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JP5218788B2 - レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する化合物 - Google Patents

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トーマス・ジエイ・ソーウイン
ダニエル・エス・レノ
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

本発明は、国立アレルギーおよび感染疾患研究所によって与えられた契約番号ＡＩ２７２２０による政府の支援で為された。政府は、本発明に一定の権利を有する。
技術分野
本発明は、レトロウィルス蛋白分解酵素、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）蛋白分解酵素を阻害する新規な化合物および他のレトロウィルスプロテアーゼ阻害剤を組合せたＨＩＶ感染治療用医薬またはこのような組合せ薬剤の使用に関する。
レトロウィルスは、そのライフサイクルの中で、リボ核酸（ＲＮＡ）を中間物質とし、そのＲＮＡに依存するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ポリメラーゼ、逆転写酵素を利用するウィルスである。レトロウィルスとしては、レトロウィルス科のＲＮＡウィルスならびに、ヘパドナウィルスおよびコーリモウィルス科のＤＮＡウィスルが挙げられるが、これらに限定されない。レトロウィルスは、ヒト、動物および植物に種々の疾患状態を引き起こす。病理学的観点からより重要なレトロウィルスとしては、ヒトに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２）、ヒトに肝炎および肝癌を引き起こすＢ型肝炎ウィルス、ヒト急性細胞白血病を引き起こすヒトリンパ球好性ウィルスＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＶ、家畜に白血病を引き起こすウシおよびネコ白血病ウィルスが挙げられる。
蛋白分解酵素は、蛋白を特定のペプチド結合位置で切断する酵素である。多数の生物学的機能は、蛋白分解酵素およびその相補的蛋白分解酵素阻害物質により制御または仲介される。例えば、蛋白分解酵素レニンは、ペプチドのアンギオテンシノーゲンを切断してペプチドのアンギオテンシンＩを産生する。アンギオテンシンＩは、更に蛋白分解酵素アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）により切断されて血圧降下ペプチドアンギオテンシンＩＩが形成される。レニンおよびＡＣＥの阻害物質は、インビボで高血圧を低下させることが知られている。レトロウィルス蛋白分解酵素の阻害物質は、レトロウィルスによって引き起こされる疾患の治療薬を提供する。
レトロウィルスのゲノムは、ｐｏｌおよびｇａｇ遺伝子産物のような１個以上のポリ蛋白前駆体の蛋白分解プロセシングを招く蛋白分解酵素をコードする。Ｗｅｌｌｉｎｋ，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．９８ １（１９８８年）参照。レトロウィルス蛋白分解酵素は、最も一般的に、ｇａｇ前駆体をコア蛋白に処理し、またｐｏｌ前駆体を逆転写酵素におよびレトロウィルス蛋白分解酵素に処理する。更に、レトロウィルス蛋白分解酵素は、配列特異性がある。Ｐｅａｒｌ，ＮａｔｕＲｅ ３２８ ４８２（１９８７年）参照。
レトロウィルス蛋白分解酵素による前駆体ポリ蛋白の正しいプロセシングがないと、感染性ビリオンの組立てができない。蛋白分解酵素欠損ウィルスを生み出すインビトロでの突然変異誘発は、感染性が欠如した未成熟のコア型の産生をもたらす。ＣＲａｗｆｏＲｄ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５３ ８９９（１９８５年）；Ｋａｔｏｈ等，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １４５ ２８０（１９８５年）参照。従って、レトロウィルス蛋白分解酵素阻害による、抗ウィルス治療は、魅力的な標的である。Ｍｉｔｓｕｙａ，ＮａｔｕＲｅ ３２５ ７７５（１９８７年）参照。
ウィルス性疾患の現在の治療には、通常、ウィルスのＤＮＡ合成を阻害する化合物の投与が含まれる。ＡＩＤＳの現在の治療には、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）および２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）のような化合物、ならびにＨＩＶ感染によってもたらされる免疫抑制に付随する日和見感染を治療する化合物の投与が含まれる。現在のＡＩＤＳ治療は、いずれも、疾患の治療および／または逆転に全体的に効果的であることが証明されていない。更に、現在ＡＩＤＳの治療に用いられている化合物の多くは、低血小板数、腎性毒および骨随血球減少を含む不利な副作用を起こす。
Ｗｅｌｌｉｎｋ，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．９８ １（１９８８年） Ｐｅａｒｌ，Ｎａｔｕｒｅ ３２８ ４８２（１９８７年） Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５３ ８９９（１９８５年） Ｋａｔｏｈ等，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １４５ ２８０（１９８５年） Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｎａｔｕｒｅ ３２５ ７７５（１９８７年）
本発明によれば、レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する一般式Ａの化合物または薬学的に許されるその塩、エステルまたはプロドラッグが提供される：
Figure 0005218788
 式中、Ｒ１は、置換基が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）低級アルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）シクロアルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（ｖｉ）シクロアルケニルアルキル、（ｖｉｉ）複素環（ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（ｖｉｉｉ）（複素環式）アルキル（ここで複素環は上記の通りに定義される）、（ｉｘ）アルコキシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（ｘｉ）アルキルアミノ、（ｘｉｉ）ジアルキルアミノ、（ｘｉｉｉ）フェニル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（ｘｉｖ）フェニルアルキル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたは上記で定義にした通りに置換される）、（ｘｖ）ジアルキルアミノアルキル、（ｘｖｉ）アルコキシならびに（ｘｖｉｉ）チオアルコキシから選ばれる、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり（ここで、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、未置換であるかまたは低級アルキルで置換される）；
Ｘは水素でＹは−ＯＨであるか又は、Ｘは−ＯＨでＹは水素であるが、但し、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−で且つＲ７が未置換である場合、Ｘは水素でＹは−ＯＨであり、且つＲ３がメチルでＲ７が未置換である場合、Ｘは水素でＹは−ＯＨであり；
Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＨまたは、Ｒ８ａが水素、低級アルキルまたはＮ−保護基であるところの−ＮＨＲ８ａである）。
一般式Ａの好ましい化合物は、Ｒ１が一置換チアゾリルまたは一置換オキサゾリルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルまたはチアゾリルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７がチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるものである。
一般式Ａのより好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであるものである。
一般式Ａの更により好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで、置換基は低級アルキルである）；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−（ここでＲ８は、低級アルキルである）であるものである。
一般式Ａの最も好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである）；ｎが１であり；
Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ４がフェニルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｏ−であるものである。
また、一般式Ａの最も好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである）；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がイソプロピルであり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−（ここでＲ８は、メチルである）であるものでもある。
また、一般式Ａの最も好ましい化合物は、−ＣＨ２Ｒ４につながる炭素原子の配置が″Ｓ″であり、Ｘが−ＯＨである場合Ｘにつながる炭素の配置が″Ｓ″であり、Ｙが−ＯＨである場合Ｙにつながる炭素原子の配置が″Ｓ″であり、−ＣＨ２（Ｒ５−置換フェニル）につながる炭素原子の配置が″Ｓ″であるものでもある。
本発明の好ましい化合物は、一般式Ａ１の化合物または薬学的に許されるその塩、エステルまたはプロドラッグである：
Figure 0005218788
 式中、Ｒ１は、置換基が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）低級アルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）シクロアルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（ｖｉ）シクロアルケニルアルキル、（ｖｉｉ）複素環（ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（ｖｉｉｉ）（複素環式）アルキル（ここで複素環は上記の通りに定義される）、（ｉｘ）アルコキシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（ｘｉ）アルキルアミノ、（ｘｉｉ）ジアルキルアミノ、（ｘｉｉｉ）フェニル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（ｘｉｖ）フェニルアルキル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたは上記で定義した通りに置換される）、（ｘｖ）ジアルキルアミノアルキル、（ｘｖｉ）アルコキシならびに（ｘｖｉｉ）チオアルコキシから選ばれる、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、フェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルであり（ここで、フェニル、チアゾリルまたはオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）；
Ｒ５は、水素、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはチオアルコキシであり；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり（ここで、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、未置換であるかまたは低級アルキルで置換される）；
Ｘは水素でＹは−ＯＨであるか又は、Ｘは−ＯＨでＹは水素であるが、但し、Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−で且つＲ７が未置換である場合、Ｘは水素でＹは−ＯＨであり、且つＲ３がメチルでＲ７が未置換である場合、Ｘは水素でＹは−ＯＨであり；
Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＨまたは、Ｒ８ａが水素、低級アルキルまたはＮ−保護基であるところの−ＮＨＲ８ａである）。
一般式Ａ１の好ましい化合物は、Ｒ１が一置換チアゾリルまたは一置換オキサゾリルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルまたはチアゾリルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７がチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるものである。
一般式Ａ１のより好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであるものである。
一般式Ａ１の更により好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで、置換基は低級アルキルである）；ｎが１であり；
Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−（ここでＲ８は、低級アルキルである）であるものである。
一般式Ａ１の最も好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである）；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がメチルまたはイソプロピルであり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｏ−であるものである。
また、一般式Ａ１の最も好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで置換基はエチルまたはイソプロピルである）；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がイソプロピルであり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｎ（Ｒ８）−（ここでＲ８は、メチルである）であるものでもある。
また、一般式Ａ１の最も好ましい化合物は、Ｘが水素であり、Ｙが−ＯＨであるものでもある。
また、一般式Ａ１の最も好ましい化合物は、−ＣＨ２Ｒ４につながる炭素原子の配置が″Ｓ″であり、Ｘが−ＯＨである場合Ｘにつながる炭素の配置が″Ｓ″であり、Ｙが−ＯＨである場合Ｙにつながる炭素原子の配置がＸが″Ｓ″であり、−ＣＨ２（Ｒ５−置換フェニル）につながる炭素原子の配置が″Ｓ″であるものでもある。
本発明によれば、レトロウィルス蛋白分解酵素を阻害する一般式Ａ２の化合物または薬学的に許されるその塩、エステルまたはプロドラッグが提供される：
Figure 0005218788
 式中、Ｒ１は、置換基が（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）低級アルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）シクロアルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（ｖｉ）シクロアルケニルアルキル、（ｖｉｉ）複素環（ここで複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれ、ここで複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（ｖｉｉｉ）（複素環式）アルキル（ここで複素環は上記の通りに定義される）、（ｉｘ）アルコキシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（ｘｉ）アルキルアミノ、（ｘｉｉ）ジアルキルアミノ、（ｘｉｉｉ）フェニル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）、（ｘｉｖ）フェニルアルキル（ここでフェニル環は、未置換であるかまたは上記で定義した通りに置換される）、（ｘｖ）ジアルキルアミノアルキル、（ｘｖｉ）アルコキシならびに（ｘｖｉｉ）チオアルコキシから選ばれる、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソキサゾリルまたは一置換イソチアゾリルであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ａは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）；
Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ７は、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリルであり（ここで、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはイソチアゾリル環は、未置換であるかまたは低級アルキルで置換される）；
Ｘは−ＯＨでＹは−ＯＨであり；
Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ８）−であり（ここでＲ８は、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＨまたは、Ｒ８ａが水素、低級アルキルまたはＮ−保護基であるところの−ＮＨＲ８ａである）。
一般式Ａ２の好ましい化合物は、Ｒ１が一置換チアゾリルまたは一置換オキサゾリルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルまたはチアゾリルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７がチアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソキサゾリルであるものである。
一般式Ａ２のより好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであるものである。
一般式Ａ２の更により好ましい化合物は、Ｒ１が２−一置換−４−チアゾリルまたは２−一置換−４−オキサゾリルであり（ここで、置換基は低級アルキルである）；ｎが１であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ４がフェニルであり；Ｒ４ａがフェニルであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が５−チアゾリル、５−オキサゾリル、５−イソチアゾリルまたは５−イソキサゾリルであり；Ｚが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−（ここでＲ８は、低級アルキルである）であるものである。
また、一般式Ａ２の好ましい化合物は、−ＣＨ２Ｒ４につながる炭素原子の配置が″Ｓ″であり、−ＣＨ２（Ｒ５−置換フェニル）につながる炭素原子の配置が″Ｓ″であるものでもある。
本発明の化合物は、不斉置換中心（即ち、不斉置換される炭素原子）を含む。本発明には、本発明の化合物のラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物ならびに単一のジアステレオマーを含めたすべての立体異性形態を含むものとする。″Ｓ″および″Ｒ″配置とは、ＩＵＰＡＣ １９７４推奨Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ＳｔｅＲｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｕＲｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０により定義された通りである。
本明細書で用いた″Ｖａｌ″および″Ａｌａ″は、各々バリンおよびアラニンを指す。特に断わらない限り、本明細書で″Ｖａｌ″および″Ａｌａ″を用いる場合、Ｌ−異性体を指す。概ね、本明細書で用いたアミノ酸の略字は、アミノ酸およびペプチドのための生化学用語に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ合同委員会に従う（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８４，１５８，９−３１）。
本明細書で用いた″Ｎ−保護基″または″Ｎを保護した″とは、アミノ酸もしくはペプチドのＮ末端を保護しようとするまたは、合成手法中の所望でない反応に対しアミノ基を保護しようとする基を指す。通常用いられるＮ−保護基は、ＧＲｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｎｙｔｈｅｓｉｓ”，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９８１年））に開示されており、参照により本明細書に含めるものとする。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のようなアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基；ベンジロキシカルボニル、ｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、２−ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジロキシカルボニル、４−メトキシベンジロキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジロキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジロキシカルボニル、ベンズヒドリロキシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のようなカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジロキシメチル等のようなアルキル基；およびトリメチルシリル等のようなシリル基が含まれる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で用いた″Ｏ−保護基″とは、ＧＲｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｎｙｔｈｅｓｉｓ”，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９８１年））に開示されたＯ−保護基のような合成手法中の所望でない反応に対しヒドロキシル基を保護する置換基を指す。Ｏ−保護基には、置換メチルエーテル類、例えば、メトキシメチル、ベンジロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル類；置換エチルエーテル類、例えば、２，２，２−トリクロロエチル；シリルエーテル類、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル；ならびにヒドロキシル基とカルボン酸とを反応させることにより調製されるエステル類、例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート等が含まれる。
本明細書で用いた″低級アルキル″とは、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、それとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″低級アルケニル″とは、２個から６個の炭素原子を含有し且つ１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、それとしてはビニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″フェニル″とは、未置換であるか又は低級アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシおよびハロから選ばれる置換基で置換したフェニル基を指す。
本明細書で用いた″フェニルアルキル″とは、低級アルキル基に付加したフェニル基を指し、それとしてはベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−クロロベンジル、１−ナフチルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″アルキルアミノ″とは、−ＮＨ基に付加した低級アルキル基を指す。
本明細書で用いた″シクロアルキル″とは、３個から７個の炭素原子を有する脂肪族環を指し、それとしてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
本明細書で用いた″シクロアルキルアルキル″とは、低級アルキル基に付加したシクロアルキル基を指し、それとしてはシクロヘキシルメチルが挙げられるが、これに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″シクロアルケニル″とは、５個から７個の炭素原子を有し且つ１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族環を指し、それとしてはシクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″シクロアルケニルアルキル″とは、低級アルキル基に付加したシクロアルケニル基を指し、それとしてはシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″アルコキシ″および″チオアルコキシ″とは、各々、Ｒ１５Ｏ−およびＲ１５Ｓ−を指す（ここで、Ｒ１５は、低級アルキル基またはベンジルである）。
本明細書で用いた″アルコキシアルキル″とは、低級アルキル基に付加したアルコキシ基を指す。
本明細書で用いた″チオアルコキシアルキル″とは、低級アルキル基に付加したチオアルコキシ基を指す。
本明細書で用いた″ジアルキルアミノ″とは、−ＮＲ１６Ｒ１７を指す（ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、低級アルキル基から独立に選ばれる）。
本明細書で用いた″ジアルキルアミノアルキル″とは、低級アルキル基に付加した−ＮＲ１８Ｒ１９を指す（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、低級アルキルから独立に選ばれる）。
本明細書で用いた″ハロ″または″ハロゲン″とは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
本明細書で用いた″複素環″とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれる複素環式基を指す（ここで、複素環は、未置換であるかまたは、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）。
本明細書で用いた″（複素環式）アルキル″とは、低級アルキル基に付加した複素環式基を指し、それとしてはピロリジニルメチルおよびモリホリニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で用いた″活性化エステル誘導体″とは、酸塩化物のような酸ハロゲン化物ならびに、これらに限定されるわけではないが、蟻酸および酢酸誘導無水物、イソブチロキシカルボニルクロライド等のようなアルコキシカルボニルハロゲン化物から誘導される無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド誘導エステル類、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導エステル類、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導エステル類、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド誘導エステル類、２，４，５−トリクロロフェノール誘導エステル等を含む活性化エステル類を指す。
本発明の化合物において、置換基および／または変数の組み合わせは安定な化合物を生ずる場合のみ許される。本明細書で用いた″安定な化合物″とは、反応混合物からの有用な純度での単離および、投与に適した治療剤形への処方の間に充分安定である化合物を指す。
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物または薬学的に許されるその塩、エステルもしくはプロドラッグから成る群から選ばれる：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；および
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン。
一般式ＡおよびＡ１の化合物の調製用中間物質として有用な化合物としては、一般式Ａ３の化合物またはその酸付加塩が挙げられる：
Figure 0005218788
 式中、Ｒ４およびＲ４ａは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）；
Ｒ＊は、フェニル、ハロ−置換フェニル、ジハロ−置換フェニル、アルコキシ−置換フェニル、低級アルキル−置換フェニル、ビス−トリフルオロメチル−置換フェニルまたはナフチルまたは低級アルキルである。
好ましい中間物質は、一般式Ａ４の化合物またはその酸付加塩である：
Figure 0005218788
 式中、Ｒ４およびＲ４ａは、独立にフェニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選ばれ（ここで、フェニル、チアゾリルおよびオキサゾリル環は、未置換であるかまたは、（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシおよび（ｖ）チオアルコキシから選ばれる置換基で置換される）；
Ｒ＊は、フェニル、ハロ−置換フェニル、ジハロ−置換フェニル、アルコキシ−置換フェニル、低級アルキル−置換フェニル、ビス−トリフルオロメチル−置換フェニルまたはナフチルまたは低級アルキルである。
一般式Ａ４の好ましい化合物は、Ｒ４ａがフェニルでＲ＊がフェニルであるものである。一般式Ａ４の最も好ましい化合物は、Ｒ４およびＲ４ａがフェニルでＲ＊がフェニルであるものである。
本発明の化合物は、手順１−９に示す通りに調製することができる。手順１に概略を示したように、保護α−アミノアルデヒドＩａおよびＩｂ（Ｒ３０は、低級アルキルまたはベンジルである）とＶＣｌ３（テトラヒドロフラン）３およびＺｎとのカップリングは、ジオールの混合物を生成し、これから化合物ＩＩおよびＩＩＩを単離することができる。ＩＩおよびＩＩＩの水酸化バリウムを用いた加水分解は、各々ジアミノジオールＩＶおよびＶをもたらす。あるいは、アセトニトリル中でＩＩの臭化α−アセトキシイソブチリルでの処理は、化合物ＶＩをもたらし、これの水酸化バリウムを用いた加水分解は、ジアミノジオールＶＩＩを生成する。好ましい態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々フェニルであり、手順１の最初の反応は、二量化である。
Figure 0005218788
手順２に概略を示すように、ヘキサン／ジクロロメタン中で化合物ＩＩの臭化α−アセトキシイソブチリルを用いた処理は、ブロモアセテートＶＩＩＩを生成する。同時環化を伴うＶＩＩＩの加水分解は、エポキシドＩＸを生成し、これを水素化硼素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で還元して化合物Ｘを生成する。Ｘの水酸化バリウム加水分解は、ジアミンＩＸをもたらす。
Figure 0005218788
手順３に概略を示すように、化合物ＸＩＩおよびエチルクロロホルメートから誘導されたエノレートのアシル化は、化合物ＸＩＩＩを生成する。次いで、ＸＩＩＩから調製したエノレートのアルキル化は、化合物ＸＩＶ（Ｒ４ａは、チアゾリルである）を提供し、これをラクトンＸＶへと加水分解および脱カルボキシル化する。ＸＶの加水分解およびヒドロキシル基の保護は、化合物ＸＶＩを生成し、これをジフェニルホスホリルアジドで処理することによりクルチウス転位を行う。中間物質イソシアネートをベンジルアルコールで捕捉して化合物ＸＶＩＩを生成する。ＸＶＩＩのテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いた脱シリル化は、化合物ＸＶＩＩＩを提供し、これをＨＢｒで脱保護してジアミンＸＩＸを生成する。
手順３に示した方法の好ましい態様において、Ｒ４は、フェニルである。
Figure 0005218788
手順４に概略を示したように、化合物ＸＸ（Ｒ３は、低級アルキルである）を、ホスゲンで処理することによりイソシアナートＸＸＩに変換する。あるいは、ＸＸの４−ニトロフェニルクロロホルメートを用いた処理は、カルバメートＸＸＩＩを生成する。必要に応じて触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを用いた、ＸＸＩまたはＸＸＩＩのいずれかと化合物ＸＸＩＩＩ（ここで、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ８）である）との縮合は、化合物ＸＸＩＶを提供する。ＸＸＩＶの水酸化リチウム加水分解は、化合物ＸＸＶを生成する。手順４に示した方法の好ましい態様において、ｎは１である。
Figure 0005218788
手順５に概略を示したように、ジアミンＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＸＩおよびＸＩＸを表す化合物ＸＸＶＩＩＩは、一般式（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキサミジルまたは２，４，５−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するＸＸＶＩの活性化誘導体（例えば、ＸＸＶＩと４−ニトロフェニルクロロホルメートとを反応させることにより調製したＸＸＶＩＩ）を用いてアシル化して、化合物ＸＸＩＸａおよびＸＸＩＸｂまたはその酸付加塩の混合物を提供する。カルボジイミドを用いた処理（またはＸＸＸの活性化エステルとの反応）によるＸＸＩＸａまたはＸＸＩＸｂの化合物ＸＸＸへのカップリングは、各々、化合物ＸＸＸＩａまたはＸＸＸＩｂを生成する。手順５に示した方法の好ましい態様において、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ４ａは、各々フェニルであり、ＸはＨであり、ＹはＯＨである。
Figure 0005218788
またはボロキシンを用いた処理は、化合物ＸＸＸＩＩを生成し、これを、一般式（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキサミジルまたは２，４，５−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するＸＸＶＩの活性化誘導体（例えば、ＸＸＶＩＩ）を用いて選択的にアシル化して、化合物ＸＸＸＩＩＩａまたはその酸付加塩を提供する。カルボジイミドが仲介するＸＸＸＩＩＩａの化合物ＸＸＸへのカップリング（またはＸＸＸＩＩＩａとＸＸＸの活性化エステルとの反応）は、化合物ＸＸＸＩＶａをもたらす。手順６Ａに示した方法の好ましい態様において、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ４ａは、各々フェニルであり、Ｒ＊はフェニルである。
あるいは、化合物ＸＸＸＩＩは、化合物ＸＸＸ（またはその活性化エステル）を用いてアシル化して化合物ＸＸＸＩＩＩｂまたはその酸付加塩を提供することができる。一般式（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキサミジルまたは２，４，５−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するＸＸＶＩの活性化誘導体（例えば、ＸＸＶＩＩ）を用いた化合物ＸＸＸＩＩＩｂのアシル化は、化合物ＸＸＸＩＶｂを提供する。
Figure 0005218788
手順６Ｂは、ＸＸＸＩＩＩａまたはＸＸＸＩＩＩｂの別の調製法を概説している。化合物ＸＩと（ｉ）２当量のＢ（ＯＲ＊＊）３（ここで、Ｒ＊＊は低級アルキル（好ましくはイソプロピル）である）または（ｉｉ）２当量のＢ（Ｒ＊＊＊）３（ここで、Ｒ＊＊＊はハロ（好ましくはフルオロ）である）および、トリエチルアミンのようなアミン４当量とをテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応させ、続いて一般式（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキサミジルまたは２，４，５−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するＸＸＶＩの活性化誘導体（例えば、ＸＸＶＩＩ）との反応により、化合物ＸＸＸＩＩＩａまたはその酸付加塩を生成する。同様に、化合物ＸＩと２当量のＢ（ＯＲ＊＊）３（ここで、Ｒ＊＊は低級アルキル（好ましくはイソプロピル）である）または２当量のＢ（Ｒ＊＊＊）３（ここで、Ｒ＊＊＊はハロ（好ましくはフルオロ）である）との反応、続く化合物ＸＸＸ（またはその活性化エステル誘導体）との反応により化合物ＸＸＸＩＩＩｂまたはその酸付加塩を生成する。手順６Ｂに示した方法の好ましい態様において、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ４ａは、各々フェニルであり、Ｒ＊＊はイソプロピルであり、またはＲ＊＊＊はフルオロである。
