JP4419368B2 - Prostaglandin derivatives and drugs containing the derivatives as active ingredients - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
（２）それらの製造方法、
（３）それらを有効成分として含有する薬剤、
（４）それらを有効成分として含有する持続性製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1と略記する。）およびプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、それらが、様々な生理作用を有していることから、様々な疾患への適用の可能性が考えられる。例えば、ＰＧＥ1およびＰＧＥ2は骨形成促進作用を有していることから、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＰＧＥ1およびＰＧＥ2は様々な生理作用を有するために、経口投与や静脈内投与等の全身投与を行った際には、血圧低下や心拍数増加などの循環器系への影響や下痢等の作用が、副作用となる可能性が考えられる。そのため、安全に投与できる用量には限界があるという大きな問題点があった。
【０００４】
一方、ＰＧＥ1およびＰＧＥ2は代謝が非常に早いことが知られており、生理作用を持続させるためには、常にＰＧＥ1およびＰＧＥ2を生体内へ送り込む必要がある。このことから、投与後生体内の疾患部位でＰＧＥ1およびＰＧＥ2に変換され、しかもその速度が適度に遅く持続的に作用する化合物の創製が望まれていた。
このようなことから、安全性を確保しながら、ＰＧＥ1およびＰＧＥ2を投与することが可能で、かつ持続性に優れた化合物を見出すことが望まれている。
【０００５】
【問題解決を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＧＥ1およびＰＧＥ2を局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。また、局所投与においても、持続製剤化が可能な化合物を見出すことができれば、全身投与における副作用がなく、投与回数の少ない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。
【０００６】
そこで、本発明者らは、上記した目的を解決すべく検討を重ねた。その結果、ＰＧＥ1およびＰＧＥ2の１位のカルボン酸を変換した化合物、すなわち一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
また、本発明化合物をマイクロスフェア製剤化し、持続製剤化することにより、骨疾患への治療効果が顕著になり、かつ全身投与における副作用（例えば、心拍数や血圧低下等）のないことも見出し、本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、全く知られていない新規な化合物である。
【０００７】
特開昭59-206349号明細書には、一般式（Ｘ）
【化３】
【化４】
【０００８】
また、特開平9-110828号明細書には、一般式（Ｙ）
【化５】
（ｉ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−Ｒ1Yまたは
（ｉｉ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2Yを表し、
Ｒ1YおよびＲ2Yは各々独立して、Ｃ１０〜２０アルキル基を表す。）
で示される化合物が血流増加作用などを有し、末梢循環器障害、褥瘡、皮膚潰瘍疾患の治療剤および血行再建術後の血流維持などとして用いられ、特にリポソーム製剤されたものが好ましい旨記載されている。
【０００９】
一般式（Ｘ）で示される化合物は、ＰＧＥ1中のカルボキシル基とＸXが表すエステル結合（−ＣＯＯ−または−ＯＣＯ−）の間にメチレン鎖（−ＣＨ2−）またはアルキル基で置換されたメチレン鎖
【化６】
【００１０】
さらに、一般式（Ｙ）で示される化合物は、ＰＧＥ1中の−ＣＯＯＲY基中の−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＯ−基の先にＲ1Yまたは−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ2Y基が存在し、Ｒ1YまたはＲ2Yは、各々独立してＣ１０〜２０アルキル基を表す。一方、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の相当部分では、Ｚ2が−ＯＣＯ−基を表す場合は、Ｚ3はＣ１〜９アルキル基またはＯＲ9によって置換されたＣ１〜９アルキル基を表し、Ｒ9はＣ１〜９アルキル基を表す点で異なる。また、一般式（Ｙ）で示される化合物は、リポソーム製剤化し、血圧降下剤、血栓治療剤として用いられている。一方、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、マイクロスフェア製剤化し、骨量低下疾患の治療剤に用いており、この点においても異なっている。
【００１１】
【発明の開示】
本発明は、
ｉ） 一般式（Ｉ）
【化７】
（１）単結合、
（２）Ｃ１〜４アルキレン基、
（３）Ｃ２〜４アルケニレン基、または
（４）Ｃ２〜４アルキニレン基を表し、
Ｚ2は、
（１）−ＣＯＯ−、
（２）−ＯＣＯ−、
（３）−ＣＯＮＲ1−、
（４）−ＮＲ2ＣＯ−、
（５）−ＳＯ2−、
（６）−ＳＯ2ＮＲ3−、
（７）−ＮＲ4ＳＯ2−、
（８）−ＮＲ5ＣＯＮＲ6−、
（９）−ＮＲ7ＣＯＯ−、
（１０）−ＯＣＯＮＲ8−、または
（１１）−ＯＣＯＯ−を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜９アルキル基を表し、
Ｚ3は、
（１）Ｃ１〜９アルキル基、
（２）Ｃ２〜９アルケニル基、
（３）Ｃ２〜９アルキニル基、
（４）Ｃｙｃ１、または
（５）ＯＲ9、ＳＲ10、ＮＲ11Ｒ12またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜９アルキル基を表すか、
Ｒ1とＺ3基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表してもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、また該ヘテロ環は置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜９アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１、または
（４）Ｃｙｃ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表し、
Ｃｙｃ１は、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表し、また該炭素環およびヘテロ環は置換基によって置換されていてもよく、
【化８】
ただし、Ｚ1が単結合のとき、Ｚ2は−ＣＯＯ−および−ＯＣＯ−を表さない。］で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、
ii）それらの製造方法、
iii）それらを有効成分として含有する薬剤、または
iv）それらを有効成分として含有する持続性製剤に関する。
【００１２】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜９アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基およびそれらの異性体である。
【００１３】
本明細書中、Ｃ２〜９アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜９アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル基およびそれらの異性体である。
【００１４】
本明細書中、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の単環飽和ヘテロ環とは、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００１５】
本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールとは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［３，３，０］オクタン、ビシクロ［４，３，０］ノナン、ビシクロ［４，４，０］デカン、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［５，５］ウンデカン、フルオレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アセナフセン等が挙げられる。
【００１６】
本明細書中、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、アクリジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン環等が挙げられる。
【００１７】
また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキサラン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン環等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、炭素環またはヘテロ環の置換基としては、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、ニトリル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子である。
【００１９】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００２０】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２１】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で非毒性の塩に変換される。
非毒性の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００２２】
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【００２３】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００２４】
本発明の化合物を表す一般式（Ｉ）中、Ｚ1として好ましくは、単結合またはＣ１〜４アルキレン基であり、特に好ましくは、単結合、メチレン基またはエチレン基である。
Ｚ2として好ましくは、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ1−、−ＮＲ2ＣＯ−または−ＮＲ4ＳＯ2−基である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜９アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ４〜９アルキル基であり、特に好ましくは、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基である。
【００２５】
Ｚ3として好ましくは、Ｃ１〜９アルキル基、Ｃｙｃ１またはＯＲ9によって置換されたＣ１〜９アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ４〜９アルキル基、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールまたはＯＲ9によって置換されたＣ３〜９アルキル基であり、特に好ましくは、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−エチルプロピル、３−フェニルプロピル、３−メトキシプロピル、４−フェニルブチル、４−メトキシブチル基である。
【００２６】
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（I-A-1）
【化１３】
一般式（I-A-2）
【化１４】
一般式（I-B-1）
【化１５】
一般式（I-B-2）
【化１６】
一般式（I-B-3）
【化１７】
一般式（I-B-4）
【化１８】
一般式（I-C-1）
【化１９】
一般式（I-C-2）
【化２０】
一般式（I-C-3）
【化２１】
一般式（I-C-4）
【化２２】
一般式（I-D-1）
【化２３】
一般式（I-D-2）
【化２４】
一般式（I-D-3）
【化２５】
一般式（I-D-4）
【化２６】
【００２７】
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表１４で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００２８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【本発明化合物の製造方法】
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（II）
【化２７】
【化２８】
【００４３】
一般式（III）において、Ｑが水酸基を表す場合のエステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
【００４４】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４５】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中またはそれらの混合溶媒中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、メチル ３−メチル−２−フルオロピリジニウム トシレート、メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００４６】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（III）において、Ｑがハロゲン原子を表す場合のエステル化反応は、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行うことができる。
【００４７】
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
水酸基またはアミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００４８】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００４９】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００５０】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられる。
【００５１】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
水酸基またはアミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【００５２】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般式（IV）
【化２９】
【化３０】
【００５３】
このエステル化反応は、前記した方法により行われる。
この酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Swern oxidation）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法,
（３）テンポ（ＴＥＭＰＯ）試薬を用いる方法
（４）三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる方法
等が挙げられる。
【００５４】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５５】
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５６】
（３）ＴＥＭＰＯ試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等）中またはそれらの混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）等）を用いて、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド等）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウム等）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５７】
（４）三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる方法は、例えば、有機溶媒（酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等）中またはそれらの混合溶媒中、三級アミン（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いて、−２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【００５８】
酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣによる酸化または「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614）に記載されたものが用いられる。
【００５９】
テトラヒドロピラン−２−イル基の脱保護反応は公知であり、前記した酸条件下での脱保護反応により行われる。
一般式（II）、（III）および（IV）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【００６０】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００６１】
【医薬品への適用】
本発明者らは、ＰＧＥ1およびＰＧＥ2を局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。また、局所投与においても、持続製剤化が可能な化合物を見出すことができれば、全身投与における副作用がなく、投与回数の少ない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。
【００６２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。
【００６３】
しかしながら、本発明化合物は上記した疾患だけでなく、ＰＧＥ1またはＰＧＥ2において一般的に知られている様々な疾患への適用の可能性が考えられる。
例えば、血流増加作用を有していることから、末梢循環器障害（例えば、慢性動脈閉塞症、振動病等）、褥瘡、皮膚潰瘍（例えば、熱傷、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、術後潰瘍等）疾患の治療剤および血行再建術後の血流維持、勃起不全治療剤、血小板凝集抑制作用や血圧降下作用を有していることから、血圧降下剤、血栓治療剤として有用であると考えられる。
【００６４】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００６５】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００６６】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の骨疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害剤、プロスタグランジン類、スタチン、副甲状腺ホルモン、成長因子等が挙げられる。
【００６７】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の勃起不全に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の血圧降下剤としての効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、利尿剤等が挙げられる。
