JP6589233B2 - トリアリールメタノールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、アリールリチウム化合物の製造方法、さらにアリールリチウム化合物を経由するトリアリールメタノールおよびトリアリールメタンの製造方法に関するものである。

トリアリールメタノールおよびトリアリールメタンは各種誘導体製造過程において有用なキーマテリアルであるが、これまでその製造方法は限定的であり、製造時における副反応による純度の低下と収率の低下が問題であった。
例えば非特許文献１では、トリアリールメタンを合成するためにグリニャール試薬であるフェニルマグネシウムブロマイド２分子と無水フタル酸１分子とを反応させ、得られたカップリング生成物にヒドラジンを作用させることにより不要物を取り除き、続いてナトリウムアマルガムで還元する方法が採用されている。この方法ではカップリング反応が複雑で副生成物が多く、純度が低くなるという問題があり、さらにトータル収率が約３０％と低く、実用的ではなかった。またアマルガムの使用は毒性の点で問題があった。

特許文献１および非特許文献２には、ハロゲン化ベンゼン化合物と有機リチウム化合物を反応させてフェニルリチウム化合物を合成し、そのカップリング反応によりトリフェニルメタノールを合成する処方が開示されている。用いる溶媒や反応条件には制限がないと記載されているものの、収率や純度を向上させるための最適な方法については記載がなく、例えば特許文献１では溶媒としてテトラヒドロフランを用い、−７８℃の極低温で反応を実施している。また非特許文献２では４−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼンとｔｅｒｔ−ブチルリチウムを反応させてトリフェニルメタノール誘導体を合成しているが、反応条件の詳細な記述はない。

特許文献２ではアリールリチウム化合物の合成においてリチオ化反応を温和な条件で実施するために脂肪族または芳香族炭化水素を溶媒として用いているが、エーテル化合物を添加しているためにフェニルリチウム化合物が不溶とならず、したがって副反応の抑制が不十分であった。

国際公開第２０１３／０４２７０６号パンフレット 特開２００８−１３３２４２号公報

Allinson et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，p.385 (1995) "Organic Tailored Batteries Materials Using Stable Open-shell Molecules with Degenerate Frontier Orbitals", Nature Mater. 2011, 10, pp.947-951

本発明が解決しようとする課題は、アリールリチウム化合物を「温和な条件」で高収率かつ高純度に製造する方法を提供することであり、さらにアリールリチウム化合物を経由してトリアリールメタノールおよびトリアリールメタンを高収率かつ高純度に製造する方法を提供することである。
本明細書で、「温和な条件」とは、０℃から５０℃の温度範囲のことを言う。

下記課題を解決するため、本発明者はハロゲン化アリール化合物に有機リチウム化合物を反応させてリチオ化する際に、得られるアリールリチウム化合物が不溶となる溶媒を用いることにより、前記反応時に副反応の生成を抑制し、最終生成物であるトリアリールメタノールおよびトリアリールメタンの収率および純度を向上させることに成功した。
本発明のアリールリチウム化合物の製造方法は、ハロゲン化アリール化合物に有機リチウム化合物を反応させてアリールリチウム化合物を生成させる方法であって、前記反応を、アリールリチウム化合物が不溶となる溶媒中で行うことを特徴とする。

本発明によれば、アリールリチウム化合物、トリアリールメタノールおよびトリアリールメタンを高収率かつ高純度で製造することができる。また反応を「温和な条件」（０℃から５０℃）で実施することができるため製造コストを低減することができる。

本発明の範囲は特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内でのすべての変更が含まれることが意図されている。
本発明の特徴は、ハロゲン化アリール化合物と有機リチウム化合物を反応させてアリールリチウム化合物を生成させる際に、アリールリチウム化合物が不溶となる溶媒中で反応を行うことである。

本発明で使用するハロゲン化アリール化合物としては特に限定されないが、例えば下記の式（１）に記載された化合物群から選択することができる。

（式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｒは水素、ハロゲン、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジアルキルアミノ基であり、Ｒは複数存在してもよく、複数のＲは互いに同一でも異なっていてもよい）
ハロゲン化アリール化合物において、リチウムに置換されるハロゲンＸとしては、副生成物が少ない点で臭素またはヨウ素が好ましい。ハロゲン化アリール化合物としては、得られるアリールリチウム化合物の汎用性の点でハロゲン化ベンゼン誘導体が好ましい。

