JP4186518B2 - Phenylpyridine derivatives - Google Patents

Description

〔式中、A、Y及びBは結合等を、ZはR³で置換されていてもよいピリジン環等を、R³はCONR⁴R⁵等を意味し、R⁴はH、C_1-6アルキル、C_1-4アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、CH(R⁷)CO₂R⁶、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル又はC_2-5アルキレン-ジアルキルアミノ(当該ジアルキルアミノ部は炭素数が全部で５個以下)、R⁵はH、C_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル又はオキサゾリル、或いはR⁴及びR⁵は結合する窒素原子とともに(1)１乃至２個のC_1-4アルキル、CO₂R⁷、CONH₂、CON(CH₃)₂、オキソ、OH、NH₂及びN(CH₃)₂から選択される基で置換されていてもよい、飽和又は不飽和５〜６員ヘテロ環、(2)環原子として更に、O、S、NH、NCH₃、NCOCH₃又はNCH₂Phから選択される１個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和６員ヘテロ環、あるいは(3)フッ素で置換されていてもよいキノリン環を示す。〕
しかしながら、当該公報の広範なクレームにはフェニルピリジンカルボキサミド誘導体を含むものの、具体的に記載のある化合物は、下記の5-フェニルピリジン-3-カルボキサミドのみである。
【化４】

【０００６】
6-フェニルピリジン-2-カルボキサミド誘導体として、特開昭56-7782号公報に、下記化合物が抗アレルギー作用を有すことが開示されている。
【化５】

（式中、Rは水素、ハロゲン、低級アルコキシ等を、Aはフェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ及びOHから選択される置換基を１〜３有するフェニル基を示す。）
しかしながら、当該化合物のPDE4阻害活性に関する記載は無い。
【０００７】
また、WO96/21645及びWO96/21646号公報に、除草作用及び植物の乾燥作用を有する下記フェニルピリジンカルボキサミド誘導体が開示されているが、PDE4阻害作用に関しては開示も示唆もない。
【化６】

（式中、R¹はCONH₂、CONH(C_1-4アルキル)、CON(C_1-4アルキル)₂等を示す。他は当該公報参照。）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、経口投与可能で、PDE4を良好かつ選択的に阻害し、副作用の少ない気管支喘息、COPD等の呼吸器疾患の予防・治療に有用な新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的として研究を行った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、PDE4に対して阻害活性を有する化合物につき鋭意検討した。その結果、6位にフェニル基を有する新規なピリジン-2-カルボキサミド誘導体を見出し、該化合物が強力かつ選択的なPDE4阻害作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規なピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含む医薬に関する。
【００１０】
【化７】

（式中の記号は以下の意味を示す。
R¹及びR²：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、低級アルキル、O-低級アルキル、O-(ハロゲンで置換された低級アルキル)、NH₂、NH-低級アルキル、N(低級アルキル)₂、NHCO-低級アルキル、O-低級アルキレン-NH-低級アルキル、O-低級アルキレン-N(低級アルキル)₂、O-低級アルキレン-CO₂R⁰、O-低級アルキレン-炭化水素環又はO-低級アルキレン-ヘテロ環、或いはR¹及びR²が一体となって-O-低級アルキレン-O-、
R⁰：H、低級アルキル又はCH₂-(置換されていてもよいフェニル)、
R³：低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO₂R⁰、低級アルキレン-N(R⁰)-低級アルキル、C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、低級アルキレン-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵又はO-R⁰、
R⁴：H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO₂R⁰、低級アルキレン-N(R⁰)-低級アルキル、C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵又は低級アルキレン-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、
R⁵¹：CO-低級アルキル、CO-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、CN、OH、O-低級アルキル、O-(置換されていてもよい炭化水素環)、O-(置換されていてもよいヘテロ環)、O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級アルキル、S-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、NH(R⁰)、N(CH₃)₂、N(C₂H₅)₂、N(R⁰)-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-低級アルキル、N(R⁰)CO-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-O-低級アルキル、N(R⁰)CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)又はN(R⁰)CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、
R⁵³、R⁵⁴及びR⁵⁵：同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、CO₂R⁰、CON(R⁰)(R⁵⁶)、R⁵¹、又はR⁵⁶、
R⁵⁶：置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹又は低級アルキレン-CO₂R⁰、
或いは、NR³R⁴において、R³とR⁴が結合するNと一体となって、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環。
但し、以下の化合物を除く：
(1) R⁴がC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、又はオキサゾリルのとき、R³がC_1-6アルキル、(C_1-4アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル)、CH(R⁰⁰)CO₂R⁰⁰、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル、C_2-5アルキレン-N(CH₃)(C₄H₉)、或いはC_2-5アルキレン-N(C₂H₅)(C₃H₇)である化合物（R⁰⁰は、同一又は互いに異なってH又はC_1-4アルキル。）、
(2) R⁴がHのとき、R³がOH、C_1-6アルキル、(C_1-4アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニル)、CH(R⁰⁰)CO₂R⁰⁰、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル、C_2-5アルキレン-N(CH₃)(C₄H₉)、C_2-5アルキレン-N(C₂H₅)(C₃H₇)、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル或いはテトラゾリルである化合物、及び、
(3) NR³R⁴において、R³とR⁴が結合するNと一体となって形成する含窒素ヘテロ環が、(i) １乃至２個のC_1-4アルキル、CO₂R⁰⁰、CONH₂、CON(CH₃)₂、オキソ、OH、NH₂又はN(CH₃)₂で置換されていてもよく、不飽和化されていてもよい、1-ピロリジル又は1-ピペリジル；(ii) 不飽和化されていてもよい、4-モルホリニル又はチオモルホリン-4-イル；(iii) ４位がメチル、アセチル又はベンジルで置換されていても良く、不飽和化されていてもよい、1-ピペラジル；又は、(iv) Fで置換されていてもよいキノリン環、である化合物。以下同様。）
また、本発明によれば、ピリジン誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬、殊にPDE4阻害剤が提供される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニル」及び「アルキニレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」は、例えば炭素数１〜６個のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４個のアルキル基、より好ましくはメチル及びエチルである。「低級アルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基を意味し、好ましくは炭素数１〜４個のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン及びプロピレンである。「低級アルケニル」は、炭素数２以上の「低級アルキル」の任意の位置に、１個以上の二重結合を有する基を意味し、好ましくは炭素数２〜４個のアルケニルである。「低級アルケニレン」は、炭素数２以上の「低級アルキレン」の任意の位置に、１個以上の二重結合を有する基を意味し、好ましくは炭素数２〜４個のアルケニレンである。「低級アルキニル」は、炭素数２以上の「低級アルキル」の任意の位置に、１個以上の三重結合を有する基を意味し、好ましくは炭素数２〜４個のアルキニルである。「低級アルキニレン」は、炭素数２以上の「低級アルキレン」の任意の位置に、１個以上の三重結合を有する基を意味し、好ましくは炭素数２〜４個のアルキニレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、例えば、１個以上のハロゲンで置換された炭素数１〜６個のアルキルを意味し、好ましくは１個以上のFで置換されたC_1-6アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００１２】
「炭化水素環」は、炭素数3から14個の単環〜三環式の炭化水素環基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル及び芳香族炭化水素、並びに、架橋されたシクロアルキル及びスピロ環を含む。またそれらが互いに縮合し、インダニルやテトラヒドロナフチル等を形成していてもよい。
「シクロアルキル」は、好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。「シクロアルケニル」は、好ましくは炭素数５〜８個のシクロアルケニルであり、より好ましくはシクロヘキセニルである。「芳香族炭化水素」は、炭素数６〜14個の芳香族炭化水素基を意味し、好ましくはフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。「架橋されたシクロアルキル」としては、好ましくはノルボルニル及びアダマンチルである。
【００１３】
「ヘテロ環」は、環原子としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する飽和又は不飽和の単環３〜８員、好ましくは５〜７員ヘテロ環であり、当該ヘテロ環同士、又はシクロアルキル環やベンゼン環と縮環し二から三環式ヘテロ環を形成してもよい。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。当該ヘテロ環は飽和ヘテロ環、芳香族ヘテロ環及びその部分的に飽和されたヘテロ環を含み、飽和ヘテロ環及び部分的に飽和されたヘテロ環においては任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。また、当該ヘテロ環は、架橋されていてもよく、スピロ環を形成してもよい（オキソ基より誘導される1,3-ジオキソラン環等のアセタール体を含む）。該ヘテロ環は好ましくは５乃至７員飽和又は不飽和単環ヘテロ環基であり、より好ましくは、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン及びピペラジンである。「含窒素ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」において、環原子として１個以上のN原子を有するヘテロ環基を示し、好ましくは５乃至７員飽和単環ヘテロ環基であり、より好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン、更に好ましくはピペラジンである。
【００１４】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。
「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環」における置換基は、好ましくは、低級アルキル、ハロゲン、OH、NH₂、N(R⁰)-低級アルキル、CO₂R⁰、CONH₂、CON(R⁰)-低級アルキル、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アルケニレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級アルケニレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO₂R⁰、CO-低級アルキル、CO-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、CN、O-低級アルキル、O-(置換されていてもよい炭化水素環)、O-(置換されていてもよいヘテロ環)、O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級アルキル、S-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-低級アルキル、N(R⁰)CO-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-O-低級アルキル、N(R⁰)CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、CON(R⁰)(R⁵⁶)、C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵又は低級アルキレン-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、である。
【００１５】
「置換されていてもよい炭化水素環」又は「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基は、好ましくは、下記G群に示す基である。
Ｇ群：(i) -X-C_1-6アルキレン-A、(ii) -C_1-6アルキレン-A又は(iii) -Bで示される基。
ここで、
XはO、S、SO、SO₂、NH、N(C_1-6アルキル)、SO₂NH、SO₂N(C_1-6アルキル)、NHSO₂、N(C_1-6アルキル)SO₂、CO、CO₂、O-CO、CONH、CON(C_1-6アルキル)、NHCO、N(C_1-6アルキル)CO又はNHCONH、
Aは-CN、-OH、-CO₂H、-CO₂-C_1-6アルキル、-NO₂、-SO₃H、-NH₂、-CONH₂、-SO₂NH₂、ハロゲンで置換されたC_1-6アルキル、-NH-C_1-6アルキレン-O-C_1-6アルキル、-N(C_1-6アルキル)-C_1-6アルキレン-O-C_1-6アルキル、-N(-C_1-6アルキレン-O-C_1-6アルキル)₂、-炭化水素環、-ヘテロ環、-X-C_1-6アルキル、-X-ハロゲンで置換されたC_1-6アルキル、-X-炭化水素環、-X-ヘテロ環、-X-C_1-6アルキレン-CN、-X-C_1-6アルキレン-OH、-X-C_1-6アルキレン-CO₂H、-X-C_1-6アルキレン-CO₂-C_1-6アルキル、-X-C_1-6アルキレン-NO₂、-X-C_1-6アルキレン-SO₃H、-X-C_1-6アルキレン-NH₂、-X-C_1-6アルキレン-CONH₂、-X-C_1-6アルキレン-SO₂NH₂、-X-C_1-6アルキレン-炭化水素環又は-X-C_1-6アルキレン-ヘテロ環、
Bは-C_1-6アルキル、-ハロゲン、ハロゲンで置換されたC_1-6アルキル、又はAに記載の基である。
ここで、上記A及びBにおける炭化水素環及びヘテロ環は、C_1-6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC_1-6アルキル、CN、OH、O-C_1-6アルキル、NH₂、NH-C_1-6アルキル、N(C_1-6アルキル)₂、S-C_1-6アルキル、SO-C_1-6アルキル、SO₂-C_1-6アルキル、SO₂NH₂、SO₂NH-C_1-6アルキル、SO₂N(C_1-6アルキル)₂、NHSO₂-C_1-6アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6アルキル、CONH₂、CONH-C_1-6アルキル、CON(C_1-6アルキル)₂及びNHCO-C_1-6アルキルから選択される置換基を１から５個有していてもよい。
【００１６】
「置換されていてもよいフェニル」における置換基は、好ましくは、上記G群に示す基であり、更に好ましくは、C_1-6アルキル、O-C_1-6アルキル又はハロゲンである。
【００１７】
本発明における好ましい化合物は以下の化合物である：
R¹がO-C_1-6アルキル、より好ましくはO-C_1-4アルキル、更に好ましくはO-メチルである化合物。R²がハロゲン、O-C_1-6アルキル又はO-C_1-6アルキレン-炭化水素環、より好ましくはハロゲン、O-C_1-4アルキル又はO-CH₂-C_3-8シクロアルキル、更に好ましくはO-メチルである化合物。NR³R⁴が、NH-CH(R⁵³)-R⁵⁵又はN(炭化水素環)(C_1-6アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環)の化合物であり、ここに、R⁵³としては炭化水素環、特にフェニルが好ましく、R⁵⁵としては置換されていてもよいヘテロ環、特に置換されていてもよいピリジル基が好ましい。別の好ましいNR³R⁴の態様としてはピペラジン-1-イルで、当該ピペラジン-1-イルの４位が、置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環で置換された化合物であり、より好ましくは当該ピペラジン-1-イルの４位が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルで置換された化合物であり、ここに当該フェニル及びピリジルは、前記G群から選択される基を１又は２個、好ましくは１個有するのが好ましい。
【００１８】
本発明における特に好ましい化合物は以下の化合物である：
1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン、N-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(フェニル)メチル]-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、N-(1-ベンジル-4-フェニル-4-ピペリジル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-モルホリノ-1-フェノキシメチルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル)ピリジン-2-カルボキサミド、trans-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-N-(2-メチルスルファニルシクロペンチル)ピリジン-2-カルボキサミド、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-N,N-ジエチルデカヒドロキノリン-2-カルボキサミド、1-(4-{4-[6-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)エタノン、4'-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}アセトアニリド、3-ジエチルアミノ-4'-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}プロパンアニリド、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)モルホリン、1-[2-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピペリジン-4-オール、4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-3-ピリジル)オキシ]エチル}モルホリン、trans-5-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}フェニル)ペンタン酸及び1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-{4-[(1-オキシド-4-ピリジル)メトキシ]フェニル}ピペラジン。
【００１９】
本発明化合物は置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。
また、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく（R）体、（S）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のNH₂、OH、CO₂H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
【００２０】
本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２１】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
【００２２】
第１製法
【化８】

本製法は、カルボン酸化合物（II）よりアミド化反応により本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【００２３】
反応は、化合物（II）を縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）の存在下、アミン化合物（III）と縮合することにより行うことができる。また、化合物（II）と上記添加剤との活性エステル体を一旦単離後、アミン化合物（III）と縮合してもよい。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。
【００２４】
第２製法
本発明化合物の一般式（Ｉ）における基R³又はR⁴上に種々の置換基を有する化合物、或いはR¹若しくはR²がアルコキシ基以外の基である化合物は、本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば以下の反応が適用できる。
（１）求核置換反応によるアルキル化
O-、S-又はN-アルキル化反応は、OH、SH又は一級乃至三級アミノ基を有する化合物と、アルキルクロリド等のアルキルハライド又は有機スルホン酸エステル等のアルキル化剤とを反応させることで製造できる。あるいは、光延反応に付すことによっても製造できる。芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類（メタノール、エタノール等）、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の反応に不活性な有機溶媒中、当量あるいは一方を過剰量用いて、冷却下〜加熱下に行われる。水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（２）還元的アルキル化
一級若しくは二級アミンを有する化合物と、ケトンやアルデヒド等のカルボニル化合物とを反応させることにより、アルキル化を行うことができる。反応は還元的アルキル化(カルボニル化合物から見れば還元的アミノ化)の常法を用いることができ、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法が挙げられる。
【００２５】
（３）アミド化、スルホンアミド化及びエステル化
カルボン酸若しくはスルホン酸化合物を用い、前記第１製法の縮合剤を使用する方法又はそれらの反応性誘導体を使用する方法により製造できる。カルボン酸若しくはスルホン酸化合物の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステル等が使用できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）（丸善）等に記載の方法により行うことができる。
（４）加水分解
カルボン酸エステル体を加水分解することによって、カルボキシル基を有する本発明化合物を製造できる。反応は加水分解の常法を用いることができ、例えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。
【００２６】
（５）酸化
ピリジン N-オキシド等のオキシド化合物はピリジンやアミノ基等を有する化合物を酸化することにより製造できる。酸化剤としては、過酸化水素、Oxone（商品名、Aldrich）、過ホウ酸ナトリウム等の無機酸化剤や過酢酸、m-クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等の有機酸化剤を用いることが出来る。反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、酢酸、水等の反応に不活性な溶媒中または無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては、原料化合物に対し酸化剤を当量若しくは過剰に用いることができ、無機酸（好ましくは、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸）、有機酸（好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸）、無機塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、スルフィニル又はスルホニル化合物はスルファニル化合物を用い、同様の酸化反応に付すことにより製造できる。
（６）接触還元
OH基を有する本発明化合物は、O-ベンジル基を有する化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより製造できる。例えば、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の存在下に反応を行う接触還元の常法を用いることができ、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」のOH基の脱保護反応等に記載の方法を適用することもできる。また、同様の接触還元の方法により、アルケニル基をアルキル基に変換することができる。
【００２７】
原料合成
【化９】

（式中、Lは脱離基を、P¹はカルボキシル基の保護基を、Mは金属をそれぞれ示す。以下同様。）
カルボン酸化合物（II）は化合物（VI）を加水分解することにより製造できる。保護基P¹は前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」のカルボキシル基の保護基を適用でき、同文献に記載の脱保護反応や加水分解の常法等により除去することができる。
原料化合物（VI）はピリジン誘導体（IV）とアリール金属化合物（V）を触媒存在下にカップリングさせることにより製造できる。反応は、Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, 481, 1991等に記載の方法が適用できる。脱離基Lとしてはハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が、金属Ｍとしては、例えばヒドロキシホウ素、アルキルホウ素、アルコキシホウ素、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛、アルキルズズ、アルキル銅等が挙げられる。触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム錯体、或いはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（1,5-シクロオクタジエン)ニッケル等のニッケル錯体が好ましい。反応は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、水等の反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては、化合物（IV）とアリール金属化合物（V）を当量若しくは一方を過剰に用いることができ、トリエチルアミン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、メトキシナトリウム又はtert-ブトキシカリウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００２８】
【化１０】

（式中、QはCH又はNを、P²はH又はアミノ基の保護基を、ZはG群より選択される基等をそれぞれ示す。）
原料化合物（IX）は、アリール誘導体（VII）を保護されていてもよいピペラジンとのカップリング反応又はイプソ置換反応に付すことによって合成できる。カップリング反応は前記原料化合物（VI）の製造法に記載の方法が適用できる。イプソ置換反応は前記（１）求核置換反応によるアルキル化の条件が適用できる。保護基P²は前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」のアミノ基の保護基を適用でき、反応後、原料化合物（IX）を同文献に記載の脱保護反応により、除去することができる。
【００２９】
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【００３０】
更に、本発明はフェニルピリジンカルボニルピペラジン誘導体（Ｉ）の製造上有用な、新規な中間体であるカルボン酸化合物（IIa）にも関する。
【化１１】