【００６８】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、シロミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤としては、例えば、シルデナフィル等が挙げられる。
【００６９】
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
【００７０】
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン様成長因子等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、マンニトール、フロセミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラクトン、アミノフィリン等が挙げられる。
【００７１】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００７２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、局所的に非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００７３】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、非経口投与のための注射剤等として用いられる。
【００７４】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００７５】
【局所への適用】
本発明の局所投与としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位へＰＧＥ1またはＰＧＥ2を局所的に供給できればよく、その投与方法に限定されない。例えば、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、軟膏剤等が挙げられる。
【００７６】
本発明の持続性製剤としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位で、ＰＧＥ1またはＰＧＥ2を持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤等）等が挙げられる。
本発明のマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤を含有し、生体内分解性重合物との微粒子状の医薬組成物である。
【００７７】
本発明の生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。
【００７８】
本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約5,000から約100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約6,000から約50,000である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸−グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（Ｗ／Ｗ）が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約5,000から約100,000が好ましい。さらに好ましくは約10,000から80,000である。乳酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。
【００７９】
本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
前記した生体内分解性高分子重合物は、本発明の目的が達成される限り、一般式（Ｉ）化合物の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約0.2ないし10,000倍（重量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし1,000倍（重量比）、さらに好ましくは約１ないし１００倍（重量比）の量で用いるのがよい。
【００８０】
本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えば水中乾燥法（例えば、ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法、超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。
【００８１】
以下に、水中乾燥法（ｏ／ｗ法）と噴霧乾燥法について、具体的な製造方法を記述する。
（１）水中乾燥法（ｏ／ｗ法）本方法においては、まず生体内分解性重合物の有機溶媒溶液を作製する。本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアの製造の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であることが好ましい。該有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、脂肪族エステル（例、酢酸エチル等）、エーテル類、芳香族炭化水素、ケトン類（アセトン等）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルである。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性重合物の分子量、有機溶媒の種類などによって異なるが、一般的には約0.01〜約８０％（ｖ／ｗ）から選ばれる。好ましくは約0.1〜約７０％（ｖ／ｗ）、さらに好ましくは約１〜約６０％（ｖ／ｗ）である。
【００８２】
このようにして得られた生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に、一般式（Ｉ）化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を、添加し溶解させる。この一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の添加量は、薬物の種類、骨形成における作用機作および効果の持続時間等により異なるが、生体内分解性高分子重合物の有機溶媒溶液中の濃度として、約0.001％〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約0.01％〜約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約0.3〜３０％（ｗ／ｗ）である。
【００８３】
次いで、このようにして調製された有機溶媒溶液をさらに水相中に加えて、撹拌機、乳化機などを用いてｏ／ｗエマルジョンを形成させる。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約10,000倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍〜約5,000倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約2,000倍から選ばれる。前記外相の水相中に乳化剤を加えてもよい。乳化剤は、一般的に安定なｏ／ｗエマルジョンを形成できるものであれば何れでもよい。乳化剤としては、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用してもよい。外水相中の乳化剤の濃度は、好ましくは約0.001％〜約２０％（ｗ／ｗ）である。さらに好ましくは約0.01％〜約１０％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは約0.05％〜約５％（ｗ／ｗ）である。
【００８４】
油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、撹拌機、あるいはマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して行うか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行う。このようにして得られたマイクロスフェアは遠心分離法あるいは濾過して分取した後、マイクロスフェアの表面に付着している遊離の一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤、乳化剤などを、例えば界面活性剤溶液またはアルコール等で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水または賦形剤（マンニトール、ソルビトール、ラクトース等）を含有した分散媒などに分散して凍結乾燥する。前記したｏ／ｗ法においては、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に分散させる方法、すなわちｓ／ｏ／ｗ法によりマイクロスフェアを製造してもよい。
【００８５】
（２）噴霧乾燥法によりマイクロスフェアを製造する場合には、生体内分解性重合物と一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を溶解した有機溶媒またはエマルジョンを、ノズルを用いてスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ噴霧し、きわめて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒または水を揮発させマイクロスフェアを調製する。ノズルとしては、二液体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等がある。このとき、所望により、ｏ／ｗエマルジョンの噴霧と同時にマイクロスフェアの凝集防止を目的として、有機溶媒または凝集防止剤（マンニトール、ラクトース、ゼラチン等）の水溶液を別ノズルより噴霧する事も有効である。このようにして得られたマイクロスフェアは、必要があれば加温し、減圧化でマイクロスフェア中の水分及び溶媒の除去をより完全に行う。
【００８６】
フィルム製剤とは、前記の生体内分解性重合物と一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を有機溶媒に溶解した後、蒸留乾固し、フィルム状としたものまたは生体内分解性重合物と一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を適当な溶剤に溶かした後、増粒剤（セルロース類、ポリカーボネート類等）を加えて、ゲル化したもの等がある。
【００８７】
本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えばそのまま、あるいは球状、棒状、針状、ペレット状、フイルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化することもできる。
【００８８】
また、この製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。例えば、マイクロスフェアを注射剤とするには、マイクロスフェアを分散剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【００８９】
マイクロスフェアの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約0.1〜約３００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１５０μm、さらに好ましくは、約２〜１００μmの範囲の粒子径である。本発明の医薬組成物は、前記のように懸濁液であることが好ましい。本発明の医薬組成物は微粒子状であることが好ましい。なぜならば該医薬組成物は、通常の皮下あるいは筋肉内注射に使用される注射針を通して投与される方が、患者に対し過度の苦痛を与えることがないからである。本発明の医薬組成物は特に注射剤であることが好ましい。マイクロスフェアを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の作用が徐放性を有し、生体内分解性重合物の種類、配合量などによりその徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期間を有するので、骨低下疾患等に用いることができる。これらの中で特に骨折患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆うことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、本発明の医薬組成物は特に有効である。
【００９１】
本発明の医薬組成物の投与量は、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の種類と含量、剤型、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、一般式（Ｉ）で示される化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の有効量であればよい。例えばマイクロスフェアとして骨折部位に使用する場合、１回当りの投与量として、成人（体重５０ｋｇ）当たり、有効成分として約0.001ｍｇから５００ｍｇ。好ましくは約0.01ｍｇから５０ｍｇを１週間ないし３カ月に１回投与すればよい。
【００９２】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示した。
【００９３】
実施例１
２−ヘプタノイルオキシエチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３１】
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（ＰＧＥ2、１２０ｍｇ）の酢酸エチル（1.7ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシエチル ヘプタノエート（５９４ｍｇ）とトリエチルアミン（0.095ｍｌ）を加えた。混合物に１−メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール（８７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチル メチル エーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に水を加え、抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１３７ｍｇ）を得た。
【００９５】
TLC：Rf 0.50 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.69 (dd, J=15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J=15.0, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.74 (dd, J=18.9, 8.1 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49-2.00 (m, 12H), 1.78-1.43 (m, 6H), 1.42-1.20 (m, 12H), 0.99-0.87 (m, 6H)。
【００９６】
実施例１（１）〜１（３）
２−ヒドロキシエチル ヘプタノエートの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
【００９７】
実施例１（１）
２−ヘキサノイルオキシエチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３２】
TLC：Rf 0.67 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.68 (dd, J=15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.18-4.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J=19.2, 7.5 Hz, 1H), 2.48-1.98 (m, 13H), 1.75-1.45 (m, 4H), 1.45-1 .20 (m, 12H), 0.95-0.80 (m, 6H)。
【００９９】
実施例１（２）
２−バレリルルオキシエチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３３】
TLC：Rf 0.49 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.69 (dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.61 (dd, J=15.0, 8.0 Hz, 1H), 5.49-5.30 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J=19.0, 7.8Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.48-2.00 (m, 12H), 1.75-1.25 (m, 14H), 0.95-0.86 (m, 6H)。
【０１０１】
実施例１（３）
２−（２−エチル−２−メチルブチリルオキシ）エチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３４】
TLC：Rf 0.56 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.68 (dd, J=15.6, 6.3Hz, 1H), 5.57 (dd, J=15.6, 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.30 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 4.19-4.03 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.49-2.00 (m, 10H), 1.78-1.22 (m, 14H), 1.10 (s, 3H), 0.96 -0.79 (m, 9H)。
【０１０３】
参考例１
（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）メチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−オクテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３５】
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−オクテニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（CAS登録番号：37786-09-7）（６９８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（6.5ｍｌ）溶液に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド（４３３ｍｇ）と炭酸カリウム（２９４ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７９６ｍｇ）を得た。得られた化合物は、精製することなしに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.53 (ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。
【０１０５】
参考例２
（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）メチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３６】
参考例１で製造した化合物（７９６ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）とジメチルスルホキシド（2.1ｍｌ）混合溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（1.39ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物に同温度で、三酸化硫黄・ピリジン錯体（６３４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、ｔ−ブチル メチル エーテルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（８２０ｍｇ）を得た。得られた化合物は、精製することなしに次の反応に用いた。