Figure 0005218788
手順６Ｃは、ＸＸＸＩＶａおよびＸＸＸＩＶｂの別の調製法を概説する。化合物ＸＩと２モル当量のＴｉ（ＯＲ＊＊＊＊）４（ここでＲ＊＊＊＊は低級アルキル（好ましくはイソプロピル）である）との反応、続く一般式（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキサミジルまたは２，４，５−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するＸＸＶＩの活性化誘導体（例えば、ＸＸＶＩＩ）との反応は、化合物ＸＬＩＩまたはその酸付加塩を提供する。化合物ＸＬＩＩと化合物ＸＸＸ（またはその活性化エステル誘導体）との反応により、化合物ＸＸＸＩＶｂを生成する。同様に、化合物ＸＩと２モル当量のＴｉ（ＯＲ＊＊＊＊）４（ここでＲ＊＊＊＊は低級アルキル（好ましくはイソプロピル）である）との反応、続く化合物ＸＸＸ（またはその活性化エステル誘導体）との反応は、化合物ＸＬＩＩＩまたはその酸付加塩を提供する。化合物ＸＬＩＩＩと一般式（Ｒ６）（Ｒ７）ＣＨＯＣ（Ｏ）ＯＬ（ここで、Ｌは、ｐ−ニトロフェニル、フェニル、Ｎ−スクシニミジル、Ｎ−フタリミジル、Ｎ−ベンゾトリアゾリル、Ｎ−５−ノルボルネン−２，３−カルボキサミジルまたは２，４，５−トリクロロフェニル等のようなアシル化反応の活性基である）を有するＸＸＶＩの活性化誘導体（例えば、ＸＸＶＩＩ）との反応により、化合物ＸＸＸＩＶａを生成する。手順６Ｃに示した方法の好ましい態様において、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ４ａは、各々フェニルであり、Ｒ＊＊＊＊はイソプロピルである。
Figure 0005218788
手順７は、ジアミノモノ−オールＸＩの別の調製法を示している。ケトニトリルＸＸＸＶとグリニャール試薬Ｒ４ａ ＣＨ２ＭｇＸとの反応は、ケトエナミンＸＸＸＶＩを提供する。ケトエナミンとＮａＢＨ４／ＣＨ３ＳＯ３Ｈとの反応、続いてその結果できた中間物質（単離せず）とＮａＢＨ４／ＣＦ３ＣＯ２Ｈとの反応は、ＸＸＸＶＩＩを提供する。ベンジル基の水素化によりＸＩを生成する。あるいは、ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ基のようなＸＸＸＶＩＩの遊離のアミノ基の保護、続いてベンジル基の水素化によりＸＸＸＶＩＩＩを得る。好ましい態様において、Ｒ４およびＲ４ａは、各々フェニルである。
Figure 0005218788
手順８は、ＸＸＸＶＩＩＩの別の調製法を示している。ＸＸＸＶＩＩのＮ−保護によりＸＸＸＩＸを得る。ＸＸＸＩＸとボラン−テトラヒドロフラン複合体との反応、続いてその結果できた生成物とＬｉＡｌＨ４またはＫＢＨ４との反応は、ＸＸＸＶＩＩＩへのＮ，Ｎ−ジベンジル前駆物質を提供する。
Figure 0005218788
手順９は、本発明の化合物ＸＬおよびＸＬＩを調製するために、選択的に保護されたジアミンＸＸＸＩＸを用いる方法を示している。
Figure 0005218788
以下の実施例は、本発明の新規な化合物の調製法を更に具体的に説明するために供する。
実施例１
Ａ．Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール
８７０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した２４．５ｍｌの無水ジメチルスルホキシドの溶液を、Ｎ２雰囲気下、−６０℃に冷却し、内部温度が−５０℃未満となるように、ジクロロメタンに溶解したオキサリルクロライドの２Ｍ溶液１３１ｍｌで１５分にわたって処理した。添加後、溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、２００ｍｌのジクロロメタンに溶解した５０ｇ（０．１７５モル）のＮ−（（（ベンジル）オキシ）−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールで２０分にわたって処理した。その結果できた溶液を−６０℃で１時間撹拌し、次いで、内部温度が−５０℃未満になるように、９７ｍｌのトリエチルアミンで１５分にわたって処理した。添加後、溶液を−６０℃で１５分間撹拌し、次いで、冷浴に付し、５５０ｍｌの水に溶解した１６３ｇのクエン酸溶液で迅速に（１分にわたって）処理した。その結果できたスラリーを１０分間激しく撹拌し、温め、水で１リットルに希釈し、分離した。有機層を７００ｍｌの水、続いて５５０ｍｌの水と１５０ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３との混合液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空で２０℃で濃縮して所望の粗化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
４００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに懸濁した７８．５ｇのＶＣｌ３（テトラヒドロフラン）３および１６ｇの亜鉛末の懸濁液をＮ２雰囲気下２５℃で１時間撹拌した。ついで、２００ｍｌのジクロロメタンに溶解した０．１７５モルのＮ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を一度に加え、その結果出来た混合物をＮ２雰囲気下室温で１６時間撹拌した。その結果できた混合物を５００ｍｌの１Ｍ水性ＨＣｌに加え、５００ｍｌの熱クロロホルムで希釈し、２分間激しく振蕩した。層を分離し、有機層を１Ｍの水性ＨＣｌで洗浄し、分離した。有機相の濾過は、所望の粗生成物を固形残存物として提供した。残存物を１．２５リットルのアセトンでスラリーにし、５ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、室温で１６時間撹拌した。その結果できた混合物を濾過し、残存物（残存物Ａ）を５０ｍｌのアセトンで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍｌ容量に濃縮し、１０００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮して粘稠な油状物質を得た。油状物質を、エタノール中の１ＭのＨＣｌ（７１ｍｌのアセチルクロライドおよび１０００ｍｌのメタノールから調製）１０００ｍｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。その結果できた沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄し、フィルター上で風乾して２６．７ｇの所望の化合物を白色固形物として得た。濾液を濃縮し、濾過して二番目の生成物（８．３ｇ）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｂｒ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．３５（ｍ，２０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９。
残存物Ａ（上記、２．６５ｇ）を、７５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および７５ｍｌの１Ｍ水性ＨＣｌに懸濁し、２４時間加熱還流した。その結果できた溶液を真空で濃縮した後、残渣を、クロロホルムに加えた１０％メタノールに溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２．６４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ＡＡ’，４Ｈ），７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９。
Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサン
５００ｍｌの２：１のジクロロメタン／ヘキサンに懸濁した２５ｇ（４４ミリモル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの懸濁液を、２３ｇの臭化α−アセトキシイソブチリルで処理した。その結果できた混合物を、反応物が清澄になるまで室温で撹拌し、２００ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して３０．８ｇの所望の粗化合物を得た。一部を、９：１のジクロロメタン：エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６−５．０（ｍ，６Ｈ），５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｂＲｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝６９０，６９２。
Ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
３７５ｍｌのジオキサンに溶解した３５．５６ｇ（５２．８ミリモル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサンの溶液を、２５５ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウムで処理し、室温で１６時間撹拌している間に所望の化合物が沈澱した。その結果できた混合物を濾過し、残存物を水で洗浄し、乾燥して２２．２３ｇ（７６％）の所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｍ，４Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。
Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
６００ｍｌのＴＨＦに加えた３９．２ｇ（７１．２ミリモル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３ｇ（０．３６モル）の水素化硼素ナトリウムで処理した。その結果できた混合物を、２７．７ｍｌ（０．３６モル）のトリフルオロ酢酸で滴下処理した。室温で３．５時間撹拌した後、その結果できた混合物を１Ｎの水性ＨＣｌで反応停止し、水で希釈して１６時間撹拌した。その結果できた混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して２２．８５ｇ（５８％）の所望の化合物を白色固形物として得た。
Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
４００ｍｌの１，４−ジオキサンおよび４００ｍｌの水に懸濁した実施例１Ｅの結果できた粗化合物３２ｇおよび５５．５ｇ（１７６ミリモル）の水酸化バリウム８水和物の懸濁液を４時間還流加熱した。その結果できた混合物を濾過し、残存物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を約２００ｍｌ容量に濃縮し、４００ｍｌのクロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、初めにクロロホルム中の２％イソプロピルアミン、次いでクロロホルム中の２％イソプロピルアミン／２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１０．１ｇ（８１％）の純粋な所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４，１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，３，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５。
Ｇ．（４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサン
１．２Ｌのトルエンに溶解した１３１ｇ（４６０ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの溶液を、Ｎ２雰囲気下、５６．１６ｇ（４６０ミリモル）のフェニルボロン酸で処理した。その結果できた溶液を還流加熱（浴温１３５℃）し、蒸留物が清澄になるまでディーンスタークトラップを用いて水を共沸除去し、理論量の水（１５．６ｍｌ）を集めた（約１．５時間）。冷ました後、溶液を真空で濃縮して１７６ｇの所望の粗化合物を樹脂として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．０７（ｍ，１３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ ｂｒ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．７Ｈｚ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．３０（ｓ−非常に広い，２Ｈ）．ＣＩＭＳ ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ．チオホルムアミド
１Ｌのジエチルエーテルに溶解したホルムアミド（３０．５ｍｌ、０．７６モル）溶液を入れた、上部撹拌器を具備した冷却した（０℃）２Ｌの三つ首丸底フラスコに、８９ｇ（０．１９モル）の五硫化燐を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮してチオホルムアミドを黄色の不快臭の油状物質として得、これを精製することなく用いた。
Ｉ．２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル
０℃に冷却したカリウムｔ−ブトキシド（０．５モル、ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液５００ｍｌ）および５００ｍｌの乾燥ＴＨＦを入れた２Ｌの三つ首丸底フラスコに、２００ｍｌのＴＨＦに溶解したクロロ酢酸エチル（０．５モル、５３．５ｍｌ）およびギ酸エチル（０．５モル、４０．４ｍｌ）の溶液を、添加漏斗から３時間にわたって滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間撹拌し、一晩放置した。その結果できた固形物をジエチルエーテルで希釈し、氷浴中で冷却した。次いで、ｐＨを、６ＮのＨＣｌを用いて約３に下げた。有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル部分をＮａＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。所望の粗化合物を−３０℃で貯蔵し、更に精製することなく用いた。
Ｊ．チアゾール−５−カルボン酸エチル
丸底フラスコに２５０ｍｌの乾燥アセトン、７．５ｇ（０．１２３モル）のチオホルムアミド、および１８．５４ｇ（０．１２３モル）の２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチルを加えた。反応物を２時間還流加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６ｃｍ外径カラム、１００％ＣＨＣｌ３、Ｒｆ＝０．２５）により精製して１１．６ｇ（６０％）の所望の化合物を淡黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
Ｋ．５−（ヒドロキシメチル）チアゾール
２５０ｍｌのＴＨＦに加えた水素化リチウムアルミニウム（７６ミリモル）を入れた予冷した（氷浴）５００ｍｌの三つ首フラスコに、１００ｍｌのＴＨＦに加えたチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７５．６８ミリモル）を、過剰な泡立ちを避けるために１．５時間にわたって滴下した。反応物を更に１時間撹拌し、２．９ｍｌの水、２．９ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび８．７ｍｌの水で慎重に処理した。固形塩を濾過し、濾液を保存した。粗塩を１００ｍｌのエチルアセテート中で３０分間還流加熱した。その結果できた混合物を濾過し、２つの濾液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。生成物を、クロロホルムに加えた０％−２％−４％メタノールで順次溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得（Ｒｆ＝０．３（クロロホルムに加えた４％メタノール））、これを静置して７５％収率で固形化した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．９２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１６。
Ｌ．（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
１００ｍｌの塩化メチレンに溶解した３．１１ｇ（２７ミリモル）の５−（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび過剰のＮ−メチルモルホリン溶液を、０℃に冷却し、８．２ｇ（４１ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理した。１時間撹拌した後、反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３におけるＲｆ＝０．５）により精製して５．９ｇ（７８％）の所望の化合物を黄色固形物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．５３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１。
Ｍ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
２０ｍｌのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（１．７６ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンおよび４８０ｍｇ（１．７１ミリモル）の（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート溶液を室温で４時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、残渣を、クロロホルムに加えた初めに２％次いで５％のメタノール液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２種類の所望の化合物の混合物を得た。９３：２イソプロピルアミン：クロロホルムに加えた０−１−２％メタノール勾配を用いた混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより１１０ｍｇ（１６％）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒｆ０．４８、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）および１８５ｍｇ（２８％）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒｆ０．４４、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３−１．６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５，１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−３．０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．２８（ｍ，３Ｈ），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６。
Ｎ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
７００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した４０ミリモルの粗（４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサン溶液を−４０℃に冷却し、３００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した７．８３ｇ（２７．９ミリモル）の（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート溶液で１時間にわたって滴下処理した。その結果できた溶液を０℃に３時間、次いで室温に１６時間温めた。溶媒を真空で除去し、残渣を７００ｍｌのエチルアセテートに溶解し、１５０ｍｌの１Ｎの水性ＮａＯＨで３回、１５０ｍｌの食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。メタノール／クロロホルム混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、そのレジオアイソマーと混合した所望の化合物を得た。クロロホルムに加えた１−３％イソプロピルアミンを用いた２回目のクロマトグラフィーにより５．２１ｇの所望の化合物を得、これを静置により固形化した。
Ｏ．２−メチルプロパン−チオアミド
４Ｌのジエチルエーテルに懸濁した１００ｇ（１．１５モル）のイソブチルアミドの懸濁液を激しく撹拌し、５１ｇ（０．１１５モル）のＰ４Ｓ１０を数回に分けて用いて処理した。その結果できた混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して９４．２ｇ（８０％）の所望の粗化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．７８（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０４。
Ｐ．４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩
１．６リットルのアセトンに加えた９４．０ｇ（０．９１モル）の２−メチルプロパン−チオアミド、１１５．７ｇ（０．９１モル）の１，３−ジクロロアセトンおよび１０９．７ｇ（０．９１モル）のＭｇＳＯ４の混合物を３．５時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．２７（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７６。
Ｑ．２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
１００ｍｌの水に溶解した４０ｇの４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を、４００ｍｌの４０％水性メチルアミンに撹拌しながら滴下した。その結果できた溶液を１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により、２１．３５ｇ（５５％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．３０（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１。
Ｒ．Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
１．２リットルのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した６６．１ｇ（０．３２８モル）の４−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を０℃に冷却し、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩で処理した。その結果できた混合物を、撹拌しながら６８．９ｍｌ（０．６２６モル）の４−メチルモルホリンで徐々に処理した。その結果できた溶液を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。１０％水性ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した後、溶液をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（８重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝３１４。
Ｓ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２００ｍｌのＴＨＦに溶解した１５．７ｇ（９２ミリモル）の２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール溶液を、２０．５ｇ（６９ミリモル）のＮ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル−Ｌ−バリンメチルエステル溶液と合わせた。その結果できた溶液を１．６ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび１２．９ｍｌ（９２ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、２時間還流加熱し、冷まし、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５％水性Ｋ２ＣＯ３で充分に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。その結果できた生成物の混合物を、溶出液としてクロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し１６．３ｇ（５４％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（８重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．２５（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ＡＡ’，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８。
Ｔ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
１７ｍｌのジオキサンに溶解した、１．４２ｇ（４．３ミリモル）の実施例１Ｓの結果できた化合物の溶液を、１７．３ｍｌの０．５０Ｍ水性ＬｉＯＨで処理した。その結果できた溶液を室温で３０分間撹拌し、８．７ｍｌの１ＭのＨＣｌで処理し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して１．１ｇ（８１％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４。
Ｕ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
２ｍｌのＴＨＦに溶解した７０ｍｇ（０．２２３ミリモル）のＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン、７９ｍｇ（０．１８６ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、３０ｍｇ（０．２２３ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートおよび５１ｍｇ（０．２６６ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの溶液を室温で１６時間撹拌した。その結果できた溶液を真空で濃縮し、残渣を、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１００ｍｇ（７４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４、９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ＡＡ’，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ＡＡ’，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２１．Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．５１；測定値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３６。
実施例２
実施例１の手法に従い、以下の化合物を調製することができる：
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，１−ジメチル）エチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，２−ジメチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン。
実施例３
Ａ． Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩をＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｒの手法を用いて、所望の化合物（Ｒｆ０．２５、ジクロロメタン）を９５％の収率で得た。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステルを実施例３Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．５５、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を２４％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２８（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例３Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例３Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．５６−５８℃の７０ｍｇ（３５％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３６、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９３．Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ５Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．８９；Ｈ，６．４６；Ｎ，１１．９７．測定値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．００。
実施例４
Ａ． ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−エチル）アミノ）メチル）チアゾール
４０％水性メチルアミンを７０％水性エチルアミンに代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用いて所望の粗化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）．
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−エチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、９８：２のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．５、９５：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を５４％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ＡＡ’，２Ｈ），６．１３（ｂｒ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例４Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例４Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９８：２のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．５８−６０℃の６０ｍｇ（３５％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５。
実施例５
Ａ． ２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチル
７５ｍｌのアセトンに溶解した２．３５ｇ（２３ミリモル）の２−メチルプロパン−チオアミドおよび２．８９ｍｌ（２３ミリモル）のブロモピルビン酸エチル溶液を、過剰のＭｇＳＯ４で処理し、２．５時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷まし、濾過し、真空で油状物質に濃縮し、これをクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を、溶出液としてクロロホルムを用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、Ｒｆ０．２１（クロロホルム）の３．９６ｇ（８６％）の所望の化合物を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．４３（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００。
Ｂ． ４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾール
乾燥フラスコに入れた、トルエンに溶解した１０ｍｌ（１０ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを、Ｎ２雰囲気下、７５ｍｌのＴＨＦで希釈した。その結果できた混合物を０℃に冷却し、１０ｍｌのＴＨＦに溶解した３．９６ｇ（２０ミリモル）の２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチル溶液で滴下処理した。添加後、溶液を０℃で３時間撹拌し、エーテルで希釈し、少量の水性ロシェル塩で処理した。撹拌後、スラリーを濾過し、エチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｒｆ０．５４（クロロホルムに加えた４％メタノール）の２．１８ｇ（６９％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．９４（ｂｒ，１Ｈ），３．３１（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５８。
Ｃ． α−イソシアナート−バリンメチルエステル
トルエン（７００ｍｌ）に懸濁したＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（４９ｇ、０．２９モル）の懸濁液を１００℃に加熱し、反応混合物中にホスゲンガスを吹き込んだ。約６時間後、混合物は均質になった。ホスゲンの吹き込みを更に１０分間続け、次いで、溶液を、Ｎ２ガスを吹き込みながら冷却した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンで２回処理した。溶媒を蒸発させることにより４０．８ｇ（８９％）の所望の粗化合物を得た。
Ｄ． Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．１８ｇ（１５ミリモル）の４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾール、１５．８ミリモルのα−イソシアナート−バリンメチルエステルおよび１．５ミリモルの４−ジメチルアミノピリジン溶液を、５時間還流加熱した。その結果できた溶液を１０％クエン酸、水性ＮａＨＣＯ３および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた５％エチルアセテートを用いた、残渣のシリカゲルクロマグラフィーによりＲｆ０．４６（クロロホルムに加えた４％メタノール）の２．６７ｇ（５７％）の純粋な所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．２７（７重線，Ｊ＝７ＨＺ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１０（５重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７。
Ｅ． Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例５Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１４２−１４５℃の１１０ｍｇ（５８％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４４、クロロホルムに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８。
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例５Ｅの結果できた化合物に代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１７２−１７４℃の１０５ｍｇ（５５％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３３、クロロホルムに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８。
実施例７
Ａ． Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニンメチルエステル
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１．１２ｇ（５．５６ミリモル）の４−ニトロフェニルクロロホルメート溶液を０℃に冷却し、０．８ｇ（５．１ミリモル）の４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールおよび０．６ｍｌ（５．６ミリモル）の４−メチルモルホリンで順次処理した。その結果できた溶液を０℃で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して粗２−イソプロピル−４−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル）チアゾールを得た。残渣の一部（０．５３ｇ、１．６５ミリモル）を２０ｍｌのクロロホルムに溶解し、０．２３ｇ（１．６７ミリモル）のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩および０．３６ｍｌ（３．３ミリモル）の４−メチルモルホリンで処理し、１６時間還流加熱した。冷ました後、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｒｆ０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２に加えた５％メタノール）の０．４５ｇ（９４％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．２７（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｐ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７。
Ｂ． Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例７Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例７Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．５９−６１℃の１１０ｍｇ（６９％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４、ＣＨ２Ｃｌ２に加えた５％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８０．Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，６．１５；Ｎ，１０．１７．測定値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，５．９６；Ｎ，１０．１８。
実施例８
Ａ． （５Ｓ，１’Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
市販的に入手可能な−３−ブロモ−プロピオン酸エチルから、Ａ．Ｅ．ＤｅＣａｍｐ等，（ＴｅｔＲａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，１８６７）の手法を用い調製した。
Ｂ． （５Ｓ，１’Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−カルボエトキシ−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した５．８ｍｌ（４１．２ミリモル）のジイソプロピルアミン溶液に、−７８℃で１６．５ｍｌ（４１．２ミリモル）の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下することにより、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を調製した。ＬＤＡ溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに加えた実施例８Ａの結果できた６．０ｇ（１９．６ミリモル）の化合物を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、４．７ｍｌ（４９．１ミリモル）のエチルクロロホルメートを加えた。−７８℃で５時間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを用いて反応停止させ、ジクロロメタン６０ｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ヘキサンに加えた２５％エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４．７３ｇ（６４％）の所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８。
Ｃ． （５Ｓ，１’Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−カルボエトキシ−３−（（５−チアゾリル）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
ナトリウム金属（５３６ｍｇ、２３．３ミリモル）を、１０ｍｌの無水エタノールに溶解した。５０ｍｌの無水エタノールに溶解した４．０ｇ（１０．６ミリモル）の実施例８Ｂの結果できた化合物の溶液を滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、５−クロロメチルチアゾール塩酸塩を加えた。室温で６０時間撹拌した後、反応物を氷浴中で冷却し、１０％クエン酸でｐＨを〜６に中和し、ジクロロメタン５０ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３．８８ｇ（７８％）の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５。
Ｄ． （３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル）−３−（（５−チアゾリル）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
６５ｍｌのジメトキシエタンに溶解した３．８８ｇ（８．１８ミリモル）の実施例８Ｃの結果できた化合物の溶液を、３２．７ｍｌ（３２．７ミリモル）の１Ｍの水性水酸化リチウムで処理した。室温で４時間撹拌した後、大部分の１，２−ジメトキシエタンを真空で除去した。残存する混合物を１０％クエン酸でｐＨを４〜５に処理し、ジクロロメタン５０ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して粗酸を得た。酸を５０ｍｌのトルエンに溶解し、１５時間還流加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ヘキサンに加えた５０％エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して０．８６ｇ（２６％）の３Ｒ異性体および、１．５８ｇ（４８％）の所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｑ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３。
Ｅ． （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−６−フェニル−２−（（５−チアゾリル）−メチル）ヘキサン酸
１，２−ジメトキシエタンおよび水の２：１混液８０ｍｌに溶解した１．５０ｇ（３．７３ミリモル）の実施例８Ｄの結果できた化合物の溶液を、１４．９ｍｌ（１４．９ミリモル）の１Ｍの水性水酸化リチウムで処理した。室温で１．５時間撹拌した後、大部分の１，２−ジメトキシエタンを真空で除去した。残存する混合物を１０％クエン酸でｐＨを４〜５に処理し、ジクロロメタン５０ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して１．４８ｇの粗オキシ酸を得た。このオキシ酸を１４ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、２．６４ｇ（１７．５ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドおよび２．２３ｇ（３２．８ミリモル）のイミダゾールを加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物に２８ｍｌのメタノールを加えた。４時間撹拌を続け、次いで、溶媒を真空で除去した。残渣を１０％クエン酸でｐＨ４〜５に処理し、ジクロロメタン５０ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．７０ｇ（８５％）の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．Ｃ２７Ｈ４２Ｎ２Ｏ５ＳＳｉ・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，７．９７；Ｎ，５．１５；測定値：Ｃ，５９．７１；Ｈ，７．８３；Ｎ，５．３１。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−（５−チアゾリル）ヘキサン
５ｍｌのジオキサンに溶解した５００．０ｍｇ（０．９３５ミリモル）の実施例８Ｅの結果できた化合物、４０２μｌ（１．８７ミリモル）のジフェニル−ホスホリルアジドおよび３２６μｌ（２．３８ミリモル）のトリエチルアミンの溶液を、７０℃で１時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（４８３μｌ、４．６７ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５９８．１ｍｇ（１００％）の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４０。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した５７０．６ｍｇ（０．８９２ミリモル）の実施例８Ｆの結果できた化合物を、テトラヒドロフランに溶解したテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液０．８９ｍｌで処理した。室温で２０時間撹拌した後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２９５．６ｍｇ（６３％）の所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６。
Ｈ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１−フェニル−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
実施例８Ｇの結果できた化合物（２０１．２ｍｇ、０．３８３ミリモル）を、臭化水素で飽和した酢酸１ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を２ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ジクロロメタン５ｍｌずつで５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して９９．３ｍｇ（８９％）の所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２。
Ｉ． （４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−２−フェニル−４−（（５−チアゾリル）メチル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサン
５ｍｌのトルエンに溶解した９５．７ｍｇ（０．３２８ミリモル）の実施例８Ｈの結果できた化合物および４０．０ｍｇ（０．３２８ミリモル）のフェニル硼酸の溶液を、還流加熱し、蒸留物が清澄になるまでディーンスタークトラップを用いて水を共沸除去した。次いで、溶媒を真空で除去して１２４．３ｍｇ（１００％）の所望の化合物を樹脂として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．
Ｊ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１００．０ｍｇ（０．２６５ミリモル）の実施例８Ｉの結果できた化合物および７４．０ｍｇ（０．２６５ミリモル）の（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートの溶液を、室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．５ＮのＮａＯＨ５ｍｌずつで３回、水５ｍｌずつで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールおよび２％イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２２．８ｍｇ（２０％）の所望の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
Ｋ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例８Ｊの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、１６．７ｍｇ（４７％）の所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｍ，４Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２８。
実施例９
Ａ． ４−（クロロメチル）−２−（ジメチルアミノ）チアゾール
３５０ｍｌのアセトンに加えた１５ｇ（１４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルチオウレアおよび過剰のＭｇＳＯ４の混合物を還流加熱し、３５ｍｌのアセトンに溶解した１８．３ｇ（１４４ミリモル）の１，３−ジクロロアセトン溶液で滴下処理した。その結果できた混合物を１．５時間還流加熱し、冷まし、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘキサンに加えた２０％エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１４．０ｇ（７０％）の所望の化合物を得た。
Ｂ． ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール
１００ｍｌの１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解した５．１８６ｇ（２９ミリモル）の４−（クロロメチル）−２−（ジメチルアミノ）チアゾール溶液を０℃に冷却し、５０ｍｌの１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解した５．７３ｇ（２９ミリモル）のテトラフルオロ硼酸銀で滴下処理した。１時間撹拌した後、混合物を濾過し、固形物をエチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。黒色の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０．８０ｇ（１７％）の所望の化合物（Ｒｆ０．２４、クロロホルムに加えた６％メタノール）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６７（ｂｒ，１Ｈ），３．０９（ｓ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５９。
Ｃ． Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した５０５ｍｇ（３．１９ミリモル）の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール、３．１９ミリモルのα−イソシアナート−Ｌ−バリンメチルエステルおよび１００ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン溶液を３時間還流加熱した。その結果できた溶液を冷まし、ジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸、水性Ｎａ２ＣＯ３および食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０．９５ｇ（９５％）のＲｆ０．４２（クロロホルムに加えた４％メタノール）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ）． 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６。
Ｄ． Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例９Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例９Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１６２−１６５℃の１００ｍｇの所望の化合物（Ｒｆ０．４９、クロロホルムに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０９。
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例９Ｄの結果できた化合物に代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１５７−１５９℃の２５ｍｇ（１０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４９、クロロホルムに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０９．。
実施例１１
Ａ． ４−（（アミノ）チオカルボニル）モルホリン
１００ｍｌのＴＨＦに溶解した３．３５ｇ（１８．８ミリモル）のチオカルボニルジイミダゾール溶液を、０．８２ｍｌ（９．４ミリモル）のモルホリンで処理した。室温で３．５時間撹拌した後、更なる０．８２ｍｌのモルホリンを加え、撹拌を続けた。６時間後、溶液を過剰の濃アンモニア水で処理し、一晩撹拌した。その結果できた溶液を真空で濃縮し、クロロホルムに溶解し、水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を、エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．８５ｇ（７６％）のＲｆ０．１７（クロロホルムに加えた１０％メタノール）の所望の化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｂｒ，２Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４７。
Ｂ． ２−（４−モルホリニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
５０ｍｌのアセトンに加えた１．８５ｇ（１２．７ミリモル）の４−（（アミノ）チオカルボニル）モルホリン、１．５９ｍｌ（１２．７ミリモル）のブロモピルビン酸エチルおよび過剰のＭｇＳＯ４の混合物を２時間還流加熱した。その結果できた混合物を冷まし、濾過し、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより１．７ｇ（５５％）のＲｆ０．７０（エチルアセテート）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３。
Ｃ． ２−（４−モルホリニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール
トルエンに溶解した水素化リチウムアルミニウム溶液７．０ｍｌ（７．０ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦで希釈し、０℃に冷却し、２５ｍｌのＴＨＦに溶解した１．７ｇ（７．０ミリモル）の２−（４−モルホリニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル溶液で処理した。その結果できた溶液を１時間撹拌し、水性ロシェル塩で慎重に反応停止し、クロロホルムで希釈し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた２−４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより８５６ｍｇ（６１％）のＲｆ０．１６（クロロホルムに加えた４％メタノール）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４４（ｂｒ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００。
Ｄ． Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾールを２−（４−モルホリニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例９Ｃの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．５４（クロロホルムに加えた４％メタノール）の所望の化合物を６５％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
Ｅ． Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例１１Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１１Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１６９−１７０℃の２０１ｍｇ（９２％）の所望の化合物（Ｒｆ０．１９、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５１。
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１１Ｅの結果できた化合物に代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１４６−１４８℃の１９６ｍｇ（９０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．１９、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５１。
実施例１３
Ａ． １−（（アミノ）チオカルボニル）ピロリジン
モルホリンをピロリジンに代えたことを除いては実施例１１Ａの手法を用い、アンモニア水添加後、６日間溶液を撹拌して所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ，２Ｈ）。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３１．
Ｂ． ２−（１−ピロリジニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
４−（（アミノ）チオカルボニル）モルホリンを１−（（アミノ）チオカルボニル）ピロリジンに代えたことを除いては実施例１１Ｂの手法を用い、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７。
Ｃ． ２−（１−ピロリジニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール
２−（４−モルホリニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを２−（１−ピロリジニル）チアゾール−４−カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例１１Ｃの手法を用い、クロロホルムに加えた２−４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．２６、クロロホルムに加えた４％メタノール）を５３％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０４（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５。
Ｄ． Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾールを２−（１−ピロリジニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例９Ｃの手法を用い、クロロホルムに加えた１．５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．３４）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
Ｅ． Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例１３Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１３Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１−３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１４６−１４８℃の１２０ｍｇ（５３％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５。
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１３Ｅの結果できた化合物に代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．１６５−１６７℃の８９ｍｇ（３９％）の所望の化合物（Ｒｆ０．１６、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５。
実施例１５
Ａ． ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−シクロプロピル）アミノ）メチル）チアゾール
１０ｍｌのクロロホルムに溶解した１．８ｇ（１０．２ミリモル）の４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩溶液を、撹拌しながら１０ｍｌのシクロプロピルアミンに滴下した。その結果できた溶液を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮し、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．３９ｇ（１９％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．２４（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｔｔ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステルをＮ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステルに代え、２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを実施例１５Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．５４、クロロホルムに加えた５％メタノール）を５６％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），３．２２（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．２３（５重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ＡＡ’，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例１５Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１５Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．６５−６７℃の７４ｍｇ（４０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．２５、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１９．Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，６．５１；Ｎ，１１．５４．測定値：Ｃ，６１．０８；Ｈ，６．３２；Ｎ，１１．４４。
実施例１６
Ａ． ２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサルデヒド ５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解した２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１ミリモル）溶液を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却し、１．２ミリモルの水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍ、トルエン中）で滴下処理した。その結果できた溶液を０．５時間撹拌し、水性ロシェル塩で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。
Ｂ． ４−（１−ヒドロキシエチル）２−イソプロピルチアゾール
２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した実施例１６Ａの結果できた化合物（０．５ミリモル）溶液を、Ａｒ雰囲気下、−２０℃に冷却し、０．５ミリモルの塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、ＴＨＦ中）で処理し、１５分間撹拌し、水で反応停止した。混合物をエチルアセテートで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。
Ｃ． Ｎ−（１−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシカルボニル）バリンメチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールを４−（１−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例５Ｄの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． Ｎ−（１−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例１６Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（１−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１６Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例１７
Ａ． Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを実施例１５Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．６４、クロロホルムに加えた５％メタノール）を９１％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（８重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．２３（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ＡＡ’，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例１７Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例１７Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．６５−６６℃の８５ｍｇ（４８％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３０、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４７．Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，６．７５；Ｎ，１１．２５．測定値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，６．６１；Ｎ，１１．０３。
実施例１８
Ａ． ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピロキサゾリン
アセトン（１３０ｍｌ）に溶解したイソブチルアミド（９．８７６ｇ、０．１１２２モル）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（１０．０ｇ、０．０７４８モル）、ＮａＨＣＯ３（９．４２９ｇ、０．１１２２モル）およびＭｇＳＯ４（１８．０１ｇ、０．１４９６モル）を加えた。混合物を、アルゴン下、６３時間還流加熱し、次いで、室温に冷まし、真空濾過し、暗褐色の半固形物に真空で濃縮した。残存物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（５％、１０％、２０％、４０％）を用いたＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物をオレンジ色の液状物質として得た（６．０６ｇ、０．０３４１モル、４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２０−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８，１８０。
Ｂ． ４−クロロメチル−２−イソプロピロキサゾール
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解した４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピロキサゾリン（４．８８ｇ、０．０２７５モル）溶液を、１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）に溶解したＳＯＣｌ２（２．４０ｍｌ、０．０３２９モル）溶液に、アルゴン下、０℃で加え、溶液を７０℃に加熱した。７０℃で１５分後、反応液を室温に冷まし、溶媒を真空で回転蒸発により除去し、残存物を高真空により乾燥して所望の化合物を褐色の半固形物として得た（４．２０ｇ、０．０２６３モル、９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６０，１６２。
Ｃ． ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）
メチル）オキサゾール
４０％水性メチルアミン（１００ｍｌ）に、ｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１（ｖ／ｖ）、２０ｍｌ）に懸濁した４−クロロメチル−２−イソプロピロキサゾール（４．２０ｇ、０．０２６３モル）の懸濁液を２５分にわたって滴下した。室温で４５分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにより真空で容量を約５０ｍｌに減少させ、ＮａＣｌを加えた。水性物をＣＨＣｌ３（４×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。その結果できた褐色の液体を、２％ｉＰｒＮＨ２／ＣＨ２Ｃｌ２、続いてｉＰｒＮＨ２／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５：２：９７．５、０．５：４：９５．５）の勾配を用いた２００ｇのＳｉＯ２フラッシュカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を真空で濃縮することにより、所望の化合物を金色の油状物質として得た（２．８９ｇ、０．０１８７モル、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５５，（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝１７２。
Ｄ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
無水ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解したＮ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル溶液を、アルゴン下、無水ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）オキサゾール（９、０．４７ｇ、０．００３０５モル）溶液に加え、黄色溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、その結果できた油状物質を高真空で１時間脱水した。残存物を１５０ｇのＳｉＯ２フラッシュカラムに供し、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２および３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。生成物画分の濃縮後得た物質を、１００ｇのＳｉＯ２フラシュカラム上でＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（１％、２％、３％）を用いて再精製して、所望の化合物を油状物質として得た（０．５１５ｇ、０．００１６５モル、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９７（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８６（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