（式中の記号は以下の意味を示す。
R^1aは、ハロゲン、低級アルキル、O-低級アルキル、O-(ハロゲンで置換された低級アルキル)、NH₂、NH-低級アルキル、N(低級アルキル)₂、NHCO-低級アルキル、O-低級アルキレン-NH-低級アルキル、O-低級アルキレン-N(低級アルキル)₂、O-低級アルキレン-CO₂R⁰、O-低級アルキレン-炭化水素環又はO-低級アルキレン-ヘテロ環、
R^2aは、H、又はR^1aに記載の基、
或いはR^1a及びR^2aが一体となって-O-低級アルキレン-O-を示す。
但し、(1) R^2aがHのとき、R^1aはメチル、エチル、OMe、NH₂、NHMe又はCl以外の基を、(2) R^2aがメチルのとき、R^1aはメチル以外の基をそれぞれ示す。以下同様。）
当該カルボン酸化合物（IIa）は前記製造中間体に記載のカルボン酸化合物（II）に包含される。化合物（IIa）におけるR^1a及びR^2aの好ましい基は、前記化合物（Ｉ）におけるR¹及びR²の好ましい基と同様である。
【００３１】
【発明の効果】
また、本発明化合物（Ｉ）は、PDE4の阻害活性に優れており、PDE4が関与する呼吸器疾患（例えば気管支喘息（アトピー性喘息を含む）、COPD、慢性気管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）等）の予防・治療剤として有用である。特に気管支喘息及びCOPDの予防・治療薬として期待できる。
更に、本発明化合物（Ｉ）は、PDE4の関与が知られているその他の疾患、例えばサイトカイン（IL-1、IL-4、IL-6及びTNF（腫瘍壊死因子））等の関与する疾患（例えば、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細菌及びウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中）等）等の予防・治療薬としても有用である。
【００３２】
本発明化合物（Ｉ）の有用性は以下の試験により確認した。
試験例１．PDE4阻害活性
１）PDE4を含有する溶液は、以下の通りラット心室筋より精製した。雄性ウイスターラットよりエーテル麻酔下で摘出した心臓を生理食塩水で洗浄後、心室を分離した。分離した心室をはさみで細かく切断し、これを1％PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL For Mammalian Cell Extracts (SIGMA)を含む緩衝液Ａ (20 mM Bis-Tris、50 mM 酢酸ナトリウム、2 mM EDTA、5 mM 2-メルカプトエタノール、2 mM benzamidene、0.05 mM phenyl-methyl-sulfonyl-fluoride、pH 6.5)に懸濁後、ポリトロンにより細胞を破壊し、超遠心(100,000 G、60分間、4℃)することにより可溶性画分を得た。
２）緩衝液Ａで平衡化された2.6×10 cm Ｑセファロースカラムに、得られた可溶性画分を充填した。ついで該カラムを緩衝液Ａ 1200 mlで洗浄し未結合蛋白を除去した。該カラムに結合した蛋白を0.05〜1.00 M酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ａ 750 mlを用いて溶出し、7 ml分画110本を回収した。cGMP及びカルシウム／カルモジュリン存在または非存在下で得られた各分画のcAMP代謝PDE活性について検査した。各分画中のcAMPの代謝活性を有しかつcGMP又はカルシウム／カルモジュリンの存在によりcAMP代謝活性が影響を受けない分画をPDE4阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
３）試験化合物は所望の濃度を40 mM Tris-HCl(pH 8.0)、5 mM 塩化マグネシウム、4 mM 2-メルカプトエタノール、1μM cAMP、1 μCi/ml [³H]cAMP及びPDE4貯蔵溶液の含有している反応混合液中で30℃で10分間反応させた。反応液に半量の18 mM 硫酸亜鉛、5 μM 3-ISOBUTYL-1-METHYLXANTHINE(IBMX)を含む20 mg/ml Polylysine coated yttrium silicate SPA beads(Amersham)懸濁液を加え反応を停止させ、放射活性を測定した。
IC₅₀はPDE4の代謝活性を50％阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出した。
上記試験法とWO97/19078公報に記載の方法を応用して、PDE1、PDE2、PDE3及びPDE5阻害活性を同様に測定した。
上記測定の結果、実施例２、４、５、３６、４８、５７、７５、８２、９６、９９、１３７、１６４、１７１、１８０、１９１、１９９及び２１０の化合物は、PDE4に対し12 nM以下のIC₅₀を示した。また、同濃度ではPDE1、PDE2、PDE3及びPDE5に対し阻害活性をほとんど示さなかった。従って、本発明化合物は強力かつ選択的なPDE4阻害剤であることが確認された。
試験例２．TNF-α産生阻害活性を指標とした経口吸収性評価試験
１）8週齢雄性フィッシャーラットに、0.5%メチルセルロース精製水に懸濁した試験化合物10 mg/kgを経口投与した。また対照群には、溶媒(0.5%メチルセルロース精製水、3 ml/kg)を同様に投与した。経口投与後、経時的にエーテル麻酔を施したラットの尾静脈よりヘパリン存在下で採血を行い、常法に従って血漿を調製した。
２）96穴培養プレートに1穴あたりの全量が200μlとなるように、上で調製した血漿(最終濃度2.5%)、10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地、雄性ウイスターラットの全血20μl及びLPS(最終濃度3μg/ml)を分注し、CO₂インキュベーターを用いて37℃で一晩培養した。培養終了後、プレートを遠心(1500 r.p.m.、10分間)し、上清を回収し、市販のELISA kitを用いて上清中のTNF-α量を測定した。
上記試験の結果、本発明化合物は良好な経口吸収性を有することが判明した。
上記阻害活性測定試験の結果、本発明化合物（Ｉ）はPDE4に対し選択的で強力な阻害活性を示すことが確認され、また経口吸収性も良好であることから、PDE4の関与する疾患の予防・治療薬として有用である事が明らかである。
【００３３】
試験例３．抗原誘発ラット気道内好酸球浸潤に対する作用
4週齢のBrown Norway系雌性ラット(日本チャールスリバー、神奈川)に感作用OA溶液(最終濃度：OA；1 mg/ml, Al(OH)₃；20 mg/ml)を、3日間連続して１匹当たり1 ml腹腔内投与することにより抗原感作を行った。なお、投与初日をDay 0とした。Day 21又は22に１%OA/生理食塩液を超音波ネブライザー(NE-U12、オムロン)で霧化し、感作ラットに20分間吸入させることで抗原暴露し、気道内への好酸球の浸潤を惹起した。また、生理食塩液を吸入暴露した群を正常対照群として用いた。試験化合物を0.5%MC水溶液に懸濁し、抗原吸入暴露開始の１時間前に経口投与した。なお動物は、抗原吸入暴露の前日より絶食とし、抗原吸入暴露後に絶食を解除した。抗原吸入暴露から24時間後、動物をネンブタール麻酔下に開腹し腹部大動脈より放血致死させた後、気管にカニューレ(6 Fr-アトム静脈カテーテル、アトム)を挿入し2 mlのヘパリン(1 unit/ml)含有生理食塩液を注入・回収する操作を5回(計10 ml)繰り返すことにより、気管支肺胞洗浄(BAL：Bronchoalveolar Lavage)を行った。回収したBAL液を500xg (4℃、10分間)で遠心後、上清を除去し、その沈渣(細胞画分)を500μlのヘパリン(1 unit/ml)含有生理食塩液で再懸濁した。再懸濁液の総白血球濃度を血球計数装置(Celltac-α、日本光電)で測定した後、塗沫標本を作製し鑑別用血液染色液(ディフ・クイック、国際試薬)で染色後、顕微鏡下で観察し、形態的特徴から好酸球の存在比率を算出した。総白血球数及び好酸球存在比率より、好酸球数の総数を算出し、薬物の効果を評価した。
【００３４】
試験例４．ラットLPS誘発気道内好中球浸潤に対する作用
適量のケタミン／キシラジン混合液を腹腔内投与することにより麻酔を施した6週齢のWistar系雄性ラット(日本チャールスリバー、神奈川)に、生理食塩液に溶解した10μg/mlのLPS (Lipopolysaccharide E.coli 0127:B8 Boivin、DIFCO)溶液を200μlゾンデを用いて気道内投与することで気道内への好中球の浸潤を惹起した。また、生理食塩液を気道内投与した群を正常対照群として用いた。試験化合物を0.5%MC水溶液に懸濁し、LPS気道内投与の１時間前に経口投与した。なお動物は、LPS気道内投与の前日より絶食とし、LPS気道内投与後に絶食を解除した。LPS気道内投与から24時間後、動物をネンブタール麻酔下に開腹し腹部大動脈より放血致死させた後、以下上記試験例３と同様にして総白血球濃度を測定した。更に同様にして、顕微鏡下で観察した形態的特徴から好中球の存在比率を算出した。総白血球数及び好中球存在比率より、好中球数の総数を算出し、薬物の効果を評価した。
【００３５】
本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【００３６】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
また、参考例及び後記表中以下の略号を用いる。Ex：実施例番号、No：化合物番号、Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)⁺、FN：FAB-MS(M-H)^-、EI：EI-MS(M⁺)、AP：APCI-MS(M+H)⁺、MP：融点（℃）、NMR1：CDCl₃中の¹H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMR2：DMSO-d₆中の¹H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、RT：HPLC(Wakosil-II 5C18AR 2.0 x 30 mm, 5 mM TFAaq / MeOH = 9/1(0 min)-0/10(7.5 min)-0/10(8 min), 1.2 ml/min, 35℃, 254 nm)における保持時間(min)）、Sal：塩及び含有溶媒（Ox：シュウ酸塩、Fum：フマル酸塩、空欄：フリー体、成分の前の数字は例えば2 HClは２塩酸塩を示す）、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：2-プロピル、cPr：シクロプロピル、tBu：t-ブチル、cHex：シクロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac：アセチル、Pip：ピペリジン-1-イル、Pip4：ピペリジン-4-イル、Mor：モルホリン-4-イル、Pipr：ピペラジン-1-イル、Pyrr：ピロリジン-1-イル、4-Me-Pipr：4-メチルピペラジン-1-イル。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば2-Clは2-クロロを、3,4-diMeは3,4-ジメチルを、2,3,4-triMeは2,3,4-トリメチルを、3,4-(OCH₂O)は3,4-メチレンジオキシ基をそれぞれ表す。
【００３８】
参考例１
6-クロロピリジン-2-カルボン酸メチル、3,4-ジメトキシフェニルホウ酸、ジメトキシエタン及び水の混合物に酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及び炭酸ナトリウムを加え100℃で1時間反応して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得られた化合物をTHF-メタノール混合溶液中、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え60℃で加熱下30分間反応して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。NMR2: 8.18 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 3.87 (3H, s)；F: 260。
参考例２
4-ベンゾイル安息香酸メチルのピリジン溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え加熱下反応させて得た4-メトキシカルボニルベンゾフェノンオキシムを、メタノール中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下反応させて、4-(α-アミノベンジル)安息香酸メチルを得た。F: 242。
参考例３
4-ブロモ-2-クロロアニソールのTHF溶液に-78℃で、n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液を加え、30分攪拌した。次いで、ホウ酸トリメチルを加え室温まで昇温し30分攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を3,4-ジメトキシフェニルホウ酸の代わりに用い、参考例１と同様にして、6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。FN: 262。
【００３９】
参考例４
参考例３と同様にして、6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。FN: 246。
参考例５
参考例３と同様にして、6-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。NMR1: 6.95-7.05(1H, m), 5.28(2H, s), 3.95(3H, s)。
参考例６
1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-メトキシベンゼンを用い、参考例３と同様に（但し、加水分解は1M水酸化ナトリウム水溶液中、100℃で2.5日間行った）して、6-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。F: 336。
参考例７
N,N-ジエチルキノリン-2-カルボキサミドのエタノール溶液に濃塩酸、酸化白金を加え、3気圧の水素雰囲気下3日間反応させて、N,N-ジエチルデカヒドロキノリン-2-カルボキサミドを得た。F: 239。
参考例８
6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸とt-ブトキシカルボニルピペラジンを用い、後述の実施例２と同様の方法により1-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンを得、更に、4M塩化水素／酢酸エチル溶液を加え反応して、1-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジンを得た。F: 328。
【００４０】
参考例９
1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンのアセトニトリル溶液に氷冷下ピリジン及び塩化クロロアセチルを加え反応させ、2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドを得た。得られた化合物のアセトニトリル溶液に、炭酸セシウム及びモルホリンを加え、室温で17時間攪拌して、2-(モルホリン-4-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドを得た。更に、得られた化合物のTHF溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウムを加え、30分間加熱還流して、N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミンを二塩酸塩として得た。F: 261。
参考例１０
2-ブロモトルエンのトルエン溶液に、1-(t-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアゼパン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル及びナトリウムt-ブトキシドを加え、油浴温度80℃で15時間攪拌して、1-(t-ブチルオキシカルボニル)-4-(2-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパンを得た。得られた化合物のメタノール溶液に、4M塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、室温で4時間攪拌して、1-(2-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパンを二塩酸塩として得た。F: 191。
参考例１１
1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-オンの酢酸溶液に、3-クロロアニリン、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加え、室温で30分間攪拌して、4-(3-クロロフェニルアミノ)-1-(エトキシカルボニル)ピペリジン塩酸塩を得た。得られた化合物に濃塩酸を加え、油浴温度100℃で2日間攪拌して、4-(3-クロロフェニルアミノ)ピペリジン二塩酸塩を得た。F: 211。
【００４１】
参考例１２
リチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液に、-78℃で1-ベンジルイソニペコチン酸エチルを加え、-78℃で1時間攪拌した。反応液にヨウ化メチルを加え、-78℃で30分間攪拌し、更に徐々に室温に昇温しながら1時間攪拌して、1-ベンジル-4-メチルイソニペコチン酸エチルを得た。得られた化合物を3M塩酸水溶液中、油浴温度100℃で3.5日間攪拌して、1-ベンジル-4-メチルイソニペコチン酸塩酸塩を得た。次いで、得られた化合物をトルエン中、アジ化ジフェニルホスホリル及びトリエチルアミンを加え、30分間加熱還流した。反応液に2-(トリメチルシリル)エタノールを加え、油浴温度110℃で14時間攪拌して、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]-1-ベンジル-4-メチル-4-ピペリジルアミンを得た。F: 349。
参考例１３
1-ベンジルオキシカルボニル-4-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸とモルホリンを用い、後述の実施例５と同様の方法により、1-ベンジルオキシカルボニル-4-(t-ブトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペラジンを得、酢酸エチル中、4M塩化水素／酢酸エチル溶液を加え反応させて、1-ベンジルオキシカルボニル-2-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペラジンを得た。この化合物をトルエン中、ブロモベンゼン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル及びナトリウムt-ブトキシド存在下、1日間加熱還流して、1-ベンジルオキシカルボニル-2-モルホリノカルボニル-4-フェニルピペラジンを得た。更に、得られた化合物をエタノール中、10％パラジウム炭素存在下、常圧の水素雰囲気下、室温で1.5日間攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を留去して得られた残渣をエタノールに溶解し、10％パラジウム炭素及びギ酸アンモニウムを加え、油浴温度70℃で2.5日間攪拌して、2-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-4-フェニルピペラジンを得た。F: 276。
【００４２】
参考例１４
3-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-フェニルプロパン酸のTHF溶液にCDIを加え、油浴温度60℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、モルホリンを加え、室温で1日間攪拌して、N-(t-ブトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]1-フェニルエチルアミンを得た。得られた化合物を、4M塩化水素／酢酸エチル溶液中、室温で45分間攪拌して、2-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-1-フェニルエチルアミンを得た。F: 235。
参考例１５
1-ベンゾイルイソニペコチン酸エチル及びブロモ酢酸エチルを用い、参考例１２に記載のアルキル化反応と同様にして得た1-ベンゾイル-4-(エトキシカルボニルメチル)イソニペコチン酸エチルを、エタノール及び1M水酸化ナトリウム水溶液中、室温で2時間、更に80℃で18時間反応させ、1-ベンゾイル-4-(カルボキシメチル)イソニペコチン酸を得た。この化合物にトリフルオロ酢酸無水物を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をTHFに溶解し、モルホリンを加え、室温で30分間攪拌し、1-ベンゾイル-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]イソニペコチン酸を得た。更に2-(トリメチルシリル)エタノールの代わりにベンジルアルコール用い、参考例１２に記載のエステル化反応と同様の方法で、1-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-4-ピペリジルアミンを得た。F: 466。
【００４３】
参考例１６
4-ブロモ-2-エチルフェノールのDMF溶液に、炭酸カリウム、臭化ベンジルを加え、油浴温度60℃で30分間攪拌して、ベンジル(4-ブロモ-2-エチルフェニル) エーテルを得、次いで参考例３の前半部分と同様に処理して、6-(4-ベンジルオキシ-3-エチルフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得られた化合物のメタノール及びTHFの混合溶液中、10%パラジウム炭素存在下、常圧の水素雰囲気下、室温で24時間攪拌して得られた生成物をトリフルオロ酢酸に溶解し、氷冷下ペンタメチルベンゼンを加え、油浴温度50℃で1時間、更に室温で4.5日間攪拌し、6-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得られた化合物をピリジン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、6-(3-エチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。
更に、上記で得られた化合物の1,4-ジオキサン溶液に、トリブチルビニルスズ、塩化リチウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノールを加え、18時間加熱還流した後、更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、2日間加熱還流した。次いで室温下、フッ化カリウムを加え、室温で2日間攪拌し、6-(3-エチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。この化合物をメタノール中、1M 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、6-(3-エチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2-カルボン酸とし、更に1-アミノインダンを用い、後述の実施例５と同様の方法により、6-(3-エチル-4-ビニルフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミドを得た。F: 369。
【００４４】
参考例１７
6-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルのDMF溶液に、炭酸カリウム、ヨウ化メチルを加え、油浴温度70℃で2時間攪拌し、6-(3-エチル-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得、次いでメタノール及び1M水酸化ナトリウム水溶液中、油浴温度60℃で1時間攪拌して、6-(3-エチル-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。F: 258。
参考例１８
チアゾールをTHF中、n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液及びベンズアルデヒドで順次処理して得たフェニル(チアゾール-2-イル)メタノールを、トルエン-ジオキサン混合溶媒中、二酸化マンガンと加熱下反応させ、フェニル (チアゾール-2-イル) ケトンを得た。次いで、ピリジン中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と加熱下反応させ、フェニル (チアゾール-2-イル) ケトン オキシムを得た。更に、得られた化合物をエタノール-水混合溶媒中、アンモニア水及び亜鉛粉を加え加熱下反応させて、フェニル(チアゾール-2-イル)メチルアミンを得た。EI: 190。
参考例１９
6-クロロピリジン-2-カルボン酸メチル、4-メトキシフェニルホウ酸、炭酸ナトリウム、テトラキス(トリフェニルフォスフィノ)パラジウム、ジメトキシエタン及び水の混合物を加熱下反応させ、6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得られた化合物を、無水酢酸中、発煙硝酸と反応させ、6-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。更に、THF、メタノール及び1M水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒中反応させて、6-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。
【００４５】
参考例２０
2-ブロモフェノールのアセトン溶液に臭化ベンジル及び炭酸カリウムを加え加熱下攪拌し、2-ベンジルオキシブロモベンゼンを得た。得られた化合物をTHF中、少量のジブロモエタン存在下でマグネシウム片と処理し、次いでピリジン-4-カルボキシアルデヒドと反応させ、(2-ベンジルオキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メタノールを得た。以下、参考例１８と同様にして、(2-ベンジルオキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチルアミンを得た。F: 291。
参考例２１
4-ヨードフェノールをDMF中、炭酸カリウムの存在下、2-塩化ジメチルアミノエタン塩酸塩と加熱下反応させ、[2-(4-ヨードフェノキシ)エチル]ジメチルアミンを得た。得られた化合物を、ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル、ナトリウムt-ブトキシド、トリ(2-メチルフェニル)ホスフィン及び触媒量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)存在下、トルエン中、加熱下反応させて、4-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。F: 350。
参考例２２
1-ベンジルピロリジン-3-オン及びN-(2-アミノエチル)モルホリンを酢酸中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムと室温にて反応させ、(1-ベンジルピロリジン-3-イル)(2-モルホリン-4-イルエチル)アミンを得た。F: 290。
【００４６】
参考例２３
2-シアノフェノール及び4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩のDMF溶液に炭酸カリウムを加え加熱下反応させ、4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]モルホリンを得た。得られた化合物をTHF中、水素化リチウムアルミニウムと加熱下反応させ、4-[2-(2-アミノメチルフェノキシ)エチル]モルホリンを得た。F: 237。
参考例２４
2,6-ジクロロピラジンをN,N-ジメチルイミダゾリジノン中、炭酸カリウムの存在下ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルと加熱下反応させ、2-クロロ-6-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピラジンを得た。F: 299。
参考例２５
6-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルをTHF-メタノール混合溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下攪拌して、6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得られた化合物を、DMF中、シクロプロピルメチルブロミド及び炭酸カリウムと加熱下反応させ、6-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得、更に、THF-メタノール混合溶媒中、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱下反応させて、6-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。FN: 294。
【００４７】
参考例２６
参考例２５と同様にして、6-(3-ジフルオロメトキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。NMR1: 7.93-8.00 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.0 Hz), 1.35-1.42 (1H, m)。
参考例２７
参考例２５と同様にして、(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)酢酸 エチルを製造した。F: 506。
参考例２８
参考例２５と同様にして、5-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ペンタン酸 メチルを製造した。F: 534。
参考例２９
参考例２５と同様にして、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ブタン酸 エチルを製造した。F: 534。
参考例３０
参考例２５と同様にして、6-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサン酸 エチルを製造した。F:562。
参考例３１
参考例２５と同様にして、7-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ヘプタン酸 エチルを製造した。F: 576。
参考例３２
参考例２５と同様にして、4-(3-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ブタン酸 エチルを製造した。F: 534。
参考例３３
参考例２５と同様にして、5-(3-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ペンタン酸 メチルを製造した。F: 534。
参考例３４
参考例２５と同様にして、6-(3-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサン酸 エチルを製造した。F: 562。
参考例３５
参考例２５と同様にして、4-(2-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ブタン酸 エチルを製造した。F: 534。
参考例３６
参考例２５と同様にして、5-(2-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ペンタン酸 メチルを製造した。F: 534。
参考例３７
参考例２５と同様にして、6-(2-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサン酸 エチルを製造した。F: 562。
参考例３８
参考例２５と同様にして、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[2-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピペラジンを製造した。F: 632。
参考例３９
参考例２５と同様にして、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}アニリノ)ブタン酸 エチルを製造した。F: 533。
【００４８】
参考例４０
6-クロロニコチン酸に塩化チオニルを加え加熱還流した。室温まで冷却した後減圧下濃縮した。ベンゼン、塩化アルミニウムを加え、100℃で加熱攪拌した。以下常法にて後処理精製して得られた2-クロロ-5-ベンゾイルピリジンのDMF溶液にナトリウムメトキシドを加え加熱攪拌した。以下常法にて後処理精製して2-メトキシ-5-ベンゾイルピリジンを得た。NMR1: 8.62-8.63 (1H,m), 7.77-7.80 (2H,m), 4.03 (3H,d,J=1.2Hz)。
参考例４１
後記実施例５と同様にして、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン 一塩酸塩を得た。F:328。
参考例４２
後記実施例５と同様にして、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルを得た。F:664。
参考例４３
後記実施例５と同様にして、(±)-trans-3-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}フェニル)プロピオン酸 エチルを得た。F: 532。
参考例４４
後記実施例５と同様にして、(±)-trans-5-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}フェニル)ペンタン酸 エチルを得た。F: 560。
【００４９】
参考例４５
4-ブロモ-2-クロロアニソールのトルエン溶液に、1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル及びナトリウムt-ブトキシドを加え、油浴温度110℃で4時間攪拌した。以下常法により後処理精製して1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。NMR1: 6.99 (1H,d,J=2.8Hz), 3.85 (3H,s), 1.48 (9H,s)。
参考例４６
参考例４５と同様にして、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。NMR1: 6.72 (1H,dd,J=14,2.8Hz), 3.85 (3H,s), 1.48 (9H,s)。
参考例４７
参考例４５と同様にして、1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンを得た。NMR1: 7.58 (1H,d,J=2.4Hz), 3.07-3.09 (4H,m), 1.49 (9H,s)。
参考例４８
参考例４５と同様にして、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ジエチルアミノフェニル)ピペラジンを得た。F: 334。
【００５０】
参考例４９
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンのクロロホルム溶液にトリフルオロ酢酸を加え30分間攪拌した。以下常法により後処理精製して、1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。F: 227。
参考例５０
参考例４９と同様にして、1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。F: 211。
参考例５１
参考例４９と同様にして、1-(3-クロロピラジン-2-イル)ピペラジンを得た。NMR2: 8.26 (1H,d,J=2.4Hz), 7.97 (1H,d,J=2.4Hz), 2.81-2.84 (4H,m)。
参考例５２
参考例４９と同様にして、ジエチル(4-ピペラジノフェニル)アミンを得た。F: 234。
参考例５３
参考例４９と同様にして、(±)-trans-3-[4-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル]プロピオン酸 エチルを得た。F: 291。
参考例５４
参考例４９と同様にして、(±)-trans-5-[4-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル]ペンタン酸 エチルを得た。F: 319。
参考例５５
参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピペラジンを得た。NMR1: 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.84 (3H, s)。
参考例５６
参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピペラジンを得た。
参考例５７
参考例４５及び参考例４９と同様にして、6-ピペラジン-1-イルキノリンを得た。EI: 213。
参考例５８
参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジンを得た。F: 242。
参考例５９
参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジンを得た。F: 242。
【００５１】
参考例６０
6-クロロニコチノニトリル及び(±)-trans-2,5-ジメチルピペラジンのNMP溶液を油浴温度120℃で1時間攪拌して、(±)-trans-6-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルを得た。F: 217。
参考例６１
参考例６０と同様にして、1-(4-ピペラジン-1-イル-2-トリフルオロメチルフェニル)エタノンを得た。F: 273。
参考例６２
参考例６０と同様にして、(±)-trans-1-[4-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル]エタノンを得た。F: 233。
参考例６３
参考例６０と同様にして、1-(2-ヒドロキシ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)エタノンを得た。F: 221。
参考例６４
参考例６０と同様にして、1-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジンを得た。F: 209。
参考例６５
参考例６０と同様にして、(±)-trans-4-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒドを得た。F: 219。
【００５２】
参考例６６
4-フルオロベンズアルデヒドと1-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンのNMP溶液に炭酸カリウムを加え加熱攪拌した。以下常法により後処理精製して、4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアルデヒドを得た。NMR1: 9.80 (1H,s), 3.37-3.40 (4H,m), 1.49 (9H,s)。
参考例６７
参考例６６と同様にして、2-クロロ-3-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピラジンを得た。NMR1: 7.91 (1H,d,J=2.4Hz), 3.58-3.61 (4H,m), 1.49 (9H,s)。
参考例６８
参考例６６と同様にして、1-(4-アセチル-2-クロロフェニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンを得た。NMR1: 7.07 (1H,d,J=8.8Hz), 3.08-3.12 (4H,m), 1.49 (9H,s)。
参考例６９
参考例６６と同様にして、6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルバルデヒドを得た。NMR1: 9.80 (1H,s), 3.54-3.58 (4H,m), 1.49 (9H,s)。
参考例７０
参考例６６と同様にして、6-[4-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルバルデヒドを得た。NMR1: 9.78 (1H,s), 6.66 (1H,d,J=8.0Hz), 2.35 (3H,s)。
参考例７１
150℃で溶融させたピペラジンに2-クロロベンゾチアゾールを加え1時間攪拌した。以下常法により後処理精製して、(ベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジンを得た。F: 220。
【００５３】
参考例７２
60%水素化ナトリウムとTHF混合物に、0℃冷却下、ジエチルホスホノ酢酸エチルを滴下し、更に4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアルデヒドを滴下し攪拌した。以下常法により後処理精製して、3-{4-[4-( t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アクリル酸エチルを得た。更に後記参考例９４と同様にして、3-{4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}プロパン酸エチルを得た。NMR1: 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.87 (2H,t,J=7.6Hz), 1.48 (9H,s)。
参考例７３
参考例７２と同様にして、3-{6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}プロパン酸エチルを得た。NMR1: 6.60 (1H,d,J=8.8Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.56 (2H,t,J=7.6Hz)。
参考例７４
参考例７２と同様にして、(±)-trans-3-{4-[1-(t-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-4-イル]フェニル}プロパン酸エチルを得た。EI: 390。
【００５４】
参考例７５
参考例４９及び後記実施例５と同様の方法により、3-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)プロパン酸エチルを得た。NMR1: 6.97 (1H,d,J=8.4Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.89 (2H,t,J=7.6Hz)。
参考例７６
参考例７５と同様にして、5-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ペンタン酸エチルを得た。NMR1: 6.97 (1H,d,J=8.8Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.31 (2H,t,J=7.2Hz)。
参考例７７
参考例７５と同様にして、3-(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-イル)プロパン酸エチルを得た。NMR1: 6.97 (1H,d,J=8.8Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.84 (2H,t,J=7.6Hz)。
参考例７８
6-クロロ-ニコチン酸メチルとピペラジンのDMSO溶液を油浴温度120℃で攪拌して、6-ピペラジン-1-イルニコチン酸メチルを得た。F: 222。
参考例７９
2-ニトロ-5-フルオロフェノールより参考例２５及び参考例６６と同様の反応により、1-(3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンを得た。NMR1: 8.01 (1H,d,J=8.4Hz), 5.22 (2H,s), 1.49 (9H,s)。
【００５５】
参考例８０
1-(3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンのメタノール-THF混合溶液にパラジウム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。以下常法により後処理精製して得られた2-アミノ-5-[1-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-4-イル]フェノールのメタノール溶液にオルトギ酸メチル、p-トルエンスルホン酸を加え加熱攪拌した。以下常法により後処理精製して、6-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾールを得た。NMR1: 7.97 (1H,s), 3.15-3.19 (4H,m), 1.49 (9H,s)。
参考例８１
4,6-ジクロロピリミジンより参考例６０及び参考例４９と同様の方法により、4-クロロ-6-ピペラジン-1-イルピリミジンを得た。F: 199。
参考例８２
N−ベンジルイミノ二酢酸をTHF中、CDI及び5-アミノインドールと反応させ、4-ベンジル-1-(1H-インドール-5-イル)ピペラジン-2,6-ジオンを得、次いでTHF中、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。得られた化合物のエタノール溶液に濃塩酸、水酸化パラジウムを加え、3気圧の水素雰囲気下65時間反応させて、5-ピペラジン-1-イル-1H-インドールを得た。EI: 201。
参考例８３
4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボアルデヒド及び2-(ジメチルアミノ)エタノールをカリウムt-ブトキシド存在下、DMF中反応して得られた化合物を、メタノール中に炭酸カリウム存在下、80℃で24時間反応させ、N,N-ジメチル-N-{2-[(4-ピペラジン-1-イルピリミジン-2-イル)オキシ]エチル}アミンを得た。F: 252。
【００５６】
参考例８４
4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアルデヒド及び[3-(エトキシカルボニル)プロピル]トリフェニルホスホニウムブロミドを、THF中t-ブトキシカリウム存在下反応させ、5-{4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-4-ペンテン酸エチルを得、次いで、後記参考例９４と同様にして、5-{4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}ペンタン酸エチルを得た。NMR1: 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.31 (2H,t,J=7.2Hz), 1.48 (9H,s)。
参考例８５
参考例８４と同様にして、5-(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-イル)ペンタン酸エチルを得た。NMR1: 8.02 (1H,d,J=2.4Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 1.48 (9H,s)。
参考例８６
参考例８４と同様にして、(±)-trans-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[4-(4-エトキシカルボニルブチル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジンを得た。FN: 417。
