JP3508023B2 - 密接血管化埋め込み材料 - Google Patents
密接血管化埋め込み材料Info
- Publication number
- JP3508023B2 JP3508023B2 JP51856991A JP51856991A JP3508023B2 JP 3508023 B2 JP3508023 B2 JP 3508023B2 JP 51856991 A JP51856991 A JP 51856991A JP 51856991 A JP51856991 A JP 51856991A JP 3508023 B2 JP3508023 B2 JP 3508023B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- membrane
- cells
- host
- interface
- host tissue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 239000007943 implant Substances 0.000 title description 49
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 103
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 60
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 44
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 36
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims description 35
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 34
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 claims 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 50
- 230000004044 response Effects 0.000 description 37
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 32
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 11
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 11
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004883 areola Anatomy 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3839—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by the site of application in the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/41—Detecting, measuring or recording for evaluating the immune or lymphatic systems
- A61B5/413—Monitoring transplanted tissue or organ, e.g. for possible rejection reactions after a transplant
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S623/00—Prosthesis, i.e. artificial body members, parts thereof, or aids and accessories therefor
- Y10S623/92—Method or apparatus for preparing or treating prosthetic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S623/00—Prosthesis, i.e. artificial body members, parts thereof, or aids and accessories therefor
- Y10S623/924—Material characteristic
- Y10S623/925—Natural
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Chair Legs, Seat Parts, And Backrests (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Design And Manufacture Of Integrated Circuits (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ホストに埋め込まれる材料に関する。より
詳しくは、本発明は埋め込まれた材料の少なくとも一部
とホストとの境界面に血管構造の形成を促進する材料に
関する。
詳しくは、本発明は埋め込まれた材料の少なくとも一部
とホストとの境界面に血管構造の形成を促進する材料に
関する。
研究から治療にわたる種々の用途において、軟組織中
に物品又は装置を埋め込むことが望ましいであろう。そ
のような埋込み物は、in vivoに埋め込まれる埋込みカ
テーテル、埋込みセンサー及び組織を保持するための装
置を含み得る。
に物品又は装置を埋め込むことが望ましいであろう。そ
のような埋込み物は、in vivoに埋め込まれる埋込みカ
テーテル、埋込みセンサー及び組織を保持するための装
置を含み得る。
埋め込まれた装置が組織を保持するために利用される
ならば、そのような種々の用途において、埋め込まれた
組織をホストの免疫応答から隔離（免疫隔離）すること
が必要である。例えば、埋め込まれた組織が異種移植組
織、すなわち他の種のドナーからの移植組織であるか、
又は、同種移植組織、すなわち同じ種ではあるが異なる
遺伝子構成を有するものである場合には、これは重大で
ある。そのような組織を適当に隔離できないときは、埋
め込まれた細胞を拒絶するホストの細胞又はホストの免
疫原性因子による侵入をもたらすことになろう。自家移
植組織、すなわち埋込みを受けるべき患者の組織から前
もって取り出された細胞のようなある種の他の用途にお
いては、細胞が拒絶されるからではなく、さもないと患
者に危険を及ぼし得るレトロウイルス性ベクターを細胞
が含んでいるかも知れないために、埋め込まれた細胞を
ホストから隔離する必要がある。従って、そのような細
胞は、それを通る細胞の通過を阻止する構造内に囲い込
まれる必要があろう。
ならば、そのような種々の用途において、埋め込まれた
組織をホストの免疫応答から隔離（免疫隔離）すること
が必要である。例えば、埋め込まれた組織が異種移植組
織、すなわち他の種のドナーからの移植組織であるか、
又は、同種移植組織、すなわち同じ種ではあるが異なる
遺伝子構成を有するものである場合には、これは重大で
ある。そのような組織を適当に隔離できないときは、埋
め込まれた細胞を拒絶するホストの細胞又はホストの免
疫原性因子による侵入をもたらすことになろう。自家移
植組織、すなわち埋込みを受けるべき患者の組織から前
もって取り出された細胞のようなある種の他の用途にお
いては、細胞が拒絶されるからではなく、さもないと患
者に危険を及ぼし得るレトロウイルス性ベクターを細胞
が含んでいるかも知れないために、埋め込まれた細胞を
ホストから隔離する必要がある。従って、そのような細
胞は、それを通る細胞の通過を阻止する構造内に囲い込
まれる必要があろう。
ある種の他の用途においては、液性因子によって拒絶
され得るある種の形態の細胞性埋込み物におけるよう
に、分子の拡散に関し選択的に不透過性であるか、又
は、経皮カテーテルのための表面を提供するように、非
輸送機能に関しては不透過性である領域又は構造を提供
することが好ましい。
され得るある種の形態の細胞性埋込み物におけるよう
に、分子の拡散に関し選択的に不透過性であるか、又
は、経皮カテーテルのための表面を提供するように、非
輸送機能に関しては不透過性である領域又は構造を提供
することが好ましい。
生物材料が埋め込まれる場合、ホストの炎症性細胞
（マクロファージ、巨大細胞及び繊維芽細胞）は、異物
応答と呼ばれる炎症性応答を生じる。この応答は、常
に、埋め込まれた材料を取り囲む無血管組織の領域をも
たらす。この異物応答は、異物を除去又は分離しようと
する生体の試みである。（Anderson,J.M.,“Inflammato
ry Response to Implants,"Trans.Am.Soc.Artif.Inter
m.Organs Vol.XXXIV:101−107（1988））。
（マクロファージ、巨大細胞及び繊維芽細胞）は、異物
応答と呼ばれる炎症性応答を生じる。この応答は、常
に、埋め込まれた材料を取り囲む無血管組織の領域をも
たらす。この異物応答は、異物を除去又は分離しようと
する生体の試みである。（Anderson,J.M.,“Inflammato
ry Response to Implants,"Trans.Am.Soc.Artif.Inter
m.Organs Vol.XXXIV:101−107（1988））。
異物応答の間、ホストのマクロファージはその異物を
摂食しようと試みる。ある場合には、マクロファージは
合体して多核巨大細胞を形成する。ホストが異物を隔離
しようとするとき、埋込み物は厚みと密度を増した繊維
芽細胞層の形成をもたらし得る。これは、細胞及びコラ
ーゲンよりなる繊維性カプセルを作り出す。
摂食しようと試みる。ある場合には、マクロファージは
合体して多核巨大細胞を形成する。ホストが異物を隔離
しようとするとき、埋込み物は厚みと密度を増した繊維
芽細胞層の形成をもたらし得る。これは、細胞及びコラ
ーゲンよりなる繊維性カプセルを作り出す。
図１を参照して、顕微鏡写真（１（ａ））及び図（１
（ｂ））は、埋め込まれた異物に対する古典的な組織反
応を示すために提供されている。図１は、Sprague−Daw
leyラットの背部皮下への埋込みから約３週間後に取り
出された組織ブロックを通る典型的な組織学的切片を表
す。示したように、埋込み物10は、該埋込み物に隣接し
て形成された異物カプセル12で取り囲まれている。異物
カプセル12は、典型的には３層よりなる。
（ｂ））は、埋め込まれた異物に対する古典的な組織反
応を示すために提供されている。図１は、Sprague−Daw
leyラットの背部皮下への埋込みから約３週間後に取り
出された組織ブロックを通る典型的な組織学的切片を表
す。示したように、埋込み物10は、該埋込み物に隣接し
て形成された異物カプセル12で取り囲まれている。異物
カプセル12は、典型的には３層よりなる。
示したように、異物カプセル12の第１層13は、埋込み
物10と組織の境界面18にマクロファージ14及び異物巨大
細胞16を含む。この第１の層13は、マクロファージ14よ
りなるが、通常約５乃至15μｍの厚みである。
物10と組織の境界面18にマクロファージ14及び異物巨大
細胞16を含む。この第１の層13は、マクロファージ14よ
りなるが、通常約５乃至15μｍの厚みである。
次の、すなわち第２の層15は、繊維芽細胞20を含む異
物カプセル12よりなる。繊維芽細胞20は、埋め込み物10
の表面に対して平行に配向しており、やはり埋め込物の
表面と平行して配向しているコラーゲン繊維を含むコラ
ーゲン性マトリクス中に埋まっている。繊維芽細胞20及
びコラーゲン繊維よりなる第２の層15は、通常約30約20
0μｍの厚さである。異物カプセル12の、第１及び第２
の層13及び15は、通常、隅から隅まで完全に無血管性で
ある。
物カプセル12よりなる。繊維芽細胞20は、埋め込み物10
の表面に対して平行に配向しており、やはり埋め込物の
表面と平行して配向しているコラーゲン繊維を含むコラ
ーゲン性マトリクス中に埋まっている。繊維芽細胞20及
びコラーゲン繊維よりなる第２の層15は、通常約30約20
0μｍの厚さである。異物カプセル12の、第１及び第２
の層13及び15は、通常、隅から隅まで完全に無血管性で
ある。
異物カプセル12の外側領域には、繊維芽細胞第２領域
15の外側領域に、２、３の血管構造24が現れはじめる。
埋込み物10の表面から約30乃至約200μｍ離れて存在す
る第３の層17には、高度に血管性である緩い結合組織が
ある。この層17は、無定形であり、組織の位置及び埋込
みからの時間に依存して厚みが広範囲に変わる。
15の外側領域に、２、３の血管構造24が現れはじめる。
埋込み物10の表面から約30乃至約200μｍ離れて存在す
る第３の層17には、高度に血管性である緩い結合組織が
ある。この層17は、無定形であり、組織の位置及び埋込
みからの時間に依存して厚みが広範囲に変わる。
図１に示したように、古典的な異物応答は、埋込み物
が埋込み物の表面近くでは血管構造を含まない異物カプ
セル12によって取り囲まれることをもたらす。
が埋込み物の表面近くでは血管構造を含まない異物カプ
セル12によって取り囲まれることをもたらす。
異物応答によってつくり出される異物カプセルは望ま
しいものであり、又は少なくとも有害ではないが、例え
ばシリコン胸部埋込み物やコラーゲン埋込み物のような
ある種の埋込み物においては、異物カプセルはそのよう
な埋込み物を利用するある種の用途及び治療を妨げる。
例えば、糖尿病におけるブドウ糖分析のような用途のた
めの埋込みセンサーは、異物カプセルのために２、３日
で閉塞してしまう。実際、異物カプセルが余りに厚くな
るため、それはブドウ糖が膜表面へと拡散するのを阻害
して、センサーが機能するのを妨げる。
しいものであり、又は少なくとも有害ではないが、例え
ばシリコン胸部埋込み物やコラーゲン埋込み物のような
ある種の埋込み物においては、異物カプセルはそのよう
な埋込み物を利用するある種の用途及び治療を妨げる。
例えば、糖尿病におけるブドウ糖分析のような用途のた
めの埋込みセンサーは、異物カプセルのために２、３日
で閉塞してしまう。実際、異物カプセルが余りに厚くな
るため、それはブドウ糖が膜表面へと拡散するのを阻害
して、センサーが機能するのを妨げる。
同様に、糖尿病の治療のために、膵臓の島が半透膜に
入れて埋め込まれたとき、それらは通常２、３日または
２、３週間以内に死んでしまう。膵臓の島の機能の喪失
は、異物カプセルの厚みによる島への栄養の拡散が乏し
いことに帰せられる。同様に、ホスト内に埋め込まれた
他の組織も、埋め込まれた膜内に囲い込まれた細胞への
毛細血管からの栄養の輸送を効果的に妨げる異物カプセ
ルのため、生存しつづけることはない。
入れて埋め込まれたとき、それらは通常２、３日または
２、３週間以内に死んでしまう。膵臓の島の機能の喪失
は、異物カプセルの厚みによる島への栄養の拡散が乏し
いことに帰せられる。同様に、ホスト内に埋め込まれた
他の組織も、埋め込まれた膜内に囲い込まれた細胞への
毛細血管からの栄養の輸送を効果的に妨げる異物カプセ
ルのため、生存しつづけることはない。
Scharpは、免疫隔離に関する文献の包括的論評（“Is
olation and Transplantation of Islet Tissue"（198
4）World J.Surgery:8:143−151）において島の免疫隔
離に関する18文献を引用した。どの症例においても、島
は、２、３週間を超える間又は、４つの研究において
は、数か月を超える間機能することはできなかった。１
例を除く各症例で、失敗は膜及びチャンバーの繊維芽細
胞の過剰増殖に帰せられた。著者等は、「もし...ホス
トの繊維性応答に対抗するように（膜を）構成できれ
ば、血管外拡散チャンバー法は臨床的に有用であろ
う。」と述べている。彼らはまた、「（拡散チャンバー
の）主要な欠点は、装置に対するホストの繊維芽細胞応
答に関するものである。」とも述べている。この確信
は、米国特許第4,298,002号においても繰り返され、
「装置は限られた期間だけ有効である。なぜなら、身体
が装置を繊維性材料で包み込み、インスリン、栄養及び
／又は老廃物の通過を阻止するからである。」と述べら
れている。
olation and Transplantation of Islet Tissue"（198
4）World J.Surgery:8:143−151）において島の免疫隔
離に関する18文献を引用した。どの症例においても、島
は、２、３週間を超える間又は、４つの研究において
は、数か月を超える間機能することはできなかった。１
例を除く各症例で、失敗は膜及びチャンバーの繊維芽細
胞の過剰増殖に帰せられた。著者等は、「もし...ホス
トの繊維性応答に対抗するように（膜を）構成できれ
ば、血管外拡散チャンバー法は臨床的に有用であろ
う。」と述べている。彼らはまた、「（拡散チャンバー
の）主要な欠点は、装置に対するホストの繊維芽細胞応
答に関するものである。」とも述べている。この確信
は、米国特許第4,298,002号においても繰り返され、
「装置は限られた期間だけ有効である。なぜなら、身体
が装置を繊維性材料で包み込み、インスリン、栄養及び
／又は老廃物の通過を阻止するからである。」と述べら
れている。
より最近の論文も、装置の失敗は異物カプセルによる
拡散減少によって起こると述べ続けている。例えば、Ch
ristenson,Abeisher,McMillan及びGellettiは、“Tissu
e Reaction to Intraperitoneal Polymer Implants:Spe
cies difference and effects of corticoid and doxor
ubicin（（1989））.J.of Viomed.Mat.Res.23:705−71
8）において、「埋込み物の周囲の組織反応の減少は、
カプセル化した内分泌組織の長期の生存性の改善には重
要であり、内分泌組織の埋込みのためのこの技術のいか
なる臨床適用にも必須である。」と述べている。
拡散減少によって起こると述べ続けている。例えば、Ch
ristenson,Abeisher,McMillan及びGellettiは、“Tissu
e Reaction to Intraperitoneal Polymer Implants:Spe
cies difference and effects of corticoid and doxor
ubicin（（1989））.J.of Viomed.Mat.Res.23:705−71
8）において、「埋込み物の周囲の組織反応の減少は、
カプセル化した内分泌組織の長期の生存性の改善には重
要であり、内分泌組織の埋込みのためのこの技術のいか
なる臨床適用にも必須である。」と述べている。
組織の乏しい生存性は、先のデザインの欠点、すなわ
ち繊維性カプセルの過剰増殖による埋込み組織の劣悪化
を解決するため、経皮カテーテルを介して埋め込んだ島
の交換を定期的に行うための様式のデザインを刺激した
（例えば、米国特許第第4,378,016号）。
ち繊維性カプセルの過剰増殖による埋込み組織の劣悪化
を解決するため、経皮カテーテルを介して埋め込んだ島
の交換を定期的に行うための様式のデザインを刺激した
（例えば、米国特許第第4,378,016号）。
加えて、種々の用途を有する埋込みカテーテルは、典
型的には、カテーテル導入部位が感染することのため、
脱離率が高い。この感染は、形成される厚い異物カプセ
ルによる、カテーテル表面への組織の乏しい接着とカテ
ーテル周囲領域の乏しい血管化によって生じると一般的
には信じられている。ホストの組織中の埋込み物の接着
又は係留を増大するよう設計された表面を有する埋込み
物が提案されてきた（例えば、Von RecumとCampbellの
ヨーロッパ特許出願第0359575号）。この特許出願は、
「埋込み部位に炎症性組織を生じさせることなく組織へ
の埋込み物の係留を最適化する表面組織を有する改良さ
れた軟組織埋込み物」を提供するよう設計された表面地
形を有する材料を記述している。
型的には、カテーテル導入部位が感染することのため、
脱離率が高い。この感染は、形成される厚い異物カプセ
ルによる、カテーテル表面への組織の乏しい接着とカテ
ーテル周囲領域の乏しい血管化によって生じると一般的
には信じられている。ホストの組織中の埋込み物の接着
又は係留を増大するよう設計された表面を有する埋込み
物が提案されてきた（例えば、Von RecumとCampbellの
ヨーロッパ特許出願第0359575号）。この特許出願は、
「埋込み部位に炎症性組織を生じさせることなく組織へ
の埋込み物の係留を最適化する表面組織を有する改良さ
れた軟組織埋込み物」を提供するよう設計された表面地
形を有する材料を記述している。
埋め込まれた装置内に位置する細胞及び組織に必要と
される栄養を供給し、及び／又は、該組織によって作り
出された物質がホストに入ることを許容する試みにおい
ては、殆ど相矛盾する関心を取り扱わねばならない。異
種移植組織又は同種移植組織を含む装置にあっては、組
織はホストの免疫系から隔離されなければならない。従
って、栄養を供給しそして生物学的物質のホストへの移
行を許容するために、これらの組織にホストの血管系を
何とかして連結することが望ましいであろうが、逆の関
心は、ホストから組織への免疫応答を阻止することであ
る。同様に、センサー及びカテーテルに関しても、これ
らの装置に関して血管化をつくり出すことが望ましいで
はあろうが、そのような装置内部への血管化は、装置が
満足に機能することを妨げるであろう。
される栄養を供給し、及び／又は、該組織によって作り
出された物質がホストに入ることを許容する試みにおい
ては、殆ど相矛盾する関心を取り扱わねばならない。異
種移植組織又は同種移植組織を含む装置にあっては、組
織はホストの免疫系から隔離されなければならない。従
って、栄養を供給しそして生物学的物質のホストへの移
行を許容するために、これらの組織にホストの血管系を
何とかして連結することが望ましいであろうが、逆の関
心は、ホストから組織への免疫応答を阻止することであ
る。同様に、センサー及びカテーテルに関しても、これ
らの装置に関して血管化をつくり出すことが望ましいで
はあろうが、そのような装置内部への血管化は、装置が
満足に機能することを妨げるであろう。
発明の概要
本発明は、材料と該材料が埋め込まれているホストと
の間の境界面におけるホストによる密接した血管化をも
たらす埋込み材料を提供する。
の間の境界面におけるホストによる密接した血管化をも
たらす埋込み材料を提供する。
本発明の材料の使用は、埋込みカテーテル用の被覆と
して、埋込みセンサーへの生理学的因子の移行のための
手段、チャンバー又はカテーテルからホストの組織への
薬物の移行のための手段、及び細胞及び分子欠損疾患の
治療のための移植組織のカプセル化のための手段（免疫
隔離）含む。
して、埋込みセンサーへの生理学的因子の移行のための
手段、チャンバー又はカテーテルからホストの組織への
薬物の移行のための手段、及び細胞及び分子欠損疾患の
治療のための移植組織のカプセル化のための手段（免疫
隔離）含む。
一の具体例においては、本発明は、材料ホスト境界面
における密接した血管化を誘導する第一の領域と、領域
を通る細胞の通過を阻止する第二の近接領域とを有する
非対称の材料を提供する。血管化領域は材料が血管化さ
れるのを許容し、一方、第二の領域は、その外部上に本
発明を組み込んでいる装置の内部の免疫隔離を維持す
る。材料は、述べたように、二層の領域よりなるか、又
は、それは領域の勾配であってよい。勾配は密接した血
管化をもたらす形態を有する外側領域よりなる。材料の
該構造は、材料が細胞に対して不透過性になるまで徐々
に緻密になる。
における密接した血管化を誘導する第一の領域と、領域
を通る細胞の通過を阻止する第二の近接領域とを有する
非対称の材料を提供する。血管化領域は材料が血管化さ
れるのを許容し、一方、第二の領域は、その外部上に本
発明を組み込んでいる装置の内部の免疫隔離を維持す
る。材料は、述べたように、二層の領域よりなるか、又
は、それは領域の勾配であってよい。勾配は密接した血
管化をもたらす形態を有する外側領域よりなる。材料の
該構造は、材料が細胞に対して不透過性になるまで徐々
に緻密になる。
別の具体例においては、第二の隣接した領域は、選択
的拡散のために分子透過性である。更に他の一の具体例
においては、第二の領域は、埋込みカテーテルのような
装置において非輸送的機能において使用するために不透
過性である。
的拡散のために分子透過性である。更に他の一の具体例
においては、第二の領域は、埋込みカテーテルのような
装置において非輸送的機能において使用するために不透
過性である。
これらの目的のため、本発明は、単核球による材料へ
の侵入は許容するが、構造内の異物カプセルの形成に至
る結合組織による侵入は阻止する、ホストの境界面にお
ける３次元的形態又は建築構造を有する埋込み物を提供