ｐ−ジオキサン（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解した、実施例１８Ｄの結果出来た化合物１０（０．５１１ｇ、０．００１６４モル）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１０３ｇ、０．００２４６モル）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターにより真空でｐ−ジオキサンを除去し、残存する水溶液を１Ｎの水性ＨＣｌ（２．４６ｍｌ）で処理し、エチルアセテートで抽出した（４×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で１５分間脱水した。真空での濃縮、続いてＣＨ２Ｃｌ２処理（２×）により所望の化合物を白色固形物として得た（０．４８０ｇ、０．００１６１モル、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９０（ｄｄ，Ｊ１＝６．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた３−５−７％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、７０ｍｇ（５３％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２５（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．高分解能質量スペクトル：Ｃ３７Ｈ４９Ｎ６Ｏ６Ｓから算定した理論値７０５．３４３４．測定値：７０５．３４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６ Ｓ・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．９２；Ｎ，１１．７７．測定値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，６．８６；Ｎ，１１．３４。
実施例１９
Ａ． イソシアン化メチル
１００ｍｌの三つ首フラスコ（−７８℃に冷却した、隔壁、栓およびカウコレクター付き短管ミニ蒸留ヘッドを具備）にｐ−トルエンスルホニルクロライド（３６．２５ｇ、０．１９０１モル）およびキノリン（６０ｍｌ）を入れた。激しく撹拌した溶液を真空下（−４０℃に冷却したトラップ付きＨ２Ｏ吸引器）システムにより７５℃に加熱した。Ｎ−メチルホルムアミド（７．５０ｇ、０．１２７モル）をそのまま、注射器を介して少量ずつ１５分にわたって加えた。次第に粘稠になる溶液を１０分間加熱したが、この時点でガスの放出が終った。カウコレクター内およびバキュームトラップ内の物質を合わせ、真空蒸留して化合物を無色液状物質として得た（２．０６ｇ、０．０５０２モル、３９％）。
Ｂ． ５−（（ジエトキシ）メチル）オキサゾール
シェルコップ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２（１０）４０７０（１９９０年））の手法により調製した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したイソシアン化メチル（２．８８ｇ、０．０７０２モル）溶液に、アルゴン下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサンに溶解した１．６Ｍ液、４４ｍｌ）を１５分にわたって滴下した。−７８℃で更に２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解したジエトキシ酢酸エチル（１２．６２ｇ、０．０７０２モル）溶液を２０分にわたって滴下した。次に２時間にわたってバスを−３０℃に温め、次いで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃で氷酢酸（４．２２ｇ、０．０７０２モル）により反応停止し、溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去した。金色の固形物をＨ２Ｏ（４５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に分配し、水をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で褐色油状物質に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０％、１５％、２０％）を用いた３００ｇのＳｉＯ２フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色液状物質として得た（７．４６ｇ、０．０４３６モル、６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．５６−３．７０ （ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２。
Ｃ． ５−オキサゾールカルボキサルデヒド
フラスコに５−（（ジエトキシ）メチル）オキサゾール（１．０２ｇ、０．００５９６モル）を加え、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１（ｖ／ｖ）、６．７ｍｌ）溶液およびＨ２Ｏ（０．３９ｍｌ）を加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンで処理し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％、３０％、４０％）を用いた１００ｇのＳｉＯ２フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色液状物質として得た（０．３４４ｇ、０．００３５４モル、５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９８。
Ｄ． ５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した５−オキサゾールカルボキサルデヒド（０．６２７ｇ、０．００６４６モル）溶液を、アルゴン下、０℃でＮａＢＨ４（０．２４７ｇ、０．００６４６モル）で処理した。５分後、アセトンで反応を停止し、溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（５％、１０％）を用いた１００ｇのＳｉＯ２フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物を無色油状物質として得た（０．４０８ｇ、０．００４１２モル、６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）． ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ １１７（ｍ＋ＮＨ４），１００（ｍ＋Ｈ）。
Ｅ． （（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解した５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール（１．３１ｇ、０．０１３２モル）溶液を、アルゴン下、０℃でトリエチルアミン（１．９０ｍｌ、０．０１３９モル）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．７５ｇ、０．０１３２モル）で処理した。０℃で２．５時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、黄色固形物を真空ポンプにより乾燥して所望の粗化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶解した粗（（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート（０．０１３２モルの５−（ヒドロキシメチル）オキサゾールから調製）溶液を、アルゴン下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（３．７６ｇ、０．０１３２モル）溶液で処理し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより真空で除去し、黄色泡状物質を真空ポンプにより脱水した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２％ｉＰｒＮＨ２／ＣＨ２Ｃｌ２およびｉＰｒＮＨ２／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（２：２：９６、２：５：９３）を用いた２００ｇのＳｉＯ２フラシュカラム上でのクロマトグラフィーにより所望の化合物および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの混合物を得た。混合物を１５０ｇのＳｉＯ２フラッシュカラム（２％ｉＰｒＮＨ２／ＣＨ２Ｃｌ２で脱活性化した）に供し、２％ｉＰｒＮＨ２／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して所望の化合物をゴム状黄色固形物として得た（０．３８２ｇ、０．９３３ミリモル、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１６−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７１（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，１４Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代え、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１％−４％メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、１４５ｍｇ（８０％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２６（ｍ，１１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝７０６；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８９．Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ７・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，７．０８；Ｎ，１２．０４．測定値：Ｃ，６３．５０；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．６０。
実施例２０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．５９−６１℃の８８ｍｇ（５５％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０５．
Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．９２；Ｎ，１１．７７．測定値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，６．５５；Ｎ，１１．５７。
実施例２１
Ａ． ４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸メチル
５０ｍｌのアセトンに加えた２．１１ｇ（１２．８ミリモル）の１−ブロモ−３−メチルブタン −２−オン（Ｇａｕｄｒｙａｎｄ Ｍａｒｑｕｅｔ，ＴｅｔＲａｈｅｄｒｏｎ，２６，５６６１（１９７０））、１．０ｇ（１２．８ミリモル）のチオオキサミド酸エチルおよび１．７０ｇ（１４ミリモル）のＭｇＳＯ４の混合物を３時間還流加熱した。冷ました後、混合物を濾過し、真空で濃縮し、クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．２９ｇ（１１％）の所望の化合物を得た（Ｒｆ０．９、クロロホルムに加えた４％メタノール）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２００。
Ｂ． ２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピルチアゾール
２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチルを４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸メチルに代えたことを除いては実施例５Ｂの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．３、クロロホルムに加えた５％メタノール）を９６％の収率で得た。
Ｃ． Ｎ−（（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
１０ｍｌのクロロホルムに溶解した１．４ミリモルのα−イソシアナート−バリンメチルエステルおよび０．２２ｇ（１．４ミリモル）の２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピルチアゾール溶液を３時間還流加熱した。冷ました後、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０．２３ｇ（５２％）の所望の化合物（Ｒｆ０．５４、ジクロロメタンに加えた５％メタノール）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．０４（８重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ＡＡ’，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
Ｄ． Ｎ−（（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例２１Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（４−イソプロピル−２−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例２１Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、ｍｐ．６２−６４℃の１２３ｍｇ（６１％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８。
実施例２２
Ａ． Ｎ，Ｎ−ジエチルチオウレア
５０ｍｌのＴＨＦに加えた６．２４ｇ（３５ミリモル）のチオカルボニルジイミダゾールおよび３．６ｍｌ（３５ミリモル）のジエチルアミンの混合物を室温で５時間撹拌した。その結果できた溶液を２０ｍｌの２ＭのＮＨ３水で処理し、２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製してＮ，Ｎ−ジエチルチオウレアを得た（Ｒｆ０．２８、クロロホルムに加えた４％メタノール）。
Ｂ． ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル
２５ｍｌのアセトンに溶解した０．９７２ｇ（７．３６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルチオウレアおよび１．０２ｍｌ（８．１ミリモル）のブロモピルビン酸エチル溶液を過剰の固形ＭｇＳＯ４で処理し、１時間還流した。その結果できた混合物を濾過し、真空で濃縮した。ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより２．３６ｇ（３８％）の所望の化合物を油状物質として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
Ｃ． ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール
乾燥フラスコ内で、トルエンに溶解した３．１４ｍｌの水素化リチウムアルミニウムを、Ｎ２雰囲気下、３０ｍｌのＴＨＦで希釈した。その結果できた混合物を０℃に冷却し、５ｍｌのＴＨＦに溶解した１．４３ｇ（６．２８ミリモル）のエチル２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル溶液で滴下処理した。添加後、溶液を徐々に室温に温め、１時間撹拌し、０℃に再冷却し、少量の水性ロシェル塩、続いてエチルアセテートで処理した。撹拌後、スラリーを濾過し、更なるエチルアセテートで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えたメタノールを用いシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｒｆ０．１７（クロロホルムに加えた４％メタノール）の０．８６４ｇ（７３％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７。
Ｄ． Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した５．１１ミリモルのα−イソシアナート−バリンメチルエステル溶液を、０．８６４ｇ（４．６５ミリモル）の２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾールおよび０．４６ミリモルの４−ジメチルアミノピリジンで処理した。その結果できた溶液を室温で１６時間撹拌した後、２００ｍｌのクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸、水性ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を真空で除去し、残渣を、クロロホルムに加えた１−２％メタノールを用いたシリカゲル上のクロマグラフィーにかけＲｆ０．５１（クロロホルムに加えた４％メタノール）の１．３１ｇ（８２％）の所望の化合物を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４。
Ｅ． Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎジエチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例２２Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例２２Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例２３
Ａ． ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（ジメチルアミノ）チアゾール二塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、初めにクロロホルムに加えた１０％メタノール、続いてクロロホルムに加えた４％メタノール／２％イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．０５（クロロホルムに加えた１０％メタノール）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
５ｍｌのジクロロメタンに溶解した７４１ｍｇ（４．４２ミリモルのα−イソシアナート−Ｌ−バリン溶液を、２５ｍｌのジクロロメタンに溶解した７２０ｍｇ（４．２１ミリモル）の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール溶液に加えた。その結果できた溶液を室温で１６時間撹拌し、クロロホルムおよび水性ＮａＨＣＯ３で分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマグラフィーにより精製し、Ｒｆ０．２５（クロロホルムに加えた２％メタノール）の４６３ｍｇ（３４％）の所望の化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例２３Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例２３Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例２４
Ａ． ２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸エチル
チオホルムアミドを２−メチルプロパン−チオアミドに代えたことを除いては実施例１Ｊの手法を用い、９：１のエチルアセテート：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．８（クロロホルムに加えた５％メタノール）の所望の化合物を８３％収率で得た。
Ｂ． ５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾール
２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチルを２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例５Ｂの手法を用い、クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．３（クロロホルムに加えた５％メタノール）の所望の化合物を２５％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．２２（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｃ． Ｎ−（（２−イソプロピル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールを５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例５Ｄの手法を用い、クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．８（クロロホルムに加えた５％メタノール）の所望の化合物を２９％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ ０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．３３（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
Ｄ． Ｎ−（（２−イソプロピル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例２４Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例２４Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例２５
Ａ． ２−メトキシチオアセトアミド
イソブチルアミドを２−メトキシアセトアミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、所望の化合物を５２％収率で得た。
Ｂ． ４−（クロロメチル）−２−（メトキシメチル）チアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドを２−メトキシチオアセトアミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を４１％収率で得た。
Ｃ． ２−（メトキシメチル）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（メトキシメチル）チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．１（クロロホルムに加えた５％メタノール）の所望の化合物を７３％収率で得た。
Ｄ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−（メトキシメチル）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．５（クロロホルムに加えた５％メタノール）の所望の化合物を２３％収率で得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果出来た化合物を実施例２５Ｄの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（メトキシメチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例２５Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例２６
Ａ． １，１−ジエトキシ−４−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−ブチン
ＴＨＦ（２００ｍｌ、０．２モル）に溶解したエチルマグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液を、冷水浴を用いて室温を維持しながら、トルエンに溶解した３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（２−プロピニロキシ）−２Ｈ−ピラン溶液２９ｍｌ（０．２モル）で処理した。その結果できた溶液を４時間撹拌し、冷水浴を用いて室温を維持しながら、トルエンに溶解したトリエチルオルトホルメート溶液４７ｍｌ（．２８モル）で処理した。その結果できた溶液を８５℃で８時間加熱し、蒸留によりＴＨＦを除去した。冷ました後、その結果できた溶液を、２９ｇのＮＨ４ＯＡｃを含有する５００ｍｌの氷水中に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出し、Ｋ２ＣＯ３上で脱水し、真空で濃縮した。残存物を約０．５ｍｍＨｇ圧（ｂ．ｐ．１０３−１０８℃）で蒸留して３９．５ｇ（７９％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．５−１．９（ｍ，６Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７−３．９（ｍ，３Ｈ），４．３２（ＡＡ’，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ）． 質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２６０。
Ｂ． ５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾール
１６８ｍｌのエタノールおよび３４ｍｌの水に溶解した３９．２８ｇ（１６１ミリモル）の実施例２６Ａの結果できた化合物および２６ｇ（３７６ミリモル）のヒドロキシルアミン塩酸塩溶液を、Ｎ２雰囲気下、１時間還流加熱した。冷ました後、その結果できた溶液を最初の容量の１／３に真空で濃縮し、５０ｍｌの水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた抽出液を油状物質に濃縮した。蒸留（７９−８４℃、０．５ｍｍＨｇ）した後、粗生成物（７．０４ｇ、４４％）を得た。ジクロロメタンに加えた０−３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、５−ヒドロキシペンタナールオキシムが混ざった４．９ｇの所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝１１７。
Ｃ． （（５−イソキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロキシメチル）イソキサゾールに代えたことを除いては実施例１Ｌの手法を用い、８：２のジクロロメタン：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５．４１（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝２８２。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
無水トルエン（１３０ｍｌ）に加えた１．５４ｇ（５．４１ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンおよび０．６７３ｇ（５．４１ミリモル）のフェニル硼酸の混合物を、アルゴン下、２時間還流加熱しながらディーン−スタークトラップによりＨ２Ｏを除去した。その結果できた黄色溶液を冷まし、真空で溶媒を除去して油状物質を得、これを静置により固形化した。残渣を９０ｍｌのＴＨＦに溶解し、−４０℃に冷却し、Ａｒ雰囲気下、４０ｍｌのＴＨＦに加えた１．１１ｇ（３．７８ミリモル）の（（５−イソキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートで１時間にわたって滴下処理した。次いで、溶液を０．５時間にわたって−２０℃に温め、次いで、０℃で２．５時間、室温で１時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、残渣をエチルアセテート（２００ｍｌ）に溶解し、５％水性Ｋ２ＣＯ３（４×２５ｍｌ）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えたメタノール勾配（２％、４％、６％）を用いた、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物とそのレジオアイソマーとの混合物を得た。イソプロピルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（０．５％、１％）を用いた２つの連続した２５０ｇのＳｉＯ２カラム（１％イソプロピルアミン／ＣＨ２Ｃｌ２で脱活性化した）上での混合物の精製により、所望の化合物を粘稠な固形物として得た（０．７３０ｇ、１．７８ミリモル、３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１７−１．５７（ｍ，５Ｈ），２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．７１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．３（クロロホルムに加えた５％メタノール）の１２０ｍｇ（７０％）の所望の化合物をｍｐ６０−６２℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０５．
Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓから算定した理論値：Ｃ，６３．０５；Ｎ，６．８６；Ｎ，１１．９２．測定値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，７．００；Ｎ，１１．６５。
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代え、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１−４％メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、２２５ｍｇ（８０％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２７（ｍ，１０Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８９；（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝７０６．
Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ７から算定した理論値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．２０．測定値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，７．１４；Ｎ，１２．０６。
実施例２８
Ａ． ２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチル
チオホルムアミドをチオアセトアミドに代えたことを除いては実施例１Ｊの手法を用いて、所望の粗化合物を得た。
Ｂ． ５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルチアゾール
チアゾール−５−カルボン酸エチルを粗２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例１Ｋの手法を用い、クロロホルムに加えた３％、次いで５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．２７（クロロホルムに加えた４％メタノール）の所望の化合物を７８％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３０。
Ｃ． （（２−メチル−５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルチアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｌの手法を用い、初めに１：５のクロロホルム：ヘキサン、次いでクロロホルムに加えた４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．４６（クロロホルムに加えた２０％エチルアセテート）の所望の化合物を９７％収率で得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートを（（２−メチル−５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代えたことを除いては実施例１Ｍの手法を用い、クロロホルムに加えた４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物の混合物を得た。クロロホルムに加えた１％−３％イソプロピルアミンを用いた２回目のクロマトグラフィーにより、純粋な（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．１８（クロロホルムに加えた４％メタノール）の２１０ｍｇ（８４％）の所望の化合物を得た。
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５．
Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２・２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，７．０６；Ｎ，１０．９０．測定値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．７１。
実施例２９
Ａ． ５−メチル−１−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−ヘキシン−４−オン
Ｔｏｈｄａ等（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７７（１９７７））の手法に類似したものによりイソブチリルクロライドおよび３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（２−プロピニロキシ）−２Ｈ−ピランから所望の化合物を調製した。
Ｂ． ５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイソキサゾール
実施例２６Ａの結果できた化合物を実施例２９Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例２６Ｂの手法を用いて、所望の化合物を得た。
Ｃ． Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールを５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイソキサゾールに代えたことを除いては実施例５Ｄの手法を用いて、所望の化合物を得た。
Ｄ． Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例２９Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用いて、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例２９Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例３０
Ａ． ２−イソプロピル−４−（メタンスルホニロキシメチル）チアゾール
２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１．２ミリモルの４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールおよび１．３ミリモルのジイソプロピルエチルアミン溶液を−２０℃に冷却し、１．３ミリモルのメタンスルホニルクロライドで滴下処理した。その結果できた混合物を１時間撹拌し、水性クエン酸で反応停止し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して所望の化合物を得た。
Ｂ． ２−イソプロピル−４−（メルカプトメチル）チアゾール
２０ｍｌのＴＨＦに加えた０．８ミリモルの実施例３０Ａの結果できた化合物および１．０ミリモルの硫化水素ナトリウム水和物の混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発材料の消費を示すまで還流加熱した。その結果できた混合物を冷まし、真空で濃縮し、ジクロロメタンおよび水に分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して所望の粗化合物を得た。
Ｃ． Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）チオメトキシカルボニル）バリンメチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールを実施例３０Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例５Ｄの手法を用い、シリカゲル上でのクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
