球細胞に対するヒト単球応答を排除した(Armour, K.L., et al, Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613-2624)。
- FcγRII(CD32)は、複合体化したIgGに、中〜低アフィニティーで結合し、広く発現している。この受容体は2つのサブタイプFcγRIIAおよびFcγRIIBに分けることができる。FcγRIIAは、死滅に関与する多くの細胞(例えばマクロファージ、単球、好中球)に見いだされ、死滅プロセスを活性化することができるようである。FcγRIIBは、阻害プロセスにおいて役割を果たすと思われ、B細胞、マクロファージならびに肥満細胞および好酸球上に見いだされる。これは、B細胞上では、さらなる免疫グロブリン生産および例えばIgEクラスへのアイソタイプスイッチングを抑制する機能を果たすようである。FcγRIIBは、マクロファージ上では、FcγRIIAによって媒介される貪食を阻害するように作用する。このB型は、好酸球および肥満細胞上では、IgEがその別個の受容体に結合することによるこれらの細胞の活性化を抑制するのに役立ちうる。FcγRIIAに対する結合の低減は、例えばアミノ酸残基E233〜G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、R292およびK414(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)のうちの少なくとも1つに突然変異を有するIgG Fc領域を含む抗体に見いだされる。
- FcγRIII(CD16)は中〜低アフィニティーでIgGに結合し、2つのタイプが存在する。FcγRIIIAはNK細胞、マクロファージ、好中球ならびに一部の単球およびT細胞上に見いだされ、ADCCを媒介する。FcγRIIIBは好中球に高発現している。FcγRIIIAへの結合の減少は、例えばアミノ酸残基E233〜G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、S239、E269、E293、Y296、V303、A327、K338、およびD376(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)のうちの少なくとも1つに突然変異を有するIgG Fc領域を含む抗体に見いだされる。
を有し、XはSまたはPである。一態様において、ヒンジ領域はアミノ酸配列
を有し、XはSまたはPである。一態様において、ヒンジ領域はアミノ酸配列CPXCP(SEQ ID NO:25)を有し、XはSまたはPである。
(a) アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)および96〜101(H3)に存在する超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b) アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)および95〜102(H3)に存在するCDR(Kabat, E.A. et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242);
(c) アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)および93〜101(H3)に存在する抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996));および
(d) アミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)および94〜102(H3)を含む(a)、(b)、および/または(c)の組み合わせ
を含む。
に配置される。
などのマルチマー単位を形成させることができる。マルチマー単位のアミノ末端および/またはカルボキシ末端には、任意の天然アミノ酸を6個まで追加することができる。他の合成ペプチド性リンカーは、例えばリンカー
中のセリンなど、10〜20回繰り返される単一アミノ酸で構成され、アミノ末端および/またはカルボキシ末端に任意の天然アミノ酸をさらに6個まで含みうる。すべてのペプチド性リンカーは核酸分子によってコードすることができるので、組換え発現させることができる。リンカーはそれ自体がペプチドであるから、抗融合性ペプチド(antifusogenic peptide)は、2つのアミノ酸の間に形成されるペプチド結合によって、リンカーに接続される。
分率X/Y×100
Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2が、そのプログラムによるAとBとのアラインメントにおいて、完全一致(identical match)と記録したアミノ酸残基の数であり、YはB中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合に、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%が、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と一致しなくなることは、理解されるであろう。別段の具体的言明がある場合を除き、本明細書において使用するアミノ酸配列同一性%値はすべて、すぐ上の段落で説明したように、ALIGN-2コンピュータプログラムを使って得られる。
本発明は、少なくとも部分的には、(完全長)重鎖のC末端への軽鎖可変ドメインの融合またはその逆が、それぞれのVHドメインおよびVLドメインの機能的結合部位の形成をもたらすという発見、すなわち単一ポリペプチド鎖内での可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインとの対が、鎖内環化によって機能的なVH/VL対を、そしてそれにより、機能的結合部位を形成するという発見に基づいている。
- スペーサードメインが、ポリペプチドであり、例えばフォールディング後に構造ドメインを形成し、
- 結合ドメインの第1部分が、ポリペプチドであり、かつスペーサードメインのN末端に第1(ペプチド性)リンカーを介して融合されており、