参考例８７
2-ブロモ-6-ヨードピリジン-3-オールを炭酸カリウム及び臭化ベンジルと反応させ、3-(ベンジルオキシ)-2-ブロモ-6-ヨードピリジンを得、次いで、参考例４５、実施例４３、実施例５及び参考例９４と同様に順次処理して、6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-オールを得た。F: 421。
【００５７】
参考例８８
2-ブロモ-6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-オールのDMF溶液に60%水素化ナトリウム及び4-ブロモブタン酸エチルを加え室温で1時間反応させた。以下常法により後処理精製して、4-[(2-ブロモ-6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-3-ピリジル)オキシ]ブタン酸エチルを得た。F: 535。
参考例８９
4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボアルデヒド及びベンジルアルコールより、参考例８３、実施例５、参考例９４及び参考例８８と同様の方法により順次処理して、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-1-イル)ブタン酸エチルを得た。F: 536。
参考例９０
4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジンに1,2-ジブロモエタン、2M 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素塩及び水を加え、60℃で攪拌した。反応液を冷却後、水及びクロロホルムを加え、不溶物を濾去した。以下常法により後処理精製して、1-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジンを得た。F: 526。
【００５８】
参考例９１
2,5-ジブロモピリジン及び2-(ジメチルアミノ)エタノールのDMF溶液にカリウムt-ブトキシドを加え、油浴温度100℃で3時間攪拌して、N-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-N,N-ジメチルアミンを得、更に参考例５５と同様にして、N,N-ジメチル-N-{2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)オキシ]エチル}アミンを得た。F: 251。
参考例９２
2-(ベンジルオキシ)-6-ブロモナフタレンを用い、参考例４５、実施例４３及び実施例５と同様に順次処理して、1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ナフチル]-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジンを得た。この化合物をトリフルオロ酢酸に溶解し、氷冷下ペンタメチルベンゼンを加え、室温で2時間、更に油浴温度40℃で2時間攪拌して、6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-ナフトールを得た。F: 470。
参考例９３
6-ピリジン-3-カルボキサルデヒドのジオキサン溶液に酢酸パラジウムトリフェニルホスフィン、アクリル酸メチル及び炭酸セシウムを加え加熱還流した。以下常法により後処理精製して、3-(5-ホルミルピリジン-2-イル)アクリル酸メチルを得た。NMR1: 10.13 (1H,s), 7.08 (1H,d,J=15.6Hz), 3.85 (3H,s)。
【００５９】
参考例９４
3-(5-ホルミルピリジン-2-イル)アクリル酸メチルの酢酸エチル-エタノール溶液にパラジウム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。以下常法により後処理精製して、3-(5-ホルミルピリジン-2-イル)プロパン酸メチルを得た。NMR1: 10.29 (1H,s), 3.68 (3H,s), 2.88 (2H,t,J=7.2Hz)。
参考例９５
(±)-trans-4-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒドのアセトニトリル溶液にジ(t-ブトキシカルボニル)ジカルボネート及び4-ジメチルアミノピリジンを加え攪拌した。以下常法により後処理精製して、(±)-trans-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ホルミルフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルを得た。F: 319。
参考例９６
フルオロ-4-ニトロベンゼン及び(±)-trans-2,5-ジメチルピペラジンのNMP溶液を油浴温度120℃で3時間攪拌して、(±)-trans-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを得、更に実施例５と同様にして、(±)-trans-1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを得た。F: 477。
参考例９７
6-クロロキノリン 1-オキシドの無水酢酸溶液に、3-オキソ酪酸メチルを加え、油浴温度40℃で30分間攪拌し、得られた化合物を10％塩酸に加え室温で反応させ、(6-クロロキノリン-2-イル)酢酸メチルを得た。この化合物を更に、参考例４５、実施例４３及び実施例５と同様に順次処理して、6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}キノリン-2-イル]酢酸メチルを得た。F: 527。
参考例９８
後記実施例１０と同様にして、4-[N-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)-N-メチルアミノ]ブタン酸 エチルを得た。F: 547。
【００６０】
実施例１
2-オキソ-3-フェニルピペラジン 740 mgのTHF 20 ml溶液に水素化リチウムアルミニウム 638 mgを加え、3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム10水和物を反応液中にゲルがなくなるまで加え、しばらく攪拌した後不溶物を濾去した。溶媒を留去して得た粗製の2-フェニルピペラジンを、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 500 mgのTHF 20 ml溶液に加え、更にWSC塩酸塩 556 mg及びHOBt 260 mgを加え、室温で2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、無色無定型結晶(670 mg)を得た。この化合物をエタノールに溶解し、フマル酸 192 mgを加えてフマル酸塩とした後、エタノール-酢酸エチルから再結晶を行って、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-(3-フェニルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン 0.5フマル酸塩 607 mgを無色結晶として得た。
実施例２
6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 500 mgのTHF 20 ml溶液に氷冷下、塩化オキサリル0.18 ml及びDMF 1滴を加えた。30分攪拌後、反応液を、4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン 370 mgのピリジン 10 ml溶液に氷冷下滴下した。室温まで昇温して更に30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更に酢酸エチル-アセトニトリルから再結晶を行い、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン 370 mgを無色結晶として得た。
【００６１】
実施例３
4-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル 0.62 gを4M塩化水素／酢酸エチル溶液 15 ml中反応させた。溶媒を留去して得られた粗生成物 0.86 gのDMF 15 ml溶液に、WSC塩酸塩 0.34 g、HOBt 0.24 g及び6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 0.41 gを加え、室温下65時間反応させた。更にWSC塩酸塩 0.34 g、HOBt 0.24 g及びトリエチルアミン 0.50 mlを加え、室温下8.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた化合物をシュウ酸 106 mgにより造塩し、再結晶(エタノール)して、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ピペラジン 二シュウ酸塩 253 mgを淡黄色結晶として得た。
実施例４
1-ベンジル-4-ベンゾイルピペリジン 4.50 gのピリジン 50 ml溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 3.00 gを加え、油浴温度80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して得た1-ベンジルピペリジン-4-イル フェニルケトン オキシム 3.50 gを、THF 50 mlに溶解し、油浴温度60℃で、水素化アルミニウムリチウム 6.50 gを徐々に加えた。そのまま30分攪拌後、油浴温度80℃で30分加熱した。氷冷下、メタノール 10 ml及び無水硫酸ナトリウムを順次加えた。不溶物を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して得た4-(α-アミノベンジル)-1-ベンジルピペリジン 1.03 gと、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 1.00 gを用い、実施例２と同様の方法により、N-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(フェニル)メチル]-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 620 mgを無色結晶として得た。
【００６２】
実施例５
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 1.20 g、フェニル(ピリジン-4-イル)メチルアミン 850 mgのDMF 20 ml溶液に、WSC塩酸塩 960 mg、HOBt 800mg及びトリエチルアミン 0.72 mlを室温で加えた。2時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更に酢酸エチルから再結晶を行い、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド 1.25 gを無色結晶として得た。
実施例６
6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 500 mgのTHF 5 ml溶液に塩化オキサリル 0.34 ml及び触媒量のDMFを加え、室温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル 10 ml溶液とし、2,2-ジフェニルグリシン 440 mg、トリエチルアミン 0.80 ml及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン 24 mgを加え、室温で16時間攪拌した。不溶物を濾取し、エタノールで洗浄して、無色結晶(199 mg)を得た。この化合物に1M塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗結晶をアセトニトリル及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}(ジフェニル)酢酸 119 mgを無色結晶として得た。
【００６３】
実施例７
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-ベンジルオキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド 5.25 gをトリフルオロ酢酸 40 mlに溶解させ、ペンタメチルベンゼン 4.39 gと室温〜50℃で5日間攪拌した。反応液を留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-エタノール)で精製して、更に再結晶(2-プロパノール)して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-ヒドロキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド 1.028 gを無色結晶として得た。
実施例８
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-ヒドロキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド 0.25 gをDMF 5 mlに溶解させ、炭酸カリウム 0.15 g存在下、ヨウ化メチル 40 mlと室温で5時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、得られた化合物を4M塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し造塩した後、再結晶(エタノール)して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド 一塩酸塩 157 mgを無色結晶として得た。
【００６４】
実施例９
N-(1-ベンジル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 250 mgのジクロロエタン 3 ml溶液に、クロロぎ酸1-クロロエチル0.18mlを室温で加えた。30分攪拌した後、溶媒を留去し、メタノール10mlを加え30分攪拌した。3M塩酸を加えエーテルで洗浄後、１M水酸化ナトリウムで塩基性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製して得た生成物(150 mg)をメタノールに溶解し、フマル酸 40 mgを加え溶媒を留去した。得られた粗結晶をアセトニトリル-エタノールから再結晶して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの一フマル酸塩 1.5水和物 53 mgを無色結晶性固体として得た。
実施例１０
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 500 mgのメタノール 10 ml溶液に、35%ホルマリン水溶液 0.5 ml、酢酸 0.5 ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 300 mgを加えた。30分攪拌後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 100 mgを加え、30分攪拌した。１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-アンモニア水)で精製して得た生成物(440 mg)をメタノールに溶解し、フマル酸 120 mgを加え、溶媒を留去した。アセトニトリル-エタノールから再結晶して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 一フマル酸塩 390 mgを無色結晶として得た。
【００６５】
実施例１１
N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]-1-ベンジル-4-メチル-4-ピペリジルアミン 1.35 gの1,4-ジオキサン 15 ml溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム／THF溶液 5.0 mlを加え、油浴温度70℃で13時間攪拌した。更に1Mフッ化テトラブチルアンモニウム／THF溶液 2.0 mlを加え、油浴温度70℃で1日間攪拌した。反応液の溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、1M 塩酸水溶液で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗製の1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イルアミンを得た。この化合物を用い、以下、実施例１に記載のアミド化反応と同様にして、N-(1-ベンジル-4-メチル-4-ピペリジル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 一シュウ酸塩 450 mgを無色結晶として得た。
実施例１２
1-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イルアミン 800 mgのエタノール 20 ml溶液に、10%パラジウム炭素 80 mg及びギ酸アンモニウム 300 mgを加え、油浴温度70℃で17時間攪拌した。反応液から不溶物を濾去し、溶媒を留去して、粗製の1-ベンゾイル-4-(モルホリン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イルアミン 549 mgを淡黄色油状物として得た。水素化リチウムアルミニウム 400 mgとTHF 10 ml混合物の加熱還流下に、得られた化合物のTHF 5 ml溶液を滴下し、そのまま30分間加熱還流した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム10水和物を反応液中にゲルがなくなるまで加え、しばらく攪拌後不溶物を濾去した。溶媒を留去して粗製の1-ベンジル-4-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]ピペリジン-4-イルアミン 427 mgを淡黄色油状物として得た。
6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 360 mgのTHF 5 ml溶液に、塩化オキサリル 0.25 ml及び触媒量のDMFを加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をTHF 10 mlに溶解し、先に得られた1-ベンジル-4-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]ピペリジン-4-イルアミン及びトリエチルアミン 0.50 mlを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、黄色無定型結晶(415 mg)を得た。この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸 176 mgを加えてフマル酸塩とした後、イソプロパノールから再結晶して、N-[1-ベンジル-4-{[2-（モルホリン-4-イル）エチル]ピペリジン-4-イル}-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 二フマル酸塩 一水和物 364 mgを無色結晶として得た。
【００６６】
実施例１３
1-ベンジル-4-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-4-カルボン酸メチル 1.70 gのTHF 30 ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム 500 mgを加えた。油浴温度70℃でメタノール 5 mlを滴下し30分攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更に再結晶(イソプロピルエーテル-酢酸エチル)して、N-(1-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 720 mgを無色結晶として得た。
実施例１４
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フェニルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 0.18 gをDMF 3.5 ml中、炭酸セシウム 140 mgの存在下、酢酸 (2-クロロメチル)フェニル 70 mgと室温にて20時間反応させた。常法により後処理をして得た粗生成物をTHF 10 ml中、1M水酸化ナトリウム水溶液 3 mlと室温〜50℃で16.5時間反応させた。反応液を1M塩酸水溶液で中性にした後、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを約8とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、更に再結晶(エタノール-ジエチルエーテル)して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[1-(2-ヒドロキシベンジル)-4-フェニル-4-ピペリジル]ピリジン-2-カルボキサミド 一水和物 85 mgを無色結晶として得た。
【００６７】
実施例１５
6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 500 mgのTHF 10 ml溶液に、CDI 373 mgを加え、油浴温度60℃で1時間攪拌した。反応液にO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 367 mg及びトリエチルアミン 0.32 mlを加え、油浴温度60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、更に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、N-ベンジルオキシ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 566 mgを無色結晶として得た。
実施例１６
N-ベンジルオキシ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 400 mgのベンゼン 10 ml溶液に、10%パラジウム炭素 50 mg及びシクロヘキセン 5 mlを加え、油浴温度80℃で4時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 10 mlに溶解し、10%パラジウム炭素 40 mg及びギ酸アンモニウム 150 mgを加え、油浴温度70℃で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1M塩酸水溶液でpH 4に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキサミド 108 mgを微茶褐色結晶として得た。
【００６８】
実施例１７
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド1.00 gのジクロロメタン10 ml溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸400 mgを加え氷冷下30分攪拌した。更に、m-クロロ過安息香酸400 mgを加え、30分攪拌した。更に、m-クロロ過安息香酸400 mgを加えた後、室温まで昇温し30分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、次いで、アセトニトリル-酢酸エチルから再結晶して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド1.25 gを無色結晶として得た。
実施例１８
{N-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミノ}酢酸メチル 620 mgのメタノール 10 ml溶液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 3 ml及びTHF 10 mlを加え、室温で16時間攪拌した。反応液に1M 塩酸水溶液 3 mlを加え、溶媒を留去した。残渣を水で洗浄し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶を行い、{N-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミノ}酢酸 472 mgを無色結晶として得た。
【００６９】
実施例１９
シクロペンタノン 0.50 mlの酢酸 5 ml溶液に2-メトキシエチルアミン 0.32 ml及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム 1.20 gを加え、室温で30分間攪拌した。反応液にトルエンを加え、溶媒を留去し、得られた残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗製のN-(2-メトキシエチル)シクロペンチルアミンと、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 400 mgを用い、実施例５と同様の方法により、N-シクロペンチル-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-2-カルボキサミド 215 mgを無色油状物として得た。
実施例２０
2-クロロ-6-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピラジン0.71 gを4M塩酸-酢酸エチル溶液15 ml中、室温下7時間攪拌した。溶媒を留去し、2-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピラジン塩酸塩の粗生成物を得た。得られた粗生成物と6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸0.62 gを実施例５と同様の方法により、2-クロロ-6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピラジン594 mgを淡黄色結晶として得た。
【００７０】
実施例２１
1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン353 mgのジクロロメタン10 ml溶液に、m-クロロ過安息香酸195 mgを加え5℃で１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）で精製し、次いで再結晶（エタノール-酢酸エチル）して、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(1-オキシドピリジン-4-イル)ピペラジン 1.5水和物 294 mgを淡黄色結晶として得た。
実施例２２
1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン 2.5 gのエタノール70 ml及び水25 ml混合溶液に塩化アンモニウム 0.15 gと還元鉄 3.1 gを加え、2時間加熱還流した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更にアセトニトリル-酢酸エチルより結晶化させ、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン 2.1 gを淡桃色結晶として得た。
【００７１】
実施例２３
6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン500 mgのTHF 10 ml溶液に-78℃で1.6 M n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液1.75 mlを加えた。-78℃で1時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル0.78 mlを加え徐々に室温に昇温しながら15時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣をジメトキシエタン10 mlに溶解し、エタノール 2 ml、N-(インダン-1-イル)-6-ブロモピリジン-2-カルボキサミド 500 mg、酢酸パラジウム(II) 30 mg、トリフェニルホスフィン 150 mg及び炭酸ナトリウム 335 mgの水 2 ml溶液を加え、5時間加熱還流した。不溶物を濾去後、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、更に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、6-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-(インダン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド320 mgを無色結晶として得た。
実施例２４
6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 320 mgのDMF 5 ml溶液に、氷冷下、(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩 200 mg及び60%水素化ナトリウム 91 mgを加え、油浴温度80℃で1.5日間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム-メタノール)で精製し、茶褐色油状物 106 mgを得た。この化合物をエタノール 2 mlに溶解し、フマル酸 28 mgを加えてフマル酸塩とした後、エタノール-酢酸エチルから再結晶して、6-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 一フマル酸塩 104 mgを無色結晶として得た。
【００７２】
実施例２５
6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 310 mgの2-ブタノン 10 ml溶液に、3-クロロメチルピリジン塩酸塩 170 mg及び炭酸カリウム 276 mgを加え、油浴温度60℃で13時間攪拌し、更に油浴温度80℃で1日間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル〜クロロホルム-メタノール)で精製し、更に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、N-インダン-1-イル-6-[3-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド 110 mgを無色結晶として得た。
実施例２６
6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-N-(インダン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 360 mgのTHF 10 ml及びDMF 10 ml溶液にブロモ酢酸エチル 120 mg及び炭酸カリウム 690 mgを加え、50℃で5時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた粗生成物のエタノール10 ml溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液 7 mlを加え室温で２時間反応させた。反応液に1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル-ジエチルエーテルから再結晶して、{5-[6-(インダン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-2-メトキシフェノキシ}酢酸 245 mgを無色結晶として得た。
【００７３】
実施例２７
6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-N-(インダン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 360 mgのTHF 10ml及びDMF 10 ml溶液に塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩 144 mg及び炭酸カリウム 690 mgを加え、50℃で5時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで結晶化させた後、エタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、6-[3-(2-ジメトキシアミノエトキシ)-4-メトキシフェニル]-N-(インダン-1-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 110 mgを無色結晶として得た。
実施例２８
6-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 1.00 gのピリジン 15 ml溶液に、氷冷下、塩化アセチル 0.22 mlの塩化メチレン 5 ml溶液を加えた。室温で1.5時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して、6-(3-アセチルアミノ-4-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 829 mgを無色結晶として得た。
【００７４】
実施例２９
6-(3-エチル-4-ビニルフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 205 mgのエタノール 5 ml溶液に、10%パラジウム炭素 30 mgを加え、常圧の水素雰囲気下、室温で17時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、6-(3,4-ジエチルフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 186 mgを無色油状物として得た。
実施例３０
6-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 0.75 gのエタノール 10 ml溶液に、1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール 312 mgを加え、室温下19時間攪拌した。析出した黄色固体を濾取し、THF 5 mlに懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム 74 mgを加えた。室温下1.5時間激しく攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、得られた化合物をエタノール中でシュウ酸塩として、N-インダン-1-イル-6-(4-メトキシ-3-メチルアミノフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 一シュウ酸塩 一水和物 30 mgを無色結晶として得た。
【００７５】
実施例３１
6-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 0.37 gのTHF 5 ml及びメタノール 5 ml溶液に、10%パラジウム炭素 0.40 gを加え、水素雰囲気中で攪拌した。65 mlの水素消費後、37%ホルムアルデヒド水溶液 1.96 ml及び酢酸 3 mlを加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去した。残渣に4M塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去して得られた残渣を熱ジイソプロピルエーテルで洗浄して、6-(4-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 一塩酸塩 二水和物 101 mgを淡褐色結晶として得た。
実施例３２
1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン 一塩酸塩 327 mgのエタノール 6 ml溶液に、トリエチルアミン 0.28 ml及び2,4-ジクロロピリミジン 148 mgを加え、油浴温度90℃で2時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、更にアセトニトリル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-クロロ-4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン 一水和物 70 mgを無色結晶として得た。
【００７６】
実施例３３
4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}安息香酸 171 mgのTHF 5 ml溶液にCDI 63 mgを加え、60℃で攪拌した。さらにCDI 52 mgを2回に分けて加え、合計24時間60℃で攪拌した。反応液を室温まで冷却後、アンモニア水 0.25 mlを加え、6時間室温で攪拌し、更にアンモニア水 0.5 mlを加え、室温で攪拌した。析出した粗結晶を濾取し、メタノール-THFから再結晶して、4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンザミド68 mgを無色結晶として得た。
実施例３４
4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル 159 mgのエタノール 8 mlとTHF 8 mlの混合溶液にアルゴン雰囲気下、10％パラジウム炭素18 mgを加えた。常圧水素雰囲気下、2時間室温で攪拌後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-アンモニア水)で精製し、アセトニトリルから結晶化して、4'-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピペリジン-4-カルボキシアニリド 70 mgを無色結晶として得た。
【００７７】
実施例３５
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン1.20 gのクロロホルム5 ml溶液に0℃でトリフルオロ酢酸5 mlを加え、室温に昇温した後1時間攪拌した。1 M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた1-(ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン910 mgのうち、500 mgを用い、以下実施例５と同様にして、1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン420 mgを無色結晶として得た。
実施例３６
1-(4-アミノフェニル)-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン 355 mgのDMF 3 ml溶液に、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン 130 mg、ヨウ化ナトリウム 77 mg及び炭酸カリウム 249 mgを加え、100℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、エタノール-ジエチルエーテルから結晶化して、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)モルホリン 210 mgを黄色結晶として得た。
【００７８】
実施例３７
1-(4-アミノフェニル)-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン 211 mgのTHF 2.5 ml溶液に、メタンスルホニルクロリド 63.5 mg及びトリエチルアミン 76.8 μlを加え、室温下一晩攪拌した。更にメタンスルホニルクロリド 79 mg及びトリエチルアミン 103 μlを2回に分けて加え、3時間室温で攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、4'-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}メタンスルホンアニリド 175 mgを淡紫色結晶として得た。
実施例３８
[(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンゾイル)アミノ]酢酸エチル 233 mgに濃塩酸0.8 mlを加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、2-プロパノール-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、[(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンゾイル)アミノ]酢酸 塩酸塩を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサンから結晶化して、[(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンゾイル)アミノ]酢酸 1水和物88 mgを淡茶褐色結晶として得た。
【００７９】
実施例３９
2,5-ジクロロピラジン1.51 gのNMP 7.5 ml溶液に1-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン2.00 g及び炭酸カリウム2.00 gを加え100℃で1時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、2.73 gの2-クロロ-5-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピラジンを得た。これを用いて以下実施例３５と同様にして、2-クロロ-5-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピラジンを無色結晶として得た。
実施例４０
2-クロロ-4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン 1水和物 460 mgのメタノール 20 ml溶液に、10%パラジウム炭素 150 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温で23時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更にアセトニトリル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン 83 mgを無色結晶として得た。
【００８０】
実施例４１
4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン 297 mgに、[1,3]ジオキソラン-2-オン 623 mg、炭酸カリウム147 mgを加え、100℃で１時間半攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加えさらに1M 塩酸を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、酢酸エチルから再結晶して、2-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)エタノール 41 mgを淡黄色結晶として得た。
実施例４２
6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-オール 213 mgのDMF 5 ml溶液に、氷冷下、(2-クロロエチル)ジメチルアミン 塩酸塩 81 mg及び60%水素化ナトリウム 43 mgを加えた。油浴温度70℃で1時間攪拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホルム-メタノール)で精製して得た生成物(110 mg)をエタノールに溶解し、シュウ酸 40 mgを加えシュウ酸塩とした後、エタノールから再結晶して、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-[5-(2-ジメチルアミノエトキシ)-2-ピリジル]ピペラジン 2シュウ酸塩 81 mgを無色結晶として得た。
【００８１】
実施例４３
4-[2-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチル 270 mgのクロロホルム 3 ml溶液に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 0.427 mlを加え、2日間室温で攪拌した。さらにクロロホルム 2 ml と4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 1 mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応液にエタノールを加え、粗結晶を濾取し、メタノールから再結晶して、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-[4-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)フェニル]ピペラジン 4塩酸塩 3水和物114 mgを淡黄色結晶として得た。
実施例４４
(±)-trans-1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチル4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン 1.42 gのエタノール37 ml及び水13 ml混合溶液に塩化アンモニウム 0.16 gと還元鉄 1.66 gを加え、0.5時間加熱還流した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得られた化合物を4M塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し造塩後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、(±)-trans-4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}アニリン 2塩酸塩 2水和物 582 mgを淡黄色結晶として得た。
上記実施例の方法と同様にして、後記表１〜１７に示す実施例４５〜２１７の化合物をそれぞれ得た。実施例１〜２１７の化合物の構造及び物理化学的データを表１〜１７に示す。
【００８２】
実施例２１８〜４５３
6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 13 mg (0.05 mmol）のDMF 0.7 ml溶液に各種のアミン(0.06 mmol)のDMF 0.06 ml溶液及びジイソプロピルエチルアミン 25 mgを加えた。2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート 23 mgのDMF 0.3 ml溶液を加え、室温下24時間攪拌した。PS-イソシアネート(1.55 mmol/g, 100mg; アルゴノート社)を加え、室温下14時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液にクロロホルム 3 ml及び1M水酸化ナトリウム水溶液 3 mlを加え攪拌した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して、後記表１８〜２４に示す実施例２１８〜４５３の各化合物を得た。各化合物の構造及び物理化学的データを表１８〜２４に示す。
また、表２５〜３１に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
【００８３】
【表１】