Ｄ． Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）チオメトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例３０Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用いて、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）チオメトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例３０Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３１
Ａ． ２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサルデヒド
５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した３．１ｇ（１５．６ミリモル）の２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸エチル溶液を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却し、トルエンに溶解したジイソブチルアルミニウムハイドライドの１．５Ｍ溶液１５．６ｍｌ（２３．４ミリモル）で１．５時間にわたって滴下処理した。更に０．５時間撹拌した後、溶液を、５ｍｌのメタノール、続いて１５ｍｌの水性ロシェル塩で反応停止した。その結果できた混合物をクロロホルムおよび水性ロシェル塩に分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮してＲｆ０．４７（ヘキサンに加えた２０％エチルアセテート）の１．３７ｇ（５６％）の所望の粗化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．３９（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５６。
Ｂ． （Ｅ）−３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロペン酸エチル
鉱油に加えた６０％ＮａＨ（１８ミリモル）のスラリーをヘキサンで洗浄し、Ｎ２雰囲気下でデカントし、２５ｍｌのＴＨＦで希釈した。その結果できた混合物を０℃に冷却し、３．２４ｍｌ（１６．４ミリモル）のトリエチルホスホノアセテートを少しずつ加え処理した。添加後、溶液を１０分間撹拌し、２５ｍｌのＴＨＦに加えた１．３７ｇ（８．８４ミリモル）の２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサルデヒドで処理し、２５分間室温に温め、１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水で反応停止した。混合物を１００ｍｌずつのエチルアセテートで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。ヘキサンに加えた５−１０％エチルアセテートを用いた、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｒｆ０．６４（ヘキサンに加えた２０％エチルアセテート）の１．６１ｇ（８１％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．３２（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｃ． ３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパン酸メチル
新しく蒸留したメタノール（水素化カルシウムから）１０ｍｌおよび１ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した２２５ｍｇ（１ミリモル）の（Ｅ）−３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロペン酸エチル溶液を４９ｍｇ（２ミリモル）のマグネシウムの削り屑で処理した。混合物を２０分間撹拌し、その間にマグネシウムは消費された。その結果できた溶液を水性冷ＨＣｌ上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性にし、エチルアセテートで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。ヘキサンに加えた１０％エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の化合物と３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパン酸メチルの混合物を得た。
Ｄ． ３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパン酸
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例３１Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用いて、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
実施例３１Ｅの結果できた化合物０．１ミリモルの溶液を、ジオキサンに加えた４ＮのＨＣｌ液１０ｍｌで処理し、０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮し、クロロホルムおよび水性ＮａＨＣＯ３に分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮して所望の粗化合物を得た。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（３−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）プロパノイル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例３１Ｄの結果できた化合物に代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例３１Ｆの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３２
Ａ． チアゾール−５−カルボキサルデヒド
２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチルをチアゾール−５−カルボン酸エチルに代えたことを除いては実施例１６Ａの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｂ． ５−（１−ヒドロキシエチル）チアゾール
実施例１６Ａの結果できた化合物を実施例３２Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１６Ｂの手法を用いて、所望の化合物を得た。
Ｃ． （１−（５−チアゾリル）エチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを実施例３２Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｌの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（１−（５−チアゾリル）エトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートを（１−（５−チアゾリル）エチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代えたことを除いては実施例１９Ｆの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（１−（５−チアゾリル）エトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例３２Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３３
Ａ． （（５−イソチアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロキシメチル）イソチアゾール（Ｂｅｎｎｅｔｔ等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３８３４（１９６５））に代えたことを除いては実施例１Ｌの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（（５−オキサゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートを（（５−イソチアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代えたことを除いては実施例１９Ｆの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例３３Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３４
Ａ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１Ｅの結果できた化合物を（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｆの手法を用い、ベンジルアルコールの混ざった所望の粗化合物を９２％収率で得た。試料の精製を、クロロホルムに加えた２％イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより達成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３ （ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｍの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例３４Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３５
Ａ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１Ｅの結果できた化合物を（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｆの手法を用い、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４，１１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｍの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物を得た。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例３５Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３６
Ａ． （４Ｓ，５Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−（Ｎ−（（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ））−３−フェニルプロピル）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン
４００ｍｌのアセトニトリルに加えた５．０２ｇ（８．８０ミリモル）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの懸濁液を、３ｍｌ（２０ミリモル）の臭化α−アセトキシイソブチリルで滴下処理した。その結果できた溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌し、固形の出発材料の痕跡を除去するために濾過し、１００ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３で慎重に反応停止し、真空で１００ｍｌ容量に濃縮した。その結果できた混合物をジクロロメタン１００ｍｌずつで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに加えた初めに１０％、次いで２５％のエチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３．１５ｇ（７１％）の所望の化合物を白色泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８（ｍ，２Ｈ），５．０−５．１（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝５２０。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例１Ｅの結果できた化合物を（４Ｓ，５Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−５−（１−アセトキシ−２−（Ｎ−（ベンジロキシカルボニルアミノ））−３−フェニルプロピル）−４−オキサゾリジン−２−オンに代えたことを除いては実施例１Ｆの手法を用い、ベンジルアルコールが混合した所望の化合物を得た。クロロホルムに加えた５％メタノール／２％イソプロピルアミンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより一部を精製して純粋なｍ．ｐ．１１５−１１９℃の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ）。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した０．１３３ミリモルの（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ） −２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンおよび０．１４７ミリモルの（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート溶液を、室温で１６時間撹拌した。その結果できた溶液を５０ｍｌのクロロホルムで希釈し、３Ｎの水性ＮａＯＨで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを実施例３６Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３７
Ａ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを実施例３７Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例３６Ｃの手法を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を得た。
実施例３８
Ａ． ５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイソチアゾール
Ｌｕｃｃｈｅｓｉｎｉ等（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２９，９７（１９８９））の手法を用い、実施例２９Ａの結果できた化合物から所望の化合物を調製した。
Ｂ． Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）バリンメチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールを５−（ヒドロキシメチル）−３−イソプロピルイソチアゾールに代えたことを除いては実施例５Ｄの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｃ． Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例３８Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（３−イソプロピル−５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを実施例３８Ｃの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例３９
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（２−メチル−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、Ｒｆ０．２３（クロロホルムに加えた４％メタノール）の２０ｍｇ（８０％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５． Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２・２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，７．０６；Ｎ，１０．９０．測定値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，６．４２；Ｎ，１０．８２。
実施例４０
上記実施例の手法に従い、以下の化合物を調製することができる。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，１−ジメチル）エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，２−ジメチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，１−ジメチル）エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，２−ジメチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロヘキシル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
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（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
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（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロペンテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−シクロヘキセニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロペンテニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−シクロヘキセニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１，２−ジメチル−１−プロペニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロペンチル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（シクロヘキシル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−ベンジル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル）エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−フェニル−１−エテニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（４−フルオロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−クロロ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−メトキシ）フェニル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−チアゾリル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エトキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピロキシ−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）メチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（２−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−メチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−エチル）プロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソチアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン。
実施例４１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
イソブチルアミドをプロピオンアミドに代えたことを除いては実施例１８Ａ−Ｆの手法を用い、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ ｑ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ＡＡ’，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ＡＡ’，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２５（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９１． Ｃ３６Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ・０．３Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，６．７５；Ｎ，１２．０７．測定値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，６．６８；Ｎ，１１．６９。
実施例４２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−メチル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
イソブチルアミドをアセトアミドに代えたことを除いては実施例１８Ａ−Ｆの手法を用い、所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７。
実施例４３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−オキサゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
５−クロロメチルチアゾール塩酸塩を５−クロロメチルオキサゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例８Ｃ−８Ｋの手法を用い、所望の化合物を得た。
実施例４４
Ａ． ２−エチルブタンアミド
ジクロロメタンに溶解した２１．５ｍｌのオキサリルクロライド（２Ｍ、４３ミリモル）溶液を、５．０ｇ（４３ミリモル）の２−エチル酪酸、続いて０．１ｍｌのジメチルホルムアミドで処理した。その結果できた溶液を室温で１時間撹拌している間にガスの放出が観察された。ガスの放出終了後、溶液を真空で濃縮して粗２−エチルブチリルクロライドを得た。この粗酸塩化物を２００ｍｌのアセトンに溶解し、４．６ｇ（６０ミリモル）の酢酸アンモニウムで処理した。その結果できた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、真空で濃縮して４．２ｇ（８５％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ，１Ｈ）。
Ｂ． ２−エチルブタン−チオアミド
イソブチルアミドを２−エチルブタンアミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、１．６ｇ（２５％）の所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ４−（クロロメチル）−２−（３−ペンチル）チアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドを２−エチルブタン−チオアミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
Ｄ． ２−（３−ペンチル）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（３−ペンチル）チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残存物の精製後、１．５ｇ（７１％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−（３−ペンチル）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残存物の精製後、１．６ｇ（６１％）の所望の化合物を得た。
Ｆ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例４４Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．４ｇ（５２％）の所望の化合物を得た。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（３−ペンチル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９９：１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、ｍｐ６４−６６℃の７２ｍｇ（４１％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３、９５：５ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）を固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４９． Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値： Ｃ，６２．５４；Ｈ，７．００；Ｎ，１１．２２；Ｓ，８．５６．測定値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１１．０６；Ｓ，８．４５。
実施例４５
Ａ． （（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カボネート
５−（ヒドロキシメチル）チアゾールを５−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｌの手法を用い、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、Ｒｆ０．８（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）の０．７ｇ（７８％）の所望の化合物を得た。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートを（（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートに代えたことを除いては実施例１Ｎの手法を用い、９９：２：１のＣＨＣｌ３：イソプロピルアミン：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、Ｒｆ＝０．２（ＣＨＣｌ３に加えた１％イソプロピルアミン）の０．１７ｇ（１８％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ＡＡ’，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１０Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（（２−イソプロピル）−５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９９：１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、ｍｐ６４−６６℃の５０ｍｇ（６１％）の所望の化合物（Ｒｆ０．２８、９５：５のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）を固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６４． Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，７．１３；Ｎ，１１．０１．測定値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，７．１１；Ｎ，１０．８１。
実施例４６
Ａ． １−（アミノチオカルボニル）ピロリジン
７０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１．０ｇ（１４ミリモル）のピロリジンを、２．０ｍｌのトリメチルシリルイソシアナートで滴下処理した。その結果できた溶液を室温で２日間撹拌し、真空で濃縮した。クロロホルムに加えた４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により所望の化合物を得た（Ｒｆ０．５、クロロホルムに加えた１０％メタノール）。
Ｂ． ４−（クロロメチル）−２−（１−ピロリジニル）チアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドを１−（アミノチオカルボニル）ピロリジンに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ２−（１−ピロリジニル）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−（１−ピロリジニル）チアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた２％イソプロピルアミン／２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、０．８９ｇ（３０％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９８。
Ｄ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−（１−ピロリジニル）−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた４％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．６３ｇ（３９％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１４（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例４６Ｄの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．２４ｇ（９６％）の所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物（Ｒｆ０．２９、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４８。
実施例４７
Ａ． ２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸エチル
１，３−ジクロロアセトンを４−クロロアセト酢酸エチルに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用いて、ＣＨＣｌ３を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物を３４％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ １．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．２４（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）． 質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４。
Ｂ． ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピルチアゾール
２−イソプロピル−４−チアゾールカルボン酸エチルを２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸エチルに代えたことを除いては実施例５Ｂの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、０．９ｇ（４７％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２。
Ｃ． Ｎ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリンメチルエステル
４−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルチアゾールを４−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロピルチアゾールに代えたことを除いては実施例５Ｄの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．８ｇ（５２％）の所望の化合物を得た。
Ｄ． Ｎ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例４７Ｃの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．１７ｇ（８２％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９９：１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、８０ｍｇ（４７％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３、９５：５のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ１４６−１４７℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２２．Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．７０． 測定値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，６．４８；Ｎ，９．５３。
実施例４８
Ｅ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エトキシ）カルボニル）バリンに代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９９：１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、５０ｍｇ（３０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３、９５：５のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ１５９−１６０℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２２．Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｓ２から算定した高分解能質量：７２２．３０４６．測定値：７２２．３０３６。
実施例４９
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた２％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、所望の化合物（Ｒｆ０．３０、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。
実施例５０
Ａ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．３１、クロロホルムに加えた４％メタノール）を得た。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン塩酸塩
１３５ｍｇ（０．２７ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに、ジオキサンに加えたＨＣｌを８ｍｌ（４Ｍ）加えた。その結果できた混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例４７Ａの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．２４ｇ（５５％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），３．３５（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８６。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）アセチル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンを２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）酢酸に代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９９：１のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、１２０ｍｇ（８０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．６、９５：５のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ１５３−１５５℃の固形物として得た。質量スペクトル： （Ｍ＋Ｈ）＋＝６９２．
Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ５Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，６．６２；Ｎ，９．９９；Ｓ，９．１５．測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，６．４９；Ｎ，１０．０６；Ｓ，８．８１。
実施例５１
Ａ． シクロプロパンカルボキサミド
２−エチル酪酸をシクロプロパンカルボン酸に代えたことを除いては実施例４４Ａの手法を用い、６．４ｇ（５０％）の所望の粗化合物を得た。
Ｂ． シクロプロパンチオカルボキサミド
イソブチルアミドをシクロプロパンカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、７．２ｇ（９６％）の所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ４−（クロロメチル）−２−シクロプロピルチアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドをシクロプロパンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
Ｄ． ２−シクロプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロプロピルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、０．５ｇ（２５％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−シクロプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液として１％メタノール／クロロホルムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．４ｇ（４８％）の所望の化合物を得た。
Ｆ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５１Ｅの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．１６ｇ（７０％）の所望の化合物を得た。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、９０ｍｇ（５４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．２、９５：５のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ７０−７１℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１９． Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．６９．測定値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，６．４６；Ｎ，１１．４１。
実施例５２
Ａ． シクロブタンカルボキサミド
２−エチル酪酸をシクロブタンカルボン酸に代えたことを除いては実施例４４Ａの手法を用い、７．５ｇ（７６％）の所望の粗化合物を得た。
Ｂ． シクロブタンチオカルボキサミド
イソブチルアミドをシクロブタンカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、６．９ｇ（８０％）の所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ４−（クロロメチル）−２−シクロブチルチアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドをシクロブタンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
Ｄ． ２−シクロブチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロブチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、１．０ｇ（３６％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−シクロブチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．５４ｇ（３１％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．
Ｆ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５２Ｅの結果出来た化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．２ｇ（４２％）の所望の化合物を得た。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、１１０ｍｇ（６４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．１７、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ７４−７６℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３３．Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．６０；Ｎ，１１．４７；Ｓ，８．７５．測定値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，６．７３；Ｎ，１１．３３；Ｓ，８．５１。
実施例５３
Ａ． プロパンチオアミド
イソブチルアミドをプロピオンアミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、４．６ｇ（３８％）の所望の粗化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９（ｂｒ，１Ｈ），７．６（ｂｒ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０。
Ｂ． ４−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドをプロパンチオアミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
Ｃ． ２−エチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−エチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、１．０ｇ（５２％）の所望の化合物を得た。
Ｄ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−エチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．７ｇ（３５％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５３Ｄの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．２８ｇ（４３％）の所望の化合物を得た。
Ｆ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−エチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、６０ｍｇ（４０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．１４、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ７０−７１℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０７． Ｃ３６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓ２・Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．６５；Ｈ，６．６７；Ｎ，１１．５９．測定値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，６．５９；Ｎ，１１．８８。
実施例５４
Ａ． ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−（１−プロピル）アミノ）メチル）チアゾール
４０％水性メチルアミンを１−アミノプロパンに代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、所望の粗化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．５４（６重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９９．
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−（１−プロピル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−（１−プロピル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、１．５５ｇ（６３％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５７（６重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−（１−プロピル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５４Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（１−プロピル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−（１−プロピル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、６０ｍｇ（４４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３、９５：５のＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ）をｍｐ６２−６４℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２１． Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．５１．測定値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．４５。
実施例５５
Ａ． ２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−（１−イソブチル）アミノ）メチル）チアゾール
４０％水性メチルアミンをイソブチルアミンに代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、所望の粗化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１３。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−（イソブチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、０．７ｇ（４１％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ＡＡ’，２Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５５Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−（イソブチル）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、７０ｍｇ（５０％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３、クロロホルムに加えた５％メタノール）をｍｐ６０−６１℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５．Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，６．８６；Ｎ，１１．４３；Ｓ，８．７２．測定値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，７．１６；Ｎ，１１．３６；Ｓ，８．４８。
実施例５６
Ａ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）オキサゾールに代え、Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステルをＮ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニンメチルエステルに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、所望の化合物を６６％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３２（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニン 実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５６Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル） −Ｌ−アラニンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．４９、９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を７５％収率で得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７。
実施例５７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−アラニンに代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−イソキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、所望の化合物（Ｒｆ０．４８、９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）を６４％収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０８（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１。
実施例５８
Ａ． シクロペンタンカルボキサミド
２−エチル酪酸をシクロペンタンカルボン酸に代えたことを除いては実施例４４Ａの手法を用い、２．６ｇ（１００％）の所望の粗化合物を得た。
Ｂ． シクロペンタンチオカルボキサミド
イソブチルアミドをシクロペンタンカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、２．４ｇ（８３％）の所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ４−（クロロメチル）−２−シクロペンチルチアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドをシクロペンタンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
Ｄ． ２−シクロペンチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロペンチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた３％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、０．８３ｇ（４３％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−シクロペンチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．７７ｇ（５１％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６−１．９（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），
４．４５（ＡＡ’，２Ｈ），５．９９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４。
Ｆ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５８Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．６４ｇ（８７％）の所望の化合物を得た。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、５０ｍｇ（３６％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４０、クロロホルムに加えた５％メタノール）をｍｐ７０−７１℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４７． Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，６．７５；Ｎ，１１．２５．測定値：Ｃ，６３．１６；Ｈ，６．８０；Ｎ，１０．８４。
実施例５９
Ａ． ３−メチルブタンアミド
２−エチル酪酸を３−メチル酪酸に代えたことを除いては実施例４４Ａの手法を用い、４．２ｇ（１００％）の所望の粗化合物を得た。
Ｂ． ３−メチルプロパンチオカルボキサミド
イソブチルアミドを３−メチルブタンアミドに代えたことを除いては実施例１Ｏの手法を用い、所望の粗化合物を得た。
Ｃ． ４−（クロロメチル）−２−イソブチルチアゾール塩酸塩
２−メチルプロパンチオアミドを３−メチルプロパンチオカルボキサミドに代えたことを除いては実施例１Ｐの手法を用い、所望の粗化合物を黄色油状物質として得た。
Ｄ． ２−イソブチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−イソブチルチアゾール塩酸塩に代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、０．６１ｇ（３１％）の所望の化合物を得た。
Ｅ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソブチル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．４０ｇ（３２％）の所望の化合物を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
Ｆ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例５９Ｅの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．１３ｇ（７０％）の所望の化合物を得た。
Ｇ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソブチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、５０ｍｇ（３３％）の所望の化合物（Ｒｆ０．６５、クロロホルムに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５。
実施例６０
Ａ． ２−シクロペンチル−４−（（（Ｎ−エチル）アミノ）メチル）チアゾール
４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩を４−（クロロメチル）−２−シクロペンチルチアゾール塩酸塩に代え、４０％水性メチルアミンを７０％水性エチルアミンに代えたことを除いては実施例１Ｑの手法を用い、クロロホルムに加えた５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、１．０８ｇ（５０％）の所望の化合物を得た。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−シクロペンチル−４−（（（Ｎ−エチル）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．４０ｇ（４６％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，９Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．１７（５重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ＡＡ’，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例６０Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．１３ｇ（６９％）の所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（（２−シクロペンチル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１．５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、５０ｍｇ（３４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．６３、クロロホルムに加えた１０％メタノール）をｍｐ６７−６９℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３３．
Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，６．６０；Ｎ，１１．４７．測定値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，６．７４；Ｎ，１０．９８。
実施例６１
Ａ． ２−イソプロピル−４−（２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル）チアゾール
５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した２．０ｇ（１２ミリモル）の２−イソプロピル−４−（ヒドロキシエチル）チアゾール溶液を、１．３４ｇ（１２ミルモル）のメタンスルホニルクロライドで処理した。その結果できた溶液を３．４ｍｌ（２４ミリモル）のトリエチルアミンで滴下処理し、室温で１時間撹拌した。その結果できた溶液の一部（２５ｍｌ）を、迅速に撹拌しながら５０ｍｌの水性エチルアミン（Ｈ２Ｏ中の７０％）に加えた。添加後、混合物を２時間還流加熱し、冷まし、エチルアセテートで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して所望の粗化合物を得た。クロロホルムに加えた５％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製後、０．５２ｇ（４８％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），３．３０（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、０．１６ｇ（３５％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（αの７重線，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン 実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例６１Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、０．０７４ｇ（６４％）の所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−イソプロピル−４−チアゾリル）エチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、９０ｍｇ（５４％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４４、クロロホルムに加えた１０％メタノール）をｍｐ６２−６３℃の固形物として得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３５． Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓ２から算定した理論値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，６．８６；Ｎ，１１．４３；Ｓ，８．７２．測定値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，６．７８；Ｎ，１１．３４；Ｓ，８．８９。
実施例６２
Ａ． ２−イソプロピル−４−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）アミノ）メチル）チアゾール
２００ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解した７．５ｇ（５７ミリモル）のｔ−ブチルカルバメート溶液を、１０ｍｌのイソプロピルアルコールに加えた１．０ｇ（５７ミリモル）の４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩溶液で処理した。その結果できた溶液を１６時間還流加熱し、冷まし、真空で濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌで希釈し、エチルアセテートで３回洗浄し、水性ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性にし、エチルアセテートで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮した。ヘキサンに加えた２０％エチルアセテートを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により０．３２ｇ（２１％）の所望の化合物を得た（Ｒｆ０．４、クロロホルムに加えた５％メタノール）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｂｒ，１Ｈ），３．３３（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）．
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２。
Ｂ． Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾールを２−イソプロピル−４−（（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）アミノ）メチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例１Ｓの手法を用い、溶出液としてクロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、０．３０ｇ（９５％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９。
Ｃ． Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
実施例１Ｓの結果できた化合物を実施例６２Ｂの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例１Ｔの手法を用い、所望の化合物を得た。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、８０ｍｇ（４１％）の所望の化合物（Ｒｆ０．３５、クロロホルムに加えた５％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２２．ＨＲＭＳ．Ｃ４１Ｈ５６Ｎ７Ｏ７Ｓ２から算定した厳密な質量：８２２．３６８３．測定値：８２２．３６８２。
実施例６３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（アミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン塩酸塩
６０ｍｇ（０．０７３ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンに、ジオキサンに加えたＨＣｌの４Ｍ液５ｍｌを加えた。その結果できた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を真空で濃縮した後、残渣を０．５ｍｌのメタノールに溶解し、２０ｍｌのジエチルエーテルに加え、濾過して４０ｍｇ（７７％）の所望の化合物（Ｒｆ０．６０、クロロホルムに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２２。
実施例６４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−フェニル−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサンに代え、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、２５ｍｇ（７６％）の所望の化合物（Ｒｆ０．４７、ジクロロメタンに加えた１０％メタノール）を得た。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１５。
実施例６５
Ａ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）ヘキサン
ベンジルアルコールを５−（ヒドロキシメチル）チアゾールに代えたことを除いては実施例８Ｆの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、２６１ｍｇ（６７％）の所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４７。
Ｂ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
実施例８Ｆの結果できた化合物を実施例６５Ａの結果できた化合物に代えたことを除いては実施例８Ｇの手法を用い、ジクロロメタンに加えた１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、７４ｍｇ（３５％）の所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，２Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３。
Ｃ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
２．１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した７０ｍｇ（０．１３ミリモル）の実施例６５Ｂの結果出来た化合物の溶液を、０．７ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、１．５時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を３ｍｌの水性ＮａＨＣＯ３で処理し、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、真空で濃縮して５５ｍｇ（９７％）の所望の化合物を白色泡状固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．７２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３。
Ｄ． （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリンに代え、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−チアゾリル）−３−ヒドロキシヘキサンに代えたことを除いては実施例１Ｕの手法を用い、クロロホルムに加えた１％メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィー後、５４ｍｇ（６６％）の所望の化合物（Ｒｆ０．６、ＣＨ２Ｃｌ２に加えた１０％メタノール）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．６９（ｄ，３Ｈ），０．７４（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１，８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１５。
実施例６６
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン二塩酸塩
実施例６６Ａ
（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル
Ｌ−フェニルアラニン（１１ｋｇ、６６．７モル）、炭酸カリウム（２９ｋｇ、２１０モル）および水（６６Ｌ）および塩化ベンジル（２７ｋｇ、２１３モル）を含有する溶液を、１０−２４時間９０±１５℃に加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ヘプタン（２９Ｌ）および水道水（２７Ｌ）を加えた。層を分離し、有機層を２２Ｌのメタノール／水の溶液（１／２ｖ／ｖ）で１回から２回洗浄した。次いで、有機層から低沸分を除いて所望の生成物を油状物質として得た。
ＩＲ（ニート）３０９０，３０５０，３０３０，１７３０，１４９５，１４５０，１１６０ｃｍ−１，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５−７．０（ｍ，２０Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ），１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．０，１３９．２，１３８．０，１３５．９，１２９．４，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．２，１２８．１，１２８．１，１２６．９，１２６．２，６６．０，６２．３，５４．３，３５．６． ［α］Ｄ−７９゜（ｃ＝０．９，ＤＭＦ）。
実施例６６Ｂ
（４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリル
５２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した実施例６６Ａの生成物（即ち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液を、窒素下、−４０℃に冷却した。８５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したナトリウムアミド（４８．７ｇ、１．２５モル）を含有する第２溶液を、−４０℃に冷却した。ナトリウムアミド溶液に７５ｍｌのアセトニトリルを徐々に加え、その結果できた溶液を−４０℃で１５分間以上撹拌した。次いで、ナトリウムアミド／アセトニトリル溶液を、ベンジルエステル溶液に−４０℃で徐々に加えた。合わせた溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液１１５０ｍｌで反応停止した。その結果できたスラリーを室温に温め、有機層を分離した。次いで、有機層を３５０ｍｌの２５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、９００ｍｌのヘプタンで希釈した。次に、有機層を、９００ｍｌの５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ｍｌの１０％メタノール性水溶液で２回、９００ｍｌの１５％メタノール性水溶液で１回、次いで９００ｍｌの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄した。有機溶媒を真空で除去し、その結果できた物質を７００ｍｌの熱エタノールに溶解した。室温に冷ますことにより、所望の生成物が沈澱した。濾過により所望の生成物をＬ−フェニルアラニンから５９％の収率で得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０９０，３０５０，３０３０，２２５０，１７３５，１６００，１４９０，１４５０，１３７０，１３００，１２１５ｃｍ−１，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３（ｍ，１５Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．５Ｈｚ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１３．５Ｈｚ），３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ），３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ），１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １９７．０，１３８．４，１３８．０，１２９．５，１２９．０，１２８．８，１２８．６，１２７．８，１２６．４，６８．６，５４．８，３０．０，２８．４．［α］Ｄ−９５゜（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）。