する。
の侵入は許容するが、構造内の異物カプセルの形成に至
る結合組織による侵入は阻止する、ホストの境界面にお
ける３次元的形態又は建築構造を有する埋込み物を提供
する。
出願人は、いかにして本発明の密接した血管化が起こ
るかを完全には理解していない。表に掲げたデータと後
に続く図は、密接した血管化は、ホストと境を接する材
料の３次元的形態がもし一定のホストの炎症性細胞の挙
動を誘い出すようなものであるならば起こる、という理
論と一致する。出願人は、光学及び電子顕微鏡によっ
て、密接した血管化はもしも埋込みの最初の期間におい
て材料に入ったマクロファージの少なくともいくらかが
活性化されていないならば起こることを観察した。活性
化されたマクロファージは細胞の平坦化によって特徴づ
けられる。出願人は、材料の空洞に入ったマクロファー
ジが光学顕微鏡（〜400倍）で見たとき丸い外観を維持
している埋込み領域において密接した血管化を観察して
いる。図2aを参照のこと。3000倍（TEM）においては、
該丸いマクロファージは材料の輪郭に実質的に一致して
いることが観察される。マクロファージの形状との相関
はあるが、マクロファージが観察された応答を制御して
いることは明らかでない。しかしながら、構造へのホス
トの細胞による侵入が必要なのは明らかである。細胞の
大部分はマクロファージであるように見えるとはいえ、
他の炎症性細胞が応答を制御していることもあり得、従
って、我々は、この侵入細胞を「炎症性細胞」と呼び、
それらはマクロファージを含むがこれに限定はされな
い。
るかを完全には理解していない。表に掲げたデータと後
に続く図は、密接した血管化は、ホストと境を接する材
料の３次元的形態がもし一定のホストの炎症性細胞の挙
動を誘い出すようなものであるならば起こる、という理
論と一致する。出願人は、光学及び電子顕微鏡によっ
て、密接した血管化はもしも埋込みの最初の期間におい
て材料に入ったマクロファージの少なくともいくらかが
活性化されていないならば起こることを観察した。活性
化されたマクロファージは細胞の平坦化によって特徴づ
けられる。出願人は、材料の空洞に入ったマクロファー
ジが光学顕微鏡（〜400倍）で見たとき丸い外観を維持
している埋込み領域において密接した血管化を観察して
いる。図2aを参照のこと。3000倍（TEM）においては、
該丸いマクロファージは材料の輪郭に実質的に一致して
いることが観察される。マクロファージの形状との相関
はあるが、マクロファージが観察された応答を制御して
いることは明らかでない。しかしながら、構造へのホス
トの細胞による侵入が必要なのは明らかである。細胞の
大部分はマクロファージであるように見えるとはいえ、
他の炎症性細胞が応答を制御していることもあり得、従
って、我々は、この侵入細胞を「炎症性細胞」と呼び、
それらはマクロファージを含むがこれに限定はされな
い。
他方、異物カプセルの形成は、埋込みの最初の期間に
おいて、埋込まれた材料と摂食する炎症性細胞が、炎症
性細胞によるそのような平坦化挙動に従う領域を提供す
る材料の当該部分に対して平坦化する場合に起こる（図
６）。
おいて、埋込まれた材料と摂食する炎症性細胞が、炎症
性細胞によるそのような平坦化挙動に従う領域を提供す
る材料の当該部分に対して平坦化する場合に起こる（図
６）。
一の具体例においては、密接した血管構造の形成をも
たらした材料は、ポアサイズの測定のための業界におけ
る慣用的な方法を用いて約0.6乃至約20μｍの平均公称
ポアサイズを有するポリマー膜である。好ましくは、膜
のポアの少なくとも50％は約0.6乃至約20μｍの平均サ
イズを有する。
たらした材料は、ポアサイズの測定のための業界におけ
る慣用的な方法を用いて約0.6乃至約20μｍの平均公称
ポアサイズを有するポリマー膜である。好ましくは、膜
のポアの少なくとも50％は約0.6乃至約20μｍの平均サ
イズを有する。
３次元的形態を提供する構造要素は、平滑な又は粗
い、無定形の又は均一の幾何学を有する繊維、ストラン
ド、球、円錐又は棒を含んでよい。これらの要素は、以
下「ストランド」と呼ぶが、一般には、他の二つの寸法
より大きい一の寸法を有し、そして小さい方の寸法は５
μｍを超えない。
い、無定形の又は均一の幾何学を有する繊維、ストラン
ド、球、円錐又は棒を含んでよい。これらの要素は、以
下「ストランド」と呼ぶが、一般には、他の二つの寸法
より大きい一の寸法を有し、そして小さい方の寸法は５
μｍを超えない。
一の具体例においては、材料は相互に連結されたスト
ランドの枠によって形成された「開口」を形作るストラ
ンドよりなる。該開口は、最長寸法以外はいずれも約20
μｍ以下の平均寸法を有する。材料の開口は、最長寸法
以外はいずれも平均約20μｍ以下の寸法を有する空洞を
形作る、相互に連結した開口よりなる枠組みを形成す
る。一の具体例においては、材料は、空洞内に少なくと
もいくつかの血管構造がつくり出されることを許容する
に充分な寸法を有する少なくともいくつかの開口を有す
る。これらの開口の少なくともいくつかは、空洞内に血
管構造が形成されることを許容しつつ、サイズ上の制限
のためにその内部に結合組織が形成されるのを阻止す
る。
ランドの枠によって形成された「開口」を形作るストラ
ンドよりなる。該開口は、最長寸法以外はいずれも約20
μｍ以下の平均寸法を有する。材料の開口は、最長寸法
以外はいずれも平均約20μｍ以下の寸法を有する空洞を
形作る、相互に連結した開口よりなる枠組みを形成す
る。一の具体例においては、材料は、空洞内に少なくと
もいくつかの血管構造がつくり出されることを許容する
に充分な寸法を有する少なくともいくつかの開口を有す
る。これらの開口の少なくともいくつかは、空洞内に血
管構造が形成されることを許容しつつ、サイズ上の制限
のためにその内部に結合組織が形成されるのを阻止す
る。
一の具体例においては、変化する多孔性を有する勾配
又は層を有する非対称の材料が提供される。ホストの組
織と接触する材料表面の開口の少なくともいくつかは、
空洞内に炎症性細胞が入ることを許容する。しかし、サ
イズ上の制限のため、開口は炎症性細胞が材料を横断し
て埋込み物の内部に入ることを許容しない。
又は層を有する非対称の材料が提供される。ホストの組
織と接触する材料表面の開口の少なくともいくつかは、
空洞内に炎症性細胞が入ることを許容する。しかし、サ
イズ上の制限のため、開口は炎症性細胞が材料を横断し
て埋込み物の内部に入ることを許容しない。
本発明の一の具体例において、空洞を有しそしてホス
トの組織に近い方に配置される第一の膜を含む免疫隔離
容器が提供される。第一の膜の少なくともいくつかの開
口は、炎症性細胞が空洞に入ることを許容し、少なくと
もいくつかの血管構造に膜を接触させるに十分なサイズ
を有する。容器は、第二の多孔性膜を含み、該第二の膜
の開口は、免疫細胞及び／又は免疫原性因子が容器内に
入るのを阻止するに十分に小さい。第二の膜は、移植組
織に近い方に配置されている。
トの組織に近い方に配置される第一の膜を含む免疫隔離
容器が提供される。第一の膜の少なくともいくつかの開
口は、炎症性細胞が空洞に入ることを許容し、少なくと
もいくつかの血管構造に膜を接触させるに十分なサイズ
を有する。容器は、第二の多孔性膜を含み、該第二の膜
の開口は、免疫細胞及び／又は免疫原性因子が容器内に
入るのを阻止するに十分に小さい。第二の膜は、移植組
織に近い方に配置されている。
一の具体例においては、多孔性膜とカテーテル本体と
を含む本発明の埋込みカテーテルが提供され、該多孔性
膜はカテーテル本体の少なくとも一部を取り囲んでい
る。多孔性膜の少なくともいくつかの開口は、炎症性細
胞が空洞に入ることを許容し、そして多孔性膜と接触す
る少なくともいくつかの血管構造を形成させるに十分な
サイズを有する。
を含む本発明の埋込みカテーテルが提供され、該多孔性
膜はカテーテル本体の少なくとも一部を取り囲んでい
る。多孔性膜の少なくともいくつかの開口は、炎症性細
胞が空洞に入ることを許容し、そして多孔性膜と接触す
る少なくともいくつかの血管構造を形成させるに十分な
サイズを有する。
一の具体例においては、本発明は埋込みセンサーを提
供する。埋込みセンサーは、身体中の状態または物質を
モニターするセンサーと、該センサーの少なくとも一部
を取り囲む多孔性膜とからなる。膜の開口の少なくとも
いくつかは、炎症性細胞が空洞内に入るのを許容しそし
て多孔性膜と接触する少なくともいくつかの血管構造を
形成させるに十分なサイズを有する。
供する。埋込みセンサーは、身体中の状態または物質を
モニターするセンサーと、該センサーの少なくとも一部
を取り囲む多孔性膜とからなる。膜の開口の少なくとも
いくつかは、炎症性細胞が空洞内に入るのを許容しそし
て多孔性膜と接触する少なくともいくつかの血管構造を
形成させるに十分なサイズを有する。
本発明はまた、埋め込まれた装置の表面の血管化のた
めの方法をも提供する。該方法は、炎症性細胞が膜構造
の第一の層に入ることを許容する段階と、そして膜の第
二の層の表面と接触する血管構造を形成させる段階と、
そして炎症性細胞が膜構造の第二の層に入るのを阻止す
る段階とからなる。この具体例は、例えば胸部整形に適
用できよう。
めの方法をも提供する。該方法は、炎症性細胞が膜構造
の第一の層に入ることを許容する段階と、そして膜の第
二の層の表面と接触する血管構造を形成させる段階と、
そして炎症性細胞が膜構造の第二の層に入るのを阻止す
る段階とからなる。この具体例は、例えば胸部整形に適
用できよう。
本発明の追加の特徴及び利点は、目下の好ましい具体
例及び図面に記載され、又はこれから明らかであろう。
例及び図面に記載され、又はこれから明らかであろう。
図面の簡単な説明
図１（ａ）は、埋込まれた装置に対する古典的な異物
応答を示す顕微鏡写真である。
応答を示す顕微鏡写真である。
図２（ｂ）は、埋込まれた装置に対する古典的な異物
応答を示す図である。
応答を示す図である。
図２（ａ）は、本発明の具体例の顕微鏡写真である。
図２（ｂ）は、ホスト−材料境界面において成長しつ
つある血管構造を有する本発明の具体例の断面図であ
る。
つある血管構造を有する本発明の具体例の断面図であ
る。
図３は、膜の孔の中の異物カプセルの断面図を示す。
図４（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、ポアサイズ５μ
ｍのセルロース混合エステル膜及びポアサイズ３μｍの
テフロン膜の走査型電子顕微鏡写真を示す。
ｍのセルロース混合エステル膜及びポアサイズ３μｍの
テフロン膜の走査型電子顕微鏡写真を示す。
図５（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、ポアサイズ５μ
ｍのテフロン膜及びポアサイズ12μｍのポリカーボネー
トの走査型電子顕微鏡写真である。
ｍのテフロン膜及びポアサイズ12μｍのポリカーボネー
トの走査型電子顕微鏡写真である。
図６は、ラットの背部皮下ポケットに３週間埋め込ま
れた図５（ａ）のテフロン膜を示す光学顕微鏡写真を示
す。
れた図５（ａ）のテフロン膜を示す光学顕微鏡写真を示
す。
図７は、島を含む２層膜の断面図を示し、該膜は、血
管化した外側膜及び免疫拒絶を阻止する内側膜を有す
る。
管化した外側膜及び免疫拒絶を阻止する内側膜を有す
る。
図８は、本発明の更なる具体例の断面図を示す。
図９は、本発明を組み込んだ埋込みカテーテルを示
す。
す。
図10は、本発明を組み込んだ埋込みセンサーを示す。
目下の好ましい具体例の詳細な説明
本発明は、材料と該材料が埋め込まれるホストとの間
の境界面において、平坦化したマクロファージ、異物巨
大細胞及び繊維芽細胞よりなる標準的な異物カプセルが
血管構造と材料との間に介入しないような、密接した血
管化を含むための材料を提供する。該材料は、ホストの
免疫系から隔離されるべき組織を埋め込むための、カテ
ーテルの一部を囲うための、又は埋込みセンサー装置の
一部を囲うための容器を作り出すことを含む種々の用途
に利用することができる。
の境界面において、平坦化したマクロファージ、異物巨
大細胞及び繊維芽細胞よりなる標準的な異物カプセルが
血管構造と材料との間に介入しないような、密接した血
管化を含むための材料を提供する。該材料は、ホストの
免疫系から隔離されるべき組織を埋め込むための、カテ
ーテルの一部を囲うための、又は埋込みセンサー装置の
一部を囲うための容器を作り出すことを含む種々の用途
に利用することができる。
本発明に従えば、利用される該材料は、材料に密接し
は直接隣接した血管構造の成長をもたらす。ここで用い
るように、密接した血管構造又は接触する血管構造は、
その表面が材料の表面のおよそ１セル層内に存する毛細
血管である。本発明の材料を含む埋込み物がホスト内に
埋め込まれたとき、異物様カプセルがやはり埋込みに応
答して形成される。しかしながら、その構造は、該材料
に対するホストの応答のために大きく変化している。標
準的な異物応答とは対照的に、血管床がホスト−材料境
界面に形成される。
は直接隣接した血管構造の成長をもたらす。ここで用い
るように、密接した血管構造又は接触する血管構造は、
その表面が材料の表面のおよそ１セル層内に存する毛細
血管である。本発明の材料を含む埋込み物がホスト内に
埋め込まれたとき、異物様カプセルがやはり埋込みに応
答して形成される。しかしながら、その構造は、該材料
に対するホストの応答のために大きく変化している。標
準的な異物応答とは対照的に、血管床がホスト−材料境
界面に形成される。
今や図２を参照すると、本発明の一の具体例が示され
ている。この具体例においては、ポリマー膜30が少なく
とも部分的に埋込み物を取り囲み、そして３次元的空洞
32を含んでいる。膜30の空洞32の少なくともいくつか
は、空洞を形作りそして最長寸法をのぞいて全て５μｍ
未満であるストランドから構成された枠によって形作ら
れる開口を通して炎症細胞34がそこに完全に入るのを許
容するに十分のサイズ及び構造を有する。炎症細胞34が
空洞32に入ると、およそ１個のセル層内で材料30及びホ
ストの境界面35から血管構造36の成長が起こる。必要で
はないが、血管構造は膜の不規則性32内で形成されても
よい。従って、膜30を取り囲む繊維芽細胞よりなる異物
様カプセルがなおも形成されるが、繊維芽細胞層を含む
異物様カプセル全体が良好に血管化される。密接した血
管構造の形成は、炎症性細胞が、開口と空洞とを形作っ
ているストランドによって取り囲まれるよう、膜の空洞
中に入ることに依存している。埋込み物表面における地
形的特徴は、炎症性細胞の形態学に影響を及ぼさない。
実際、埋込み物表面における炎症性細胞はしばしば平坦
な形態を維持している。
ている。この具体例においては、ポリマー膜30が少なく
とも部分的に埋込み物を取り囲み、そして３次元的空洞
32を含んでいる。膜30の空洞32の少なくともいくつか
は、空洞を形作りそして最長寸法をのぞいて全て５μｍ
未満であるストランドから構成された枠によって形作ら
れる開口を通して炎症細胞34がそこに完全に入るのを許
容するに十分のサイズ及び構造を有する。炎症細胞34が
空洞32に入ると、およそ１個のセル層内で材料30及びホ
ストの境界面35から血管構造36の成長が起こる。必要で
はないが、血管構造は膜の不規則性32内で形成されても
よい。従って、膜30を取り囲む繊維芽細胞よりなる異物
様カプセルがなおも形成されるが、繊維芽細胞層を含む
異物様カプセル全体が良好に血管化される。密接した血
管構造の形成は、炎症性細胞が、開口と空洞とを形作っ
ているストランドによって取り囲まれるよう、膜の空洞
中に入ることに依存している。埋込み物表面における地
形的特徴は、炎症性細胞の形態学に影響を及ぼさない。
実際、埋込み物表面における炎症性細胞はしばしば平坦
な形態を維持している。
本発明の材料30のためのストランド及び空洞32のサイ
ズ及び形状の選択において、空洞の全てが炎症性細胞34
がその中に入ることを許容するに十分なサイズを有しな
ければならないものではないということを先ず認識しな
ければならない。必要なことは、十分な数の空洞32がそ
こに十分な数の炎症性細胞34が入ることを許容するサイ
ズを有することである。また、ストランドの全てが最長
寸法以外の全てにおいて５μｍ未満であるということも
必要でない。十分の数のストランドが処方のサイズ限度
内にある限り、いくらかのストランドはより長くてもよ
い。十分な数の処方サイズのストランド及び空洞の存在
は、十分な数の血管構造をホスト−材料境界面に作り出
す。これらの血管構造は、免疫隔離された容器に十分な
栄養を供給し及び／又は該チャンバーの内部にある細胞
によって産生される成分及び物質がホストへと入るのを
許容するであろう。
ズ及び形状の選択において、空洞の全てが炎症性細胞34
がその中に入ることを許容するに十分なサイズを有しな
ければならないものではないということを先ず認識しな
ければならない。必要なことは、十分な数の空洞32がそ
こに十分な数の炎症性細胞34が入ることを許容するサイ
ズを有することである。また、ストランドの全てが最長
寸法以外の全てにおいて５μｍ未満であるということも
必要でない。十分の数のストランドが処方のサイズ限度
内にある限り、いくらかのストランドはより長くてもよ
い。十分な数の処方サイズのストランド及び空洞の存在
は、十分な数の血管構造をホスト−材料境界面に作り出
す。これらの血管構造は、免疫隔離された容器に十分な
栄養を供給し及び／又は該チャンバーの内部にある細胞
によって産生される成分及び物質がホストへと入るのを
許容するであろう。
空洞32の少なくともいくつかがそこに炎症性細胞34が
入るのを許容するに十分なサイズ及び形状を有しなけれ
ばならないとはいえ、空洞32内の血管及び結合組織の過
剰な内方成育が起こらないこともまた重要である。図３
に示したように、開口及び空洞が余りに大きい場合に
は、大きい空洞32a内で血管組織36及び結合組織39の過
剰な成育が起こる。これは、血管組織が該大きい空洞内
で隔離されることを引き起こす。繊維芽細胞及び結合組
織39による大きい空洞32a内の血管組織36の隔離は、前
に論じた標準的な異物応答に類似している。適当なサイ
ズの空洞32を選択することにより、その中における繊維
芽細胞及び結合組織39の形成を阻止することができる。
入るのを許容するに十分なサイズ及び形状を有しなけれ
ばならないとはいえ、空洞32内の血管及び結合組織の過
剰な内方成育が起こらないこともまた重要である。図３
に示したように、開口及び空洞が余りに大きい場合に
は、大きい空洞32a内で血管組織36及び結合組織39の過
剰な成育が起こる。これは、血管組織が該大きい空洞内
で隔離されることを引き起こす。繊維芽細胞及び結合組
織39による大きい空洞32a内の血管組織36の隔離は、前
に論じた標準的な異物応答に類似している。適当なサイ
ズの空洞32を選択することにより、その中における繊維
芽細胞及び結合組織39の形成を阻止することができる。
約0.6乃至約20μｍの平均公称ポアサイズ及び最長寸
法以外は５μｍ未満の平均ストランドサイズを有する多
孔性ポリマー膜が、組織−膜境界面に血管床を作り出す
のに満足に機能することが見出された。術語「公称ポア
サイズ」は、特定サイズの粒子を濾過する膜の能力、又
は、液体の流れに対する膜抵抗のように、膜業界共通の
分析方法から導かれることに注意しなければならない。
これらの商業的に入手可能な大部分の膜の無定形で、ラ
ンダムでそして不規則な性質のため、「ポア」サイズの
指定は開口及び空洞のサイズ及び形状を正確には指示し
ておらず、実際、高度の変動を有する。空洞は、「ポ
ア」が典型的には材料を貫通する均一な規則的な孔又は
流路でないという点において、実際は「ポア」ではな
い。そのかわりに、これらの商業的な膜は、例えば図4b
に示した様に、例えば篩として働く押し出された繊維よ
りなることができる。従って、ここで用いるように術語
「ポアサイズ」は、一定のバブルポイントを有する特定
の商業的出所になる特定の膜を特定するために使用され
る製造業者の慣用語である。ここで用いるように、術語
「ポア」は、本発明において使用される材料の空洞のサ
イズを記述しない。バブルポイントの測定はPharmaceut
ical Technology,1983年５月，第36乃至42頁に記述され
ている。
法以外は５μｍ未満の平均ストランドサイズを有する多
孔性ポリマー膜が、組織−膜境界面に血管床を作り出す
のに満足に機能することが見出された。術語「公称ポア
サイズ」は、特定サイズの粒子を濾過する膜の能力、又
は、液体の流れに対する膜抵抗のように、膜業界共通の
分析方法から導かれることに注意しなければならない。
これらの商業的に入手可能な大部分の膜の無定形で、ラ
ンダムでそして不規則な性質のため、「ポア」サイズの
指定は開口及び空洞のサイズ及び形状を正確には指示し
ておらず、実際、高度の変動を有する。空洞は、「ポ
ア」が典型的には材料を貫通する均一な規則的な孔又は
流路でないという点において、実際は「ポア」ではな
い。そのかわりに、これらの商業的な膜は、例えば図4b
に示した様に、例えば篩として働く押し出された繊維よ
りなることができる。従って、ここで用いるように術語
「ポアサイズ」は、一定のバブルポイントを有する特定
の商業的出所になる特定の膜を特定するために使用され
る製造業者の慣用語である。ここで用いるように、術語
「ポア」は、本発明において使用される材料の空洞のサ
イズを記述しない。バブルポイントの測定はPharmaceut
ical Technology,1983年５月，第36乃至42頁に記述され
ている。
既に述べたように、材料30の開口32（図２）の全て
が、炎症性細胞34が材料へと浸潤することを許容するこ
と、又は逆に空洞内において結合組織が形成されるのを
阻止することは重要でない。必要なことは、十分な数の
空洞32が、その中に炎症性細胞が入ることを許容し、し
かもその中で結合組織が形成されるのを阻止するサイズ
を有することである。出願人により試験された材料にお
いては、望ましい結果は、空洞の開口を形作るストラン
ドが最長寸法以外は全て約５μｍ未満のサイズを有する
ときに得られる。空洞の少なくとも約50％が約0.6乃至
約20μｍの平均公称サイズを有しそして最長寸法以外は
全て約５μｍ未満の平均サイズのストランドを有するも
のである商業的に入手できる膜が、該膜に近接した血管
構造を作り出すのに満足に機能するであろうと判定され
た。
が、炎症性細胞34が材料へと浸潤することを許容するこ
と、又は逆に空洞内において結合組織が形成されるのを
阻止することは重要でない。必要なことは、十分な数の
空洞32が、その中に炎症性細胞が入ることを許容し、し
かもその中で結合組織が形成されるのを阻止するサイズ
を有することである。出願人により試験された材料にお
いては、望ましい結果は、空洞の開口を形作るストラン
ドが最長寸法以外は全て約５μｍ未満のサイズを有する
ときに得られる。空洞の少なくとも約50％が約0.6乃至
約20μｍの平均公称サイズを有しそして最長寸法以外は
全て約５μｍ未満の平均サイズのストランドを有するも
のである商業的に入手できる膜が、該膜に近接した血管
構造を作り出すのに満足に機能するであろうと判定され
た。
例示として、そして限定としてでなく、どの膜が本発
明の密接した血管化をもたらすか否かを判定するため
に、商業的に入手できる膜で次の実験を行った。
明の密接した血管化をもたらすか否かを判定するため
に、商業的に入手できる膜で次の実験を行った。
種々の公称ポアサイズを有するおびただしい数の商業
的に入手できる膜が、３週の間成体雄性Sprague Dawley
ラットの背部皮下ポケットに埋め込まれ、そして組織学
的に試験された。表１乃至３に示した結果は、マクロフ
ァージが浸潤するには余りに小さい開口を有し又は余り
に密接した関連したストランドを有する全ての膜は（表
１）、標準的な異物カプセル（すなわち、図１に示した
のと類似の）を有し、一方マクロファージが浸潤するの
を許容するに十分大きな開口を有する多くの膜（表２）
は密接した血管構造（すなわち、図２に示したのと類
似）を有したということであった。
的に入手できる膜が、３週の間成体雄性Sprague Dawley
ラットの背部皮下ポケットに埋め込まれ、そして組織学
的に試験された。表１乃至３に示した結果は、マクロフ
ァージが浸潤するには余りに小さい開口を有し又は余り
に密接した関連したストランドを有する全ての膜は（表
１）、標準的な異物カプセル（すなわち、図１に示した
のと類似の）を有し、一方マクロファージが浸潤するの
を許容するに十分大きな開口を有する多くの膜（表２）
は密接した血管構造（すなわち、図２に示したのと類
似）を有したということであった。
例えば、セルロースの混合エステルより作られた膜で
あって公称ポアサイズ0.1、0.22及び0.45μｍを有する
ものは、ラット背部皮下への埋め込んだ場合には密接し
た血管構造を誘導しなかった。しかしながら、公称ポア
サイズ1.2及び８μｍを有するセルロースの混合エステ
ルは、密接した血管構造を誘導した。同様に、公称ポア
サイズ0.2,0.45及び0.65μｍを有する酢酸セルロース
膜、及び、公称ポアサイズ0.02及び0.2μｍを有するテ
フロン膜は、密接した血管構造を誘導しなかった。しか
し、公称ポアサイズ0.8,1.2,3,5及び８μｍを有する酢
