JP3255920B2 - 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はＮ−アリール環に結合する置換ジアジン部分
を有するオキサゾリジノン誘導体を開示する。該化合物
はバクテロイド属（bacteroides）およびクロストリジ
ウム属（clostridia）のごとき嫌気性生物と同様に多耐
性のスタフィロコッカス属（staphylococci）およびス
トレプトコッカス属（streptococci）、およびマイコバ
クテリウム・チュバーキュローシス（Mycobacterium tu
berculosis）およびマイコバクテリウム・アビウム（My
cobacterium avium）のごとき抗酸性微生物を含む、多
くのヒトおよび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤であ
る。該化合物は特に有用である、なぜならエイズにかか
っているヒトの感染の原因であることが公知である後者
の生物に対し有効であるからである。

情報開示の陳述 PCT/US89/03548号の出願では抗菌剤として有用な5'−
インドリニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノン
類、３−（融合した環で置換された）フェニル−５β−
アミドメチルオキサゾリジノン類、および３−（窒素置
換の）−フェニル−５β−アミドメチルオキサゾリジノ
ン類が開示されている。

種々のオキサゾリジノン類を開示している他の文献に
は、米国特許第4,801,600号、米国特許第4,921,869号、
グレゴリー，ダブリュー・エィ（Gregory,W.A.）らの、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.）、第32巻、第1673頁〜第1681頁、（1989
年）；グレゴリー，ダブリュー・エィ（Gregory,W.A.）
らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、第33巻、第2569頁〜第2578頁（1990
年）；ワン，シー（Wang,C.）らの、テトラヘドロン（T
etrahedron）、第45巻、第1323頁〜第1326頁、（1989
年）；およびブリッテリ（Brittelli）らの、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m）、第35巻、第1156頁（1992年）が含まれる。

欧州特許出願第352,781号ではフェニルおよびピリジ
ル置換のフェニルオキサゾリジノン類が開示されてい
る。

欧州特許出願第316,594号では３−置換のスチリルオ
キサゾリジノン類が開示されている。

欧州特許出願第312,000号ではフェニルメチルおよび
ピリジニルメチル置換のフェニルオキサゾリジノン類が
開示されている。

発明の要約 一つの態様において本発明は、 構造式1: ［式中、Ｙは ａ）−水素、 ｂ）−C_1-6アルキルまたは−アリール、 ｃ）−OH、−Ｏ−C_1-6アルキル、−Ｏ−ビニル、−Ｏ−
フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−C_1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−フェニル（フェニルは１ないし３個のＦ、Cl、
−OCH₃、−OH、NH₂またはC_1-4アルキルで置換できる）
または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−OCH₃、 ｄ）−Ｓ−C_1-6アルキル、 ｅ）−SO₂−C_1-6アルキル、−SO₂−Ｎ（R³）_２（ここ
に、R³は、独立して、水素、C_1-4アルキルまたはフェニ
ルであって、該フェニルは１ないし３個のＦ、Cl、OC
H₃、OH、NH₂、または−C_1-4アルキルで置換できる）、 ｆ）−Ｃ（Ｏ）−C_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−C_1-6
アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R³）_２、−Ｃ（Ｏ）−CH
（R⁴）Ｎ（R³）_２、または −Ｃ（Ｏ）−CH（R⁴）NH−Ｃ（NH）−NH₂、ここに（R
⁴はアミノ酸側鎖）、 ｇ）−Ｎ（R³）_２、−Ｎ（CH₂）_ｍ（ここに、ｍは２〜
６であり、窒素原子と環状構造を形成し、ここに、１個
またはそれ以上の炭素原子はＳ、Ｏ、またはNR₃で置換
しうる）、または、 （ここに、R₅はOH、OCH₃、CH₂OH、CH₂OCH₃、CO₂CH₃また
はCO₂C₂H₅）、 ｈ）−Ｃ（CH₃）＝Ｎ−OR、 該C_1-6アルキルは、それが言及される毎に１個または
それ以上のＦ、Cl、Br、Ｉ、OR¹、CO₂R¹、CN、SR¹、あ
るいはR¹（ここに、R¹は水素またはC_1-4アルキル）で置
換されていてもよく； ＸおよびＺは、独立して、C_1-6アルキル、C_3-12シク
ロアルキルまたは水素、あるいはＸおよびＺはC_0-3橋頭
部位を形成し、好ましくはＸおよびＺは水素； Ｕ、Ｖ、およびＷは、独立して、C_1-6アルキル、Ｆ、
Cl、Br、水素または１個またはそれ以上のＦ、Cl、Brも
しくはＩで置換されたC_1-6アルキルであって、好ましく
はＵおよびＶはＦであって、Ｗは水素である； Ｒは水素、C_1-12アルキル、C_3-12シクロアルキル、C
_1-6アルコキシ、１個またはそれ以上のＦ、Cl、Br、Ｉ
またはOHで置換されたC_1-6アルキル；そして、ｑは包括
的に０〜４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。

上記の式１において、ＵおよびＶはＦであって、Ｗは
水素；あるいはＵはＦであってＶおよびＷは水素である
ことが好ましい。Ｙの好ましい形は、水素、メチル、エ
チル、イソプロピル、tert−ブチル、ベンジル、フェニ
ル、ピリジル、アセチル、ジフルオロアセチル、ヒドロ
キシアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２−
ヒドロキシエトキシカルボニル、２−ベンゾロキシエト
キシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、2,
2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、カルボメトキシメチル、２−カ
ルボメトキシエチル、２−フルオロエトキシカルボニ
ル、ベンジロキシカルボニル、tertiary−ブトキシカル
ボニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニルまたは
パラ−トルエンスルホニル、より好ましくは、メトキシ
カルボニルまたはシアノメチルよりなる群から選択され
る。他に好ましいのは、Ｒがメチル、水素、メトキシ、
またはCHCl₂であってｎが１である場合である。他に好
ましいのは、式１の化合物がオキサゾリジノン環のC5の
位置にＳ−配置を持つ光学的に純粋なエナンチオマーで
あることである。

本発明の好ましい化合物は、 （ａ） ４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエ
ステル、 （ｂ） ４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチルエ
ステル、 （ｃ） ４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル）
−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル、 （ｄ） Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（４−（フェ
ニルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−５
−オキサゾリジニル）メチル）アセトアミド； （ｅ） Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４
−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニル））フェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−
アセトアミド； （ｆ） Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４
−（２−ヒドロキシエチル）カルボニル−１−ピペラジ
ニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル）メチル）−アセトアミド； （ｇ） Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−
（（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル））フェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）
−アセトアミド； （ｈ） ４−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチ
ル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フル
オロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の２−メト
キシエチルエステル； （ｉ） ４−［４−［５−（アセチルアミノ）メチル］
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロ
フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル； （ｊ） （＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（1,4
−ジオキソペンチル）−１−ピペラジニル］−３−フル
オロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル）−アセトアミド； （ｋ） （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル］アセトアミド；または、 （ｌ） （Ｓ）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４
−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル］アセトアミド； である。

より好ましいのは、（ａ） ４−（４−（５−（（ア
セチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカ
ルボン酸のメチルエステル；および、 （ｉ） ４−［４−［５−（アセチルアミノ）メチル］
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロ
フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリルである。

もう１つの態様において、本発明は前記式１の化合物
の有効量を、それを必要とする温血動物に投与すること
による、該温血動物において微生物の感染を治療する方
法に指向される。好ましくは、化合物は約0.1〜約100mg
/kg体重／日の用量で投与される。より好ましくは、約
3.0〜約50mg/kg体重／日で投与される。

発明の詳細な記述 本発明は上記で定義したように構造式１のジアジニル
オキサゾリジノン類を開示する。これらの化合物はバク
テロイド属（bacteroides）およびクロストリジウム（c
lostridia）属のごとき嫌気性生物と同様に多耐性のス
タフィロコッカス属（staphylococci）およびストレプ
トコッカス属（streptococci）、およびマイコバクテリ
ウム・チュバーキュローシス（Mycobacterium tubercul
osis）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobact
erium avium）のごとき抗酸性菌を含む、多くのヒトお
よび家畜の病原に対し有効な有用殺菌剤である。