- 結合ドメインの第2部分が、ポリペプチドであり、かつスペーサードメインのC末端に第2(ペプチド性)リンカーを介して融合されており、
- (同じ融合ポリペプチド中の)結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とが、互いに連結されて、標的に特異的に結合する(機能的)結合部位を形成する、
環状融合ポリペプチドが開示される。
単一特異性多環状融合ポリペプチドは、2つまたはそれ以上の、本明細書において報告する環状融合ポリペプチドを含み、それら環状融合ポリペプチドのそれぞれは、同じ標的上の同じエピトープに特異的に結合する、すなわち同じ結合部位を含む。
多重特異性多環状融合ポリペプチドは、2つまたはそれ以上の、本明細書において報告する環状融合ポリペプチドを含み、環状融合ポリペプチドのそれぞれは、異なる標的および/または同じ標的上の異なるエピトープに特異的に結合する、すなわち特異性が異なる少なくとも2つの結合部位を含む。
VH-out-ノブ=SEQ ID NO:100、
VH-in-ノブ=SEQ ID NO:101、
VH-out-ホール=SEQ ID NO:102、
VH-out-ホール-CH-CL交差=SEQ ID NO:103、
VH-in-ホール-VH-VL交差=SEQ ID NO:104。
III.1.抗体フラグメント由来の結合部位
ある特定の態様において、本明細書において報告する環状融合ポリペプチド中の結合部位は、抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)から構成される。
(a) 第1抗原に特異的に結合するFabを結合部位として含む第1環状融合ポリペプチド、および
(b) 第2抗原に特異的に結合するFabを結合部位として含む第2環状融合ポリペプチド
を含み、(第2環状融合ポリペプチドの)Fab中の可変ドメインVLおよびVHは互いに置き換えられている。
抗体軽鎖フラグメント内では、
可変軽鎖ドメインVLが、Fabの可変重鎖ドメインVHで置き換えられ、
かつ
抗体重鎖フラグメント内では、
可変重鎖ドメインVHが、Fabの可変軽鎖ドメインVLで置き換えられている。
(i) 多環状融合ポリペプチドの第1環状融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、正荷電アミノ酸で置換され、かつ多環状融合ポリペプチドの第1環状融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、負荷電アミノ酸で置換されているか、
または
(ii) 多環状融合ポリペプチドの第2環状融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、正荷電アミノ酸で置換され、かつ多環状融合ポリペプチドの第2環状融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、負荷電アミノ酸で置換されている。
(i) 多環状融合ポリペプチドの第1環状融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、リジン(K)、アルギニン(R)もしくはヒスチジン(H)で独立して(好ましい一態様ではリジン(K)もしくはアルギニン(R)で独立して)置換され、かつ多環状融合ポリペプチドの第1環状融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、グルタミン酸(E)もしくはアスパラギン酸(D)で独立して置換されているか、
または
(ii) 多環状融合ポリペプチドの第2環状融合ポリペプチドの定常ドメインCLにおいて、Kabatによる124番目に対応する位置にあるアミノ酸は、リジン(K)、アルギニン(R)もしくはヒスチジン(H)で独立して(好ましい一態様ではリジン(K)もしくはアルギニン(R)で独立して)置換され、かつ多環状融合ポリペプチドの第2環状融合ポリペプチドの定常ドメインCH1において、Kabat EUインデックスによる147番目に対応する位置にあるアミノ酸もしくはKabat EUインデックスによる213番目に対応する位置にあるアミノ酸は、グルタミン酸(E)もしくはアスパラギン酸(D)で独立して置換されている。
ある特定の態様において、本明細書において報告する環状融合ポリペプチド中の結合部位は、抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)から構成される。ある特定の態様において、可変ドメインは、キメラ抗体、例えばヒト化抗体に由来するキメラドメインである。
(a) アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)および96〜101(H3)に存在する超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b) アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)および95〜102(H3)に存在するCDR(Kabat, E.A. et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242);
(c) アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)および93〜101(H3)に存在する抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996));および
(d) アミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)および94〜102(H3)を含む(a)、(b)、および/または(c)の組み合わせ
を含む。
ある特定の態様において、本明細書において報告する環状融合ポリペプチド中の結合部位は、抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)から構成される。ある特定の態様において、可変ドメインはヒト抗体に由来する。
