JP6525471B2 - ヘプシジン類似体及びその使用 - Google Patents
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本出願は2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/800,048号及び2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/800,284号への優先権を主張し、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
当該出願に関する配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、本明細書に参照として組み込まれる。配列表を含むはテキストファイルの名称PRTH_001_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは126KBであり、2014年3月17日に作成され、EFS−Web 経由で電子的に提出されている。
R1−X−Y−R2(I)(配列番号:12)
を含む、から本質的に成る、又はから成る、ペプチド又はその薬剤的に許容される塩又は溶媒を提供し、
式中、
R1は、N末端に付加された、水素、C1−C6アルキル、C6−C12アリール、C6−C12アリール、C1−C6アルキル、C1−C20アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを包含し;
R2’は−NH2又は−OHであり;
Xは、式(Ia)
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:1)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Lys、Ala又はD−Hisであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない;
Y’は存在しない、又は
Y’は、式(IIa)
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IIa)(配列番号:5)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はGly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D−Pro、Val、Ser又は存在せず;
Y2はPro、Ala、Cys、Gly又は存在せず;
Y3はArg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp又は存在せず;
Y4はSer、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr又は存在せず;
Y5はLys、Met、Arg、Ala又は存在せず;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile、Arg、Ala、Pro、Val又は存在せず;
Y7はTrp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg又は存在せず;
Y9はCys、Tyr又は存在せず;
Y10はMet、Lys、Arg、Tyr又は存在せず;
Y11はArg、Met、Cys、Lys又は存在せず;
Y12はArg、Lys、Ala又は存在せず;
Y13はArg、Cys、Lys、Val又は存在せず;
Y14はArg、Lys、Pro、Cys、Thr又は存在せず;及び
Y15はThr、Arg又は存在せず;
式中、Yは、式(I)のペプチドに存在しない場合、X7はIleであり;
式中、式(I)の前記化合物は、R1’、X’、又はY’がペグ化されていてもよい。
R1’−X’−Y’−R2’(I’)(配列番号:21)
を含む、から本質的に成る、又はから成る、ペプチド又はその薬剤的に許容される塩又は溶媒を提供し、
式中、
R1’は、N末端に付加された、水素、C1−C6アルキル、C6−C12アリール、C6−C12アリール、C1−C6アルキル、C1−C20アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを包含し;
R2’は−NH2又は−OHであり;
X’は、式Ia’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:1)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Ala、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない;
Y’が存在しない場合、X7はIleであり;
Y’は、式IIa’
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IIa’)(配列番号:16)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はGly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D−Pro、Val、Ser又は存在せず;
Y2はPro、Ala、Cys、Gly又は存在せず;
Y3はArg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp又は存在せず;
Y4はSer、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr又は存在せず;
Y5はLys、Met、Arg、Ala又は存在せず;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile、Ala、Pro、Val又は存在せず;
Y7はTrp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg又は存在せず;
Y9はCys、Tyr又は存在せず;
Y10はMet、Lys、Arg、Tyr又は存在せず;
Y11はArg、Met、Cys、Lys又は存在せず;
Y12はArg、Lys、Ala又は存在せず;
Y13はArg、Cys、Lys、Val又は存在せず;
Y14はArg、Lys、Pro、Cys、Thr又は存在せず;及び
Y15はThr、Arg又は存在せず;
式中、式I‘の前記化合物は、R1’、X’、又はY’がペグ化されていてもよく;及び
式(I)の化合物が2つ以上のシステイン残基を含む場合、少なくとも2つの前記システイン残基がジスフィルド結合を介し結合される。
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa又はD−Pheであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10(Ib’)
を含み、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp 又は存在せず;;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArg;
X7はCys、Ile、Leu又はVal;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArg;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Ic’)
を含み、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10(IIb’)
を含み、
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp又はAlaであり;
Y8はVal、Thr、Ala又はGluであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10 (IIc’)
を含み、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro又はGlyであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
いくつかの実施形態において、式I’の化合物は式IId’のY’ペプチド:
Cys−Y3−Y4−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IId’)
を含み、
式中、
Y1−Cys−Y3−Y4−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IId’)(配列番号:19)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はVal又はAla又は存在せず;
Y3はGly、Pro又は存在せず;
Y4はHis、Trp又はTyrであり;
Y6はSer、Gly又はProであり;
Y7はIle、Gly又はLysであり;
Y8はGly、Met又は存在せず;
Y10はTyr又はCysであり;
Y11はArg、Lys、Met又はAlaであり;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys又はVal又は存在せず;
Y14はCys、Lys、Pro、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg、Thr又は存在しない。
Val−Cys−Y3−His−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Tyr−Arg−Y12−Y13−Y14−Y15(IIe’)
を含み、
式中、
Y3はGly又は存在せず;
Y6はSer又はProであり;
Y7はIle又はLysであり;
Y8はGly又は存在せず;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys、Val又は存在せず;
Y14はCys、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg又は存在しない。
R1”−X”−Y”−R2”(I”)(配列番号:27)
を含む、から本質的に成る、又はから成る、ペプチド又はその薬剤的に許容される塩又は溶媒を提供し、
式中、
R1’はN末端に付加された、水素、C1−C6アルキル、C6−C12アリール、C6−C12アリール、C1−C6アルキル、C1−C20アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを包含し;
R2’は−NH2又は−OHであり;
X’は式Ia’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:13)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Ala、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない;
Y’が存在しない場合、X7はIleである。
式中、
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、又はDpaであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10(Ib”)
を含み、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArg;及び
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Ic”)
を含み、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIa”)(配列番号:25)
を含み、
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp、Ala、又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Lys、Ala、Glu又は存在せず;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10 (IIb”)
を含み、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro,Gly;
Y3はArg,Lys;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
添付図面は本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、組み込まれ、本明細書の一部を構成し、本発明のいくつかの実施形態を例示し、説明と共に本発明の原理を説明するのに役立つ。
本明細書全体を通して、用語「からなる(compriseまたはそのバリエーションであるcomprisesもしくはcomprising)」は、提示の整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)群を含めることを意味するものであって、他の整数(もしくは成分)または整数(もしくは成分)群の除外を意味するものではないと理解される。
R1−X−Y−R2(I)(配列番号:12)
を含む、から本質的に成る、又はから成る、ペプチド又はその薬剤的に許容される塩又は溶媒を提供し、
式中、
R1は、N末端に付加された、水素、C1−C6アルキル、C6−C12アリール、C6−C12アリール、C1−C6アルキル、C1−C20アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを包含し;
R2’は−NH2又は−OHであり;
X’は、式Ia’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:1)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Lys、Ala又はD−Hisであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない;
Y’は存在しない、又は
Y’は、式(IIa’)
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IIa’)(配列番号:5)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はGly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D−Pro、Val、Ser又は存在せず;
Y2はPro、Ala、Cys、Gly又は存在せず;
Y3はArg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp又は存在せず;
Y4はSer、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr又は存在せず;
Y5はLys、Met、Arg、Ala又は存在せず;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile、Arg、Ala、Pro、Val又は存在せず;