実施例６６Ｃ
（４Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニトリルの別の調製法
窒素下、フラスコにナトリウムアミド（５．８ｇ、１３４ミリモル）、続いて１００ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。撹拌溶液を０℃に冷却した。アセトニトリル（８．６ｍｌ、１６５ミリモル）を１分にわって加えた。この溶液を５±５℃で３０分間撹拌した。１２５ｍｌのＭＴＢＥに溶解した（Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニンベンジルエステル（２５ｇ、純度９０％、５１．６ミリモル）溶液を１５分にわたって加え、その結果できた不均質な混合物を、反応が終了するまで５±５℃でで撹拌した（約３時間）。１００ｍｌの２５％ｗ／ｖ水性クエン酸で反応を停止し、層を分離する前に２５℃に温めた。次いで、有機層を１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄した。水層を分離し、有機層を濾過し、真空で濃縮した。残渣を５０ｍｌのエタノールから結晶化して１３．８ｇの所望の化合物を白色固形物として得た。
実施例６６Ｄ
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−４−オキソ−１，６−ジフェニルヘキス−２−エン
２９Ｌのテトラヒドロフランに溶解した実施例６６Ｂの生成物（２０ｋｇ、２９モル）の５℃溶液に、ベンジルマグネシウムクロライド（４５ｋｇ、ＴＨＦ中に２Ｍ、８４．５モル）を加えた。溶液を室温に温め、分析により出発物質が示されなくなるまで撹拌した。次いで、溶液を５℃に再冷却し、５４Ｌの１５％クエン酸溶液を徐々に加えて過剰のベンジルマグネシウムクロライドを反応停止させた。有機層を分離し、２７Ｌの１０％塩化ナトリウムで洗浄し、低沸分を除いて固形物を回収した。２７Ｌのエタノール（標準強度２００）から再度生成物を回収し、次いで、６７Ｌの熱エタノール（標準強度２００）に溶解した。室温に冷まし１２時間撹拌した後、その結果できた生成物を濾過し、３０℃の真空オーブン内で乾燥して２４ｋｇの所望の生成物を得た。ｍｐ１０１−１０２℃、ＩＲ（ＣＤＣｌ３）３６３０，３５００，３１１０，３０６０，３０３０，２２３０，１６２０，１５９５，１５２０，１４９５，１４５０ｃｍ−１，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，２０Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ），４．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．５（ｍ，３Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１４．４Ｈｚ），３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１４．４Ｈｚ），１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９８．０，１６２．８，１４０．２，１４０．１，１３６．０，１２９．５，１２９．３，１２８．９，１２８．７，１２８．１，１２８．０，１２７．３，１２６．７，１２５．６，９６．９，６６．５，５４．３，４２．３，３２．４．［α］Ｄ−１４７゜（ｃ＝０．５，ＤＭＦ）。
実施例６６Ｅ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン （ｉ）テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）に懸濁した水素化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）の懸濁液を−１０±５℃以下に冷却した。添加中の温度を０℃以下に維持しながら、メタンスルホン酸（４１．６ｋｇ、４３３モル）を徐々に加えた。添加が終了したら添加中の温度を０℃以下に維持しながら、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例６６Ｄの生成物（２０ｋｇ、４３モル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を徐々に加えた。混合物を０±５℃で１９時間以上撹拌した。
（ｉｉ）別のフラスコに水素化硼素ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およびテトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を加えた。−５±５℃に冷却した後、温度を１５℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸（２４．８ｋｇ、２１８モル）を加えた。溶液を１５±５℃で３０分間撹拌し、次いで、温度を２０℃以下に保ちながら、工程（ｉ）により生じた反応混合物に加えた。反応が終了するまで、これを２０±５℃で撹拌した。次いで、溶液を１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９５ｋｇ）で反応停止した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１６２Ｌ）と共に撹拌した後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ｖ水性塩化アンモニウム（１９５ｋｇ）で１回、２５％水性塩化ナトリウム（１６０ｋｇ）で２回洗浄した。有機層から低沸分を除いて所望の化合物を油状物質として得、これを直接次の工程に用いた。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３５１０，３４００，３１１０，３０６０，３０３０，１６３０，１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２（ｍ，２０Ｈ），４．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４０．８，１４０．１，１３８．２，１２９．４，１２９．４，１２８．６，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２６．８，１２６．３，１２５．７，７２．０，６３．６，５４．９，５３．３，４６．２，４０．１，３０．２。
実施例６６Ｆ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン二塩酸塩
メタノール（２５０ｋｇ）に溶解した［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（２０ｋｇ、４３．１モル）の撹拌溶液に、水（２３ｋｇ）に溶解したアンモニウムホルメート（１３．６ｋｇ、２１５モル）の水溶液および、炭素に担持した５％湿パラジウムの水性懸濁液（４．０ｋｇ、デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）触媒、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、約５０−６０重量％の水）を加えた。その結果生じた懸濁液を６時間還流加熱（７０±１０℃）し、次いで、室温に冷ました。けいそう土床を介して懸濁液を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した（２×３０ｋｇ）。濾液を、真空蒸留を介して水性油状物質に濃縮した。水性残渣を１ＮのＮａＯＨ（２００Ｌ）に溶解し、エチルアセテート（１５５ｋｇ）で抽出した。有機生成物層を、２０％水性塩化ナトリウム溶液（１９４ｋｇ）、次いで水（９７ｋｇ）で洗浄した。次いで、エチルアセテート生成物溶液を、真空蒸留下、油状物質に濃縮した。次いで、この留分にイソプロパノール（４０ｋｇ）を加え、再度、溶液を、真空蒸留により油状物質に濃縮した。油状物質にイソプロパノール（１６０ｋｇ）および水性濃塩酸（２０．０ｋｇ）を加えた。次いで、この懸濁／溶液を１時間還流加熱し、次に、徐々に室温に冷ました。次いで、スラリーを１２−１６時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをエチルアセテート（３０ｋｇ）で洗浄した。湿ったケーキをイソプロパノール（９３ｋｇ）および水（６．２５ｋｇ）に再懸濁し、撹拌しながら１時間還流加熱した。次いで、反応混合物を徐々に室温に冷まし、１２−１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをイソプロパノール（１２ｋｇ）で洗浄した。固形物を４５℃の真空オーブン内で約２４時間乾燥して７．５ｋｇの所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４０−７．１５（ｍ，１０Ｈ），３．８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．７，３．７Ｈｚ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５，３．５Ｈｚ），３．０５−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １３５．３，１３５．１，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２８．７，１２７．１２，１２７．０７，６７．４，５７．１，５１．６，３８．４，３５．５，３５．２。
実施例６７
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
実施例６７Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１０．０ｇ、２１．６ミリモル）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に加えた炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．２ミリモル）を加えた。この溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えたジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．６４ｇ、２５．９ミリモル）を加えた。その結果できた溶液を室温で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍＬ、８．６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。エチルアセテート（４００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、５％ＫＨ２ＰＯ４（２×２００ｍＬ）、水（１×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）および水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下濃縮して所望の生成物を淡黄色油状物質として得た。
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．０−７．３８（ｍ，２０Ｈ）。
実施例６７Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
メタノール（３５０ｍＬ）に溶解した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）の撹拌溶液に、アンモニウムホルメート（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０ｅｑ）および炭素に担持した１０％パラジウム（２．４ｇ）を加えた。溶液を、窒素下、６０℃で３時間、次いで７５℃で１２時間撹拌した。更なる量のアンモニウムホルメート（６ｇ）、炭素に担持した１０％パラジウム（１．５ｇ）および１ｍＬの氷酢酸を加えた。還流温度で２時間以内で反応が完了した。反応混合物を、次いで、室温に冷まし、次いで、セライト床を介して濾過した。濾過したケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、メチレンクロライド（２×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧下で溶液を濃縮することにより所望の化合物を淡く着色した油状物質として得、これを、静置により徐々に結晶化した（５ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライドに加えた５％メタノール）により生成物の更なる精製を達成することができた。
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４２（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，ｂｒ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，１０Ｈ）。
実施例６８
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサンの別の調製法
実施例６８Ａ
（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン
１００ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルに加えた９．２１ｇ（２０ミリモル）の実施例６６Ｄの結果できた化合物および０．３７ｇ（３ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンに、同じ溶媒（２５ｍｌ）に溶解した４．８０ｇ（２２ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを含有する溶液を注入ポンプを介して６時間にわたって加えた。次いで、更なる量（３ｍｌ）のメチルｔ−ブチルエーテルを加えて添加を完了した。室温で１８時間撹拌した後、氷水浴を用いて反応混合物を冷却した。その結果できた固形物を吸引濾過により集め、冷（０℃）メチルｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して９．９ｇの粗物質を白色固形物として得た。このようにして単離した物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−エチルアセテート−ジクロロメタン（８：１：１）の混合液を用いたカラムの溶出、適切な画分の濃縮後、８．１ｇ（７２％）の所望の化合物を得た。ｍｐ．１９１−１９３℃。［α］Ｄ−１８３．７゜（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ３）． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １１．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．４７（ｍ，２０Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
実施例６８Ｂ
（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ） −５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンの別の調製法
１５％エチルアセテート／ヘキサン（２Ｌ）に懸濁した（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン（１００．０ｇ、０．２１７モル）の懸濁液を、Ｎ２下、約４０℃に温めた。その結果できた溶液を室温に冷まし、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンおよび４９．７ｇ（０．２２８モル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。（約１時間後、白色沈澱物を形成し始めた。）懸濁液を濾過し、沈澱物をヘキサンで洗浄して所望の生成物を無色結晶として得た。ＴＬＣ：２５％エチルアセテート／ヘキサンＲｆ０．３８。
実施例６８Ｃ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）および１，４−ジオキソラン（１００ｍｌ）に溶解した実施例６８Ａの生成物（５ｇ、８．９ミリモル）の溶液を、−１０℃から−１５℃に冷却し、１ＭのＢＨ３ＴＨＦ（２６．７ｍｌ、２６．７ミリモル）で滴下処理した。溶液をこの温度で３時間撹拌した。清澄溶液を過剰のメタノール（２０ｍｌ）で反応停止し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。
その結果できた白色泡状物質をＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＬＡＨ溶液（９ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ、９ミリモル）を滴下した。１０分後、溶液を、水、続いて水性希ＨＣｌで反応停止した。有機層を取り除き、水層をエチルアセテート（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（水性飽和重炭酸塩、続いて食塩水）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて４．９ｇ（９９％）の所望の化合物を白色泡状物質として得た。
あるいは、ＢＨ３ＴＨＦ反応工程の結果生じた白色泡状物質をＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解し、＋３℃に冷却し、ＫＢＨ４（１．４４ｇ、２６．７ミリモル）で少量ずつ処理した。ＫＢＨ４の最後の部分を添加した後、反応液を＋４℃から＋５℃で更に４時間撹拌した。溶液を真空で１／２容量まで濃縮し、１／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ＝約５になるまでＫＨＳＯ４の１０％溶液を加えることにより反応停止させた（温度を＜３０℃に保つように冷却しながら）。ＮａＯＨ（１５％水溶液）をｐＨ＝１２−１３になるように加えた。不溶性塩を濾過により取り除き、濾過ケーキを７ｍｌの１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液および洗浄液を分液漏斗に移し、１５ｍｌのヘキサンおよび１５ｍｌのＨ２Ｏで希釈した。有機層を取り除き、水層を２０ｍｌの（１／１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を洗浄し（飽和食塩水）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて５．２ｇの所望の生成物を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。Ｒｆ０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３７−７．１０（ｍ，２０Ｈ）；６．７８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．４０（ｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８Ｄ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）に溶解した、実施例６８Ｃから得た生成物（１５０ｇ、２５０ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、予め湿らせた）で処理し、続いてＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶解したアンモニウムホルメート（７８．６ｇ、１．２５モル）を加えた。その結果できた混合物を還流で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、滴虫土（２０ｇ）のパッドを介して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（各７０ｍｌ）で３回洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶解し、洗浄し（１ＮのＮａＯＨ、続いてＨ２Ｏ、続いて食塩水）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、９５ｇの恒量（理論値の９９．２％）になるまで真空で濃縮した。淡黄色の固形物（９５ｇの内の９１．５ｇ）を熱ヘプタン（６００ｍｌ）（蒸気浴）中にスラリー状にし、イソプロパノール（４５ｍｌ）で処理し、撹拌して溶液にした。溶液を３時間にわたって徐々に室温に冷まし、更に２時間室温に維持して濾過した。濾過ケーキを９／１のヘキサン−イソプロパノールで１０回洗浄して（各３０ｍｌ）、所望の生成物をオフホワイトの細かい結晶固形物として得、これを５７．５ｇの恒量に乾燥した。
粗生成物（２０ｇ）を、熱１４０ｍｌヘプタン／１７ｍｌイソプロパノールから再結晶した。溶液を徐々に室温に冷ました後、混合物を室温で２時間静置し、次いで、濾過した。濾過ケーキを洗浄し（５×１５ｍｌ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール）、１８．５ｇの恒量になるまで乾燥した。
実施例６９
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製法
実施例６９Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
実施例６８Ｄの生成物（６．０ｇ、１５．６ミリモル）を、窒素雰囲気下、６０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この撹拌溶液に、室温で、５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル）チアゾール（４．６７ｇ、１５．６ミリモル）を加え、その結果できた溶液を４時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより減圧下で溶媒を除去し、残渣を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を５×７５ｍｌの１ＮのＮａＯＨ溶液、１００ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去し、８．０２ｇの黄色がかった油状物質を得た。この物質を３０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび４０ｍｌのヘキサンから結晶化して６．５３ｇ（８０％）の所望の生成物をｍｐ１１８−１２０℃の白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ−見掛け，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（ｄ−見掛け，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＣＩＭＳ ｍ／ｚ（５２６）（Ｍ＋Ｈ）＋，５４３（Ｍ＋１８）＋。
実施例６９Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
実施例６９Ａの生成物（６．４３ｇ、１２．２３ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で２５ｍｌのジオキサンに溶解した。この撹拌溶液に、ジオキサンに加えた４ＮのＨＣｌを２０．２５ｍｌ加え、約１０分後、濃厚な沈澱物を形成した。スラリーをゆるめるために更に１０ｍｌのジオキサンを加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。生成物ビス−ＨＣｌ塩である濾過ケーキを２０ｍｌのジオキサンで洗浄し、風乾し、次いで、１７５ｍｌの水に溶解した。この溶液に１７５ｍｌのエチルアセテートを加え、２相混合物を高速で撹拌した。高速で撹拌している混合物に３ＮのＮａＯＨを滴下することにより、この混合物のｐＨをｐＨ＝１０に調整した。有機層を単離し、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を除去して５．１８ｇ（９９％）の所望の生成物を清澄な油状物質として得た。
Ｈ１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．０５（ｍ，１０Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．２８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ），１．５７−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＣＩＭＳ ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９Ｃ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（４．１３ｇ、１３．１８ミリモル）およびヒドロキシベンズトリアゾール（２．２３ｇ、１６．４８ミリモル）を７０ｍｌのＴＨＦに溶解し、次いで、窒素雰囲気下、この撹拌溶液にジシクロヘキシル−カルボジイミド（２．７１ｇ、１３．１８ミリモル）を一度に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濾過してジシクロヘキシルウレア沈澱物を除去した。実施例６９Ｂの生成物（５．１ｇ、１１．９９ミリモル）を、窒素雰囲気下、１００ｍｌのＴＨＦに溶解した。この撹拌溶液に、ＨＯＢＴ−活性エステルの濾液を加え、その結果できた溶液を室温で４時間撹拌し、ロータリーエバポレーターを介して溶媒を除去した。残渣を１５０ｍｌのエチルアセテートに溶解し、２×１００ｍｌの１ＮのＮａＯＨ、１００ｍｌの食塩水、１００ｍｌの１％ｗ／ｗ水性ＫＨＳＯ４で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して残渣を得た。残渣を１７５ｍｌの１ＮのＨＣｌに溶解し、溶液を濾過して少量のジシクロヘキシルウレアを除去した。濾液を１７５ｍｌのエチルアセテートに加え、２相混合物を迅速に混合した。３Ｎの冷ＮａＯＨを滴下することにより、この高速で撹拌している混合物のｐＨをｐＨ＝７に調整した。有機層を単離し、１００ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を除去して８．６ｇの無色泡状物質を得た。この物質を４２ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２１ｍｌのヘキサンから結晶化して７．８５ｇの所望の生成物を白色固形物として得た。ｍｐ＝１２２−１２３℃。ＣＩＭＳ ｍ／ｚ ７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製法
別法Ａ
実施例６６Ｆの生成物（９．５ｇ、３３．４ミリモル）およびフェニルボロン酸（４．１ｇ、３３．６ミリモル）をトルエン（１５０ｍｌ）中で混合し、２．５時間還流して水を共沸除去した（ディーン−スタークトラップ）。大気圧での蒸留によりトルエン（１００ｍｌ）を除去し、次いで、残存するトルエンを真空下で除去して黄色シロップを得、これをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、−６０℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシ−メチル）チアゾール（９．５ｇ、３３．５ミリモル）を４５分にわたって加えた。その結果できた混合物を−５５±５℃で８時間、次いで−２５℃で１４時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（６０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた水性ＨＣｌ層を氷浴中で２℃に冷却し、濃（３７％）ＨＣｌ（３０ｍｌ）を５分にわたって加えた。３０分以内に所望の生成物（ビスＨＣｌ塩）が沈澱しはじめた。このスラリーを２−５℃で３時間撹拌し、次いで、濾過により生成物（ビスＨＣｌ塩）を集め、５５−６０℃の真空オーブン内で乾燥した。収率１１．４ｇ（６８％）。第二収穫物の回収：
ＨＣｌ母液をエチルアセテート（１９０ｍｌ）と共に撹拌し、水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９−１０に中和した（２５％ｗ／ｗのＫ２ＣＯ３を２００−３００ｇ必要とした）。エチルアセテート層を真空下で油状物質に濃縮し、これを、１ＮのＨＣｌ（９０ｍｌ）に再溶解し、メチレンクロライド（４５ｍｌ）で洗浄した。水層を２℃に冷却した。第２生成物を沈澱させるために濃（３７％）ＨＣｌ（９．０ｍｌ）を加えた。２−５℃で１−３時間撹拌した後、固形物を濾過により集め、５５−６０℃の真空オーブン内で乾燥した。収率２．１ｇ（１２．６％）。ビスＨＣｌ塩の中和：
ビスＨＣｌ塩（１０．６６ｇ、２１．４ミリモル、第１および第２収穫物の混合物）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍｌ）および５％水性ＮａＨＣＯ３（１１０ｍｌ）と共にすべての固形物が溶解するまで撹拌した（２時間）。水層を分離し、更に５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）で脱水し、濾過し、≦４０℃の真空下で油状物質に濃縮した。油状物質を真空ポンプで乾燥して標記化合物を９．１ｇ（１００％）の黄色泡状物質として得た。
別法Ｂ
実施例６６Ｆの生成物（１５．０ｇ、０．０５３モル）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解した。トリイソプロピルボレート（２４．４ｍｌ、０．１０５モル）を加え、室温で約１．５時間撹拌した。溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解した５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル）チアゾール溶液を８０分にわたって加えた。反応物を−１０℃で約１時間撹拌し、次いで、メチレンクロライド（２５０ｍｌ）で希釈し、トリエタノールアミン（２４．８ｇ）および５％水性重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）の混合物で反応停止した。２相混合物を１時間撹拌し、次いで、層を分離し、水層をメチレンクロライド（５０ｍｌ）でもう１回抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１×３９０ｍｌ、次いで、１×９５ｍｌ）で抽出した。酸層を合わせ、氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）で更に酸性にしたところ、白色スラリー状の生成物が生じた。スラリーを２℃で約１時間撹拌した。所望の生成物（ビスＨＣｌ塩）を濾過により集め、５５℃の真空オーブン内で乾燥した。収率１８．５ｇ（７０％）。
実施例７１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の調製法
ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解した、実施例７０の生成物（９．１ｇ、２１．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．６ｇ、２３．５ミリモル）およびＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（７．３７ｇ、２３．５ミリモル）の溶液に、ＤＣＣ（４．８５ｇ、２３．５ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した（ＤＣＵが沈澱する）。ＴＨＦを真空下で除去し、その結果できたペースト状物質を冷１ＮのＨＣｌ（５℃、１０６ｍｌ）と共に３時間撹拌して粗生成物を溶解した。ＤＣＵを濾過により取りだし、濾過ケーキを１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＨＣｌ濾液中にＫＨ２ＰＯ４（３．２ｇ）を溶解した。溶液をエチルアセテート（８０ｍｌ）と混合し、水性ＮａＯＨ（６０．３ｇの１０％ｗ／ｗＮａＯＨ）でｐＨ７に中和した。水相を更なる２５ｍｌのエチルアセテートで抽出し、合わせたエチルアセテート抽出物を水性ＮａＨＣＯ３（２×３７ｍｌの５％ｗ／ｗＮａＨＣＯ３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（１３ｇ）で脱水し、濾過し、≦４５℃の真空下で濃縮した。残渣を、７０℃の１：１エチルアセテート／ヘプタン混液（２００ｍｌ）に溶解した。溶液を徐々に冷まし、室温で一晩撹拌して濃厚なスラリーを得た。濾過により生成物を集め、１：１エチルアセテート／ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。２回目の結晶化に先立ち、生成物を５５℃の真空で短時間乾燥して、およその重量を求めた（１２．８５ｇ、８３％）。
１４４ｍｌの２：１エチルアセテート／ヘプタンからの２回目の結晶化（〜７０℃で溶解、次いで室温で１２時間撹拌）により、微粉白色固形物の濃厚なスラリーができた。生成物を濾過により集め、１５ｍｌの２：１エチルアセテート／ヘプタンで洗浄し、次いで、５５℃の真空オーブンで２日間乾燥して所望の生成物を得た。収率１１．９ｇ（７７％）。
実施例７２
（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネートの別の調製法
実施例７２Ａ
２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール塩酸塩
ＴＨＦ（１．９Ｌ）に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｇ、０．９８モル）の−１０℃溶液に、ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解したクロロ酢酸エチル（１００ｍｌ、０．９３４モル）およびエチルホルメート（７５ｍｌ、０．９２８モル）の溶液を、機械的に充分撹拌しながら２時間にわたり滴下した。濃厚な溶液を約−１℃で更に２時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ（７５０ｍｌ）に溶解したＮａＣｌ（１５０ｇ）溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を２０℃に温め、（沈澱した若干の塩を含有する）下方の水層を分離した。有機層をロータリーエバポレーターにより真空下で低沸除去した。油状物質を５００ｍｌのエチルアセテートに再溶解し、７５ｇのＮａ２ＳＯ４で１時間脱水し、濾過し、真空下（浴温４０−５０℃）で油状物質に濃縮した。その結果できた粗クロロアルデヒド（１６１ｇ）およびチオウレア（７０ｇ、０．９２モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶解し、穏やかに還流で温めた（６０℃）。チオウレアは温めている間に溶解し、２０分以内に生成物が溶液から沈澱した。１００分後、懸濁液を室温に冷まし、次いで、氷浴中で１時間冷却した。生成物をフリット磁器ブフナー漏斗上で集め、２×１００ｍｌの冷ＴＨＦで洗浄し、次いで、５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥した。収率：１２２ｇの標記化合物をｍ．ｐ．１８２−１８５℃（分解）の黄褐色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），１．２１ （ｔ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７１．９，１６０．４，１４０．４，１１４．４，６１．１，１４．２。
実施例７２Ｂ
２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（１５０ｇ、１．３モル）の−１０℃溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解したクロロ酢酸エチル（１３９ｍｌ、１．３モル）およびエチルホルメート（１０３ｍｌ、１．２７モル）の溶液を、機械的に充分撹拌しながら７５分にわたり滴下した。洗液ＴＨＦ（２５ｍｌ）を５分にわたり加えた。濃厚な溶液を約−５−０℃で更に３時間撹拌し、次いで、水（９６０ｍｌ）に溶解したＮａＣｌ（２４０ｇ）および濃ＨＣｌ（９０ｍｌ）溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を１５℃に温め、下方の水層を捨てた。チオウレア（９７ｇ、１．２７モル）を、粗クロロアルデヒドのＴＨＦ溶液に溶解した。溶液を６５℃に温め、１時間還流し、次いで、３０℃に冷ました。１５００ｍｌの水に溶解したＫ２ＣＯ３の溶液（８８ｇ、０．６４モル）を加えることにより２層（水層＝ｐＨ７）が生じた。ＴＨＦを≦４５℃の真空下で除去し、生成物を黄色固形物として沈澱させた。スラリーを１５℃に冷却し、生成物をフリット磁器ブフナー漏斗上で集め、３×２００ｍｌの水で洗浄し、次いで、５５℃の真空オーブン内で２４時間乾燥して１５１ｇの標記化合物をｍ．ｐ．１５５−１５８℃の黄色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．６２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．４，１６１．３，１４７．９，１１４．５，６０．１，１４．３。
実施例７２Ｃ
５−（エトキシカルボニル）チアゾール