ある特定の態様において、本明細書において報告する環状融合ポリペプチド中の結合部位は、抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)から構成される。ある特定の態様において、可変ドメインは、1種類または複数種類の所望の活性を有する抗体について、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離される。
個々の環状融合ポリペプチドが正しく連結してヘテロ多環状融合ポリペプチドを形成することを確実にするには、さまざまな技術を使用することができる。それらの一つは、いわゆる「ノブ・イン・ホール」工学である(例えばUS 5,731,168)。多環状融合ポリペプチドは、Fcヘテロ二量体分子を作製するために静電ステアリング効果を工作すること(WO 2009/089004); 2つまたはそれ以上の環状融合ポリペプチドを架橋すること(例えばUS 4,676,980およびBrennan, M. et al, Science 229 (1985) 81-83参照);ロイシンジッパーを使って二環状融合ポリペプチドを生産すること(例えばKostelny, S.A. et al, J. Immunol. 148 (1992) 1547-1553参照)によって作製してもよい。
- N、R、Q、K、D、E、およびWから選択されるアミノ酸による411番目のアミノ酸Tの置換(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、
- R、W、YおよびKから選択されるアミノ酸による399番目のアミノ酸Dの置換(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、
- E、D、R、およびKから選択されるアミノ酸による400番目のアミノ酸Sの置換(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、
- I、M、T、S、V、およびWから選択されるアミノ酸による405番目のアミノ酸Fの置換(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、
- R、K、およびDから選択されるアミノ酸による390番目のアミノ酸Nの置換(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、ならびに
- V、M、R、L、F、およびEから選択されるアミノ酸による392番目のアミノ酸Kの置換(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)
である。
ある特定の態様では、本明細書において提供する環状融合ポリペプチドのアミノ酸配列変異体が考えられる。例えば環状融合ポリペプチドの結合アフィニティーおよび/または他の生物学的特性を改良することが望ましいことがあるだろう。環状融合ポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、その環状融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に適当な修飾を導入することによって調製するか、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば環状融合ポリペプチドのアミノ酸配列からの欠失、および/または環状融合ポリペプチドのアミノ酸配列への挿入、および/または環状融合ポリペプチドのアミノ酸配列内での残基の置換が挙げられる。最終コンストラクトが所望の特徴、例えば抗原結合性を保有する限り、最終コンストラクトに到達するために、欠失、挿入、および置換をどのように組み合わせてもよい。
ある特定の態様では、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する環状融合ポリペプチド変異体が提供される。置換突然変異導入の対象となる部位としてHVRおよびFRが挙げられる。以下の表では保存的置換を「好ましい置換」という見出しの下に示す。より実質的な変化は、以下の表では「例示的な置換」という見出しの下に提供されており、アミノ酸側鎖クラスに関してさらに後述するとおりである。アミノ酸置換を関心対象の環状融合ポリペプチドに導入し、生成物を所望の活性について、例えば保持/改良された抗原結合、減少した免疫原性、または改良されたADCCもしくはCDCなどについて、スクリーニングすることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性: Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性: Asp、Glu;
(4)塩基性: His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基: Gly、Pro;
(6)芳香族: Trp、Tyr、Phe。
ある特定の態様において、本明細書において提供する環状融合ポリペプチドは、環状融合ポリペプチドのグリコシル化度が増加または減少するように改変される。環状融合ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加またはグリコシル化部位の欠失は、1つまたは複数のグリコシル化部位が生成または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって、都合よく達成することができる。
ある特定の態様では、本明細書において提供する環状融合ポリペプチドのFc領域に1つまたは複数のアミノ酸修飾を導入することにより、Fc領域変異体を生成させうる。Fc領域変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含みうる。
(i) 任意で突然変異P329G、L234A、およびL235Aを有する、ヒトIgG1サブクラスのホモ二量体Fc領域、または
(ii) 任意で突然変異P329G、S228P、およびL235Eを有する、ヒトIgG4サブクラスのホモ二量体Fc領域、または
(iii) 任意で突然変異P329G、L234A、L235A、I253A、H310A、およびH435Aを有する、もしくは任意で突然変異P329G、L234A、L235A、H310A、H433A、およびY436Aを有する、ヒトIgG1サブクラスのホモ二量体Fc領域、または
