【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸エステルまたはその塩を有効成分として含有することを特徴とする不安神経症治療剤、とりわけパニック障害治療に有効な薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
不安神経症は不安を主症状とする広義の神経症である。１９８０年米国精神医学会は不安神経症という従来の概念を、パニック発作に伴うパニック障害と、全般性不安障害に分類し、ＤＳＭ−ＩＩＩにまとめた。
【０００３】
現在、パニック障害を含め、これら不安神経症に対し、三環系抗うつ薬やベンゾジアゼピン系抗不安薬による治療が行われているが、三環系抗うつ薬は効果の発現が遅いことや抗コリン性副作用の発現が、またベンゾジアゼピン系抗不安薬は過鎮静、離脱症状などの副作用のほか、薬物依存性を有するなどの問題が挙げられており、満足のいく治療薬がないのが現状である。
【０００４】
一方、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）は、狭心症薬として市販されている公知化合物であり、例えば特開昭５２−１２２３７３号公報等に記載されている。ニコランジルは抗狭心症作用のほかにいくつかの作用が知られており、例えば循環器疾患治療剤としての効果が特開昭５３−９３２３号公報に、また気管支拡張作用が特開昭５８−８５８１９号公報に、それぞれ開示されている。加えて、特開昭６３−１５２３１７号公報には、ニコランジルが脳虚血病変を伴う疾患治療剤として有用であることが開示されており、さらに特開平３−１０１６２１号公報には、ニコランジルが水酸基ラジカル消去剤として有用であることが記載されている。しかしながら、ニコランジルをはじめこれに類似する薬剤が不安神経症、とりわけパニック障害治療効果を有することは知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、これまで不安神経症、ことにパニック障害治療に使用されている三環系抗うつ薬は効果の発現が遅いほか、口渇、便秘、排尿困難などの抗コリン作用による副作用や、重篤な副作用の発現が問題となっている。またベンゾジアゼピン系抗不安薬は過鎮静、離脱症状、薬物依存性、筋弛緩作用等を有することが知られている。このため、安全性が高く、パニック発作を予防、緩解あるいは続発する不安症を予防、緩解する薬物の開発が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は、副作用が少なく、不安神経症、とりわけパニック障害に有効な薬剤について、鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸エステルまたはその塩が、不安神経症の予防のみならず、続発する不安症に対しても有効であることを見出し、本発明に至った。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明における薬効成分であるＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）は、狭心症治療薬として市販されている化合物であり、本発明に使用する場合、市販のニコランジル錠剤又は注射用製剤をそのまま用いてもよいが、例えば、特開昭５２−１２２３７３号公報等に記載された方法で製造したものを用いてもよい。
【０００８】
本発明で用いられる薬効成分であるニコランジルは薬剤的に許容しうる有機酸または無機酸と酸付加塩を形成することができ、これらの塩も本発明に用いることができる。このような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエチル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルオールスルホン酸塩、クエン酸、アジピン酸塩またはナフタリンジスルホン酸塩等があげられる。
【０００９】
本発明における不安神経症とは、不安を主症状とする神経症のことで、「なんとなく落ちつきがない」、「なんとなく恐ろしい」、「じっとしていられない」という漠然とした症状が主体であるが、心悸亢進、手指の振戦、口渇、発汗、頻尿、呼吸困難等の症状を有する疾患であると定義でき、またパニック障害はこの従来の不安神経症の１疾患として認識され、パニック発作を繰り返すことを本質的特徴とする障害（疾患または症候群）で、呼吸困難、動悸、発汗、窒息感、知覚異常等の症状のほか、死の恐怖、発狂恐怖という症状を複数有する疾患であると定義できる。本発明による薬剤は、不安神経症とりわけパニック障害の治療剤として有用であるが、これらの疾患の治療だけではなく、これらの疾患により生ずる上記症状等の治療、改善にも有用である。
【００１０】
本発明において、ニコランジルまたはその塩を不安神経症、ことにパニック障害治療剤として使用する際は、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、経皮吸収剤等の製剤で用いることができる。
【００１１】
このような製剤は、例えば特開昭５７−１４５６５９号公報、同５８−３９６１８号公報、同６１−１４３３１６号公報、同６２−１４９６３０号公報、同６２−１６１７２７号公報、同６２−２５２７２２号公報、同６２−２５２７２３号公報、同６３−２７０６２４号公報等に記載された方法により製造することができる。具体的には錠剤としては、例えばニコランジルまたはその塩に、有機酸、例えば、フマル酸、シュウ酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸等、並びにステアリン酸、パルミチン酸等の常温で固体の飽和高級脂肪酸もしくはセチルアルコール、ステアリルアルコール等の飽和高級アルコールの１種または２種以上の混合物を含有させる方法、ニコランジルまたはその塩にフマル酸及び／又はＤＬ−トリプトファンを混合する方法等が挙げられる。
【００１２】