【００８４】
【表２】

【００８５】
【表３】

【００８６】
【表４】

【００８７】
【表５】

【００８８】
【表６】

【００８９】
【表７】

【００９０】
【表８】

【００９１】
【表９】

【００９２】
【表１０】

【００９３】
【表１１】

【００９４】
【表１２】

【００９５】
【表１３】

【００９６】
【表１４】

【００９７】
【表１５】

【００９８】
【表１６】

【００９９】
【表１７】

【０１００】
【表１８】

【０１０１】
【表１９】

【０１０２】
【表２０】

【０１０３】
【表２１】

【０１０４】
【表２２】

【０１０５】
【表２３】

【０１０６】
【表２４】

【０１０７】
【表２５】

【０１０８】
【表２６】

【０１０９】
【表２７】

【０１１０】
【表２８】

【０１１１】
【表２９】

【０１１２】
【表３０】

【０１１３】
【表３１】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a phenylpyridine derivative useful as a pharmaceutical, particularly as a type 4 phosphodiesterase (PDE4) inhibitor.
[0002]
[Prior art]
Asthma, which has been considered as a reversible airway obstruction, has now been regarded as a disease characterized by airway hypersensitivity and airway obstruction based on chronic airway inflammation involving many inflammatory cells. The number of patients has been increasing so far and is expected to increase further in the future.
Currently, inhaled steroids are mainly used for the treatment of asthma, and β-stimulants such as procaterol and xanthine derivatives such as aminophylline and theophylline are mainly used as bronchodilators.
Inhaled steroid drugs have a wide range of anti-inflammatory effects and are highly useful as asthma drugs, but it is pointed out that there is a need for guidance on appropriate inhalation methods and the presence of steroid-resistant asthma patients. (ASTHMA 13-1, 69-73 (2000), Internal Medicine 81, 485-490 (1998)).
Bronchodilators activate adenylate cyclase, an enzyme that produces intracellular adenosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate (cAMP), or phosphodiesterase (PDE), a cAMP-degrading enzyme, in airway smooth muscle. Inhibition increases the intracellular cAMP concentration and relieves airway smooth muscle contraction (Internal Medicine 69, 207-214 (1992)). An increase in intracellular cAMP concentration is known to cause contraction suppression in airway smooth muscle (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992), Drugs of the Future, 17, 799-807 ( 1992)), effective in improving asthma symptoms.
However, xanthine derivatives exhibit systemic side effects such as blood pressure lowering and cardiotonic effects (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), and β-stimulants are susceptible to desensitization, and it is known that side effects such as hand tremor and palpitation occur when the amount used is increased.
[0003]
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), on the other hand, is a respiratory disease characterized by nonreversible airflow limitation associated with an abnormal inflammatory response and is currently the fourth leading cause of death worldwide. (Executive summary. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), (2000)). As pharmacotherapy for COPD, bronchodilators such as β-stimulating drugs, anticholinergic drugs, and xanthine derivatives such as aminophylline and theophylline are generally used as in asthma. Inhalation steroids are also used in COPD because it is noted that the presence of chronic inflammation in the respiratory tract is a major contributor to obstructive disorders. It has been reported that long-term decline is not improved (N. Engl. J. Med. 340, 1948-53 (1999), Lancet 353, 1819-23 (1999), BMJ 320, 1297-303 (2000), N Engl. J. Med. 343, 1902-9 (2000)), an anti-inflammatory drug that can improve the pathology of COPD is highly desired.
[0004]
PDEs are classified into at least 7 families of PDE1-7, and it has been elucidated that each has a difference in distribution or function (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 63, 1-38 (1999)). In particular, PDE4 specifically degrades cAMP without acting on guanosine 3 ', 5'-cyclic monophosphate (cGMP) among nucleotides, and is present in both airway smooth muscle and infiltrating cells. Is allowed.
PDE4 inhibitor has an inhibitory effect on eosinophil infiltration by antigen and platelet activating factor in guinea pigs (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)) It has been reported that protein (MBP, ECP) release is inhibited (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). Further contractile substances (histamine, mesacolin, LTD _Four ) Inhibits airway smooth muscle contraction (Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)) and inhibits the production of IL-4, a cytokine that is said to be deeply involved in asthma Inhibiting (J. Invest. Dermatol., 100, 681-684 (1993)) and expressing an inhibitory effect on the increase of vascular permeability in the respiratory tract (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249) (1992)) and an inhibitory effect on airway hypersensitivity (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)) have been reported. Therefore, PDE4 inhibitors are expected as therapeutic agents for asthma.
In addition, PDE4 inhibitors reported to have an infiltration-inhibiting effect on neutrophils that are thought to be involved in airway inflammation in COPD (Pulm. Pharmacol. Ther. 2001 Mar; 14 (2): 157-164) In clinical trials, PDE4 inhibitors have been shown to improve the respiratory function of COPD patients (Clin. Exp. Allergy. 1999 Jun; 29 Suppl 2: 99-109), and as a COPD treatment. Expected.
[0005]
WO94 / 12461 discloses the following compounds as compounds having PDE4 inhibitory activity.
[Chemical 3]

[In the formula, A, Y and B are bonds, etc., Z is R ^Three A pyridine ring optionally substituted by ^Three Is CONR ^Four R ^Five Etc., R ^Four H, C _1-6 Alkyl, C _1-4 Phenyl optionally substituted with alkyl or halogen, CH (R ⁷ CO ₂ R ⁶ , C _3-7 Cycloalkyl, C _1-4 Alkylene-phenyl or C _2-5 Alkylene-dialkylamino (the dialkylamino moiety has 5 or less carbon atoms in total), R ^Five H, C _1-6 Alkyl, C _3-7 Cycloalkyl, C _1-4 Alkylene-phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl or oxazolyl, or R ^Four And R ^Five (1) 1-2 C together with the bonding nitrogen atom _1-4 Alkyl, CO ₂ R ⁷ , CONH ₂ , CON (CH _Three ) ₂ , Oxo, OH, NH ₂ And N (CH _Three ) ₂ A saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic ring which may be substituted with a group selected from: (2) Further, as ring atoms, O, S, NH, NCH _Three , NCOCH _Three Or NCH ₂ A saturated or unsaturated 6-membered heterocycle having one heteroatom selected from Ph, or (3) a quinoline ring optionally substituted with fluorine. ]
However, although the broad claims of the publication include phenylpyridinecarboxamide derivatives, the only compounds specifically described are the following 5-phenylpyridine-3-carboxamides.
[Formula 4]

[0006]
As a 6-phenylpyridine-2-carboxamide derivative, JP-A-56-7782 discloses that the following compounds have an antiallergic action.
[Chemical formula 5]

(In the formula, R represents hydrogen, halogen, lower alkoxy, etc., and A represents a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from phenyl, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro and OH.)
However, there is no description regarding the PDE4 inhibitory activity of the compound.
[0007]
Further, WO96 / 21645 and WO96 / 21646 disclose the following phenylpyridinecarboxamide derivatives having herbicidal action and plant drying action, but there is no disclosure or suggestion regarding PDE4 inhibitory action.
[Chemical 6]

(Where R ¹ Is CONH ₂ , CONH (C _1-4 Alkyl), CON (C _1-4 Alkyl) ₂ Etc. See other publications for others. )
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors provide novel compounds useful for the prevention and treatment of respiratory diseases such as bronchial asthma and COPD that can be administered orally, inhibit PDE4 well and selectively, and have few side effects. The purpose of this study was to provide pharmaceuticals containing.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors diligently investigated compounds having inhibitory activity against PDE4. As a result, a novel pyridine-2-carboxamide derivative having a phenyl group at the 6-position was found, and it was found that the compound had a potent and selective PDE4 inhibitory action, thereby completing the present invention.
That is, the present invention relates to a novel pyridine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicine containing these as active ingredients.
[0010]
[Chemical 7]