TLC：Rf 0.72 (酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)。
【０１０７】
実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル）メチル （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エノート
【化３７】
参考例２で製造した化合物（８２０ｍｇ）のメタノール（5.3ｍｌ）、アセトニトリル（5.3ｍｌ）、ジメトキシエタン（5.3ｍｌ）混合溶液に、0.1Ｎ塩酸（5.3ｍｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４６０ｍｇ）を得た。
【０１０９】
TLC：Rf 0.27 (ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
NMR (CDCl3)：δ 5.68 (dd, J=15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.52-2.02 (m, 9H), 1.80-1.23 (m, 18H), 1.00-0.85 (m, 9H)。
【０１１０】
実施例３
２−ヘプタノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化３８】
（５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプト−５−エン酸（ＰＧＥ2）の代わりに、７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸（ＰＧＥ1）を用いて、実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０１１２】
TLC：Rf 0.44 (クロロホルム：メタノール＝９：１)；
NMR (CDCl3)：δ 5.69 (dd, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.18-4.01 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.42-2.19 (m, 7H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 26H), 0.96-0.82 (m, 6H)。
【０１１３】
実施例３（１）〜３（７）
２−ヒドロキシエチル ヘプタノエートの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
【０１１４】
実施例３（１）
３−ヘキサノイルオキシプロピル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化３９】
TLC：Rf 0.52 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.20-3.95 (6H, m), 3.25-3.10 (1H, m), 2.82-2.67 (1H, m), 2.45-2.13 (7H, m), 2.07-1.90 (3H, m), 1.80-1.20 (24H, m), 0.95-0.85 (6H, m)。
【０１１６】
実施例３（２）
３−オクタノイルオキシプロピル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４０】
TLC：Rf 0.61 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.20-3.95 (6H, m), 3.30-3.10 (1H, m), 2.83-2.65 (1H, m), 2.45-2.15 (7H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.80-1.20 (28H, m), 0.95-0.83 (6H, m)。
【０１１８】
実施例３（３）
２−ヘキサノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４１】
TLC：Rf 0.59 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.97 (2H, m), 3.50-3.30 (1H, m), 2.83-2.65 (1H, m), 2.42-2.13 (7H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.80-1.20 (24H, m), 0.95-0.83 (6H, m)。
【０１２０】
実施例３（４）
２−オクタノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４２】
TLC：Rf 0.61 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.76-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.97 (2H, m), 3.35-3.20 (1H, m), 2.82-2.65 (1H, m), 2.45-2.12 (7H, m), 2.05-1.90 (1H, m), 1.80-1.20 (28H, m), 0.95-0.83 (6H, m)。
【０１２２】
実施例３（５）
２−（４−フェニルブタノイルオキシ）エチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４３】
TLC：Rf 0.57 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 7.35-7.13 (5H, m), 5.77-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.95 (2H, m), 3.25-3.10 (1H, m), 2.82-2.60 (3H, m), 2.43-2.13 (7H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.85-1.10 (18H, m), 0.95-0.82 (3H, m)。
【０１２４】
実施例３（６）
３−プロピオニルオキシプロピル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４４】
TLC：Rf 0.55 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.77-5.47 (2H, m), 4.20-3.97 (6H, m), 2.82-2.67 (1H, m), 2.43-2.13 (7H, m), 2.07-1.90 (3H, m), 1.75-1.10 (19H, m), 1.33 (3H, t, J=7Hz), 0.95-0.83 (3H, m)。
【０１２６】
実施例３（７）
２−デカノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４５】
TLC：Rf 0.19 (酢酸エチル)；
NMR (CDCl3)：δ 5.68 (dd, J=15, 7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.10 (q, J=7 Hz, 1H), 4.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=18, 7 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 5H), 2.21 (dd, J=18, 9.5 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63-1.26 (m, 34H), 0.89 (m, 6H)。
【０１２８】
実施例４
（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート
【化４６】
７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸（ＰＧＥ1、１４４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（1.5ｍｌ）溶液に、クロロメチル ヘキシルオキシホルメート（９６ｍｇ）、フッ化カリウム（８２ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４５ｍｇ）を得た。
【０１３０】
TLC：Rf 0.23 (ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
NMR (CDCl3)：δ 5.78 (2H, s), 5.78-5.50 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.21-3.98 (2H, m), 3.50-3.00 (1H, bs), 2.75 (1H, dd, J=15, 7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.42-2.18 (3H, m), 2.10-1.85 (1H, m), 1.85-1.10 (26H, m), 1.00-0.90 (6H, m)。
【０１３１】
製剤例１〜２
ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する）（ポリ乳酸：グリコール酸＝３：１（モル％）、重量平均分子量70,000、PLGA75-65、三井化学株式会社）９０ｍｇと以下の本発明化合物１０ｍｇのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を調製した。TKロボミックス（特殊機化、MARK II 2.5型）を用いて、6,000ｒｐｍで撹拌した0.1％ポリビニルアルコール（ナカライテスク株式会社）水溶液（３００ｍｌ）中に、上記で調製した溶液を加え、室温で２分間撹拌し、Ｏ／Ｗエマルジョンとした。このＯ／Ｗエマルジョンを室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器（日立、05PR-22）を用いて、3,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、遠心分離器を用いて、3,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、0.2％Tween80液（３５ｍＬ）で分散後、遠心分離器を用いて、3,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、再び遠心分離器を用いて、3,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。最終的に上清を除き、沈殿物をドライアイス-メタノールに浸し、凍結後、減圧下で乾燥させることによって、マイクロスフェアを製造した。
【０１３２】
上記の方法により、実施例１の化合物および実施例３の化合物のマイクロスフェアを製造した。以下、実施例１の化合物のマイクロスフェアを製剤例１、実施例３のマイクロスフェアを製剤例２と記す。
【０１３３】
製剤試験例
製剤例１および２のマイクロスフェア（約１０ｍｇ）に適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し、溶解した。この溶液中の各本発明化合物含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、マイクロスフェア中の本発明化合物の封入効率を次式により算出した。
【数１】
（測定含有量／理論上の含有量）×１００
その結果、製剤例１は、96.0％、製剤例２は、94.6％の封入効率であった。
【０１３４】
【本発明化合物の効果】
（１）骨折治癒促進作用
［実験方法］
R. Sakai（Bone, 25, 191-196 (1999)）、H. Kawaguchi（Endcrinology, 135, 774-781 (1994)）およびT. Hoshino（J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)）らの方法に準じ、８週齢の雄性ＩＧＳ系ラットをもちいて骨折モデルを作成した。ペントバルビタール・Na麻酔したラットの左後足の毛を刈り、ビクシリンＳ５００（５００ｍｇ力価）（明治製菓（株）を１０ｍｇ力価／１００μＬ蒸留水／ｂｏｄｙの用量で筋肉内投与した後、腓骨部位の皮膚（膝関節裏からアキレス腱まで）を切開し、筋肉組織を剥離し、腓骨を露出させた。鋭利なハサミを用いて腓骨中央部付近を切断し、骨折部位を作製後、骨の位置を骨折前の状態に修正した。術創部を閉じ、縫合した後、ヨードチンキ／消毒用エタノールを用いて術創部を消毒した。骨折作成後、術創部を閉じる前に一度だけ製剤例１または２のマイクロスフェアの0.2％ Ｔｗｅｅｎ ８０を含む生理食塩水懸濁液（活性薬物量として0.03ｍｇ／ｋｇ含有）を添加した。実験開始から１７日目にラットをＣＯ2ガスで安楽死させた後、両後足の筋肉等の結合組織を取り除き、両側の腓骨を採取した。採取した腓骨は軟Ｘ線撮像をおこない、骨折線の有無や仮骨形成等の骨折治癒の進展を評価するとともに、骨折部位周辺の骨密度測定、および、骨強度測定をおこなった。
【０１３５】
（１）小焦点Ｘ線拡大撮影システムを用いた仮骨領域の骨密度測定
採取した腓骨の骨折部位の仮骨領域骨密度をC. Matsumoto（Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1994)）、山崎 薫（日本臨床, 56, 1464-1468 (1998)）、中川恵一（先端医療，4(6) (1996)）らの報告を参考に測定した。小焦点Ｘ線拡大撮影システム（μフォーカスＸ線拡大撮像システム（FUJIFILM）／イメージングプレート（BAS-IP MS 2025，FUJIFILM））を用いて管電圧４０ｋＶ、管電流１００μＡ、照射時間５秒のＸ線出射条件で４倍拡大撮像を行った。撮像に際しては、骨密度測定用の検量線を作成するためのマウス用骨塩定量ファントム（（株）京都科学）を併置した。次に撮像をバイオイメージングアナライザー BAS-1800（FUJIFILM）/Image Reader（FUJIFILM）で読みとった後、Image Gauge（ver.3.1.12，FUJIFILM）を用いて画像処理を行った。仮骨領域として骨折線（面）を基準として遠位（踵）方向および近位（膝）方向に各３ｍｍの関心領域（Region of interest: 以下ＲＯＩと略記する）を設定し、骨塩定量ファントムより得られた検量線から各ＲＯＩの骨密度を算出した。骨折側の仮骨領域の骨密度は、以下の数式により算出し、平均値±標準誤差（ｍｇ／ｃｍ2）で表記した。
【０１３６】
【数２】
仮骨領域骨密度＝｛（「近位部仮骨領域骨密度」×Ａ）＋（「遠位部仮骨領域骨密度」×Ｂ）｝／（Ａ＋Ｂ）
Ａは近位部仮骨領域ＲＯＩ面積を表し、
Ｂは遠位部仮骨領域ＲＯＩ面積を表す。
【０１３７】
（２）３点折り曲げ試験による骨強度測定
T. Hoshino（J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)）らの報告に準じて、３点折り曲げ試験を行った。インストロン万能材料試験機5544型（インストロンジャパン）／Merlin（インストロンジャパン；version 22043）を用いて折り曲げ速度2.5ｍｍ／ｓｅｃ、サンプルホルダー幅１０ｍｍの条件で破壊強度およびエネルギー吸収を測定した。骨強度データは、各個体それぞれについて、非骨折側に対する骨折側の相対的な骨強度として算出し、平均値±標準誤差（％ of intact）で表記した。
【０１３８】
［結果］
製剤例１または２のマイクロスフェア（活性薬物量として0.03ｍｇ／ｋｇ含有）と対照群（0.2％ Ｔｗｅｅｎ ８０を含む生理食塩水）を骨折部に一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果を表１５に示した。
【０１３９】
【表１５】
表１５から明らかなように、上記の本発明の製剤例１または２のマイクロスフェアを一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果は、非常に強いものであった。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention
(1) General formula (I)
(2) production methods thereof,
(3) a drug containing them as an active ingredient,
(4) It relates to a sustained-release preparation containing these as active ingredients.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Prostaglandin E1(PGE1Abbreviated. ) And prostaglandin E2(PGE2Abbreviated. ) Is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and since it has various physiological functions, it can be applied to various diseases. For example, PGE1And PGE2Has an osteogenesis promoting action, so bone loss diseases such as
1) Primary osteoporosis (eg, primary osteoporosis associated with aging, primary osteoporosis associated with menopause, primary osteoporosis associated with ovariectomy, etc.),
2) Secondary osteoporosis (eg, associated with glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing syndrome Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.),
3) Useful for prevention and / or treatment of bone diseases such as cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget's disease, bone defects (alveolar bone defects, mandible bone defects, childhood sudden bone defects, etc.), osteonecrosis, etc. In addition to bone formation after bone surgery (eg, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, other bone reconstruction It is considered useful as an agent for promoting / healing bone formation and the like, and as an alternative therapy for bone grafting.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
PGE1And PGE2Because of its various physiological effects, when systemic administration such as oral administration and intravenous administration is performed, the effects on the circulatory system such as lowering blood pressure and increasing heart rate, and effects such as diarrhea are considered as side effects. It is possible that Therefore, there is a big problem that there is a limit to the dose that can be safely administered.