(iv) (a)一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366Wを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、およびY407Vを含むか、もしくは
(b) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366WおよびY349Cを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、Y407V、およびS354Cを含むか、もしくは
(c) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366WおよびS354Cを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、Y407V、およびY349Cを含む、
ヘテロ二量体Fc領域
または
(v) Fc領域ポリペプチドはどちらも突然変異P329G、L234A、およびL235Aを含み、かつ
(a) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366Wを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368AおよびY407Vを含むか、もしくは
(b) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366WおよびY349Cを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、Y407V、およびS354Cを含むか、もしくは
(c) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366WおよびS354Cを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、Y407V、およびY349Cを含む、
ヒトIgG1サブクラスのヘテロ二量体Fc領域、
または
(vi) Fc領域ポリペプチドはどちらも突然変異P329G、S228P、およびL235Eを含み、かつ
(a) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366Wを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368AおよびY407Vを含むか、もしくは
(b) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366WおよびY349Cを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、Y407V、およびS354Cを含むか、もしくは
(c) 一方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366WおよびS354Cを含み、かつ他方のFc領域ポリペプチドが突然変異T366S、L368A、Y407V、およびY349Cを含む、
ヒトIgG4サブクラスのヘテロ二量体Fc領域、
または
(vii) (i)、(ii)、および(iii)のうちの1つと(vi)、(v)、および(vi)のうちの1つとの組み合わせ
を含む(位置はいずれもKabatのEUインデックスに従う)。
ある特定の態様では、1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作環状融合ポリペプチドを作製することが望ましい場合がある。特定の態様では、置換される残基が環状融合ポリペプチドの接近可能部位に存在する。それらの残基をシステインで置換すると、それによって環状融合ポリペプチドの接近可能部位に活性チオール基が配置されることになり、本明細書においてさらに説明するように、それを使って、環状融合ポリペプチドを他の部分、例えば薬物部分またはリンカー-薬物部分にコンジュゲートすることで、イムノコンジュゲートを作製することができる。ある特定の態様では、本明細書において報告する環状融合ポリペプチドの、とりわけコントースボディの、次に挙げる残基のうちの任意の1つまたは複数をシステインで置換することができる:軽鎖のV205(Kabatナンバリング)、重鎖のA118(EUナンバリング)、および重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン操作環状融合ポリペプチドは、例えばUS 7,521,541に記載されている抗体と同様にして生成させることができる。
ある特定の態様では、当技術分野において公知であり容易に入手することができる追加の非タンパク質部分を含有するように、本明細書において提供する環状融合ポリペプチドをさらに修飾してもよい。環状融合ポリペプチドの誘導体化に適した部分として水溶性ポリマーが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマー)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性ゆえに、製造上の利点を有しうる。ポリマーは任意の分子量であってよく、分岐型であっても非分岐型であってもよい。環状融合ポリペプチドに取り付けられるポリマーの数はさまざまであってよく、2つ以上のポリマーが取り付けられる場合、それらは同じ分子または異なる分子であることができる。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/またはタイプは、例えば限定するわけではないが、改良しようとする環状融合ポリペプチドの特定の特性または機能、その環状融合ポリペプチド誘導体が所定の条件下で治療に使用される予定であるかどうかなどといった、考慮事項に基づいて決定することができる
ある特定の態様において、本明細書において提供する環状融合ポリペプチドは、当技術分野において公知であり容易に利用することができる1つまたは複数の血液脳関門シャトルモジュールを含有するように、さらに修飾してもよい。
または