Y7はTrp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg又は存在せず;
Y9はCys、Tyr又は存在せず;
Y10はMet、Lys、Arg、Tyr又は存在せず;
Y11はArg、Met、Cys、Lys又は存在せず;
Y12はArg、Lys、Ala又は存在せず;
Y13はArg、Cys、Lys、Val又は存在せず;
Y14はArg、Lys、Pro、Cys、Thr又は存在せず;及び
Y15はThr、Arg又は存在せず;
式中、Yは、式(I)のペプチドに存在せず;
式中、式(I)の前記化合物は、R1’、X’、又はY’がペグ化されていてもよい。
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Lys、Ala、又はD−Hisであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、又はbhPheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、又はD−Hisであり;
X4はPhe、Ala、又はDpaであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10(Ib)(配列番号:2)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp 又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1はAsp、Glu、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Ic)(配列番号:3)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−Phe−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Id)(配列番号:4)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、又はIdaであり;
X4はPheであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys又はPheであり;及び
X10は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIb)(配列番号:6)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp、Ala、又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Lys、Ala、Glu又は存在せず;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp、Ala、又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Lys、Ala、Glu又は存在せず;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10 (IIc)(配列番号:7)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro又はGlyであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Cys−Y3−Y4−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IId)(配列番号:8)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はVal、Ala又は存在せず;
Y3はGly、Pro又は存在せず;
Y4はHis、Trp又はTyrであり;
Y6はSer、Gly又はProであり;
Y7はIle、Gly又はLysであり;
Y8はGly、Met又は存在せず;
Y10はTyr又はCysであり;
Y11はArg、Lys、Met又はAlaであり;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys又はVal又は存在せず;
Y14はCys、Lys、Pro、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg、Thr又は存在しない。
Val−Cys−Y3−His−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Tyr−Arg−Y12−Y13−Y14−Y15(IIe)(配列番号:9)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y3はGly又は存在せず;
Y6はSer又はProであり;
Y7はIle又はLysであり;
Y8はGly又は存在せず;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys、Val又は存在せず;
Y14はCys、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg又は存在しない。
Y1−Pro−Y3−Ser−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIf)(配列番号:10)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Glu、Val、又はLysであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y5はArg又はLysであり;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile又はArgであり;
Y7はTrp又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Asp、Glu又は存在せず;及び
Y10はLys又は存在しない。
Y1−Pro−Y3−Ser−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIg)(配列番号:11)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGlu又はLysであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y5はArg又はLysであり;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile又はArgであり;
Y7はTrp又は存在せず;
Y8はVal又は存在せず;及び
Y10はLys又は存在しない。
R1’−X’−Y’−R2’(I’)(配列番号:21)
を含む、から本質的に成る、又はから成る、ペプチド又はその薬剤的に許容される塩又は溶媒を提供し、
式中、
R1’は、N末端に付加された、水素、C1−C6アルキル、C6−C12アリール、C6−C12アリール、C1−C6アルキル、C1−C20アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを包含し;
R2’は−NH2又は−OHであり;
X’は、式Ia’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:13)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Lys、Ala又はD−Hisであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない;
Y’が存在しない場合、X7はIleであり;及び
Y’は、式(IIa’)
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IIa’)(配列番号:16)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はGly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D−Pro、Val、Ser又は存在せず;
Y2はPro、Ala、Cys、Gly又は存在せず;
Y3はArg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp又は存在せず;
Y4はSer、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr又は存在せず;
Y5はLys、Met、Arg、Ala又は存在せず;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile、Arg、Ala、Pro、Val又は存在せず;
Y7はTrp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg又は存在せず;
Y9はCys、Tyr又は存在せず;
Y10はMet、Lys、Arg、Tyr又は存在せず;
Y11はArg、Met、Cys、Lys又は存在せず;
Y12はArg、Lys、Ala又は存在せず;
Y13はArg、Cys、Lys、Val又は存在せず;
Y14はArg、Lys、Pro、Cys、Thr又は存在せず;及び
Y15はThr、Arg又は存在せず;
式中、式I’の前記化合物は、R1’、X’、又はY’がペグ化されていてもよく;及び
式中、式I’の前記化合物が2つ以上のシステイン残基を含む場合、少なくとも2つの前記システイン残基がジスフィルド結合を介し結合する。
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa又はD−Pheであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10 (Ib’)(配列番号:14)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp 又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Ic’)(配列番号:15)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp 又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−Phe−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Id’)(配列番号:4)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、又はIdaであり;
X4はPhe;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys又はPheであり;及び
X10は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIb’)(配列番号:17)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp、Ala、又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Lys、Ala、Glu又は存在せず;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10 (IIc’)(配列番号:18)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro又はGlyであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Cys−Y3−Y4−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IId’)(配列番号:19)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はVal又はAla又は存在せず;
Y3はGly、Pro又は存在せず;
Y4はHis、Trp又はTyrであり;
Y6はSer、Gly又はProであり;
Y7はIle、Gly又はLysであり;
Y8はGly、Met又は存在せず;
Y10はTyr又はCysであり;
Y11はArg、Lys、Met又はAlaであり;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys又はVal又は存在せず;
Y14はCys、Lys、Pro、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg、Thr又は存在しない。
Val−Cys−Y3−His−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Tyr−Arg−Y12−Y13−Y14−Y15(IIe’)(配列番号:20)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y3はGly又は存在せず;
Y6はSer又はProであり;
Y7はIle又はLysであり;
Y8はGly又は存在せず;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys、Val又は存在せず;
Y14はCys、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg又は存在しない。
Y1−Pro−Y3−Ser−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIf’)(配列番号:10)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Glu、Val、又はLysであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y5はArg又はLysであり;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile又はArgであり;
Y7はTrp又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Asp、Glu又は存在せず;及び
Y10はLys又は存在しない。
式I’のペプチド化合物のいくつかの実施形態において、Y’は式(IIg’)
Y1−Pro−Y3−Ser−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIg’)(配列番号:11)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGlu又はLysであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y5はArg又はLysであり;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile又はArgであり;
Y7はTrp又は存在せず;
Y8はVal又は存在せず;及び
Y10はLys又は存在しない.
