JP5072679B2 - Process for producing benzotrifluorides - Google Patents
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Description
本発明は、ベンゾトリフルオリド類の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing benzotrifluorides.
ベンゾトリフルオリド類は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として極めて重要な化合物である。トリアルキルトリフルオロメチルシランを用いて、ハロゲン化アリールのハロゲン原子をトリフルオロメチル基で置換するベンゾトリフルオリド類の製造方法はいくつか報告されている。 Benzotrifluorides are extremely important compounds as intermediates for the production of medical pesticides and functional materials. Several methods for producing benzotrifluorides in which a halogen atom of an aryl halide is substituted with a trifluoromethyl group using trialkyltrifluoromethylsilane have been reported.
非特許文献１には、トリエチルトリフルオロメチルシランと銅塩存在下ヨウ化アリール類をトリフルオロメチル化する方法が開示されている。この方法は、化学両論量以上の銅塩を使用し、触媒量の銅塩では収率が低下することから経済的にも非効率な方法である。さらに、工業的に入手が不可能なトリエチルトリフルオロメチルシランを使用していること、反応には極性溶媒を使用しており後処理等が煩雑であることから、本方法は実用的（工業的）な方法とは言い難い。 Non-Patent Document 1 discloses a method for trifluoromethylating aryl iodides in the presence of triethyltrifluoromethylsilane and a copper salt. This method is economically inefficient because it uses a copper salt that is more than the stoichiometric amount, and the yield decreases with a catalytic amount of copper salt. Furthermore, this method is practical (industrial) because triethyltrifluoromethylsilane, which is not industrially available, is used, and a polar solvent is used for the reaction and post-treatment is complicated. It ’s hard to say.
非特許文献２には、トリエチルトリフルオロメチルシランと触媒量の塩化銅および１、１０−フェナントロリン存在下ヨウ化アリール類をトリフルオロメチル化する方法が開示されている。しかしながら、本方法は工業的に入手が不可能なトリエチルトリフルオロメチルシランを使用していること、反応基質が電子吸引性基を有するヨウ化アリール類に限定されておりかつ収率が５０％程度であること、さらにジメチルアセトアミド中、高温（１１０℃）での反応が必要としていることから、工業的製造方法としては経済性に欠ける。
本発明は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用なベンゾトリフルオリド類の簡便で効率のよい経済的な製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a simple, efficient and economical method for producing benzotrifluorides useful as intermediates for production of medicines, agricultural chemicals and functional materials.
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、トリアルキルトリフルオロメチルシラン、フッ化カリウムおよび銅塩を用いたヨードベンゼン類のトリフルオロメチル化反応が、ピリジン誘導体存在下に効率的に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、一般式（１） As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that the trifluoromethylation reaction of iodobenzenes using trialkyltrifluoromethylsilane, potassium fluoride and copper salt is efficient in the presence of a pyridine derivative. As a result, the present invention has been completed. That is, the present invention relates to the general formula (1)
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に炭素数１から４のアルキル基を示す。］で表されるトリアルキルトリフルオロメチルシラン類を、フッ化カリウム、及び下記一般式（２） [Wherein, R 1 , R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ] The trialkyltrifluoromethylsilanes represented by the formula: potassium fluoride and the following general formula (2)
［式中、Ｘはハロゲン原子または置換されていてもよい炭素数２から４のアシルオキシ基を示す。］で表される一価の銅塩存在下、一般式（３） [Wherein, X represents a halogen atom or an optionally substituted acyloxy group having 2 to 4 carbon atoms. In the presence of a monovalent copper salt represented by the general formula (3)
［式中、ｎは１または２を示し、Ｙは、水素原子、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２から４のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２から４のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数２から５のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい炭素数２から５のアシル基、シアノ基またはニトロ基を示す。ｎが２の時、Ｙは同一または相異なっていてもよい。］で表されるヨードベンゼン誘導体とを反応させ、一般式（４） [Wherein n represents 1 or 2, Y represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or substituted. Optionally substituted alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, halogen atom, optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, substituted An acyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cyano group or a nitro group may be used. When n is 2, Y may be the same or different. And an iodobenzene derivative represented by the general formula (4):
［式中、Ｙおよびｎは前記と同じ内容を示す。］で表されるベンゾトリフルオリド類の製造方法において、一般式（５） [Wherein Y and n represent the same contents as described above. ] In the manufacturing method of benzotrifluoride represented by General formula (5)
［式中、Ｒ４は置換されていてもよい４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基または炭素数３から７のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル基を示す。Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基または炭素数３から７のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル基を示す。Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数２から６のジアルキルアミノ基を示す。］で表されるピリジン誘導体の共存下でニトリル系溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（４）で表されるベンゾトリフルオリド類の製造方法に関するものである。以下に、本発明を詳細に説明する。 [Wherein, R 4 represents an optionally substituted 4,5-dihydrooxazol-2-yl group or an N, N-dialkylaminomethyl group having 3 to 7 carbon atoms. R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted 4,5-dihydrooxazol-2-yl group, or an N, N-dialkyl group having 3 to 7 carbon atoms. An aminomethyl group is shown. R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or 2 carbon atoms. To 6 dialkylamino groups. The present invention relates to a method for producing a benzotrifluoride represented by the general formula (4), characterized by reacting in a nitrile solvent in the presence of a pyridine derivative represented by the following formula: The present invention is described in detail below.