また注射剤としては、ニコランジルまたはその塩に、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸のアルカリ金属塩を含有させる非溶液型の注射剤が用いられる。これらの製剤を製造する場合は、さらに賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等の薬学上許容しうる通常の担体を配合することが好ましく、このような担体の例としては、例えば乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、カオリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク、クロスカルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００１３】
本発明においてニコランジルまたはその塩の投与量は対象患者の状態、体型、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等で適宜選択することができるが、一般に経口投与の場合は、投与量の下限として１日１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲、好ましくは５〜１０ｍｇの範囲、さらに好ましくは７．５ｍｇ程度から選択でき、投与量の上限としては、１日２０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲、さらに好ましくは３０ｍｇ程度から選択でき、１〜４回に分けて経口投与することができる。また非経口的に投与する場合は、投与量の下限としては、１日０．１ｍｇ〜１２ｍｇの範囲、好ましくは０．５ｍｇ〜６ｍｇの範囲、さらに好ましくは１ｍｇ〜２ｍｇの範囲から適宜選択でき、上限としては１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲、好ましくは２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲、さらに好ましくは２４ｍｇ程度から選択でき、１〜４回に分けて投与することができるほか、１日１２ｍｇ〜２８８ｍｇを持続静注することもできる。
【００１４】
本発明のニコランジル製剤は、さらに１種以上の他の抗うつ薬、抗不安薬またはその他の許容しうる薬剤を加えて用いてもよく、またこれらの薬剤と併用して用いることもできる。
【００１５】
ここで挙げられる抗うつ薬としては、例えば塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ミアンセリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸マロプチリン、スルピリド、エチゾラム、カルバマゼピン等であり、抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、エスタゾラム、オキサゾラム、ジアゼパム等であり、その他の薬剤としては、例えばトリアゾラム、フルニトラゼパム、フェノバルビタール、ゾピクロン等の睡眠薬、ジメンヒドリネート、塩酸ジフェニドール等の抗めまい薬、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニフェジピン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張薬等が挙げられる。
【００１６】
【実施例】
以下に製剤例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００１７】
製剤例１ ニコランジル錠剤の製造
ニコランジル １０ｍｇ
ステアリン酸 ８ｍｇ
マンニトール ６５．７ｍｇ
トウモロコシデンプン １５ｍｇ
メチルセルロース ０．３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ
マンニトール６５．７ｇ、トウモロコシデンプン１５ｇ及びメチルセルロースＳＭ−４００（信越化学製）０．３ｇを乳鉢中で良く混合した後、水を加えて練合した。練合物を３０メッシュの篩で篩過した後、４５℃で３時間乾燥した。乾燥物を３０メッシュで篩過整粒し、造粒物を得た。ニコランジル１０ｇ、３メッシュで篩過したステアリン酸８ｇ、造粒物８１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをポリ袋中で混合し、１錠の重量１００ｍｇ、直径７ｍｍの金型で２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧縮圧で製錠した。
【００１８】
製剤例２ ニコランジル錠剤の製造
ニコランジル １０ｍｇ
ステアリルアルコール １０ｍｇ
マンニトール ７２．４ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ５ｍｇ
カルシウム
ヒドロキシプロピルセルロース １．６ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ
３５メッシュで篩過したステアリルアルコール１０ｇ、マンニトール７２．４ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ（日本曹達製）１．６ｇを乳鉢中で良く混合した後、水を加えて練合した。練合物を３０メッシュの篩で篩過した後、４０℃で５時間乾燥した。乾燥物を３０メッシュで篩過整粒し、造粒物を得た。ニコランジル１０ｇ、造粒物８９ｇ及びステアリン酸カルシウム１ｇをポリ袋中で混合し、１錠の重量１００ｍｇ、直径７ｍｍの金型で２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧縮圧で製錠した。
【００１９】
製剤例３ ニコランジル錠剤の製造
ニコランジル １０ｍｇ
パルミチン酸 ３ｍｇ
乳糖 ８２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５ｍｇ