[0004]
Meanwhile, PGE1And PGE2Is known to metabolize very quickly, and in order to maintain physiological effects, PGE is always1And PGE2Must be sent into the living body. From this, PGE at the disease site in vivo after administration.1And PGE2Further, there has been a demand for the creation of a compound that can be converted into the above, and has a moderately slow and sustained action.
Because of this, while ensuring safety, PGE1And PGE2It is desired to find a compound that can be administered and has excellent durability.
[0005]
[Means for solving problems]
We have a PGE1And PGE2If it can be administered locally, it was considered that a therapeutic agent having no side effect in systemic administration (particularly, a therapeutic agent for bone mass lowering disease) can be created. In addition, if a compound that can be continuously formulated can be found even in local administration, it is possible to create a therapeutic agent (especially a therapeutic agent for bone loss disease) that has no side effects in systemic administration and has a low frequency of administration. Thought.
[0006]
Therefore, the present inventors have repeatedly studied to solve the above-described object. As a result, PGE1And PGE2The present inventors have found that a compound obtained by converting the carboxylic acid at the 1-position, ie, a compound represented by the general formula (I), achieves the object.
In addition, by making the compound of the present invention into a microsphere formulation and making it into a continuous formulation, it has also been found that the therapeutic effect on bone diseases becomes remarkable and there are no side effects in systemic administration (for example, heart rate, blood pressure lowering, etc.) The present invention has been completed.
The compound represented by the general formula (I) is a novel compound which is not known at all.
[0007]
JP-A-59-206349 discloses general formula (X)
[Chemical Formula 3]
[Formula 4]
[0008]
Japanese Patent Laid-Open No. 9-110828 discloses a general formula (Y).
[Chemical formula 5]
(I) -CH2CH2-OCO-R1YOr
(Ii) -CH2CH2-OCO-CH2-O-R2YRepresents
R1YAnd R2YEach independently represents a C10-20 alkyl group. )
The compound represented by the formula has an effect of increasing blood flow, etc., and is used as a therapeutic agent for peripheral circulatory disorders, pressure ulcers, skin ulcer diseases and blood flow maintenance after revascularization, and in particular, a liposome preparation is preferable. Are listed.
[0009]
The compound represented by the general formula (X) is PGE1Carboxyl group and XXA methylene chain (—CHO) between ester bonds (—COO— or —OCO—) represented by2-) Or a methylene chain substituted with an alkyl group
[Chemical 6]
[0010]
Furthermore, the compound represented by the general formula (Y) is PGE1-COOR inY-CH in the group2CH2R before the -OCO- group1YOr -CH2-O-R2YA group is present and R1YOr R2YEach independently represents a C10-20 alkyl group. On the other hand, in a considerable part of the compound represented by the general formula (I) of the present invention, Z2Z represents -OCO- groupThreeIs a C1-9 alkyl group or OR9Represents a C1-9 alkyl group substituted by9Are different in that they represent a C1-9 alkyl group. Moreover, the compound represented by the general formula (Y) is made into a liposome formulation and used as a blood pressure lowering agent and a thrombus therapeutic agent. On the other hand, the compound represented by the general formula (I) of the present invention is made into a microsphere preparation and used as a therapeutic agent for bone mass-lowering diseases, and this point is also different.
[0011]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
The present invention
i) General formula (I)
[Chemical 7]
(1) single bond,
(2) a C1-4 alkylene group,
(3) a C2-4 alkenylene group, or
(4) represents a C2-4 alkynylene group,
Z2Is
(1) -COO-,
(2) -OCO-,
(3) -CONR1−,
(4) -NR2CO-,
(5) -SO2−,
(6) -SO2NRThree−,
(7) -NRFourSO2−,
(8) -NRFiveCONR6−,
(9) -NR7COO-,
(10) -OCONR8−, Or
(11) represents -OCOO-
R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6, R7And R8Each independently represents a hydrogen atom or a C1-9 alkyl group,
ZThreeIs
(1) a C1-9 alkyl group,
(2) a C2-9 alkenyl group,
(3) a C2-9 alkynyl group,
(4) Cyc1, or
(5) OR9, SRTen, NR11R12Or a C1-9 alkyl group substituted by Cyc1,
R1And ZThreeTogether with the nitrogen atom to which the group is bonded, it may represent a 5-7 membered monocyclic saturated heterocycle, wherein the heterocycle is further selected from one oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. May contain a heteroatom, and the heterocycle may be substituted by a substituent,
R9, RTen, R11And R12Are independent of each other
(1) a hydrogen atom,
(2) a C1-9 alkyl group,
(3) Cyc1, or
(4) represents a C1-4 alkyl group substituted by Cyc1,
Cyc1 is a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or wholly saturated, or 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom Represents a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl which may be partially or fully saturated, and the carbocycle and heterocycle may be substituted with a substituent. Often,
[Chemical 8]
However, Z1Z is a single bond, Z2Does not represent -COO- or -OCO-. Or a non-toxic salt thereof or a cyclodextrin inclusion compound thereof,
ii) their production method,
iii) drugs containing them as active ingredients, or
iv) pertinent formulations containing them as active ingredients.
[0012]
In the present specification, C1-4 alkylene is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene group and isomers thereof.
In the present specification, the C2-4 alkenylene group means an ethenylene, propenylene, butenylene group and isomers thereof.
In the present specification, the C2-4 alkynylene group means an ethynylene, propynylene, butynylene group and isomers thereof.
In the present specification, the C1-9 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl groups and isomers thereof.
[0013]
In the present specification, the C2-9 alkenyl group includes ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl groups and isomers thereof.
In the present specification, the C2-9 alkynyl group includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl group and isomers thereof.
[0014]
In the present specification, the 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocycle which may contain one heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom includes, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, Piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), perhydrooxa Zepin, perhydrothiazepine, morpholine, thiomorpholine ring and the like can be mentioned.
[0015]
In the present specification, a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl which may be partially or fully saturated includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, Cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, indene, naphthalene , Indane, tetrahydronaphthalene, bicyclo [3,3,0] octane, bicyclo [4,3,0] nonane, bicyclo [4,4,0] decane, spiro [4,4] nonane, spiro [4,5] Deccan, Pyro [5,5] undecane, fluorene, anthracene, 9,10-dihydroanthracene, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [3.3.1] -2-heptene, adamantane, noradamantane, bicyclo [2 2.2] octane, acenaphthene and the like.
[0016]
In the present specification, a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, which may be partially or fully saturated Among the cyclic heteroaryls, the 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, Pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiain (thiopyran), thiepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxa Diazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, Asiazol, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, Benzimidazole, chromene, benzoxepin, benzoxazepine, benzoxiazepine, benzothiezepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzoazepine, benzodiazepine, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, carbazole, acridine, dibenzofuran, dibenzothiophene, Examples include a phenothiazine ring.
[0017]
In addition, as the partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, , Pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, Tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, di Drofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiain (dihydrothiopyran), tetrahydrothiain (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (Isoxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine) ), Tetrahydrooxadiazine, tetrahydride Thiadiazine, tetrahydrooxazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxazepine, perhydrooxadiazepine, tetrahydrothiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiazepine, perhydrothiazepine, morpholine, thiomorpholine, indoline , Isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, Tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquino Phosphorus, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydro Cinnoline, Perhydrocinnoline, Dihydrobenzoxazole, Perhydrobenzoxazole, Dihydrobenzothiazole, Perhydrobenzothiazole, Dihydrobenzimidazole, Perhydrobenzimidazole, Dihydrocarbazole, Tetrahydrocarbazole, Perhydrocarbazole, Dihydroacridine, Tetrahydroacridine , Perhydroacridine, dihydrodi Nzofuran, dihydrodibenzothiophene, tetrahydrodibenzofuran, tetrahydrodibenzothiophene, perhydrodibenzothiophene, perhydrodibenzothiophene, dioxolane, dithiolane, dithiane, benzodioxalane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane, benzodithiane, 8-aza-1 , 4-dioxaspiro [4.5] decane, 3-azaspiro [5.5] undecane, 1,3,8-triazaspiro [4.5] decane ring and the like.