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される炭素数１から４のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基等を例示することができる。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は収率がよい点でメチル基またはエチル基が望ましく、メチル基がさらに望ましい。 The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 , R 2 and R 3 may be linear, cyclic or branched, and includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, A butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group and the like can be exemplified. R 1 , R 2 and R 3 are preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group in terms of good yield.
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で示される置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基等を例示することができる。また、これらのアルキル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等が例示できる。 The optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 5 , R 6 , R 7 and R 8 may be linear, cyclic or branched, methyl group, Examples thereof include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, and a cyclopropylmethyl group. In addition, these alkyl groups may be substituted with a halogen atom or the like. Specifically, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 3-chloropropyl group, difluoromethyl group, 3-fluoropropyl group, A fluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group and the like can be exemplified.
Ｙで示される置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基等を例示することができる。また、これらのアルキル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、ジフルオロメチル基、３−フルオロプロピル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基等が例示できる。 The optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by Y may be linear, cyclic or branched, and is a methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl Group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group and the like. In addition, these alkyl groups may be substituted with a halogen atom or the like. Specifically, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 3-chloropropyl group, difluoromethyl group, 3-fluoropropyl group, A fluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group and the like can be exemplified.
Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例示できる。収率がよい点でヨウ素原子または臭素原子が望ましく、ヨウ素原子がさらに望ましい。 Examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. An iodine atom or a bromine atom is desirable in terms of a good yield, and an iodine atom is more desirable.
Ｙで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例示できる。 Examples of the halogen atom represented by Y include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
Ｘで示される置換されていてもよい炭素数２から４のアシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、トリフルオロアセトキシ基等を例示することができる。 Examples of the optionally substituted acyloxy group having 2 to 4 carbon atoms represented by X include an acetoxy group, a propionyloxy group, a trifluoroacetoxy group, and the like.
Ｙで示される置換されていてもよい炭素数２から４のアルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等を例示することができる。また、これらのアルケニル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、１，２，２−トリクロロビニル基、１，２，２−トリフルオロビニル基、１，１，２，３，３−ペンタクロロアリル基、１，１，２，３，３−ペンタフルオロビニル基等が例示できる。 Examples of the optionally substituted alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by Y include vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-butenyl group and 3-butenyl group. Etc. can be illustrated. Further, these alkenyl groups may be substituted with a halogen atom or the like, specifically, 1,2,2-trichlorovinyl group, 1,2,2-trifluorovinyl group, 1,1,2, , 3,3-pentachloroallyl group, 1,1,2,3,3-pentafluorovinyl group and the like.
Ｙで示される置換されていてもよい炭素数２から４のアルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、１−ブチン−３−イル基、２−ブチニル基等を例示することができる。また、これらのアルキニル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、１，１−ジクロプロパルギル基、１，１−ジフルオロプロパルギル基等が例示できる。 Examples of the optionally substituted alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms represented by Y include ethynyl group, propargyl group, 1-butynyl group, 1-butyn-3-yl group, 2-butynyl group and the like. Can do. In addition, these alkynyl groups may be substituted with a halogen atom or the like, and specific examples include 1,1-dichloropropargyl group, 1,1-difluoropropargyl group and the like.
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で示される置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基等が例示できる。また、これらのアルコキシは、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が例示できる。 Examples of the optionally substituted alkoxy group represented by R 6 , R 7 and R 8 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, cyclopropoxy group, butoxy group, isobutyloxy Group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclobutyloxy group, cyclopropylmethoxy group and the like. These alkoxys may be substituted with a halogen atom or the like, and specific examples include a trichloromethoxy group, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy group and the like.