合計 １００ｍｇ
ニコランジル１０ｇ、ジェット粉砕機（マイクロジェットミルＦＳ−４型：セイシン企業製）で粉砕したパルミチン酸（平均粒径１〜３μｍ）３ｇ、乳糖８２ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ［登録商標］：ＦＭＣ社製）５ｇをポリ袋中で混合し、１錠の重量１００ｍｇ、直径７ｍｍの金型で２０００ｋｇ／ｃｍ2の圧縮圧で製錠した。
【００２０】
製剤例４ ニコランジル錠剤の製造
ニコランジル １０ｍｇ
乳糖 ７６．５ｍｇ
トウモロコシデンプン １０ｍｇ
フマル酸 ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
合計 １００ｍｇ
ニコランジル結晶２００ｇ、乳糖１５３０ｇ、トウモロコシデンプン２００ｇ及びフマル酸粉砕末（平均粒径約３μｍ）６０ｇを品川ミキサーに入れ、２０分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを加えて１分間混合する。
上記混合末を直径７ｍｍの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で１錠当たり１００ｍｇとなるように総圧約１トンで圧縮成型した。
【００２１】
製剤例５ ニコランジルカプセル剤の製造
ニコランジル １０ｍｇ
マンニトール ４４ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ５ｍｇ
カルシウム
サリチル酸 ４０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ
ニコランジル結晶２００ｇ、マンニトール８８０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム１００ｇ、サリチル酸結晶８００ｇ及びステアリン酸カルシウム２０ｇをポリ袋で均一に混合した後、ローラーコンパクターで処理し、１０メッシュの篩で整粒して、スラッグ顆粒とする。このスラッグ顆粒を３号カプセルに１００ｍｇ充填した。
【００２２】
製剤例６ ニコランジル顆粒剤の製造
ニコランジル ５０ｍｇ
マンニトール ９２０ｍｇ
シュウ酸 １０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
合計 １０００ｍｇ
ニコランジル結晶１００ｇ、マンニトール１８４０ｇ及びシュウ酸２０ｇを品川ミキサーに入れ、２０分間混合した後、１０％トウモロコシデンプン糊４００ｇを加えて１０分間練合する。その練合物を直径１．０ｍｍネットを装着した円筒顆粒機で顆粒化する。その顆粒を棚型乾燥機にて５０℃で４時間乾燥し、１０メッシュの篩にて整粒した。
【００２３】
製剤例７ ニコランジル凍結乾燥製剤の製造
ニコランジル０．２ｇ、クエン酸ナトリウム０．５ｇ、マンニトール３ｇを注射用蒸留水１００ｍｌに溶解し、この溶液を無菌濾過後、バイアル瓶に１ｍｌずつ分注し、常法に従って凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
【００２４】
実施例１
ＹＮ、男、５７歳、会社員。
家族歴に特記事項なし。既往歴として多発性脳梗塞、不安神経症、高血圧症を有する。平成５年９月、多発性脳梗塞と診断され、以来不安感が強く、精神安定剤（エチゾラム）を服用していた。同年１１月頃安静時に動悸が出現するようになり、更に翌年３月頃より安静時に胸苦、めまい感、ふらつき感、動悸、窒息感、のぼせ、死への恐怖、発狂恐怖に加え、不安感、不快感が強く出現するようになった。精神科を紹介受診の結果、不安神経症と診断され、それまでのエチゾラムに加え、精神安定剤（スルピリド）、抗めまい剤（ジフェニドール）、降圧剤（ニトレンジピン）による薬物治療を受けていた。濃厚な薬物治療によっても症状は軽快せず、発作が再発する以外に夜も眠れないとの訴えにより、薬物療法は継続し、それに加えてカウンセリングも試みられたが、発作は１カ月に４〜５回出現し、予期不安も伴っていた。
平成６年５月精神科より、胸痛発作の精査のため当科紹介受診した。当科受診時にはエチゾラム５錠のほか、ハロペリドール、イデベノン、チクロピジンを服用していた。受診時の血圧は１４０／８６（ｍｍＨｇ）、心拍数は９０（拍／分）で、血液生化学的検査は正常範囲であった。当初冠攣縮性狭心症の疑いもあるため、持続性Ｃａ拮抗薬（塩酸ジルチアゼム１００ｍｇカプセル）１錠の内服を追加処方し、２カ月間経過観察したが、不安感や発作回数は減少しなかった。そこで同年７月よりニコランジル５ｍｇ製剤３錠を追加投与した。ニコランジル製剤によると思われる頭痛のため、投与後しばらくして患者本人の意志により服用を一時中断していたが、患者自らニコランジルの服用時は調子が良かったとの訴えにより、９月よりニコランジルの服用を再開した。その後は発作が消失したばかりか不安感も消失し、加えてこれまで減量できなかったエチゾラムの服用量も半減できた。平成７年４月より、ジルチアゼムの服用を中止し、ニコランジル７．５ｍｇ／日で経過観察したが、その後２カ月間発作は出現せず、不安感も訴えていない。
【００２５】
実施例２
ＢＴ、男、６３歳、無職。
家族性糖尿病を有する。本人も糖尿病を以前より指摘され、食事療法のほか糖尿病治療薬による治療歴がある。タバコは１日３０本嗜好している。
昭和５７年１０月、１２月に後頭部痛に引き続き胸痛を伴う諸症状が約１時間持続したため、心臓カテーテル検査、冠動脈造影を施行したが異常は見られなかった。昭和５８年２月、エルゴノビン負荷試験、発作時の心電図所見でも異常は見られなかった。
平成５年１月深夜に胸痛発作が起こり、硝酸イソソルビド２錠舌下により、３０分後に発作が消失した。心エコー図、ホルター心電図による精査を行ったが、その際も異常は認められなかった。その後は、徐放性Ｃａ拮抗薬、徐放性硝酸イソソルビドによる治療を受けていたが、月に２〜３回の発作が認められた。更に同年５月にはニトログリセリン抵抗性の発作を月に４回認めた。その後も頻回に肩こりを伴う胸痛、頭痛、くらくら感が起こったため、同年６月入院し、運動負荷試験、アセチルコリン負荷試験、心臓カテーテル検査を施行するも冠動脈疾患を認めなかった。入院中約２日に１度、２０分〜２５分の発作を認めたが、発作時の心電図、心エコー図は正常であったこと、硝酸薬の舌下によっても容易に胸痛が消失しないことから、狭心症は否定された。更に腹部エコー図も異常がなく、心臓神経症と診断され、精神安定剤（エチゾラム）を処方、服用していた。
平成７年２月、胸痛に伴う諸症状が頻発し、ニトログリセリン舌下によっても消失しないため、当科外来を受診した。発作時の心電図所見は正常で、血液生化学的検査でコレステロール値が若干高値を示す以外は異常はみられなかった。持続性Ｃａ拮抗薬（ジルチアゼム１００ｍｇカプセル）２錠およびニコランジル１５ｍｇ／日を処方したところ、発作が完全消失した。同年５月に持続性Ｃａ拮抗薬を中止し、ニコランジル１５ｍｇ／日のみで経過観察中であるが、２カ月間発作は出現していない。
【００２６】
実施例３
ＭＩ、男、４４歳、会社員。
家族歴に特記事項なし、高血圧症を有しており、降圧剤（プラゾシン）による治療を受けていた。タバコは１日約３０本嗜好している。
平成６年３月より特に誘因なく３〜４回／月の頻度で、めまいの後に動悸、胸苦、過呼吸症状等がおこり、約１〜２時間つづき自然軽快していた。
平成７年４月、当科受診時の血圧は１３０／８０（ｍｍＨｇ）、心拍数は７０（拍／分）で、血液生化学的検査は正常範囲、また胸部Ｘ線撮影、心電図で心肺機能に異常は認めなかった。なお、心電図所見は洞頻脈を認めるのみで虚血性変化は認められないため、狭心症を否定し、また甲状腺機能は正常であることからパニック発作を伴う不安神経症と診断した。ニコランジル７．５ｍｇ／日を投与しはじめてからは不安感が消失し、その後２カ月の経過観察中、一度も発作を起こしていない。なお他の併用薬はない。
【００２７】
実施例４
ＳＩ、男、５４歳、会社員。
家族歴に特記事項なし。皮膚アミロイドーシス、高血圧症を有しており、降圧剤（エナラプリル）による治療を受けていた。大阪に単身赴任しているが、平成７年３月より洗面時に胸部圧迫感を来し、続いて冷感、過呼吸症状、窒息感、不安感が出現し、３０分間持続した。その後同様の発作が１カ月に５回起こったため、会社を休んで帰郷し、来院した。
平成７年５月当科受診時の血圧は２０６／１１０（ｍｍＨｇ）、心拍数は７０（拍／分）であった。血液生化学的検査では異常を認めず、胸部Ｘ線撮影、心電図所見、心エコー図は正常であったため、狭心症を否定しパニック発作を伴う不安神経症と診断された。
ニコランジル１５ｍｇ／日を投与しはじめてから２カ月の経過観察中発作は出現せず、不安感も消失したため職場へ復帰した。なお、高血圧症に関しては降圧剤（エナラプリル５ｍｇ）１錠を服用しているが、その他の併用薬はない。
【００２８】
実施例５
ＴＩ、男、４３歳、教員。
家族歴、既往症ともに特記事項はないが、粘着気質である。平成６年米国留学中に胸痛、胸部不快感、冷感、不眠、不安感、動悸、息切れ、頻呼吸、死への恐怖を来すようになり、循環器専門医にかかったが、心電図、運動負荷試験、心エコー図で異常は認められなかったため、不安神経症と診断されていた。その後エチゾラムによる薬物治療を受けていたが、症状は消失していなかった。同年１２月に帰国後も同様の発作を１〜２回／月認めるとともに不安感が強く、平成７年１月、４月、６月に当院救急外来を受診したが、心電図上洞頻脈を認めるのみで虚血変化は認められず、心疾患は否定されていた。
平成７年６月の当科受診時の血圧は１３０／８０（ｍｍＨｇ）、心拍数は９５（拍／分）で、血液生化学的検査、甲状腺機能は正常範囲内であった。またホルター心電図による精査では、発作時に１２０〜１４０（拍／分）の洞頻脈を認めたものの、虚血性変化は認められなかったため、これまでの症状と同様パニック発作を伴う不安神経症と診断した。これまで精神安定剤（エチゾラム）、抗不安薬（アルプラゾラム）の服用を勧められていたが、エチゾラムの服用では身体がだるくなるためあまり服用せず、またアルプラゾラムは眠くなるため入眠時のみ服用していた。そのためエチゾラムの服用を中止し、アルプラゾラムに加えニコランジル７．５ｍｇ／日の内服をはじめたが、その後は発作や不安感は完全に消失し、職場復帰ができた。
【００２９】
【発明の効果】
パニック障害をはじめとする不安障害に対しては、一般に三環系抗うつ薬、ベンゾジアゼピン系抗不安薬による薬物治療が行われるが、効果の発現が遅いほか、重篤な副作用発現の危険性、薬物依存の問題など、安全性にも問題点を有する。一方、本発明によって見いだされた、ニコランジルによる不安神経症の治療は、安全性にも問題が少なく、かつ速効性が得られるため、理想的な不安神経症治療剤になると考えられる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for anxiety neuropathy, particularly a pharmaceutical agent effective for treating panic disorder, characterized by containing N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide nitrate ester or a salt thereof as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Anxiety is a broad sense of neurosis with anxiety as the main symptom. In 1980, the American Psychiatric Association classified the conventional concept of anxiety neuropathy into panic disorder associated with panic attacks and generalized anxiety disorder and summarized them in DSM-III.
[0003]
Currently, these anxiety disorders, including panic disorder, are being treated with tricyclic antidepressants and benzodiazepine anxiolytics. There are problems such as the occurrence of cholinergic side effects, benzodiazepine anxiolytic drugs such as excessive sedation and withdrawal symptoms, as well as drug dependence, and there are currently no satisfactory treatment drugs. is there.
[0004]
On the other hand, N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide nitrate ester (generic name: nicorandil) is a known compound marketed as an angina pectoris, and is described in, for example, JP-A-52-122373. Yes. Nicorandil is known to have several actions in addition to the anti-anginal action. This is disclosed in Japanese Patent No. 85819. In addition, Japanese Laid-Open Patent Publication No. 63-152317 discloses that nicorandil is useful as a therapeutic agent for diseases associated with cerebral ischemic lesions, and Japanese Laid-Open Patent Publication No. 3-101621 discloses that nicorandil is a hydroxyl group. It is described that it is useful as a radical scavenger. However, it is not known that drugs similar to nicorandil or the like have an effect for treating anxiety, particularly panic disorder.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
As mentioned above, tricyclic antidepressants used to treat anxiety, especially panic disorders, have a slow onset of effects, as well as side effects caused by anticholinergic effects such as dry mouth, constipation, and difficulty in urinating. Serious side effects are a problem. Benzodiazepine anxiolytics are known to have oversedation, withdrawal symptoms, drug dependence, muscle relaxation, and the like. For this reason, development of a drug that is highly safe and that prevents, ameliorates or ameliorates panic attacks or prevents or relieves secondary anxiety is desired.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Accordingly, the present inventor has conducted extensive research on drugs that have few side effects and are effective for anxiety neuropathy, particularly panic disorder. As a result, N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide nitrate ester or a salt thereof is anxiety neuropathy. As a result, the present invention has been found to be effective not only for prevention but also for subsequent anxiety.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
N- (2-hydroxyethyl) nicotinamide nitrate (generic name: nicorandil), which is a medicinal component in the present invention, is a compound that is commercially available as a therapeutic agent for angina pectoris. Nicorandil tablets or injectable preparations may be used as they are, but for example, those produced by the method described in JP-A-52-122373 may be used.
[0008]
Nicorandil which is a medicinal component used in the present invention can form an acid addition salt with a pharmaceutically acceptable organic acid or inorganic acid, and these salts can also be used in the present invention. Examples of such acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, nitrate, oxalate, lactate, tartrate, acetate, salicylate, benzoate, formate, Propionate, pivalate, diethyl acetate, malonate, succinate, pimelate, fumarate, maleate, malate, sulfamate, phenylpropionate, gluconate, ascorbine Examples thereof include acid salts, isonicotinic acid salts, methanesulfonic acid salts, p-toluolsulfonic acid salts, citric acid, adipic acid salts, and naphthalene disulfonic acid salts.
[0009]
Anxiety neuropathy in the present invention is a neurosis whose main symptom is anxiety, and mainly consists of vague symptoms such as `` somehow not calmed down '', `` somehow scary '', `` I can not stay still, It can be defined as a disease with symptoms such as increased heartbeat, hand tremor, dry mouth, sweating, frequent urination, dyspnea, etc. Panic disorder is recognized as a disease of this conventional anxiety and panic attacks It is defined as a disorder (disease or syndrome) that is characterized by repetition and has multiple symptoms of dyspnea, palpitation, sweating, suffocation, sensory abnormalities, fear of death, and fear of going mad. it can. The drug according to the present invention is useful as a therapeutic agent for anxiety neuropathy, particularly panic disorder, but is useful not only for the treatment of these diseases but also for the treatment and improvement of the above-mentioned symptoms and the like caused by these diseases.
[0010]
In the present invention, when nicorandil or a salt thereof is used as a therapeutic agent for anxiety, especially panic disorder, it is preferably formulated into an appropriate dosage form, such as tablets, powders, granules, fine granules, It can be used in preparations such as capsules, injections, emulsions, suspensions, suppositories, and transdermal absorption agents.
[0011]
Such preparations are disclosed in, for example, JP-A-57-145659, 58-39618, 61-143316, 62-149630, 62-161727, and 62-252722. , 62-252723, 63-270624, and the like. Specifically, the tablet includes, for example, nicorandil or a salt thereof, an organic acid such as fumaric acid, oxalic acid, salicylic acid, tartaric acid, glutaric acid, and a saturated higher fatty acid solid at room temperature such as stearic acid and palmitic acid. Examples thereof include a method of containing one or a mixture of two or more saturated higher alcohols such as cetyl alcohol and stearyl alcohol, and a method of mixing fumaric acid and / or DL-tryptophan with nicorandil or a salt thereof.