または(G4S)6(SEQ ID NO:70)を有する。
- ヒトトランスフェリン受容体(huTfR)およびカニクイザルトランスフェリン受容体(cyTfR)に結合し、かつ/または
- ヒトトランスフェリン受容体に対して、カニクイザルトランスフェリン受容体に対する抗トランスフェリン受容体抗体128.1のオフ速度に等しいかそれ未満(すなわち最大限がこのオフ速度)のオフ速度を有し、オフ速度は表面プラズモン共鳴によって決定され、抗トランスフェリン受容体抗体128.1は、SEQ ID NO:91の重鎖可変ドメインとSEQ ID NO:92の軽鎖可変ドメインとを有し、かつ/または
- ヒトトランスフェリン受容体に対して、0.1 1/s〜0.005 1/s(両端を含む)のオフ速度で結合する。
(i) SEQ ID NO:74の重鎖可変ドメインに由来するヒト化重鎖可変ドメインと
(ii) SEQ ID NO:75の軽鎖可変ドメインに由来するヒト化軽鎖可変ドメインと
を含む、抗トランスフェリン受容体抗体であり、
該抗体は、ヒトトランスフェリン受容体に対して、カニクイザルトランスフェリン受容体に対する抗トランスフェリン受容体抗体128.1のオフ速度に等しいかそれ未満(すなわち、以下)のオフ速度を有し、
オフ速度は表面プラズモン共鳴によって決定され、
抗トランスフェリン受容体抗体128.1は、SEQ ID NO:91の重鎖可変ドメインとSEQ ID NO:92の軽鎖可変ドメインとを有する。
(i) SEQ ID NO:88のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)配列と
(ii) SEQ ID NO:87のアミノ酸配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)と
を含む、抗トランスフェリン受容体抗体であり、
該抗体は、SEQ ID NO:88の重鎖可変ドメイン(VH)配列とSEQ ID NO:87の軽鎖可変ドメイン(VL)配列とを含む抗体とほぼ同じオフ速度を有する。
のリンカーおよび血液脳受容体であるヒトトランスフェリン受容体に結合する一価結合実体としての1つのscFabを含み、scFabは環状融合ポリペプチドのC末端にリンカーによってカップリングされており、scFabは、SEQ ID NO:93、94、または95のアミノ酸配列内に含まれるヒトトランスフェリン受容体中のエピトープを認識する。
の2つのリンカー、および血液脳受容体であるヒトトランスフェリン受容体に結合する一価結合実体としての2つのscFabを含み、scFabのそれぞれは異なる環状融合ポリペプチドのC末端に1つのリンカーによってカップリングされており、scFabは、SEQ ID NO:93、94または95のアミノ酸配列内に含まれるヒトトランスフェリン受容体中のエピトープを認識する。
・環状融合ポリペプチド。
・環状融合ポリペプチドのC末端をscFabのVLドメインのN末端にカップリングするペプチド性リンカー、好ましい一態様において、ペプチド性リンカーはアミノ酸配列
を有する。
・scFabの可変軽鎖ドメイン(VL)およびCκ軽鎖ドメイン。
・scFabのCκ軽鎖ドメインのC末端をscFabのVHドメインのN末端にカップリングするペプチド性リンカー、好ましい一態様において、ペプチド性リンカーはアミノ酸配列(G4S)4GG(SEQ ID NO:69)である。
・scFab抗体の可変重鎖ドメイン(VH)およびIgG CH1重鎖ドメイン。
・環状融合ポリペプチド。
・環状融合ポリペプチドのC末端をscFv抗体フラグメントのVLドメインのN末端にカップリングするペプチド性リンカー、好ましい一態様においてペプチド性リンカーはアミノ酸配列
を有するペプチドである。
・可変軽鎖ドメイン(VL)。
・可変軽鎖ドメインのC末端をscFvのVHドメインのN末端にカップリングするペプチド性リンカー、好ましい一態様においてペプチド性リンカーはアミノ酸配列(G4S)4GG(SEQ ID NO:69)を有するペプチドである。
・scFv抗体フラグメントの可変重鎖ドメイン(VH)。
一局面において、環状融合ポリペプチドまたは多環状融合ポリペプチドは、正確に1つの血液脳関門結合特異性またはシャトルモジュールを含み、したがって少なくとも二重特異性であり、その血液脳関門結合特異性またはシャトルモジュールは、
- SEQ ID NO:71および72または73の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体8D3の可変ドメインのヒト化変異体、または
- SEQ ID NO:88の重鎖可変ドメインとSEQ ID NO:87の軽鎖可変ドメインとの対、または
- SEQ ID NO:89および90の抗ヒトトランスフェリン受容体抗体494の可変ドメインのヒト化変異体
を含み、
それにより、該血液脳関門結合特異性またはシャトルモジュールは血液脳関門越しに(多)環状融合ポリペプチドを輸送する。
一局面において、環状融合ポリペプチドまたは多環状融合ポリペプチドは、1つまたは2つの血液脳関門結合特異性またはシャトルモジュールを含み、したがって少なくとも二重特異性であり、該血液脳関門シャトル結合部位またはモジュールは、血液脳関門受容体(BBB-R)に低いアフィニティーで結合する抗体に由来し(BBB-R結合特異性)、それにより、血液脳関門受容体に低いアフィニティーで結合する抗体に由来する血液脳関門結合特異性またはシャトルモジュールは、血液脳関門越しに(多)環状融合ポリペプチドを輸送する。
別の一態様では、BBB-Rに低いアフィニティーで結合する抗体または抗体フラグメントに環状融合ポリペプチドが、カップリングされ、それによって環状融合ポリペプチドへのCNSの曝露を増大させる、環状融合ポリペプチドへのCNSの曝露を増大させる方法が、本明細書において提供される。
非共有結合性複合体の一部は、ハプテンに対する第1結合特異性と血液脳関門受容体(BBBR)に対する第2結合特異性とを有する二重特異性抗体である血液脳関門シャトルモジュール(BBBシャトルモジュール)である。そのようなBBBシャトルモジュールは、血液脳関門上のトランスサイトーシス可能な細胞表面標的(例えばTfR、LRPまたは他の標的、BBB-R)を認識すると同時に、ハプテン化された環状融合ポリペプチドに結合する。