前記ハロゲン化アリール化合物のうち、得られるアリールリチウム化合物を原料として有用な誘導体を合成可能である点で、下記の式（２）で示される化合物が特に好ましい。

（式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素であり、Ｙは水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲンであり、互いに同一でも異なっていてもよい）
前記式（２）で示される化合物のうち、アリールリチウム化合物を効率よく生成できる点で、リチウムに置換されるハロゲンＸは臭素またはヨウ素が最も好ましく、Ｙがハロゲンの場合はＸよりも原子番号の小さいものが最も好ましい。

本発明に用いる有機リチウム化合物としては、特に限定されないが、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムやフェニルリチウムなどを用いることができる。これらのうちハロゲン化アリール化合物との反応性の点でアルキルリチウムが好ましく、入手性及び安全性の点で炭素数６以下のアルキルリチウムがより好ましく、ｎ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムが最も好ましい。

本発明においてアリールリチウム化合物が不溶となる溶媒としては特に限定されず、生成するアリールリチウム化合物の溶解性に応じて選択すればよい。例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒などを用いることができる。

これらのうちアリールリチウム化合物の溶解度が低く反応後処理が容易な点で、脂肪族炭化水素系溶媒が好ましく、コストの点でペンタン、ヘキサン、ヘプタンがより好ましい。
溶媒の使用量としては特に限定されないが、析出するアリールリチウム化合物を効率よく撹拌可能となる点で、ハロゲン化アリール化合物１００重量部に対して１００重量部〜１００００重量部が好ましく、２００重量部〜１０００重量部がより好ましい。

本発明のアリールリチウム化合物の製造方法において、反応温度は特に限定されないが、「温和な条件」で実施できることがメリットである。すなわち従来のリチオ化反応と異なり、極低温条件を必要とせず、０℃以上の温度で反応させることが可能である。消費エネルギーを低く抑えられる点で０℃〜５０℃の範囲が好ましく、１０℃〜３０℃の範囲がより好ましい。

本発明の製造方法で得られるアリールリチウム化合物は、溶媒中に溶解することなく懸濁液として存在しているが、続いて別の反応を行う際にアリールリチウム化合物を単離することなく、そのまま用いることができる。したがって工程を削減することができ製造コストを低減できると共に、副反応を抑制できるため最終生成物の収率および純度を向上することが可能となる。

アリールリチウム化合物からトリアリールメタノールを製造する場合には、アリールリチウム化合物の懸濁液に炭酸エステル化合物を添加すれば良い。炭酸エステル化合物としては特に限定されないが、入手性およびコストの点で炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジフェニル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートが好ましく、反応性の点で炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチルがより好ましい。

アリールリチウム化合物に炭酸エステル化合物を反応させると、炭酸エステル化合物のカルボニル炭素にアリールリチウム化合物３分子が求核攻撃を行い、加水分解処理を行うことによりトリアリールメタノールを得ることができる。
不溶状態のアリールリチウム化合物は溶解状態のものと比較して反応性が低いため副反応がほとんど起こらず、一方炭酸エステル化合物との反応はスムーズに進行するため、得られるトリアリールメタノールは高純度かつ高収率である。

トリアリールメタノールをトリアリールメタンに変換する方法としては特に限定されないが、還元剤を作用させることによりヒドロキシル基を水素で置換する方法が好ましい。還元剤としては特に限定されず、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリブチルスズ、ナトリウムアマルガム、亜鉛アマルガムなどを用いることができる。これらの還元剤のうち、反応が穏やかで収率が高い点で水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウムが好ましく、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。

（実施例１）アリールリチウム化合物を経由するトリフェニルメタノールの合成
２５０ｍＬシュレンク管内をアルゴンで置換し、２−メチルヨードベンゼン（２５ｇ、０．１１５モル）とヘキサン（５８ｍＬ）を入れて溶解させた。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（７０ｍＬ）を反応液温１９〜２２℃で滴下し、５０分間撹拌した。２−メチルリチオベンゼンが不溶となって析出し白色懸濁液となった。

ここに炭酸ジエチル（Ｃ_２Ｈ_５Ｏ）_２ＣＯ（３．９ｍＬ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。さらにメタノール（１０ｍＬ）を添加して１時間撹拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬX３）。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を濃縮乾燥することにより、トリフェニルメタノール誘導体（９．３ｇ、０．０３１モル）を収率８１％で得た。トリフェニルメタノール誘導体は融点１０２〜１０３℃の針状結晶であり、下記の元素分析および１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｏ、理論値 Ｃ＝８７．３８％、Ｈ＝７．３３％、分析値 Ｃ＝８７．１６％、Ｈ＝７．６６％
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，９Ｈ）

（実施例２）アリールリチウム化合物を経由するトリフェニルメタノールの合成
２００ｍＬシュレンク管内をアルゴンで置換し、４−ヨード−３−メチルフルオロベンゼン（９．８ｇ、０．０４１５モル）とヘキサン（２５ｍＬ）を入れて溶解させた。シュレンク管を氷冷しながらｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（２６ｍＬ）を滴下し、４０分間撹拌した。４−リチオ−３−メチルフルオロベンゼンが不溶となって析出し白色懸濁液となった。

ここに炭酸ジエチル（１．４ｍＬ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。さらにメタノール（２ｍＬ）を添加して１時間撹拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬX３）。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を濃縮乾燥することによりトリフェニルメタノール誘導体（３．７ｇ、０．０１０４モル）を収率７５％で得た。トリフェニルメタノール誘導体は１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。

１Ｈ−ＮＭＲ：δ６．９４（ｄｄ，３Ｈ）、６．６９（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，９Ｈ）

（実施例３）アリールリチウム化合物を経由するトリフェニルメタノールの合成
２００ｍＬシュレンク管内をアルゴンで置換し、４−ヨード−３−メチルブロモベンゼン（２５ｇ、０．０８４２モル）とヘキサン（３６ｍＬ）を入れて溶解させた。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（５３ｍＬ）を室温で滴下した。４−リチオ−３−メチルブロモベンゼンが不溶となって析出し白色懸濁液となった。

ここに炭酸ジエチル（２．９ｍＬ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。さらにメタノール（１０ｍＬ）を添加して３０分間撹拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬX３）。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を濃縮乾燥することによりトリフェニルメタノール誘導体（９．７ｇ、０．０１８モル）を収率６４％で得た。トリフェニルメタノール誘導体は１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。

１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３８（ｄ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，９Ｈ）

（比較例１）リチオ化合物が溶解する溶媒を使用
５００ｍＬシュレンク管内をアルゴンで置換し、４−ヨード−３−メチルブロモベンゼン（２５ｇ、０．０８４２モル）とテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を入れて溶解させた。反応容器を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（５３ｍＬ）を滴下した。不溶物の析出は認められなかった。

ここに炭酸ジエチル（２．８ｍＬ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬX３）。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を濃縮乾燥することによりオイル状物質（２１．４ｇ）を得た。これは複雑な混合物であったため、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離したが、目的とするトリフェニルメタノール化合物（４．８ｇ、８．９ミリモル）の収率は３１％と低かった。

（実施例４）トリアリールメタンの製造例
１Ｌの３口フラスコに実施例１で得られたトリフェニルメタノール（９．３ｇ、０．０３０８モル）とジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れ、水素化ホウ素ナトリウムＮａＢＨ_４（３．５ｇ）を加えて氷冷した。ここにトリフルオロ酢酸ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（１１ｍＬ）をジクロロメタンＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）に溶解させた溶液を、反応温度が１０℃以下となるようにゆっくり滴下した。さらに２．５時間撹拌後、水（５０ｍＬ）を加えた。５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を滴下し、１２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬX３）で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮乾燥し、トリフェニルメタン誘導体（８．１ｇ、０．０２８３モル）を収率９２％で得た。トリフェニルメタン誘導体の同定は１Ｈ−ＮＭＲで行った。

１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１５（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｄ，３Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，９Ｈ）

トリアリールメタンは染料として有用である。

Claims (4)

1. ハロゲン化アリール化合物に、溶媒中、０℃から５０℃の範囲で有機リチウム化合物を反応させてアリールリチウム化合物を不溶となった状態で生成させ、該アリールリチウム化合物を単離することなく、その不溶状態のまま引き続いて炭酸エステル化合物を反応させることを特徴とする、トリアリールメタノールの製造方法。
2. アリールリチウム化合物が不溶となる前記溶媒として脂肪族炭化水素系溶媒を用いる、請求項１に記載の方法。
3. 前記有機リチウム化合物が炭素数６以下のアルキルリチウムである、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 請求項１から請求項３のいずれかに記載の方法でトリアリールメタノールを製造した後、還元剤を作用させることを特徴とするトリアリールメタンの製造方法。