R1”−X”−Y”−R2”(I”)(配列番号:27)
を含む、から本質的に成る、又はから成る、ペプチド又はその薬剤的に許容される塩又は溶媒を提供し、
式中、
R1’はN末端に付加された、水素、C1−C6アルキル、C6−C12アリール、C6−C12アリール、C1−C6アルキル、C1−C20アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを包含し;
R2’は−NH2又は−OHであり;
X’は式Ia’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:13)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Ala、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、SerまたはAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない;
Y’が存在しない場合、X7はIleであり;
式中、前記式I’の化合物は、R1’、X’、又はY’がペグ化されていてもよく;
式中、式I’の前記化合物が2つ以上のシステイン残基を含む場合、少なくとも2つの前記システイン残基がジスフィルド結合を介し結合する。
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、又はD−Hisであり;
X4はPhe、Ala、又はDpaであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10 (Ib”)(配列番号:23)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArg;及び
X10はLys、Phe又は存在しない。
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Ic”)(配列番号:24)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない。
X1−Thr−His−Phe−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10 (Id”)(配列番号:4)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、又はIdaであり;
X4はPhe;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys又はPheであり;及び
X10は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIa”)(配列番号:25)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp、Ala、又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Lys、Ala、Glu又は存在せず;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
式中、
Y1はGly、Glu、Val、又はLysであり
Y2はProであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y4はSerであり;
Y5はArg又はLysであり;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile又はArgであり
Y7はTrp又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Asp、Glu又は存在せず;
Y10はLys又は存在しない。
式中、
Y1はGlu又はLysであり;
Y2はProであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y4はSer
Y5はArg又はLysであり;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile又はArgであり;
Y7はTrp又は存在せず;
Y8はVal 又は存在せず;
Y10はLys又は存在しない。
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro又はGlyであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y4はSerであり;
Y5はLysであり;
Y6はGlyであり;
Y7はTrpであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10 (IIb”)(配列番号:26)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro又はGlyであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない。
当業者は、本発明において使用する化合物の好適な調製方法はよく知っているであろう。好適な化学については、例えば、国際公開第98/08871号、国際公開第00/55184号、国際公開第00/55119、Madsen et al(J. Med. Chem. 2007, 50, 6126−32)、および Knudsen et al. 2000(J. Med Chem. 43, 1664−1669)を参照されたい。
ペプチド二量体の中の用語「二量体」は、同一(ホモ二量体)または同一でない(ヘテロ二量体)2つのペプチド鎖が連結部分を介して連結している化合物を指す。システイン二量体はアミノ酸システインジスルフィド結合を通じて連結する2つのペプチド鎖である。
本発明のペプチド類似体またはその二量体(すなわち、本発明の1つまたは複数のペプチド類似体または本発明の1つまたは複数のペプチド二量体)を医薬組成物中に含める、とは、これにさらに、本発明のペプチド類似体またはペプチド二量体の薬剤的に許容される塩または溶媒和物をも含める、と理解すべきである。
本発明において採用される、ペプチド類似体、例えば、本発明のペプチドまたは二量体の典型的な投与量は、約0.0001 から約100mg/kg 体重/日、例えば約0.0005から約50 mg/kg体重/日、例えば約0.001から約 10 mg/kg体重/日、例えば約0.01から約1 mg/kg体重/日の範囲で、1または複数回に分けて、例えば1から3回に分けて投与してよい。すでにある程度上述してあるが、採用する厳密な投与量は、とりわけ、治療する疾患または障害の性質および症状の程度、治療する対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療中または治療予定の付随し得る他の疾患または障害、および当業者である開業医に周知となるであろう他因子、に依存するであろう。