酸セルロース膜、及び、公称ポアサイズ1.0及び3.0μｍ
を有するテフロン膜は、密接した血管構造を誘導した。
あって公称ポアサイズ0.1、0.22及び0.45μｍを有する
ものは、ラット背部皮下への埋め込んだ場合には密接し
た血管構造を誘導しなかった。しかしながら、公称ポア
サイズ1.2及び８μｍを有するセルロースの混合エステ
ルは、密接した血管構造を誘導した。同様に、公称ポア
サイズ0.2,0.45及び0.65μｍを有する酢酸セルロース
膜、及び、公称ポアサイズ0.02及び0.2μｍを有するテ
フロン膜は、密接した血管構造を誘導しなかった。しか
し、公称ポアサイズ0.8,1.2,3,5及び８μｍを有する酢
酸セルロース膜、及び、公称ポアサイズ1.0及び3.0μｍ
を有するテフロン膜は、密接した血管構造を誘導した。
密接した血管構造が見られる膜においては、膜はホス
トからの炎症性細胞によって浸潤されていた。密接した
血管構造の形成は、細胞侵入に関係していると信じられ
る。しかしながら、炎症性細胞の浸潤を許容した非常に
多くの膜が、密接した血管構造を有さず（表３）、炎症
性細胞による侵入は恐らく関係してはいるが、しかし、
密接した血管構造の生成には必ずしも十分ではないこと
を示している。
トからの炎症性細胞によって浸潤されていた。密接した
血管構造の形成は、細胞侵入に関係していると信じられ
る。しかしながら、炎症性細胞の浸潤を許容した非常に
多くの膜が、密接した血管構造を有さず（表３）、炎症
性細胞による侵入は恐らく関係してはいるが、しかし、
密接した血管構造の生成には必ずしも十分ではないこと
を示している。
膜の走査型電子顕微鏡（SEM）分析は、密接した血管
構造を有する膜（陽性応答）をそれを有しないもの（陰
性応答）から区別する３次元構造的又は建築的性質を明
らかにした。陽性応答を有する膜は、高度な多孔性を有
し、ストランド（小さい直径（５μｍ未満）を有する繊
維，フィラメント，微小球，円錐様又は棒状構造）より
構成されていた。例えば、Milliporeブランドの公称ポ
アサイズ５μｍを有するセルロースの混合エステル膜
は、不規則な、無定形の球状構造及び約１乃至３μｍの
直径のストランド、並びに、直径0.5乃至５μｍの不規
則な空洞より構成され、75％のパーセント多孔度を有す
る（図4a）。３μｍの公称ポアサイズを有するGore テ
フロン膜は、直径約３μｍ未満のテフロンの房を相互に
連結する約１μｍ未満の直径のストランドよりなってい
る（図4b）。空洞は非常に延びており、一般に約１乃至
２μｍ幅で10乃至15μｍ長である。埋め込み後、これら
の膜は両方とも、光学顕微鏡下では丸い形態をしている
炎症性細胞によって侵入され（図２の炎症性細胞を見
よ）、そして双方とも一致して密接した血管構造を有し
た。
構造を有する膜（陽性応答）をそれを有しないもの（陰
性応答）から区別する３次元構造的又は建築的性質を明
らかにした。陽性応答を有する膜は、高度な多孔性を有
し、ストランド（小さい直径（５μｍ未満）を有する繊
維，フィラメント，微小球，円錐様又は棒状構造）より
構成されていた。例えば、Milliporeブランドの公称ポ
アサイズ５μｍを有するセルロースの混合エステル膜
は、不規則な、無定形の球状構造及び約１乃至３μｍの
直径のストランド、並びに、直径0.5乃至５μｍの不規
則な空洞より構成され、75％のパーセント多孔度を有す
る（図4a）。３μｍの公称ポアサイズを有するGore テ
フロン膜は、直径約３μｍ未満のテフロンの房を相互に
連結する約１μｍ未満の直径のストランドよりなってい
る（図4b）。空洞は非常に延びており、一般に約１乃至
２μｍ幅で10乃至15μｍ長である。埋め込み後、これら
の膜は両方とも、光学顕微鏡下では丸い形態をしている
炎症性細胞によって侵入され（図２の炎症性細胞を見
よ）、そして双方とも一致して密接した血管構造を有し
た。
対照的に、陰性応答の膜は、炎症性細胞がそれに対し
て基質として平坦化するため使用するために十分に広
い、相対的に高い表面積を有するストランドによって形
作られた開口及び空洞を有していた。例えば、Millipor
eブランドの５μｍの公称ポアサイズを有するテフロン
膜（図5a）は、直径約５乃至10μｍの球状の又は板状の
構造より構成され、直径約５乃至10μｍの不規則な無定
形の空洞を有する。Nucleporeブランドの12μｍの公称
ポアサイズを有する膜（図5b）は、各穴の縁間を５乃至
25μｍあけて膜シート内に散りばめられた直径９μｍの
均一な円形の穴を有する。埋め込み後、これらの膜の双
方とも細胞に侵入されたが、しかし、細胞は平坦な形態
を維持した（図６の侵入細胞をみよ）。
て基質として平坦化するため使用するために十分に広
い、相対的に高い表面積を有するストランドによって形
作られた開口及び空洞を有していた。例えば、Millipor
eブランドの５μｍの公称ポアサイズを有するテフロン
膜（図5a）は、直径約５乃至10μｍの球状の又は板状の
構造より構成され、直径約５乃至10μｍの不規則な無定
形の空洞を有する。Nucleporeブランドの12μｍの公称
ポアサイズを有する膜（図5b）は、各穴の縁間を５乃至
25μｍあけて膜シート内に散りばめられた直径９μｍの
均一な円形の穴を有する。埋め込み後、これらの膜の双
方とも細胞に侵入されたが、しかし、細胞は平坦な形態
を維持した（図６の侵入細胞をみよ）。
このように、空洞及び不規則性の境界を定める構造
は、生物学的応答に強い影響を有する。
は、生物学的応答に強い影響を有する。
出願人は更に、陽性応答を有する材料は、浸潤細胞に
丸い形態をとらせるという構造的特徴を有すると判定し
た。一方、陰性応答を有する材料は、浸潤細胞に相対的
に平坦化した形態をとらせるという構造的特徴を有す
る。
丸い形態をとらせるという構造的特徴を有すると判定し
た。一方、陰性応答を有する材料は、浸潤細胞に相対的
に平坦化した形態をとらせるという構造的特徴を有す
る。
陰性応答を有する膜は、埋め込み後、標準的異物カプ
セルを有し、そして延びた、高度に平坦化した形態をと
る炎症性細胞に侵入された（図６）。図６は、ラット背
部皮下ポケットに３週間埋め込んだテフロン膜（図5aに
示したのと同じ膜）を示す光学顕微鏡写真である。細胞
の広がった細胞質が図６に示したポリテトラフルオロエ
チレン（「PTFE」）膜に侵入しているのに注意。細胞は
板状のPTFE構造に対して平坦化しているように見え、図
２の膜に侵入している丸くなった細胞とは対照的に、標
準的な異物応答の細胞像を有している。
セルを有し、そして延びた、高度に平坦化した形態をと
る炎症性細胞に侵入された（図６）。図６は、ラット背
部皮下ポケットに３週間埋め込んだテフロン膜（図5aに
示したのと同じ膜）を示す光学顕微鏡写真である。細胞
の広がった細胞質が図６に示したポリテトラフルオロエ
チレン（「PTFE」）膜に侵入しているのに注意。細胞は
板状のPTFE構造に対して平坦化しているように見え、図
２の膜に侵入している丸くなった細胞とは対照的に、標
準的な異物応答の細胞像を有している。
これは、平滑な表面（例えば図１）を有する埋め込み
物に対する、後の慢性的な標準的な異物応答における埋
め込み物表面の平坦化した細胞がこれに続くものであ
る。異物応答の初期の急性相の間に埋め込み物に侵入す
る丸くなった単核球の所見と一致する。埋め込み物の表
面から離れた壁に対するマクロファージと異物巨大細胞
の平坦化には、異物の外周における新たな侵入単核球の
欠如及び新たな血管成育の欠如によって特徴づけられる
静止した慢性的応答が続く。埋め込み物に対するホスト
の初期の応答からくるマクロファージと異物巨大細胞は
留まっているが、一般的に異物材料に対して平坦化して
いる。これはマクロファージによっては消化できない埋
め込み物の永久的な閉じ込めをもたらす長期の応答であ
る。長期の異物応答の維持は、異物材料上に広がってこ
れを覆う炎症性細胞によって特徴づけられる。出願人
は、この応答は細胞の平坦化及び伸展のための基質とし
て働くことのできる表面様の領域を必要とするように見
えることを発見した。
物に対する、後の慢性的な標準的な異物応答における埋
め込み物表面の平坦化した細胞がこれに続くものであ
る。異物応答の初期の急性相の間に埋め込み物に侵入す
る丸くなった単核球の所見と一致する。埋め込み物の表
面から離れた壁に対するマクロファージと異物巨大細胞
の平坦化には、異物の外周における新たな侵入単核球の
欠如及び新たな血管成育の欠如によって特徴づけられる
静止した慢性的応答が続く。埋め込み物に対するホスト
の初期の応答からくるマクロファージと異物巨大細胞は
留まっているが、一般的に異物材料に対して平坦化して
いる。これはマクロファージによっては消化できない埋
め込み物の永久的な閉じ込めをもたらす長期の応答であ
る。長期の異物応答の維持は、異物材料上に広がってこ
れを覆う炎症性細胞によって特徴づけられる。出願人
は、この応答は細胞の平坦化及び伸展のための基質とし
て働くことのできる表面様の領域を必要とするように見
えることを発見した。
埋め込まれた材料が、陽性血管化応答（図２及び表
２）を与える膜がするように細胞の平坦化のための表面
を許容するには余りに直径が小さく（＜５μｍ）又は形
状が余りに不規則であるときは、材料から離れた壁を覆
おうとする炎症性細胞の努力は妨害され、細胞は平坦化
した形態をとらない。その代わりに、それらは丸まった
ままであり、出願人は、炎症性細胞が材料−ホスト境界
面における密接した血管構造の形成を誘導するとの仮説
をたてている。埋め込まれた材料は決して完全には閉じ
込められず、従って慢性的応答は決して達成されない。
２）を与える膜がするように細胞の平坦化のための表面
を許容するには余りに直径が小さく（＜５μｍ）又は形
状が余りに不規則であるときは、材料から離れた壁を覆
おうとする炎症性細胞の努力は妨害され、細胞は平坦化
した形態をとらない。その代わりに、それらは丸まった
ままであり、出願人は、炎症性細胞が材料−ホスト境界
面における密接した血管構造の形成を誘導するとの仮説
をたてている。埋め込まれた材料は決して完全には閉じ
込められず、従って慢性的応答は決して達成されない。
炎症性細胞の平坦化と活性化（これは異物カプセルの
形成につながる）は、埋め込み材料が炎症性細胞がその
上に平坦化して伸展することのできる構造を提供する場
合に観察される。炎症性細胞は平坦化のために平滑な表
面を要しない。例えば、緊密に隣接した等しい高さと直
径の柱より構成される領域は、炎症性細胞によって本質
的には「平滑」であると認識されそして細胞は該表面上
に伸展するであろう。
形成につながる）は、埋め込み材料が炎症性細胞がその
上に平坦化して伸展することのできる構造を提供する場
合に観察される。炎症性細胞は平坦化のために平滑な表
面を要しない。例えば、緊密に隣接した等しい高さと直
径の柱より構成される領域は、炎症性細胞によって本質
的には「平滑」であると認識されそして細胞は該表面上
に伸展するであろう。
出願人は更に、もし炎症性細胞の核が空洞又は不規則
性に入ることができないならば、該細胞は該材料を平坦
であると「見」、その位置において該材料上に平坦化す
るであろうとの仮説をたてる。逆に、一より多くの方向
又は平面よりなる空洞又は不規則性と接触している細胞
は、平坦な領域を「見」ことなく、丸まった形状を保持
し又は空洞又は不規則性の形状に従うであろう。従っ
て、約５μｍより大きな表面様領域を有する材料は、密
接した血管化をもたらしそうにないであろう。例えば、
陰性応答を与えた図5aに示した材料は、約６μｍより小
さな多くの空洞及び不規則性を有するが、しかしまたそ
の上にマクロファージが平坦化するであろう木の葉様の
幾分平坦な構造をも有する。従って、本発明においては
材料は、実質的な数の炎症性細胞が平坦化することを防
止するに十分の不規則性を有するように選択しなければ
ならない。丸くなった細胞は空洞及び不規則性に従う
が、平坦化することはないであろう。幾つかの平坦化し
た細胞の、特に埋め込み物の「表面」における形成はし
ばしば見られるが、材料が無血管性繊維芽細胞によって
閉じ込められる程多くの平坦化した細胞がない限り本発
明の範囲内である。
性に入ることができないならば、該細胞は該材料を平坦
であると「見」、その位置において該材料上に平坦化す
るであろうとの仮説をたてる。逆に、一より多くの方向
又は平面よりなる空洞又は不規則性と接触している細胞
は、平坦な領域を「見」ことなく、丸まった形状を保持
し又は空洞又は不規則性の形状に従うであろう。従っ
て、約５μｍより大きな表面様領域を有する材料は、密
接した血管化をもたらしそうにないであろう。例えば、
陰性応答を与えた図5aに示した材料は、約６μｍより小
さな多くの空洞及び不規則性を有するが、しかしまたそ
の上にマクロファージが平坦化するであろう木の葉様の
幾分平坦な構造をも有する。従って、本発明においては
材料は、実質的な数の炎症性細胞が平坦化することを防
止するに十分の不規則性を有するように選択しなければ
ならない。丸くなった細胞は空洞及び不規則性に従う
が、平坦化することはないであろう。幾つかの平坦化し
た細胞の、特に埋め込み物の「表面」における形成はし
ばしば見られるが、材料が無血管性繊維芽細胞によって
閉じ込められる程多くの平坦化した細胞がない限り本発
明の範囲内である。
マクロファージの挙動は今だ完全には理解されていな
い。マクロファージは平坦化したときに活性化されると
信じられている。活性化すると、それらは繊維芽細胞に
形成し増殖するよう信号を発する因子を分泌すると信じ
られている。従って、出願人は、その３次元的空洞及び
不規則性がマクロファージが平坦化するのを妨げる材料
を利用することによって、本発明はマクロファージの活
性化と結果としての典型的な異物カプセルの形成を阻害
するものとの仮説をたてる。他方、丸くなったマクロフ
ァージは血管新生を直接に刺激するか又は新たな血管化
の存在している抑制を遮断する因子を分泌しているかも
知れない。
い。マクロファージは平坦化したときに活性化されると
信じられている。活性化すると、それらは繊維芽細胞に
形成し増殖するよう信号を発する因子を分泌すると信じ
られている。従って、出願人は、その３次元的空洞及び
不規則性がマクロファージが平坦化するのを妨げる材料
を利用することによって、本発明はマクロファージの活
性化と結果としての典型的な異物カプセルの形成を阻害
するものとの仮説をたてる。他方、丸くなったマクロフ
ァージは血管新生を直接に刺激するか又は新たな血管化
の存在している抑制を遮断する因子を分泌しているかも
知れない。
種々の材料に対する上述のホストの炎症性細胞応答
は、一般的に埋め込みに後約12週間まで観察される。そ
の後は、標準的異物カプセル応答でも本発明の使用にお
いても、炎症性細胞は徐々に減少して安定な異物カプセ
ルを残し、又は、本発明においては、安定な血管床を残
す。出願人は、ラットにおける３μｍのGore テフロン
皮下埋め込み物において1.5年の間安定な血管床を観察
した。
は、一般的に埋め込みに後約12週間まで観察される。そ
の後は、標準的異物カプセル応答でも本発明の使用にお
いても、炎症性細胞は徐々に減少して安定な異物カプセ
ルを残し、又は、本発明においては、安定な血管床を残
す。出願人は、ラットにおける３μｍのGore テフロン
皮下埋め込み物において1.5年の間安定な血管床を観察
した。
利用した材料が上記の３次元的建築を有するときに
は、血管化膜が達成される。この目的のために、毛細血
管壁を作り上げている内皮細胞が、材料−ホスト境界面
に直に接するか又は非常に近接している。介在するマク
ロファージ又は繊維芽細胞は全く又は殆どない。従っ
て、材料を通過してくる分子は、毛細血管内への輸送の
ために内皮細胞の表面にあるであろう。例えば、材料の
一方の側で膵臓の島によって分泌された分子は、材料の
他の側において毛細血管によって取り込まれるために利
用できるであろう。同様に、毛細血管からくるぶどう糖
のような分子は、該材料でできた埋め込まれたチャンバ
ー内に収容された島細胞によって感知されるであろう。
そのような分子の拡散に対する抵抗は、材料を横断する
のに必要な距離に関係している。
は、血管化膜が達成される。この目的のために、毛細血
管壁を作り上げている内皮細胞が、材料−ホスト境界面
に直に接するか又は非常に近接している。介在するマク
ロファージ又は繊維芽細胞は全く又は殆どない。従っ
て、材料を通過してくる分子は、毛細血管内への輸送の
ために内皮細胞の表面にあるであろう。例えば、材料の
一方の側で膵臓の島によって分泌された分子は、材料の
他の側において毛細血管によって取り込まれるために利
用できるであろう。同様に、毛細血管からくるぶどう糖
のような分子は、該材料でできた埋め込まれたチャンバ
ー内に収容された島細胞によって感知されるであろう。
そのような分子の拡散に対する抵抗は、材料を横断する
のに必要な距離に関係している。
商業的に入手できる膜の出願人による試験（表１−
３）は、密接した血管化構造が、約0.6乃至約20μｍの
平均公称ポアサイズを有し且つ約５μｍ以下の直径のス
トランド、繊維、円錐、棒又は微小球よりなる膜でもた
らされそうだということを示している。
３）は、密接した血管化構造が、約0.6乃至約20μｍの
平均公称ポアサイズを有し且つ約５μｍ以下の直径のス
トランド、繊維、円錐、棒又は微小球よりなる膜でもた
らされそうだということを示している。
追加の試験は、平均的開口サイズが約40μｍより大き
いときは、膜の空洞内に血管構造が成長するものの、毛
細血管は材料とは接触又は近接せず、寧ろ典型的には、
図３に示したように毛細血管を取り囲む結合組織マトリ
クス中のマクロファージと繊維芽細胞の暈輪のため、材
料から幾らかの距離をおいて位置している。このよう
に、膜の表面上の異物カプセルの場合におけるように、
毛細血管は古典的な異物応答において見られるような同
じ種類の拡散抵抗を生ずる数層の細胞によってポリマー
表面から分離されている。
いときは、膜の空洞内に血管構造が成長するものの、毛
細血管は材料とは接触又は近接せず、寧ろ典型的には、
図３に示したように毛細血管を取り囲む結合組織マトリ
クス中のマクロファージと繊維芽細胞の暈輪のため、材
料から幾らかの距離をおいて位置している。このよう
に、膜の表面上の異物カプセルの場合におけるように、
毛細血管は古典的な異物応答において見られるような同
じ種類の拡散抵抗を生ずる数層の細胞によってポリマー
表面から分離されている。
本発明と対照的に、典型的な埋め込み物においては、
埋め込み物は異物カプセルによってカプセル化され、そ
して典型的には大きな細胞性の無血管空間の縁にある。
図１を参照。
埋め込み物は異物カプセルによってカプセル化され、そ
して典型的には大きな細胞性の無血管空間の縁にある。
図１を参照。
本発明の密接した血管化は、従来の生体ポリマー埋め
込み物に対して改良されている。なぜなら、血管床が材
料−ホスト境界面に直に隣接して形成されるからであ
る。以下により詳細に提示するように、この血管化の方
法は種々の用途を有している。例えば、材料は埋め込み
センサー、埋め込みカテーテルと組み合わせて、そして
免疫隔離容器のために使用できる。
込み物に対して改良されている。なぜなら、血管床が材
料−ホスト境界面に直に隣接して形成されるからであ
る。以下により詳細に提示するように、この血管化の方
法は種々の用途を有している。例えば、材料は埋め込み
センサー、埋め込みカテーテルと組み合わせて、そして
免疫隔離容器のために使用できる。
今や図７を参照して、免疫隔離膜42が示される。示し
たように、膜42は、それがマクロファージ34が少なくと
も膜の空洞44の幾つかに入りホスト−膜境界面47に血管
構造46が形成されることを許容するように選択される。
更に、幾つかの血管構造が膜42の空洞44内に形成される
ことができるとはいえ、材料の成功に又は血管床の創生
には決定的ではないことには注意しなければならない。
たように、膜42は、それがマクロファージ34が少なくと
も膜の空洞44の幾つかに入りホスト−膜境界面47に血管
構造46が形成されることを許容するように選択される。
更に、幾つかの血管構造が膜42の空洞44内に形成される
ことができるとはいえ、材料の成功に又は血管床の創生
には決定的ではないことには注意しなければならない。
示したように、膜42は、免疫隔離された内部52を形作
る第２の膜又は層50の少なくとも一部を取り囲む。この
内部52は、埋め込まれた細胞を拒絶するであろうホスト
の細胞による接触から保護されなければならない組織54
を含むことができる。例えば、同種又は異種移植組織、
又は、遺伝子的に設計された細胞の自家埋め込み物のよ
うな同系同種移植組織の場合には、膜は単に、しばしば
レトロウイルスのベクターを含む遺伝子的に設計された
細胞が膜の囲い込みからでてホストの組織へと動くのを
妨げるよう細胞の通過を阻止することのみが必要であろ
う。この移植組織のホスト組織からの隔離は遺伝子的に
設計された細胞の自家移植物のために使用される従来の
方法に対して意味ある利点を表す。なぜならば、それは
遺伝子的に設計された細胞が制御されない仕方でホスト
の組織に潜在的に侵入しレトロウイルスを介してホスト
に腫瘍をおこさせるのを防止するからである。
る第２の膜又は層50の少なくとも一部を取り囲む。この
内部52は、埋め込まれた細胞を拒絶するであろうホスト
の細胞による接触から保護されなければならない組織54
を含むことができる。例えば、同種又は異種移植組織、
又は、遺伝子的に設計された細胞の自家埋め込み物のよ
うな同系同種移植組織の場合には、膜は単に、しばしば
レトロウイルスのベクターを含む遺伝子的に設計された
細胞が膜の囲い込みからでてホストの組織へと動くのを
妨げるよう細胞の通過を阻止することのみが必要であろ
う。この移植組織のホスト組織からの隔離は遺伝子的に
設計された細胞の自家移植物のために使用される従来の
方法に対して意味ある利点を表す。なぜならば、それは
遺伝子的に設計された細胞が制御されない仕方でホスト
の組織に潜在的に侵入しレトロウイルスを介してホスト
に腫瘍をおこさせるのを防止するからである。
他方、第２の膜50は、組織54により生成された成分、
例えば膵臓の島からのインスリンが拡散することを許容
することが望ましい。同様に、第２の膜50は、ホストか
らの栄養が埋め込み物の内部52に入り組織54を養うこと
を許容することが望ましい。この目的のためには、第２
の膜50は、好ましくは、ぶどう糖又は他の成分が第１の
膜42へと拡散することを許容するがマクロファージ34及
び／又は液性因子が第２の膜に入ることを阻止するポア
56を含む。
例えば膵臓の島からのインスリンが拡散することを許容
することが望ましい。同様に、第２の膜50は、ホストか
らの栄養が埋め込み物の内部52に入り組織54を養うこと
を許容することが望ましい。この目的のためには、第２
の膜50は、好ましくは、ぶどう糖又は他の成分が第１の
膜42へと拡散することを許容するがマクロファージ34及
び／又は液性因子が第２の膜に入ることを阻止するポア
56を含む。
図７に示した装置は２つの膜層を含むとはいえ、他の
構成も利用できることに注意しなければならない。例え
ば、図８を参照して、装置は、サイズの勾配を有する空
洞62を含む単一膜61を含む。より大きい外側の空洞62
は、マクロファージが空洞62の少なくとも外側部分64に
入り、ホスト−膜境界面65における血管化を起こすこと
を許容する。しかしながら、より小さい内側空洞66は、
マクロファージが膜の内側部分に入ることを阻止し、そ
れによって膜によって形作られる内部68を隔離する。
構成も利用できることに注意しなければならない。例え
ば、図８を参照して、装置は、サイズの勾配を有する空
洞62を含む単一膜61を含む。より大きい外側の空洞62
は、マクロファージが空洞62の少なくとも外側部分64に
入り、ホスト−膜境界面65における血管化を起こすこと
を許容する。しかしながら、より小さい内側空洞66は、
マクロファージが膜の内側部分に入ることを阻止し、そ
れによって膜によって形作られる内部68を隔離する。
今や図９を参照して、本発明の材料の具体例72を含む
埋め込みカテーテルが示される。そのようなカテーテル
70は、例えば、連続的な外来腹膜透析用のカテーテルで
あることができる。
埋め込みカテーテルが示される。そのようなカテーテル
70は、例えば、連続的な外来腹膜透析用のカテーテルで
あることができる。
示したように、材料72はカテーテル70の壁74を覆い、
そしてカテーテル70の周囲に血管床の創生を許容する。
カテーテル70の壁74は、好ましくは細胞にも分子にも不
透過性である。
そしてカテーテル70の周囲に血管床の創生を許容する。
カテーテル70の壁74は、好ましくは細胞にも分子にも不
透過性である。
典型的なカテーテル設計においては、カテーテルの周
囲に、細菌のための導管として働く無血管性のコラーゲ
ン性材料の厚い異物が生成される。本発明においては、
カテーテルの周囲の血管化は、組織の壊死が防止されそ
して血液に運ばれる免疫細胞の完全なレパートリーを以
て血管床が該領域を潤すことから、トンネル部位感染を
防止する。他の具体例においては、カテーテルのフラン
ジが血管化材料によって覆われ、又は完全に該材料によ
って作られるであろう。
囲に、細菌のための導管として働く無血管性のコラーゲ
ン性材料の厚い異物が生成される。本発明においては、