上の定義に関連し、C_1-6またはC_1-12アルキルはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
とそれらの異性体である。

シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等とそれらの異性体を形
成する３〜12の炭素原子のものである。

アルコキシはメトキシ、エチロキシ、ブチロキシ等の
ごとき基を形成する酸素に付加する１〜６の炭素のもの
である。さらにいくつかの例において、基はその化合物
のアルキルエステルとしての命名において名付けられる
（メトキシカルボニルおよびメチルエステルのごとき）
アルコキシカルボニルとして記述される。

アリールは所望により１個またはそれ以上のＦ、Cl、
Br、Ｉ、OR¹、CO₂R¹、CN、SR¹、もしくはR¹（ここにR¹
は水素またはC_1-4アルキル）で置換されていてもよいフ
ェニル、ピリジルまたはナフチル基であると定義され
る。

医薬上許容される塩は本発明の化合物を投与するため
に有用な塩を意味し、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素
塩、硫酸塩、りん酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸
塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスル
ホン酸塩、フマール酸塩等を含む。これらの塩は水和さ
れた形であってもよい。

環Ａは大きさにおいて６〜８原子であってよく、大き
い方の環はおのおの窒素原子の間で２〜３の炭素原子を
有することができ、例えば、以下のものがある。

大きい環の例において、環は下記の例に示されるよう
に、二環系を形成するように架橋することができる。

環Ａの大きさが６原子である場合、環は所望により以
下の例に示されるようにＸまたはＺの位置においてアル
キル基、シクロアルキル基、フルオロ基、もしくは架橋
アルキル基で置換されていてもよい。

上記の例に加えて、下記に示される他の二環系もまた
もう一つの例として供されるであろう。

環Ｂは、置換されていないものに加え、フッ素、塩
素、臭素のシリーズの中の１個またはそれ以上のハロゲ
ン原子で置換し得る。それゆえ、環Ｂ上のＵ、Ｖ、およ
びＷ基は、独立して、種々の置換パターンにおいて水素
原子またはハロゲン原子で置換しうるであろう。

環Ａ上の窒素原子上のＹ基は、商業的に入手できる試
薬から標準的な合成法（後述する）によって導入できる
であろう。好ましくは、Ｙは水素、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチル、ベンジル、フェニル、ピリ
ジル、アセチル、ジフルオロアセチル、ヒドロキシアセ
チル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２−ヒドロキ
シエトキシカルボニル、２−ベンゾロキシエトキシカル
ボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、2,2,2−ト
リフルオロエトキシカルボニル、シアノメチル、２−シ
アノエチル、カルボメトキシメチル、２−カルボメトキ
シエチル、２−フルオロエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、tertiary−ブトキシカルボニル、メ
チルスルホニル、フェニルスルホニルまたはパラ−トル
エンスルホニル、より好ましくは、メトキシカルボニル
またはシアノメチルよりなる群から選択される。

Ｒ置換基は好ましくはメチルであるが、水素、メトキ
シ、またはCHCl₂であってもよい。

最も好ましい一連の化合物は、オキサゾリジノン環の
C5の位置に（Ｓ）−配置を持つ光学的に純粋なエナンチ
オマーとして調製されるであろう。

光学的に純粋な物質は、多数の不斉合成法のうちの一
つ、または別法として例えば中間体アミン12（実施例１
に述べられスキーム１に示されたように）からの塩を酒
石酸ジベンゾイルまたは10−カンフルスルホン酸のごと
き適当な光学活性な酸と共に選択的に結晶化させ、続い
て塩で処理して光学的に純粋なアミンを得ることによっ
て、ラセミ混合物の分割により得ることができるであろ
う。

光学的に純粋な物質の調製のためのもう一つのルート
はスキーム中に述べられるものとは異なったルートをと
るであろう。ハーヴェーとカウフマン（Herweh and Kau
ffmann）の条件下（テトラヘドロン・レターズ（Tetrah
edron Letters）、1971年、第809巻）、商業的に入手可
能な（Ｒ）−酪酸グリシジルで商業的に入手可能な３−
フルオロフェニルイソシアネートを処理することにより
オキサゾリジノン環の５の位置に必須の（Ｓ）−配置を
有する光学的に純粋な形の対応するオキサゾリジノンが
得られるであろう。メタノール中で炭酸カリウムもしく
はメタノール中のナトリウムメトキシドによる処理によ
る酪酸基の除去により、対応するアルコールが得られ、
これを標準方法によってメシラートとして誘導体化し、
続いてアジ化ナトリウムで置換してアジドメチルオキサ
ゾリジノンが得られる。該アジドを水素化により還元
し、次いで、得られたアミンを無水酢酸とピリジンでの
処理によってアシル化して、鍵となる光学活性なアセチ
ルアミノメチルオキサゾリジノンが得られるであろう。
アセチルアミノメチルオキサゾリジノンが掌中にあれ
ば、ピペラジン部分の推敲が必要であろう。フルオロオ
キサゾリジノン誘導体のニトロ化は、オキサゾリジノン
環の窒素原子のパラの位置に、また環フッ素原子のオル
トの位置にニトロ基を圧倒的に与え続けるであろう。ニ
トロ基の水素化による還元により、対応するアニリン誘
導体が得られ、これを還流ジグライム中の炭酸カリウム
存在下で塩酸ビス（２−クロロエチル）アミンで処理し
て、光学活性なピペラジン誘導体Ｎ−（（３−（４−
（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル））フェニル
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−アセ
トアミド（22）が得られ、これはこの開示のいくつかの
実施例を調製するのに用いることができる。

これらの化合物は非経口および経口投与の双方にて、
ヒトおよび他の温血動物における微生物感染の治療に有
用である。式１の化合物、４−（４−（５−（（アセチ
ルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボ
ン酸のメチルエステル（23）および４−［４−［５−
（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジ
ンアセトニトリルが最も活性であり、それゆえ好まし
い。これらは環Ａがピペラジン部分である一般式１の例
である。

本発明の医薬組成物は、本発明の式１の化合物を固体
または液体の医薬上許容される担体と、所望により、標
準および慣習的な方法を行う医薬上許容されるアジュバ
ントおよび賦形剤とを組み合わせることにより調製でき
る。固体形態の組成物は、散剤、錠剤、分散可能な顆粒
剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬を含む。固体の担
体は希釈剤、フレーバー、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化
剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても
機能し得る少なくとも一つの基質となり得る。不活性な
固体の担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、
スターチ、ゼラチン、セルロース系物質、低融点ワック
ス、カカオバター等を含む。液体形態の組成物は溶液、
懸濁液および乳剤を含む。例えば、水または水−プロピ
レングリコールまたは水−ポリエチレングリコール系に
溶解した本発明の化合物の溶液が提供され、所望により
適当な通常の着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘
剤を含有させることもできる。

好ましくは、医薬組成物は、常法を用いて、有効成
分、すなわち本発明の式１の化合物の有効量または適量
を含む単位用量形にて提供される。

有効成分、すなわち本発明の式１の化合物の医薬組成
物およびその単位用量形中の量は、個々の適用方法、個
々の化合物の効力、所望の濃度に応じて広範囲で変更ま
たは調整できる。一般的に、有効成分の量は組成物重量
の0.5％〜90％の間で変化する。

温血動物における細菌の感染を治療し、またはそれと
戦うための治療上の使用において、当該化合物またはそ
の医薬組成物は、抗菌的に有効な治療を受けている動物
において、有効成分の濃度、すなわち量または血中濃度
を実現し、また維持する用量にて、経口的および／また
は非経口的に投与される。一般的に、有効成分の用量の
そのような抗菌的有効量は約0.1〜約100の範囲であり、
より好ましくは約3.0〜約50mg/kg体重／日であろう。用
量は患者の要求、治療されるべき細菌感染の重症度、用
いるべき個々の化合物に応じて変化し得ることが理解さ
れるべきである。また、投与すべき初回用量が、急速に
望む血中レベルを達成するためには、上方レベルを越え
て増加するか、あるいは初回用量が最適値より少なくな
り得るであろうこと、また個々の状況に応じて一連の治
療の間に日用量が漸次増加し得ることが理解されるべき
である。望むなら、日用量は連続投与用量に、例えば一
日あたり２〜４回に割することもできる。