いくつかの実施形態において、本発明は、1つまたは複数の本発明のペプチド、ペプチド類似体、ペプチド二量体または薬剤的に許容されるその塩または溶媒和物からなる、本発明の化合物を対象に送達するための、装置に関する。したがい、1つまたは複数のペプチド類似体、ペプチド、二量体、または薬剤的に許容されるその塩または溶媒和物は、本発明に従って、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内注射、経口投与、経皮的に、経肺または経粘膜的投与、移植によってかまたは浸透圧ポンプ、カートリッジまたはマイクロポンプによる手段、または当業者が認める他の手段などの、当該技術分野で周知の各種送達方法により患者に投与することができる。
上述のとおり、本発明のペプチド類似体の下記参照範囲(例えば、表5−15のいずれかに列挙する化合物、例えば化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、66、67、68、69、70、71、73、74、75、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、293、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、355、356、357、358、359、360、361またはその二量体、例えば、表12−15に開示するペプチド二量体のいずれか、例えば化合物311−353)が、薬剤的に許容されるその塩または溶媒和物、および2つ以上の異なる本発明のペプチド、ペプチド類似体、またはペプチド二量体からなる組成物をも包含することは理解されるであろう。
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NMP:N−メチルピロリドン
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HATU:2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
NHS:N−ヒドロキシコハク酸イミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
Hy:水素
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
ACN:アセトニトリル
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析法
PBS:リン酸緩衝食塩水
Boc:t−ブトキシカルボニル
Fmoc:フルオレニルメチルオキシカルボニル
Acm:アセトアミドメチル
IVA:イソ吉草酸(又はイソバレリル)
K( ):化合物又は化学基が直接リジン残基の後の括弧内に示される本明細書に提供されるペプチド配列において、括弧内の化合物又は化学基はリジン残基に共役した側鎖であることが理解されるべきである。従って、例えば、決して限定するものではないが、K(PEG8)はPEG8部分がこのリジンの側鎖に結合していることを示す。そのような共役リジンの非限定的な例については、例えば、化合物54及び90を参照されたい。
Palm:パルミチン酸(パルミトイル)の共役を示す。
Hy−DTHFPIC(1)IFC(2)C(3)GC(2)C(4)HRSKC(3)GMC(4)C(1)KT−OH(配列番号:335);及び他のペプチドの配列も、任意に同じ方法で書いてもよい。
化合物の合成
別段の定めがない限り、下記で用いられる試薬及び溶媒は標準的な実験用試薬または分析グレードで市販され、さらに精製することなく使用した。
本発明の示される化合物(例えば、化合物No.2)を、最適化された9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)固層ペプチド合成プロトコールを用い、化学的に合成した。ワング及びトリチル樹脂をまた、C末端の酸を生成するために使用したが、C末端のアミド類については、リンクアミド樹脂を使用した。側鎖保護基は以下の通りであった:Glu,Thr及びTyr:O−tブチル;Trp及びLys:t−Boc(t−ブチルオキシカルボニル);Arg:N−ガンマ−2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル;His,Gln,Asn,Cys:トリチル。選択的なジスルフィド架橋形成については、Acm(アセトアミドメチル)もまたCys保護基として用いた。カップリングについては、4から10倍過剰の、DMF中のFmocアミノ酸、HBTU及びDIPEA(1:1:1.1)を含む溶液を膨潤する樹脂[HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート; DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン; DMF: ジメチルホルムアミド]に加えた。困難な領域におけるカップリング効率を改善するために、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)をHBTUの代わりに使用した。Fmoc保護基除去はDMF、ピペリジン(2:1)溶液を伴う治療により達成した。
側鎖脱保護及び本発明のペプチドの切断(例えば、化合物 No. 2)をトリフルオロ酢酸、水、エタンジチオール及びトリイソプロピルシラン(90:5:2.5:2.5)を含む溶液中の乾燥樹脂を2から4時間攪拌することにより達成した。TFAを除去した後、ペプチドを氷冷ジエチルエーテルを用い沈殿させた。溶液を遠心分離し、エーテルを別のジエチルエーテル洗浄に続き、デカントした。ペプチドを0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)を含有するアセトニトリル、水の溶液(1:1)に溶解し、得られた溶液を濾過した。直鎖ペプチドの質をエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)を用い評価した。
逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を用い本発明のペプチド(例えば、化合物No.2)、の精製を達成した。1ML/分の流速で、C18カラム(3μm,50x2mm)を用い分析を行った。20mL/分の流速で、直鎖ペプチドの精製をC18カラム(5μm,250x21.2mm)を伴う分取RP−HPLCを用い達成した。分離を緩衝液A中の緩衝液B(緩衝液A:水性0.05%TFA;緩衝液B:0.043%TFA,水中90%アセトニトリル)の直線勾配を用い達成した。
方法A(単一ジスルフィド 酸化).