[0018]
In the present specification, examples of the carbocyclic or heterocyclic substituent include a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a nitro group, and a nitrile group. .
In the present specification, the C1-4 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy groups and isomers thereof.
In this specification, a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
[0019]
In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include straight-chain and branched-chain groups. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S isomers, α, β configuration, enantiomers, diastereomers) , Optically active substances having optical activity (D, L, d, l form), polar bodies (high polar bodies, low polar bodies) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, mixtures of these in any proportions, All racemic mixtures are included in the present invention.
[0020]
In the present invention, unless otherwise specified, symbols will be apparent to those skilled in the art.
[Chemical 9]
[Chemical Formula 10]
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[0021]
The compound represented by the general formula (I) is converted into a non-toxic salt by a known method.
Non-toxic salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
The salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). , Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.
[0022]
The acid addition salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate. Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, ethanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, toluenesulfonate salts, isethionate salts, glucuronate salts, and gluconate salts.
The compounds represented by the general formula (I) and their salts can also be converted into solvates.
[0023]
The solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is prepared by using α-, β- or γ-cyclodextrin, or a mixture thereof, Japanese Patent Publication No. 50-3362, 52-31404 or 61-52146. It can be converted to a cyclodextrin inclusion compound by using the method described in the specification. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases the stability and increases the water solubility, which is advantageous when used as a drug.
[0024]
In the general formula (I) representing the compound of the present invention, Z1Is preferably a single bond or a C1-4 alkylene group, and particularly preferably a single bond, a methylene group or an ethylene group.
Z2Preferably, -OCO-, -CONR1-, -NR2CO- or -NRFourSO2-Group.
R1, R2, RFourAre preferably a hydrogen atom or a C1-9 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C4-9 alkyl group, and particularly preferably a butyl, pentyl, hexyl or heptyl group.
[0025]
ZThreePreferably, a C1-9 alkyl group, Cyc1 or OR9A C1-9 alkyl group substituted by, more preferably a C4-9 alkyl group, a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl optionally partially or fully saturated or OR9A C3-9 alkyl group substituted by butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methyl-1-ethylpropyl, 3-phenylpropyl, 3-methoxypropyl, 4-phenylbutyl and 4-methoxybutyl groups.
[0026]
Among the compounds represented by the general formula (I), preferred compounds include
General formula (I-A-1)
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General formula (I-A-2)
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General formula (I-B-1)
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General formula (I-B-2)
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General formula (I-B-3)
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General formula (I-B-4)
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General formula (I-C-1)
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General formula (I-C-2)
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General formula (I-C-3)
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General formula (I-C-4)
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General formula (I-D-1)
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General formula (I-D-2)
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General formula (I-D-3)
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General formula (I-D-4)
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[0027]
Specific compounds of the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 14, the compounds of Examples and their nontoxic salts.
[0028]
[Table 1]
[Table 2]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
[Table 10]
[Table 11]
[Table 12]
[Table 13]
[Table 14]
[Production method of the compound of the present invention]
Among the compounds of the present invention, the compound represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
The compound of the present invention represented by the general formula (I) has the general formula (II)
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[0043]
In general formula (III), esterification reaction when Q represents a hydroxyl group is known, for example,
(1) a method using an acid halide,
(2) a method using a mixed acid anhydride,
(3) A method using a condensing agent is exemplified.
Specifically explaining these methods,
(1) The method using an acid halide includes, for example, a carboxylic acid in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and- The reaction is carried out at 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is used in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of an alcohol and an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, For example, in tetrahydrofuran, etc.). Moreover, it can also carry out by making it react with the acid halide at the temperature of 0-40 degreeC using alkaline aqueous solution (Sodium-carbonate aqueous solution, sodium hydroxide solution, etc.) in organic solvents (dioxane, tetrahydrofuran, etc.).
[0044]
(2) The method using a mixed acid anhydride is, for example, a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylamino) in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent. In the presence of pyridine, etc., the reaction mixture was reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C. The reaction is carried out by reacting the acid anhydride with an alcohol at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
[0045]
(3) A method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an alcohol are tertiary in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or a mixed solvent thereof, or without a solvent. In the presence or absence of an amine (pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) ) Propyl] carbodiimide (EDC), 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, methyl 3-methyl-2-fluoropyridinium tosylate, methanesulfonyloxybenzotriazole, etc.) It is carried out by reacting at 0 to 40 ° C. with or without 1-hydroxybenztriazole (HOBt).
[0046]
These reactions (1), (2) and (3) are all desirably carried out under anhydrous conditions in an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere.
In general formula (III), esterification reaction in the case where Q represents a halogen atom is performed by, for example, base (potassium carbonate, cesium carbonate, carbonic acid) in an organic solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dimethylacetamide, etc.). Sodium, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc.) in the presence of 0 to 150 ° C.
[0047]
The deprotection reaction of the protecting group can be performed by the following method.
Deprotection reactions of hydroxyl or amino protecting groups are well known and include, for example,
(1) alkaline hydrolysis,
(2) Deprotection reaction under acidic conditions,
(3) Deprotection reaction by hydrogenolysis,
(4) Deprotection reaction of silyl group and the like.
Specifically explaining these methods,
(1) The deprotection reaction by alkali hydrolysis is, for example, an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof). ), Alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures thereof, and carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. It is.
[0048]
(2) The deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) or in the absence of an organic solvent or in an aqueous solution thereof. In an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.).
[0049]
(3) Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.), ketone System (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile system (acetonitrile, etc.), amide system (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, catalyst (palladium-carbon, palladium black, In the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, at a temperature of 0 to 200 ° C.
[0050]
(4) The deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
Examples of the hydroxyl protecting group include a methoxymethyl group, a tetrahydropyran-2-yl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, an acetyl group, a benzyl group, and a 4-methoxybenzyl group. It is done.
[0051]
Examples of amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group and the like.
The protecting group for the hydroxyl group or amino group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above. For example, those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 are used.
[0052]
As can be easily understood by those skilled in the art, the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is represented by the general formula (IV)
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[0053]
This esterification reaction is performed by the method described above.
This oxidation reaction is known, for example
(1) A method using Swern oxidation,
(2) Method using Dess-Martin Reagent,
(3) Method using TEMPO reagent
(4) Method using sulfur trioxide / pyridine complex
Etc.
[0054]
Specifically explaining these methods,
(1) The method using swan oxidation is, for example, by reacting oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide at −78 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, etc.), reacting the resulting solution with an alcohol compound, and further, tertiary. The reaction is carried out by reacting with an amine (triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylpiperidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, etc.) at -78 to 20 ° C.
[0055]
(2) The method using a Dess-Martin reagent is, for example, an organic solvent (chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, t-butyl alcohol, etc.), a Dess-Martin reagent (1,1,1- In the presence of triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzoiodoxol-3- (1H) -one) in the presence or absence of a base (such as pyridine) at 0 to 40 ° C. Is done.
[0056]
(3) The method using the TEMPO reagent is, for example, in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, ethyl acetate, water, etc.) or a mixed solvent thereof, tempo reagent (2,2,6,6- Tetramethyl-1-piperidinyloxy, free radical) and reoxidant (hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, 3-chloroperbenzoic acid, iodobenzene diacetate, potassium peroxymonosulfate (oxone; Product name) in the presence or absence of quaternary ammonium salts (tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, etc.), presence or absence of inorganic salts (sodium bromide, potassium bromide, etc.) In the presence of an inorganic base (sodium bicarbonate, sodium acetate, etc.) Other Under absent, is performed by reacting at -20 to 60 ° C..
[0057]
(4) A method using a sulfur trioxide / pyridine complex is, for example, in the presence of a tertiary amine (triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, etc.) in an organic solvent (ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, etc.) or a mixed solvent thereof. It is carried out by reacting at −20 to 60 ° C. using a sulfur oxide / pyridine complex.
[0058]
The oxidation reaction is not particularly limited as long as it can easily and selectively oxidize alcohol to a ketone other than those described above. For example, Jones oxidation, oxidation by PCC or those described in “Comprehensive Organic Transformations” (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) pages 604-614) are used.
[0059]
The deprotection reaction of the tetrahydropyran-2-yl group is known and is performed by the deprotection reaction under the acid conditions described above.
The compounds represented by the general formulas (II), (III) and (IV) are known per se or can be easily produced by known methods.
[0060]
In each reaction in the present specification, the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography. Or it can refine | purify by methods, such as washing | cleaning and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
[0061]
[Application to pharmaceutical products]
We have a PGE1And PGE2If it can be administered locally, it was considered that a therapeutic agent having no side effect in systemic administration (particularly, a therapeutic agent for bone mass lowering disease) can be created. In addition, if a compound that can be continuously formulated can be found even in local administration, it is possible to create a therapeutic agent (especially a therapeutic agent for bone loss disease) that has no side effects in systemic administration and has a low frequency of administration. Thought.
[0062]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) is a bone loss disease such as
1) Primary osteoporosis (eg, primary osteoporosis associated with aging, primary osteoporosis associated with menopause, primary osteoporosis associated with ovariectomy, etc.),
2) Secondary osteoporosis (eg, associated with glucocorticoid-induced osteoporosis, hyperthyroid osteoporosis, fixation-induced osteoporosis, heparin-induced osteoporosis, immunosuppression-induced osteoporosis, osteoporosis due to renal failure, inflammatory osteoporosis, Cushing syndrome Osteoporosis, rheumatic osteoporosis, etc.),
3) Useful for prevention and / or treatment of bone diseases such as cancer bone metastasis, hypercalcemia, Paget's disease, bone defects (alveolar bone defects, mandible bone defects, childhood sudden bone defects, etc.), osteonecrosis, etc. In addition to bone formation after bone surgery (eg, bone formation after fracture, bone formation after bone transplantation, bone formation after artificial joint surgery, bone formation after spinal fusion, other bone reconstruction It is considered useful as an agent for promoting / healing bone formation and the like, and as an alternative therapy for bone grafting.