カテーテルの周囲の血管化は、組織の壊死が防止されそ
して血液に運ばれる免疫細胞の完全なレパートリーを以
て血管床が該領域を潤すことから、トンネル部位感染を
防止する。他の具体例においては、カテーテルのフラン
ジが血管化材料によって覆われ、又は完全に該材料によ
って作られるであろう。
いまや図10を参照して、本発明の材料82の具体例を含
むセンサー80が示されている。そのようなセンサー80
は、例えば糖尿病におけるぶどう糖レベルをモニターす
るためのぶどう糖センサーを含むことができる。示した
ように、材料82はセンサー80の電極85を収容する本体84
を覆い、血管床86をセンサー80の周囲に創生させる。血
管床の創生は、埋め込みセンサーで典型的に起こる異物
の詰まりの問題を回避する。
むセンサー80が示されている。そのようなセンサー80
は、例えば糖尿病におけるぶどう糖レベルをモニターす
るためのぶどう糖センサーを含むことができる。示した
ように、材料82はセンサー80の電極85を収容する本体84
を覆い、血管床86をセンサー80の周囲に創生させる。血
管床の創生は、埋め込みセンサーで典型的に起こる異物
の詰まりの問題を回避する。
血管応答は、材料の組成には無関係であると信じられ
ている。これは、親水性（セルロース）及び疎水性（テ
フロン）材料に関して組織の同様の応答が見いだされた
上記の実施例において示されている。従って、発明者
は、材料は、取り分けポリエチレン、ポリプロピレン、
テフロン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリカー
ボネート、ポリエステル、ナイロン、ポリエステル、ポ
リスルホン、セルロースポリビニリデンジフルオライド
混合エステル、シリコーン、及びポリアクリロニトリル
を含む種々のポリマーから構成することができると信ず
る。既知の生体適合性医療用埋め込み物は、セラミック
ス及び金属より構成されている。これらの材料がここに
記載の３次元的構造を提供するように操作されることが
できるとするなら、それらはまた本発明において有用で
あろう。
ている。これは、親水性（セルロース）及び疎水性（テ
フロン）材料に関して組織の同様の応答が見いだされた
上記の実施例において示されている。従って、発明者
は、材料は、取り分けポリエチレン、ポリプロピレン、
テフロン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリカー
ボネート、ポリエステル、ナイロン、ポリエステル、ポ
リスルホン、セルロースポリビニリデンジフルオライド
混合エステル、シリコーン、及びポリアクリロニトリル
を含む種々のポリマーから構成することができると信ず
る。既知の生体適合性医療用埋め込み物は、セラミック
ス及び金属より構成されている。これらの材料がここに
記載の３次元的構造を提供するように操作されることが
できるとするなら、それらはまた本発明において有用で
あろう。
ここに記載の目下好ましい具体例に対する種々の変更
及び修正が当業者に明らかであろうということは理解さ
れなければならない。そのような変更及び修正は、本発
明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴う利点を
減ずることなく、行うことができる。従って、そのよう
な変更及び修正は添付の請求の範囲に包含されることが
意図されている。
及び修正が当業者に明らかであろうということは理解さ
れなければならない。そのような変更及び修正は、本発
明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴う利点を
減ずることなく、行うことができる。従って、そのよう
な変更及び修正は添付の請求の範囲に包含されることが
意図されている。
フロントページの続き
(72)発明者 マーチンソン，ローラ，エー
アメリカ合衆国60046、イリノイ、レー
クビラ、ウエストエントランスドライブ
25188
(72)発明者 ヒル，ロナルド，エス
アメリカ合衆国60030、イリノイ、グレ
ースレーク、スチュアートストリート
627
(56)参考文献 特開 昭62−79065（ＪＰ，Ａ)
特開 昭52−1995（ＪＰ，Ａ)
特開 昭63−272355（ＪＰ，Ａ)
米国特許4309776（ＵＳ，Ａ)
欧州特許出願公開359575（ＥＰ，Ａ
１)
国際公開90／000888（ＷＯ，Ａ１)
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，1983年10月 ４日，17
（５），865−871
Ｐｒｏｔｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄｓ,
1989年 ９月11日，34，517−524
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61F 2/02
A61L 29/00
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (21)
- 【請求項１】細胞を保持するためのチャンバーを含んで
いる、ホスト組織中に埋め込むための装置であって、該
チャンバーは使用時ホスト組織との界面を形成する材料
を有し、該材料は該チャンバーがホスト組織中に埋め込
まれて細胞を保持する時ホスト組織とチャンバー内の細
胞の間の分子の拡散を許容するホスト組織との多孔質界
面を形成し、前記材料は三次元空胴を形成するように相
互連結された開口を形成する相互連結されたストランド
によって区画されており、めいめいのストランドは一つ
の寸法が他の二つの寸法より大きい三次元的寸法を有
し、該ストランドの大部分について小さい二つの寸法の
どれも５ミクロンを超えず、そのため前記界面へ密接す
るがしかし実質上前記界面中へ達しないホスト血管構造
の成長が促進されることを特徴とする前記装置。 - 【請求項２】前記ホスト組織との界面を形成する材料
（第１の材料）の下に横たわる第２の材料を有し、第２
の材料はホスト組織の免疫因子に対し不透過性である請
求項１の装置。 - 【請求項３】前記ホスト組織との界面を形成する材料
（第１の材料）の下に横たわる第２の材料を有し、第２
の材料は前記チャンバーへの細胞の出入に対する障壁で
ある請求項１または２の装置。 - 【請求項４】前記第２の材料は前記チャンバー中へのマ
クロファージ侵入に対する障壁である請求項２または３
の装置。 - 【請求項５】前記チャンバー内に生きている細胞を含ん
でいる請求項１ないし４のいずれかの装置。 - 【請求項６】ホスト組織中に埋め込むための装置であっ
て、該装置は埋め込んだ時ホスト組織との多孔質界面を
形成する材料を有し、該材料は三次元的空胴を形成する
ように相互連結された開口を形成する相互連結されたス
トランドによって区画され、めいめいのストランドは一
つの寸法が他の二つの寸法より大きい三次元的寸法を有
し、該ストランドの大部分について小さい二つの寸法の
どれも５ミクロンを超えず、そのため前記界面へ密接す
るがしかし実質上前記界面内部へ達しないホスト血管構
造の成長が促進されることを特徴とする前記装置。 - 【請求項７】装置は埋め込みカテーテルである請求項６
の装置。 - 【請求項８】装置は埋め込みセンサーであり、前記材料
は該センサーによって検出可能なホスト中の被分析物に
対して透過性である請求項６の装置。 - 【請求項９】装置は胸部補綴材である請求項６の装置。
- 【請求項１０】前記材料もしくは第１の材料は、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン
（PTFE）、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリカー
ボネート、ポリエステル、ナイロン、ポリスルホン、セ
ルロースポリビニリデンジフルオライド混合エステル、
シリコーン、およびポリアクリロニトリルよりなる群か
ら選ばれる請求項１ないし９のいずれかの装置。 - 【請求項１１】前記開口はその最長寸法を除いて平均20
ミクロン以下の空胴を区画する請求項１ないし10のいず
れかの装置。 - 【請求項１２】前記空胴は相互連結している請求項11の
装置。 - 【請求項１３】前記空胴の少なくとも50％は0.6ミクロ
ンないし20ミクロンの平均公称ポア寸法を有する請求項
１ないし12のいずれかの装置。 - 【請求項１４】ホスト組織と当該材料との間の界面にお
いてホスト組織から当該材料中への炎症性細胞の侵入を
許容する材料を使用する、ホスト組織中へ埋め込むため
の移植可能な装置の製造法であって、前記界面へ密接す
るがしかし実質上前記界面中へ達しないホスト血管構造
の成長を促進する目的で侵入する炎症性細胞の大多数が
平坦化された形態を取るのを防止する立体構造を有する
材料を選択することを含み、前記材料は三次元的空胴を
形成するように相互連結された開口を形成する相互連結
されたストランドによって区画されており、めいめいの
ストランドは一つの寸法が他の二つの寸法より大きい三
次元的寸法を有し、該ストランドの大部分について小さ
い二つの寸法のどれも５ミクロンを超えないことを特徴
とする前記装置の製造法。 - 【請求項１５】前記材料は請求項11,12または13に規定
した空胴を有する材料である請求項14の製造法。 - 【請求項１６】（ａ）ポアを有する第１の膜を備え、該
ポアの少なくとも一部はマクロファージが該ポアへ侵入
し且つ少なくとも一部の血管構造が第１の膜と接触する
ことを許容するに十分なサイズおよび構造を有し、 （ｂ）第２の多孔質膜を備え、第２の膜のポアはマクロ
ファージが当該容器内部へ侵入するのを防止するのに十
分に小さいサイズであることを特徴とする免疫隔離容
器。 - 【請求項１７】第１の膜は0.6ミクロンないし20ミクロ
ンの公称サイズを持っている請求項16の免疫隔離容器。 - 【請求項１８】第１の膜のポアの少なくとも一部は少な
くとも一部の血管構造が該ポア内で形成されることを許
容するのに十分なサイズを持っている請求項16の免疫隔
離容器。 - 【請求項１９】第１の膜は0.6ミクロンないし20ミクロ
ンのサイズを有するポアを少なくとも50％含んでいる請
求項16の免疫隔離容器。 - 【請求項２０】第１の膜のポアの境界を区切る構造の大
部分は５ミクロンより小さい直径を有する請求項16の免
疫隔離容器。 - 【請求項２１】第２の膜はどんな細胞も容器内部へ侵入
または脱出が防止されるのに十分に小さいポアを含んで
いる請求項16の免疫隔離容器。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60679190A | 1990-10-31 | 1990-10-31 | |
| US606,791 | 1990-10-31 | ||
| US73540191A | 1991-07-24 | 1991-07-24 | |
| US735,401 | 1991-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05504704A JPH05504704A (ja) | 1993-07-22 |
| JP3508023B2 true JP3508023B2 (ja) | 2004-03-22 |
Family
ID=27085331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51856991A Expired - Fee Related JP3508023B2 (ja) | 1990-10-31 | 1991-10-10 | 密接血管化埋め込み材料 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5782912A (ja) |
| EP (1) | EP0507933B1 (ja) |
| JP (1) | JP3508023B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169495B1 (ja) |
| CN (1) | CN1063046A (ja) |
| AT (1) | ATE138256T1 (ja) |
| AU (1) | AU645155B2 (ja) |
| BR (1) | BR9106205A (ja) |
| CA (1) | CA2070816A1 (ja) |
| DE (1) | DE69119748T2 (ja) |
| DK (1) | DK0507933T3 (ja) |
| ES (1) | ES2090364T3 (ja) |
| FI (1) | FI923023A (ja) |
| GR (1) | GR3020673T3 (ja) |
| IE (1) | IE75706B1 (ja) |
| IL (1) | IL99732A (ja) |
| MX (1) | MX9101734A (ja) |
| NO (1) | NO300993B1 (ja) |
| TW (1) | TW393322B (ja) |
| WO (1) | WO1992007525A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016512022A (ja) * | 2013-03-07 | 2016-04-25 | ヴィアサイト インコーポレイテッド | ３次元大収容力細胞封入デバイスアセンブリー |
Families Citing this family (237)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5733336A (en) * | 1990-10-31 | 1998-03-31 | Baxter International, Inc. | Ported tissue implant systems and methods of using same |
| US5800829A (en) * | 1991-04-25 | 1998-09-01 | Brown University Research Foundation | Methods for coextruding immunoisolatory implantable vehicles with a biocompatible jacket and a biocompatible matrix core |
| AU666118B2 (en) * | 1991-04-25 | 1996-02-01 | Brown University Research Foundation | Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products |
| US5387237A (en) * | 1992-07-30 | 1995-02-07 | The University Of Toledo | Bioartificial pancreas |
| AU678843B2 (en) | 1993-08-10 | 1997-06-12 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Cell encapsulating device |
| US5540718A (en) * | 1993-09-20 | 1996-07-30 | Bartlett; Edwin C. | Apparatus and method for anchoring sutures |
| WO1995008355A1 (en) * | 1993-09-24 | 1995-03-30 | Baxter International Inc. | Methods for enhancing vascularization of implant devices |
| US5549675A (en) * | 1994-01-11 | 1996-08-27 | Baxter International, Inc. | Method for implanting tissue in a host |
| US5716404A (en) * | 1994-12-16 | 1998-02-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Breast tissue engineering |
| US5855610A (en) | 1995-05-19 | 1999-01-05 | Children's Medical Center Corporation | Engineering of strong, pliable tissues |
| US6060640A (en) * | 1995-05-19 | 2000-05-09 | Baxter International Inc. | Multiple-layer, formed-in-place immunoisolation membrane structures for implantation of cells in host tissue |
| US5681740A (en) * | 1995-06-05 | 1997-10-28 | Cytotherapeutics, Inc. | Apparatus and method for storage and transporation of bioartificial organs |
| US5837234A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-17 | Cytotherapeutics, Inc. | Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane |
| EP0773753B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-10-08 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | An implantable containment apparatus for a therapeutical device |
| US6149688A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-21 | Surgical Dynamics, Inc. | Artificial bone graft implant |
| WO1997010807A1 (en) * | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Improved cell encapsulation device |
| SE9700384D0 (sv) * | 1997-02-04 | 1997-02-04 | Biacore Ab | Analytical method and apparatus |
| US6741877B1 (en) | 1997-03-04 | 2004-05-25 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
| US6001067A (en) | 1997-03-04 | 1999-12-14 | Shults; Mark C. | Device and method for determining analyte levels |
| US7192450B2 (en) * | 2003-05-21 | 2007-03-20 | Dexcom, Inc. | Porous membranes for use with implantable devices |
| US7657297B2 (en) | 2004-05-03 | 2010-02-02 | Dexcom, Inc. | Implantable analyte sensor |
| US7899511B2 (en) | 2004-07-13 | 2011-03-01 | Dexcom, Inc. | Low oxygen in vivo analyte sensor |
| US6862465B2 (en) | 1997-03-04 | 2005-03-01 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
| US20050033132A1 (en) | 1997-03-04 | 2005-02-10 | Shults Mark C. | Analyte measuring device |
| US9155496B2 (en) | 1997-03-04 | 2015-10-13 | Dexcom, Inc. | Low oxygen in vivo analyte sensor |
| US8527026B2 (en) | 1997-03-04 | 2013-09-03 | Dexcom, Inc. | Device and method for determining analyte levels |
| US6558321B1 (en) | 1997-03-04 | 2003-05-06 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for remote monitoring and modulation of medical devices |
| US6042543A (en) * | 1997-03-11 | 2000-03-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Test device and method for quantitative measurement of an analyte in a liquid |
| ATE499045T1 (de) * | 1997-06-05 | 2011-03-15 | Adiana Inc | Vorrichtung zur weiblichen sterilisation |
| DE19728489A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-01-07 | Huels Chemische Werke Ag | Medizintechnische Vorrichtung zur Verbesserung der Hautfixierung von Dauerkathetern und anderen transcutanen Implantaten bei reduzierter Infektionsgefahr |
| US6117166A (en) * | 1997-10-27 | 2000-09-12 | Winston; Thomas R. | Apparatus and methods for grafting blood vessel tissue |
| US6197324B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-03-06 | C. R. Bard, Inc. | System and methods for local delivery of an agent |
| US6251418B1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-06-26 | C.R. Bard, Inc. | Systems and methods for local delivery of an agent |
| US8346337B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US6175752B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-01-16 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8974386B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-03-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8480580B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-07-09 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US6949816B2 (en) | 2003-04-21 | 2005-09-27 | Motorola, Inc. | Semiconductor component having first surface area for electrically coupling to a semiconductor chip and second surface area for electrically coupling to a substrate, and method of manufacturing same |