MeOH(1MLあたり1Mg)中のヨウ素を溶液(ACN:H2O,7:3,0.5%TFA)中のペプチドに滴下することにより、本発明の無保護のペプチド(例えば、化合物No.2)の酸化を達成した。2分間攪拌した後、溶液が透明になるまで一部ずつアスコルビン酸を加え、試料を直ちに精製用のHPLCでロードした。
1つを超えるジスルフィド(例えば、化合物30)が存在する場合、選択的な酸化がしばしば行われた。遊離システインの酸化は1Mg/10mLのペプチドでpH7.6のNH4CO3溶液で達成された。24時間撹拌した後、精製の前に、TFAでpH3に酸性化し、続いて凍結乾燥した。次いで、得られた1つの酸化ペプチド(ACM保護システインを伴う)を酸化させた/ヨウソ水溶液を使用する選択的な脱保護。ペプチド(2mLあたり1Mg)をMeOH/H20に溶解し、反応溶媒に溶解した80:20のヨウ素を室温で反応(最終濃度:5mg/mL)に加えた。溶液が透明になるまで、アスコルビン酸を一部ずつ加える前に、溶液を7分間攪拌した。次いで、この溶液をHPLC上に直接装填した。
1つを超えるジスルフィドが存在し、かつ選択的な酸化を行わない場合、自然酸化を行った(例えば、この方法を化合物19に用いた)。酸化型及び還元型グルタチオン(ペプチド:GSSG:GSH、1:10、100)の(ペプチド/GSH/GSSG、1:100:10モル比)の存在下で、自然酸化を100mMのNH4CO3(pH7.4)溶液により達成した。24時間攪拌した後、RP−HPLC精製の前に、TFAでpH3に酸性化し、続いて凍結乾燥した。
MeOH(1MLあたり1Mg)中のヨウ素を溶液(ACN:H2O,7:3,0.5%TFA)中のペプチドに滴下することにより、本発明の無保護のペプチド(例えば、化合物No.1)の酸化を達成した。2分間攪拌した後、溶液が透明になるまで一部ずつアスコルビン酸を加え、試料を直ちに精製用のHPLCでロードした。
0.1M最終濃度でNMP(N−メチルピロリドン)のN−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の両方の2.2当量を有する酸(1当量)を処置することにより、グリオキシル酸、IDA、又はFmoc−β−Ala−IDAをN−ヒドロキシスクシンイミドエステルとして予備活性化させた。PEG13及びPEG25リンカーについて、これらの化学物質を、コハク酸イミドエステルとしてあらかじめ形成されたものを、購入した。約0.4当量の活性化エステルをNMP1Mg/mL)中のペプチドに一部ずつゆっくりと加えた。2〜3の追加の約0.05当量のリンカーの2〜3の追加のアリコートをゆっくり加える前に溶液を10分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相HPLCにより精製する前に、溶液をさらに3時間攪拌した。追加の逆相HPLC精製を行う前に、DMF(2x、10分)中の20%ピペリジン中のペプチドを攪拌する追加工程を行った。
活性アッセイの方法論
設計したペプチドを、ヒトフェロポーチンタンパク質の分解を誘導するために、in vitroで試験した。
ミニヘプシジンのシステイン置換スキャン
先行研究はHep25のN末端セグメントはそのヘプシジン活性にとって重要であり、フェロポーチンとのインターフェースを形成するであろうことを示す。さらに、第7位のCysが活性にとって重要であると考えられた。ジスフィルド結合は、構造、触媒、又は機能的手段により作用し得る。ヘプシジンは続いて受容体を内面化するジスフィルド結合によってフェロポーチンと結合すると仮定される。ヘプシジンの精密検査で、4つのジスルフィドが存在し、これらのシステインのいずれかはフェロポーチンへの結合に責任があり得ることを確かめた。このように、フェロポーチンの遊離チオールは「機能的なアロステリック結合」等価物を有する。より完全にヘプシジン中のシステインの位置に対する構造活性関係を理解するために、我々はミニヘプシジンペプチドの15番目の残基までしステイスキャンを行い、我々はペプチドのヘプシジン活性を示す能力を分析した。ペプチドを実施例1に記載の方法を用い合成し、それらのフェロポーチン 分解における効力を実施例2に記載の通りに試験した。この研究の結果は、EC50値によって示された性能と共に表5に示される。
システインの位置の変更は、試験されたほとんどのペプチド活性を除去した;しかしながらこれらのデータは驚くべきことに、化合物1は6位でシステインを有するにも関わらず活性であることを示した。図1はヘプシジンと比較して、化合物1についての用量反応曲線、及びミニヘプシジン対照の比較を示す。これらのデータは、化合物1はヘプシジンと同様のin vitro能力を有することを明示する。
システインスキャンにおいて同定される化合物1のALAスキャン
実施例3の結果を検証するために、Alaスキャンを化合物1で実施した。ペプチドを実施例1に記載の通り合成し、実施例2に記載の通り、それらに活性の試験を行った。この研究の結果を表6に示す。ヘプシジン及び他のミニヘプシジンを有する公知の構造活性相関とこの結果を比較することにより、我々は能力を上昇させた。さらに、これらのデータは、活性についていくつかの残渣の重要性を明示する。逆に、これらのデータはまた、活性を切断することなく修飾され得る多くの残渣を同定する。
IN vitroでのペプチド活性の分析
実施例3及び4に記載の実験結果から決定した構造活性相関(SAR)に部分的に基づき、実施例1に記載の方法を用い本発明の種々のヘプシジン様ペプチドを合成し、in vitro活性を実施例2に記載の通りに試験した。参照化合物(表4に示す)は天然ヘプシジン、ミニヘプシジン、及びR1−ミニヘプシジンを含む。ペプチドのEC50値を要約表7に示す。
末端PEG11部分を含む特定の化合物(例えば、化合物89, 108,及び109)については、以下を合成に使用した:
化合物18のアラニンスキャン
ヘプシジンの構造活性相関をさらに理解するために、アラニンスキャンを7位のシステインを含む本発明のヘプシジン類似体である化合物18で実施した。実施例1に記載の通りペプチドを合成し、実施例2に記載の通り活性の試験をした;結果を本明細書の表8に示す。
プラズマ安定性
血清安定性実験をin vivoでの結果を補完し、強力な、安定したフェロポーチンアゴニストの設計を補助するために行った。ヒトでの安定性を予測するために、ex vivoでの安定性試験を最初にヒト血清中で行った。
ラットにおける遊離血漿鉄の減少
ヘプシジン模倣化合物No. 2が血清中の遊離Fe2+の減少において有効であったかどうかを調べるために、レトロインバース(レトロインバース)ミニヘプシジンを参照ペプチドとして使用した。RIミニ−Hepはin vivoで非常に低い能力を持つが、Invest. 2011中Presza et al. J Clin で報告されるようにin vivoでは高活性である。
選択されたペプチドのin vivo有効化
以下の変更を伴い、実施例8に記載の通り、本発明の選択されたペプチドにin vivo活性の試験を行った。ラットの代わりに、マウス (C57−BL6)を試験した。ペプチド又はビヒクル対照を、3000nmol/kgで投薬された本発明の化合物を伴うマウス(n=8/群)、および1000nmol/kgで皮下注射を介し投与されたヘプシジン対照に投与した。この実験の主要なゴールは、マウスモデルにおいて、ラットにおいて活性であることを示すいくつかのペプチドの活性を有効にすることであった。ペプチド又はビヒクルを投与した後、実施例8に記載の通り血清鉄レベルを評価した。図4に示すように、ビヒクル対照と比較し、これらの用量で、化合物で処置した動物において血清鉄の有意な減少が観察された。さらに、本発明の化合物の最大用量の反応はヘプシジンにより達成される最大用量の反応と非常に似ていた。
他のペプチドを、実施例8に記載の通りのラット又は本実施例で上述した通りのマウスにおいて同様に試験し、これらの試験の結果を「in vivo活性」という標題の列で、本明細書の表11に示す。この表において、用量は「in vivo活性」の列の最初の行に記載される副標題に示される;in vivo活性データは「あり」又は「なし」決定として報告され、「あり」は血清鉄減少に関しin vivo活性が観察されたことを示し、「なし」はそのような活性が観察されなかったことを示す。腹腔内注射を介したことが示されない限り、ペプチド投与の経路は皮下注射であった(これは「あり」又は「なし」決定に続き、括弧内で「i.p.」と注記される)。
選択されたペプチド二量体のin vitro活性
実施例2に記載の通りに、本発明の選択されたペプチド二量体にin vitro活性の試験をした。