本発明の式１の化合物は非経口的に、すなわち注射、
例えば静脈内注射あるいは他の非経口的投与経路より投
与される。非経口投与用医薬組成物は、一般的に、例え
ば、注射用水および約3.5〜６のpHを持つ適当な緩衝さ
れた等張溶液を供給する緩衝液のごとき医薬上許容され
る液体担体に溶解した可溶性塩（酸付加塩または塩基の
塩）としての式１の化合物の医薬上許容量を含むであろ
う。適当な緩衝剤は、例えば2,3の代表的な緩衝剤を除
くオルトリン酸三ナトリウム塩、重炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−
リジンおよびＬ（＋）−アルギニンと名付けられるもの
を含む。式１の化合物は、一般的に、約1mg/ml〜約400m
g/ml溶液の範囲の、医薬上許容される注射可能な濃度を
供給するのに十分な量の担体中に溶解されるであろう。
得られた液体の医薬組成物は上述の抗菌的に有効な用量
の量を得るように投与されるであろう。本発明の式１の
化合物は、有利には、固体および液体形態で経口的に投
与される。

抗菌活性はネズミの分析方法を用いてインビボで試験
した。雌マウス群（各18〜20グラムの６匹のマウス）
に、使用前に溶解し、４％の醸造用酵母を含む脳と心臓
の浸出液中（スタフィロコッカス・アウレウス（Staphy
lococcus aureus））あるいは脳と心臓の浸出液中（ス
トレプトコッカス種（Streptococcus species））に懸
濁した細菌を腹膜組織内に注射した。薬剤につき６つの
用量のレベルにおける抗菌処理は、経口挿管法あるいは
皮下経路のいずれかにより、感染後１時間および５時間
後に投与した。生存は６日間毎日観察された。死亡率の
比に基づくED₅₀値はプロビット分析を用いて計算した。
本発明化合物を対照としてよく知られた抗菌剤と比較し
た。データを表１に示す。

表１において各実施例の化合物は以下のとおりであ
る： 実施例1:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエ
ステル（23）； 実施例3:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル）
−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル； 実施例5:N−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４
−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニル））フェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−
アセトアミド； 実施例6:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の２−ヒド
ロキシエチルエステル； 実施例7:N−（（３−（４−（３−フルオロ−４−
（（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル））フェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）
−アセトアミド； 実施例10:（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（1,4
−ジオキソペンチル）−１−ピペラジニル］−３−フル
オロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル）−アセトアミド； 実施例36:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル）アセトアミド；および 実施例37:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４
−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル］アセトアミド； ４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロフェ
ニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル
（23）および４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メ
チル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチル
エステル（24）の合成の一般的方法を各々実施例１およ
び２に記載し、後記スキーム１および２に構造を示す。
（使用する化合物は、単純にするため、化学名に続いて
のスキームからの数字の表示により明らかにする。）商
業的に入手可能なジフルオロニトロベンゼン（２）を過
剰のピペラジンで処理して置換生成物３を得る。４を与
えるtert−ブトキシカルボニル（BOC）誘導体として保
護した後、ギ酸アンモニウム−Pd/C試薬系によりニトロ
基を還元してアニリン誘導体５を得る。５の保護により
ベンジルオキシカルボニル（CBZ）誘導体６が得られ、
これを示したようにアリル化して生成物７を得る。ケリ
ーとファンリーネン（Kelly and VanRheenen）による、
テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、
第1973巻（1976年）の方法を用い、７のオスミル化によ
りジオール８が得られ、これを還流アセトニトリル中炭
酸カリウム中で処理することにより環化してオキサゾリ
ジノン９を得た。古典的条件下での９のメシル化により
メシラート10が得られ、これはアジ化ナトリウムで順調
に置換されてアジド11を得た。水素化によるアジド11の
Pd/C上における還元によりアミン12が得られ、これを無
水酢酸とピリジンで系内にてアシル化することにより、
BOCで保護されたオキサゾリジノン中間体４−（４−
（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３
−オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−
ピペラジンカルボン酸の1,1−ジメチルエチルエステル
（21）を得た。

トリフルオロ酢酸での脱保護によりＮ−（（３−（４
−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル））フェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−
アセトアミド（22）のアナログ調製のための鍵となる中
間体を得た。好ましくは、ショッテン−バウマン条件
（炭酸水素ナトリウム／アセトン−水）下でのクロロギ
酸メチルまたはクロロギ酸エチルのいずれかによる処理
により、各々、４−（４−（５−（（アセチルアミノ）
メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−
フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチ
ルエステル（23）または４−（４−（５−（（アセチル
アミノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボ
ン酸のエチルエステル（24）を得た。

上記で説明し、実施例１に述べる経路は本発明化合物
全てを調製するのに用いることができるが、より有効で
ない経路をＮ−（（２−オキソ−３−（４−（４−
（（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニ
ル）−５−オキサゾリジニル）メチルアセトアミド（2
0）および４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル−
１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル（19）のご
とき他の本発明化合物に導く中間体を調製するために用
いることもできる。例えば、スキーム１のジオール８に
つき記載したのと同じ方法でピペラジンおよびパラ−フ
ルオロニトロベンゼンから調製されるジオール13を、当
量の塩化メシルあるいは塩化トシルで処理して、変換さ
れなかった出発物質、および二置換の物質と共に、一置
換の物質14を得る。メシラート14aまたはトシラート14b
をクロマトグラフィーにより単離したのち、いずれかの
物質をアジ化ナトリウムで処理することによりアジドア
ルコール15を得た。塩基による15の処理により環化を行
って、オキサゾリジノン16が得られ、これは順番に、実
施例１に述べたごとくワン−ポット還元−アシル化法に
よりアセトアミド誘導体17に変換できる。示したごと
く、17の加溶媒脱保護により、Ｎ−（（２−オキソ−３
−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−５−オキサ
ゾリジニル）メチル）−アセトアミド（18）が得られ、
これを次いでアシル化し、二種のフッ素化されていない
アナログ、４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル−
１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル（19）およ
びＮ−（（２−オキソ−３−（４−（４−（フェニルカ
ルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−５−オキ
サゾリジニル）メチル）−アセトアミド（20）を得る。

４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２
−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロフェ
ニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル
（23）および４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メ
チル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチル
エステル（24）の調製は、単純に、ピペラジンを他の環
状アミンに、２を他のニトロベンゼン誘導体に置換する
か、あるいは他のアシル化またはアルキル化剤でＮ−
（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニ
ル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル）メチル）−アセトアミド（22）（またはそのアナロ
グ）を処理することによって行うことができる。