環状融合ポリペプチド様の抗体は、例えばUS 4,816,567に記載されている組換え法および組換え組成物を使って生産しうる。一態様では、本明細書に記載する環状融合ポリペプチドをコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、1つの環状融合ポリペプチドを含むアミノ酸配列を、また任意で第2環状融合ポリペプチドを含むアミノ酸配列を(例えば二環状融合ポリペプチドの第1環状融合ポリペプチドおよび第2環状融合ポリペプチドを)コードしうる。さらなる一態様では、そのような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる一態様では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一態様では、宿主細胞が、(1)環状融合ポリペプチド(ホモマー型またはホモ多量体の環状融合ポリペプチド)を含むアミノ酸配列および任意で、ヘテロ二量体二環状融合ポリペプチドの場合には、第2環状融合ポリペプチドを含む第2アミノ酸配列をコードする核酸と、任意で、多環状融合ポリペプチドの場合にはさらなる環状融合ポリペプチドのアミノ酸配列をコードするさらなる核酸とを含むベクター、または(2)ヘテロ二量体二環状融合ポリペプチドの場合には、第1環状融合ポリペプチドを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1ベクターと、第2環状融合ポリペプチドを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2ベクターとを含む(例えばそれらのベクターで形質転換されている)。一態様において、宿主細胞は真核生物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ球系細胞(例えばY0、NS0、Sp20細胞)である。一態様では、環状融合ポリペプチドを作製する方法であって、上記で提供した環状融合ポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、環状融合ポリペプチドの発現に適した条件下で培養する工程、および、任意で、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から環状融合ポリペプチドを回収する工程を含む、方法が提供される。
本明細書において提供する環状融合ポリペプチドは、ポリペプチドのその標的への結合を決定するための当技術分野において公知のさまざまなアッセイによって、同定すること、スクリーニングすること、またはそれらの物理的/化学的特性および/もしくは生物学的活性を特徴決定することができる。
本発明は、1つまたは複数の細胞毒性作用物質、例えば化学療法剤または化学療法薬、成長阻害性作用物質、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物由来の酵素活性毒素、またはそれらのフラグメント)、または放射性同位体にコンジュゲートされた本明細書において報告する環状融合ポリペプチドを含むイムノコンジュゲートも提供する。
ある特定の態様において、本明細書において提供する環状融合ポリペプチドはいずれも、生物学的試料におけるその標的の存在を検出するのに役立つ。本明細書において使用する「検出する」という用語は、定量的検出または定性的検出を包含する。ある特定の態様において、生物学的試料は血液、血清、血漿、細胞、または組織を含む。
本明細書に記載する環状融合ポリペプチドの薬学的製剤は、所望の純度を有するそのような環状融合ポリペプチドを1種類または複数種類の随意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.)(1980))と混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度において受容者にとって一般に無毒性であり、これには、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニン;保存剤(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリ(ビニルピロリドン);アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン;単糖、二糖、および他の糖質、例えばグルコース、マンノース、またはデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);および/または非イオン界面活性剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)などがあるが、それらに限定されるわけではない。本明細書における、例示的な薬学的に許容される担体としては、間質薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)が、さらに挙げられる。rhuPH20を含むある特定の例示的sHASEGPおよびその使用方法は、US 2005/0260186およびUS 2006/0104968に記載されている。一局面では、sHASEGPが、1種類または複数種類の追加グリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと併用される。
本明細書において提供する環状融合ポリペプチドはいずれも治療方法に使用しうる。