ペプチドモノマーと比較し、EC50値をペプチド鎖内のεNに付着したグリコールリンカーを介し二量化したペプチド二量体について決定した。表15に示すように、ペプチド二量体はそれらの対応するペプチドモノマーより低いEC50を有した。この場合、リジンのNεのアシル化によるDIGを使用することによる二量化の前にジスルフィド結合は各ペプチド(例えば、化合物#2及び化合物#3)部分に分子内で存在する。
例えば、本発明の特定の実施形態では、以下の項目が提供される。
(項目1)
下記の構造式I’
R 1 ’−X’−Y’−R 2 (I’)(配列番号:21)
を有するペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R 1 ’は、N末端に付加された、水素、C 1 −C 6 アルキル、C 6 −C 12 アリール、C 6 −C 12 アリール、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 20 アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン(例えばPEG3からPEG11)を包含し;
R 2 ’は−NH 2 又は−OHであり;
X’は式Ia’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’)(配列番号:13)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Ala、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、Ser又はAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在せず;
Y’が存在しない場合、X7はIleであり;
Y’は式IIa’
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Y9−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IIa’)(配列番号:16)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はGly、Cys、Ala、Phe、Pro、Glu、Lys、D−Pro、Val、Ser又は存在せず;
Y2はPro、Ala、Cys、Gly又は存在せず;
Y3はArg、Lys、Pro、Gly、His、Ala、Trp又は存在せず;
Y4はSer、Arg、Gly、Trp、Ala、His、Tyr又は存在せず;
Y5はLys、Met、Arg、Ala又は存在せず;
Y6はGly、Ser、Lys、Ile、Ala、Pro、Val又は存在せず;
Y7はTrp、Lys、Gly、Ala、Ile、Val又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Gly、Cys、Met、Tyr、Ala、Glu、Lys、Asp、Arg又は存在せず;
Y9はCys、Tyr又は存在せず;
Y10はMet、Lys、Arg、Tyr又は存在せず;
Y11はArg、Met、Cys、Lys又は存在せず;
Y12はArg、Lys、Ala又は存在せず;
Y13はArg、Cys、Lys、Val又は存在せず;
Y14はArg、Lys、Pro、Cys、Thr又は存在せず;及び
Y15はThr、Arg又は存在せず;
式中、式I’の前記化合物は、R1’、X’、又はY’がペグ化されていてもよく;及び式中、式I’の前記化合物が2つ以上のシステイン残基を含む場合、少なくとも2つの前記システイン残基がジスフィルド結合を介し結合する、前記ペプチド。
(項目2)
R 1 ’が水素、イソ吉草酸、イソ酪酸又はアセチルである、項目1に記載のペプチド。
(項目3)
式中、X’は式Ia’を有するペプチドであり、式中、
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa又はD−Pheであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない、項目1又は2に記載のペプチド。
(項目4)
式中、X’は式Ib’
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10(Ib’)(配列番号:14)
を有するペプチドであり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない、項目1又は2に記載のペプチド。
(項目5)
式中、X’は式Ic’
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10(Ic’)(配列番号:15)
を有するペプチドであり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない、項目1又は2に記載のペプチド。
(項目6)
式中、Y’は式IIb’
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIb’)(配列番号:17)
を有するペプチドであり、式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp又はAlaであり;
Y8はVal、Thr、Ala又はGluであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目7)
式中、Y’は式IIc’
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10 (IIc’)(配列番号:18)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro又はGlyであり;
Y3はArg又はLysであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目8)
式中、Y’は式IId’
Y1−Cys−Y3−Y4−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10−Y11−Y12−Y13−Y14−Y15(IId’)(配列番号:19)
を有するペプチドであり、
式中、
Y1はVal又はAla又は存在せず;
Y3はGly、Pro又は存在せず;
Y4はHis、Trp又はTyrであり;
Y6はSer、Gly又はProであり;
Y7はIle、Gly又はLysであり;
Y8はGly、Met又は存在せず;
Y10はTyr又はCysであり;
Y11はArg、Lys、Met又はAlaであり;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys又はVal又は存在せず;
Y14はCys、Lys、Pro、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg、Thr又は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目9)
式中、Y’は式IIe’
Val−Cys−Y3−His−Arg−Y6−Y7−Y8−Cys−Tyr−Arg−Y12−Y13−Y14−Y15(IIe’)(配列番号:20)
を有するペプチドであり、式中、
Y3はGly又は存在せず;
Y6はSer又はProであり;
Y7はIle又はLysであり;
Y8はGly又は存在せず;
Y12はArg又はAlaであり;
Y13はCys又はVal又は存在せず;
Y14はCys、Arg、Thr又は存在せず;及び
Y15はArg又は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目10)
Y1からY3は存在し、Y4からY15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目11)
Y1からY11は存在し、Y12からY15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目12)
Y1からY10は存在し、Y11からY15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目13)
Y8およびY15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目14)
Y3およびY15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目15)
Y3、Y14及びY15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目16)
Y5は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目17)