実施例1:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエ
ステル（23） （ａ）１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン（３）の調製： 150mlアセトニトリル中の12.0g（75.42ミリモル）の
3,4−ジフルオロニトロベンゼンの溶液を16.24g（188.6
ミリモル）のピペラジンで処理し、次いで還流下３時間
加温した。溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残
渣を200mlの水で希釈し、酢酸エチル（３×250ml）で抽
出した。合した有機層を水（200ml）、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液（200ml）で抽出し、次いでNa₂SO₄で乾
燥した。溶液を減圧下濃縮して、オレンジ色の油が得ら
れ、これを450gの230〜400メッシュシリカゲル上、最小
極性のフラクションが溶出するまで最初ジクロロメタン
で、次いで溶出を２％（v/v）メタノール−クロロホル
ムで続け、次いで10％（v/v）メタノール−クロロホル
ムで行うクロマトグラフィーに付した。これらの方法に
より13.83g（81％）の所望のピペラジン誘導体３が得ら
れた。融点68.5〜71℃ （ｂ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−
フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（４）の調
製： 110mlテトラヒドロフラン中の12.0g（53.29ミリモ
ル）のニトロ誘導体３の溶液を、110mlテトラヒドロフ
ラン中のジ−tert−ブチルジカルボネート14.53g（66.6
1ミリモル）の溶液により滴下処理した。添加後、溶液
を室温で24時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を
230〜400メッシュシリカゲル450g上で、ヘキサン中20％
（v/v）酢酸エチル、ヘキサン中30％（v/v）酢酸エチ
ル、最後にヘキサン中50％（v/v）酢酸エチルで溶出す
るクロマトグラフィーに付した。これらの方法により1
6.6g（96％）のBOC誘導体４を黄色固体として得た。融
点151〜153.5℃ （ｃ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−
フルオロ−４−アミノフェニル）ピペラジン（５）の調
製： 30mlメタノール中の1.73g（5.32ミリモル）のニトロ
化合物４の溶液、20mlテトラヒドロフランおよび10ml酢
酸エチルをギ酸アンモニウム1.68g（26.59ミリモル）お
よび炭素上の200mgの10％パラジウムで処理した。気体
の発生が直ちに明らかとなり、約30分後に静まった。混
合物を一晩撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾
過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮
し、50ml酢酸エチルに溶解し、水（２×30ml）、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液（30ml）で抽出した。Na₂SO₄上
で乾燥し、減圧下濃縮して1.6g（約100％）のアミン５
を、次のステップで使用するのに十分に純粋な茶色固体
として得た。

（ｄ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−
フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペ
ラジン（６）の調製： 25mlテトラヒドロフラン中のアミン５、1.57g（5.32
ミリモル）およびジメチルアニリン806mg（0.84ml、6.6
5ミリモル）の溶液を−20℃においてクロロギ酸ベンジ
ル1.0g（0.84ml、5.85ミリモル）で滴下処理した。溶液
を−20℃において30分間撹拌し、次いで室温まで加温し
た。混合物を125mlの酢酸エチルで希釈し、水（２×50m
l）および飽和塩化ナトリウム溶液（50ml）で抽出し
た。Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮して不均一な物質が
得られ、これをシリカゲルに吸着させ、230〜400メッシ
ュシリカゲルの115g上で、18％（v/v）ヘキサン中酢酸
エチル、次いで25％（v/v）ヘキサン中酢酸エチル、お
よび最後に30％（v/v）ヘキサン中酢酸エチルで溶出す
るクロマトグラフィーに付した。これらの方法によりCB
Z誘導体６の1.15g（50％）を白色固体として得た。融点
150〜153℃ （ｅ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−
フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニルアリルアミ
ノ）ピペラジン（７）の調製： 10.2mlジメチルホルムアミド中のCBZ誘導体６の1.15g
（2.68ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム77mg（60
％油中129mg、3.21ミリモル）で部分的に処理してい
き、次いで室温で20分間撹拌した。溶液を356mg（0.26m
l、2.95ミリモル）の臭化アリルで処理し、次いで室温
で18時間撹拌した。溶液を慎重に75mlの水で処理し、ジ
エチルエーテル（３×100ml）で抽出した。合した有機
層を飽和塩化ナトリウム溶液（100ml）で抽出し、Na₂SO
₄上で乾燥した。減圧下濃縮して不均一な物質が得ら
れ、これをジクロロメタンに溶解しNa₂SO₄上で乾燥し
た。減圧下濃縮して琥珀色油が得られ、これを60gの230
〜400メッシュシリカゲル上、25％（v/v）ヘキサン中酢
酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付した。これ
らの方法によりアリル誘導体７の1.12g（90％）を油と
して得た。

（ｆ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［２−
フルオロ−４−ベンジルオキシカルボニル（2,3−ジヒ
ドロキシプロプ−１−イル）アミノフェニル］ピペラジ
ン（８）の調製： 21mlアセトン中の2.18g（4.64ミリモル）のアリル化
合物７および3.26g（27.86ミリモル）のＮ−メチルモル
ホリンＮ−オキシドと6.4mlの水をtert−ブチルアルコ
ール中の2.5％（w/v）四酸化オスミウム溶液5mlにより
処理した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。溶液
を０℃に冷却し、25mlの飽和NaHSO₃溶液を添加し、０℃
で15分間撹拌し、次いで２時間で室温に加温した。混合
物を50mlの水および50mlの飽和塩化ナトリウム溶液で希
釈し、次いで酢酸エチル（５×100ml）で抽出した。合
した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮して茶色油
が得られた。この物質を150gの230〜400メッシュシリカ
ゲル上、10％（v/v）クロロホルム中メタノールで溶出
するクロマトグラフィーに付した。これらの方法により
2.0g（86％）のジオール８をオフホワイトの吸湿性の堅
い発泡体として得た。

（ｇ）３−［３−フルオロ−４−（４−tert−ブトキシ
カルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ヒ
ドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（９）の調製： 20mlアセトニトリル中の2.0g（4.01ミリモル）のジオ
ール８の溶液を1.1g（8.02ミリモル）の炭酸カリウムで
処理し、次いで還流下３時間加温した。溶液を冷却し、
減圧下濃縮した。残渣を100mlの酢酸エチルに溶解し、
得られた溶液を水（２×50ml）および飽和塩化ナトリウ
ム溶液（50ml）で抽出した。Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下
濃縮して油が得られ、80gの230〜400メッシュシリカゲ
ル上、20％（v/v）のジクロロメタン中アセトンで溶出
するクロマトグラフィーに付した。これらの方法によ
り、1.6g（100％）のオキサゾリジノン９を白色固体と
して得た。融点144〜146.5℃ （ｈ）３−［３−フルオロ−４−（４−tert−ブトキシ
カルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−メ
タンスルホニルオキシメチル−２−オキサゾリジノン
（10）の調製： 3.8mlジクロロメタン中の375mg（0.95ミリモル）のオ
キサゾリジノン９および144mg（0.20ml、1.42ミリモ
ル）のトリエチルアミン溶液を０℃において130mg（0.0
9ml、1.14ミリモル）の塩化メタンスルホニルで滴下処
理し、次いで０℃で１時間撹拌した。溶液を30mlジクロ
ロメタンで希釈し、水（２×25ml）および飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（25ml）で抽出した。Na₂SO₄上で乾燥
し、減圧下濃縮して440mg（98％）のメシラート10を次
のステップにおける使用において十分純粋な白色固体と
して得た。

（ｉ）３−［３−フルオロ−４−（４−tert−ブトキシ
カルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−５−ア
ジドメチル−２−オキサゾリジノン（11）の調製： 22mlアセトン中の440mg（0.93ミリモル）のメシラー
ト10を、6.4mlの水中の604mg（9.29ミリモル）のアジ化
ナトリウムで処理した。混合物を還流下18時間加温し
た。混合物を冷却し、6mlの水中の600mgのアジ化ナトリ
ウム溶液を添加し、次いで還流下さらに18時間加温し
た。混合物を冷却し、12ml水中の1.2gのアジ化ナトリウ
ム溶液を添加し、次いで還流下24時間加温した。混合物
を冷却し60mlの水で希釈し、酢酸エチル（３×75ml）で
抽出した。合した有機層を100mlの飽和塩化ナトリウム
溶液で抽出しNa₂SO₄上で乾燥した。減圧下濃縮し、358m
g（92％）のアジド11を白色固体として得た、融点130.5
℃〜132.5℃、次のステップでの使用に十分純粋であっ
た。