本発明の別の局面では、障害の処置、防止および/または診断に有用な材料が入っている製造品が提供される。製造品は、容器、および容器上のまたは容器に付属するラベルまたは添付文書を含む。適切な容器として、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、さまざまな材料から形成されうる。容器は、組成物を単独で、または状態を処置、防止および/または診断するのに有効な別の組成物と組み合わせて保持し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば容器は静注用バッグであるか、皮下注射針で突き刺すことができる栓を有するバイアルであることができる)。組成物中の少なくとも1つの活性作用物質は、本発明の環状融合ポリペプチドである。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選択された状態を処置するために使用されることを示す。さらにまた、製造品は、(a) 本発明の環状融合ポリペプチドを含む組成物が入っている第1容器と、(b) さらなる細胞毒性作用物質または他の治療用物質を含む組成物が入っている第2容器とを含みうる。本発明のこの態様の製造品は、さらに、特定の状態を処置するために当該組成物を使用できることを示す添付文書を含みうる。これに代えて、またはこれに加えて、製造品はさらに、薬学的に許容される緩衝液、例えば静菌性注射用水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などを含む第2(または第3)の容器を含みうる。これは、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料、例えば他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジなどを、さらに含みうる。
以下は本発明の方法および組成物の実施例である。上述の一般的説明を考慮すれば、他にもさまざまな態様を実施しうると理解される。
組換えDNA法
Sambrook, J. et al, Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載されているように、標準的方法を使ってDNAをマニピュレートした。分子生物学的試薬は製造者の説明書に従って使用した。
所望の遺伝子セグメントは、Geneart GmbH(ドイツ国レーゲンスブルク)において、化学合成によって調製された。合成された遺伝子フラグメントを増殖/増幅用の大腸菌(E. coli)プラスミドにクローニングした。サブクローニングされた遺伝子フラグメントのDNA配列をDNAシークエンシングによって検証した。あるいは、短い合成DNAフラグメントを、化学的に合成されたオリゴヌクレオチドのアニーリングによって集合させるか、PCRによって集合させた。各オリゴヌクレオチドは、metabion GmbH(ドイツ国プラネック-マルティンストリート)によって調製された。
市販の化学品、抗体およびキットはすべて、別段の言明がある場合を除き、製造者のプロトコールに従って、提供された製品をそのまま使用した。
環状融合ポリペプチド用の発現プラスミドの構築
本明細書において報告する環状融合ポリペプチドを発現させるために、次に挙げる機能的要素を含む転写単位を使用した。
- イントロンAを含むヒトサイトメガロウイルスからの前初期エンハンサーおよびプロモーター(P-CMV)、
- ヒト重鎖免疫グロブリン5'-非翻訳領域(5'UTR)、
- マウス免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
- 各環状融合ポリペプチドをコードする核酸、および
- ウシ成長ホルモンポリアデニル化配列(BGH pA)。
- 大腸菌におけるこのプラスミドの複製を可能にするベクターpUC18由来の複製起点、および
- 大腸菌におけるアンピシリン耐性を付与するβ-ラクタマーゼ遺伝子
を含有する。
環状融合ポリペプチドの発現
環状融合ポリペプチドの一過性発現は、トランスフェクション試薬293-free(Novagen)を使用し、懸濁培養に適応したHEK293F(FreeStyle 293-F細胞; Invitrogen)細胞において行った。
環状融合ポリペプチドの精製
抗体を含有する培養上清を濾過し、2つのクロマトグラフィー工程によって精製した。PBS(1mM KH2PO4、10mM Na2HPO4、137mM NaCl、2.7mM KCl)、pH7.4で平衡化したHiTrap MabSelectSuRe(GE Healthcare)を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって、抗体を捕捉した。結合していないタンパク質を平衡緩衝液で洗浄することによって除去し、抗体を50mMクエン酸緩衝液、pH2.8で回収し、溶出後直ちに、1Mトリス塩基、pH9.0でpH6.0に中和した。Superdex 200(商標)(GE Healthcare)でのサイズ排除クロマトグラフィーを、第2精製工程として使用した。このサイズ排除クロマトグラフィーは20mMヒスチジン緩衝液、0.14M NaCl、pH6.0中で行った。抗体含有溶液を、Biomax-SKメンブレンを装着したUltrafree-CL遠心フィルタユニット(Millipore、マサチューセッツ州ビルリカ)で濃縮し、-80℃で保存した。
抗Her2環状融合ポリペプチドの結合
表面プラズモン共鳴Her2受容体結合
チップ表面: CM5チップ。
T: アッセイ設定1および2の場合、それぞれ37℃および25℃。
ランニング緩衝液: PBS+0.05%(v/v)Tween 20。
希釈緩衝液: ランニング緩衝液+0.1%BSA。
分析物: アッセイ設定1の場合、c(HER2 ECD)=0.41〜900nM;
アッセイ設定2の場合、c(二量体抗Her2コントースボディ)=3.7〜300nM、
c(四量体抗Her2コントースボディ)=1.85〜150nM、
c(トラスツズマブ)=3.7〜300nM。
リガンド: アッセイ設定1の場合、抗ヒトFc領域抗体を介して結合した二量体および四量体抗Her2コントースボディ、トラスツズマブ;
アッセイ設定2の場合、ペルツズマブを介して結合したHer2-ECD。
ADCCアッセイ-ACEA
BT-474細胞を、Accutaseで「可溶化」し、培地中でカウントし、2×10E5細胞/mlの細胞密度にした。50μlの培地を96ウェルプレートの各ウェルにピペッティングし、バックグラウンド効果をACEAで測定し、最後に、50μlの細胞懸濁液/ウェル(=10,000細胞/ウェル)を加えた。プレートをACEAに入れて、15分後のセルインデックス(cell index)を測定した。次に培地をピペッティングによって除去し、洗浄工程をAIM-V培地で行い、50μlの抗体を三つの異なる濃度で加えた。ナチュラルキラー細胞をカウントし、細胞密度が6×10E5になるように、AIM-Vに入れた。50μl(E/Tは3:1で30,000細胞/ウェル)をACEAに加え、セルインデックスを5分ごとに測定した。24時間後に実験を停止し、2時間後および4時間後にADCCを算出した。
二量体抗Her2環状融合ポリペプチドの質量スペクトル分析
PNGase FはRoche Diagnostics GmbHから入手した(14.3U/μl;リン酸ナトリウム、EDTAおよびグリセロールに溶解した状態)。IgG抗体のヒンジ領域中で特異的に切断するプロテアーゼを、消化の前に凍結乾燥物から新たに再構成した。
50μgのコントースボディを10mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.1で最終濃度0.6mg/mlまで希釈し、1μlのPNGase Fにより、37℃で16時間、脱グリコシル化した。
脱グリコシル化された試料を200mMトリス緩衝液、pH8.0で最終濃度0.5mg/mlまで希釈してから、IgG特異的プロテアーゼにより、37℃で1時間、消化した。
2%ギ酸(v/v)を含む40%アセトニトリルを使って、Sephadex G25カラム(Kronlab、5×250mm、TAC05/250G0-SR)でのHPLCにより、試料を脱塩した。TriVersa NanoMateイオン源(Advion)を装着したmaXis 4G UHR-QTOF MSシステム(Bruker Daltonik)でのESI-QTOF MSによって、全質量を決定した。較正はヨウ化ナトリウム(Waters ToF G2-Sample Kit 2 Part: 700008892-1)で行った。消化されたコントースボディについて、データ収集を1000〜4000m/z(ISCID: 30eV)で行った。生質量スペクトルを評価し、個々の相対モル質量に変換した。結果の視覚化のために、プロプライエタリ・ソフトウェアを使って、デコンボリューションされた質量スペクトルを作成した。
Claims (12)
- 標的に特異的に結合し、結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とスペーサードメインとを含む、第1融合ポリペプチドであって、
- 該スペーサードメインが、ポリペプチドであり、かつ少なくとも25個のアミノ酸残基を含み、
- 該結合ドメインの第1部分が、該スペーサードメインのN末端に直接融合されたまたは第1リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 該結合ドメインの第2部分が、該スペーサードメインのC末端に直接融合されたまたは第2リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 同じ単鎖融合ポリペプチド中の該結合ドメインの第1部分と該結合ドメインの第2部分とが連結して、該標的に特異的に結合する機能的結合部位を形成する、
第1融合ポリペプチドと、
標的に特異的に結合し、結合ドメインの第1部分と結合ドメインの第2部分とスペーサードメインとを含む、第2融合ポリペプチドであって、
- 該スペーサードメインが、ポリペプチドであり、かつ少なくとも25個のアミノ酸残基を含み、
- 該結合ドメインの第1部分が、該スペーサードメインのN末端に直接融合されたまたは第1リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 該結合ドメインの第2部分が、該スペーサードメインのC末端に直接融合されたまたは第2リンカーを介して融合されたポリペプチドであり、
- 同じ単鎖融合ポリペプチド中の該結合ドメインの第1部分と該結合ドメインの第2部分とが連結して、該標的に特異的に結合する機能的結合部位を形成する、
第2融合ポリペプチドと
を含み、
該第1融合ポリペプチドと該第2融合ポリペプチドが同一であるかまたは異なり、
該第1融合ポリペプチドのスペーサードメインが、該第2融合ポリペプチドのスペーサードメインに共有結合的にコンジュゲートされ、ならびに
前記結合ドメインの第1部分が抗体重鎖可変ドメインであり、かつ前記結合ドメインの第2部分が抗体軽鎖可変ドメインであるか、またはその逆である、
二量体融合ポリペプチド。 - 前記結合ドメインの第1部分が抗体重鎖Fabフラグメントであり、かつ前記結合ドメインの第2部分が抗体軽鎖Fabフラグメントであるか、またはその逆である、請求項1に記載の二量体融合ポリペプチド。
- 前記結合ドメインの第1部分と前記結合ドメインの第2部分とが、互いにジスルフィド結合により共有結合的に連結されている、請求項1または2に記載の二量体融合ポリペプチド。
- 前記スペーサードメインが、抗体ヒンジ領域またはその(C末端)フラグメントと抗体CH2ドメインまたはその(N末端)フラグメントとを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の二量体融合ポリペプチド。
- 前記スペーサードメインが、抗体ヒンジ領域またはそのフラグメントと、抗体CH2ドメインと、抗体CH3ドメインまたはそのフラグメントとを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の二量体融合ポリペプチド。
- 前記第1リンカーおよび/または前記第2リンカーがペプチド性リンカーである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の二量体融合ポリペプチド。
- 全体として請求項1に記載の二量体融合ポリペプチドをコードする、一対の単離された核酸。
- 請求項7に記載の一対の核酸を含む、宿主細胞。
- 融合ポリペプチドまたは二量体融合ポリペプチドが生産されるように、請求項8に記載の宿主細胞を培養する工程、および、該細胞または培養培地から該融合ポリペプチドまたは該二量体融合ポリペプチドを回収する工程を含む、該融合ポリペプチドを生産する方法。
- 請求項1に記載の二量体融合ポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の二量体融合ポリペプチド。
- 医薬の製造における、請求項1に記載の二量体融合ポリペプチドの使用。
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