Ｙで示される置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロプロピルメトキシ基等が例示できる。また、これらのアルコキシ基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が例示できる。 Examples of the optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by Y include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, cyclopropoxy group, butoxy group, isobutyloxy group, sec-butoxy group, Examples thereof include a tert-butoxy group, a cyclobutyloxy group, and a cyclopropylmethoxy group. In addition, these alkoxy groups may be substituted with a halogen atom or the like, and specific examples include a trichloromethoxy group, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy group, and the like.
Ｙで示される置換されていてもよい炭素数２から５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を例示することができる。また、これらのアルコキシカルボニル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル基等が例示できる。 Examples of the optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by Y include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert -A butoxycarbonyl group etc. can be illustrated. In addition, these alkoxycarbonyl groups may be substituted with a halogen atom or the like, and specifically, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl group and the like are exemplified. it can.
Ｙで示される置換されていてもよい炭素数２から５のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基等を例示することができる。また、これらのアシル基は、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、具体的には、２，２，２−トリクロロアセチル基、２，２，２−トリフルオロアセチル基、３，３，３−トリフルオロプロピオニル基等が例示できる。 Examples of the optionally substituted acyl group having 2 to 5 carbon atoms represented by Y include an acetyl group, a propionyl group, and a pivaloyl group. These acyl groups may be substituted with a halogen atom or the like. Specifically, 2,2,2-trichloroacetyl group, 2,2,2-trifluoroacetyl group, 3,3,3 -A trifluoropropionyl group etc. can be illustrated.
Ｒ４及びＲ５で示される置換されていてもよい４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基の置換基としては、炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基等を例示することができる。具体的には、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基、４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基、４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基、４−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基等を例示することができる。収率がよい点で、４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基が望ましい。 Examples of the substituent of the optionally substituted 4,5-dihydrooxazol-2-yl group represented by R 4 and R 5 include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an optionally substituted phenyl group. It can be illustrated. Specifically, 4,5-dihydrooxazol-2-yl group, 4-isopropyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl group, 4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl group 4-phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl group, 4-tert-butyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl group, 4-methyl-5-phenyl-4,5-dihydrooxazole- A 2-yl group etc. can be illustrated. A 4-phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl group is desirable in terms of good yield.
Ｒ４及びＲ５で示される炭素数３から７で示されるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル基としては、直鎖状、環状もしくは分岐状のいずれであってもよく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基、ピペリジン−１−イルメチル基等を例示することができる。収率がよい点でＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基が望ましい。 The N, N-dialkylaminomethyl group having 3 to 7 carbon atoms represented by R 4 and R 5 may be linear, cyclic or branched, and N, N-dimethylaminomethyl Group, N, N-diethylaminomethyl group, N, N-dipropylaminomethyl group, N, N-diisopropylaminomethyl group, pyrrolidin-1-ylmethyl group, piperidin-1-ylmethyl group and the like can be exemplified. N, N-dimethylaminomethyl group is desirable in terms of good yield.
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で示される炭素数２から６のジアルキルアミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等を例示することができる。 Examples of the dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 6 , R 7 and R 8 include N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group, N, N-dipropylamino group, N, N -A diisopropylamino group etc. can be illustrated.
ピリジン誘導体（５）として、２，６−ビス（４−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−メチルピリジン、２，６−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジンを用いることが望ましい。 As the pyridine derivative (5), 2,6-bis (4-phenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl) pyridine, 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine, 2- (N, N- It is desirable to use dimethylaminomethyl) -6-methylpyridine and 2,6-bis (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine.
Ｙとして、電子求引性置換基を用いることが望ましい。具体的には、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基を例示できる。 It is desirable to use an electron withdrawing substituent as Y. Specific examples include a nitro group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group, and a trifluoromethyl group.
次に、本発明の製造方法について、詳しく述べる。 Next, the production method of the present invention will be described in detail.