| US8465425B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-06-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US9066695B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-06-30 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US8688188B2 (en) | 1998-04-30 | 2014-04-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| US20040126404A1 (en) * | 1998-08-21 | 2004-07-01 | University Of Queensland Of St. Lucia | Implant material |
| EP1123122B1 (en) * | 1998-08-21 | 2008-01-02 | The University Of Queensland | Implant material |
| US6689121B1 (en) | 1998-09-24 | 2004-02-10 | C. R. Bard, Inc. | Systems and methods for treating ischemia |
| US6248112B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-06-19 | C. R. Bard, Inc. | Implant delivery system |
| US6432126B1 (en) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | C.R. Bard, Inc. | Flexible vascular inducing implants |
| US6458092B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-10-01 | C. R. Bard, Inc. | Vascular inducing implants |
| BE1012536A3 (fr) * | 1998-11-04 | 2000-12-05 | Baxter Int | Element muni d'une couche de fibrine sa preparation et son utilisation. |
| US6692520B1 (en) | 1998-12-15 | 2004-02-17 | C. R. Bard, Inc. | Systems and methods for imbedded intramuscular implants |
| US6102946A (en) * | 1998-12-23 | 2000-08-15 | Anamed, Inc. | Corneal implant and method of manufacture |
| US6626941B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-30 | Anamed, Inc. | Corneal implant and method of manufacture |
| US6361560B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-03-26 | Anamed, Inc. | Corneal implant and method of manufacture |
| US6517571B1 (en) | 1999-01-22 | 2003-02-11 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Vascular graft with improved flow surfaces |
| US6309384B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-10-30 | Adiana, Inc. | Method and apparatus for tubal occlusion |
| US8702727B1 (en) | 1999-02-01 | 2014-04-22 | Hologic, Inc. | Delivery catheter with implant ejection mechanism |
| US6365385B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-04-02 | Duke University | Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells |
| US6303355B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-10-16 | Duke University | Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells |
| US6986784B1 (en) | 1999-05-14 | 2006-01-17 | C. R. Bard, Inc. | Implant anchor systems |
| US20010046488A1 (en) * | 1999-06-29 | 2001-11-29 | Herman H. Vandenburgh | Compositions and methods for delivery of an organized tissue to an organism |
| US7247138B2 (en) | 1999-07-01 | 2007-07-24 | Medtronic Minimed, Inc. | Reusable analyte sensor site and method of using the same |
| US6368274B1 (en) * | 1999-07-01 | 2002-04-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Reusable analyte sensor site and method of using the same |
| US6342294B1 (en) * | 1999-08-12 | 2002-01-29 | Bruce G. Ruefer | Composite PTFE article and method of manufacture |
| US7947069B2 (en) * | 1999-11-24 | 2011-05-24 | University Of Washington | Medical devices comprising small fiber biomaterials, and methods of use |
| US6479066B1 (en) | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Rst Implanted Cell Technology, Llc | Device having a microporous membrane lined deformable wall for implanting cell cultures |
| US6459917B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-10-01 | Ashok Gowda | Apparatus for access to interstitial fluid, blood, or blood plasma components |
| US7204847B1 (en) | 2000-07-28 | 2007-04-17 | C. R. Bard, Inc. | Implant anchor systems |
| AU8903801A (en) | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Anamed Inc | System for packaging and handling an implant and method of use |
| US8668735B2 (en) | 2000-09-12 | 2014-03-11 | Revision Optics, Inc. | Corneal implant storage and delivery devices |
| US20060078847A1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-04-13 | Kwan Norman H | Dental implant system and additional methods of attachment |
| US6560471B1 (en) | 2001-01-02 | 2003-05-06 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
| KR101050377B1 (ko) * | 2001-02-12 | 2011-07-20 | 에이에스엠 아메리카, 인코포레이티드 | 반도체 박막 증착을 위한 개선된 공정 |
| EP1397068A2 (en) | 2001-04-02 | 2004-03-17 | Therasense, Inc. | Blood glucose tracking apparatus and methods |
| US6702857B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-03-09 | Dexcom, Inc. | Membrane for use with implantable devices |
| US20030032874A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Dexcom, Inc. | Sensor head for use with implantable devices |
| US8465466B2 (en) * | 2001-10-23 | 2013-06-18 | Medtronic Minimed, Inc | Method and system for non-vascular sensor implantation |
| US8010174B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-08-30 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream |
| US8260393B2 (en) | 2003-07-25 | 2012-09-04 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for replacing signal data artifacts in a glucose sensor data stream |
| US7828728B2 (en) | 2003-07-25 | 2010-11-09 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US8364229B2 (en) | 2003-07-25 | 2013-01-29 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
| US10022078B2 (en) | 2004-07-13 | 2018-07-17 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US9247901B2 (en) | 2003-08-22 | 2016-02-02 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for replacing signal artifacts in a glucose sensor data stream |
| US7613491B2 (en) | 2002-05-22 | 2009-11-03 | Dexcom, Inc. | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
| US20060258761A1 (en) * | 2002-05-22 | 2006-11-16 | Robert Boock | Silicone based membranes for use in implantable glucose sensors |
| US7226978B2 (en) | 2002-05-22 | 2007-06-05 | Dexcom, Inc. | Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors |
| US6780182B2 (en) * | 2002-05-23 | 2004-08-24 | Adiana, Inc. | Catheter placement detection system and operator interface |
| US20040014698A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Gonzalo Hortelano | Oral administration of therapeutic agent coupled to transporting agent |
| US20040016013A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Gonzalo Hortelano | Transgenic animals produced using oral administration of a genetic agent coupled to a transporting agent |
| US20040014704A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Gonzalo Hortelano | Oral administration of therapeutic agent coupled to transporting agent induces tolerance |
| US7134999B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-11-14 | Dexcom, Inc. | Optimized sensor geometry for an implantable glucose sensor |
| US7875293B2 (en) * | 2003-05-21 | 2011-01-25 | Dexcom, Inc. | Biointerface membranes incorporating bioactive agents |
| US7761130B2 (en) | 2003-07-25 | 2010-07-20 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
| US20050056552A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-03-17 | Simpson Peter C. | Increasing bias for oxygen production in an electrode system |
| JP2007500336A (ja) | 2003-07-25 | 2007-01-11 | デックスコム・インコーポレーテッド | 電気化学センサーに用いる電極システム |
| WO2005011520A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Dexcom, Inc. | Oxygen enhancing membrane systems for implantable devices |
| US8282549B2 (en) | 2003-12-09 | 2012-10-09 | Dexcom, Inc. | Signal processing for continuous analyte sensor |
| US8423113B2 (en) | 2003-07-25 | 2013-04-16 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing sensor data |
| US9763609B2 (en) | 2003-07-25 | 2017-09-19 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
| US20190357827A1 (en) | 2003-08-01 | 2019-11-28 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US9135402B2 (en) | 2007-12-17 | 2015-09-15 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing sensor data |
| US8275437B2 (en) | 2003-08-01 | 2012-09-25 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US20100168657A1 (en) | 2003-08-01 | 2010-07-01 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data |
| US7774145B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-08-10 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US8845536B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-09-30 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US8160669B2 (en) | 2003-08-01 | 2012-04-17 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US7591801B2 (en) | 2004-02-26 | 2009-09-22 | Dexcom, Inc. | Integrated delivery device for continuous glucose sensor |
| US7276029B2 (en) | 2003-08-01 | 2007-10-02 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data |
| US7920906B2 (en) | 2005-03-10 | 2011-04-05 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration |
| US8233959B2 (en) | 2003-08-22 | 2012-07-31 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing analyte sensor data |
| US20140121989A1 (en) | 2003-08-22 | 2014-05-01 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing analyte sensor data |
| US7433727B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-10-07 | Legacy Good Samaritan Hospital And Medical Center | Implantable biosensor |
| SE526959C2 (sv) * | 2003-10-02 | 2005-11-29 | Tikomed Ab | Bioartificellt implantat innefattande en semipermeabel barriär samt förfarande för reducering av risken för bildning av bindrväv vid implantatet efter implantering genom att barriären förses med en permeabel beläggning av bioaktiv metall |
| US20050090607A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Dexcom, Inc. | Silicone composition for biocompatible membrane |
| WO2005051170A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Dexcom, Inc. | Integrated receiver for continuous analyte sensor |
| US9247900B2 (en) | 2004-07-13 | 2016-02-02 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US8774886B2 (en) | 2006-10-04 | 2014-07-08 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US11633133B2 (en) | 2003-12-05 | 2023-04-25 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
| US8423114B2 (en) | 2006-10-04 | 2013-04-16 | Dexcom, Inc. | Dual electrode system for a continuous analyte sensor |
| ATE480761T1 (de) | 2003-12-05 | 2010-09-15 | Dexcom Inc | Kalibrationsmethoden für einen kontinuierlich arbeitenden analytsensor |
| US20050182451A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-08-18 | Adam Griffin | Implantable device with improved radio frequency capabilities |
| US7637868B2 (en) * | 2004-01-12 | 2009-12-29 | Dexcom, Inc. | Composite material for implantable device |
| US20050208032A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-09-22 | Gonzalo Hortelano | Oral administration of therapeutic agent coupled to transporting agent |
| US7364592B2 (en) | 2004-02-12 | 2008-04-29 | Dexcom, Inc. | Biointerface membrane with macro-and micro-architecture |
| US8808228B2 (en) | 2004-02-26 | 2014-08-19 | Dexcom, Inc. | Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor |
| US7776086B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-17 | Revision Optics, Inc. | Aspherical corneal implant |
| US10835371B2 (en) | 2004-04-30 | 2020-11-17 | Rvo 2.0, Inc. | Small diameter corneal inlay methods |
| US8057541B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-11-15 | Revision Optics, Inc. | Method of using small diameter intracorneal inlays to treat visual impairment |