[0063]
However, the compound of the present invention is not limited to the above-mentioned diseases, but PGE1Or PGE2The possibility of application to various diseases generally known in Japan is conceivable.
For example, peripheral blood circulation disorders (eg, chronic arterial occlusion, vibration disease, etc.), pressure ulcers, skin ulcers (eg, burns, diabetic ulcers, leg ulcers, postoperative ulcers) Etc.) Because it has blood flow maintenance after revascularization, treatment for erectile dysfunction, platelet aggregation inhibitory action and blood pressure lowering action, it is considered useful as an antihypertensive agent and a thrombus therapeutic agent. It is done.
[0064]
The compound represented by the general formula (I) or a non-toxic salt thereof is
1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound,
2) Improving the kinetics / absorption of the compound, reducing the dose,
And / or
3) Reduction of side effects of the compound
Therefore, it may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs.
[0065]
The combination of the compound represented by the general formula (I) and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations. Good. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by time difference may be such that the compound represented by the general formula (I) is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug is administered first and the compound represented by the general formula (I) is used. The compound to be administered may be administered later, and each administration method may be the same or different.
[0066]
The disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above-mentioned combination agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I).
For example, as other drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) on bone diseases, for example, phosphodiesterase 4 inhibitor, bisphosphonate preparation, vitamin D preparation, Examples include calcium supplements, estrogen preparations, calcitonin preparations, isoflavone preparations, anabolic steroids, vitamin K preparations, cathepsin K inhibitors, prostaglandins, statins, parathyroid hormone, growth factors and the like.
[0067]
For example, as other agents for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound represented by the general formula (I) on erectile dysfunction, for example, phosphodiesterase 5 inhibitors and the like can be mentioned.
For example, other agents for complementing and / or enhancing the effect of the compound represented by the general formula (I) as a blood pressure lowering agent include calcium antagonists, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, phosphodiesterase 4 Inhibitors, diuretics and the like.
[0068]
Examples of the phosphodiesterase 4 inhibitor include rolipram, silomilast (trade name Ariflo), Bay19-8004, NIK-616, silomilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-355991. YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, and the like.
Examples of the phosphodiesterase 5 inhibitor include sildenafil and the like.
[0069]
Examples of the bisphosphonate preparation include alendronate sodium, clodronate disodium, pamidronate disodium, etidronate disodium, ibandronate, incadronate disodium, minodronate, olpadronate, risedronate sodium, tiludronate, zoledronate, and the like.
Examples of the calcitonin preparation include calcitonin, elcatonin and the like.
[0070]
Examples of prostaglandins (hereinafter abbreviated as PG) include PG receptor agonists and PG receptor antagonists.
Examples of the PG receptor include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP) and the like.
Examples of growth factors include fibroblast growth factor (FGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), hepatocyte growth factor (HGF), and insulin-like growth factor.
Examples of the diuretic include mannitol, furosemide, acetazolamide, dichlorophenamide, metazolamide, trichloromethiazide, mefluside, spironolactone, aminophylline and the like.
[0071]
The weight ratio of the compound represented by the general formula (I) and other drugs is not particularly limited.
Other drugs may be administered in combination of any two or more.
In addition, other drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound represented by the general formula (I) include not only those found so far based on the above-described mechanism. This includes those found in the future.
[0072]
In order to use the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug for the above-mentioned purpose, it is usually administered locally in a parenteral form. The
The dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually administered parenterally once or several times a day in the range of 0.1 ng to 10 mg per adult. Or administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
[0073]
Of course, as described above, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or administration may be necessary beyond the range.
When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, it is used as an injection for parenteral administration.
[0074]
Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use. An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Further, this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (such as glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. . These are sterilized in the final process or manufactured by aseptic manipulation. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
[0075]
[Application locally]
As the topical administration of the present invention, PGE is applied to the site of a disease (particularly, a bone loss disease).1Or PGE2Is not limited to the administration method. Examples include intramuscular, subcutaneous, organ, joint injections, solid preparations such as implants, granules and powders, ointments and the like.
[0076]
As the sustained-release preparation of the present invention, PGE is used at the site of a disease (particularly a bone loss disease).1Or PGE2Can be continuously supplied, and is not limited to the preparation. For example, sustained-release injections (for example, microcapsule preparations, microsphere preparations, nanosphere preparations, etc.), embedded preparations (for example, film preparations, etc.) and the like can be mentioned.
The microcapsule preparation, microsphere preparation, and nanosphere preparation of the present invention contain, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) or a combination agent of a compound represented by the general formula (I) and another drug. It is a pharmaceutical composition in the form of fine particles with a biodegradable polymer.
[0077]
The biodegradable polymer of the present invention includes fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic acid esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids. These may be used alone or in combination. Examples of the fatty acid ester polymer or the copolymer thereof include polylactic acid, polyglycolic acid, polycitric acid, polymalic acid, and lactic acid-glycolic acid copolymer, which may be used alone or in combination. it can. In addition, one kind of poly α-cyanoacrylic acid ester, poly β-hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxide, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, polyγ-benzyl-L-glutamic acid, and poly L-alanine Or more mixing can be used. Polylactic acid, polyglycolic acid or lactic acid-glycolic acid copolymer is preferable, and lactic acid-glycolic acid copolymer is more preferable.
[0078]
These biodegradable polymers used in the present invention preferably have an average molecular weight of about 2,000 to about 800,000, more preferably about 5,000 to about 200,000. For example, polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000. More preferably from about 6,000 to about 50,000. Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se. In the lactic acid-glycolic acid copolymer, the composition ratio of lactic acid to glycolic acid is preferably about 100/0 to about 50/50 (W / W), particularly about 90/10 to 50/50 (W / W). ) Is preferred. The weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is preferably from about 5,000 to about 100,000. More preferably from about 10,000 to 80,000. The lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se.
[0079]
In the present specification, the weight average molecular weight refers to a molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography (GPC).
The biodegradable polymer described above can be changed depending on the strength of the pharmacological activity of the compound of the general formula (I) and the desired drug release as long as the object of the present invention is achieved. It is used in an amount of about 0.2 to 10,000 times (weight ratio) to the substance, preferably about 1 to 1,000 times (weight ratio), more preferably about 1 to 100 times (weight ratio). .
[0080]
The microspheres, microcapsules, and nanospheres of the present invention are, for example, underwater drying methods (for example, o / w method, w / o / w method, etc.), phase separation methods, spray drying methods, granulation methods using supercritical fluids, or the like. And the like.
[0081]
Below, the specific manufacturing method is described about the underwater drying method (o / w method) and the spray-drying method.
(1) In-water drying method (o / w method) In this method, an organic solvent solution of a biodegradable polymer is first prepared. The organic solvent used in the production of the microspheres, microcapsules, and nanospheres of the present invention preferably has a boiling point of 120 ° C. or lower. Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), aliphatic esters (eg, ethyl acetate, etc.), ethers, aromatic hydrocarbons, ketones (acetone, etc.) and the like. Two or more of these may be mixed and used at an appropriate ratio. The organic solvent is preferably dichloromethane or acetonitrile. The organic solvent is preferably dichloromethane. The concentration of the biodegradable polymer in the organic solvent solution varies depending on the molecular weight of the biodegradable polymer and the type of the organic solvent, but is generally selected from about 0.01 to about 80% (v / w). It is. Preferably it is about 0.1 to about 70% (v / w), more preferably about 1 to about 60% (v / w).
[0082]
In the organic solvent solution of the biodegradable polymer thus obtained, the general formula (I) compound or a combination agent of the compound represented by the general formula (I) and another drug is added and dissolved. . The addition amount of the compound represented by the general formula (I) or the combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug depends on the kind of the drug, the mechanism of action in bone formation, the duration of the effect, etc. The concentration of the biodegradable polymer in the organic solvent solution is about 0.001% to about 90% (w / w), preferably about 0.01% to about 80% (w / w), Preferably, it is about 0.3 to 30% (w / w).
[0083]
Next, the organic solvent solution thus prepared is further added to the aqueous phase, and an o / w emulsion is formed using a stirrer, an emulsifier or the like. The aqueous phase volume at this time is generally selected from about 1 to about 10,000 times the oil phase volume. More preferably, it is selected from about 2 times to about 5,000 times. Particularly preferably, it is selected from about 5 times to about 2,000 times. An emulsifier may be added to the aqueous phase of the outer phase. Any emulsifier may be used as long as it can form a generally stable o / w emulsion. Examples of the emulsifier include anionic surfactants, nonionic surfactants, polyoxyethylene castor oil derivatives, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, lecithin, and gelatin. You may use these in combination suitably. The concentration of the emulsifier in the outer aqueous phase is preferably from about 0.001% to about 20% (w / w). More preferably, it is about 0.01% to about 10% (w / w), and particularly preferably about 0.05% to about 5% (w / w).
[0084]
For evaporation of the oil phase solvent, a commonly used method is employed. As this method, it is carried out under normal pressure or gradually reduced pressure while stirring with a stirrer or a magnetic stirrer, or while adjusting the degree of vacuum using a rotary evaporator or the like. The microspheres thus obtained are separated by centrifugation or filtration, and then attached to the surface of the microspheres by a free compound represented by the general formula (I) or the general formula (I). Concomitant agents, emulsifiers, etc. of the indicated compounds were repeatedly washed several times with, for example, a surfactant solution or alcohol, and then again contained distilled water or excipients (mannitol, sorbitol, lactose, etc.) Disperse in a dispersion medium and freeze-dry. In the o / w method described above, the compound represented by the general formula (I) or a combination agent of the compound represented by the general formula (I) and another drug is dispersed in an organic solvent solution of a biodegradable polymer. The microspheres may be produced by a method of making them, that is, an s / o / w method.
[0085]
(2) When producing microspheres by spray drying, biodegradable polymer and compound represented by general formula (I), or combination agent of compound represented by general formula (I) and other drugs The organic solvent or emulsion in which the solvent is dissolved is sprayed into the drying chamber of a spray dryer (spray dryer) using a nozzle, and the organic solvent or water in the atomized droplets is volatilized in a very short time to prepare microspheres. . Examples of the nozzle include a two-liquid nozzle type, a pressure nozzle type, and a rotating disk type. At this time, if desired, it is also effective to spray an aqueous solution of an organic solvent or an aggregation inhibitor (mannitol, lactose, gelatin, etc.) from another nozzle for the purpose of preventing the aggregation of microspheres at the same time as spraying of the o / w emulsion. . The microspheres thus obtained are heated if necessary, and the moisture and solvent in the microspheres are completely removed by reducing the pressure.
[0086]
The film preparation is a compound obtained by dissolving the above-mentioned biodegradable polymer and the compound represented by the general formula (I), or a combination agent of the compound represented by the general formula (I) and another drug in an organic solvent, followed by distillation. A solid or film-like product or biodegradable polymer and a compound represented by general formula (I), or a combination of a compound represented by general formula (I) and another drug are dissolved in an appropriate solvent. Thereafter, a gelling agent is added by adding a granulating agent (celluloses, polycarbonates, etc.).
[0087]
The microspheres, microcapsules and nanospheres of the present invention can be formulated into various dosage forms as raw materials, for example, as they are or in the form of spherical, rod-like, needle-like, pellet-like, film-like or cream-like pharmaceutical compositions. .
[0088]
In addition, this formulation can be used to administer topical parenteral agents (eg, injections into muscles, subcutaneouss, organs, joints, etc., solid preparations such as implants, granules, powders, suspensions, etc. Liquid, ointment, etc.). For example, in order to use microspheres as injections, practical injectable preparations can be obtained by using microspheres as aqueous suspensions together with dispersants, preservatives, isotonic agents, buffers, pH adjusters, etc. It is done. Moreover, it is made into the injection which can be actually used as an oily suspension by dispersing with vegetable oil or a mixture thereof with phospholipid such as lecithin, or medium chain fatty acid triglyceride (eg, miglycol 812).
[0089]
The particle diameter of the microspheres may be in a range satisfying the degree of dispersion and needle penetration, for example, when used as a suspension injection, and examples include an average particle diameter of about 0.1 to about 300 μm. The particle size is preferably in the range of about 1 to 150 μm, more preferably about 2 to 100 μm. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably a suspension as described above. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably in the form of fine particles. This is because the pharmaceutical composition does not cause excessive pain to the patient when administered through a needle used for normal subcutaneous or intramuscular injection. The pharmaceutical composition of the present invention is particularly preferably an injection. In order to make a microsphere into a sterile preparation, a method of sterilizing the entire manufacturing process, a method of sterilizing with gamma rays, a method of adding a preservative, and the like can be mentioned, but it is not particularly limited.
[0090]
The pharmaceutical composition of the present invention has a sustained-release action of a compound represented by the general formula (I) or a combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug, and is biodegradable. Although the sustained release period varies depending on the kind of polymer and the blending amount, etc., it usually has a sustained release period of 1 week to 3 months. Among these, particularly in the case of fractured patients, the affected area is often fixed and covered with casts, etc., so it is desirable to avoid frequent administration and to promote healing continuously with a single administration. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention Things are particularly effective.
[0091]
The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is the kind and content of the compound represented by the general formula (I) or the combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug, the dosage form, and the drug release. The effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a combination drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be used, although it varies depending on the duration and the animal to be administered. For example, when used as a microsphere on a fracture site, the dose per administration is about 0.001 mg to 500 mg as an active ingredient per adult (body weight 50 kg). Preferably, about 0.01 mg to 50 mg may be administered once a week to 3 months.
[0092]
【Example】
Hereinafter, although a reference example and an example are given and the present invention is explained in full detail, the present invention is not limited to these.
The point of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
The parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
[0093]
Example 1
2-Heptanoyloxyethyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enote
Embedded image
(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-Hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept-5-enoic acid (PGE)2, 120 mg) in ethyl acetate (1.7 ml) was added 2-hydroxyethyl heptanoate (594 mg) and triethylamine (0.095 ml). To the mixture was added 1-methanesulfonyloxybenzotriazole (87 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction mixture, t-butyl methyl ether, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and triethylamine were added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the mixture and extracted. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 3 → 0: 1) to give the compound of the present invention (137 mg) having the following physical data.
[0095]
TLC: Rf 0.50 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.69 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.33 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 18.9, 8.1 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.49-2.00 (m, 12H), 1.78-1.43 (m, 6H), 1.42-1.20 (m , 12H), 0.99-0.87 (m, 6H).
[0096]
Example 1 (1) -1 (3)
Using the corresponding alcohol derivative instead of 2-hydroxyethyl heptanoate, the same operation as in Example 1 was performed to obtain the compound of the present invention shown below.
[0097]
Example 1 (1)
2-Hexanoyloxyethyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enote
Embedded image
TLC: Rf 0.67 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.68 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.18-4.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 19.2, 7.5 Hz, 1H), 2.48-1.98 (m, 13H), 1.75-1.45 (m, 4H), 1.45-1 .20 (m, 12H), 0.95 -0.80 (m, 6H).
[0099]
Example 1 (2)
2-Valeryloxyethyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enote
Embedded image
TLC: Rf 0.49 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.69 (dd, J = 15.0, 6.0Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 5.49-5.30 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 19.0, 7.8Hz, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.48-2.00 (m, 12H), 1.75-1.25 (m, 14H), 0.95-0.86 (m , 6H).
[0101]
Example 1 (3)
2- (2-Ethyl-2-methylbutyryloxy) ethyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl ] -5-oxocyclopentyl] hept-5-eneto
Embedded image
TLC: Rf 0.56 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.68 (dd, J = 15.6, 6.3Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.30 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 4.19-4.03 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.49-2.00 (m, 10H), 1.78-1.22 (m, 14H), 1.10 (s, 3H), 0.96 -0.79 (m, 9H).
[0103]
Reference example 1
(N, N-dibutylcarbamoyl) methyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-2-[(1E, 3S) -3- ( Tetrahydropyran-2-yl) oxy-1-octenyl] -5-hydroxycyclopentyl] hept-5-eneto
Embedded image
(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3- (Tetrahydropyran-2-yl) oxy-2-[(1E, 3S) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy- 1-Octenyl] -5-hydroxycyclopentyl] hept-5-enoic acid (CAS Registry Number: 37786-09-7) (698 mg) in dimethylformamide (6.5 ml) was added 2-bromo-N, N-dibutylacetamide. (433 mg) and potassium carbonate (294 mg) were added. The reaction mixture was stirred at 55 ° C. overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with t-butyl methyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the title compound (796 mg) having the following physical data. The obtained compound was used in the next reaction without purification.
TLC: Rf 0.53 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).
[0105]
Reference example 2
(N, N-dibutylcarbamoyl) methyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3- (tetrahydropyran-2-yl) oxy-2-[(1E, 3S) -3- (tetrahydropyran) -2-yl) oxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept-5-eneto
Embedded image
To a mixed solution of the compound prepared in Reference Example 1 (796 mg) in ethyl acetate (4 ml) and dimethyl sulfoxide (2.1 ml), diisopropylethylamine (1.39 ml) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. Sulfur trioxide / pyridine complex (634 mg) was added to the mixture at the same temperature. The reaction mixture was stirred for 15 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with t-butyl methyl ether. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (820 mg) having the following physical data. The obtained compound was used in the next reaction without purification.
TLC: Rf 0.72 (ethyl acetate: hexane = 1: 1).
[0107]
Example 2
(N, N-dibutylcarbamoyl) methyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl ] Hept-5-Enote
Embedded image
To a mixed solution of the compound prepared in Reference Example 2 (820 mg) in methanol (5.3 ml), acetonitrile (5.3 ml) and dimethoxyethane (5.3 ml), 0.1N hydrochloric acid (5.3 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 35 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 0: 1) to give the compound of the present invention (460 mg) having the following physical data.
[0109]
TLC: Rf 0.27 (hexane: ethyl acetate = 1: 2);
NMR (CDClThree): Δ 5.68 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.28 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.52-2.02 (m, 9H), 1.80-1.23 (m, 18H) , 1.00-0.85 (m, 9H).
[0110]
Example 3
2-Heptanoyloxyethyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
(5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-Hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept-5-enoic acid (PGE)2) 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoic acid (PGE)1) To give the compound of the present invention having the following physical properties.
[0112]
TLC: Rf 0.44 (chloroform: methanol = 9: 1);
NMR (CDClThree): Δ 5.69 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.18-4.01 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.42-2.19 (m, 7H), 2.00 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 26H), 0.96-0.82 (m, 6H).
[0113]
Example 3 (1) to 3 (7)
Using the corresponding alcohol derivative instead of 2-hydroxyethyl heptanoate, the same operation as in Example 3 was performed to obtain the compound of the present invention shown below.
[0114]
Example 3 (1)
3-Hexanoyloxypropyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
TLC: Rf 0.52 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.20-3.95 (6H, m), 3.25-3.10 (1H, m), 2.82-2.67 (1H, m), 2.45-2.13 (7H, m), 2.07- 1.90 (3H, m), 1.80-1.20 (24H, m), 0.95-0.85 (6H, m).