ＤＭＦ（８３ｍｌ）およびＴＨＦ（３１７ｍｌ）の混液に溶解した２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール（５０ｇ、０．２９ミリモル）溶液を、ＤＭＦ（１３０ｍｌ）に溶解したイソアミルニトリル（５９ｍｌ、０．４４モル）の４１℃の撹拌溶液に８７分にわたって滴下した。添加の間、発熱して６０℃の最大温度を観察した。更に４０分後、ＴＨＦを４５℃の真空下で除去した。濃縮ＤＭＦ溶液を２５℃に冷まし、トルエン（４２０ｍｌ）および水（４４０ｍｌ）で希釈した。トルエン層を３×１２０ｍｌの水で抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（５０ｇ）で１時間脱水した。濾過後、トルエン層を、浴温５０℃のロータリーエバポレーター、次いで、２１℃の真空ポンプにより回収した。標記化合物を含有する粗残渣は、６５．６ｇであった。この物質を直接次の工程に用いた。同様に調製した物質のサンプルをカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油状物質を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６１．０，１５７．９，１４８．６，１２９．８，６１．６，１４．１。
実施例７２Ｄ
５−（ヒドロキシメチル）チアゾール
ＴＨＦ（６３３ｍｌ）に加えた水素化リチウムアルミニウム（９．０ｇ）のスラリーに、ＴＨＦ（５４０ｍｌ）に溶解した粗５−（エトキシカルボニル）チアゾール（実施例７２Ｃから得た６５．６ｇ）溶液を０−５℃で９５分にわたって加えた。更に２５分後、５℃で水（８．１ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（８．１ｍｌ）および水（２４．３ｍｌ）を順次添加することにより反応を停止した。Ｎａ２ＳＯ４（４４ｇ）で２時間脱水した後、スラリーを濾過し、濾過ケーキを１００ｍｌのＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を４５℃の真空下で褐色の油状物質（３９ｇ）に濃縮した。油状物質を短管装置を介して精留した。生成物の画分を９７−１０４℃の揮発温度（３−５ｍｍ）で蒸留して２０．５ｇの標記化合物を濁ったオレンジ色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ １５３．４，１４０．０，１３９．５，５６．６。
実施例７２Ｅ
５−（ｐ−ニトロフェニロキシカルボニロキシメチル）チアゾール塩酸塩
蒸留した５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（１４．１ｇ、１２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１７．９ｍｌ、１２９ミリモル）をエチルアセテート（１４１ｍｌ）に溶解し、−１℃に冷却した（氷／塩浴）。エチルアセテート（１０６ｍｌ）に溶解した４−ニトロフェニルクロロホルメート（２６．０ｇ、１２９ミリモル）溶液を、０−４℃の内部温度で５０分にわたって滴下した。また、エチルアセテートのフラスコ洗液（２０ｍｌ）も加えた。添加の間中溶液から塩が沈澱した。黄色混合物を０−２℃で更に１時間４５分撹拌し、次いで、希ＨＣｌ溶液（１０３ｍｌの水に溶解した濃ＨＣｌ３．１ｇ、３１ミリモル）を一度に加えた。混合物を１５℃に温めながら０．５時間撹拌し、次いで、撹拌を止めた。有機層を水性５％Ｋ２ＣＯ３溶液（２×７０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（３０ｇ）で脱水した。濾過後、溶液を、ロータリーエバポレーター（浴温４１℃）により真空下で褐色の油状物質（３８ｇ）に濃縮した。粗５−（ｐ−ニトロフェニオキシカルボニロキシメチル）チアゾールをエチルアセテート（２８２ｍｌ）に溶解し、次いで、氷浴中で２℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガス（７．１ｇ、１９５ミリモル）を徐々に５０分にわたって（温度２−４℃）吹き込んだ。２−４℃で更に１時間４５分撹拌した後、固形沈澱物を、窒素雰囲気下、ガラス漏斗上で集め、フラスコを５０ｍｌの冷エチルアセテートでゆすぎ、これを濾過ケーキを洗うのに用いた。強力な窒素掃蕩下、漏斗上で１５分間ケーキを乾燥し、次いで、窒素掃蕩下５０℃の真空オーブン内で乾燥して、２９．０５ｇの標記化合物をｍ．ｐ．１３１−１３５℃（分解）の黄褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２１（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５７．３，１５５．２，１５１．８，１４５．３，１４３．７，１３１．９，１２５．５，１２２．７，６２．１。
実施例７２Ｆ
５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニロキシメチル）チアゾール
５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニロキシメチル）チアゾール塩酸塩（３．０ｇ）をエチルアセテート（３０ｍｌ）中でスラリーにし、１０−１５℃に冷却した。迅速に撹拌しながら５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。１５分後、撹拌を止め、水層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４（３ｇ）で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸留して２．４９ｇの標記化合物をｍ．ｐ．６２−６４℃の褐色シロップ状物質として得、これを徐々に固形化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５５．４，１５５．２，１５２．２，１４５．４，１４４．９，１３０．６，１２５．３，１２１．６，６１．９。
実施例７３
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの別の調製法
実施例７３Ａ
チオイソブチルアミド
機械的撹拌機、窒素雰囲気、コンデンサー、熱電対および１５℃の水浴を装備した１Ｌの三つ首丸底フラスコに、（２６．０ｇ、０．２９８モル）のイソブチルアミド、続いて（１９．９ｇ、０．０４５モル）の五硫化燐および３７５ｍｌのＴＨＦを加えた。この溶液を２０±５℃で３時間撹拌し、次いで、６０℃に温め、更に３時間撹拌した。ＴＨＦを浴温５０℃で真空下で除去して黄色油状物質を得た。この油状物質を、５ｇのＮａＯＨ、１０ｇのＮａＣｌおよび９０ｇの水の溶液で中和した。次に、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機物を、真空下、油状物質に濃縮した。油状物質を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、再度溶媒を真空下で除去して所望の生成物を黄色油状物質として得た。（収率約２７ｇ、８８％）。
実施例７３Ｂ
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
実施例７３Ａの結果できたチオイソブチルアミドを７０ｍｌのＴＨＦに溶解し、４０ｍｌのＴＨＦに溶解した１，３−ジクロルアセトンの溶液（３４．１ｇ、．２７モル）に徐々に加えた。１０ｍｌのＴＨＦ洗液を用いて完全にチオアミドを移した。反応は、窒素雰囲気下、機械的に撹拌しながら２５０ｍｌのフラスコ内で行った。添加中は１５±５℃の浴温に維持し、反応温度は２５℃以下に維持した。バスを所定の場所に１時間おいた後、これを取り除き、反応物を１８時間撹拌した。次に、このクロロメチルチアゾールの撹拌溶液を、１Ｌのフラスコ内の１５℃の３７６ｍｌ（４．３７モル）の４０％メチルアミン水溶液に加えた。添加中、温度を２５℃以下に維持した。バスを取り除いて半時間後、反応物を室温で３時間撹拌した。５０℃のバスを用い真空下で溶媒を最終容量３１０ｍｌに除去した。次いで、残存物を５０ｇの１０％ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性にし、メチレンクロライド中に抽出した（２×１６０ｍｌ）。次いで、合わせた有機層を１×１５０ｇの２０％塩化アンモニウム、続いて１×９０ｇの２０％塩化アンモニウムで洗浄した。次いで、合わせた水性洗液を１５０ｍｌのメチレンクロライドで逆抽出した。合わせた生成物のメチレンクロライド層を、次いで、２５ｇの濃ＨＣｌおよび７５ｇの水の溶液１００ｇで抽出した。この酸性生成物溶液を、次いで、１３５ｍｌのメチレンクロライドで洗浄した。次に、酸性生成物溶液を冷却し、次いで、１００ｇの２０％ＮａＯＨ溶液で中和した。生成物をこの混合物からメチレンクロライド（２×１３５ｍｌ）で抽出した。溶媒を真空下で除去して所望の生成物をコハク色の油状物質として得た。（収率約２８ｇ）。
実施例７３Ｃ
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
機械的撹拌機、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントルおよびコンデンサーを装備した５００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、実施例７３Ｂの生成物（２８．１ｇ、．１６５モル）、フェノキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（４１．５ｇ、．１６５モル）および１５５ｍｌのトルエンを加えた。この溶液を還流に温め（１１０℃）、３時間撹拌し、次いで、２０±５℃に冷却し、２×６９ｍｌの１０％クエン酸、続いて１×６９ｍｌの水、１×１１６ｍｌの４％水酸化ナトリウム、１×５８ｍｌの４％水酸化ナトリウムおよび最後に１×５８ｍｌの水で洗浄した。有機生成物溶液を、次いで、還流で１５分間３ｇの活性炭で処理し、炭素を除くために滴虫土を介して濾過し、炭素／滴虫土ケーキを２５ｍｌの熱トルエンで洗浄した。次に、溶媒を除去して褐色油状物質を得、これを冷却することにより固形化した。この褐色固形物を温めながら６０±５℃の３１ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２５７ｍｌのヘプタンに溶解した。この溶液を徐々に２５℃に冷まし、１２時間撹拌し、更に０℃に冷却し、３時間撹拌した。濾過により結晶を集め、５０ｍｌの１：９のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄した。固形物を、５０℃の真空オーブン内で１２時間乾燥して４１．５ｇの所望の生成物を黄褐色の固形物として得た（７６．９％）。
実施例７３Ｄ
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
１Ｌの三つ首フラスコに、実施例７３Ｃの生成物（５０ｇ、０．１５３モル）、水酸化リチウム一水和物（１３ｇ、０．３１０モル）、２００ｍｌのＴＨＦおよび１９０ｍｌの水を加えた。この濁った溶液を２時間撹拌した。６５ｍｌの水に溶解した濃ＨＣｌ溶液（３２．４ｇ、０．３２９モル）を用いて反応を停止し、ＴＨＦを真空下で除去し、生成物をメチレンクロライド（３×２１０ｍｌ）中に抽出した。（注：必要に応じて、水層のｐＨを、抽出の間、ｐＨ１−４を維持するように調整すべきである。）合わせた有機層を、次いで、５０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムの１５０ｍｌのメチレンクロライド洗液と共に濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を４５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、再度、溶媒を除去した。次に、生成物を、貯蔵用に、０．１２ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有する４７５ｍｌのＴＨＦに溶解した。所望であれば、溶媒を真空下で除去し、残存するシロップ状物質を５５℃の真空オーブン内で乾燥してガラス状固形物を得ることができる。
ＨＩＶ蛋白分解酵素の阻害物質スクリーニング用蛍光アッセイ
本発明の化合物の阻害能は、以下の方法により測定することができる。
本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、少量を、検査に所望の最終濃度である１００倍にＤＭＳＯで更に希釈する。反応は、６×５０ｍｍの試験管内で３００μｌの全容量で行う。反応緩衝液中の成分の最終濃度は、１２５ｍＭの酢酸ナトリウム、１Ｍの塩化ナトリウム、５ｍＭのジチオトレイトール、０．５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン、１．３μＭの蛍光性基質、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド、ｐＨ４．５である。阻害物質の添加後、反応混合物をフルオロメーターセルホルダーに入れ、３０℃で数分間インキュベートする。反応は、少量の冷ＨＩＶ蛋白分解酵素の添加により開始する。蛍光強度（励起３４０ｎＭ、発光４９０ｎＭ）は、時間の関数として記録される。反応速度は、始めの６分から８分間測定する。観察された速度は、時間単位当りで切断された基質のモル数に正比例する。阻害のパーセントは、１００×（１−（阻害物質存在下の速度）／（阻害物質非存在下の速度）である。
蛍光性基質：ＤＡＢＣＹＬ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−ＥＤＡＮＳ（ここで、ＤＡＢＣＹＬ＝４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）アゾ安息香酸であり、ＥＤＡＮＳ＝５−（（２−アミノエチル）アミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸である）。
表１は、ＨＩＶ−１蛋白分解酵素に対する本発明の化合物の阻害能を示す。
Figure 0005218788
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抗ウィルス活性
本発明の化合物の抗−ＨＩＶ活性は、Ｋｅｍｐｆ等の手法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９１，３５，２２０９）によりＭＴ４細胞内で測定することができる。ＩＣ５０は、ＨＩＶの細胞変性効果の５０％阻害を示す化合物の濃度である。ＬＣ５０は、細胞の５０％が生存し続ける化合物の濃度である。
表２は、ＭＴ４細胞におけるＨＩＶ−１３Ｂに対する本発明の化合物の阻害能を示す。
Figure 0005218788
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本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。これらの塩としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：アセテート、アジペート、アルギネート、サイトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ブチレート、カンファレート、カンファスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、マレート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロマイドおよびイオダイドのような低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびイオダイドのような長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチルブロマイドのようなアラルキルハロゲン化物およびその他のような薬剤で四級化することもできる。それにより水溶性または油溶性または分散性製品が得られる。
薬学的に許される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例としては、塩酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。その他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物の好ましい塩としては、ハイドロクロライド、メタンスルホネート、スルホネート、ホスホネートおよびイセチオネートが挙げられる。
また、本発明の化合物は、エステルの形態で用いることもできる。このようなエステルの例としては、ブロックまたは未ブロックアミノ酸残基、ホスフェート基、ヘミスクシネート残基、一般式Ｒ＊Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ＊Ｃ（Ｓ）のアシル残基（ここで、Ｒ＊は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルコキシアルキルもしくはハロアルコキシである）、または一般式Ｒａ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲａ−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）−Ｃ（Ｓ）−のアシル残基（ここで、ＲｂおよびＲｄは、独立に水素もしくは低級アルキルから選ばれ、Ｒａは、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、低級アルキルおよびハロアルキルから選ばれる−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、ＯＲｅもしくは−ＳＲｅである）、または一般式Ｒ１８０ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ１８０ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−のアミノ−アシル残基（ここで、Ｒ１８０は、水素、低級アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、ベンゾイルもしくはα−アミノアシル基である）でアシル化した一般式ＡまたはＡ１またはＡ２のヒドロキシル−置換化合物が挙げられる。特に好ましいアミノ酸エステルは、グリシンおよびリジンであるが、しかしながら他のアミノ酸残基も用いることができ、それとしては、アミノアシル基が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２００Ｒ２０１（ここで、Ｒ２００およびＲ２０１は、独立に水素および低級アルキルから選ばれる、又は基−ＮＲ２００Ｒ２０１は窒素を含有する複素環を形成する）であるものが挙げられる。これらのエステルは、本発明の化合物のプロドラッグとして供され、消化管におけるこれらの物質の溶解性を増加させるのに役に立つ。また、これらのエステルは、化合物の静脈内投与のために溶解性を増加させるのにも役立つ。その他のプロドラッグとしては、一般式−ＣＨ（Ｒｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８１または−ＣＨ（Ｒｇ）ＯＣ（Ｓ）Ｒ１８１の置換基（ここで、Ｒ１８１は、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシまたはハロアルコキシであり、Ｒｇは、水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルである）でヒドロキシル基が機能化されるところの一般式ＡまたはＡ１またはＡ２のヒドロキシル−置換化合物が挙げられる。このようなプロドラッグは、メタノールに加えた相当するメタリルエーテルのオゾン分解、続いて無水酢酸を用いた処理によるシュライベル（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）の手法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，２３６３）により調製することができる。
本発明のプロドラッグは、インビボで代謝されて一般式ＡまたはＡ１またはＡ２のヒドロキシル−置換化合物を提供する。プロドラッグエステルの調製は、一般式ＡまたはＡ１またはＡ２のヒドロキシル−置換化合物と、上記で定義した通りの活性化アミノアシル、ホスホリル、ヘミスクシニルまたはアシル誘導体とを反応させることにより行う。その結果できた生成物を、次いで、脱保護化して所望のプロドラッグエステルを提供する。また、本発明のプロドラッグは、（ハロアルキル）エステル類を用いたヒドロキシル基のアルキル化、ビス−（アルカノイル）アセタール類を用いたアセタール基転位またはヒドロキシル基と活性化アルデヒドとの縮合、続いて中間物質ヘミアセタールのアシル化によっても調製することができる。
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで（特に哺乳類、なかでもヒトにおいて）レトロウィルス蛋白分解酵素、特にＨＩＶ蛋白分解酵素を阻害するのに有用である。また、本発明の化合物は、インビボにおけるレトロウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の阻害に有用である。また、本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳類における、レトロウィルスによって引き起こされる疾患、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染の治療または予防にも有用である。
１回または分割投与でヒトまたは他の哺乳類宿主へ投与する毎日の総投与量は、例えば、１日に０．００１から３００ｍｇ／体重ｋｇの量であってもよく、より一般的には０．１から１０ｍｇである。投与単位組成物は、毎日の投与量を用意するためにこのような量の整数分の一を含有することができる。
単一剤形を製造するための担体材料と組み合わせることのできる有効成分の量は、治療する宿主および特に投与様式に依存して変わる。
しかしながら、特定の患者のための特定の投与量水準は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性、食事、投与の期間、投与経路、排泄の割合、薬剤の組み合わせ、および治療を行う特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存して変わることは当然のことである。
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許される担体、アジュバントおよび賦形剤を必要に応じ含有する投与量単位配合組成で、経口的に、非経口的に、舌下により、吸入スプレーにより、経直腸により、または局所的に投与することができる。また、局所的投与には、経皮吸収パッチまたはイオン電気導入装置のような経皮投与装置の利用を含めることもできる。本明細書で用いた非経口としては、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技法が挙げられる。
注射可能製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術により処方することができる。また、滅菌の注射可能製剤は、例えば、１，３−プロパンジオールに溶解した水剤のような、非毒性の非経口的に許される希釈剤または溶媒に加えた滅菌の注射可能な水剤または懸濁剤であってもよい。用いることのできる許される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル（Ｒｉｎｇｅｒ）液および等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として一般的に用いる。この目的には、合成モノ−またはジグリセライドを含むいずれの無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能製剤における用途がある。
薬物の経肛門投与用坐剤は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールのような適切な無刺激の医薬品添加物と薬物とを混合することにより調製することができる。
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形においては、活性化合物は、白糖、乳糖またはデンプンのような少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。また、このような剤形は、一般的慣習となっていることであるが、不活性希釈剤以外の更なる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、更に、腸溶剤皮で調製することができる。
経口投与用液体剤形としては、水のような業界で通常用いられる不活性の希釈剤を含有する薬学的に許される乳剤、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を挙げることができる。また、このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、ならびに甘味剤、着香剤および芳香剤も含むことができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業者に公知であるように、リポソームは、通常、燐脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散した単または多重ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することのできる非毒性で生理学的に許される代謝され得るいずれの脂質も用いることができる。リポソームの形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、医薬品添加物等を含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成両方の燐脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成する方法は、当業者に公知である。例えば、ＰＲｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ ＰＲｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），Ｐ．３３以降参照。
本発明の化合物の好ましい剤形の一つは、（１）薬学的に許される有機溶媒または薬学的に許される２種以上の有機溶媒の混合物、（２）約１０重量％から約４０重量％の量の本発明の化合物、（３）総計約０．２モル当量から約２モル当量（本発明の化合物に基づき）の薬学的に許される酸の混合物を吸着する薬学的に許される吸着剤から成ることを特徴とする経口投与用固形剤形から成る。この組成物は、投与用硬ゼラチンカプセル剤になるように調合する。この型の剤形の特定の例の調製法を以下に述べる。
固形物充填カプセル剤形調製
プロピレングリコール（ＵＳＰ、１３９ｍｌ）およびエタノール（脱水、ＵＳＰ、標準強度２００、１３９ｍｌ）を、ステンレススチールまたはガラスの容器内で混合した。塩酸（試薬等級、２０ｍｌ）を加え、充分混合した。この溶液にアスコルビン酸（２１ｇ）を加え、混合物を清澄になるまで撹拌した。この溶液に、実施例１Ｕの生成物（２００ｇ）を徐々に加え、溶液が清澄になるまで撹拌した。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅＲ ＥＬ（ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、４１ｇ）およびポリソルベート８０，ＮＦ（４１ｇ）を撹拌しながら加えた。
微結晶セルロース，ＮＦ（１３９ｇ）および二酸化ケイ素，ＮＦ（Ｓｙｌｏｉｄ２４４、製薬等級、２０９ｇ）をホバート（Ｈｏｂａｒｔ）ミキサーに入れ、３−５分間混合した。ホバートミキサー内の乾燥混合物に、低速で混ぜながら、上記溶液を滴下した。この混合物を粒状になるまでまとめた。
湿った粒状物質を８メッシュのフルイを介してふるった。ふるった粒状物質を、紙をしいたトレー上に広げ、トレードライヤーまたは流動床ドライヤー（２０−３５℃）内で乾燥減量が１２％以下になるまで乾燥した。
粒状物質中の実施例１Ｕの生成物の濃度（ｍｇ／粒状物質のｇ数）は、ＨＰＬＣ分析により測定した。カプセル（ゼラチン、Ｎｏ．００、不透明な鉄灰色）を適切な量の乾燥粒状物質で充填して、所望の投与量がはいったカプセルを得た。
本発明の化合物は、単独の活性な薬剤として投与することができるが、一方、１種以上の免疫調節物質、抗ウィルス剤、他の抗感染剤またはワクチンと組み合わせて用いることもできる。本発明の化合物と組み合わせて投与する他の抗ウィルス剤としては、ＡＬ−７２１、β−インターフェロン、ポリマンノアセテート、逆転写酵素阻害剤（例えば、ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、ＢＣＨ−１８９、ＡｚｄＵ、カルボビァ、ＤＤＡ、Ｄ４Ｃ、Ｄ４Ｔ、ＤＰ−ＡＺＴ、ＦＬＴ（フルオロチミジン）、ＢＣＨ−１８９、５−ハロ−３’−チア−ジデオキシシチジン、ＰＭＥＡ、ジドブジン（ＡＺＴ）等）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、Ｒ８２１９３、Ｌ−６９７，６６１、ＢＩ−ＲＧ−５８７（ネビラピン）、レトロウィルス蛋白分解酵素阻害剤（例えば、Ｒｏ３１−８９５９、ＳＣ−５２１５１、ＫＮＩ−２２７、ＫＮＩ−２７２等のようなＨＩＶ蛋白分解酵素阻害剤）、ＨＥＰＴ化合物、Ｌ−６９７，６３９、Ｒ８２１５０、Ｕ−８７２０１Ｅ等）、ＴＡＴ阻害剤（例えば、Ｒｏ−２４−７４２９等）、ホスホノ蟻酸三ナトリウム、ＨＰＡ−２３、エフロニチン、ペプチドＴ、レチクロース（ヌクレオホスホ蛋白）、アンザマイシンＬＭ４２７、トリメトリキセート、ＵＡ００１、リバビリン、α−インターフェロン、オキセタノシン、オキセタノシン−Ｇ、シロブット−Ｇ、シクロブット−Ａ、アラ−Ｍ、ＢＷ８８２Ｃ８７、フォスカーネット、ＢＷ２５６Ｕ８７、ＢＷ３４８Ｕ８７、Ｌ−６９３，９８９、ＢＶアラ−Ｕ、ＣＭＶトリクローナル抗体、ＦＩＡＣ、ＨＯＥ−６０２、ＨＰＭＰＣ、ＭＳＬ−１０９、ＴＩ−２３、トリフルリジン、ビダラビン、ファミシクロビア、ペンシクロビア、アシクロビア、ガンシクロビア、カスタノスパミン、ｒＣＤ４／ＣＤ４−ＩｇＧ、ＣＤ４−ＰＥ４０、ブチル−ＤＮＪ、ハイペリシン、オキサミリスチン酸、デキストランサルフェートおよびペントサンポリサルフェートが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる免疫調節物質としては、ブロピリミン、アンプリゲン、抗−ヒトα−インターフェロン抗体、コロニー刺激因子、ＣＬ２４６，７３８、Ｉｍｒｅｇ−１、Ｉｍｒｅｇ−２、ジエチジチオカルバメート、インターロイキン−２、α−インターフェロン、イノシンプラノベックス、メチオニンエンケファリン、ムラミル−トリペプチド、ＴＰ−５、エリスロポイエチン、ナルトレキソン、腫瘍壊死因子、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、インターロイキン−３、インターロイキン−４、自己ＣＤ８＋輸液、α−インターフェロン免疫グロブリン、ＩＧＦ−１、抗−Ｌｅｕ−３Ａ、自己ワクチン、生物刺激物質、体外フォトフォレシス、ＦＫ−５６５、ＦＫ−５０６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ハイパーサーミア、イソピノシン、ＩＶＩＧ、ＨＩＶＩＧ、受動免疫およびポリオワクチン過剰免疫が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与することのできる他の抗感染剤としては、ペンタミジンイセチオネートが挙げられる。種々のＨＩＶまたはＡＩＤＳワクチン（例えば、ｇｐ１２０（組換え体）、Ｅｎｖ２−３（ｇｐ１２０）、ＨＩＶＡＣ−１ｅ（ｇｐ１２０）、ｇｐ１６０（組換え体）、ＶａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｇｐ１６０）、イムノ−Ａｇ（ｇｐ１６０），ＨＧＰ−３０，ＨＩＶ−イムノゲン、ｐ２４（組換え体）、ＶａｘＳｙｎ ＨＩＶ−１（ｐ２４）のいずれも、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アンサマイシンＬＭ４２７、アプリン酸、ＡＢＰＰ、ＡＩ−７２１、カリシン、ＡＳ−１０１、アバロール、アジメキソン、コルヒチン、化合物Ｑ、ＣＳ−８５、Ｎ−アセチルシスティン、（２−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート）、Ｄ−ペニシラミン、ジフェニルヒダントイン、ＥＬ−１０、エリスロポイエチン、フシジン酸、グルカン、ＨＰＡ−２３、ヒト成長ホルモン、ヒドロキシクロロキン、イスカダー、Ｌ−オフロキサシンまたは他のキノロン抗生物質、レンチナン、炭酸リチウム、ＭＭ−１、モノラウリン、ＭＴＰ−ＰＥ、ナルトレキソン、ニューロトロピン、オゾン、ＰＡＩ、チョウセンニンジン、ペントフィリン、ペントキシフィリン、ペプチドＴ、マツカサ抽出物、ポリマンノアセテート、レチクロース、レトロゲン、リバビリン、リボザイム、ＲＳ−４７、Ｓｄｃ−２８、シリコタングステート、ＴＨＡ、胸腺体液性因子、サイモペンチン、サイモシン分画５、サイモシンα１、サイモスティムリン、ＵＡ００１、ウリジン、ビタミンＢ１２およびウォベムゴスがある。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アムホテリシンＢ、クロトリマゾール、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびナイスタチン等のような抗真菌剤である。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アミカシンサルフェート、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、クラリスロマイシン、クロファジミン、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、ストレプトマイシンおよびＴＬＣ Ｇ−６５等のような抗細菌剤である。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、α−インターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスティン、メソトレキセートおよびプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メソトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メソトレキセート（ｗ／ロイコビンレスキュー）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド／メクロロエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンジオインヒビン、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４およびＳＰ−ＰＧ等のような抗悪性腫瘍薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、ペプチドＴ、リタリン、リチウム、エラビル、フェニトイン、カルバマジピン、メキシテチン、ヘパリンおよびサイトシンアラビノシド等のような神経性疾患治療薬である。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる他の薬剤は、アルベンダゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コルチコステロイド、ダプソン、ＤＩＭＰ、エフロルニチン、５６６Ｃ８０、ファンシダー、フラゾリドン、Ｌ６７１、３２９、レトラズリル、メトロニダゾール、パロマイシン、ペフロキサシン、ペンタミジン、ピリトレキシム、プリマキン、ピリメタミン、ソマトスタチン、スピラマイシン、サルファジアジン、トリメソプリム、ＴＭＰ／ＳＭＸ、トリメトレキセートおよびＷＲ６０２６等のような抗原虫剤である。
本発明の化合物との組み合わせでＨＩＶまたはＡＩＤＳの治療に好ましい薬剤は、逆転写酵素阻害物質である。
ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療または予防のために本発明の化合物と組み合わせることのできる薬剤は、上記のものに限定されるわけではなく、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療または予防に有用ないずれの薬剤も原則的に含むものとする。
組み合わせて投与する場合、治療用薬剤は、同じ時間にもしくは異なる時間に与える別々の組成物として処方することもできるしまたは単一の組成物として与えることもできる。
上記のものは、本発明を単に具体的に説明したにすぎず、本発明は、開示された化合物に限定されるわけではない。当業者に明白である変形および改変は、添付のクレームにおいて定義される本発明の範囲および本質内に入るものである。

Claims (6)

  1. （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその医薬的に許容される塩と別の１種のレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤との組合せからなるＨＩＶ感染治療用医薬。
  2. レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である請求項１に記載の医薬。
  3. レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤が、Ｒｏ３１−８９５９、ＳＣ−５２１５１、ＫＮＩ−２２７またはＫＮＩ−２７２から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である請求項１に記載の医薬。
  4. （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその医薬的に許容される塩とレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤とが、単一組成物として配合される請求項１に記載の医薬。
  5. （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその医薬的に許容される塩とレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤とが、別の組成物として配合される請求項１に記載の医薬。
  6. ヒトの後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染を治療または予防するための医薬の製造における、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその医薬的に許容される塩と別の１種のレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤との組合せの使用。
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