| US20050245799A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Dexcom, Inc. | Implantable analyte sensor |
| US8792955B2 (en) | 2004-05-03 | 2014-07-29 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US8277713B2 (en) | 2004-05-03 | 2012-10-02 | Dexcom, Inc. | Implantable analyte sensor |
| US20060016700A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-26 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US8886272B2 (en) | 2004-07-13 | 2014-11-11 | Dexcom, Inc. | Analyte sensor |
| US8565848B2 (en) | 2004-07-13 | 2013-10-22 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US9044199B2 (en) | 2004-07-13 | 2015-06-02 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US8452368B2 (en) | 2004-07-13 | 2013-05-28 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous analyte sensor |
| US7783333B2 (en) | 2004-07-13 | 2010-08-24 | Dexcom, Inc. | Transcutaneous medical device with variable stiffness |
| US7966969B2 (en) * | 2004-09-22 | 2011-06-28 | Asm International N.V. | Deposition of TiN films in a batch reactor |
| US20060178697A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Carr-Brendel Victoria E | Vaso-occlusive devices including non-biodegradable biomaterials |
| US7629267B2 (en) * | 2005-03-07 | 2009-12-08 | Asm International N.V. | High stress nitride film and method for formation thereof |
| US8744546B2 (en) | 2005-05-05 | 2014-06-03 | Dexcom, Inc. | Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor |
| US8060174B2 (en) | 2005-04-15 | 2011-11-15 | Dexcom, Inc. | Analyte sensing biointerface |
| US7718518B2 (en) * | 2005-12-16 | 2010-05-18 | Asm International N.V. | Low temperature doped silicon layer formation |
| US9757061B2 (en) | 2006-01-17 | 2017-09-12 | Dexcom, Inc. | Low oxygen in vivo analyte sensor |
| US10555805B2 (en) | 2006-02-24 | 2020-02-11 | Rvo 2.0, Inc. | Anterior corneal shapes and methods of providing the shapes |
| EP1862188B1 (en) * | 2006-06-02 | 2018-02-28 | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich | Porous membrane comprising a biocompatible block-copolymer |
| US20080071157A1 (en) | 2006-06-07 | 2008-03-20 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Analyte monitoring system and method |
| US7691757B2 (en) | 2006-06-22 | 2010-04-06 | Asm International N.V. | Deposition of complex nitride films |
| US20110054391A1 (en) * | 2006-07-28 | 2011-03-03 | Ward W Kenneth | Analyte sensing and response system |
| KR100770440B1 (ko) * | 2006-08-29 | 2007-10-26 | 삼성전기주식회사 | 질화물 반도체 발광소자 |
| US20090036840A1 (en) * | 2006-11-22 | 2009-02-05 | Cytyc Corporation | Atraumatic ball tip and side wall opening |
| EP2125056B1 (en) * | 2007-02-19 | 2015-11-18 | Ticapex AB | Implant assembly |
| US8162953B2 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-24 | Revision Optics, Inc. | Insertion system for corneal implants |
| US9549848B2 (en) | 2007-03-28 | 2017-01-24 | Revision Optics, Inc. | Corneal implant inserters and methods of use |
| US9271828B2 (en) | 2007-03-28 | 2016-03-01 | Revision Optics, Inc. | Corneal implant retaining devices and methods of use |
| US7629256B2 (en) * | 2007-05-14 | 2009-12-08 | Asm International N.V. | In situ silicon and titanium nitride deposition |
| US20200037874A1 (en) | 2007-05-18 | 2020-02-06 | Dexcom, Inc. | Analyte sensors having a signal-to-noise ratio substantially unaffected by non-constant noise |
| US20080306444A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Dexcom, Inc. | Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor |
| EP4159114B1 (en) | 2007-10-09 | 2024-04-10 | DexCom, Inc. | Integrated insulin delivery system with continuous glucose sensor |
| US8417312B2 (en) | 2007-10-25 | 2013-04-09 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing sensor data |
| US20090125023A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Cytyc Corporation | Electrosurgical Instrument |
| US9839395B2 (en) | 2007-12-17 | 2017-12-12 | Dexcom, Inc. | Systems and methods for processing sensor data |
| EP2252196A4 (en) | 2008-02-21 | 2013-05-15 | Dexcom Inc | SYSTEMS AND METHOD FOR PROCESSING, TRANSMITTING AND DISPLAYING SENSOR DATA |
| US20090247855A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US8583204B2 (en) | 2008-03-28 | 2013-11-12 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US8682408B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-03-25 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| US11730407B2 (en) | 2008-03-28 | 2023-08-22 | Dexcom, Inc. | Polymer membranes for continuous analyte sensors |
| EP2106784B1 (en) * | 2008-04-03 | 2015-04-22 | Rohm and Haas Company | Hair styling composition |
| US9539143B2 (en) | 2008-04-04 | 2017-01-10 | Revision Optics, Inc. | Methods of correcting vision |
| WO2009124268A2 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Revision Optics, Inc. | Corneal inlay design and methods of correcting vision |
| US8560039B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-10-15 | Dexcom, Inc. | Particle-containing membrane and particulate electrode for analyte sensors |
| CN102282254B (zh) * | 2008-11-14 | 2015-12-16 | 维赛特公司 | 源于人多能干细胞的胰腺细胞的包封 |
| US7833906B2 (en) | 2008-12-11 | 2010-11-16 | Asm International N.V. | Titanium silicon nitride deposition |
| TW201034641A (en) * | 2009-02-28 | 2010-10-01 | Charles Knezevich | Apparatus, system, and method for creating immunologically enhanced spaces in-vivo |
| US8231619B2 (en) | 2010-01-22 | 2012-07-31 | Cytyc Corporation | Sterilization device and method |
| US8550086B2 (en) | 2010-05-04 | 2013-10-08 | Hologic, Inc. | Radiopaque implant |
| US8636711B2 (en) | 2010-06-14 | 2014-01-28 | Legacy Emanuel Hospital & Health Center | Stabilized glucagon solutions and uses therefor |
| US8469948B2 (en) | 2010-08-23 | 2013-06-25 | Revision Optics, Inc. | Methods and devices for forming corneal channels |
| ES2847578T3 (es) | 2011-04-15 | 2021-08-03 | Dexcom Inc | Calibración avanzada de sensor de analito y detección de errores |
| US10561351B2 (en) | 2011-07-26 | 2020-02-18 | Glysens Incorporated | Tissue implantable sensor with hermetically sealed housing |
| US9381112B1 (en) | 2011-10-06 | 2016-07-05 | William Eric Sponsell | Bleb drainage device, ophthalmological product and methods |
| JP5944005B2 (ja) | 2011-10-21 | 2016-07-05 | リヴィジョン・オプティックス・インコーポレーテッド | 角膜移植片保管および送達装置 |
| US8632489B1 (en) | 2011-12-22 | 2014-01-21 | A. Mateen Ahmed | Implantable medical assembly and methods |
| US8808373B2 (en) | 2012-06-13 | 2014-08-19 | Elwha Llc | Breast implant with regionalized analyte sensors responsive to external power source |
| US9144489B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-09-29 | Elwha Llc | Breast implant with covering, analyte sensors and internal power source |
| US8795359B2 (en) | 2012-06-13 | 2014-08-05 | Elwha Llc | Breast implant with regionalized analyte sensors and internal power source |
| US8790400B2 (en) | 2012-06-13 | 2014-07-29 | Elwha Llc | Breast implant with covering and analyte sensors responsive to external power source |
| US9144488B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-09-29 | Elwha Llc | Breast implant with analyte sensors responsive to external power source |
| US9211185B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-12-15 | Elwha Llc | Breast implant with analyte sensors and internal power source |
| US10561353B2 (en) | 2016-06-01 | 2020-02-18 | Glysens Incorporated | Biocompatible implantable sensor apparatus and methods |
| US10660550B2 (en) | 2015-12-29 | 2020-05-26 | Glysens Incorporated | Implantable sensor apparatus and methods |
| USD720469S1 (en) | 2013-03-07 | 2014-12-30 | Viacyte, Inc. | Cell encapsulation device |
| US9950149B2 (en) | 2013-04-24 | 2018-04-24 | Nestec S.A. | Biomolecular cell encapsulation device and methods of implantation |
| RU2525737C1 (ru) * | 2013-05-22 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А." (СГТУ имени Гагарина Ю.А.) | Способ изготовления внутрикостного стоматологического имплантата |
| RU2526252C1 (ru) * | 2013-05-30 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А." (СГТУ имени Гагарина Ю.А.) | Способ изготовления внутрикостных имплантатов с многослойным покрытием |
| CA2924681C (en) | 2013-09-24 | 2019-12-31 | Giner, Inc. | System for gas treatment of a cell implant |
| WO2015177821A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | 4I S.R.L. | Closed circuit sterile device and method of collection, transport and processing in total sterile chain |
| WO2016144404A1 (en) | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Revision Optics, Inc. | Methods of correcting vision |
| USD856517S1 (en) | 2016-06-03 | 2019-08-13 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Asymmetric tissue graft |
| US10945831B2 (en) | 2016-06-03 | 2021-03-16 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Asymmetric tissue graft |
| US10638962B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-05-05 | Glysens Incorporated | Bio-adaptable implantable sensor apparatus and methods |
| EP3522850B1 (en) | 2016-10-05 | 2023-12-27 | Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | Methods and systems for augmenting immune system responses |
| US11746318B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-09-05 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods and systems for real-time assessment of cells in encapsulation devices pre-and post-transplantation |
| US20200054257A1 (en) * | 2016-11-03 | 2020-02-20 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods, systems, and implantable devices for enhancing blood glucose regulation |
| KR20220149620A (ko) | 2016-11-03 | 2022-11-08 | 아리조나 보드 오브 리전츠 온 비해프 오브 더 유니버시티 오브 아리조나 | 산소 전달을 수반 또는 비-수반하는 적층형 조직 캡슐화 장치 시스템 |
| CA3042866A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Klearchos K. Papas | Encapsulation device systems with oxygen sensors with or without exogenous oxygen delivery |
| CA3042495A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Viacyte, Inc. | Pdx1 pancreatic endoderm cells in cell delivery devices and methods thereof |
| JP6818042B2 (ja) | 2016-11-11 | 2021-01-20 | 富士フイルム株式会社 | 免疫隔離膜、移植用チャンバー、および移植用デバイス |
| EP3539574A4 (en) * | 2016-11-11 | 2019-11-13 | FUJIFILM Corporation | IMMUNE INSULATION FILM, BED FOR IMPLANTATION, AND DEVICE FOR IMPLANTATION |
| US11033666B2 (en) | 2016-11-15 | 2021-06-15 | Giner Life Sciences, Inc. | Percutaneous gas diffusion device suitable for use with a subcutaneous implant |
| US12016327B2 (en) | 2017-03-20 | 2024-06-25 | Boston Scientific Medical Device Limited | Cell encapsulation device |
| CN110809479B (zh) * | 2017-06-29 | 2022-05-10 | 富士胶片株式会社 | 移植用室及移植用器件 |
| CN110831636B (zh) * | 2017-06-29 | 2022-06-28 | 富士胶片株式会社 | 移植用室、移植用室的制造方法、移植用器件及多孔膜的熔接方法 |
| CN110831637B (zh) * | 2017-06-29 | 2022-03-18 | 富士胶片株式会社 | 移植用室及移植用器件 |
| US10638979B2 (en) | 2017-07-10 | 2020-05-05 | Glysens Incorporated | Analyte sensor data evaluation and error reduction apparatus and methods |
| US10391156B2 (en) | 2017-07-12 | 2019-08-27 | Viacyte, Inc. | University donor cells and related methods |
| EP3677287B1 (en) * | 2017-08-30 | 2024-05-29 | FUJIFILM Corporation | Cell transplantation device and method for manufacturing same |