（ｊ）３−（３−フルオロ−４−（４−tert−ブトキシ
カルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−ア
ミノメチル−２−オキサゾリジノン（12）および３−
［３−フルオロ−４−（tert−ブトキシカルボニルピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−５−アセチルアミノメ
チル−２−オキサゾリジノン（21）の調製： 200ml酢酸エチル中の1.42g（3.38ミリモル）のアジド
11の溶液を炭素上の400mgの10％パラジウムで処理し、
次いで大気圧下で48時間水素化した。得られた12の酢酸
エチル溶液を1.34g（1.37ml、16.9ミリモル）のピリジ
ンと870mg（0.80ml、8.5ミリモル）の無水酢酸で処理
し、次いで室温で48時間撹拌した。溶液を1.37mlピリジ
ンと0.8ml無水酢酸で処理し、室温でさらに48時間撹拌
した。溶液をセオライトを通して濾過し、濾過ケーキを
酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（４×50ml）、1.0MCu
SO₄溶液（50ml）、次いで水（50ml）で洗浄した。Na₂SO
₄上で乾燥し、減圧下濃縮して発泡体が得られ、これを
ジクロロメタンで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム溶液と
１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合
した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮し、琥珀色
油が得られ、これを74gの230〜400メッシュシリカゲル
上、２％（v/v）ジクロロメタン中メタノール、次いで
５％（v/v）ジクロロメタン中メタノールで溶出するク
ロマトグラフィーに付した。これらの方法により1.19g
（81％）の３−（３−フルオロ−４−tert−ブトキシカ
ルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−アセ
チルアミノメチル−２−オキサゾリジノン（21）を堅い
オフホワイトの発泡体として得た。融点162〜164℃ （ｋ）Ｎ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４−
（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミド（22）の調
製： ０℃において40mlジクロロメタン中の1.19g（2.73ミ
リモル）のBOC誘導体３−（３−フルオロ−４−tert−
ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）
−５−アセチルアミノメチル−２−オキサゾリジノン
（21）の溶液を15mlのトリフルオロ酢酸で処理した。溶
液を０℃において30分間撹拌し、室温まで加温し、この
時点で反応は完結した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢
酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、生成物の大部分が水層
に残っていることが明らかとなった。水層を50％水酸化
ナトリウム溶液の添加によりpH14に調整した。酢酸エチ
ルによる抽出に次いでNa₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮し
て179mgの琥珀色油が得られた。この物質を2mmプレート
上、10％（v/v）クロロホルム中メタノール、次いで15
％（v/v）クロロホルム中メタノールで溶出する円形ク
ロマトグラフィーに付した。これらの方法により、125m
g（79％）のＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−
（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミド（22）をオ
フホワイトの堅い発泡体として得た。

（ｌ）４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステ
ル（23）の調製： 1.5mlアセトン中の120mg（0.36ミリモル）のＮ−
（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニ
ル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル）メチル）−アセトアミド溶液および60mg（0.71ミリ
モル）の固体の炭酸水素ナトリウムおよび0.7mlの水を
０℃において37mg（30μＬ、0.39ミリモル）のクロロギ
酸メチルで処理した。溶液を０℃において１時間撹拌
し、次いで20mlの水で希釈した。混合物を30ml酢酸エチ
ルで抽出し有機層を水（２×10ml）および飽和炭酸水素
ナトリウム（10ml）で抽出した。溶液を次いでNa₂SO₄上
で乾燥し、減圧下濃縮し95mgの粗生成物が得られた。こ
の物質を、2mmプレートを用い、33％（v/v）ジクロロメ
タン中のアセトン、次いで50％（v/v）ジクロロメタン
中アセトンで溶出する円形クロマトグラフィーに付し
た。これらの方法により81mg（57％）の４−（４−（５
−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジンカルボン酸のメチルエステル（23）を白色固体と
して得た。融点177〜179℃ 実施例2:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチルエ
ステル（24） 実施例１、ステップａ〜ｋと同じ方法を行った。次い
で2mlアセトン中の100mg（0.30ミリモル）のＮ−（（３
−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル））
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチ
ル）−アセトアミド（23）（上記のステップｋの生成
物）および50mg（0.59ミリモル）の固体の炭酸水素ナト
リウムおよび1mlの水を０℃において35mg（31μｌ、0.3
3ミリモル）のクロロギ酸エチルで処理した。溶液を０
℃で２時間撹拌し、次いで室温まで18時間で加温した。
溶液を30mlの水で希釈し、40mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を30mlの水および30mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄した。Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮し
て白色固体が得られた。この物質を2mmプレート上、２
％（v/v）クロロホルム中メタノールで溶出する円形ク
ロマトグラフィーに付した。これらの方法により70mg
（58％）の４−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸のエチルエ
ステル（24）を白色固体として得た。融点224〜226℃ 実施例3:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル）
−１−ピペラジンカルボン酸のメチルエステル 出発物質3,4−ジフルオロニトロベンゼン（２）を４
−フルオロニトロベンゼンに置換し、実施例１の方法に
従い該化合物を調製した。

実施例4:N−（（２−オキソ−３−（４−（４−（フェ
ニルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−５
−オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミド 出発物質3,4−ジフルオロベンゼン（２）を４−フル
オロニトロベンゼンに置換し、実施例２の方法に従い該
化合物を調製した。

実施例5:N−（（３−（４−（３−フルオロ−４−（４
−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニル））フェニ
ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−
アセトアミド 5mlメタノール中の75mg（0.22ミリモル）のＮ−
（（３−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニ
ル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル）メチル）−アセトアミド（22）（実施例１、第ｋ
部）を13mg（17μｌ、0.25ミリモル）のアクリロニトリ
ルで処理し、次いで還流下３時間加温した。溶液を冷却
し、減圧下濃縮した。残渣を4mmプレート上、５％（v/
v）クロロホルム中のメタノールで溶出する円形クロマ
トグラフィーに付した。これらの方法により、84mg（97
％）の所望のニトリル、Ｎ−（（３−（４−（３−フル
オロ−４−（４−（２−シアノエチル）−１−ピペラジ
ニル））フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル）メチル）−アセトアミドを白色固体として得た。融
点125〜130℃ 実施例6:4−（４−（５−（（アセチルアミノ）メチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−２−フル
オロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の２−ヒド
ロキシエチルエステル 3mlアセトン中の208mg（0.25ミリモル）のＮ−（（３
−（４−（３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル））
フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチ
ル）−アセトアミド（22）（実施例１、第ｋ部）と2ml
の水を21mg（0.25ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで処
理し、次いで冷却して０℃とした。混合物を2mlアセト
ン中の54mg（0.25ミリモル）のクロロギ酸２−ベンジル
オキシエチルの溶液で処理した。溶液を22時間かけ室温
まで加温し、次いで30ml酢酸エチルで希釈し、水（３×
30ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）で抽
出した。溶液をNa₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮し白色固
体が得られた。この物質を4mmプレート上20％（v/v）ジ
クロロメタン中アセトンで溶出する円形クロマトグラフ
ィーに付した。これらの方法により、113mg（約100％）
の、クロロギ酸と４−（４−（５−（（アセチルアミ
ノ）メチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−
２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸の
２−ヒドロキシエチルエステルを白色固体として得た。
融点121〜123℃ 5mlメタノール中のこの物質の溶液を
炭素上の35mgの10％パラジウムで処理し、次いで１大気
圧で１時間水素添加分解した。混合物をセライトを通し
て濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を
減圧下濃縮し、白色固体が得られた。この物質を2mmプ
レート上、５％（v/v）クロロホルム中メタノールで、
次いで10％（v/v）クロロホルム中メタノールで溶出す
る円形クロマトグラフィーに付した。これらの方法によ
り76mg（82％）のクロロギ酸ヒドロキシエチルと４−
（４−（５−（（アセチルアミノ）メチル）−２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル）−２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジンカルボン酸の２−ヒドロキシエチルエ
ステルを白色固体として得た。融点203〜206℃ 実施例7:N−（（３−（４−（３−フルオロ−４−
（（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル））フェ
ニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）−
アセトアミド 出発物質クロロギ酸メチルを塩化ベンゾイルに置換
し、実施例１の方法に従い、該化合物を100mg（0.297ミ
リモル）のＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−
（１−ピペラジニル））フェニル）−２−オキソ−５−
オキサゾリジニル）メチル）−アセトアミド（22）（実
施例１、第ｋ部）から調製した。これらの方法により73
mg（56％）のＮ−（（３−（４−（３−フルオロ−４−
（（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニル））フェ
ニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル）
−アセトアミドを細かい白い粒子として得た。融点184
〜187℃ 実施例8:4−［４−［５−［（アセチルアミノ）メチ
ル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フル
オロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の２−メト
キシエチルエステル 4mmアセトン中の75mg（0.22ミリモル）のピペラジン
誘導体22の溶液および2ml水を21mg（0.25ミリモル）の
炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで冷却して０℃に
し、0.5mlテトラヒドロフラン中の35mg（0.25ミリモ
ル）クロロギ酸２−メトキシエチル溶液を添加した。混
合物を室温まで22時間で加温した。混合物を30ml酢酸エ
チルで希釈し、水（３×20ml）および飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（20ml）で抽出した。合した水層を酢酸エチ
ル（２×20ml）で抽出し、合した有機層をNa₂SO₄上で乾
燥し、減圧下濃縮して白色固体が得られた。この物質を
4mmプレート上、20％（v/v）ジクロロメタン中アセトン
で最初に、次いで30％（v/v）ジクロロメタン中アセト
ンで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これら
の方法により、92mg（96％）の所望の化合物を白色固体
として得た。

実施例9:4−［４−［５−（アセチルアミノ）メチル］
−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロ
フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル 4mlアセトン中の75mg（0.22ミリモル）のピペラジン
誘導体22の溶液および2mlの水を21mg（0.25ミリモル）
の炭酸水素ナトリウムにより処理し、次いで冷却により
０℃とした。混合物を226mg（190μｌ、3.0ミリモル）
の新たに蒸留したクロロアセトニトリルで処理し、室温
まで60時間で加温した。溶液を35ml酢酸エチルで希釈
し、水（３×20ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（20ml）で抽出した。合した水層を酢酸エチル（３×20
ml）で抽出し、合した有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、減圧
下濃縮して白色固体が得られた。この物質を4mmプレー
ト上、５％（v/v）クロロホルム中メタノールで溶出す
る円形クロマトグラフィーに付した。これらの方法によ
り80mg（96％）の所望のニトリルを輝く白色固体として
得た。

実施例10:（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（1,4
−ジオキソペンチル）−１−ピペラジニル］−３−フル
オロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル）アセトアミド（Ｙ＝MeCO（CH₂）₂CO−、一つの
Ｆ、ラセミ） 上記の実施例１（ｋ）の化合物（0.104g）を2mlピリ
ジン中の0.041gのレブリン酸、0.083gの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、お
よび0.005gのN,N−ジメチルアミノピリジンで処理し、
混合物を20℃で２日間撹拌した。塩化メチレンを用いた
水性抽出仕上げ処理により、0.139gの残渣が得られた。
これをシリカゲル上、５％（v/v）酢酸エチル中メタノ
ールで溶出する中圧液体クロマトグラフィーを用いて精
製し、0.118gの白色固体が得られた。融点148〜150℃ 実施例11:N−［［３−［４−［４−（1,4−ジオキソペ
ンチル）−１−ピペラジニル］−3,5−ジフルオロフェ
ニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル）
アセトアミド、（Ｓ）− （Ｙ＝上記と同じ、二つのフ
ッ素、光学活性） ピペラジンＵ−99472のトリフルオロ酢酸塩から出発
し、実施例10を調製するための上記の方法と同じ一般的
な方法を用い、直接以下のように調製される、中圧液体
クロマトグラフィー後0.291gの塩が得られ、次いで調製
用薄層クロマトグラフィー（1000μｍ、20％アセトン／
塩化メチレン、v/v）により0.103gの発泡する白色固体
が得られた。融点52〜56℃ 実施例12:（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−
［（１−オキソ−６−オキサ−７−フェニル）ヘプチ
ル］−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−
２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル）アセトア
ミド（Ｙ＝PhCH₂O（CH₂）₄CO−） ５−ベンジロキシ吉草酸（0.074g）をレブリン酸に置
き換える以外は上記の実施例10の一般的な方法に従い、
上記の実施例1kの化合物0.101gから中圧液体クロマトグ
ラフィー（酢酸エチル中10％メタノール）の後0.130gの
標題の化合物が得られた。薄層クロマトグラフィー Rf
＝0.24（酢酸エチル中10％メタノール、v/v） 実施例13:（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１
−オキソ−５−ヒドロキシペンチル）−１−ピペラジニ
ル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキ
サゾリジニル］メチル）アセトアミド（Ｙ＝HO（CH₂）₄
CO−）。

実施例12の化合物（66mg）を5mlのメタノールに溶解
し、フラスコを真空に引き、窒素で三回満たした。混合
物に0.034gのパラジウム黒を添加し、フラスコを真空に
引き、風船からの水素で三回満たした。混合物を水素存
在下３時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過し、メタ
ノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。この残渣をクロロ
ホルムでトリチュレートし、白色固体が沈澱し、これを
集めて標題の化合物が得られた。薄層クロマトグラフィ
ー Rf＝0.07（酢酸エチル中10％メタノール、v/v）、
融点171〜172℃ 実施例14:N−［［３−（3,5−ジフルオロ−４−［４−
［５−R,S−メチル−［（1,3−ジオキサ−２−オキソ）
シクロペンチル］］］−１−ピペラジニル］フェニル）
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセト
アミド、−（5S）（Ｙ＝環状炭酸塩、オキサゾリジノン
において光学活性だが環状炭酸塩においてラセミ化合
物、二つのフッ素） 一つのBOC−ピペラジンに二つのフッ素がついている
光学活性化合物（0.094g）を０℃において50分間、1.5m
l塩化メチレン中1.0mlのトリフルオロ酢酸で処理し、次
いで20℃まで加温し、揮発性物質を減圧下除去し、赤色
油が得られた（Ｕ−99472のトリフルオロ酢酸）。これ
にアセトニトリル中の0.036gの炭酸クロロメチルエチレ
ンおよび0.069gの炭酸カリウムを添加し、混合物を還流
下１日加熱した。混合物を濾過し減圧下濃縮して黄色油
が得られた。残渣をシリカゲル上の中圧液体クロマトグ
ラフィー（塩化メチレン中５％〜10％メタノール（v/
v）のクラジエント溶出）により精製し、次いで調製用
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン中７％メタノー
ル）に付し0.022gを白色固体として得た。融点106〜111
℃ 実施例15:N−［［３−（3,5−ジフルオロ−４−［４−
（１−オキソ−２−メトキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル］アセトアミド、（Ｓ）− （Ｙ＝MeOCH₂CO−光
学活性、二つのフッ素） 3ml塩化メチレン中のピペラジンのトリフルオロ酢酸
塩（0.192g）の溶液と1.0mlのトリエチルアミンに、０
℃において窒素存在下0.071gの塩化メトキシアセチルを
添加した。混合物を０℃において撹拌し、次いで塩化メ
チレンを用いる水抽出により後処理した。有機層をMgSO
₄上で乾燥し、５〜10mlに濃縮して冷却し、固体を集め
酢酸エチルから再結晶して44mgの白色固体が得られた。
融点239〜241℃ 実施例16:（＋／−）−Ｎ−［［３−［４−［４−（Ｎ
−カルボベンジルオキシ）−２−アミノ−１−オキソ−
エチル）−１−ピペラジニル］］−３−フルオロフェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ア
セトアミド（Ｙ＝PhCH₂O₂CNHCH₂CO− ラセミ体、一つ
のフッ素） 実施例1k（0.115g）の化合物に4mlテトラヒドロフラ
ン中の0.085gのＮ−カルボベンジルオキシグリシンおよ
び2ml水を添加し、次いで3N塩酸を添加することによりp
Hを約４に調整し、0.203gの１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドを添加した。混
合物を20℃で１時間撹拌し、次いで0.101gのＮ−カルボ
ベンジルオキシグリシンおよび0.225gの１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを添
加し、2N水酸化ナトリウムを添加することによりpHを３
から４と５の間まで調整し、混合物を一晩撹拌した。酢
酸エチルにより抽出する水性仕上げ処理の後、有機層を
濃縮し残渣を、塩化メチレンとメタノールから濃縮して
精製し、次いでメタノールでトリチュレートし、0.042m
gの白色固体が得られた。融点189〜191℃ 実施例17:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（シアノ
メチル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−ア
セトアミド：（Ｕ−97665） 下記のステップは該発明の一つのＦで置換された生成
物の調製を説明する。