[0116]
Example 3 (2)
3-Octanoyloxypropyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
TLC: Rf 0.61 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.20-3.95 (6H, m), 3.30-3.10 (1H, m), 2.83-2.65 (1H, m), 2.45-2.15 (7H, m), 2.05- 1.90 (3H, m), 1.80-1.20 (28H, m), 0.95-0.83 (6H, m).
[0118]
Example 3 (3)
2-Hexanoyloxyethyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
TLC: Rf 0.59 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.75-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.97 (2H, m), 3.50-3.30 (1H, m), 2.83-2.65 (1H, m), 2.42-2.13 ( 7H, m), 2.05-1.92 (1H, m), 1.80-1.20 (24H, m), 0.95-0.83 (6H, m).
[0120]
Example 3 (4)
2-Octanoyloxyethyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
TLC: Rf 0.61 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.76-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.97 (2H, m), 3.35-3.20 (1H, m), 2.82-2.65 (1H, m), 2.45-2.12 ( 7H, m), 2.05-1.90 (1H, m), 1.80-1.20 (28H, m), 0.95-0.83 (6H, m).
[0122]
Example 3 (5)
2- (4-Phenylbutanoyloxy) ethyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hepta Noe note
Embedded image
TLC: Rf 0.57 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 7.35-7.13 (5H, m), 5.77-5.47 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.20-3.95 (2H, m), 3.25-3.10 (1H, m), 2.82-2.60 ( 3H, m), 2.43-2.13 (7H, m), 2.05-1.90 (3H, m), 1.85-1.10 (18H, m), 0.95-0.82 (3H, m).
[0124]
Example 3 (6)
3-propionyloxypropyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
TLC: Rf 0.55 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.77-5.47 (2H, m), 4.20-3.97 (6H, m), 2.82-2.67 (1H, m), 2.43-2.13 (7H, m), 2.07-1.90 (3H, m), 1.75- 1.10 (19H, m), 1.33 (3H, t, J = 7Hz), 0.95-0.83 (3H, m).
[0126]
Example 3 (7)
2-decanoyloxyethyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
TLC: Rf 0.19 (ethyl acetate);
NMR (CDClThree): Δ 5.68 (dd, J = 15, 7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.10 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18, 7 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 5H), 2.21 (dd, J = 18, 9.5 Hz, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63-1.26 (m, 34H), 0.89 (m, 6H).
[0128]
Example 4
(Hexyloxycarbonyloxy) methyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoenoto
Embedded image
7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoic acid (PGE1Chloromethylhexyloxyformate (96 mg), potassium fluoride (82 mg), and potassium iodide (5 mg) were added to a solution of 144 mg) in dimethylformamide (1.5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the compound of the present invention (145 mg) having the following physical data.
[0130]
TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate = 1: 2);
NMR (CDClThree): Δ 5.78 (2H, s), 5.78-5.50 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.21-3.98 (2H, m), 3.50-3.00 (1H, bs), 2.75 (1H, dd, J = 15, 7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.42-2.18 (3H, m), 2.10-1.85 (1H, m), 1.85-1.10 (26H, m ), 1.00-0.90 (6H, m).
[0131]
Formulation Examples 1-2
90 mg of polylactic acid-glycolic acid copolymer (hereinafter abbreviated as PLGA) (polylactic acid: glycolic acid = 3: 1 (mol%), weight average molecular weight 70,000, PLGA 75-65, Mitsui Chemicals) A solution of 10 mg of the inventive compound in dichloromethane (1 mL) was prepared. Using TK Robotics (specialized machine, MARK II 2.5 type), add the solution prepared above in an aqueous solution (300 ml) of 0.1% polyvinyl alcohol (Nacalai Tesque, Inc.) stirred at 6,000 rpm. Stir for minutes to make an O / W emulsion. The O / W emulsion was stirred at room temperature for 3 hours to evaporate dichloromethane and solidify the oil phase, and then centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge (Hitachi, 05PR-22). The supernatant was removed, dispersed with distilled water for injection (35 mL), and then centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge. The supernatant was removed and dispersed with 0.2% Tween 80 solution (35 mL), followed by centrifugation at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge. The supernatant was removed, dispersed with distilled water for injection (35 mL), and centrifuged again at 3,000 rpm for 10 minutes using a centrifuge. Finally, the supernatant was removed, the precipitate was immersed in dry ice-methanol, frozen, and dried under reduced pressure to produce microspheres.
[0132]
By the above method, microspheres of the compound of Example 1 and the compound of Example 3 were produced. Hereinafter, the microsphere of the compound of Example 1 is referred to as Formulation Example 1, and the microsphere of Example 3 is referred to as Formulation Example 2.
[0133]
Formulation test example
Acetonitrile solution containing an appropriate internal standard was added to the microspheres of Formulation Examples 1 and 2 (about 10 mg), and sonicated and dissolved. The content of each compound of the present invention in this solution was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and the encapsulation efficiency of the compound of the present invention in the microsphere was calculated by the following formula.
[Expression 1]
(Measured content / theoretical content) × 100
As a result, formulation example 1 had an encapsulation efficiency of 96.0%, and formulation example 2 had an encapsulation efficiency of 94.6%.
[0134]
[Effect of the compound of the present invention]
(1)Fracture healing promoting effect
[experimental method]
R. Sakai (Bone, 25, 191-196 (1999)), H. Kawaguchi (Endcrinology, 135, 774-781 (1994)) and T. Hoshino (J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)) According to these methods, a fracture model was created using 8-week-old male IGS rats. After shaving the left hind paw of an anesthetized rat with pentobarbital / Na, bixillin S500 (500 mg titer) (Meiji Seika Co., Ltd.) was intramuscularly administered at a dose of 10 mg titer / 100 μL distilled water / body, then the rib site Cut the skin (from the knee joint back to the Achilles tendon), exfoliate the muscular tissue, expose the ribs, cut the area around the center of the ribs with sharp scissors, create the fracture site, and then position the bone After the fracture was closed and sutured, the surgical wound was disinfected using iodine tincture / disinfecting ethanol.After the fracture was created, it was only once before the surgical wound was closed. A saline suspension containing 0.2% Tween 80 of spheres (containing 0.03 mg / kg as an active drug) was added.2After euthanizing with gas, connective tissues such as muscles of both hind legs were removed, and ribs on both sides were collected. The collected ribs were subjected to soft X-ray imaging to evaluate the progress of fracture healing such as the presence or absence of fracture lines and callus formation, as well as bone density measurement and bone strength measurement around the fracture site.
[0135]
(1)Measurement of bone density in callus area using small focus X-ray magnified system
The bone density of the callus at the fracture site of the collected ribs was determined by C. Matsumoto (Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1994)), Satoshi Yamazaki (Japanese Clinical, 56, 1464-1468 (1998)), Keiichi Nakagawa ( Measured with reference to the report of Advanced Medicine, 4 (6) (1996)). X-ray emission using a small-focus X-ray magnification system (μ-focus X-ray magnification imaging system (FUJIFILM) / imaging plate (BAS-IP MS 2025, FUJIFILM)) with tube voltage of 40 kV, tube current of 100 μA, and irradiation time of 5 seconds Under the conditions, 4 times magnification imaging was performed. When imaging, a bone mineral quantification phantom for mice (Kyoto Kagaku Co., Ltd.) for creating a calibration curve for bone density measurement was placed side by side. Next, after imaging was read with a bioimaging analyzer BAS-1800 (FUJIFILM) / Image Reader (FUJIFILM), image processing was performed using Image Gauge (ver.3.1.12, FUJIFILM). Set a 3 mm area of interest (Region of interest: hereinafter abbreviated as ROI) in the distal (踵) direction and proximal (knee) direction with reference to the fracture line (surface) as the callus area, and the bone mineral quantification phantom The bone density of each ROI was calculated from the calibration curve obtained. The bone density of the callus area on the fracture side is calculated by the following formula, and the average value ± standard error (mg / cm2).
[0136]
[Expression 2]
Callus area bone density = {("proximal part callus area bone density" x A) + ("distal part callus area bone density" x B)} / (A + B)
A represents the proximal callus region ROI area;
B represents the distal callus region ROI area.
[0137]
(2)Bone strength measurement by 3-point bending test
A three-point bending test was performed according to a report by T. Hoshino (J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)). Fracture strength and energy absorption were measured using an Instron universal material testing machine 5544 (Instron Japan) / Merlin (Instron Japan; version 22043) under the conditions of a bending speed of 2.5 mm / sec and a sample holder width of 10 mm. The bone strength data was calculated as the relative bone strength of the fracture side with respect to the non-fracture side for each individual, and expressed as an average value ± standard error (% of intact).
[0138]
[result]
Table 15 shows the effect of promoting fracture healing when the microspheres of Formulation Example 1 or 2 (containing 0.03 mg / kg as the amount of active drug) and the control group (saline containing 0.2% Tween 80) were treated only once at the fractured part. It was shown to.
[0139]
[Table 15]
As apparent from Table 15, the effect of promoting fracture healing when the microspheres of Formulation Example 1 or 2 of the present invention described above were treated only once was very strong.
Claims (1)
２−ヘプタノイルオキシエチル ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキソシクロペンチル］ヘプタノエノート、
それらの非毒性塩またはそれらのシクロデキストリン包接化合物。2-Heptanoyloxyethyl (5Z) -7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] hept- 5-Enote,
2-heptanoyloxyethyl 7-[(1R, 2R, 3R) -3-hydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-1-octenyl] -5-oxocyclopentyl] heptanoeneto
Their non-toxic salts or their cyclodextrin inclusion compounds.
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