本発明の原料であるトリアルキルトリフルオロメチルシラン（１）は一部市販されているが、文献記載の方法またはそれに準じた方法により調製することができる。（非特許文献−３）。
本反応はニトリル系溶媒中で行うことが必須であり、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ピバロニトリル等のニトリル系溶媒を例示でき、上記の溶媒のうち２種類以上を混合しても差し支えない。収率がよい点で、アセトニトリルを用いることが望ましい。ニトリル系溶媒中で反応を行うと、従来法より温和な条件で収率よく目的物が得られる。非特許文献２に開示されているジメチルアセトアミド中で本製造工程を行うと、収率の極端な低下が起こることより、本願の製造方法は、温和な条件で反応目的物を効率的に得られる製造方法と言える（比較例２−３参照。）
ヨードベンゼン誘導体（３）とトリアルキルトリフルオロメチルシラン（１）とのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率がよい点で１：１から１：２がさらに望ましい。
This reaction is essential to be performed in a nitrile solvent, and examples thereof include nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and pivalonitrile, and two or more of the above solvents may be mixed. It is desirable to use acetonitrile in terms of a good yield. When the reaction is carried out in a nitrile solvent, the desired product can be obtained in good yield under milder conditions than the conventional method. When this production process is carried out in dimethylacetamide disclosed in Non-Patent Document 2, an extremely low yield occurs, so that the production method of the present application can efficiently obtain the reaction target product under mild conditions. It can be said to be a production method (see Comparative Example 2-3).
The molar ratio of the iodobenzene derivative (3) to the trialkyltrifluoromethylsilane (1) is preferably 1: 1 to 1:10, and more preferably 1: 1 to 1: 2 in terms of a good yield.
ヨードベンゼン誘導体（３）とフッ化カリウムとのモル比は、１：１から１：１０が望ましく、収率がよい点で１：１から１：２がさらに望ましい。 The molar ratio of the iodobenzene derivative (3) and potassium fluoride is preferably 1: 1 to 1:10, and more preferably 1: 1 to 1: 2 in terms of a good yield.
ヨードベンゼン誘導体（３）と銅塩（２）とのモル比は、１：１から１：０．０１が望ましく、収率がよい点で１：０．２から１：０．０１がさらに望ましい。 The molar ratio of the iodobenzene derivative (3) to the copper salt (2) is preferably 1: 1 to 1: 0.01, and more preferably 1: 0.2 to 1: 0.01 in terms of a good yield. .
ヨードベンゼン誘導体（３）とピリジン誘導体（５）とのモル比は、１：１から１：０．０１が望ましく、収率がよい点で１：０．２から１：０．０１がさらに望ましい。本製造方法においてピリジン誘導体（５）の使用は必須条件である。非特許文献２に開示されている１、１０−フェナントロリンと比して、ピリジン誘導体（５）を使用する本願の製造方法は、反応の条件が温和であり、目的物の収率が上昇することから効率的な製造方法と言える（比較例１参照）。また、非特許文献２に開示されている、アセトアミド溶媒中、１，１０−フェナントロリンを使用するという溶媒−リガンドの組み合わせに比して、本願のニトリル系溶媒中、ピリジン誘導体を使用するという溶媒−リガンドの組み合わせは、温和な条件で反応目的物を効率的に得られる製造方法と言える（比較例４−５参照。） The molar ratio of the iodobenzene derivative (3) and the pyridine derivative (5) is preferably 1: 1 to 1: 0.01, and more preferably 1: 0.2 to 1: 0.01 in terms of a good yield. . In this production method, use of the pyridine derivative (5) is an essential condition. Compared with 1,10-phenanthroline disclosed in Non-Patent Document 2, the production method of the present application using the pyridine derivative (5) has mild reaction conditions and increases the yield of the target product. Therefore, it can be said that the production method is efficient (see Comparative Example 1). Further, as compared to the solvent-ligand combination disclosed in Non-Patent Document 2 that uses 1,10-phenanthroline in an acetamide solvent, a solvent that uses a pyridine derivative in the nitrile solvent of the present application- The combination of the ligands can be said to be a production method capable of efficiently obtaining the reaction target product under mild conditions (see Comparative Example 4-5).
反応温度は、０℃から１００℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率がよい点で２０℃以上から８０℃の範囲が望ましい。 The reaction temperature can be carried out at a temperature appropriately selected from the range of 0 ° C to 100 ° C. A range from 20 ° C. to 80 ° C. is desirable in terms of a good yield.
反応は、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでもよいが、空気中でも充分に進行する。 The reaction can be performed at a pressure appropriately selected from the range of atmospheric pressure (0.1 MPa) to 1.0 MPa, but the reaction proceeds sufficiently even at atmospheric pressure. The atmosphere during the reaction may be an inert gas such as argon or nitrogen, but proceeds sufficiently even in air.
反応後の溶液から目的物を単離する方法に特に限定はないが、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。 The method for isolating the target product from the solution after the reaction is not particularly limited, but may be a general method such as solvent extraction, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative liquid chromatography, recrystallization or sublimation. The object can be obtained.
本発明は、医農薬や機能性材料などの製造中間体として有用なベンゾトリフルオリド類を効率よく製造する方法として有効である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is effective as a method for efficiently producing benzotrifluorides useful as production intermediates for medicines, agricultural chemicals and functional materials.
次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these.
（実施例１）
パイレックス（登録商標）管（７ｍｌ）に４−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率８９％）の生成を確認した。反応混合物に水（２．０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（４．０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、４−ニトロベンゾトリフルオリド（１５８ｍｇ、生成率８３％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６３．４．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（１５），９５（２８），１２５（１７），１３３（１８），１４５（１００），１９１（４５）．
4-pyreiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (58 mg, 1.0 mmol) were weighed into a Pyrex (registered trademark) tube (7 ml), and the system was placed in an argon atmosphere. A solution of (19 mg, 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 4-nitrobenzotrifluoride (production rate 89%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS in which the internal standard was α, α, α-trifluorotoluene. Water (2.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (4.0 ml × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (2 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 4-nitrobenzotrifluoride (158 mg, yield 83%) as a colorless powder.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-63.4.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (15), 95 (28), 125 (17), 133 (18), 145 (100), 191 (45).
（実施例２）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率８５％）の生成を確認した。 To a Pyrex tube (7 ml), 4-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was measured. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (19.3 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 4-nitrobenzotrifluoride (production rate: 85%) was confirmed by 19 F-NMR with an internal standard of α, α, α-trifluorotoluene and the molecular weight obtained by GCEIMS.
（実施例３）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２，６−ビス［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン（３９．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。これにアセトニトリル（２．０ｍｌ）を加え、室温にて５分間攪拌した後、この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率８７％）の生成を確認した。 Pyrex tube (7 ml) was charged with 4-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol), copper iodide (19.0 mg, 0.10 mmol) and 2,6-bis [( 4R, 5R) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine (39.7 mg, 0.10 mmol) was weighed and the system was placed under an argon atmosphere. Acetonitrile (2.0 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), sealed, and stirred at 60 ° C. for 24 hours. did. Formation of 4-nitrobenzotrifluoride (production rate: 87%) was confirmed by molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
（実施例４）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２，６−ビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリニル］ピリジン（３６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした。これにアセトニトリル（２．０ｍｌ）を加え、室温にて５分間攪拌した後、この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率８５％）の生成を確認した。 Pyrex tube (7 ml) was charged with 4-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol), copper iodide (19.0 mg, 0.10 mmol) and 2,6-bis [( 4R) -4-phenyl-2-oxazolinyl] pyridine (36.9 mg, 0.10 mmol) was weighed and the system was placed under an argon atmosphere. Acetonitrile (2.0 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), sealed, and stirred at 60 ° C. for 24 hours. did. The production of 4-nitrobenzotrifluoride (production rate: 85%) was confirmed by 19 F-NMR with an internal standard of α, α, α-trifluorotoluene and the molecular weight obtained by GCEIMS.
（実施例５）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨードベンゾニトリル（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に水（２．０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（４．０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、４−シアノベンゾトリフルオリド（１３２ｍｇ、生成率７７％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６３．８．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（１４），１２１（６０），１５２（４４），１７１（１００）．
4-Iodobenzonitrile (229 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was put under an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Water (2.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (4.0 ml × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (2 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 4-cyanobenzotrifluoride (132 mg, yield 77%) as a colorless powder.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-63.8.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (14), 121 (60), 152 (44), 171 (100).
（実施例６）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨード安息香酸メチル（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に水（２．０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（４．０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、４−（メトキシカルボニル）ベンゾトリフルオリド（１３２ｍｇ、生成率６５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６３．４．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（６），９５（１０），１２５（７），１４５（６３），１７３（１００），２０４（２２）．
Methyl 4-iodobenzoate (262 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Water (2.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (4.0 ml × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (2 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 4- (methoxycarbonyl) benzotrifluoride (132 mg, yield 65%) as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).
19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-63.4.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (6), 95 (10), 125 (7), 145 (63), 173 (100), 204 (22).
（実施例７）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨード安息香酸エチル（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に水（２．０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（４．０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、４−（エトキシカルボニル）ベンゾトリフルオリド（１３２ｍｇ、生成率６０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６３．４．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：９５（９．７），１４５（６０），１７３（１００），１９０（３８），２１８（１３）．
To a Pyrex tube (7 ml), ethyl 4-iodobenzoate (276 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the inside of the system was placed in an argon atmosphere. Then, copper iodide (19 mg, 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Water (2.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (4.0 ml × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (2 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 4- (ethoxycarbonyl) benzotrifluoride (132 mg, yield 60%) as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7. 3 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-63.4.
GCEIMS m / z (intensity): 95 (9.7), 145 (60), 173 (100), 190 (38), 218 (13).
（実施例８）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率６８％）の生成を確認した。反応混合物に水（２．０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（４．０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（１１５ｍｇ、生成率６０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（２３５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６３．２．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（１６），９５（２８），１２５（１６），１３３（１１），１４５（１００），１９１（４３）．
3-Nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 3-nitrobenzotrifluoride (production rate 68 %) Was confirmed. Water (2.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (4.0 ml × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (2 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 3-nitrobenzotrifluoride (115 mg, yield 60%) as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (brs, 1H), 8.45 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7 .74 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H).
19 F-NMR (235 MHz, CDCl 3 ) δ-63.2.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (16), 95 (28), 125 (16), 133 (11), 145 (100), 191 (43).
（実施例９）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−メチルピリジン（１５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．０ｍｌ）を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率４６％）の生成を確認した。 Pyrex tube (7 ml) was charged with 3-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol), potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol), 2- (N, N-dimethylaminomethyl) -6-methylpyridine (15.0 mg). , 0.10 mmol) was weighed and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then an acetonitrile solution (2.0 ml) of copper iodide (19.0 mg, 0.10 mmol) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 3-nitrobenzotrifluoride (production rate 46%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard.
（実施例１０）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶かしたアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後４０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率３５％）の生成を確認した。 3-Nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 40 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 3-nitrobenzotrifluoride (productivity 35 %) Was confirmed.
（実施例１１）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶かしたアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．６０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後４０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率１７％）の生成を確認した。 3-Nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.60 ml, 4.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 40 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 3-nitrobenzotrifluoride (production rate 17 %) Was confirmed.
（実施例１２）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶かしたアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．６０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後８０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率６４％）の生成を確認した。 3-Nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.60 ml, 4.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 3-nitrobenzotrifluoride (production rate 64 %) Was confirmed.
（実施例１３）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶かしたアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後８０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率５６％）の生成を確認した。 3-Nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 3-nitrobenzotrifluoride (production rate 56 %) Was confirmed.
（実施例１４）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶かしたアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後８０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率４３％）の生成を確認した。 Pyrex tube (7 ml) was weighed with 3-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (58.0 mg, 1.0 mmol), and the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) dissolved in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.15 ml, 1.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, 3-nitrobenzotrifluoride (productivity 43 %) Was confirmed.
（実施例１５）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−クロロヨードベンゼン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、４−クロロベンゾトリフルオリド（生成率３５％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．９．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（１８），１３０（２７），１４５（６３），１６１（４３），１６３（１３），１８０（１００），１８２（３２）．
To a Pyrex tube (7 ml), 4-chloroiodobenzene (238 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 4-chlorobenzotrifluoride (productivity 35 %) Was confirmed.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-62.9.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (18), 130 (27), 145 (63), 161 (43), 163 (13), 180 (100), 182 (32).
（実施例１６）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−フルオロヨードベンゼン（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、４−フルオロベンゾトリフルオリド（生成率１６％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．３．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（１７），９５（１３），１１４（６１），１４５（１００），１６３（２５），１６４（９１）．
4-Fluoroiodobenzene (222 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, followed by copper iodide (19 mg, 0 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIIMS with α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 4-fluorobenzotrifluoride (production rate 16 %) Was confirmed.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-62.3.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (17), 95 (13), 114 (61), 145 (100), 163 (25), 164 (91).
（実施例１７）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨードベンゾトリフルオリド（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲで市販の標準試料と比較することにより、１、４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（生成率３６％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．５．
4-Iodobenzotrifluoride (238 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 1,4-bis (trifluoromethyl) benzene (production rate 36%) was confirmed by comparison with a commercially available standard sample by 19 F-NMR in which the internal standard was α, α, α-trifluorotoluene. did.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-63.5.
（実施例１８）
パイレックス管（７ｍｌ）に２−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、２−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率６３％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６０．３．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：７５（１３），９５（３４），１２５（１８），１３３（２２），１４５（１００），１６１（１２），１９１（３３）．
To a Pyrex tube (7 ml), 2-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 2-nitrobenzotrifluoride (production rate 63%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-60.3.
GCEIMS m / z (intensity): 75 (13), 95 (34), 125 (18), 133 (22), 145 (100), 161 (12), 191 (33).