（ａ） （Ｓ）−４−［４−［５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フル
オロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の1,1−ジ
メチルエチルエステル（２）： −78℃において240mlテトラヒドロフラン中の7.5g（1
7.5ミリモル）のCBZ誘導体１の溶液を、約３分間にわた
り12.0ml（1.6M、19.25ミリモル）のヘキサン中ｎ−ブ
チルリチウムで滴下処理した。溶液を−78℃において30
分間撹拌し、次いで2.78g（2.73ml、19.25ミリモル）の
ニートな酪酸Ｒ−（−）−グリシジルを、約５分間にわ
たり滴下し、次いで溶液を０℃まで加温し、次いで最後
に18時間で室温にした。混合物をジクロロメタンで希釈
し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有
機層をNa₂SO₄上で乾燥し減圧下濃縮して粘着性残渣が得
られた。該物質をいくらかヘキサンを添加した熱酢酸エ
チルから再結晶し、6.4g（93％）の所望の化合物が得ら
れた。融点130.5〜133℃ （ｂ） （Ｓ）−４−［４−［５−（メタンスルホニル
オキシメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］
−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸
の1,1−ジメチルエチルエステル（３）： ０℃において32mlのジクロロメタン中の2.88g（7.28
ミリモル）のアルコール２の溶液を1.29g（1.77ml、12.
7ミリモル）のトリエチルアミンにより処理し、次いで
1.04g（0.70ml、9.10ミリモル）の塩化メタンスルホニ
ルを添加した。溶液を０℃で15分間撹拌し、次いでジク
ロロメタンで希釈し水で抽出した。溶液をNa₂SO₄上で乾
燥し減圧下濃縮し、3.4g（98％）のメシラート３を明る
いピンク色の固体として得（高分解能質量分析計:C₂₀H
₂₈FN₃O₇Sとして 計算値:473.1632、実測値:473.163
1）、次のステップにおける使用に十分純粋であった。

（ｃ） （Ｓ）−４−［４−［５−（アジドメチル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフ
ェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の1,1−ジメチル
エチルエスエル（４）： 400mlのジメチルホルムアミド中の16.8g（35.5ミリモ
ル）のメシラート３の溶液を11.5g（177.5ミリモル）の
アジ化ナトリウムで処理し、次いで60℃で16時間加温し
た。溶液を酢酸エチルで希釈し水で抽出した。有機層を
Na₂SO₄上で乾燥し減圧下濃縮して14.9g（100％）のアジ
ド４を明るい黄色の固体として得た。融点101〜104℃、
さらに使用するのに十分純粋であった。