Y1、Y5、Y7、Y12、Y13、Y14、Y15は存在しない、項目1から5のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目18)
ペプチドがヘプシジン活性を示す、項目1から17のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目19)
ペプチドがフェロポーチンを結合する、項目1から18のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目20)
項目1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチドを含む組成物。
(項目21)
フェロポーチンを項目1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド又は項目20に記載の組成物に接触させることを含む、フェロポーチンを結合する又はフェロポーチンの内部移行及び劣化を誘導する方法。
(項目22)
項目1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド又は項目20に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象の鉄代謝障害を治療する方法。
(項目23)
鉄代謝障害が鉄過剰症である、項目22に記載の方法。
(項目24)
項目1から19のいずれか1項に記載のペプチド類似体を合成的に製造する方法。
(項目25)
項目1から19のいずれか1項に記載のペプチド類似体を組換え的に製造する方法。
(項目26)
項目1から25のいずれかに記載の化合物又は医薬組成物を製造する方法。
(項目27)
項目1から19に記載のペプチド類似体、又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、1又は複数の、項目1から19に記載のペプチド類似体、又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、薬剤的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物。
(項目28)
項目1から19に記載の少なくとも1つのペプチド類似体、又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む、対象へのペプチド類似体の送達のための装置。
(項目29)
試薬、装置、指示書、又はそれらの組み合わせと同梱した、項目1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド又は項目20に記載の組成物を含むキット。
(項目30)
フェロポーチン又は抗体に結合する項目1から19のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチドを含む複合体。
(項目31)
下記の構造式I’’
R 1 ’’−X’’−Y’’−R 2’’ (I’’)(配列番号:27)
を有するペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物であり、
式中、
R 1 ’’はN末端に付加された、水素、C 1 −C 6 アルキル、C 6 −C 12 アリール、C 6 −C 12 アリール、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 20 アルカノイル(例えば、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸及びヘキサデカン酸)、γ−Glu−ヘキサデカン酸)又はpGlu、及び単独で、又は上記のいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン(例えばPEG3からPEG11)を包含し;
R 2 ’’は−NH 2 又は−OHであり;
X’’は式Ia’’
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10(Ia’’)(配列番号:22)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Glu、Ala、Gly、Thr、Ida、pGlu、bhAsp、D−Asp、Tyr、Leu又は存在せず;
X2はThr、Ala、Aib、D−Thr、Arg又は存在せず;
X3はHis、Ala、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、Dpa、bhPhe又はD−Pheであり;
X5はPro、Glu、Ser、Gly、Arg、Lys、Val、Ala、D−Pro、bhPro、Sarc、Abu又は存在せず;
X6はIle、Cys、Arg、Leu、Lys、His、Glu、D−Ile、D−Arg、D−Cys、Val、Ser又はAlaであり;
X7はCys、Ile、Ala、Leu、Val、Ser、Phe、Dapa、D−Ile又はD−Cysであり;
X8はIle、Lys、Arg、Ala、Gln、Phe、Glu、Asp、Tyr、Ser、Leu、Val、D−Ile、D−Lys、D−Arg、又はDapaであり;
X9はPhe、Ala、Ile、Tyr、Lys、Arg、bhPhe又はD−Pheであり;及び
X10はLys、Phe又は存在せず;
Y’’が存在しない場合、X7はIleである、前記ペプチド。
(項目32)
前記化合物はR 1 ”、X”,又はY”がペグ化される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記化合物が2つ以上のシステイン残基を含み、少なくとも2つの前記システイン残基がジスフィルド結合を介し結合される、項目31又は32に記載の化合物。
(項目34)
R 1 ”が水素、イソ吉草酸、イソ酪酸又はアセチルである、項目31から33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
式中、
X1はAsp、Ala、Ida、pGlu、bhAsp、Leu、D−Asp又は存在せず;
X2はThr、Ala、又はD−Thrであり;
X3はHis、Lys、D−His又はLysであり;
X4はPhe、Ala、又はDpaであり;
X5はPro、Gly、Arg、Lys、Ala、D−Pro又はbhProであり;
X6はIle、Cys、Arg、Lys、D−Ile又はD−Cysであり;
X7はCys、Ile、Leu、Val、Phe、D−Ile又はD−Cysであり; X8はIle、Arg、Phe、Gln、Lys、Glu、Val、Leu又はD−Ileであり;
X9はPhe又はbhPheであり;及び
X10はLys又は存在しない、項目31〜34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
式中、X”はIa”の代わりに式Ib”
X1−Thr−His−X4−X5−X6−X7−X8−Phe−X10(Ib”)(配列番号:23)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X6はIle、Cys又はArgであり;
X7はCys、Ile、Leu又はValであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys、Phe又は存在しない、項目31〜34のいずれかに記載の化合物。
(項目37)
式中、X”はIa”の代わりに式Ic”
X1−Thr−His−X4−X5−Cys−Ile−X8−Phe−X10(Ic”)(配列番号:24)
を有するペプチド配列であり、
式中、
X1はAsp、Ida、pGlu、bhAsp又は存在せず;
X4はPhe又はDpaであり;
X5はPro又はbhProであり;
X8はIle、Lys、Glu、Phe、Gln又はArgであり;及び
X10はLys又は存在しない、項目31〜34のいずれかに記載の化合物。
(項目38)
式中、Y”は式IIa”
Y1−Y2−Y3−Y4−Y5−Y6−Y7−Y8−Cys−Y10 (IIa”)(配列番号:25)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Ala、Lys、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Ala、又はGlyであり;
Y3はArg、Ala、Lys又はTrpであり;
Y4はSer、Gly又はAlaであり;
Y5はLys、Met、Arg又はAlaであり;
Y6はGly、Arg又はAlaであり;
Y7はTrp、Ala、又は存在せず;