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ¹ And R ² : H, halogen, lower alkyl, O-lower alkyl, O- (lower alkyl substituted with halogen), NH, the same or different from each other ₂ , NH-lower alkyl, N (lower alkyl) ₂ , NHCO-lower alkyl, O-lower alkylene-NH-lower alkyl, O-lower alkylene-N (lower alkyl) ₂ , O-lower alkylene-CO ₂ R ⁰ , O-lower alkylene-hydrocarbon ring or O-lower alkylene-heterocycle, or R ¹ And R ² Are combined with -O-lower alkylene-O-,
R ⁰ : H, lower alkyl or CH ₂ -(Optionally substituted phenyl),
R ^Three : Lower alkenyl, lower alkynyl, optionally substituted hydrocarbon ring, optionally substituted heterocycle, lower alkylene-optionally substituted hydrocarbon ring, lower alkylene-optionally substituted heterocycle , Lower alkylene-R ⁵¹ , Lower alkylene-CO ₂ R ⁰ , Lower alkylene-N (R ⁰ ) -Lower alkyl, C (R ⁵³ ) (R ⁵⁴ ) -R ⁵⁵ , Lower alkylene-C (R ⁵³ ) (R ⁵⁴ ) -R ⁵⁵ Or OR ⁰ ,
R ^Four : H, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, optionally substituted hydrocarbon ring, optionally substituted heterocycle, lower alkylene-optionally substituted hydrocarbon ring, lower alkylene-substituted Heterocycle, lower alkylene-R ⁵¹ , Lower alkylene-CO ₂ R ⁰ , Lower alkylene-N (R ⁰ ) -Lower alkyl, C (R ⁵³ ) (R ⁵⁴ ) -R ⁵⁵ Or lower alkylene-C (R ⁵³ ) (R ⁵⁴ ) -R ⁵⁵ ,
R ⁵¹ : CO-lower alkyl, CO- (optionally substituted hydrocarbon ring), CO- (optionally substituted heterocycle), CO-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), CO-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), CN, OH, O-lower alkyl, O- (optionally substituted hydrocarbon ring), O- (optionally substituted heterocycle) ), O-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), O-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), S-lower alkyl, S- (optionally substituted carbon) Hydrogen ring), S- (optionally substituted heterocycle), S-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), S-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), NH (R ⁰ ), N (CH _Three ) ₂ , N (C ₂ H _Five ) ₂ , N (R ⁰ )-(Optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ )-(Optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) -Lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) -Lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) CO-lower alkyl, N (R ⁰ ) CO- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) CO- (optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) CO-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) CO-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) CO-O-lower alkyl, N (R ⁰ ) CO-O-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring) or N (R ⁰ ) CO-O-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle),
R ⁵³ , R ⁵⁴ And R ⁵⁵ : Same or different, H, lower alkyl, CO ₂ R ⁰ , CON (R ⁰ ) (R ⁵⁶ ), R ⁵¹ Or R ⁵⁶ ,
R ⁵⁶ : Optionally substituted hydrocarbon ring, optionally substituted heterocycle, lower alkylene-optionally substituted hydrocarbon ring, lower alkylene-optionally substituted heterocycle, lower alkylene-R ⁵¹ Or lower alkylene-CO ₂ R ⁰ ,
Or NR ^Three R ^Four R ^Three And R ^Four A nitrogen-containing heterocycle which may be substituted with N to which is bonded.
Except for the following compounds:
(1) R ^Four Is C _1-6 Alkyl, C _3-7 Cycloalkyl, C _1-4 When alkylene-phenyl, phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, or oxazolyl, R ^Three Is C _1-6 Alkyl, (C _1-4 Phenyl optionally substituted with alkyl or halogen), CH (R ⁰⁰ CO ₂ R ⁰⁰ , C _3-7 Cycloalkyl, C _1-4 Alkylene-phenyl, C _2-5 Alkylene-N (CH _Three ) (C _Four H ₉ ) Or C _2-5 Alkylene-N (C ₂ H _Five ) (C _Three H ₇ ) Is a compound (R ⁰⁰ Are the same or different from each other and H or C _1-4 Alkyl. ),
(2) R ^Four R when is H ^Three Is OH, C _1-6 Alkyl, (C _1-4 Phenyl optionally substituted with alkyl or halogen), CH (R ⁰⁰ CO ₂ R ⁰⁰ , C _3-7 Cycloalkyl, C _1-4 Alkylene-phenyl, C _2-5 Alkylene-N (CH _Three ) (C _Four H ₉ ), C _2-5 Alkylene-N (C ₂ H _Five ) (C _Three H ₇ ), A compound that is pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, oxazolyl or tetrazolyl, and
(3) NR ^Three R ^Four R ^Three And R ^Four The nitrogen-containing heterocycle formed integrally with N bonded with (i) 1 to 2 C _1-4 Alkyl, CO ₂ R ⁰⁰ , CONH ₂ , CON (CH _Three ) ₂ , Oxo, OH, NH ₂ Or N (CH _Three ) ₂ 1-pyrrolidyl or 1-piperidyl, which may be substituted with, and may be unsaturated; (ii) 4-morpholinyl or thiomorpholin-4-yl, which may be unsaturated; ) A compound wherein the 4-position may be substituted with methyl, acetyl or benzyl and may be unsaturated, 1-piperazyl; or (iv) a quinoline ring optionally substituted with F. The same applies hereinafter. )
In addition, according to the present invention, there is provided a pharmaceutical, particularly a PDE4 inhibitor, characterized by containing a pyridine derivative or a salt thereof.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present specification, “alkyl”, “alkylene”, “alkenyl”, “alkenylene”, “alkynyl” and “alkynylene” mean a linear or branched hydrocarbon chain. “Lower alkyl” is, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methyl or ethyl. “Lower alkylene” means a divalent group formed by removing any one hydrogen atom of the above “lower alkyl”, preferably alkylene having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylene, ethylene and Propylene. “Lower alkenyl” means a group having one or more double bonds at any position of “lower alkyl” having 2 or more carbon atoms, preferably alkenyl having 2 to 4 carbon atoms. “Lower alkenylene” means a group having one or more double bonds at any position of “lower alkylene” having 2 or more carbon atoms, preferably alkenylene having 2 to 4 carbon atoms. “Lower alkynyl” means a group having one or more triple bonds at any position of “lower alkyl” having 2 or more carbon atoms, preferably alkynyl having 2 to 4 carbon atoms. “Lower alkynylene” means a group having one or more triple bonds at any position of “lower alkylene” having 2 or more carbon atoms, preferably alkynylene having 2 to 4 carbon atoms.
“Halogen” refers to F, Cl, Br and I. The “lower alkyl substituted with a halogen” means, for example, an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogens, preferably C substituted with one or more Fs. _1-6 Alkyl, more preferably fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl.
[0012]
“Hydrocarbon ring” means a monocyclic to tricyclic hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, including cycloalkyl, cycloalkenyl and aromatic hydrocarbons, and bridged cycloalkyl and spiro rings. including. They may be condensed with each other to form indanyl, tetrahydronaphthyl, or the like.
“Cycloalkyl” is preferably cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and more preferably cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl. “Cycloalkenyl” is preferably cycloalkenyl having 5 to 8 carbon atoms, more preferably cyclohexenyl. “Aromatic hydrocarbon” means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, preferably phenyl and naphthyl, more preferably phenyl. “Bridged cycloalkyl” is preferably norbornyl and adamantyl.
[0013]
“Heterocycle” is a saturated or unsaturated monocyclic 3- to 8-membered, preferably 5- to 7-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from O, S and N as ring atoms. The heterocycles may be condensed with each other or with a cycloalkyl ring or a benzene ring to form a bicyclic to tricyclic heterocycle. The ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide. The heterocycle includes a saturated heterocycle, an aromatic heterocycle and a partially saturated heterocycle thereof. In the saturated heterocycle and the partially saturated heterocycle, any carbon atom is substituted with an oxo group. May be. Further, the heterocycle may be bridged and may form a spiro ring (including acetals such as a 1,3-dioxolane ring derived from an oxo group). The heterocyclic ring is preferably a 5- to 7-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic group, and more preferably pyrrolidine, pyridine, piperidine, morpholine, thiophene, thiazole, imidazole, tetrazole, pyrazine and piperazine. The “nitrogen-containing heterocycle” refers to a heterocycle group having one or more N atoms as ring atoms in the above “heterocycle”, preferably a 5- to 7-membered saturated monocyclic heterocycle group, more preferably Is pyrrolidine, piperidine, morpholine and piperazine, more preferably piperazine.
[0014]
The term “which may be substituted” means “unsubstituted” or “having 1 to 5 substituents which are the same or different”.
The substituent in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” is preferably lower alkyl, halogen, OH, NH ₂ , N (R ⁰ ) -Lower alkyl, CO ₂ R ⁰ , CONH ₂ , CON (R ⁰ ) -Lower alkyl, optionally substituted hydrocarbon ring, optionally substituted heterocycle, lower alkylene-optionally substituted hydrocarbon ring, lower alkylene-optionally substituted heterocycle, lower Alkenylene-optionally substituted hydrocarbon ring, lower alkenylene-optionally substituted heterocycle, lower alkylene-R ⁵¹ , Lower alkylene-CO ₂ R ⁰ CO-lower alkyl, CO- (optionally substituted hydrocarbon ring), CO- (optionally substituted heterocycle), CO-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), CO-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), CN, O-lower alkyl, O- (optionally substituted hydrocarbon ring), O- (optionally substituted heterocycle), O-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), O-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), S-lower alkyl, S- (optionally substituted hydrocarbon ring) ), S- (optionally substituted heterocycle), S-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), S-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), N ( R ⁰ )-(Optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ )-(Optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) -Lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) -Lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) CO-lower alkyl, N (R ⁰ ) CO- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) CO- (optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) CO-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) CO-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), N (R ⁰ ) CO-O-lower alkyl, N (R ⁰ ) CO-O-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), N (R ⁰ ) CO-O-lower alkylene- (optionally substituted heterocycle), CO-O-lower alkylene- (optionally substituted hydrocarbon ring), CO-O-lower alkylene- (substituted) Good heterocycle), CON (R ⁰ ) (R ⁵⁶ ), C (R ⁵³ ) (R ⁵⁴ ) -R ⁵⁵ Or lower alkylene-C (R ⁵³ ) (R ⁵⁴ ) -R ⁵⁵ .
[0015]
The substituent in the “optionally substituted hydrocarbon ring” or “optionally substituted heterocycle” is preferably a group shown in the following group G.
Group G: (i) -XC _1-6 Alkylene-A, (ii) -C _1-6 A group represented by alkylene-A or (iii) -B.
here,
X is O, S, SO, SO ₂ , NH, N (C _1-6 Alkyl), SO ₂ NH, SO ₂ N (C _1-6 Alkyl), NHSO ₂ , N (C _1-6 Alkyl) SO ₂ , CO, CO ₂ , O-CO, CONH, CON (C _1-6 Alkyl), NHCO, N (C _1-6 Alkyl) CO or NHCONH,
A is -CN, -OH, -CO ₂ H, -CO ₂ -C _1-6 Alkyl, -NO ₂ , -SO _Three H, -NH ₂ , -CONH ₂ , -SO ₂ NH ₂ C substituted with halogen _1-6 Alkyl, -NH-C _1-6 Alkylene-OC _1-6 Alkyl, -N (C _1-6 Alkyl) -C _1-6 Alkylene-OC _1-6 Alkyl, -N (-C _1-6 Alkylene-OC _1-6 Alkyl) ₂ , -Hydrocarbon ring, -Heterocycle, -XC _1-6 C substituted with alkyl, -X-halogen _1-6 Alkyl, -X-hydrocarbon ring, -X-heterocycle, -XC _1-6 Alkylene-CN, -XC _1-6 Alkylene-OH, -XC _1-6 Alkylene-CO ₂ H, -XC _1-6 Alkylene-CO ₂ -C _1-6 Alkyl, -XC _1-6 Alkylene-NO ₂ , -XC _1-6 Alkylene-SO _Three H, -XC _1-6 Alkylene-NH ₂ , -XC _1-6 Alkylene-CONH ₂ , -XC _1-6 Alkylene-SO ₂ NH ₂ , -XC _1-6 Alkylene-hydrocarbon ring or -XC _1-6 Alkylene-heterocycle,
B is -C _1-6 Alkyl, -halogen, C substituted with halogen _1-6 Alkyl or the group described in A.
Here, the hydrocarbon ring and heterocycle in A and B are C _1-6 Alkyl, halogen, C substituted with halogen _1-6 Alkyl, CN, OH, OC _1-6 Alkyl, NH ₂ , NH-C _1-6 Alkyl, N (C _1-6 Alkyl) ₂ , SC _1-6 Alkyl, SO-C _1-6 Alkyl, SO ₂ -C _1-6 Alkyl, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ NH-C _1-6 Alkyl, SO ₂ N (C _1-6 Alkyl) ₂ , NHSO ₂ -C _1-6 Alkyl, CO ₂ H, CO ₂ -C _1-6 Alkyl, CONH ₂ , CONH-C _1-6 Alkyl, CON (C _1-6 Alkyl) ₂ And NHCO-C _1-6 It may have 1 to 5 substituents selected from alkyl.
[0016]
The substituent in the “optionally substituted phenyl” is preferably a group shown in the above group G, more preferably C. _1-6 Alkyl, OC _1-6 Alkyl or halogen.
[0017]
Preferred compounds in the present invention are the following compounds:
R ¹ Is OC _1-6 Alkyl, more preferably OC _1-4 A compound which is alkyl, more preferably O-methyl. R ² Is halogen, OC _1-6 Alkyl or OC _1-6 Alkylene-hydrocarbon ring, more preferably halogen, OC _1-4 Alkyl or O-CH ₂ -C _3-8 A compound which is cycloalkyl, more preferably O-methyl. NR ^Three R ^Four But NH-CH (R ⁵³ ) -R ⁵⁵ Or N (hydrocarbon ring) (C _1-6 Alkylene-optionally substituted heterocycle), wherein R ⁵³ Is preferably a hydrocarbon ring, particularly phenyl, R ⁵⁵ Is preferably a heterocyclic ring which may be substituted, particularly a pyridyl group which may be substituted. Another preferred NR ^Three R ^Four An embodiment of is piperazin-1-yl, a compound in which the 4-position of piperazin-1-yl is substituted with an optionally substituted hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocycle, more preferably Is a compound in which the 4-position of the piperazin-1-yl is substituted with an optionally substituted phenyl or an optionally substituted pyridyl, wherein the phenyl and pyridyl are selected from the G group It is preferred to have 1 or 2 groups, preferably 1 group.
[0018]
Particularly preferred compounds in the present invention are the following compounds:
1- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, N-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (phenyl) methyl] -6 -(3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide, 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [phenyl (pyridin-4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide, N- (1- Benzyl-4-phenyl-4-piperidyl) -6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide, 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (2-morpholino-1-phenoxymethylethyl) ) Pyridine-2-carboxamide, 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (2-morpholinoethyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) pyridine-2-carboxamide, trans-6- (3,4-Dimethoxyphenyl) -N- (2-methoxyethyl) -N- (2-methylsulfanylcyclopentyl) pyridine-2-carboxamide, 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) Pil -2-carbonyl] -N, N-diethyldecahydroquinoline-2-carboxamide, 1- (4- {4- [6- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine -1-yl} phenyl) ethanone, 4 ′-{4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} acetanilide, 3-diethylamino-4 ′-{4- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} propaneanilide, 4- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl ] Piperazin-1-yl} phenyl) morpholine, 1- [2- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) ethyl] piperidine -4-ol, 4- {2-[(6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} -3-pyridyl) oxy] ethyl} morpholine , Trans-5- (4- {4- [6- (3,4-Di Toxiphenyl) pyridine-2-carbonyl] -2,5-dimethylpiperazin-1-yl} phenyl) pentanoic acid and 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- {4 -[(1-oxide-4-pyridyl) methoxy] phenyl} piperazine.
[0019]
The compound of the present invention may have a geometric isomer or a tautomer depending on the kind of the substituent, but the present invention includes a mixture of these isomers or a mixture thereof.
In addition, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and (R) -form and (S) -form optical isomers based on this may exist. The present invention includes all of these optical isomers and isolated ones.
Furthermore, the compound of the present invention includes pharmacologically acceptable prodrugs. A pharmacologically acceptable prodrug is an NH of the present invention by solvolysis or under physiological conditions. ₂ , OH, CO ₂ A compound having a group that can be converted to H or the like. Examples of groups that form prodrugs include groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. .
[0020]
The compound of the present invention may form a salt with a base depending on the type of acid addition salt or substituent. Such salts are pharmaceutically acceptable salts, specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid. , Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acid addition salts with organic acids such as aspartic acid, glutamic acid, sodium, Examples thereof include inorganic bases such as potassium, magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, and ammonium salts.
Furthermore, the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound (I) of the present invention and salts thereof and crystalline polymorphic substances.
[0021]
(Production method)
The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. In this case, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to protect the functional group with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There is a case. Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, written by TW Greene) and Utz (PGM Wuts). 1999) ”, which may be appropriately selected depending on the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary or converting it to a desired group.
Similarly to the protecting group, a prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage of a raw material or an intermediate, or performing a reaction using the obtained compound of the present invention. The reaction can be carried out by applying a method known by those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
[0022]
First production method
[Chemical 8]

This production method is a method for producing the present compound (I) from the carboxylic acid compound (II) by an amidation reaction.
[0023]
In the reaction, compound (II) is converted into a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1′-carbonylbis -1H-imidazole (CDI), etc., and in some cases, further condensed with an amine compound (III) in the presence of an additive (eg, N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), etc.) Can be done. Alternatively, the active ester of the compound (II) and the above additive may be once isolated and then condensed with the amine compound (III). Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform. And halogenated hydrocarbons, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), pyridine and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more.
[0024]
Second manufacturing method
The group R in the general formula (I) of the compound of the present invention ^Three Or R ^Four Compounds having various substituents on the above, or R ¹ Or R ² A compound in which is a group other than an alkoxy group can be easily synthesized from the compound of the present invention as a raw material by using a reaction obvious to those skilled in the art or using these modified methods. For example, the following reaction can be applied.
(1) Alkylation by nucleophilic substitution reaction
The O-, S-, or N-alkylation reaction is performed by reacting a compound having OH, SH, or a primary to tertiary amino group with an alkyl halide such as an alkyl chloride or an alkylating agent such as an organic sulfonic acid ester. Can be manufactured. Or it can manufacture also by attaching | subjecting to Mitsunobu reaction. In an organic solvent inert to reactions such as aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols (methanol, ethanol, etc.), DMF, NMP, dimethyl sulfoxide (DMSO), etc. Done under heating. Reaction in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate This may be advantageous for allowing the reaction to proceed smoothly.
(2) Reductive alkylation
Alkylation can be carried out by reacting a compound having a primary or secondary amine with a carbonyl compound such as a ketone or aldehyde. For the reaction, a conventional method of reductive alkylation (reductive amination from the viewpoint of a carbonyl compound) can be used. For example, the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (4th edition)” Volume 20 (1992) (Maruzen) And the like.
[0025]
(3) Amidation, sulfonamidation and esterification
Using a carboxylic acid or a sulfonic acid compound, it can be produced by a method using the condensing agent of the first production method or a method using a reactive derivative thereof. As the reactive derivative of the carboxylic acid or sulfonic acid compound, an acid halide, an acid anhydride, an active ester, or the like can be used. The reaction can be performed, for example, by the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” volume 22 (1992) (Maruzen) edited by the Chemical Society of Japan.
(4) Hydrolysis
By hydrolyzing the carboxylic acid ester, the compound of the present invention having a carboxyl group can be produced. For the reaction, a conventional method of hydrolysis can be used. For example, the method described in the above-mentioned deprotection reaction of the carboxyl group in “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)” can be applied.
[0026]
(5) Oxidation
Oxide compounds such as pyridine N-oxide can be produced by oxidizing a compound having pyridine or an amino group. As the oxidizing agent, inorganic oxidizing agents such as hydrogen peroxide, Oxone (trade name, Aldrich), sodium perborate, and organic oxidizing agents such as peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, and dimethyldioxirane can be used. . The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction, such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, acetic acid, water, or the like, under cooling or under heating. In the reaction, an oxidizing agent can be used in an equivalent amount or in excess relative to the raw material compound, and an inorganic acid (preferably sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid), an organic acid (preferably acetic acid, trifluoroacetic acid) In some cases, the reaction in the presence of an inorganic base (preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate) may be advantageous for smoothly proceeding the reaction. A sulfinyl or sulfonyl compound can be produced by using a sulfanyl compound and subjecting it to a similar oxidation reaction.
(6) Catalytic reduction
The compound of the present invention having an OH group can be produced by subjecting a compound having an O-benzyl group to a debenzylation reaction. For example, a conventional catalytic reduction method in which a reaction is performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a palladium carbon catalyst can be used for the deprotection reaction of the OH group in the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)”. The described method can also be applied. Further, an alkenyl group can be converted to an alkyl group by the same catalytic reduction method.
[0027]
Raw material synthesis
[Chemical 9]

(Where L is the leaving group, P ¹ Represents a protecting group for a carboxyl group, and M represents a metal. The same applies hereinafter. )
Carboxylic acid compound (II) can be produced by hydrolyzing compound (VI). Protecting group P ¹ Can be applied with the protective group of the carboxyl group of the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)” and can be removed by the deprotection reaction or the conventional method of hydrolysis described in the same document.
The starting compound (VI) can be produced by coupling the pyridine derivative (IV) and the aryl metal compound (V) in the presence of a catalyst. For the reaction, the method described in Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, 481, 1991 or the like can be applied. Examples of the leaving group L include halogen, trifluoromethanesulfonyloxy, and examples of the metal M include hydroxyboron, alkylboron, alkoxyboron, magnesium halide, zinc halide, alkyls, and alkylcopper. The catalyst is preferably a palladium complex such as tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate, or a nickel complex such as dichlorobis (triphenylphosphine) nickel or bis (1,5-cyclooctadiene) nickel. The reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, water, or the like, under cooling or under heating. In the reaction, compound (IV) and aryl metal compound (V) can be used in an equivalent amount or in excess of triethylamine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, sodium hydroxide, sodium carbonate, The reaction in the presence of a base such as sodium hydride, sodium methoxy or tert-butoxypotassium may be advantageous for allowing the reaction to proceed smoothly.
[0028]
Embedded image

(Where Q is CH or N, P ² Represents a protecting group for H or an amino group, and Z represents a group selected from the G group. )
The starting compound (IX) can be synthesized by subjecting the aryl derivative (VII) to a coupling reaction or an ipso substitution reaction with an optionally protected piperazine. For the coupling reaction, the method described in the production method of the raw material compound (VI) can be applied. The conditions for alkylation by the (1) nucleophilic substitution reaction can be applied to the ipso substitution reaction. Protecting group P ² Can be applied with the amino-protecting group of the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition)”, and after the reaction, the starting compound (IX) can be removed by the deprotection reaction described in the same document.
[0029]
The reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, its salt or hydrate. The salt can be produced by subjecting it to normal salt formation treatment.
Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing physicochemical differences between isomers. For example, optical isomers can be separated by a general optical resolution method such as fractional crystallization or chromatography. Optical isomers can also be produced from appropriate optically active raw material compounds.
[0030]
Furthermore, the present invention also relates to a carboxylic acid compound (IIa) which is a novel intermediate useful for the production of phenylpyridinecarbonylpiperazine derivative (I).
Embedded image

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ^1a Is halogen, lower alkyl, O-lower alkyl, O- (lower alkyl substituted with halogen), NH ₂ , NH-lower alkyl, N (lower alkyl) ₂ , NHCO-lower alkyl, O-lower alkylene-NH-lower alkyl, O-lower alkylene-N (lower alkyl) ₂ , O-lower alkylene-CO ₂ R ⁰ O-lower alkylene-hydrocarbon ring or O-lower alkylene-heterocycle,
R ^2a Is H or R ^1a The group described in
Or R ^1a And R ^2a Together represent —O-lower alkylene-O—.
However, (1) R ^2a R when is H ^1a Is methyl, ethyl, OMe, NH ₂ A group other than NHMe or Cl, (2) R ^2a R is methyl ^1a Represents a group other than methyl. The same applies hereinafter. )
The carboxylic acid compound (IIa) is included in the carboxylic acid compound (II) described in the production intermediate. R in compound (IIa) ^1a And R ^2a A preferred group of R is R in the compound (I). ¹ And R ² This is the same as the preferred group.
[0031]
【The invention's effect】
In addition, the compound (I) of the present invention is excellent in PDE4 inhibitory activity, and respiratory diseases involving PDE4 (for example, bronchial asthma (including atopic asthma), COPD, chronic bronchitis, pneumonia, adult breathing) It is useful as a preventive / therapeutic agent for such as tightness syndrome (ARDS). In particular, it can be expected as a prophylactic / therapeutic agent for bronchial asthma and COPD.
Furthermore, the compound (I) of the present invention is used for other diseases in which PDE4 is known to be involved, for example, diseases involving cytokines (IL-1, IL-4, IL-6 and TNF (tumor necrosis factor)) ( For example, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, sepsis, septic shock, endotoxic shock, gram-negative bacterial sepsis, toxic shock syndrome, nephritis, hepatitis, infection (bacteria and virus), circulatory failure (heart failure) , Arteriosclerosis, myocardial infarction, stroke, etc.) and the like.
[0032]
The usefulness of the compound (I) of the present invention was confirmed by the following test.
Test Example 1 PDE4 inhibitory activity
1) A solution containing PDE4 was purified from rat ventricular muscle as follows. The heart removed from male Wistar rats under ether anesthesia was washed with physiological saline, and the ventricles were separated. The isolated ventricle is finely cut with scissors, and this is buffered with 1% PROTEASE INHIBITOR COCKTAIL For Mammalian Cell Extracts (SIGMA) Buffer A (20 mM Bis-Tris, 50 mM sodium acetate, 2 mM EDTA, 5 mM 2-mercapto After suspending in ethanol, 2 mM benzamidene, 0.05 mM phenyl-methyl-sulfonyl-fluoride, pH 6.5), disrupt the cells with polytron and ultracentrifuge (100,000 G, 60 minutes, 4 ° C) to extract the soluble fraction. Obtained.
2) A 2.6 × 10 cm Q Sepharose column equilibrated with buffer A was packed with the obtained soluble fraction. The column was then washed with 1200 ml of buffer A to remove unbound protein. The protein bound to the column was eluted with 750 ml of buffer A containing a linear gradient of 0.05 to 1.00 M sodium acetate, and 110 7 ml fractions were collected. Each fraction obtained in the presence or absence of cGMP and calcium / calmodulin was examined for cAMP metabolizing PDE activity. The fraction having cAMP metabolic activity in each fraction and whose cAMP metabolic activity was not affected by the presence of cGMP or calcium / calmodulin was used as a stock solution for examining PDE4 inhibitory activity.
3) The desired concentration of the test compound is 40 mM Tris-HCl (pH 8.0), 5 mM magnesium chloride, 4 mM 2-mercaptoethanol, 1 μM cAMP, 1 μCi / ml [ ^Three The reaction was carried out at 30 ° C. for 10 minutes in a reaction mixture containing H] cAMP and PDE4 stock solution. Stop the reaction by adding 20 mg / ml Polylysine coated yttrium silicate SPA beads (Amersham) suspension containing half volume of 18 mM zinc sulfate and 5 μM 3-ISOBUTYL-1-METHYLXANTHINE (IBMX) to the reaction solution. It was measured.
I c ₅₀ Was calculated for each compound as the concentration of the test compound that inhibits the metabolic activity of PDE4 by 50%.
PDE1, PDE2, PDE3, and PDE5 inhibitory activities were similarly measured by applying the above test method and the method described in WO97 / 19078.
As a result of the above measurement, the compounds of Examples 2, 4, 5, 36, 48, 57, 75, 82, 96, 99, 137, 164, 171, 180, 191, 199 and 210 were 12 nM or less with respect to PDE4. IC ₅₀ showed that. Further, at the same concentration, almost no inhibitory activity was exhibited against PDE1, PDE2, PDE3 and PDE5. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention is a potent and selective PDE4 inhibitor.
Test Example 2 Oral absorbability evaluation test using TNF-α production inhibitory activity as an index
1) Test compounds 10 mg / kg suspended in 0.5% methylcellulose purified water were orally administered to 8-week-old male Fischer rats. In addition, a solvent (0.5% methylcellulose purified water, 3 ml / kg) was similarly administered to the control group. After oral administration, blood was collected in the presence of heparin from the tail vein of rats anesthetized with ether over time, and plasma was prepared according to a conventional method.
2) Plasma prepared above (final concentration 2.5%), RPMI1640 medium containing 10% fetal bovine serum, male Wistar rat whole blood 20 μl and LPS so that the total volume per well in a 96-well culture plate is 200 μl (Final concentration 3 μg / ml) ₂ The cells were cultured overnight at 37 ° C. using an incubator. After completion of the culture, the plate was centrifuged (1500 rpm, 10 minutes), the supernatant was collected, and the amount of TNF-α in the supernatant was measured using a commercially available ELISA kit.
As a result of the above test, the compound of the present invention was found to have good oral absorbability.
As a result of the above inhibitory activity measurement test, it was confirmed that the compound (I) of the present invention shows a selective and potent inhibitory activity against PDE4, and also has good oral absorbability. Therefore, prevention of diseases involving PDE4・ It is clear that it is useful as a therapeutic agent.
[0033]
Test Example 3 Antigen-induced effects on eosinophil infiltration in rat airways
Sensitive OA solution (final concentration: OA; 1 mg / ml, Al (OH) in 4-week-old Brown Norway female rats (Nippon Charles River, Kanagawa) _Three Sensitization was performed by intraperitoneally administering 1 mg per mouse for 3 consecutive days. The first day of administration was defined as Day 0. On day 21 or 22, 1% OA / saline solution is nebulized with an ultrasonic nebulizer (NE-U12, OMRON) and inhaled to sensitized rats for 20 minutes to expose the antigen and infiltrate eosinophils into the respiratory tract Evoked. In addition, a group exposed to physiological saline by inhalation was used as a normal control group. The test compound was suspended in 0.5% MC aqueous solution and orally administered 1 hour before the start of antigen inhalation exposure. The animals were fasted the day before the antigen inhalation exposure and released after the antigen inhalation exposure. Twenty-four hours after antigen inhalation exposure, the animals were laparotomized under Nembutal anesthesia and exsanguinated from the abdominal aorta, then a cannula (6 Fr-Atom intravenous catheter, Atom) was inserted into the trachea and 2 ml of heparin (1 unit / ml) ) Bronchoalveolar lavage (BAL) was performed by repeating the operation of injecting and collecting the physiological saline solution 5 times (total 10 ml). The collected BAL solution was centrifuged at 500 × g (4 ° C., 10 minutes), the supernatant was removed, and the precipitate (cell fraction) was resuspended in 500 μl of heparin (1 unit / ml) -containing physiological saline. After measuring the total leukocyte concentration of the resuspension with a blood cell counter (Celltac-α, Nihon Kohden), prepare a smear and stain with a differential blood stain (Diff-Quick, International Reagent), then under the microscope. And the abundance ratio of eosinophils was calculated from the morphological characteristics. The total number of eosinophils was calculated from the total white blood cell count and eosinophil abundance ratio, and the effect of the drug was evaluated.
[0034]
Test Example 4 Effects on rat LPS-induced airway neutrophil infiltration
A 6-week-old Wistar male rat (Charles River, Kanagawa, Japan) anesthetized by intraperitoneal administration of an appropriate amount of a ketamine / xylazine mixture solution, 10 μg / ml LPS (Lipopolysaccharide E. coli 0127: B8 Boivin, DIFCO) solution was administered into the respiratory tract using 200 μl sonde to induce neutrophil infiltration into the respiratory tract. In addition, a group in which physiological saline was administered into the respiratory tract was used as a normal control group. The test compound was suspended in 0.5% MC aqueous solution and orally administered 1 hour before LPS airway administration. The animals were fasted the day before LPS airway administration, and the fasting was released after LPS airway administration. Twenty-four hours after LPS intratracheal administration, the animals were laparotomized under Nembutal anesthesia and exsanguinated from the abdominal aorta. Similarly, the abundance ratio of neutrophils was calculated from the morphological characteristics observed under a microscope. The total number of neutrophils was calculated from the total white blood cell count and neutrophil abundance ratio, and the effect of the drug was evaluated.
[0035]
A preparation containing one or more of the compounds of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is usually prepared using carriers, excipients, and other additives used for formulation.
Administration is oral by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenteral by injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, transdermal agents, nasal agents or inhalants. Either form may be sufficient. The dosage is appropriately determined according to the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc. In general, in the case of oral administration, it is about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per day for an adult. This is administered once, or divided into 2 to 4 times. In addition, when intravenously administered depending on symptoms, it is usually administered once or multiple times in a range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult. In the case of inhalation, it is usually administered once or several times a day in the range of 0.0001 mg / kg to 1 mg / kg per adult.
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. Mixed with magnesium aluminate acid. The composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating agent.
[0036]
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and include commonly used inert solvents such as purified water, ethanol, etc. . In addition to the inert solvent, the composition may contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, and suspending agents, sweeteners, corrigents, fragrances, and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline. Examples of the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (trade name), and the like. Such a composition may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in the form of solids, liquids, and semisolids, and can be produced according to conventionally known methods. For example, excipients such as lactose and starch, and pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
[0037]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but these do not limit the scope of the present invention. Moreover, the manufacturing method of a raw material compound is shown in a reference example.
In addition, the following abbreviations are used in Reference Examples and Tables below. Ex: Example number, No: Compound number, Dat: Physicochemical data (F: FAB-MS (M + H) ⁺ , FN: FAB-MS (MH) ^- , EI: EI-MS (M ⁺ ), AP: APCI-MS (M + H) ⁺ , MP: melting point (° C), NMR1: CDCl _Three In ¹ Δ (ppm) of the characteristic peak in H NMR, NMR2: DMSO-d ₆ In ¹ Δ (ppm) of the characteristic peak in H NMR, RT: HPLC (Wakosil-II 5C18AR 2.0 x 30 mm, 5 mM TFAaq / MeOH = 9/1 (0 min) -0/10 (7.5 min) -0 / 10 (8 min), 1.2 ml / min, retention time (min) at 35 ° C, 254 nm), Sal: salt and solvent (Ox: oxalate, Fum: fumarate, blank: free body, ingredients The number before 2 is, for example, 2 HCl indicates dihydrochloride, Syn: production method (numbers indicate Example numbers prepared in the same manner), Me: methyl, Et: ethyl, iPr: 2-propyl, cPr: Cyclopropyl, tBu: t-butyl, cHex: cyclohexyl, Ph: phenyl, Bn: benzyl, Ac: acetyl, Pip: piperidin-1-yl, Pip4: piperidin-4-yl, Mor: morpholin-4-yl, Pipr : Piperazin-1-yl, Pyrr: pyrrolidin-1-yl, 4-Me-Pipr: 4-methylpiperazin-1-yl. The number before the substituent indicates the substitution position, for example, 2-Cl is 2-chloro, 3,4-diMe is 3,4-dimethyl, 2,3,4-triMe is 2,3,4. -Trimethyl, 3,4- (OCH ₂ O) represents a 3,4-methylenedioxy group, respectively.
[0038]
Reference example 1
Palladium acetate, triphenylphosphine and sodium carbonate were added to a mixture of methyl 6-chloropyridine-2-carboxylate, 3,4-dimethoxyphenylboric acid, dimethoxyethane and water and reacted at 100 ° C. for 1 hour. Methyl 3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylate was obtained. The obtained compound was added with 1M aqueous sodium hydroxide solution in a THF-methanol mixed solution and reacted at 60 ° C. for 30 minutes with heating to obtain 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid. NMR2: 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.87 (3H, s); F: 260.
Reference example 2
4-Methoxycarbonylbenzophenone oxime obtained by adding hydroxylamine hydrochloride to a pyridine solution of methyl 4-benzoylbenzoate and reacting with heating was reacted in methanol in the presence of palladium on carbon in a hydrogen atmosphere. α-Aminobenzyl) methyl benzoate was obtained. F: 242.
Reference example 3
An n-butyllithium / n-hexane solution was added to a THF solution of 4-bromo-2-chloroanisole at −78 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. Next, trimethyl borate was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. 6- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid was used in the same manner as in Reference Example 1 except that the residue obtained by distilling off the solvent was used in place of 3,4-dimethoxyphenylboric acid. Got. FN: 262.
[0039]
Reference example 4
In the same manner as in Reference Example 3, 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid was produced. FN: 246.
Reference Example 5
In the same manner as in Reference Example 3, 6- (3-benzyloxy-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid was produced. NMR1: 6.95-7.05 (1H, m), 5.28 (2H, s), 3.95 (3H, s).
Reference Example 6
1-Benzyloxy-4-bromo-2-methoxybenzene was used in the same manner as in Reference Example 3 (however, hydrolysis was carried out in 1M aqueous sodium hydroxide solution at 100 ° C. for 2.5 days) to give 6- (4 -Benzyloxy-3-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid was prepared. F: 336.
Reference Example 7
Concentrated hydrochloric acid and platinum oxide were added to an ethanol solution of N, N-diethylquinoline-2-carboxamide and reacted for 3 days under a hydrogen atmosphere of 3 atm to obtain N, N-diethyldecahydroquinoline-2-carboxamide. F: 239.
Reference Example 8
Using 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid and t-butoxycarbonylpiperazine, 1-{[6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine is prepared in the same manner as in Example 2 described later. -2-carbonyl] -4- (t-butoxycarbonyl) piperazine was obtained and further reacted by adding a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution to give 1-{[6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2. -Carbonyl] piperazine was obtained. F: 328.
[0040]
Reference Example 9
2-Chloro-N- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 was reacted with pyridine and chloroacetyl chloride under ice-cooling in an acetonitrile solution of 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. -Yl) acetamide was obtained. To the acetonitrile solution of the obtained compound, cesium carbonate and morpholine were added and stirred at room temperature for 17 hours to give 2- (morpholin-4-yl) -N- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1- Yl) acetamide was obtained. Further, to the THF solution of the obtained compound, lithium aluminum hydride was added under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes to give N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -1,2,3, 4-Tetrahydronaphthalen-1-ylamine was obtained as the dihydrochloride salt. F: 261.
Reference Example 10
To a toluene solution of 2-bromotoluene, 1- (t-butoxycarbonyl) -1,4-diazepane, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1, Add 1'-binaphthyl and sodium t-butoxide, and stir for 15 hours at an oil bath temperature of 80 ° C to obtain 1- (t-butyloxycarbonyl) -4- (2-methylphenyl) -1,4-diazepane. It was. A 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added to a methanol solution of the obtained compound, followed by stirring at room temperature for 4 hours to obtain 1- (2-methylphenyl) -1,4-diazepane as a dihydrochloride salt. F: 191.
Reference Example 11
To the acetic acid solution of 1- (ethoxycarbonyl) piperidin-4-one, 3-chloroaniline and sodium triacetoxyborohydride were added and stirred at room temperature for 30 minutes to give 4- (3-chlorophenylamino) -1- ( Ethoxycarbonyl) piperidine hydrochloride was obtained. Concentrated hydrochloric acid was added to the obtained compound, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 100 ° C. for 2 days to obtain 4- (3-chlorophenylamino) piperidine dihydrochloride. F: 211.
[0041]
Reference Example 12
To a THF solution of lithium diisopropylamide was added ethyl 1-benzylisonipecotate at −78 ° C., and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. Methyl iodide was added to the reaction solution, stirred at -78 ° C for 30 minutes, and further stirred for 1 hour while gradually warming to room temperature to obtain ethyl 1-benzyl-4-methylisonipecotate. The obtained compound was stirred in a 3M aqueous hydrochloric acid solution at an oil bath temperature of 100 ° C. for 3.5 days to obtain 1-benzyl-4-methylisonipecotine hydrochloride. Subsequently, diphenylphosphoryl azide and triethylamine were added to the obtained compound in toluene, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. 2- (Trimethylsilyl) ethanol was added to the reaction solution and stirred at an oil bath temperature of 110 ° C. for 14 hours to obtain N- [2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl] -1-benzyl-4-methyl-4-piperidylamine. It was. F: 349.
Reference Example 13
1-Benzyloxycarbonyl-4- (t-butoxycarbonyl) -piperazine-2-carboxylic acid and morpholine and 1-benzyloxycarbonyl-4- (t-butoxycarbonyl) in the same manner as in Example 5 described later ) -2-[(morpholin-4-yl) carbonyl] piperazine was obtained and reacted by adding a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution in ethyl acetate to give 1-benzyloxycarbonyl-2-[(morpholin-4-yl). ) Carbonyl] piperazine. This compound was heated in toluene in the presence of bromobenzene, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl and sodium t-butoxide for 1 day. Refluxing gave 1-benzyloxycarbonyl-2-morpholinocarbonyl-4-phenylpiperazine. Further, the obtained compound was stirred in ethanol in the presence of 10% palladium carbon in a hydrogen atmosphere at normal pressure at room temperature for 1.5 days. The insoluble material was removed by filtration, the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in ethanol, 10% palladium carbon and ammonium formate were added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. for 2.5 days to give 2-[(morpholine. -4-yl) carbonyl] -4-phenylpiperazine was obtained. F: 276.
[0042]
Reference Example 14
CDI was added to a THF solution of 3- (t-butoxycarbonyl) amino-3-phenylpropanoic acid, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, morpholine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day to obtain N- (t-butoxycarbonyl) -2-[(morpholin-4-yl) carbonyl] 1-phenylethylamine. The obtained compound was stirred in a 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution at room temperature for 45 minutes to obtain 2-[(morpholin-4-yl) carbonyl] -1-phenylethylamine. F: 235.
Reference Example 15
Ethyl 1-benzoyl-4- (ethoxycarbonylmethyl) isonipecotate obtained in the same manner as in the alkylation reaction described in Reference Example 12 using ethyl 1-benzoyl isonipecotate and ethyl bromoacetate was added with ethanol and 1M The reaction was carried out in an aqueous sodium hydroxide solution at room temperature for 2 hours and further at 80 ° C. for 18 hours to obtain 1-benzoyl-4- (carboxymethyl) isonipecotic acid. To this compound was added trifluoroacetic anhydride and stirred at room temperature for 30 minutes. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in THF, morpholine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to obtain 1-benzoyl-4-[(morpholin-4-yl) carbonylmethyl] isonipecotic acid. Further, 1-benzoyl-N- (benzyloxycarbonyl) -4-[(morpholin-4-yl) was used in the same manner as the esterification reaction described in Reference Example 12 using benzyl alcohol instead of 2- (trimethylsilyl) ethanol. ) Carbonylmethyl] -4-piperidylamine was obtained. F: 466.
[0043]
Reference Example 16
Potassium carbonate and benzyl bromide are added to a DMF solution of 4-bromo-2-ethylphenol, and stirred at an oil bath temperature of 60 ° C. for 30 minutes to obtain benzyl (4-bromo-2-ethylphenyl) ether, Treatment in the same manner as in the first half of Reference Example 3 gave methyl 6- (4-benzyloxy-3-ethylphenyl) pyridine-2-carboxylate. The product obtained by stirring for 24 hours at room temperature in a mixed solution of methanol and THF of the obtained compound in the presence of 10% palladium carbon in a hydrogen atmosphere at normal pressure was dissolved in trifluoroacetic acid, and the mixture was cooled with ice. Pentamethylbenzene was added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 50 ° C. for 1 hour and further at room temperature for 4.5 days to obtain methyl 6- (3-ethyl-4-hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylate. The obtained compound was treated with trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine to obtain methyl 6- (3-ethyl-4-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl) pyridine-2-carboxylate.
Furthermore, tributylvinyltin, lithium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol was added to a 1,4-dioxane solution of the compound obtained above. After addition, the mixture was heated to reflux for 18 hours, and then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was further added and heated to reflux for 2 days. Next, potassium fluoride was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days to obtain methyl 6- (3-ethyl-4-vinylphenyl) pyridine-2-carboxylate. This compound was treated with 1M aqueous sodium hydroxide solution in methanol to give 6- (3-ethyl-4-vinylphenyl) pyridine-2-carboxylic acid, and 1-aminoindane was used in the same manner as in Example 5 described later. By this method, 6- (3-ethyl-4-vinylphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide was obtained. F: 369.
[0044]
Reference Example 17
To a DMF solution of methyl 6- (3-ethyl-4-hydroxyphenyl) pyridine-2-carboxylate, potassium carbonate and methyl iodide were added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. for 2 hours to give 6- (3-ethyl 4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylate methyl, and then stirred in methanol and 1M aqueous sodium hydroxide solution at an oil bath temperature of 60 ° C. for 1 hour to give 6- (3-ethyl-4-methoxyphenyl) Pyridine-2-carboxylic acid was obtained. F: 258.
Reference Example 18
Phenyl (thiazol-2-yl) methanol obtained by sequentially treating thiazole with n-butyllithium / n-hexane solution and benzaldehyde in THF was reacted with manganese dioxide in toluene-dioxane mixed solvent under heating. (Thiazol-2-yl) ketone was obtained. Subsequently, it reacted with hydroxylamine hydrochloride in pyridine under heating to obtain phenyl (thiazol-2-yl) ketone oxime. Furthermore, the obtained compound was reacted in an ethanol-water mixed solvent with aqueous ammonia and zinc powder and heated to obtain phenyl (thiazol-2-yl) methylamine. EI: 190.
Reference Example 19
A mixture of methyl 6-chloropyridine-2-carboxylate, 4-methoxyphenylboric acid, sodium carbonate, tetrakis (triphenylphosphino) palladium, dimethoxyethane and water is reacted under heating, and 6- (4-methoxyphenyl) Methyl pyridine-2-carboxylate was obtained. The obtained compound was reacted with fuming nitric acid in acetic anhydride to obtain methyl 6- (4-methoxy-3-nitrophenyl) pyridine-2-carboxylate. Further, the reaction was conducted in a mixed solvent of THF, methanol and 1M aqueous sodium hydroxide solution to obtain 6- (4-methoxy-3-nitrophenyl) pyridine-2-carboxylic acid.
[0045]
Reference Example 20
Benzyl bromide and potassium carbonate were added to an acetone solution of 2-bromophenol and stirred under heating to obtain 2-benzyloxybromobenzene. The resulting compound was treated with a piece of magnesium in THF in the presence of a small amount of dibromoethane and then reacted with pyridine-4-carboxaldehyde to give (2-benzyloxyphenyl) (pyridin-4-yl) methanol. . Thereafter, (2-benzyloxyphenyl) (pyridin-4-yl) methylamine was obtained in the same manner as in Reference Example 18. F: 291.
Reference Example 21
4-Iodophenol was reacted with 2-chlorodimethylaminoethane hydrochloride in DMF in the presence of potassium carbonate under heating to obtain [2- (4-iodophenoxy) ethyl] dimethylamine. The resulting compound was dissolved in toluene in the presence of piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester, sodium t-butoxide, tri (2-methylphenyl) phosphine and a catalytic amount of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). The reaction was conducted under heating to obtain t-butyl 4- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] piperazine-1-carboxylate. F: 350.
Reference Example 22
1-Benzylpyrrolidin-3-one and N- (2-aminoethyl) morpholine were reacted in acetic acid with sodium triacetoxyborohydride at room temperature to give (1-benzylpyrrolidin-3-yl) (2-morpholine- 4-ylethyl) amine was obtained. F: 290.
[0046]
Reference Example 23
Potassium carbonate was added to a DMF solution of 2-cyanophenol and 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride and reacted under heating to obtain 4- [2- (2-cyanophenoxy) ethyl] morpholine. The obtained compound was reacted with lithium aluminum hydride in THF under heating to obtain 4- [2- (2-aminomethylphenoxy) ethyl] morpholine. F: 237.
Reference Example 24
2,6-Dichloropyrazine was reacted with piperazine-1-carboxylic acid t-butyl ester in N, N-dimethylimidazolidinone in the presence of potassium carbonate under heating to give 2-chloro-6- (4-t-butoxy Carbonyl piperazin-1-yl) pyrazine was obtained. F: 299.
Reference Example 25
Methyl 6- (3-benzyloxy-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylate was stirred in a THF-methanol mixed solvent in the presence of palladium on carbon in a hydrogen atmosphere to give 6- (3-hydroxy-4-methoxy Methyl phenyl) pyridine-2-carboxylate was obtained. The obtained compound was reacted with cyclopropylmethyl bromide and potassium carbonate in DMF with heating to obtain methyl 6- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylate. A 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the methanol mixed solvent and reacted under heating to obtain 6- (3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid. FN: 294.
[0047]
Reference Example 26
In the same manner as in Reference Example 25, 6- (3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid was produced. NMR1: 7.93-8.00 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 1.35-1.42 (1H, m).
Reference Example 27
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) acetate was produced. F: 506.
Reference Example 28
In the same manner as in Reference Example 25, methyl 5- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) pentanoate was produced. F: 534.
Reference Example 29
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 4- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) butanoate was produced. F: 534.
Reference Example 30
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 6- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) hexanoate was produced. F: 562.
Reference Example 31
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 7- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) heptanoate was produced. F: 576.
Reference Example 32
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 4- (3- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) butanoate was produced. F: 534.
Reference Example 33
In the same manner as in Reference Example 25, methyl 5- (3- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) pentanoate was produced. F: 534.
Reference Example 34
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 6- (3- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) hexanoate was produced. F: 562.
Reference Example 35
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 4- (2- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) butanoate was produced. F: 534.
Reference Example 36
In the same manner as in Reference Example 25, methyl 5- (2- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) pentanoate was produced. F: 534.
Reference Example 37
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 6- (2- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) hexanoate was produced. F: 562.
Reference Example 38
In the same manner as in Reference Example 25, 1- (t-butoxycarbonyl) -4- [2- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl } Phenoxy) ethyl] piperazine was prepared. F: 632.
Reference Example 39
In the same manner as in Reference Example 25, ethyl 4- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} anilino) butanoate was produced. F: 533.
[0048]
Reference Example 40
Thionyl chloride was added to 6-chloronicotinic acid and heated to reflux. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Benzene and aluminum chloride were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. Thereafter, sodium methoxide was added to a DMF solution of 2-chloro-5-benzoylpyridine obtained by post-treatment purification by a conventional method, and the mixture was heated and stirred. Thereafter, post-treatment purification was conducted by a conventional method to obtain 2-methoxy-5-benzoylpyridine. NMR1: 8.62-8.63 (1H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 4.03 (3H, d, J = 1.2Hz).
Reference Example 41
In the same manner as in Example 5 below, 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine monohydrochloride was obtained. F: 328.
Reference Example 42
4- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate benzyl as described in Example 5 below Got. F: 664.
Reference Example 43
In the same manner as in Example 5 below, (±) -trans-3- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -2,5-dimethylpiperazine-1- Yl} phenyl) ethyl propionate was obtained. F: 532.
Reference Example 44
(±) -trans-5- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -2,5-dimethylpiperazine-1- Yl} phenyl) ethyl pentanoate was obtained. F: 560.
[0049]
Reference Example 45
To a toluene solution of 4-bromo-2-chloroanisole, 1- (t-butoxycarbonyl) -piperazine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1, 1′-binaphthyl and sodium t-butoxide were added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 110 ° C. for 4 hours. Thereafter, post-treatment purification was performed by a conventional method to obtain 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-chloro-4-methoxyphenyl) piperazine. NMR1: 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 3.85 (3H, s), 1.48 (9H, s).
Reference Example 46
In the same manner as in Reference Example 45, 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) piperazine was obtained. NMR1: 6.72 (1H, dd, J = 14,2.8Hz), 3.85 (3H, s), 1.48 (9H, s).
Reference Example 47
In the same manner as in Reference Example 45, 1- (benzofuran-5-yl) -4- (t-butoxycarbonyl) piperazine was obtained. NMR1: 7.58 (1H, d, J = 2.4Hz), 3.07-3.09 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Reference Example 48
In the same manner as in Reference Example 45, 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (4-diethylaminophenyl) piperazine was obtained. F: 334.
[0050]
Reference Example 49
Trifluoroacetic acid was added to a chloroform solution of 1- (t-butoxycarbonyl) -4- (3-chloro-4-methoxyphenyl) piperazine and stirred for 30 minutes. Thereafter, post-treatment purification was performed by a conventional method to obtain 1- (3-chloro-4-methoxyphenyl) piperazine. F: 227.
Reference Example 50
In the same manner as in Reference Example 49, 1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) piperazine was obtained. F: 211.
Reference Example 51
In the same manner as in Reference Example 49, 1- (3-chloropyrazin-2-yl) piperazine was obtained. NMR2: 8.26 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4Hz), 2.81-2.84 (4H, m).
Reference Example 52
In the same manner as in Reference Example 49, diethyl (4-piperazinophenyl) amine was obtained. F: 234.
Reference Example 53
In the same manner as in Reference Example 49, ethyl (±) -trans-3- [4- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl] propionate was obtained. F: 291.
Reference Example 54
In the same manner as in Reference Example 49, ethyl (±) -trans-5- [4- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl] pentanoate was obtained. F: 319.
Reference Example 55
In the same manner as in Reference Example 45 and Reference Example 49, 1- (5-methoxypyridin-3-yl) piperazine was obtained. NMR1: 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.84 (3H, s).
Reference Example 56
In the same manner as in Reference Example 45 and Reference Example 49, 1- (6-methoxypyridin-3-yl) piperazine was obtained.
Reference Example 57
In the same manner as in Reference Example 45 and Reference Example 49, 6-piperazin-1-ylquinoline was obtained. EI: 213.
Reference Example 58
In the same manner as in Reference Example 45 and Reference Example 49, 1- (6-bromopyridin-2-yl) piperazine was obtained. F: 242.
Reference Example 59
In the same manner as in Reference Example 45 and Reference Example 49, 1- (5-bromopyridin-2-yl) piperazine was obtained. F: 242.
[0051]
Reference Example 60
An NMP solution of 6-chloronicotinonitrile and (±) -trans-2,5-dimethylpiperazine was stirred at an oil bath temperature of 120 ° C. for 1 hour to obtain (±) -trans-6- (2,5-dimethylpiperazine -1-yl) nicotinonitrile was obtained. F: 217.
Reference Example 61
In the same manner as in Reference Example 60, 1- (4-piperazin-1-yl-2-trifluoromethylphenyl) ethanone was obtained. F: 273.
Reference Example 62
In the same manner as in Reference Example 60, (±) -trans-1- [4- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) phenyl] ethanone was obtained. F: 233.
Reference Example 63
In the same manner as in Reference Example 60, 1- (2-hydroxy-4-piperazin-1-ylphenyl) ethanone was obtained. F: 221.
Reference Example 64
In the same manner as in Reference Example 60, 1- (5-nitropyridin-2-yl) piperazine was obtained. F: 209.
Reference Example 65
In the same manner as in Reference Example 60, (±) -trans-4- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) benzaldehyde was obtained. F: 219.
[0052]
Reference Example 66
Potassium carbonate was added to an NMP solution of 4-fluorobenzaldehyde and 1- (t-butoxycarbonyl) piperazine, and the mixture was heated and stirred. Thereafter, post-treatment purification was conducted by a conventional method to obtain 4- [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] benzaldehyde. NMR1: 9.80 (1H, s), 3.37-3.40 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Reference Example 67
In the same manner as in Reference Example 66, 2-chloro-3- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) pyrazine was obtained. NMR1: 7.91 (1H, d, J = 2.4Hz), 3.58-3.61 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Reference Example 68
In the same manner as in Reference Example 66, 1- (4-acetyl-2-chlorophenyl) -4- (t-butoxycarbonyl) piperazine was obtained. NMR1: 7.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 3.08-3.12 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Reference Example 69
In the same manner as in Reference Example 66, 6- [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] pyridine-3-carbaldehyde was obtained. NMR1: 9.80 (1H, s), 3.54-3.58 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Reference Example 70
In the same manner as in Reference Example 66, 6- [4-methylpiperazin-1-yl] pyridine-3-carbaldehyde was obtained. NMR1: 9.78 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.35 (3H, s).
Reference Example 71
2-Chlorobenzothiazole was added to piperazine melted at 150 ° C. and stirred for 1 hour. Thereafter, post-treatment purification was conducted by a conventional method to obtain (benzothiazol-2-yl) piperazine. F: 220.
[0053]
Reference Example 72
Ethyl diethylphosphonoacetate was added dropwise to a 60% sodium hydride and THF mixture while cooling at 0 ° C., and 4- [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] benzaldehyde was added dropwise and stirred. Thereafter, post-treatment purification was conducted by a conventional method to obtain ethyl 3- {4- [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} acrylate. Further, in the same manner as in Reference Example 94 described later, ethyl 3- {4- [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} propanoate was obtained. NMR1: 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6Hz), 1.48 (9H, s).
Reference Example 73
In the same manner as in Reference Example 72, ethyl 3- {6- [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] pyridin-3-yl} propanoate was obtained. NMR1: 6.60 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.56 (2H, t, J = 7.6Hz).
Reference Example 74
In the same manner as in Reference Example 72, ethyl (±) -trans-3- {4- [1- (t-butoxycarbonyl) -2,5-dimethylpiperazin-4-yl] phenyl} propanoate was obtained. EI: 390.
[0054]
Reference Example 75
In the same manner as in Reference Example 49 and Example 5 described later, ethyl 3- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenyl) propanoate Got. NMR1: 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6Hz).
Reference Example 76
In the same manner as in Reference Example 75, ethyl 5- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenyl) pentanoate was obtained. NMR1: 6.97 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.2Hz).
Reference Example 77
In the same manner as in Reference Example 75, ethyl 3- (6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyridin-3-yl) propanoate is obtained. It was. NMR1: 6.97 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.6Hz).
Reference Example 78
A DMSO solution of methyl 6-chloro-nicotinate and piperazine was stirred at an oil bath temperature of 120 ° C. to obtain methyl 6-piperazin-1-ylnicotinate. F: 222.
Reference Example 79
1- (3-Benzyloxy-4-nitrophenyl) -4- (t-butoxycarbonyl) piperazine was obtained from 2-nitro-5-fluorophenol by the same reaction as in Reference Example 25 and Reference Example 66. NMR1: 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.22 (2H, s), 1.49 (9H, s).
[0055]
Reference Example 80
Palladium carbon was added to a methanol-THF mixed solution of 1- (3-benzyloxy-4-nitrophenyl) -4- (t-butoxycarbonyl) piperazine and stirred in a hydrogen atmosphere. Methyl orthoformate and p-toluenesulfonic acid were added to a methanol solution of 2-amino-5- [1- (t-butoxycarbonyl) piperazin-4-yl] phenol obtained by post-treatment purification by a conventional method and heated. Stir. Thereafter, post-treatment purification was conducted by a conventional method to obtain 6- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) benzoxazole. NMR1: 7.97 (1H, s), 3.15-3.19 (4H, m), 1.49 (9H, s).
Reference Example 81
4-Chloro-6-piperazin-1-ylpyrimidine was obtained from 4,6-dichloropyrimidine in the same manner as in Reference Example 60 and Reference Example 49. F: 199.
Reference Example 82
N-benzyliminodiacetic acid is reacted with CDI and 5-aminoindole in THF to give 4-benzyl-1- (1H-indol-5-yl) piperazine-2,6-dione, then hydrogen in THF. Reacted with lithium aluminum fluoride. Concentrated hydrochloric acid and palladium hydroxide were added to the ethanol solution of the obtained compound and reacted for 65 hours under a hydrogen atmosphere of 3 atm to obtain 5-piperazin-1-yl-1H-indole. EI: 201.
Reference Example 83
A compound obtained by reacting 4- (2-chloropyrimidin-4-yl) piperazine-1-carbaldehyde and 2- (dimethylamino) ethanol in DMF in the presence of potassium t-butoxide was dissolved in potassium carbonate in methanol. The reaction was carried out at 80 ° C. for 24 hours in the presence to obtain N, N-dimethyl-N- {2-[(4-piperazin-1-ylpyrimidin-2-yl) oxy] ethyl} amine. F: 252.
[0056]
Reference Example 84
4- [4- (t-Butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] benzaldehyde and [3- (ethoxycarbonyl) propyl] triphenylphosphonium bromide are reacted in THF in the presence of t-butoxypotassium. Ethyl [4- (t-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] phenyl} -4-pentenoate was obtained, and then 5- {4- [4- (t-butoxycarbonyl) was prepared in the same manner as in Reference Example 94 described later. ) Piperazin-1-yl] phenyl} ethyl pentanoate was obtained. NMR1: 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.2Hz), 1.48 (9H, s).
Reference Example 85
In the same manner as in Reference Example 84, ethyl 5- (6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyridin-3-yl) pentanoate was obtained. It was. NMR1: 8.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz), 1.48 (9H, s).
Reference Example 86
In the same manner as in Reference Example 84, (±) -trans-1- (t-butoxycarbonyl) -4- [4- (4-ethoxycarbonylbutyl) phenyl] -2,5-dimethylpiperazine was obtained. FN: 417.
Reference Example 87
2-Bromo-6-iodopyridin-3-ol is reacted with potassium carbonate and benzyl bromide to give 3- (benzyloxy) -2-bromo-6-iodopyridine, then Reference Example 45, Example 43 In the same manner as in Example 5 and Reference Example 94, 6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyridin-3-ol was obtained. Obtained. F: 421.
[0057]
Reference Example 88
2-Bromo-6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyridin-3-ol in DMF solution with 60% sodium hydride and 4-bromobutane Ethyl acid was added and reacted at room temperature for 1 hour. Thereafter, it was purified by post-treatment according to a conventional method to give 4-[(2-bromo-6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} -3-pyridyl. ) Oxy] ethyl butanoate was obtained. F: 535.
Reference Example 89
4- (2-chloropyrimidin-4-yl) piperazine-1-carbaldehyde and benzyl alcohol were sequentially treated in the same manner as in Reference Example 83, Example 5, Reference Example 94, and Reference Example 88, and 4- Obtained ethyl (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} -2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl) butanoate It was. F: 536.
Reference Example 90
4- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -1- (4-hydroxyphenyl) piperazine, 1,2-dibromoethane, 2M aqueous sodium hydroxide, tetra-n-butylammonium sulfate Hydrogen salt and water were added and stirred at 60 ° C. After cooling the reaction solution, water and chloroform were added, and the insoluble material was removed by filtration. Thereafter, post-treatment purification was conducted by a conventional method to obtain 1- [4- (2-bromoethoxy) phenyl] -4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine. F: 526.
[0058]
Reference Example 91
Potassium t-butoxide was added to a DMF solution of 2,5-dibromopyridine and 2- (dimethylamino) ethanol, stirred at an oil bath temperature of 100 ° C. for 3 hours, and N- {2-[(5-bromopyridine-2 -Yl) oxy] ethyl} -N, N-dimethylamine was obtained, and N, N-dimethyl-N- {2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl) was further obtained in the same manner as in Reference Example 55. ) Oxy] ethyl} amine was obtained. F: 251.
Reference Example 92
2- (Benzyloxy) -6-bromonaphthalene was treated in the same manner as in Reference Example 45, Example 43 and Example 5 to give 1- [6- (benzyloxy) -2-naphthyl] -4- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine was obtained. This compound was dissolved in trifluoroacetic acid, pentamethylbenzene was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and further at an oil bath temperature of 40 ° C. for 2 hours to give 6- {4- [6- (3,4- Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazin-1-yl} -2-naphthol was obtained. F: 470.
Reference Example 93
To a dioxane solution of 6-pyridine-3-carboxaldehyde, palladium triphenylphosphine acetate, methyl acrylate and cesium carbonate were added and heated to reflux. Thereafter, post-treatment purification was performed by a conventional method to obtain methyl 3- (5-formylpyridin-2-yl) acrylate. NMR1: 10.13 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.85 (3H, s).
[0059]
Reference Example 94
Palladium carbon was added to an ethyl acetate-ethanol solution of methyl 3- (5-formylpyridin-2-yl) acrylate and stirred under a hydrogen atmosphere. Thereafter, post-treatment purification was performed by a conventional method to obtain methyl 3- (5-formylpyridin-2-yl) propanoate. NMR1: 10.29 (1H, s), 3.68 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.2 Hz).
Reference Example 95
Di (t-butoxycarbonyl) dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine were added to an acetonitrile solution of (±) -trans-4- (2,5-dimethylpiperazin-1-yl) benzaldehyde and stirred. Thereafter, post-treatment purification is performed by a conventional method to obtain t-butyl (±) -trans-1- (t-butoxycarbonyl) -4- (4-formylphenyl) -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate. It was. F: 319.
Reference Example 96
An NMP solution of fluoro-4-nitrobenzene and (±) -trans-2,5-dimethylpiperazine was stirred at an oil bath temperature of 120 ° C. for 3 hours to obtain (±) -trans-2,5-dimethyl-1- (4 -Nitrophenyl) piperazine was obtained, and (±) -trans-1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -2,5-dimethyl-4 was obtained in the same manner as in Example 5. -(4-Nitrophenyl) piperazine was obtained. F: 477.
Reference Example 97
To a solution of 6-chloroquinoline 1-oxide in acetic anhydride, methyl 3-oxobutyrate is added and stirred at an oil bath temperature of 40 ° C. for 30 minutes. The resulting compound is added to 10% hydrochloric acid and allowed to react at room temperature. Chloroquinolin-2-yl) methyl acetate was obtained. This compound was further treated in the same manner as in Reference Example 45, Example 43 and Example 5 to give 6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine-1- Il} quinolin-2-yl] methyl acetate was obtained. F: 527.
Reference Example 98
4- [N- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenyl) -N-methylamino was prepared in the same manner as Example 10 described later. Ethyl butanoate was obtained. F: 547.
[0060]
Example 1
To a solution of 2-oxo-3-phenylpiperazine (740 mg) in THF (20 ml) was added lithium aluminum hydride (638 mg), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was ice-cooled, sodium sulfate decahydrate was added until the gel disappeared in the reaction mixture, and the mixture was stirred for a while and insoluble matter was removed by filtration. The crude 2-phenylpiperazine obtained by distilling off the solvent was added to a solution of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid 500 mg in THF 20 ml, and WSC hydrochloride 556 mg and HOBt 260 mg was added and stirred at room temperature for 2 days. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain colorless amorphous crystals (670 mg). This compound was dissolved in ethanol, and 192 mg of fumaric acid was added to make a fumarate salt. Then, recrystallization from ethanol-ethyl acetate gave 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -6- (3-phenyl Piperazine-1-carbonyl) pyridine 0.5 fumarate 607 mg was obtained as colorless crystals.
Example 2
To a solution of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid 500 mg in THF 20 ml, 0.18 ml of oxalyl chloride and 1 drop of DMF were added under ice cooling. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was added dropwise to a solution of 4- (4-methoxyphenyl) piperazine 370 mg in pyridine 10 ml under ice cooling. The mixture was warmed to room temperature and stirred for another 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), recrystallized from ethyl acetate-acetonitrile, and 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- (4 There were obtained 370 mg of -methoxyphenyl) piperazine as colorless crystals.
[0061]
Example 3
0.62 g of t-butyl 4- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] piperazine-1-carboxylate was reacted in 15 ml of 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution. To a solution of 0.86 g of the crude product obtained by distilling off the solvent in 15 ml of DMF, 0.34 g of WSC hydrochloride, 0.24 g of HOBt and 0.41 g of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid were added. In addition, the reaction was allowed to proceed at room temperature for 65 hours. Further, WSC hydrochloride 0.34 g, HOBt 0.24 g and triethylamine 0.50 ml were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. After the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), the resulting compound was salted with 106 mg of oxalic acid and recrystallized (ethanol) to give 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine. -2-carbonyl] -4- [4- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] piperazine dioxalate (253 mg) was obtained as pale yellow crystals.
Example 4
To a solution of 4.50 g of 1-benzyl-4-benzoylpiperidine in 50 ml of pyridine was added 3.00 g of hydroxylamine hydrochloride, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 80 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. 3.50 g of 1-benzylpiperidin-4-yl phenylketone oxime obtained by washing the residue with diisopropyl ether was dissolved in 50 ml of THF, and 6.50 g of lithium aluminum hydride was gradually added at an oil bath temperature of 60 ° C. . The mixture was stirred as it was for 30 minutes and then heated at an oil bath temperature of 80 ° C. for 30 minutes. Under ice cooling, 10 ml of methanol and anhydrous sodium sulfate were sequentially added. The insoluble material was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. 4- (α-aminobenzyl) -1-benzylpiperidine (1.03 g) obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid In the same manner as in Example 2, using 1.00 g, N-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (phenyl) methyl] -6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide 620 mg Was obtained as colorless crystals.
[0062]
Example 5
6- (3,4-dimethoxyphenyl) -pyridine-2-carboxylic acid 1.20 g, phenyl (pyridin-4-yl) methylamine 850 mg in DMF 20 ml solution, WSC hydrochloride 960 mg, HOBt 800 mg and triethylamine 0.72 ml was added at room temperature. After stirring for 2 hours, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), recrystallized from ethyl acetate, and 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [phenyl (pyridine-4-pyridine). 1.25 g of (yl) methyl] pyridine-2-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Example 6
To a solution of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid (500 mg) in THF (5 ml) was added oxalyl chloride (0.34 ml) and a catalytic amount of DMF, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction solution was distilled off, the residue was made into a 10 ml acetonitrile solution, 440 mg of 2,2-diphenylglycine, 0.80 ml of triethylamine and 24 mg of 4- (dimethylamino) pyridine were added and stirred at room temperature for 16 hours. The insoluble material was collected by filtration and washed with ethanol to give colorless crystals (199 mg). To this compound was added 1M aqueous hydrochloric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crude crystals were washed successively with acetonitrile and diisopropyl ether to obtain 119 mg of {[6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] amino} (diphenyl) acetic acid as colorless crystals.
[0063]
Example 7
6- (3,4-Dimethoxyphenyl) -N-[(2-benzyloxyphenyl) (pyridin-4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide 5.25 g was dissolved in 40 ml of trifluoroacetic acid, and pentamethylbenzene was dissolved. The mixture was stirred at 4.39 g and room temperature to 50 ° C. for 5 days. After the reaction solution was distilled off, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-ethanol), recrystallized (2-propanol), and 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N-[(2-hydroxyphenyl) (pyridine- 1.028 g of 4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Example 8
0.25 g of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N-[(2-hydroxyphenyl) (pyridin-4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide was dissolved in 5 ml of DMF and 0.15 g of potassium carbonate was present. The mixture was reacted with 40 ml of methyl iodide at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and the resulting compound was treated with 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution to form a salt, and then recrystallized (ethanol) to give 6- (3,4-dimethoxy). Phenyl) -N-[(2-methoxyphenyl) (pyridin-4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide monohydrochloride (157 mg) was obtained as colorless crystals.
[0064]
Example 9
N- (1-benzyl-4-phenylpiperidin-4-yl) -6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide 250 mg of dichloroethane in 3 ml was added with 0.18 ml of 1-chloroethyl chloroformate. Added at room temperature. After stirring for 30 minutes, the solvent was distilled off, 10 ml of methanol was added and the mixture was stirred for 30 minutes. 3M hydrochloric acid was added, washed with ether, and made basic with 1M sodium hydroxide. The mixture was extracted with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The product (150 mg) obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) was dissolved in methanol, 40 mg of fumaric acid was added, and the solvent was distilled off. The obtained crude crystals were recrystallized from acetonitrile-ethanol to give 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (4-phenylpiperidin-4-yl) pyridine-2-carboxamide monofumarate 1.5 water 53 mg of the sum was obtained as a colorless crystalline solid.
Example 10
6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (4-phenylpiperidin-4-yl) pyridine-2-carboxamide 500 mg in methanol in 10 ml, 35% formalin solution in 0.5 ml, acetic acid in 0.5 ml and triacetoxy 300 mg of sodium borohydride was added. After stirring for 30 minutes, 100 mg of sodium triacetoxyborohydride was further added and stirred for 30 minutes. 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The product (440 mg) obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-aqueous ammonia) was dissolved in methanol, 120 mg of fumaric acid was added, and the solvent was distilled off. Recrystallization from acetonitrile-ethanol gave 390 mg of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl) pyridine-2-carboxamide monofumarate as colorless crystals Got as.
[0065]
Example 11
N- [2- (Trimethylsilyl) ethoxycarbonyl] -1-benzyl-4-methyl-4-piperidylamine 1.35 g of 1,4-dioxane 15 ml solution was added 1M tetrabutylammonium fluoride / THF solution 5.0 ml The mixture was stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. for 13 hours. Further, 2.0 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride / THF solution was added and stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. for 1 day. Ethyl acetate was added to the residue obtained by evaporating the solvent of the reaction solution, and the mixture was extracted with 1M aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous layer was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain crude 1-benzyl-4-methylpiperidin-4-ylamine. Using this compound, in the same manner as in the amidation reaction described in Example 1, N- (1-benzyl-4-methyl-4-piperidyl) -6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2 -Carboxamide monooxalate 450 mg was obtained as colorless crystals.
Example 12
1-Benzoyl-N- (benzyloxycarbonyl) -4- (morpholin-4-ylcarbonylmethyl) piperidin-4-ylamine To a solution of 800 mg of ethanol in 20 ml of ethanol, add 10% palladium on carbon 80 mg and ammonium formate 300 mg The mixture was stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. for 17 hours. Insoluble matter was removed from the reaction solution by filtration, and the solvent was distilled off to obtain 549 mg of crude 1-benzoyl-4- (morpholin-4-ylcarbonylmethyl) piperidin-4-ylamine as a pale yellow oil. Under heating and refluxing of a mixture of 400 mg of lithium aluminum hydride and 10 ml of THF, a 5 ml solution of the obtained compound in THF was added dropwise, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution was ice-cooled, sodium sulfate decahydrate was added until the gel disappeared in the reaction solution, and after stirring for a while, insoluble matter was removed by filtration. The solvent was distilled off to obtain 427 mg of crude 1-benzyl-4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] piperidin-4-ylamine as a pale yellow oil.
To a solution of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid 360 mg in THF 5 ml, oxalyl chloride 0.25 ml and a catalytic amount of DMF were added and stirred at room temperature for 15 minutes. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of THF, and 0.50 ml of 1-benzyl-4- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] piperidin-4-ylamine and triethylamine obtained above was obtained. And stirred at room temperature for 14 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain yellow amorphous crystals (415 mg). This compound was dissolved in methanol, and 176 mg of fumaric acid was added to form a fumarate salt, which was then recrystallized from isopropanol to give N- [1-benzyl-4-{[2- (morpholin-4-yl) ethyl ] Piperidin-4-yl} -6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide difumarate monohydrate 364 mg was obtained as colorless crystals.
[0066]
Example 13
1-benzyl-4-{[6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] amino} methyl piperidine-4-carboxylate 500 mg of sodium borohydride was added to a solution of 1.70 g in THF 30 ml. . At an oil bath temperature of 70 ° C., 5 ml of methanol was added dropwise and stirred for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and recrystallized (isopropyl ether-ethyl acetate) to give N- (1-benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-4-yl) -6- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide 720 mg was obtained as colorless crystals.
Example 14
Acetic acid (2-chloromethyl) in the presence of 140 mg of cesium carbonate in 3.5 ml of DMF in 0.18 g of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (4-phenylpiperidin-4-yl) pyridine-2-carboxamide ) Reacted with 70 mg of phenyl at room temperature for 20 hours. The crude product obtained by post-treatment by a conventional method was reacted with 3 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution in 10 ml of THF at room temperature to 50 ° C. for 16.5 hours. The reaction solution was neutralized with 1M aqueous hydrochloric acid solution, adjusted to pH 8 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallized (ethanol-diethyl ether) to give 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [1- (2-hydroxybenzyl) 85 mg of 4-phenyl-4-piperidyl] pyridine-2-carboxamide monohydrate was obtained as colorless crystals.
[0067]
Example 15
To a solution of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid 500 mg in THF 10 ml, CDI 373 mg was added and stirred at an oil bath temperature of 60 ° C. for 1 hour. To the reaction solution, 367 mg of O-benzylhydroxylamine hydrochloride and 0.32 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 60 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N-benzyloxy-6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide 566 mg Was obtained as colorless crystals.
Example 16
To a solution of N-benzyloxy-6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide 400 mg in benzene 10 ml, 10% palladium carbon 50 mg and cyclohexene 5 ml were added, and the oil bath temperature was 80 ° C. for 4 hours. Stir. The insoluble material was removed by filtration, and the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 10 ml of ethanol, 10% palladium carbon 40 mg and ammonium formate 150 mg were added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 70 ° C. for 2 hours. Insoluble material was removed by filtration, the solvent was distilled off, ethyl acetate was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with 1M aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous layer was adjusted to pH 4 with 1M aqueous hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was recrystallized from acetonitrile to obtain 108 mg of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N-hydroxypyridine-2-carboxamide as fine brown crystals.
[0068]
Example 17
To a solution of 1.00 g of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [phenyl (pyridin-4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide in 10 ml of dichloromethane was added 400 mg of m-chloroperbenzoic acid under ice-cooling. The mixture was further stirred for 30 minutes under ice cooling. Furthermore, 400 mg of m-chloroperbenzoic acid was added and stirred for 30 minutes. Further, 400 mg of m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and then recrystallized from acetonitrile-ethyl acetate to give 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [phenyl (pyridin-4-yl) methyl ] 1.25 g of pyridine-2-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Example 18
{N- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -N- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) amino} methyl acetate 620 mg in methanol 10 ml To the mixture, 3 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution and 10 ml of THF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. To the reaction solution was added 3 ml of 1M aqueous hydrochloric acid solution, and the solvent was distilled off. The residue was washed with water, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethanol, and {N- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -N- (1,2,3, 472 mg of 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) amino} acetic acid was obtained as colorless crystals.
[0069]
Example 19
To a solution of cyclopentanone (0.50 ml) in acetic acid (5 ml) were added 2-methoxyethylamine (0.32 ml) and sodium triacetoxyborohydride (1.20 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Toluene was added to the reaction solution, the solvent was distilled off, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The same procedure as in Example 5 was carried out using crude N- (2-methoxyethyl) cyclopentylamine obtained by distilling off the solvent and 400 mg of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid. By the method, 215 mg of N-cyclopentyl-6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- (2-methoxyethyl) pyridine-2-carboxamide was obtained as a colorless oil.
Example 20
0.71 g of 2-chloro-6- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) pyrazine was stirred in 15 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution at room temperature for 7 hours. The solvent was distilled off to obtain a crude product of 2-chloro-6- (piperazin-1-yl) pyrazine hydrochloride. The obtained crude product and 0.62 g of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid were prepared in the same manner as in Example 5 by using 2-chloro-6- {4- [6- (3, 594 mg of 4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyrazine was obtained as pale yellow crystals.
[0070]
Example 21
To a solution of 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] -4- (pyridin-4-yl) piperazine 353 mg in dichloromethane 10 ml was added 195 mg m-chloroperbenzoic acid 5 Stir for 1 hour at ° C. A sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and then recrystallized (ethanol-ethyl acetate) to give 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- ( 294 mg of 1-oxidepyridin-4-yl) piperazine 1.5 hydrate was obtained as pale yellow crystals.
Example 22
1- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- (4-nitrophenyl) piperazine 2.5 g ethanol 70 ml and water 25 ml mixed solution 0.15 g ammonium chloride and reduced iron 3.1 g was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was filtered using Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), further crystallized from acetonitrile-ethyl acetate, and 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- (4- 2.1 g of aminophenyl) piperazine was obtained as pale pink crystals.
[0071]
Example 23
To a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin 500 mg in THF 10 ml, 1.6M n-butyllithium / n-hexane solution 1.75 ml was added at −78 ° C. After stirring at -78 ° C for 1 hour, 0.78 ml of trimethyl borate was added, and the mixture was stirred for 15 hours while gradually warming to room temperature. The solvent of the reaction solution was distilled off, the residue was dissolved in 10 ml of dimethoxyethane, ethanol 2 ml, N- (indan-1-yl) -6-bromopyridine-2-carboxamide 500 mg, palladium (II) acetate 30 A solution of mg, triphenylphosphine 150 mg and sodium carbonate 335 mg in 2 ml of water was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The insoluble material was removed by filtration, the solvent was evaporated, ethyl acetate was added to the resulting residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 6- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -N. 320 mg of-(indan-1-yl) pyridine-2-carboxamide was obtained as colorless crystals.
Example 24
6- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide In a solution of 320 mg of DMF in 5 ml of DMF, (2-chloroethyl) dimethylamine hydrochloride 200 mg and 60 % Sodium hydride (91 mg) was added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 80 ° C. for 1.5 days. The solvent was distilled off, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform to chloroform-methanol) to obtain a brown oily substance 106 mg. This compound was dissolved in 2 ml of ethanol, 28 mg of fumaric acid was added to make a fumarate salt, and then recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give 6- [4- (2-dimethylaminoethoxy) -3-methoxy. 104 mg of [phenyl] -N-indan-1-ylpyridine-2-carboxamide monofumarate was obtained as colorless crystals.
[0072]
Example 25
6- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide In a solution of 310 mg of 2-butanone in 10 ml of solution, 170 mg of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 276 mg of potassium carbonate were added. In addition, the mixture was stirred at an oil bath temperature of 60 ° C. for 13 hours, and further stirred at an oil bath temperature of 80 ° C. for 1 day. The solvent of the reaction solution was distilled off, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate-chloroform-methanol) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give N-indan-1-yl-6- [3-methoxy-4- ( 110 mg of pyridin-3-ylmethoxy) phenyl] pyridine-2-carboxamide were obtained as colorless crystals.
Example 26
6- (3-Hydroxy-4-methoxyphenyl) -N- (indan-1-yl) pyridine-2-carboxamide 360 mg of THF 10 ml and DMF 10 ml were mixed with ethyl bromoacetate 120 mg and potassium carbonate 690 mg. The mixture was further stirred at 50 ° C. for 5 hours. After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To a 10 ml ethanol solution of the obtained crude product, 7 ml of 1M sodium hydroxide aqueous solution was added and reacted at room temperature for 2 hours. 1M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethyl acetate-diethyl ether to obtain 245 mg of {5- [6- (indan-1-ylcarbamoyl) pyridin-2-yl] -2-methoxyphenoxy} acetic acid as colorless crystals.
[0073]
Example 27
6- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -N- (indan-1-yl) pyridine-2-carboxamide 360 mg in THF 10 ml and DMF 10 ml in 2-dimethylaminoethyl chloride 144 mg and carbonate 690 mg of potassium was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was crystallized with diethyl ether and recrystallized from ethanol-diethyl ether to give 6- [3- (2-dimethoxyaminoethoxy) -4-methoxyphenyl] -N- (indan-1-yl) pyridine. 2-Carboxamide 110 mg was obtained as colorless crystals.
Example 28
6- (3-Amino-4-methoxyphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide 1.00 g of pyridine 15 ml solution was added with acetyl chloride 0.22 ml of methylene chloride 5 ml solution under ice cooling. . After stirring at room temperature for 1.5 hours, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from ethanol to obtain 829 mg of 6- (3-acetylamino-4-methoxyphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide as colorless crystals.
[0074]
Example 29
6- (3-Ethyl-4-vinylphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide To a solution of 205 mg of ethanol in 5 ml of ethanol, add 30% of 10% palladium on carbon, and in a hydrogen atmosphere under normal pressure at room temperature For 17 hours. The insoluble material was removed by filtration, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 6- (3,4-diethylphenyl) -N-indan-1-ylpyridine. 186 mg of 2-carboxamide was obtained as a colorless oil.
Example 30
To a solution of 6- (3-amino-4-methoxyphenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide in 0.75 g of ethanol in 10 ml of ethanol was added 312 mg of 1H-benzotriazole-1-methanol, and 19 hours at room temperature. Stir. The precipitated yellow solid was collected by filtration, suspended in 5 ml of THF, and 74 mg of sodium borohydride was added. After vigorous stirring at room temperature for 1.5 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the resulting compound was converted to oxalate in ethanol as N-indan-1-yl-6- (4-methoxy-3-methylaminophenyl) 30 mg of pyridine-2-carboxamide monooxalate monohydrate was obtained as colorless crystals.
[0075]
Example 31
To a solution of 0.37 g of 6- (4-methoxy-3-nitrophenyl) -N-indan-1-ylpyridin-2-carboxamide in 5 ml of THF and 5 ml of methanol was added 0.40 g of 10% palladium carbon, and in a hydrogen atmosphere. Stir. After consumption of 65 ml of hydrogen, 1.96 ml of 37% formaldehyde aqueous solution and 3 ml of acetic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. To the residue was added 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution, the solvent was distilled off, and the resulting residue was washed with hot diisopropyl ether to give 6- (4-methoxy-3-dimethylaminophenyl) -N-indane-1 101 mg of -ylpyridine-2-carboxamide monohydrochloride dihydrate were obtained as pale brown crystals.
Example 32
1- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine monohydrochloride Add 327 mg of triethylamine 0.28 ml and 2,4-dichloropyrimidine 148 mg to a solution of 327 mg of ethanol in 6 ml of oil bath temperature. The mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallized from acetonitrile-diisopropyl ether to give 2-chloro-4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2. -Carbonyl] piperazin-1-yl} pyrimidine monohydrate (70 mg) was obtained as colorless crystals.
[0076]
Example 33
4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} benzoic acid 63 mg of CDI 63 mg was added to a solution of 171 mg of THF 5 ml, and the mixture was stirred at 60 ° C. Further, 52 mg of CDI was added in two portions, and the mixture was stirred at 60 ° C. for a total of 24 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 0.25 ml of aqueous ammonia was added and stirred at room temperature for 6 hours, and further 0.5 ml of aqueous ammonia was added and stirred at room temperature. The precipitated crude crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol-THF to give 68 mg of 4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} benzamide. Obtained as colorless crystals.
Example 34
4- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenylcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate benzyl 159 mg ethanol 8 ml and THF 8 Under an argon atmosphere, 18 mg of 10% palladium carbon was added to the mixed solution of ml. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under atmospheric hydrogen atmosphere, filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol-aqueous ammonia), crystallized from acetonitrile, and 4 '-{4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine-1 -Il} piperidine-4-carboxyanilide (70 mg) was obtained as colorless crystals.
[0077]
Example 35
To a solution of 1- (benzofuran-5-yl) -4- (t-butoxycarbonyl) piperazine (1.20 g) in chloroform (5 ml) was added 5 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, 500 mg of 1- (benzofuran-5-yl) piperazine 910 mg obtained by distilling off the solvent was used in the same manner as in Example 5 to give 1- (benzofuran- 420 mg of 5-yl) -4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine was obtained as colorless crystals.
Example 36
1- (4-Aminophenyl) -4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine 355 mg of DMF in 3 ml solution was added to 1-chloro-2- (2-chloroethoxy) Ethane 130 mg, sodium iodide 77 mg and potassium carbonate 249 mg were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and crystallized from ethanol-diethyl ether to give 4- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine. 210 mg of -1-yl} phenyl) morpholine was obtained as yellow crystals.
[0078]
Example 37
1- (4-aminophenyl) -4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine To a solution of 211 mg of THF in 2.5 ml was added 63.5 mg of methanesulfonyl chloride and 76.8 μl of triethylamine, Stir overnight at room temperature. Further, 79 mg of methanesulfonyl chloride and 103 μl of triethylamine were added in two portions, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and crystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give 4 '-{4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine- 175 mg of 1-yl} methanesulfonanilide was obtained as pale purple crystals.
Example 38
[(4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} benzoyl) amino] ethyl acetate (233 mg) was added with concentrated hydrochloric acid (0.8 ml) overnight at room temperature. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and crystallized from 2-propanol-diisopropyl ether to give [(4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} benzoyl. ) Amino] acetic acid hydrochloride was collected by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was crystallized from hexane to give [(4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} benzoyl) amino] acetic acid. 88 mg of monohydrate was obtained as light brown crystals.
[0079]
Example 39
To a solution of 1.51 g of 2,5-dichloropyrazine in 7.5 ml of NMP, 2.00 g of 1- (t-butoxycarbonyl) piperazine and 2.00 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 2.73 g of 2-chloro-5- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) pyrazine. Using this, in the same manner as in Example 35, 2-chloro-5- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyrazine was converted into colorless crystals. Obtained.
Example 40
2-Chloro-4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyrimidine monohydrate 460 mg in 20 ml methanol in 10 ml palladium on carbon 150 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours under an atmospheric pressure of hydrogen. Insoluble matter was removed by filtration, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and recrystallized from acetonitrile-diisopropyl ether to give 4- {4- [6- ( 83 mg of 3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyrimidine was obtained as colorless crystals.
[0080]
Example 41
4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -1- (4-hydroxyphenyl) piperazine 297 mg, [1,3] dioxolan-2-one 623 mg, potassium carbonate 147 mg And stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, and 1M hydrochloric acid was further added. The mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) and recrystallized from ethyl acetate to give 2- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine- 1 mg of 1-yl} phenoxy) ethanol was obtained as pale yellow crystals.
Example 42
6- {4- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} pyridin-3-ol To a solution of 213 mg of DMF in 5 ml of DMF, (2-chloroethyl) ) 81 mg of dimethylamine hydrochloride and 43 mg of 60% sodium hydride were added. After stirring at an oil bath temperature of 70 ° C. for 1 hour, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The product (110 mg) obtained by purifying the residue by silica gel column chromatography (chloroform to chloroform-methanol) was dissolved in ethanol, and 40 mg of oxalic acid was added to make an oxalate, which was then recrystallized from ethanol. , 1- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- [5- (2-dimethylaminoethoxy) -2-pyridyl] piperazine 2-oxalate 81 mg as colorless crystals It was.
[0081]
Example 43
4- [2- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenoxy) ethyl] piperazine-1-carboxylate t-butyl 270 mg 0.43 ml of 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added to 3 ml of chloroform, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Further, 2 ml of chloroform and 1 ml of 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ethanol was added to the reaction solution, and the crude crystals were collected by filtration and recrystallized from methanol to give 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- [4- (2-piperazine). 114 mg of 1-ylethoxy) phenyl] piperazine tetrahydrochloride trihydrate was obtained as pale yellow crystals.
Example 44
(±) -trans-1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -2,5-dimethyl 4- (4-nitrophenyl) piperazine 1.42 g of ethanol 37 ml and water 13 ml To the mixed solution were added 0.16 g of ammonium chloride and 1.66 g of reduced iron, and the mixture was heated to reflux for 0.5 hours. The reaction solution was filtered using Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol), and the resulting compound was treated with 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution to form a salt, and then the solvent was distilled off. The residue was washed with ethyl acetate and (±) -trans-4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] -2,5-dimethylpiperazin-1-yl} aniline 582 mg of dihydrochloride dihydrate was obtained as pale yellow crystals.
In the same manner as in the above Examples, the compounds of Examples 45 to 217 shown in Tables 1 to 17 below were obtained. The structures and physicochemical data of the compounds of Examples 1 to 217 are shown in Tables 1 to 17.
[0082]
Examples 218-453
Various amines (0.06 mmol) in DMF 0.06 ml and diisopropylethylamine 25 mg were added to DMF 0.7 ml solution of 6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxylic acid 13 mg (0.05 mmol). 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate 23 mg of DMF 0.3 ml was added and stirred at room temperature for 24 hours. PS-isocyanate (1.55 mmol / g, 100 mg; Argonaute) was added and stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was filtered, and 3 ml of chloroform and 3 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution were added to the filtrate and stirred. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain each compound of Examples 218 to 453 shown in Tables 18 to 24 below. The structures and physicochemical data of each compound are shown in Tables 18-24.
Tables 25 to 31 show structures of other compounds of the present invention. These can be easily synthesized by using the above-described production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
[0083]
[Table 1]

[0084]
[Table 2]

[0085]
[Table 3]

[0086]
[Table 4]

[0087]
[Table 5]

[0088]
[Table 6]

[0089]
[Table 7]

[0090]
[Table 8]

[0091]
[Table 9]

[0092]
[Table 10]

[0093]
[Table 11]

[0094]
[Table 12]

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[Table 13]

[0096]
[Table 14]

[0097]
[Table 15]

[0098]
[Table 16]

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[Table 17]

[0100]
[Table 18]

[0101]
[Table 19]

[0102]
[Table 20]

[0103]
[Table 21]

[0104]
[Table 22]

[0105]
[Table 23]

[0106]
[Table 24]

[0107]
[Table 25]

[0108]
[Table 26]

[0109]
[Table 27]

[0110]
[Table 28]

[0111]
[Table 29]

[0112]
[Table 30]

[0113]
[Table 31]

Claims (4)

A pyridine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ¹ and R ² are the same or different from each other, and H, halogen, lower alkyl, O-lower alkyl, O- (lower alkyl substituted with halogen), NH ₂ , NH-lower alkyl, N (lower alkyl) ₂ , NHCO-lower alkyl, O-lower alkylene-NH-lower alkyl, O-lower alkylene-N (lower alkyl) ₂ , O-lower alkylene-CO ₂ R ⁰ , O-lower alkylene-hydrocarbon ring or O-lower An alkylene-heterocycle, or R ¹ and R ^{2 taken} together as -O-lower alkylene-O-,
R ⁰ : H, lower alkyl or CH _2- (optionally substituted phenyl),
^{NR 3 R 4: NH-CH} ( hydrocarbon ring) - (optionally substituted heterocycle) or N (hydrocarbon ring) (C _1-6 alkylene - heterocycle which may be substituted).
Alternatively, in NR ³ R ⁴ , piperazine substituted with N to which R ³ and R ⁴ are bonded, and the 4- position substituted with an optionally substituted hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocycle -1- yl . However, the piperazin-1-yl further 2-position and / or 5-position a lower alkyl, oxo, lower alkylene - may be substituted with hetero ring. ) The 4- position is piperazin-1-yl substituted with an optionally substituted hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocyclic ring together with N to which R ³ and R ⁴ are bonded. The pyridine derivative according to 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1- [6- (3,4-Dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- (4-methoxyphenyl) piperazine, N-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (phenyl) methyl] -6 -(3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carboxamide, 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -N- [phenyl (pyridin-4-yl) methyl] pyridine-2-carboxamide , 6- (3, 4-dimethoxyphenyl) -N- (2-morpholinoethyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) pyridine-2-carboxamide , 1- (4- {4- [6- ( 3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenyl) ethanone, 4 '-{4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] Piperazin-1-yl} acetanilide, 3-diethylamino-4 ′-{4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} propaneanilide, 4- (4- { 4- [6- (3,4-Dimethoxyph Enyl) pyridine-2-carbonyl] piperazin-1-yl} phenyl) morpholine, 1- [2- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] piperazine-1- Yl} phenoxy) ethyl] piperidin-4-ol, 4- {2-[(6- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] piperazin-1-yl} -3-yl Pyridyl) oxy] ethyl} morpholine, trans-5- (4- {4- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridin-2-carbonyl] -2,5-dimethylpiperazin-1-yl} phenyl) pentane Claims selected from the group consisting of acids and 1- [6- (3,4-dimethoxyphenyl) pyridine-2-carbonyl] -4- {4-[(1-oxide-4-pyridyl) methoxy] phenyl} piperazine Item 2. A pyridine derivative according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pyridinecarboxylic acid derivative represented by the general formula (IIa).

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ^1a is halogen, lower alkyl, O-lower alkyl, O- (lower alkyl substituted with halogen), NH ₂ , NH-lower alkyl, N (lower alkyl) ₂ , NHCO-lower alkyl, O-lower alkylene -NH-lower alkyl, O-lower alkylene-N (lower alkyl) ₂ , O-lower alkylene-CO ₂ R ⁰ , O-lower alkylene-hydrocarbon ring or O-lower alkylene-heterocycle,
R ^2a is H or a group according to R ^1a ,
Alternatively, R ^1a and R ^2a together represent —O-lower alkylene-O—.
However, (1) when R ^2a is H, R ^1a is a group other than methyl, ethyl, OMe, NH ₂ , NHMe or Cl, and (2) when R ^2a is methyl, R ^1a is a group other than methyl. Each is shown. )