| CN111050815B (zh) * | 2017-08-30 | 2022-06-10 | 富士胶片株式会社 | 血管新生剂及其制造方法 |
| US11331022B2 (en) | 2017-10-24 | 2022-05-17 | Dexcom, Inc. | Pre-connected analyte sensors |
| CN209606445U (zh) | 2017-10-24 | 2019-11-08 | 德克斯康公司 | 预连接分析物传感器 |
| WO2019118641A1 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | The Regents Of The University Of California | Preservation of pancreatic islet grafts in the extrahepatic space |
| US11278668B2 (en) | 2017-12-22 | 2022-03-22 | Glysens Incorporated | Analyte sensor and medicant delivery data evaluation and error reduction apparatus and methods |
| US11255839B2 (en) | 2018-01-04 | 2022-02-22 | Glysens Incorporated | Apparatus and methods for analyte sensor mismatch correction |
| EP3840693A1 (en) | 2018-08-22 | 2021-06-30 | Boston Scientific Scimed Inc. | Cell encapsulation device including a porous tube |
| USD895812S1 (en) | 2018-09-07 | 2020-09-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Soft tissue repair graft |
| US10813743B2 (en) | 2018-09-07 | 2020-10-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Soft tissue repair grafts and processes for preparing and using same |
| SG11202102910VA (en) * | 2018-09-24 | 2021-04-29 | Procyon Tech Llc | Methods and systems for implantable medical devices and vascularization membranes |
| AU2020308026B2 (en) * | 2019-06-27 | 2023-10-26 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Cultivation systems for seaweeds |
| WO2020264394A1 (en) * | 2019-06-27 | 2020-12-30 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Biointerfaces for growing seaweed |
| EP4236866A1 (en) | 2020-10-30 | 2023-09-06 | Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona | Methods and systems for encapsulation devices for housing cells and agents |
| AU2022238919A1 (en) | 2021-03-19 | 2023-10-19 | Dexcom, Inc. | Drug releasing membrane for analyte sensor |
| AU2022249389A1 (en) | 2021-04-02 | 2023-11-02 | Dexcom, Inc. | Personalized modeling of blood glucose concentration impacted by individualized sensor characteristics and individualized physiological characteristics |
| JP2024534447A (ja) | 2021-09-15 | 2024-09-20 | デックスコム・インコーポレーテッド | 分析物センサ用生物活性放出膜 |
| WO2023164171A2 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Viacyte, Inc. | Multilayer implantable cell encapsulation devices and methods thereof |
| WO2023177896A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Dexcom, Inc. | Continuous multi-analyte sensor systems |
| AU2023236144A1 (en) | 2022-03-18 | 2024-10-03 | Dexcom, Inc. | Continuous analyte monitoring sensor systems |
| US20240090802A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-21 | Dexcom, Inc. | Continuous analyte sensor devices and methods |
| US20240225490A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-11 | Dexcom, Inc. | Sensing systems and methods for hybrid glucose and ketone monitoring |
| US20240306956A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-19 | Dexcom, Inc. | Continuous multi-analyte sensor systems |
Family Cites Families (119)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3093831A (en) * | 1959-10-22 | 1963-06-18 | Jordan Gerhard Paul Wilhelm | Artificial gland |
| US3313289A (en) * | 1964-06-23 | 1967-04-11 | Frank A Kapral | Implant chamber |
| US3400016A (en) * | 1965-11-15 | 1968-09-03 | Rca Corp | Method of coating superconducting niobium tin with lattice defects |
| US3967618A (en) * | 1969-04-01 | 1976-07-06 | Alza Corporation | Drug delivery device |
| US3646616A (en) * | 1969-07-23 | 1972-03-07 | Jesse G Keshin | Prosthesis for implanting around a body duct such as the urethra and method of treating urinary incontinence |
| US3699956A (en) * | 1970-10-01 | 1972-10-24 | Tecna Corp | Percutaneous lead device |
| US4069307A (en) * | 1970-10-01 | 1978-01-17 | Alza Corporation | Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug |
| US4011861A (en) * | 1974-04-03 | 1977-03-15 | Case Western Reserve University | Implantable electric terminal for organic tissue |
| US3993072A (en) * | 1974-08-28 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Microporous drug delivery device |
| US3967818A (en) * | 1974-12-16 | 1976-07-06 | Xerox Corporation | Duplicating system |
| US4374669A (en) * | 1975-05-09 | 1983-02-22 | Mac Gregor David C | Cardiovascular prosthetic devices and implants with porous systems |
| US4180560A (en) * | 1976-10-26 | 1979-12-25 | Syntex Corporation | Inert core implant pellet |
| JPS5413694A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-01 | Sumitomo Electric Industries | Composite blood vessel prosthesis and method of producing same |
| US4192308A (en) * | 1977-10-25 | 1980-03-11 | Alza Corporation | Device using prestretched polymer for dispensing medication |
| JPS6037734B2 (ja) * | 1978-10-12 | 1985-08-28 | 住友電気工業株式会社 | 管状臓器補綴材及びその製造方法 |
| JPS6037735B2 (ja) * | 1978-10-18 | 1985-08-28 | 住友電気工業株式会社 | 人工血管 |
| US4207390A (en) * | 1978-11-02 | 1980-06-10 | Gould Inc. | One piece battery side terminal connector |
| US4217664A (en) * | 1979-02-02 | 1980-08-19 | Faso Joseph M | Prosthesis and method for creating a stoma |
| US4229836A (en) * | 1979-03-07 | 1980-10-28 | William Stinger | Face shield/helmet airflow noise reducer |
| US4391909A (en) * | 1979-03-28 | 1983-07-05 | Damon Corporation | Microcapsules containing viable tissue cells |
| US4352883A (en) * | 1979-03-28 | 1982-10-05 | Damon Corporation | Encapsulation of biological material |
| US4266999A (en) * | 1979-07-30 | 1981-05-12 | Calspan Corporation | Catheter for long-term emplacement |
| US4298002A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-03 | National Patent Development Corporation | Porous hydrophilic materials, chambers therefrom, and devices comprising such chambers and biologically active tissue and methods of preparation |
| US4309996A (en) * | 1980-04-28 | 1982-01-12 | Alza Corporation | System with microporous releasing diffusor |
| US4309776A (en) * | 1980-05-13 | 1982-01-12 | Ramon Berguer | Intravascular implantation device and method of using the same |
| US4368737A (en) * | 1980-07-07 | 1983-01-18 | Purdue Research Foundation | Implantable catheter |
| US4576608A (en) * | 1980-11-06 | 1986-03-18 | Homsy Charles A | Porous body-implantable polytetrafluoroethylene |
| US4353888A (en) * | 1980-12-23 | 1982-10-12 | Sefton Michael V | Encapsulation of live animal cells |
| JPS57126631A (en) * | 1981-01-30 | 1982-08-06 | Junkosha Co Ltd | Raised continuous porous fluororesin material and its manufacture |
| US4557724A (en) * | 1981-02-17 | 1985-12-10 | University Of Utah Research Foundation | Apparatus and methods for minimizing cellular adhesion on peritoneal injection catheters |
| US4553272A (en) * | 1981-02-26 | 1985-11-19 | University Of Pittsburgh | Regeneration of living tissues by growth of isolated cells in porous implant and product thereof |
| US4810868A (en) * | 1985-08-06 | 1989-03-07 | Drexler Technology Corporation | Frasable optical wallet-size data card |
| JPS57144756A (en) * | 1981-03-04 | 1982-09-07 | Koken Kk | Impermeable laminated film |
| US4378016A (en) * | 1981-07-15 | 1983-03-29 | Biotek, Inc. | Artificial endocrine gland containing hormone-producing cells |
| US4542539A (en) * | 1982-03-12 | 1985-09-24 | Artech Corp. | Surgical implant having a graded porous coating |
| US4475916A (en) * | 1982-03-18 | 1984-10-09 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
| EP0107711A4 (en) * | 1982-04-19 | 1985-10-24 | Massachusetts Inst Technology | MULTI-LAYER BIO-REPLACABLE BLOOD VESSEL PROSTHESIS. |
| FR2531333B1 (fr) * | 1982-08-09 | 1986-04-04 | Centre Nat Rech Scient | Pancreas bio-artificiel a ultrafiltration |
| US4505277A (en) * | 1982-08-11 | 1985-03-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Implantation device for use in vivo stimulation and collection of monocytes from peritoneum of vertebrate |
| JPS59501747A (ja) * | 1982-09-29 | 1984-10-18 | スピ−ルバ−グ セオドア− イ− | カプセル封入された、治療物質産生性の遺伝子操作された生物 |
| US4487768A (en) * | 1982-12-22 | 1984-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| JPS59160506A (ja) * | 1983-02-28 | 1984-09-11 | Kuraray Co Ltd | 複合中空糸分離膜およびその製造法 |
| EP0127989A3 (en) * | 1983-06-01 | 1986-03-26 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
| CA1196862A (en) * | 1983-06-01 | 1985-11-19 | Anthony M.F. Sun | Microencapsulation of living tissue and cells |
| US4689293A (en) * | 1983-06-06 | 1987-08-25 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
| US4806355A (en) * | 1983-06-06 | 1989-02-21 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
| US4803168A (en) * | 1983-09-01 | 1989-02-07 | Damon Biotech, Inc. | Microencapsulation with polymers |
| US4670286A (en) * | 1983-09-20 | 1987-06-02 | Allied Corporation | Method of forming prosthetic devices |
| AU3542684A (en) * | 1983-11-15 | 1985-05-23 | Johnson & Johnson Corporation | Glycemia regulating implant |
| US4553262A (en) * | 1983-11-25 | 1985-11-12 | Motorola, Inc. | Communications system enabling radio link access for non-trunked radio units to a multifrequency trunked two-way communications systems |
| US4620286A (en) * | 1984-01-16 | 1986-10-28 | Itt Corporation | Probabilistic learning element |
| US4601893A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
| US4508113A (en) * | 1984-03-09 | 1985-04-02 | Chicopee | Microfine fiber laminate |
| US4684524A (en) * | 1984-03-19 | 1987-08-04 | Alza Corporation | Rate controlled dispenser for administering beneficial agent |
| US4657544A (en) * | 1984-04-18 | 1987-04-14 | Cordis Corporation | Cardiovascular graft and method of forming same |
| US4686098A (en) * | 1984-05-14 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Encapsulated mouse cells transformed with avian retrovirus-bovine growth hormone DNA, and a method of administering BGH in vivo |
| JPS61353A (ja) * | 1984-06-13 | 1986-01-06 | テルモ株式会社 | 薬剤投与装置 |
| US4687481A (en) * | 1984-10-01 | 1987-08-18 | Biotek, Inc. | Transdermal drug delivery system |
| US4597765A (en) * | 1984-12-27 | 1986-07-01 | American Medical Systems, Inc. | Method and apparatus for packaging a fluid containing prosthesis |
| GB8500121D0 (en) * | 1985-01-03 | 1985-02-13 | Connaught Lab | Microencapsulation of living cells |
| US4685447A (en) * | 1985-03-25 | 1987-08-11 | Pmt Corporation | Tissue expander system |
| US4624847A (en) * | 1985-04-22 | 1986-11-25 | Alza Corporation | Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug |
| US4712553A (en) * | 1985-05-30 | 1987-12-15 | Cordis Corporation | Sutures having a porous surface |
| EP0216149B1 (en) * | 1985-08-23 | 1991-12-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Artificial vessel having excellent patency |
| AU589438B2 (en) * | 1985-08-26 | 1989-10-12 | Hana Biologics, Inc. | Transplantable artificial tissue and process |
| JPS62152470A (ja) * | 1985-12-24 | 1987-07-07 | 住友電気工業株式会社 | 管状臓器補綴材 |
| CA1292597C (en) * | 1985-12-24 | 1991-12-03 | Koichi Okita | Tubular prothesis having a composite structure |
| US4743252A (en) * | 1986-01-13 | 1988-05-10 | Corvita Corporation | Composite grafts |
| US4699141A (en) * | 1986-01-16 | 1987-10-13 | Rhode Island Hospital | Neovascularization |