（実施例１９）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨードアセトフェノン（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−アセチルベンゾトリフルオリド（生成率２８％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．４．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：４３（１１），９５（９．６），１４５（７８），１７３（１００），１７４（９．４），１８８（１２）．
4-Iodoacetophenone (246 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was put under an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0. 1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 4-acetylbenzotrifluoride (production rate 28%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-63.4.
GCEIMS m / z (intensity): 43 (11), 95 (9.6), 145 (78), 173 (100), 174 (9.4), 188 (12).
（実施例２０）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨードアニソール（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−メトキシベンゾトリフルオリド（生成率１９％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６１．８．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１１３（２５），１３３（３３），１４５（３３），１４６（３５），１７６（１００）．
4-Iodoanisole (234 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0. 1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 4-methoxybenzotrifluoride (production rate 19%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-61.8.
GCEIMS m / z (intensity): 113 (25), 133 (33), 145 (33), 146 (35), 176 (100).
（実施例２１）
パイレックス管（７ｍｌ）に２−ヨードトルエン（２１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、２−メチルベンゾトリフルオリド（生成率１５％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６２．０．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：９１（１００），１０９（１２），１４０（１３），１４１（１０），１５９（１１），１６０（４４）．
2-Iodotoluene (218 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the system was placed in an argon atmosphere. 1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Formation of 2-methylbenzotrifluoride (production rate: 15%) was confirmed by molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-62.0.
GCEIMS m / z (intensity): 91 (100), 109 (12), 140 (13), 141 (10), 159 (11), 160 (44).
（実施例２２）
パイレックス管（７ｍｌ）に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ヨードベンゼン（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲにより、１，３，５−トリス（トリフルオロメチル）ベンゼン（生成率７７％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．４．
3,5-bis (trifluoromethyl) iodobenzene (340 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere. A solution of copper iodide (19 mg, 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The formation of 1,3,5-tris (trifluoromethyl) benzene (production rate 77%) was confirmed by 19 F-NMR in which the internal standard was α, α, α-trifluorotoluene.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-63.4.
（実施例２３）
パイレックス管（７ｍｌ）に１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、３−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率４８％）の生成を確認した。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６３．３．
ＧＣＥＩＭＳｍ／ｚ（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１１３（２５），１４３（２６），１６３（１００），２０９（５８）．
To a Pyrex tube (7 ml), 1-fluoro-3-iodo-5-nitrobenzene (267 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the system was placed in an argon atmosphere. A solution of copper chloride (19 mg, 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 3-fluoro-5-nitrobenzotrifluoride (production rate 48%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with the internal standard being α, α, α-trifluorotoluene.
19 F-NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ-63.3.
GCEIMS m / z (intensity): 113 (25), 143 (26), 163 (100), 209 (58).
（実施例２４）
パイレックス管（７ｍｌ）にｐ−ジヨードベンゼン（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．０ｍｌ）を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−ヨードベンゾトリフルオリド（生成率２７％）および１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（生成率８．７％）の生成を確認した。 P-diiodobenzene (330 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19.0 mg) was obtained. , 0.10 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.10 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) was added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 mL, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Depending on the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with the internal standard being α, α, α-trifluorotoluene, 4-iodobenzotrifluoride (production rate 27%) and 1,4-bis (trifluoromethyl) Formation of benzene (production rate: 8.7%) was confirmed.
（比較例１）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に水（２．０ｍｌ）を入れ、酢酸エチル（４．０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、水（２ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）にて順次洗浄し、乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することにより、４−ニトロベンゾトリフルオリド（１０４ｍｇ、生成率５５％）を無色粉末として得た。 4-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (58.0 mg, 1.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg , 0.1 mmol) and 1,10-phenanthroline (18.0 mg, 0.1 mmol) in acetonitrile (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Water (2.0 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (4.0 ml × 3). The organic layers were combined, washed successively with water (2 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (2 ml), dried, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil was purified by medium pressure silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 4-nitrobenzotrifluoride (104 mg, yield 55%) as a colorless powder.
（比較例２）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１９．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率４１％）の生成を確認した。 To a Pyrex tube (7 ml), 4-nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was measured. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (19.3 mg, 0.1 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Formation of 4-nitrobenzotrifluoride (production rate: 41%) was confirmed by molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
（比較例３）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−クロロヨードベンゼン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン（１３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、４−クロロベンゾトリフルオリド（生成率１６％）の生成を確認した。 To a Pyrex tube (7 ml), 4-chloroiodobenzene (238 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed, and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 2- (N, N-dimethylaminomethyl) pyridine (13.6 mg, 0.1 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, 4-chlorobenzotrifluoride (production rate 16 %) Was confirmed.
（比較例４）
パイレックス管（７ｍｌ）に４−ヨードアニソール（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量により、４−メトキシベンゾトリフルオリド（生成率３．０％）の生成を確認した。 4-Iodoanisole (234 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0. 1 mmol) and 1,10-phenanthroline (18.0 mg, 0.1 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The production of 4-methoxybenzotrifluoride (production rate: 3.0%) was confirmed by the molecular weight obtained by 19 F-NMR and GCEIMS using α, α, α-trifluorotoluene as an internal standard.
（比較例５）
パイレックス管（７ｍｌ）に３−ニトロヨードベンゼン（２４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、系内をアルゴン雰囲気下とした後、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、密封後６０℃にて２４時間攪拌した。内部標準をα，α，α−トリフルオロトルエンとした１９Ｆ−ＮＭＲおよびＧＣＥＩＭＳにより得られた分子量と保持時間を、市販の標準試料と比較することにより、３−ニトロベンゾトリフルオリド（生成率４６％）の生成を確認した。 3-Nitroiodobenzene (249 mg, 1.0 mmol) and potassium fluoride (116 mg, 2.0 mmol) were weighed into a Pyrex tube (7 ml), and the inside of the system was placed in an argon atmosphere, and then copper iodide (19 mg, 0 mmol) was obtained. 0.1 mmol) and 1,10-phenanthroline (18.0 mg, 0.1 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2.0 ml) were added. To this solution was added trifluoromethyltrimethylsilane (0.30 ml, 2.0 mmol), and after sealing, the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. By comparing the molecular weight and retention time obtained by 19 F-NMR and GCEIIMS with α, α, α-trifluorotoluene as the internal standard, by comparing with a commercially available standard sample, 3-nitrobenzotrifluoride (productivity 46 %) Was confirmed.
Claims (10)
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立に炭素数１から４のアルキル基を示す。］で表されるトリアルキルトリフルオロメチルシラン類を、フッ化カリウム、及び下記一般式（２）
［式中、Ｘはハロゲン原子または置換されていてもよい炭素数２から４のアシルオキシ基を示す。］で表される一価の銅塩存在下、一般式（３）
［式中、ｎは１または２を示し、Ｙは、水素原子、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２から４のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数２から４のアルキニル基、置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数２から５のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい炭素数２から５のアシル基、シアノ基またはニトロ基を示す。ｎが２の時、Ｙは同一または相異なっていてもよい。］で表されるヨードベンゼン誘導体とを反応させ、一般式（４）
［式中、Ｙおよびｎは前記と同じ内容を示す。］で表されるベンゾトリフルオリド類の製造方法において、一般式（５）
［式中、Ｒ４は置換されていてもよい４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基または炭素数３から７のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル基を示す。Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基または炭素数３から７のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル基を示す。Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数２から６のジアルキルアミノ基を示す。］で表されるピリジン誘導体の共存下でニトリル系溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（４）で表されるベンゾトリフルオリド類の製造方法。 General formula (1)
[Wherein, R 1 , R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ] The trialkyltrifluoromethylsilanes represented by the formula: potassium fluoride and the following general formula (2)
[Wherein, X represents a halogen atom or an optionally substituted acyloxy group having 2 to 4 carbon atoms. In the presence of a monovalent copper salt represented by the general formula (3)
[Wherein n represents 1 or 2, Y represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, or substituted. Optionally substituted alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, halogen atom, optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, substituted An acyl group having 2 to 5 carbon atoms, a cyano group or a nitro group may be used. When n is 2, Y may be the same or different. And an iodobenzene derivative represented by the general formula (4):
[Wherein Y and n represent the same contents as described above. ] In the manufacturing method of benzotrifluoride represented by General formula (5)
[Wherein, R 4 represents an optionally substituted 4,5-dihydrooxazol-2-yl group or an N, N-dialkylaminomethyl group having 3 to 7 carbon atoms. R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted 4,5-dihydrooxazol-2-yl group, or an N, N-dialkyl group having 3 to 7 carbon atoms. An aminomethyl group is shown. R 6 , R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or 2 carbon atoms. To 6 dialkylamino groups. ] The manufacturing method of the benzotrifluorides represented by General formula (4) characterized by making it react in a nitrile-type solvent in coexistence of the pyridine derivative represented by these.
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