[0012]
As the injection, a non-solution type injection in which nicorandil or a salt thereof contains an alkali metal salt of an organic acid such as citric acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, tartaric acid or the like is used. In the case of producing these preparations, it is preferable to further add a normal pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a disintegrant, a lubricant, a binder, a fragrance, and a colorant. Examples include lactose, corn starch, mannitol, kaolin, crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, talc, croscarmellose sodium, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, citric acid Examples include calcium, calcium stearate, and magnesium stearate.
[0013]
In the present invention, the dose of nicorandil or a salt thereof can be appropriately selected depending on the condition, body shape, constitution, age, sex, route of administration, dosage form, etc. of the subject patient. The lower limit can be selected from the range of 1 mg to 15 mg per day, preferably the range of 5 to 10 mg, more preferably about 7.5 mg. The upper limit of the dose is 20 mg to 80 mg per day, preferably the range of 25 mg to 60 mg, More preferably, it can be selected from about 30 mg and can be administered orally in 1 to 4 divided doses. When administered parenterally, the lower limit of the dose can be appropriately selected from the range of 0.1 mg to 12 mg per day, preferably the range of 0.5 mg to 6 mg, more preferably the range of 1 mg to 2 mg, The upper limit is in the range of 10 mg to 50 mg, preferably in the range of 20 mg to 30 mg, more preferably about 24 mg. The dose can be administered in 1 to 4 divided doses, and 12 mg to 288 mg per day is continuously administered intravenously. You can also.
[0014]
The nicorandil formulation of the present invention may be used in addition to one or more other antidepressants, anxiolytics or other acceptable drugs, or may be used in combination with these drugs.
[0015]
Examples of the antidepressant mentioned here are imipramine hydrochloride, desipramine hydrochloride, trimipramine maleate, clomipramine hydrochloride, mianserin hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, maroptiline hydrochloride, sulpiride, etizolam, carbamazepine, and the anxiolytic drugs include, for example, alprazolam. And other drugs such as triazolam, flunitrazepam, phenobarbital, zopiclone, and other anti-vertigo drugs such as dimenhydrinate, diphenidol hydrochloride, diltiazem hydrochloride, nifedipine hydrochloride, nitroglycerin, and the like. Examples include vasodilators such as isosorbide nitrate.
[0016]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to formulation examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
[0017]
Formulation Example 1 Production of nicorandil tablets
Nicorandil 10mg
Stearic acid 8mg
Mannitol 65.7mg
Corn starch 15mg
Methylcellulose 0.3mg
Magnesium stearate 1mg
Total 100mg
65.7 g of mannitol, 15 g of corn starch, and 0.3 g of methylcellulose SM-400 (manufactured by Shin-Etsu Chemical) were mixed well in a mortar, and then kneaded with water. The kneaded material was sieved with a 30-mesh sieve and then dried at 45 ° C. for 3 hours. The dried product was sieved with 30 mesh to obtain a granulated product. 10 g of nicorandil, 8 g of stearic acid sieved with 3 mesh, 81 g of granulated product and 1 g of magnesium stearate are mixed in a plastic bag, and 1 kg of tablet 100 mg, diameter 7 mm, 2000 kg / cm2Tablets were compressed with
[0018]
Formulation Example 2 Production of nicorandil tablets
Nicorandil 10mg
Stearyl alcohol 10mg
Mannitol 72.4mg
Carboxymethylcellulose 5mg
calcium
Hydroxypropylcellulose 1.6mg
Calcium stearate 1mg
Total 100mg
10 g of stearyl alcohol sieved with 35 mesh, 72.4 g of mannitol, 5 g of carboxymethylcellulose calcium and 1.6 g of hydroxypropylcellulose HPC-L (manufactured by Nippon Soda) were mixed well in a mortar, and then kneaded with water. . The kneaded material was sieved with a 30-mesh sieve and then dried at 40 ° C. for 5 hours. The dried product was sieved with 30 mesh to obtain a granulated product. Nicolandil 10g, granulated material 89g and calcium stearate 1g are mixed in a plastic bag, and 1 tablet weight 100mg, diameter 7mm, 2000kg / cm2Tablets were compressed with
[0019]
Formulation Example 3 Production of Nicorandil Tablets
Nicorandil 10mg
Palmitic acid 3mg
Lactose 82mg
Croscarmellose sodium 5mg
Total 100mg
10 g of nicorandil, 3 g of palmitic acid (average particle size 1 to 3 μm) pulverized by a jet crusher (Microjet Mill FS-4 type: manufactured by Seishin Enterprise), 82 g of lactose and croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol [registered trademark] ]: FMC) 5 g was mixed in a plastic bag, 1 tablet weight 100 mg, diameter 7 mm, 2000 kg / cm2Tablets were compressed with
[0020]
Formulation Example 4 Production of nicorandil tablets
Nicorandil 10mg
Lactose 76.5mg
Corn starch 10mg
Fumaric acid 3mg
Magnesium stearate 0.5mg
Total 100mg
200 g of nicorandil crystals, 1530 g of lactose, 200 g of corn starch and 60 g of fumaric acid pulverized powder (average particle size of about 3 μm) are put into a Shinagawa mixer, mixed for 20 minutes, and then added with 10 g of magnesium stearate and mixed for 1 minute.
The above mixed powder was compression-molded at a total pressure of about 1 ton so as to be 100 mg per tablet by a single tableting machine in which a mortar having a diameter of 7 mm and a flat punch were set.
[0021]
Formulation Example 5 Production of nicorandil capsules
Nicorandil 10mg
Mannitol 44mg
Carboxymethylcellulose 5mg
calcium
Salicylic acid 40mg
Calcium stearate 1mg
Total 100mg
200 g of nicorandil crystals, 880 g of mannitol, 100 g of carboxymethylcellulose calcium, 800 g of salicylic acid crystals and 20 g of calcium stearate are uniformly mixed in a plastic bag, then processed with a roller compactor, and sized with a 10-mesh sieve to obtain slug granules. 100 mg of this slug granule was filled in a No. 3 capsule.
[0022]
Formulation Example 6 Production of nicorandil granules
Nicorandil 50mg
Mannitol 920mg
Oxalic acid 10mg
Corn starch 20mg
Total 1000mg
100 g of nicorandil crystals, 1840 g of mannitol and 20 g of oxalic acid are put into a Shinagawa mixer and mixed for 20 minutes. Then, 400 g of 10% corn starch paste is added and kneaded for 10 minutes. The kneaded product is granulated with a cylindrical granulator equipped with a 1.0 mm diameter net. The granules were dried at 50 ° C. for 4 hours with a shelf dryer and sized with a 10 mesh sieve.
[0023]
Formulation Example 7 Production of nicorandil lyophilized formulation
Dissolve 0.2 g of nicorandil, 0.5 g of sodium citrate, and 3 g of mannitol in 100 ml of distilled water for injection. After aseptic filtration, dispense 1 ml each into a vial and freeze-dry according to a conventional method. Got.
[0024]
Example 1
YN, male, 57 years old, office worker.
There is no special mention in family history. He has a history of multiple cerebral infarction, anxiety and hypertension. In September 1993, he was diagnosed with multiple cerebral infarction. Since then, he has been very anxious and has been taking a tranquilizer (etizolam). In November of the same year, palpitations began to appear when resting, and in March of the following year, in addition to restlessness, dizziness, lightheadedness, palpitation, suffocation, hot flashes, fear of death, frightening fear, anxiety, discomfort Pleasant feeling came to appear strongly. The patient was diagnosed with anxiety as a result of referral to a psychiatrist, and was treated with tranquilizers (sulpiride), anti-vertigo (difenidol), and antihypertensives (nitrendipine) in addition to etizolam. The drug treatment continued and counseling was attempted in addition to the complaint that the symptom was not relieved by the intense drug treatment and the seizure recurred and the patient could not sleep at night. Appeared 5 times, accompanied with anticipation.
In May 1994, she visited our department for scrutiny of chest pain. In addition to 5 etizolam tablets, she was taking haloperidol, idebenone, and ticlopidine. The blood pressure at the visit was 140/86 (mmHg), the heart rate was 90 (beats / minute), and the blood biochemical examination was in the normal range. At first there was a suspicion of vasospastic angina, so one additional tablet of a continuous Ca antagonist (diltiazem hydrochloride 100 mg capsule) was prescribed, and the follow-up was followed for 2 months, but anxiety and seizures did not decrease It was. Therefore, in July of the same year, 3 tablets of nicorandil 5 mg formulation were additionally administered. Due to the headache that seems to be due to the nicorandil formulation, the patient was temporarily suspended due to the patient's will for a while after the administration, but the patient himself took nicorandil from September due to a complaint that he was in good health when taking nicorandil. Resumed. After that, the seizure disappeared and the anxiety disappeared. In addition, the dose of etizolam, which could not be reduced before, was halved. From April 1995, she stopped taking diltiazem and was followed up with nicorandil 7.5 mg / day. However, seizures did not appear for 2 months, and she did not complain of anxiety.
[0025]
Example 2
BT, male, 63 years old, unemployed.
Have familial diabetes. The patient has also been diagnosed with diabetes for a long time, and has a history of treatment with diabetes drugs as well as diet therapy. I like 30 cigarettes a day.
In October and December 1982, symptoms related to chest pain followed by occipital pain persisted for about 1 hour. Cardiac catheterization and coronary angiography were performed, but no abnormality was observed. In February 1983, no abnormalities were found in the ergonobin stress test and ECG findings during the attack.
A chest pain attack occurred at midnight in January 1993, and the attack disappeared after 30 minutes due to sublingual isosorbide nitrate 2 tablets. Examination by echocardiogram and Holter electrocardiogram was performed, but no abnormalities were observed. After that, she was treated with sustained-release Ca antagonist and sustained-release isosorbide nitrate, but her seizures were observed 2-3 times a month. Furthermore, in May of the same year, nitroglycerin resistant seizures were observed 4 times a month. Since then, chest pain with a stiff shoulder, headache, and sensation of sensation occurred frequently, and he was hospitalized in June of the same year. He underwent exercise testing, acetylcholine testing, and cardiac catheterization, but no coronary artery disease was observed. About 20 to 25 minutes of seizures were observed about once every 2 days during hospitalization, but the electrocardiogram and echocardiogram at the time of the seizure were normal, and chest pain did not disappear easily even under the sublingual nitrate. Therefore, angina was denied. Furthermore, there was no abnormality in the abdominal echocardiogram, and the patient was diagnosed as having cardiovascular neuropathy and was prescribed and taking a tranquilizer (etizolam).
In February 1995, she visited our department because various symptoms associated with chest pain occurred frequently and did not disappear even under the sublingual nitroglycerin. The ECG findings at the time of the attack were normal, and there were no abnormalities except that the blood biochemical test showed a slightly high cholesterol level. When 2 long-acting Ca antagonists (diltiazem 100 mg capsules) and nicorandil 15 mg / day were prescribed, the seizure was completely eliminated. In May of the same year, the continuous Ca antagonist was discontinued and nicorandil was being monitored only at 15 mg / day, but seizures did not appear for 2 months.
[0026]
Example 3
MI, male, 44 years old, office worker.
He had no special mention in his family history, had hypertension and was treated with an antihypertensive agent (prazosin). I like about 30 cigarettes a day.
Since March 1994, the frequency of 3-4 times / month without any particular incentives, palpitations, chest pain, hyperventilation symptoms, etc. occurred after dizziness, and it was relieved naturally for about 1-2 hours.
In April 1995, blood pressure was 130/80 (mmHg), heart rate was 70 (beats / minute), blood biochemical examination was in the normal range, and chest X-ray and ECG There were no abnormalities. The ECG findings showed sinus tachycardia and no ischemic changes, so angina was denied, and thyroid function was normal, so anxiety with panic attacks was diagnosed. Anxiety disappeared from the start of administration of nicorandil 7.5 mg / day, and no seizures occurred during the follow-up for 2 months. There are no other concomitant drugs.
[0027]
Example 4
SI, male, 54 years old, office worker.
There is no special mention in family history. She had cutaneous amyloidosis and hypertension, and was treated with an antihypertensive agent (enalapril). Although I was assigned to Osaka alone, I felt chest pressure at the time of washing from March 1995, followed by coldness, hyperventilation, suffocation, and anxiety, which lasted for 30 minutes. Since then, the same seizures occurred five times a month, so he left the company and returned home.
The blood pressure at the time of our medical examination in May 1995 was 206/110 (mmHg), and the heart rate was 70 (beats / minute). No abnormalities were found in the blood biochemical examination, and chest X-ray, electrocardiogram findings, and echocardiogram were normal, so angina was ruled out and anxiety with panic attacks was diagnosed.
Seizures did not appear during follow-up for 2 months after starting administration of nicorandil 15 mg / day, and the anxiety disappeared. As for hypertension, one antihypertensive agent (enalapril 5 mg) is taken, but there is no other concomitant drug.
[0028]
Example 5
TI, male, 43 years old, teacher.
There is no special mention for both family history and pre-existing conditions, but it is sticky. While studying in the United States in 1994, I felt chest pain, chest discomfort, coldness, insomnia, anxiety, palpitation, shortness of breath, tachypnea, fear of death, and I went to a cardiologist. No anomaly was found in stress tests or echocardiograms, so anxiety was diagnosed. He was subsequently treated with etizolam, but his symptoms did not go away. After returning to Japan in December of the same year, the same seizures were observed once or twice a month and anxiety was strong, and she visited our emergency department in January, April, and June 1995. However, ischemic changes were not observed, and heart disease was denied.
The blood pressure at the time of our medical examination in June 1995 was 130/80 (mmHg), the heart rate was 95 (beats / minute), and the blood biochemical examination and thyroid function were within the normal range. In addition, the examination by Holter ECG showed sinus tachycardia of 120-140 (beats / min) at the time of the attack, but no ischemic change was observed, so it was diagnosed as anxiety with panic attacks like the previous symptoms. did. Until now it was recommended to take tranquilizers (etizolam) and anti-anxiety drugs (alprazolam). It was. Therefore, she stopped taking etizolam and started taking nicorandil 7.5 mg / day in addition to alprazolam. After that, her seizures and anxiety disappeared completely and she returned to work.
[0029]
【The invention's effect】
For anxiety disorders such as panic disorder, pharmacological treatment is generally performed with tricyclic antidepressants and benzodiazepine anxiolytics, but the effects are slow and the risk of developing serious side effects, There are also safety issues such as drug dependence. On the other hand, the treatment of anxiety with nicorandil found by the present invention is considered to be an ideal therapeutic agent for anxiety because there are few problems with safety and quick action is obtained.