| US4723947A (en) * | 1986-04-09 | 1988-02-09 | Pacesetter Infusion, Ltd. | Insulin compatible infusion set |
| US4871366A (en) * | 1986-05-27 | 1989-10-03 | Clemson University | Soft tissue implants for promoting tissue adhesion to same |
| CH670759A5 (ja) * | 1986-06-02 | 1989-07-14 | Sulzer Ag | |
| JPS6346171A (ja) * | 1986-06-06 | 1988-02-27 | 旭光学工業株式会社 | 生体内留置医療用具の支持体 |
| EP0259536A3 (en) * | 1986-09-11 | 1989-01-25 | BAXTER INTERNATIONAL INC. (a Delaware corporation) | Biological implant with textured surface |
| US5002572A (en) * | 1986-09-11 | 1991-03-26 | Picha George J | Biological implant with textured surface |
| CA1340581C (en) * | 1986-11-20 | 1999-06-08 | Joseph P. Vacanti | Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices |
| SE461499B (sv) * | 1986-11-21 | 1990-02-26 | Nobelpharma Ab | Beninvaextkammare |
| CN87105999A (zh) * | 1987-01-06 | 1988-07-20 | 希巴-盖吉股份公司 | 曝光的银染料漂白照相材料的冲洗方法 |
| NL8700113A (nl) * | 1987-01-19 | 1988-08-16 | Groningen Science Park | Entstuk, geschikt voor behandeling door reconstructieve chirurgie, met weefsel specifieke porositeit, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het entstuk. |
| IT1202558B (it) * | 1987-02-17 | 1989-02-09 | Alberto Arpesani | Protesi interna per la sostituzione di una parte del corpo umano particolarmente nelle operazioni vascolari |
| US4877029A (en) * | 1987-03-30 | 1989-10-31 | Brown University Research Foundation | Semipermeable nerve guidance channels |
| US4816339A (en) * | 1987-04-28 | 1989-03-28 | Baxter International Inc. | Multi-layered poly(tetrafluoroethylene)/elastomer materials useful for in vivo implantation |
| US5026365A (en) * | 1987-04-29 | 1991-06-25 | The University Of Massachusetts | Method and apparatus for therapeutically treating immunological disorders and disease states |
| US4826480A (en) * | 1987-04-29 | 1989-05-02 | Pacesetter Infusion, Ltd. | Omentum diffusion catheter |
| US4871542A (en) * | 1987-04-30 | 1989-10-03 | Ferring Service Center, N.V. | Method and apparatus useful for delivering medicinal compositions into the bladder and urinary tract |
| US4795459A (en) * | 1987-05-18 | 1989-01-03 | Rhode Island Hospital | Implantable prosthetic device with lectin linked endothelial cells |
| US4911717A (en) * | 1987-06-18 | 1990-03-27 | Gaskill Iii Harold V | Intravasular artificial organ |
| US4878913A (en) * | 1987-09-04 | 1989-11-07 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Devices for neural signal transmission |
| JPH02502246A (ja) * | 1987-09-17 | 1990-07-26 | テレクトロニクス ピー・ティー・ワイ リミテッド | 粘着性細胞成長のための過弗化硫化物 |
| US5035891A (en) * | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
| DE3735137A1 (de) * | 1987-10-16 | 1989-05-03 | Siemens Ag | Anordnung zum abgeben von medikamenten bei einem implantierbaren medizinischen geraet |
| US4827934A (en) * | 1987-10-27 | 1989-05-09 | Siemens-Pacesetter, Inc. | Sensing margin detectors for implantable electromedical devices |
| US5182111A (en) * | 1987-11-17 | 1993-01-26 | Boston University Research Foundation | In vivo delivery of active factors by co-cultured cell implants |
| US4892538A (en) * | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
| WO1989007944A1 (en) * | 1988-02-24 | 1989-09-08 | American National Red Cross | Device for site directed neovascularization and method for same |
| US4855141A (en) * | 1988-03-25 | 1989-08-08 | Alza Corporation | Device comprising means for protecting and dispensing fluid sensitive medicament |
| US4950483A (en) * | 1988-06-30 | 1990-08-21 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
| WO1990000888A1 (en) * | 1988-07-28 | 1990-02-08 | The Cooper Companies, Inc. | Implants with a cover which resists formation of firm spherical encapsulation |
| US5011472A (en) * | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
| US5219361A (en) * | 1988-09-16 | 1993-06-15 | Clemson University | Soft tissue implant with micron-scale surface texture to optimize anchorage |
| CA1323959C (en) * | 1988-09-16 | 1993-11-09 | Andreas F. Von Recum | Soft tissue implant with micron-scale surface texture to optimize anchorage |
| US4878895A (en) * | 1988-09-26 | 1989-11-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | In-vivo stimulation, collection, and modification of peritoneal macrophage |
| DE8813531U1 (de) * | 1988-10-18 | 1989-03-23 | Medior S.A., Neuchatel | Verpackungsschachtel für Arzneimittel |
| DE4006145A1 (de) * | 1989-02-28 | 1990-08-30 | David C Macgregor | Implantat fuer die plastische chirurgie |
| US5017490A (en) * | 1989-03-10 | 1991-05-21 | Baxter International Inc. | Method for in vitro reproduction and growth of cells in culture medium |
| WO1991000119A1 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Baxter International Inc. | Implantable device |
| IT1230047B (it) * | 1989-07-04 | 1991-09-27 | Giovanni Brotzu | Protesi vascolare contenente nella parete microcapsule inglobanti cellule produttrici di ormoni. |
| US4990138A (en) * | 1989-07-18 | 1991-02-05 | Baxter International Inc. | Catheter apparatus, and compositions useful for producing same |
| US5015476A (en) * | 1989-08-11 | 1991-05-14 | Paravax, Inc. | Immunization implant and method |
| US4937196A (en) * | 1989-08-18 | 1990-06-26 | Brunswick Corporation | Membrane bioreactor system |
| US5002661A (en) * | 1989-08-25 | 1991-03-26 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Artificial pancreatic perfusion device |
| US5112614A (en) * | 1989-09-14 | 1992-05-12 | Alza Corporation | Implantable delivery dispenser |
| US5024670A (en) * | 1989-10-02 | 1991-06-18 | Depuy, Division Of Boehringer Mannheim Corporation | Polymeric bearing component |
| US5100392A (en) * | 1989-12-08 | 1992-03-31 | Biosynthesis, Inc. | Implantable device for administration of drugs or other liquid solutions |
| US5156623A (en) * | 1990-04-16 | 1992-10-20 | Olympus Optical Co., Ltd. | Sustained release material and method of manufacturing the same |
| WO1991019783A1 (en) * | 1990-06-15 | 1991-12-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Elastomeric polymer surfaces that support mammalian cells and processes for the preparation thereof |
| US5201728A (en) * | 1991-05-03 | 1993-04-13 | Giampapa Vincent C | Subcutaneous implantable multiple-agent delivery system |
| US5213574A (en) * | 1991-09-06 | 1993-05-25 | Device Labs, Inc. | Composite implantable biocompatible vascular access port device |
| US5262055A (en) * | 1992-10-19 | 1993-11-16 | The University Of Utah | Implantable and refillable biohybrid artificial pancreas |
-
1991
- 1991-10-10 KR KR1019920701549A patent/KR0169495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 ES ES91920717T patent/ES2090364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 CA CA002070816A patent/CA2070816A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-10 WO PCT/US1991/007486 patent/WO1992007525A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-10 JP JP51856991A patent/JP3508023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-10 AU AU89514/91A patent/AU645155B2/en not_active Ceased
- 1991-10-10 AT AT91920717T patent/ATE138256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 BR BR919106205A patent/BR9106205A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-10 EP EP91920717A patent/EP0507933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 DK DK91920717.5T patent/DK0507933T3/da active
- 1991-10-10 DE DE69119748T patent/DE69119748T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-14 IL IL9973291A patent/IL99732A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-14 TW TW080108076A patent/TW393322B/zh active
- 1991-10-24 MX MX9101734A patent/MX9101734A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-10-30 IE IE380291A patent/IE75706B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-31 CN CN91111141A patent/CN1063046A/zh active Pending
-
1992
- 1992-06-29 FI FI923023A patent/FI923023A/fi unknown
- 1992-06-29 NO NO922566A patent/NO300993B1/no unknown
-
1994
- 1994-03-17 US US08/210,068 patent/US5782912A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/481,886 patent/US5800529A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/484,011 patent/US5964804A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/480,198 patent/US5882354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/485,632 patent/US5741330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402031T patent/GR3020673T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８３年１０月 ４日，１７（５），８６５−８７１ |
| Ｐｒｏｔｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄｓ，１９８９年 ９月１１日，３４，５１７−５２４ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016512022A (ja) * | 2013-03-07 | 2016-04-25 | ヴィアサイト インコーポレイテッド | ３次元大収容力細胞封入デバイスアセンブリー |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5741330A (en) | 1998-04-21 |
| NO300993B1 (no) | 1997-09-01 |
| KR0169495B1 (ko) | 1999-01-15 |
| JPH05504704A (ja) | 1993-07-22 |
| NO922566D0 (no) | 1992-06-29 |
| IE75706B1 (en) | 1997-09-10 |
| ATE138256T1 (de) | 1996-06-15 |
| CA2070816A1 (en) | 1992-05-01 |
| IL99732A0 (en) | 1992-08-18 |
| GR3020673T3 (en) | 1996-10-31 |
| TW393322B (en) | 2000-06-11 |
| US5964804A (en) | 1999-10-12 |
| US5800529A (en) | 1998-09-01 |
| IL99732A (en) | 1996-03-31 |
| IE913802A1 (en) | 1992-05-22 |
| NO922566L (no) | 1992-06-29 |
| CN1063046A (zh) | 1992-07-29 |
| DE69119748T2 (de) | 1996-12-05 |
| WO1992007525A1 (en) | 1992-05-14 |
| EP0507933A1 (en) | 1992-10-14 |
| DE69119748D1 (de) | 1996-06-27 |
| FI923023A0 (fi) | 1992-06-29 |
| EP0507933B1 (en) | 1996-05-22 |
| US5782912A (en) | 1998-07-21 |
| AU8951491A (en) | 1992-05-26 |
| AU645155B2 (en) | 1994-01-06 |
| BR9106205A (pt) | 1993-03-30 |
| FI923023A (fi) | 1992-06-29 |
| KR920702974A (ko) | 1992-12-17 |
| ES2090364T3 (es) | 1996-10-16 |
| MX9101734A (es) | 1992-06-05 |
| DK0507933T3 (da) | 1996-06-17 |
| US5882354A (en) | 1999-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3508023B2 (ja) | 密接血管化埋め込み材料 | |
| US5713888A (en) | Tissue implant systems | |
| US10034963B2 (en) | Methods and devices for cellular transplantation | |
| US5545223A (en) | Ported tissue implant systems and methods of using same | |
| Padera et al. | Time course of membrane microarchitecture-driven neovascularization | |
| JP3007144B2 (ja) | 細胞カプセル押し出し成形システム | |
| KR101813300B1 (ko) | 미세다공성 표면 층을 가지는 이식형 의료 장치 및 이에 대한 이물 반응을 감소시키는 방법 | |
| JPH10503965A (ja) | 治療用デバイスのための移植可能な閉じ込め装置並びにその中にそのデバイスを装填及び再装填する方法 | |
| US20140213963A1 (en) | Implantable-glucose responsive insulin delivery device | |
| EP0688196B1 (en) | Ported tissue implant systems | |
| JP3089299B2 (ja) | 生体内に毛細血管が豊富な組織を作成するのに用いる新生血管床形成用用具 | |
| Mendelsohn et al. | Inorganic nanoporous membranes for immunoisolated cell-based drug delivery | |
| US11857673B2 (en) | Implantable cellular and biotherapeutic agent delivery canister | |
| WO1996039100A1 (en) | Tissue loading system for implantable biological devices | |
| AU2016203097A1 (en) | Methods And Devices For Cellular Transplantation | |
| AU2014200845A1 (en) | Methods and Devices for Cellular Transplantation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20031211 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |