JP5927038B2 - Bone formation promoter - Google Patents
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Description
本発明は、骨形成促進剤に関する。 The present invention relates to an osteogenesis promoter.
近年、科学の進歩と生活水準のアップに伴い、人類の寿命が伸びている。高齢者人口の増加に伴って、骨粗鬆症は年々増加の一途をたどっている。現在、骨粗鬆症患者の数は４００〜５００万人といわれる。中でも、原発性骨粗鬆症に分類される閉経後骨粗鬆症は、５０歳以上の更年期を過ぎた女性に高頻度に発症し、骨粗鬆症患者数の９０％以上を占める。このことから、骨粗鬆症は、糖尿病に代表される生活習慣病と同様、現代社会において重要視されている疾患となっている。また、骨粗鬆症が原因で腰椎や大腿骨を骨折し、寝たきりの状態が長期化すると、痴呆を引き起こす危険性も有している。そのため、ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）の総合的改善を目標として、骨粗鬆症の予防や治療薬或は食品の早期開発が望まれている。 In recent years, with the advancement of science and the improvement of living standards, the lifespan of mankind has increased. As the elderly population increases, osteoporosis continues to increase year by year. Currently, the number of osteoporosis patients is said to be 4-5 million. Among them, postmenopausal osteoporosis, which is classified as primary osteoporosis, frequently occurs in women over the age of 50, and accounts for 90% or more of the number of osteoporosis patients. For this reason, osteoporosis is a disease that is regarded as important in modern society, like lifestyle-related diseases represented by diabetes. In addition, there is a risk of causing dementia if the lumbar spine or femur is broken due to osteoporosis and the bedridden state is prolonged. Therefore, with the goal of comprehensive improvement of QOL (Quality of life), osteoporosis prevention and early development of therapeutic drugs or foods are desired.
骨粗鬆症は、骨（主として海綿骨）を形成するカルシウム、コラーゲンなどの成分の減少による骨量の低下と、骨組織の微細構造の退行とを引き起こす全身性の骨疾患であり、骨の疼痛が発生し、骨の脆弱性、骨折のリスクを伴うことを特徴とする。骨粗鬆症の発症においては、多くの因子が直接あるいは間接的に、また多元的に関与していると考えられている。このような因子としては、閉経によるエストロゲンの分泌低下、カルシウム代謝調節ホルモン、カルシウム摂取量などの栄養的因子、適度な運動および重力などの機械的ストレスなどが報告されている。これらの因子は互いに複雑に関与しあって骨代謝に影響を及ぼしていると考えられている。 Osteoporosis is a systemic bone disease that causes a decrease in bone mass due to a decrease in components such as calcium and collagen that form bone (mainly cancellous bone) and a regression of the fine structure of bone tissue, causing bone pain It is characterized by bone fragility and risk of fracture. In the onset of osteoporosis, many factors are considered to be directly or indirectly involved in multiple ways. Such factors have been reported such as decreased estrogen secretion due to menopause, calcium metabolism-regulating hormone, nutritional factors such as calcium intake, moderate exercise and mechanical stress such as gravity. These factors are thought to be involved in each other in complex ways and affect bone metabolism.
人の骨は絶えず吸収と再形成を繰り返している。骨代謝過程で中心的な働きをしている細胞は骨形成を担当する骨芽細胞と、骨吸収を担当する破骨細胞とである。骨芽細胞は老化と共に、細胞数が減少することが確認されている。骨組織の成長、維持及び修復は、骨形成速度と骨吸収速度との間のバランスに依存しており、このバランスが崩れ石灰化能が低下すると、骨吸収が骨形成を上回り骨量が減少し、骨粗鬆症などの疾患がもたらされる。 Human bones are constantly resorbing and remodeling. The cells that play a central role in the bone metabolism process are osteoblasts responsible for bone formation and osteoclasts responsible for bone resorption. It has been confirmed that the number of osteoblasts decreases with aging. Bone tissue growth, maintenance, and repair depend on a balance between bone formation rate and bone resorption rate. If this balance is lost and calcification is reduced, bone resorption exceeds bone formation and bone mass decreases. However, diseases such as osteoporosis are brought about.
骨粗鬆症の治療薬として、カルシウム、活性型ビタミンＤ３、エストロゲン、カルシトニン、イプリフラボン、ビタミンＫ２及びビスホスホネート関連化合物が用いられている。また、骨を強化する食品として、現在は主にカルシウムやビタミンＤが利用されており、最近ではゲニスチンなどのイソフラボノイドが利用されようとしている。 As therapeutic agents for osteoporosis, calcium, active vitamin D3, estrogen, calcitonin, ipriflavone, vitamin K2, and bisphosphonate related compounds are used. In addition, calcium and vitamin D are mainly used as foods for strengthening bones, and isoflavonoids such as genistin are being used recently.
Ｌ−アスコルビン酸は、骨基質の主要成分である生体内でのコラーゲンの合成に重要であることが知られている。すなわち、Ｌ−アスコルビン酸は、コラーゲンに特異的なアミノ酸であるヒドロキシプロリンやヒドロキシリジンの生合成に必須であり、例えば骨芽細胞の培養系に添加するとコラーゲン合成を促進し、骨芽細胞の分化、骨形成を促進することが知られている。 L-ascorbic acid is known to be important for the synthesis of collagen in vivo, which is a major component of the bone matrix. That is, L-ascorbic acid is essential for the biosynthesis of hydroxyproline and hydroxylysine, which are amino acids specific to collagen. For example, when added to an osteoblast culture system, collagen synthesis is promoted and osteoblast differentiation. It is known to promote bone formation.
Ｌ−アスコルビン酸には、酸化分解を受け易く容易にその生理活性を失うという欠点がある。そこでＬ−アスコルビン酸を安定化せる方法として、糖誘導体やエステル誘導体などのＬ−アスコルビン酸誘導体が提案されている。非特許文献１には、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルの安定性がＬ−アスコルビン酸と比較して高いこと、Ｌ−アスコルビン酸２−リン酸エステルが培養骨芽細胞の増殖促進効果および分化促進効果を有することが記載されている。
L-ascorbic acid has a drawback that it easily undergoes oxidative degradation and easily loses its physiological activity. Therefore, as a method for stabilizing L-ascorbic acid, L-ascorbic acid derivatives such as sugar derivatives and ester derivatives have been proposed.
ソルビットは糖アルコールの一種であり、甘味料、保湿剤、増粘剤など、食品、化粧品、医薬品向けの添加剤として使用されてきた。 Sorbit is a kind of sugar alcohol and has been used as an additive for foods, cosmetics and pharmaceuticals, such as sweeteners, moisturizers and thickeners.
しかし、骨粗鬆症の治療薬はいずれも治療効果が満足できるものではなかった。特にカルシウム剤は効果を得るために非常に大量の摂取を必要とする。そして、下記のとおり副作用も問題であった。カルシトニンは薬剤の耐性が出現しやすく、経口投与が不可能である。活性型ビタミンＤ３は高カルシウム血症を生じやすい。ビスホスホネートは骨形成を阻害する。エストロゲン製剤も、６ヶ月以上にわたる長期投与の間に、顔面紅潮、乳房痛、子宮や膣からの不正性器出血などの副作用が高頻度で発生する。そして、これらの治療薬は骨粗鬆症と診断されて初めて投与されるのであり、骨粗鬆症の予防策ではない。さらに、骨粗鬆症の治療薬の購入は患者に高額の医療費を負担させることにつながる。 However, none of the drugs for treating osteoporosis have satisfactory therapeutic effects. In particular, calcium preparations require a very large intake in order to obtain an effect. Side effects were also a problem as described below. Calcitonin is susceptible to drug resistance and cannot be administered orally. Active vitamin D3 tends to cause hypercalcemia. Bisphosphonates inhibit bone formation. Side effects such as flushing of the face, breast pain, and genital bleeding from the uterus and vagina frequently occur during long-term administration of estrogen preparations over 6 months. These therapeutic agents are administered only after diagnosis of osteoporosis, and are not a preventive measure for osteoporosis. Furthermore, the purchase of an osteoporosis treatment leads to high medical costs for the patient.
また、従来の骨を強化する食品は骨形成を十分に促進させるものではなく、骨粗鬆症の予防効果を発揮するといったものではなかった。仮に骨粗鬆症の予防効果を発揮させようとすると、有効成分を単独で多量に食品に添加することが必要となり、食品の素材となり得ない上に食品の嗜好性の低下を招くことも問題となる。 Further, conventional foods that strengthen bones do not sufficiently promote bone formation, and do not exhibit an effect of preventing osteoporosis. If an effect of preventing osteoporosis is to be exhibited, it is necessary to add a large amount of the active ingredient alone to the food, which cannot be used as a food material, and causes a decrease in food preference.
一方、ソルビットが骨形成に関与することは、いまのところ全く知られていない。 On the other hand, it is not known at all that sorbit is involved in bone formation.
本発明は、骨形成促進効果を顕著に発揮することができ、飲食品としても利用可能な剤または組成物の提供を目的とする。 An object of the present invention is to provide an agent or composition that can remarkably exhibit the effect of promoting bone formation and can be used as a food or drink.
本発明者らはＬ−アスコルビン酸誘導体をソルビットまたはその誘導体と組み合わせることにより、骨形成を顕著に向上させることができることを見出し、本発明に到達した。 The present inventors have found that bone formation can be remarkably improved by combining an L-ascorbic acid derivative with sorbitol or a derivative thereof, and have reached the present invention.
本発明は、下記の発明を提供する。
〔１〕成分（Ａ）：アスコルビン酸誘導体と、成分（Ｂ）：ソルビットおよび／またはその誘導体とからなる骨形成促進剤。
〔２〕骨粗鬆症を予防および／または改善する、上記〔１〕に記載の骨形成促進剤。
〔３〕上記〔１〕または〔２〕に記載の骨形成促進剤を含有する骨形成促進組成物。
〔４〕上記〔１〕または〔２〕に記載の骨形成促進剤もしくは上記〔３〕に記載の骨形成促進組成物を含有する飲食品。
The present invention provides the following inventions.
[1] An osteogenesis promoter comprising component (A): an ascorbic acid derivative and component (B): sorbit and / or a derivative thereof.
[2] The osteogenesis promoter according to [1] above, which prevents and / or improves osteoporosis.
[3] An osteogenesis promoting composition containing the osteogenesis promoter according to [1] or [2].
[4] A food or drink containing the bone formation promoter according to [1] or [2] or the bone formation promoting composition according to [3].
本発明の剤は、骨形成を顕著に促進することができる。よって、骨粗鬆症や骨折を未然に予防することができ、これらのリスクを軽減することができ、骨粗鬆症の発症後には症状を改善することができる。 The agent of the present invention can significantly promote bone formation. Therefore, osteoporosis and fractures can be prevented in advance, these risks can be reduced, and symptoms can be improved after the onset of osteoporosis.
成分（Ａ）はアスコルビン酸誘導体である。アスコルビン酸誘導体とは、アスコルビン酸（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フラン−２（５Ｈ）−オン、ビタミンＣ）の一部が他の原子または置換基で置換されて得られる化合物を意味する。アスコルビン酸誘導体の母体であるアスコルビン酸はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、好ましくはＬ体である。アスコルビン酸誘導体は、医薬品、医薬部外品、化粧品または食品の分野において用いることができれば特に限定されない。例えば、アスコルビン酸のエステル誘導体またはその塩、アスコルビン酸のエーテル誘導体またはその塩、アスコルビン酸の塩等が挙げられる。 Component (A) is an ascorbic acid derivative. Ascorbic acid derivatives include a part of ascorbic acid ((R) -3,4-dihydroxy-5-((S) -1,2-dihydroxyethyl) furan-2 (5H) -one, vitamin C) A compound obtained by substituting with an atom or a substituent of Ascorbic acid, which is the base of the ascorbic acid derivative, may be any of D-form, L-form, and DL-form, but is preferably L-form. The ascorbic acid derivative is not particularly limited as long as it can be used in the fields of pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and foods. Examples include ester derivatives of ascorbic acid or salts thereof, ether derivatives of ascorbic acid or salts thereof, and salts of ascorbic acid.
アスコルビン酸のエステル誘導体としては例えば、アスコルビン酸と、カルボン酸、硫酸、スルホン酸、リン酸等の酸とのエステルが挙げられる。アスコルビン酸のエステル化部位としては、例えば、アスコルビン酸の２位、３位、５位及び６位の各ヒドロキシ基が挙げられる。アスコルビン酸のエステル誘導体において、アスコルビン酸のエステル化部位は１以上であればよく、上記各ヒドロキシ基から選ばれる１以上のヒドロキシ基がエステル化されていてもよい。エステル化部位が２以上の場合、エステルを形成する酸の種類は、それぞれのエステル化部位において同一でも異なっていてもよい。 Examples of ester derivatives of ascorbic acid include esters of ascorbic acid and acids such as carboxylic acid, sulfuric acid, sulfonic acid, and phosphoric acid. As an esterification site | part of ascorbic acid, each hydroxyl group of 2nd-position, 3-position, 5-position, and 6-position of ascorbic acid is mentioned, for example. In the ester derivative of ascorbic acid, the number of ascorbic acid esterification sites may be one or more, and one or more hydroxy groups selected from the above hydroxy groups may be esterified. When the number of esterification sites is 2 or more, the type of acid forming the ester may be the same or different at each esterification site.
カルボン酸としては例えば、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸等が挙げられる。 Examples of the carboxylic acid include aliphatic carboxylic acids and aromatic carboxylic acids.
スルホン酸としては例えば、スルホン酸、アルキルスルホン酸等が挙げられる。アルキルスルホン酸は、通常、炭素原子数１〜６のアルキルスルホン酸であり、例えば、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸等が挙げられる。 Examples of the sulfonic acid include sulfonic acid and alkylsulfonic acid. The alkylsulfonic acid is usually an alkylsulfonic acid having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methylsulfonic acid and ethylsulfonic acid.
リン酸としては例えば、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステルが挙げられ、詳しくは以下の通りである：リン酸；リン酸のモノアルキルエステル（例、リン酸が有する１つの水素が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基から選ばれるアルキル基で置換されているリン酸モノエステル）；リン酸のジアルキルエステル（例、リン酸が有する２つの水素が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基から選ばれる２つのアルキル基で置換されているリン酸のジアルキルエステル等）等。上記リン酸のジアルキルエステルにおいて、２つのアルキル基は互いに同一であってもよいし異なっていてもよい。 Examples of phosphoric acid include phosphoric acid, phosphoric acid monoester, and phosphoric acid diester, and the details are as follows: phosphoric acid; monoalkyl ester of phosphoric acid (for example, one hydrogen contained in phosphoric acid, An alkyl group selected from alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, s-butyl group, t-butyl group, isobutyl group, pentyl group and hexyl group; Substituted monoesters of phosphoric acid; dialkyl esters of phosphoric acid (eg, the two hydrogens of phosphoric acid are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl) Dialkyl group of phosphoric acid substituted with two alkyl groups selected from alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a group, isobutyl group, pentyl group, hexyl group, etc. Tel etc.) and the like. In the phosphoric acid dialkyl ester, the two alkyl groups may be the same or different from each other.