Y8はVal、Thr、Lys、Ala、Glu又は存在せず;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない、項目31〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
式中、Y”は式IIb”
Y1−Y2−Y3−Ser−Lys−Gly−Trp−Y8−Cys−Y10(IIb”)
を有するペプチド配列であり、
式中、
Y1はGly、Pro又はD−Proであり;
Y2はPro、Glyであり;
Y3はArg、Lysであり;
Y8はVal又はThrであり;及び
Y10はMet、Lys又は存在しない、項目31〜37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
式I”のペプチドが少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、又は少なくとも10個のY”残基を含む、項目31〜39のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
Y1からY3は存在し、Y4からY10は存在しない、項目31〜40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
Y5が存在しない、項目31〜40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目43)
Y1、Y5、及びY7が存在しない、項目31〜40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
ペプチドがヘプシジン活性を示す、項目31から43のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目45)
ペプチドがフェロポーチンを結合する、項目31から43のいずれか1項に記載のペプチド。
(項目46)
項目31から45のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチドを含む組成物。
(項目47)
フェロポーチンを項目31から45のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド又は項目46に記載の組成物に接触させることを含む、フェロポーチンを結合する又はフェロポーチン内部移行及び劣化を誘導する方法。
(項目48)
項目31から45のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド又は項目46に記載の組成物を対象に投与することを含む、対象の鉄代謝障害を治療する方法。
(項目49)
鉄代謝障害が鉄過剰症である、項目48に記載の方法。
(項目50)
項目31から45のいずれか1項に記載のペプチドを合成的に製造する方法。
(項目51)
項目31から45のいずれか1項に記載のペプチドを組換え的に製造する方法。
(項目52)
項目1から51のいずれかに記載の化合物又は医薬組成物を製造する方法。
(項目53)
項目31から38に記載のペプチド類似体、又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、1又は複数の、項目31から38に記載のペプチド類似体、又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、薬剤的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物。
(項目54)
項目31〜45に記載の少なくとも1つのペプチド、又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む、対象へのペプチドの送達のための装置。
(項目55)
試薬、装置、指示書、又はそれらの組み合わせと同梱した、項目31から45のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド又は項目46に記載の組成物を含むキット。
(項目56)
フェロポーチン又は抗体に結合する項目31〜45のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチドを含む複合体。
Claims (9)
- 以下の構造:
イソ吉草酸−DTHFPCIKFEP−K(isoGlu−Palm)−SKGCK−NH2(配列番号243)
からなり、式中、2つのCys残基の間にジスルフィド結合が存在する、ペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 以下の構造:
イソ吉草酸−DTHFPCI−K(isoGlu)−Palm)−FEPRSKGCK−NH2(配列番号241)
からなり、式中、2つのCys残基の間にジスルフィド結合が存在する、ペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 以下の構造:
イソ吉草酸−DTHFPCIKF−K(isoGlu−Palm)−PRSKGCK−NH2(配列番号242)
からなり、式中、2つのCys残基の間にジスルフィド結合が存在する、ペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 以下の構造:
シクロヘキサン酸−DTHFPCIKFGPRSKGWVCK−NH2(配列番号191)
からなり、式中、2つのCys残基の間にジスルフィド結合が存在する、ペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 前記ペプチドが、ヘプシジン活性を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物と、薬剤的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- フェロポーチンと結合するか又はフェロポーチン内部移行および分解を引き起こすための、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド又は薬剤的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む組成物、あるいは請求項6に記載の医薬組成物であって、前記ペプチド、ペプチド二量体、組成物又は医薬組成物が、フェロポーチンと接触させられることを特徴とする、組成物又は医薬組成物。
- 必要とする対象における鉄代謝の疾患の処置における使用のための、請求項6に記載の医薬組成物であって、前記鉄代謝の疾患は、必要に応じて、ヘモクロマトーシス、HFE変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体2変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、鉄過剰症、輸血鉄過剰症、サラセミア、中間型サラセミア、アルファサラセミア、鉄芽球性貧血、ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、アフリカ鉄過剰症、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠乏症、トランスフェリン欠乏症、先天性赤血球異形成貧血、慢性障害による貧血、炎症による貧血、感染による貧血、低血色素小赤血球性貧血、鉄−欠乏性貧血、鉄剤不応性鉄欠乏性貧血、慢性腎臓病による貧血、エリスロポエチン抵抗性、肥満症による鉄欠乏、その他貧血、ヘプシジンを過剰生産するか又はその過剰生産を引き起こす良性又は悪性腫瘍、ヘプシジン過剰をともなう状態、フリードライヒ失調症、GRACILE 症候群、ハラーホルデン・スパッツ症候群、ウィルソン病、肺血鉄症、肝細胞癌、癌、肝炎、肝臓の肝硬変、異食症、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、アテロスクレローゼ、神経変性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病から選択される、医薬組成物。
- 前記鉄代謝の疾患が鉄過剰症であって、必要に応じて、鉄ヘモクロマトーシス、HFE変異ヘモクロマトーシス、フェロポーチン変異ヘモクロマトーシス、トランスフェリン受容体2変異ヘモクロマトーシス、ヘモジュベリン変異ヘモクロマトーシス、ヘプシジン変異ヘモクロマトーシス、若年性ヘモクロマトーシス、新生児ヘモクロマトーシス、ヘプシジン欠乏、輸血鉄過剰症、サラセミア、中間型サラセミア、およびアルファサラセミアから選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
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