アスコルビン酸のエーテル誘導体としては例えば、アスコルビン酸グルコシド（例、アスコルビン酸−２−グルコシド）などが挙げられる。 Examples of ether derivatives of ascorbic acid include ascorbic acid glucoside (eg, ascorbic acid-2-glucoside).
アスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸の塩またはアスコルビン酸誘導体の塩であってもよい。塩としては例えば下記の塩が挙げられる：ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム等の多価金属塩などの各種の金属塩；アンモニウム、トリシクロヘキシルアンモニウム等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の各種のアルカノールアミン塩等。 The ascorbic acid derivative may be a salt of ascorbic acid or a salt of ascorbic acid derivative. Examples of the salt include the following salts: various metal salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as magnesium, calcium and barium, and polyvalent metal salts such as aluminum; ammonium, Ammonium salts such as tricyclohexylammonium; various alkanolamine salts such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, monoisopropanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine;
本発明において好ましく用いられるアスコルビン酸誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸の塩（例えば、ナトリウム塩など）、Ｌ−アスコルビン酸のリン酸エステル誘導体（例えば、Ｌ−アスコルビン酸モノリン酸エステルナトリウム塩、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム（アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩（ＡＰＭ））など）およびその塩、アスコルビン酸グルコシド（例えば、アスコルビン酸−２−グルコシドなど）およびその塩、テトライソパルミチン酸アスコルビル（ＶＣＩＰ）およびその塩、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸エステル（ＡＰＰＳ）およびその塩であり、より好ましく用いられるアスコルビン酸誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸−２−グルコシド（例えば、アスコルビン酸−２−Ｏ−α−グルコシド（Ａ２Ｇ））である。 Ascorbic acid derivatives preferably used in the present invention include L-ascorbic acid salts (for example, sodium salts), L-ascorbic acid phosphoric acid ester derivatives (for example, L-ascorbic acid monophosphate sodium salt, phosphoric acid L Ascorbyl magnesium (ascorbic acid phosphate magnesium salt (APM) and the like) and salts thereof, Ascorbic acid glucoside (eg ascorbic acid-2-glucoside and the like) and salts thereof, Ascorbyl tetraisopalmitate (VCIP) and salts thereof Ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitate (APPS) and salts thereof, and more preferably used ascorbic acid derivatives are sodium L-ascorbate, magnesium L-ascorbyl phosphate, ascorb Phosphate-2-glucoside (e.g., ascorbic acid -2-O-alpha-glucoside (A2G)) is.
アスコルビン酸誘導体は、化学合成などにより人工的に合成されたものを用いてもよいし、市販品を用いてもよい。 As the ascorbic acid derivative, one artificially synthesized by chemical synthesis or the like may be used, or a commercially available product may be used.
成分（Ａ）は、１種類のアスコルビン酸誘導体であってもよいし２種類以上のアスコルビン酸誘導体の組み合わせであってもよい。 Component (A) may be a single ascorbic acid derivative or a combination of two or more ascorbic acid derivatives.
本発明の剤における成分（Ａ）の配合量は、本発明の効果を奏し得る配合量である限り特に制限されないが、通常は剤全体に対して０．００００１質量％以上、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは、０．０１質量％以上、さらに好ましくは０．１質量％以上、特に好ましくは１質量％以上である。配合量の上限は、剤全体に対して、好ましくは３５質量％以下、より好ましくは２５質量％以下、さらに好ましくは２０質量％以下、特に好ましくは１５質量％以下である。 The blending amount of the component (A) in the agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a blending amount capable of achieving the effects of the present invention, but is usually 0.00001% by mass or more, preferably 0.001 with respect to the entire agent. More preferably, it is 0.01 mass% or more, More preferably, it is 0.1 mass% or more, Most preferably, it is 1 mass% or more. The upper limit of the amount is preferably 35% by mass or less, more preferably 25% by mass or less, still more preferably 20% by mass or less, and particularly preferably 15% by mass or less with respect to the whole agent.
成分（Ｂ）はソルビットおよび／またはその誘導体である。ソルビット（ソルビトール、グルシトール）は糖アルコールの一種である。ソルビットの光学異性は特に限定されずＤ体およびＬ体のいずれでもよいが、通常はＤ体である。ソルビットの製造方法は特に限定されず、化学合成されたソルビットでもよいし、天然物から抽出されたソルビットであってもよい。 Component (B) is sorbit and / or a derivative thereof. Sorbit (sorbitol, glucitol) is a kind of sugar alcohol. The optical isomerism of sorbite is not particularly limited and may be either D-form or L-form, but is usually D-form. The method for producing sorbitol is not particularly limited, and may be chemically synthesized sorbitol or sorbitol extracted from a natural product.
ソルビットは市販されており、本発明においては市販品を使用することができる。ソルビットの市販品としては、例えば、「ソルビットＫＫ−Ｎ」（メーカー名：キリン協和）、「ソルビトール」（メーカー名：三菱商事フードテック）、「ソルビトール」（メーカー名：物産フードサイエンス）などがある。 Sorbit is commercially available, and a commercially available product can be used in the present invention. Examples of commercial products of Sorbit include "Sorbit KK-N" (Manufacturer name: Kirin Kyowa), "Sorbitol" (Manufacturer name: Mitsubishi Foodtech), "Sorbitol" (Manufacturer name: Product Food Science), etc. .
ソルビットの誘導体とは、ソルビットを構成する炭素原子に結合している水素原子が水素原子以外の置換基（例えば、アルキル基など）に置換されている化合物、ソルビットの塩、および上記化合物の塩を意味する。塩の例は、アスコルビン酸誘導体の塩の例と同様である。 A sorbite derivative is a compound in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom constituting sorbite is substituted with a substituent other than a hydrogen atom (for example, an alkyl group), a salt of sorbite, and a salt of the above compound. means. Examples of the salt are the same as those of the salt of the ascorbic acid derivative.
成分（Ｂ）は、１種類のソルビットまたはその誘導体であってもよいし、光学異性、製造方法等の異なる２種類以上のソルビットまたはその誘導体の組み合わせであってもよいし、ソルビットとその誘導体の組み合わせであってもよい。 Component (B) may be one type of sorbite or a derivative thereof, or may be a combination of two or more types of sorbitol or derivatives thereof that differ in optical isomerism, production method, etc. It may be a combination.
本発明の組成物における、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との重量比は、本願効果を奏し得る限り特に制限されないが、通常は、成分（Ａ）１重量部に対して成分（Ｂ）が０．００１〜１０００００重量部であり、好ましくは０．０１〜５００００重量部であり、より好ましくは ０．１〜３０００重量部であり、さらに好ましくは０．１〜２０００重量部である。 The weight ratio of the component (A) to the component (B) in the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present application can be achieved, but usually the component (B) with respect to 1 part by weight of the component (A). Is 0.001-100000 parts by weight, preferably 0.01-50000 parts by weight, more preferably 0.1-3000 parts by weight, and still more preferably 0.1-2000 parts by weight.
本発明においては、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との組み合わせが、骨形成促進作用を発揮する。よって、本発明の剤は、骨形成促進剤と言い換えることができる。また、本発明においては成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを組み合わせることにより、成分（Ｂ）が成分（Ａ）の骨形成促進作用を増強することができる。よって、本発明は、ソルビットおよび／またはその誘導体からなる、アスコルビン酸誘導体の骨形成促進機能向上剤、ならびに、ソルビットおよび／またはその誘導体からなる、アスコルビン酸誘導体を含む飲食品用の骨形成促進機能向上剤も提供する。 In the present invention, the combination of the component (A) and the component (B) exhibits an osteogenesis promoting action. Therefore, the agent of the present invention can be restated as an osteogenesis promoter. Moreover, in this invention, a component (B) can reinforce the bone formation promotion effect of a component (A) by combining a component (A) and a component (B). Therefore, the present invention relates to an ascorbic acid derivative bone formation promoting function improver comprising sorbit and / or a derivative thereof, and a bone formation promoting function for foods and drinks comprising an ascorbic acid derivative comprising sorbit and / or a derivative thereof. An improver is also provided.
本発明の剤の投与量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無く、また適応される被投与生体の年齢、状態などの種々の要因により適宜変えることができる。目的の効果を得るためには、成人１人あたりの成分（Ａ）の投与量として０．００１ｇ／日〜１００ｇ／日であることが好ましい。また、成人１人あたりの成分（Ｂ）の投与量として０．００１ｇ／日〜 １０ｇ／日であることが好ましい。 The dosage of the agent of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately changed depending on various factors such as the age and condition of the administration target organism. In order to obtain the desired effect, the dose of component (A) per adult is preferably 0.001 g / day to 100 g / day. In addition, the dose of component (B) per adult is preferably 0.001 g / day to 10 g / day.
本発明の剤は、そのままの形態で、最終製品（例えば、飲食物、医薬品、医薬部外品など）として用いることもできる。また、飲食品用の添加剤、医薬用の添加剤、医薬部外品用の添加剤として用いることができる。これにより、飲食品、医薬品、医薬部外品に、骨粗鬆症予防および／または改善効果を付与することができる。 The agent of the present invention can be used as a final product (for example, food and drink, pharmaceuticals, quasi drugs, etc.) as it is. Moreover, it can use as an additive for food-drinks, an additive for pharmaceuticals, and an additive for quasi drugs. Thereby, the osteoporosis prevention and / or improvement effect can be provided to food / beverage products, pharmaceuticals, and quasi drugs.
本発明は、上記成分（Ａ）および成分（Ｂ）からなる剤を提供するとともに、本発明の剤を含有する組成物をも提供する。本発明の組成物は、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を有効成分としていればよく、成分（Ａ）および（Ｂ）以外の成分（薬理学的に許容される基剤）を有している。その他の成分の一例としては、主に貯蔵および流通における安定性を確保する成分（例えば保存安定剤など）が挙げられる。その他、目的の最終製品（例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品など）を構成する諸成分から選ばれる１または２以上の種類の成分（好ましくは１〜３種類程度、より好ましくは１種類程度）を含有していてもよい。 The present invention provides an agent comprising the above component (A) and component (B) and also provides a composition containing the agent of the present invention. The composition of this invention should just have a component (A) and a component (B) as an active ingredient, and has components (pharmacologically acceptable base) other than a component (A) and (B). Yes. As an example of other components, there may be mentioned components (for example, storage stabilizers) that mainly ensure stability in storage and distribution. In addition, one or two or more types of components (preferably about 1 to 3 types, more preferably 1 type) selected from various components constituting the target final product (for example, foods and drinks, pharmaceuticals, quasi drugs, etc.) Degree).
本発明の組成物に含まれる、成分（Ａ）および（Ｂ）以外の成分は、本発明の目的を損なわない限り、特に限定されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの中から、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品）の剤形に応じたものを１種または２種以上選択することができる。また、成分（Ａ）および（Ｂ）以外の成分は、骨形成促進効果を有する他の成分であってもよい。 Components other than components (A) and (B) contained in the composition of the present invention are not particularly limited as long as the object of the present invention is not impaired. For example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, colorants, color formers, flavoring agents, flavoring agents, antioxidants, preservatives, flavoring agents, sour agents, sweeteners, strengthening From various agents, vitamins, swelling agents, thickeners, surfactants, etc. that do not impair the properties required for the formulation (for example, stability of the formulation). One type or two or more types can be selected according to the dosage form (external product, food and drink). In addition, the components other than the components (A) and (B) may be other components having a bone formation promoting effect.
本発明の剤および組成物の投与形態は特に限定されない。例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）などが挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、本発明の剤および組成物はそれぞれ経口投与剤および経口投与組成物であることがより好ましい。本発明の剤および組成物は飲食品として経口投与されることがさらに好ましい。 The dosage form of the agent and composition of the present invention is not particularly limited. For example, oral administration (eg, oral administration, sublingual administration, etc.), parenteral administration (intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, nasal administration, pulmonary administration, etc.) and the like can be mentioned. Among these, a less invasive dosage form is preferable, and the agent and composition of the present invention are more preferably an oral administration agent and an oral administration composition, respectively. More preferably, the agent and composition of the present invention are orally administered as a food or drink.
本発明の剤および組成物の剤形は、飲食品、医薬品および医薬部外品のいずれとするかによって適宜決定することができ、特に限定されない。本発明の剤および組成物がそれぞれ経口投与剤および経口投与組成物である際の剤形の例としては、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤（錠剤、タブレット）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ソフトカプセル剤）、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。 The dosage form of the agent and composition of the present invention can be appropriately determined depending on whether it is a food or drink, a pharmaceutical product or a quasi-drug, and is not particularly limited. Examples of dosage forms when the agent and composition of the present invention are an oral administration composition and an oral administration composition, respectively, are liquid (solution), syrup (syrup), tablet (tablet, tablet), capsule ( Capsule), powder (granule, fine granule), soft capsule (soft capsule), liquid (liquid), syrup (syrup), solid, semi-liquid, cream, and paste.
本発明の剤および組成物の製造方法は特に限定されるものではなく、剤型等に合わせて適宜選択される。一例を挙げると、成分（Ａ）と、成分（Ｂ）と、添加される場合には任意成分とを混合した後、得られる混合物を圧縮成型する方法によってタブレットを調製する方法が挙げられる。 The method for producing the agent and composition of the present invention is not particularly limited, and is appropriately selected according to the dosage form and the like. As an example, there may be mentioned a method of preparing a tablet by a method in which the component (A), the component (B), and an optional component when added are mixed, and then the resulting mixture is compression molded.
本発明の剤および組成物の摂取方法は剤型によって異なり、特に限定されない。例えば剤形がタブレットの場合、タブレットを水等と一緒に服用することが好ましい。 The method of taking the agent and composition of the present invention varies depending on the dosage form and is not particularly limited. For example, when the dosage form is a tablet, it is preferable to take the tablet together with water or the like.
本発明の剤および組成物の投与時期は特に限定されない。食事との投与間隔も特に限定されず、食事の前、後、食間いずれにおいても摂取可能である。 The administration timing of the agent and composition of the present invention is not particularly limited. The interval between administration with meals is not particularly limited, and can be taken either before, after, or between meals.
本発明の剤および組成物は、骨形成促進効果を発揮することができる。すなわち、骨組織においてコラーゲン遺伝子、アルカリフォスファターゼ遺伝子などの遺伝子活性を向上させ、骨組織の生成を促進することができる。本発明の剤または組成物が骨粗鬆症の発症前に投与された場合はその発症を予防することができる。また、骨粗鬆症の発症後にはその症状を改善（緩和）することができる。そのため、本発明の剤および組成物は、それぞれ、骨粗鬆症の予防および／または改善剤、骨粗鬆症の予防および／または改善組成物と言い換えることもでき、骨粗鬆症の予防および／または改善用の飲食品もしくは医薬品として利用できる。骨粗鬆症はその原因により原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症とに大別されるが、本発明においては骨粗鬆症の原因は問わず、いずれのタイプの骨粗鬆症に対しても予防および改善効果を発揮することができる。原発性骨粗鬆症としては例えば、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、妊娠に伴う骨粗鬆症などが挙げられる。続発性骨粗鬆症としては例えば、糖尿病などの疾患を背景とする骨粗鬆症などが挙げられる。また、本発明の剤および組成物は、骨折の予防効果も発揮できるので、それぞれ骨折予防剤および骨折予防組成物と言い換えることができる。骨折の原因、部位、程度などは特に限定されないが、骨粗鬆症に起因する骨折が主な対象である。 The agent and composition of the present invention can exert a bone formation promoting effect. That is, gene activity such as collagen gene and alkaline phosphatase gene can be improved in bone tissue, and the generation of bone tissue can be promoted. When the agent or composition of the present invention is administered before the onset of osteoporosis, the onset can be prevented. In addition, after the onset of osteoporosis, the symptoms can be improved (relieved). Therefore, the agent and composition of the present invention can also be referred to as an osteoporosis prevention and / or amelioration agent and an osteoporosis prevention and / or amelioration composition, respectively. Available as Osteoporosis is roughly classified into primary osteoporosis and secondary osteoporosis depending on the cause, but in the present invention, regardless of the cause of osteoporosis, prevention and improvement effects can be exhibited for any type of osteoporosis. . Examples of primary osteoporosis include postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis, osteoporosis associated with pregnancy, and the like. Examples of secondary osteoporosis include osteoporosis against a background of diseases such as diabetes. Moreover, since the agent and composition of this invention can also exhibit the prevention effect of a fracture, it can be paraphrased as a fracture prevention agent and a fracture prevention composition, respectively. The cause, site, degree, etc. of the fracture are not particularly limited, but a fracture caused by osteoporosis is the main target.
本発明の剤および組成物は、骨形成促進効果を生かして、それぞれ、骨量増加剤および組成物、骨密度増加剤および組成物、骨強度増加剤および組成物としても利用できる。 The agent and composition of the present invention can be utilized as a bone mass increasing agent and composition, a bone density increasing agent and composition, and a bone strength increasing agent and composition, respectively, taking advantage of the osteogenesis promoting effect.
本発明の剤および組成物の摂取対象者は特に限定されないが、例えば、骨粗鬆症を既に発症している対象者、骨粗鬆症および骨折のリスクがある対象者（高齢者、喫煙者、妊婦、閉経後の女性など）が挙げられる。また、特段の問題のない対象者であっても、骨粗鬆症または骨折の予防、骨量増加、骨密度増加、骨強度増加を目的として日常的に摂取することができる。 The subject of the agent and composition of the present invention is not particularly limited. For example, subjects who have already developed osteoporosis, subjects who are at risk of osteoporosis and fractures (the elderly, smokers, pregnant women, postmenopausal) Women). Moreover, even a subject who has no particular problem can be ingested on a daily basis for the purpose of preventing osteoporosis or fracture, increasing bone mass, increasing bone density, and increasing bone strength.
本発明の剤および組成物は、各種飲食品として利用することができる。例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、チーズ、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。更に、本発明の剤および組成物は、健康食品、機能性食品、健康食品、健康補助食品（サプリメント）、栄養補助食品、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等の飲食品として利用することもできる。これらのうち、健康補助食品として利用することが好ましく、タブレット状の健康補助食品として利用することがより好ましい。 The agent and composition of this invention can be utilized as various food-drinks. For example, beverages (soft drinks, carbonated drinks, nutrition drinks, powdered drinks, fruit drinks, milk drinks, jelly drinks, etc.), confectionery (cookies, cakes, gums, candy, tablets, gummies, buns, sheep cakes, puddings, jelly, Ice cream, sherbet, etc.), processed fishery products (kamaboko, chikuwa, hanpen, etc.), processed livestock products (hamburg, ham, sausage, wiener, cheese, butter, yogurt, fresh cream, cheese, margarine, fermented milk, etc.), soup (Powder soup, liquid soup, etc.), staple foods (rice, noodles (dried noodles, raw noodles), bread, cereals, etc.), seasonings (mayonnaise, shortening, dressing, sauce, sauce, soy sauce, etc.). Furthermore, the agent and composition of the present invention include health food, functional food, health food, health supplement (supplement), nutritional supplement, specific health food, medical food, sick food, infant food, It can also be used as food and drink such as food for care and food for the elderly. Among these, it is preferable to use as a health supplement, and more preferable to use as a tablet-like health supplement.
実施例１〜３、比較例１〜４（骨芽細胞の分化促進（骨形成促進）試験）
本発明の剤および組成物の骨形成促進活性を、骨芽細胞培養系におけるアルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）遺伝子発現量によって評価した。
Examples 1-3, Comparative Examples 1-4 (Osteoblast differentiation promotion (osteogenesis promotion) test)
The osteogenesis promoting activity of the agent and composition of the present invention was evaluated by the expression level of alkaline phosphatase (ALP) gene in an osteoblast culture system.
ヒト骨肉腫由来骨芽細胞のＭＧ−６３細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社）を、１０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸、２ｍＭグルタミンを含むＥＭＥＭ培養液で３７℃、５％ＣＯ2−９５％Ａｉｒでコンフルエントになるまで培養した。細胞をトリプシン処理により集め、上記と同様の培養液を用いて６ウェルプレートに１×１０5個／９．６ｃｍ2に播種し、６時間培養して細胞をプレートに接着させた。その後、石灰化促進培地に交換し培養した。培養期間は２１日間とした。石灰化促進培地は、前記培養液に１０ｍｍｏｌ／Ｌ βグリセロリン酸と、表１に示す成分を添加して作製された。ソルビットを添加する場合、ソルビットの添加量は２００００ｐｐｍとした。 Human osteosarcoma-derived osteoblast MG-63 cells (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) were cultured in EMEM culture medium containing 10% FBS, 1% non-essential amino acid, 2 mM glutamine at 37 ° C., 5% CO 2 -95%. The cells were cultured until confluent in Air. Cells were collected by trypsinization, seeded at 1 × 10 5 cells / 9.6 cm 2 in a 6-well plate using the same culture solution as described above, and cultured for 6 hours to adhere the cells to the plate. Thereafter, the medium was replaced with a calcification promoting medium and cultured. The culture period was 21 days. The calcification promoting medium was prepared by adding 10 mmol / L β-glycerophosphoric acid and the components shown in Table 1 to the culture solution. When sorbite was added, the amount of sorbite added was 20000 ppm.
培養上清を除去し、細胞をリン酸緩衝液ｐＨ７．４で洗浄後、ＱＩＡＧＥＮ社のＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｋｉｔでＲＮＡを抽出し、アルカリフォスファターゼ遺伝子とＨＰＲＴ（ヒポキサンチン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ：ハウスキーピング遺伝子）との発現比を算出した。 After removing the culture supernatant and washing the cells with phosphate buffer pH 7.4, RNA was extracted with QIAGEN RNeasy mini kit, alkaline phosphatase gene and HPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase: housekeeping gene) The expression ratio was calculated.
各実施例および比較例について、アスコルビン酸ナトリウム（ＡＡ）添加の場合（比較例１）の発現比を１とした相対値を算出した。図１に結果を示した。 About each Example and the comparative example, the relative value which set the expression ratio in the case of sodium ascorbate (AA) addition (comparative example 1) to 1 was computed. The results are shown in FIG.
アスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸として２５０μＭ添加した。具体的には、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（ＡＡ）は５０μｇ／ｍＬ、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩（ＡＰＭ）は９９．４μｇ／ｍＬ、Ｌ−アスコルビン酸２−Ｏ−α−グルコシド（Ａ２Ｇ）は８５．４μｇ／ｍＬとした。 Ascorbic acid derivative was added at 250 μM as ascorbic acid. Specifically, sodium L-ascorbate (AA) is 50 μg / mL, L-ascorbic acid phosphate magnesium salt (APM) is 99.4 μg / mL, L-ascorbic acid 2-O-α-glucoside (A2G) ) Was 85.4 μg / mL.
ＡＡは、和光純薬工業の市販試薬（商品名：Ｌ（＋）アスコルビン酸ナトリウム）を用いた。ＡＰＭは昭和電工株式会社製の市販品を用いた。Ａ２Ｇは林原生物化学研究所製の市販品を用いた。ソルビットは、和光純薬工業株式会社の市販品（商品名：Ｄ−ソルビトール）を用いた。 AA used a commercially available reagent (trade name: sodium L (+) ascorbate) manufactured by Wako Pure Chemical Industries. APM used was a commercial product manufactured by Showa Denko KK. A2G used was a commercial product manufactured by Hayashibara Biochemical Laboratory. As the sorbit, a commercial product (trade name: D-sorbitol) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used.
図１から明らかな通り、比較例１〜４と比較して、実施例１〜３は高い遺伝子発現量を示した。これらの結果は、本発明の剤および組成物が高い骨形成促進効果を示すこと、および、骨形成促進により、骨量を増加させ、骨粗鬆症の予防および改善効果を発揮する可能性を有することを示している。 As is clear from FIG. 1, Examples 1 to 3 showed higher gene expression levels than Comparative Examples 1 to 4. These results show that the agents and compositions of the present invention have a high osteogenesis promoting effect, and increase bone mass by promoting osteogenesis and have the potential to exert osteoporosis prevention and improvement effects. Show.
Claims (3)
成分（Ｂ）：ソルビットとからなる骨形成促進剤。 Component (A): a group consisting of a salt of ascorbic acid, and a phosphate ester of ascorbic acid, ascorbyl glucoside, ascorbyl tetraisopalmitate, ascorbyl-2-phosphate-6-palmitate and salts thereof more chosen at least one component (B): Sorubi' bets consisting of osteogenesis promoter.
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