（ｄ） （Ｓ）−４−［４［５−［（アセチルアミノ）
メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−
フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の1,1
−ジメチルエチルエステル（５）： 2000ml酢酸エチル中の14.92g（35.5ミリモル）のアジ
ド４の溶液を炭素上の2gの10％パラジウムで処理し、次
いで１気圧で24時間水素化した。フラスコに窒素を流
し、次いで14.0g（14.4ml、177.5ミリモル）のピリジン
と9.1g（8.4ml、88.8ミリモル）の無水酢酸を連続して
添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、次いでセライ
トを通し濾過した。濾液を水と1N硫酸第二銅溶液で抽出
し、乾燥し減圧下濃縮して茶褐色の固体が得られた。こ
の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
12.7g（82％）の生成物５を粉状白色固体として得た。
融点153〜159℃ （ｅ） （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ−
４−［１−ピペラジニル）］フェニル］−２−オキソ−
５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド： ０℃において35mlのトリフルオロ酢酸を5.0g（11.46
ミリモル）のBOC−誘導体で処理し、１時間かけて室温
まで加温した。溶液を減圧下濃縮して残渣が得られ、こ
れを水に溶解し、125mlのAG1−X8（OH^-型）イオン交換
樹脂と共に2.5時間撹拌した。該樹脂を濾過により除去
し、水で洗浄し、合した濾液を凍結乾燥して2.7g（69
％）の所望の標題の化合物を白色のふわふわした固体と
して得た。融点73〜76℃ （ｆ） （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（シアノメ
チル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセト
アミド： 242mlアセトン中の2.42g（7.2ミリモル）の上記の化
合物（ｅ）の溶液および74mlの水を０℃まで冷却し、1.
20g（14.4ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで処理し、
次いで26.2g（22.0ml、0.35モル）のクロロアセトニト
リルを添加した。溶液を次いで室温まで36時間で加温し
た。混合物を酢酸エチルで希釈し水および飽和塩化ナト
リウム溶液で抽出した。Na₂SO₄上で乾燥し減圧下濃縮し
てオフホワイトの固体が得られ、これをメタノール−ク
ロロホルム溶媒系で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。これらの方法により2.2g（82％）の標
準の化合物をふわふわした白色固体として得た。融点16
6〜167℃ 実施例18:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（シアノ
メチル）−１−ピペラジニル］−3,5−ジフルオロフェ
ニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−
アセトアミド： ジフルオロピペラジン誘導体（（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［3,5−ジフルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−ア
セトアミド）を、モノフルオロ誘導体実施例17（ｅ）に
置換し、実施例17の調製のための方法により標題の化合
物を白色の粉として得た。融点150〜154℃ 実施例19:（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−シ
アノエチル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェ
ニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］
−アセトアミド： 5mlメタノール中の75mg（0.22ミリモル）の実施例17
（ｅ）のラセミ体の溶液を13mg（17μl,0.25ミリモル）
のアクリロニトリルで処理し、次いで還流下３時間加温
した。溶液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム中５
％（v/v）メタノールで溶出する円形クロマトグラフィ
ーに付した。これらの方法により84mg（97％）の標題の
化合物を白色固体として得た。融点125〜130℃ 実施例20:（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−シ
アノ−２−プロピル）−１−ピペラジニル］−３−フル
オロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル−アセトアミド： 1ml乾燥アセトニトリル中の75mg（0.22ミリモル）の
ラセミ体の実施例17（ｅ）の溶液を、5mg（0.03ミリモ
ル）無水塩化亜鉛、26mg（33μｌ、0.45ミリモル）乾燥
アセトンおよび44mg（59μｌ、0.45ミリモル）トリメチ
ルシリルシアニドで連続して処理した。溶液を還流下18
時間加温し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で抽出し
た。Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮して茶褐色の固体が
得られ、これを、ジクロロメタン中５％（v/v）メタノ
ールで溶出する円形クロマトグラフィーに付した。これ
らの方法により36mg（40％）の標題の化合物を白色固体
として得た。融点139〜143℃ 実施例21:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−シ
アノテトラヒドロピラン−４−イル−）−１−ピペラジ
ニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキサ−５−オ
キサゾリジニル］メチル−アセトアミド： 2ml乾燥アセトニトリル中の50mg（0.15ミリモル）の
実施例17（ｅ）の溶液を3mg（0.02ミリモル）無水塩化
亜鉛、30mg（28μｌ、0.30ミリモル）テトラヒドロピラ
ン−４−オン、および29mg（40μｌ、0.30ミリモル）の
トリメチルシリルシアニドで連続して処理した。この溶
液を還流下30時間加温し、次いで酢酸エチルで希釈し水
で抽出した。Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮して明るい
黄色固体が得られた。この物質をメタノール−ジクロロ
メタン溶媒系で溶出する円形クロマトグラフィーに付し
た。これらの方法により24mg（36％）の標題の化合物を
白色固体として得た。融点134〜137℃ 実施例22:（±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−
オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミ
ド： 4mlテトラヒドロフラン中の0.250g（0.267ミリモル）
のラセミ体の実施例17（ｅ）の溶液および2ml水を11mg
（９μｌ、0.243ミリモル）のギ酸で処理し、0.1N希塩
酸を用いてpH4.5に調整した。混合物に次いで直ちに室
温で撹拌しながら1ml水中の153mg（0.80ミリモル）の塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミドを添加し2N水酸化ナトリウムおよび0.1N塩
酸を用いpHを4.5に調整した。約１時間撹拌した後、室
温で16時間撹拌しながらさらにカルボジイミド（100m
g、0.53ミリモル）およびギ酸（30mg、0.80ミリモル）
を添加した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナ
トリウム溶液で連続して抽出し、Na₂SO₄上で乾燥し、減
圧下濃縮して白色固体が得られた。この物質を、メタノ
ール−塩化メチレン系で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、0.094g（97％）の標題の化合物を白色
固体として得た。融点190〜193.5℃ 実施例23:（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジン）］−
２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の
メチルエステル： 22mlアセトン中の実施例17（ｅ）の溶液および11mlの
水を、150mg（1.80ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで
処理し、０℃まで冷却し次いで0.170g（0.14ml、1.80ミ
リモル）のクロロギ酸メチルを添加した。２時間後、混
合物を酢酸エチルで希釈し水および飽和塩化ナトリウム
溶液で抽出した。Na₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮して白
色固体が得られ、これをアセトン−塩化メチレン系で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これ
らの方法により0.494g（77％）の標題の化合物を白色固
体として得た。融点179.5〜182℃ 実施例24:（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジン）］−
2,6−ジフルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン
酸のメチルエステル： ジフルオロピペラジン７を実施例17（ｅ）に置き換
え、実施例23の調製方法に従い標題の化合物を白色の粉
として得た。融点175〜178℃ 実施例25:（±）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ
−４−［（フェニルカルボニル）−１−ピペラジニ
ル］］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ
ル］メチル］−アセトアミド： 実施例23の調製方法により、（ラセミ体実施例17
（ｅ）を用いて）塩化ベンゾイルをクロロギ酸メチルに
置換し、標題の化合物を白色の粉として得る。融点184
〜187℃ 実施例26:（±）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジン）］−
２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の
２−メトキシエチルエステル： 4mlアセトン中の75mg（0.22ミリモル）のモノフルオ
ロピペラジン誘導体である実施例25の溶液および2mlの
水を21mg（0.25ミリモル）の炭酸水素ナトリウムで処理
し、次いで０℃まで冷却した。溶液を0.5mlテトラヒド
ロフラン中の35mg（0.25ミリモル）のクロロギ酸２−メ
トキシエチルで処理した。溶液を次いで室温まで22時間
で加温した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽
出した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、減圧下濃縮して白
色固体が得られた。この物質を、30％（v/v）アセトン
−ジクロロメタンで溶出する円形クロマトグラフィーに
付した。これらの方法により92mg（96％）の標題の化合
物を白色固体として得た。融点166〜167℃ 実施例27:（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジン）］−
2,6−ジフルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン
酸の２−メトキシエチルエステル： 実施例26の調製法に従い、ジフルオロピペラジン７を
実施例17（ｅ）に置き換え、標題の化合物を白色固体と
して得た。融点154.5〜156℃ 実施例28:（±）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル−２
−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸の２
−（フェニルメトキシ）エチルエステル： 3mlアセトン中の208mg（0.25ミリモル）の実施例25の
溶液および2mlの水を21mg（0.25ミリモル）の炭酸水素
ナトリウムで処理し、次いで０℃まで冷却した。混合物
を2mlアセトン中の54mg（0.25ミリモル）のクロロギ酸
２−（フェニルメトキシ）エチルの溶液で処理した。溶
液を室温まで22時間で加温し、次いで酢酸エチルで希釈
し水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。Na
₂SO₄で乾燥し、減圧下濃縮して白色固体が得られ、これ
をジクロロメタン中20％（v/v）アセトンで溶出する円
形クロマトグラフィーに付した。これらの方法により11
3mg（100％）の標題の化合物を白色固体として得た。融
点121〜123℃ 実施例29:（Ｓ）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル−2,
6−ジフルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸
の２−（フェニルメトキシ）エチルエステル： 実施例28の調製方法に従い、ジフルオロピペラジン７
を実施例17（ｅ）に置き換え、標題の化合物を白色固体
として得た。融点108〜110℃ 実施例30:（±）−４−［４−［５−［（アセチルアミ
ノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル−2,
6−ジフルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボン酸
の２−ヒドロキシエチルエステル： 5mlメタノール中の113mgの実施例28の溶液を35mgの炭
素上の10％パラジウムで処理し、次いで大気圧下１時間
水素化した。混合物をセライトを通し濾過し、濾過ケー
キをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、白色
固体が得られた。この物質をメタノール／クロロホルム
溶媒系で溶出する円形クロマトグラフィーで精製した。
これらの方法により76mg（82％）の標題の化合物を白色
固体として得た。融点203〜206℃ 実施例31:［Ｓ−（Ｒ）］−Ｎ−［［３−［3,5−ジフル
オロ−４−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カ
ルボニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキ
サ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド： 4mlテトラヒドロフラン中の100mg（0.28ミリモル）の
ジフルオロピペラジン誘導体（（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［3,5−ジフルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−ア
セトアミド）および144mg（1.25ミリモル）の（Ｒ）−
２−テトラヒドロフラノイックアシッドの溶液および2m
lの水を2N水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを4.5に
調整した。この溶液を2mlの水中の324mg（1.69ミリモ
ル）の塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドの溶液で処理した。この溶液を次
いで室温で1.5時間撹拌しつつ、2N水酸化ナトリウム溶
液を添加することによりpHを4.6に保った。この溶液を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をNa
₂SO₄で乾燥し、減圧下濃縮して茶褐色固体が得られ、こ
れをメタノール／ジクロロメタン溶媒系で溶出する円形
クロマトグラフィーに付した。これらの方法により106m
g（83％）の標題の化合物のアミドを白色固体として得
た。融点198〜200℃ 実施例32:（Ｓ）Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−
［４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ニル］メチル］アセトアミド.3 以下に本発明のジフルオロ中間体を調製する工程を示
す。

（ａ） 2,6−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（トリ
フルオロメタン）スルホン酸． 2,6−ジフルオロ−４−ニトロフェノール（31.55g、1
80.19ミリモル）を塩化メチレン（300ml）とピリジン
（29.15ml、360.38ミリモル）と合した。得られたスラ
リーを氷浴中０℃まで冷却し、次いで45分間にわたり無
水トリフルオロメタンスルホン酸（31.8ml、189.2ミリ
モル）で45分間滴下処理した。反応物を０℃において２
時間撹拌し、次いで冷蔵庫（５℃）で一晩保存した。薄
層クロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン、UV
短波長）により反応が完結したことを決定した。反応混
合物を減圧下濃縮し、次いで水（50ml）および酢酸エチ
ル（50ml）で処理した。この混合物をさらに酢酸エチル
（100ml）を加えて分液漏斗に移し、洗浄液が酸性にな
るまで1N塩酸で洗浄した（２×100ml）。水層を酢酸エ
チル（２×200ml）で逆抽出した。合した酢酸エチル抽
出物を合し、次いで1N塩酸（400ml）で再度、ブライン
で一度洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し
次いで濃縮して54.092gの赤−金色油が得られた。油はN
MRにより純粋であったが、それを他の二回のランからの
粗生成物と合し、５％酢酸エチルによりシリカゲル（55
0g）を充填したものの上でクロマトグラフィーに付し
た。各５％酢酸エチルおよび10％酢酸エチルの2lで溶出
し、95％の最終的収率で標題の化合物が淡黄色油として
得られ、これの高分解能質量分析によりC₇H₂F₂NO₅Sとし
ての（M⁺）の値は306.9574、実測値は306.9590であっ
た。

（ｂ） １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（2,
6−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン． 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（275ml）中の2,6−
ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（トリフルオロメタ
ン）スルホン酸塩（55g、179ミリモル）の溶液を１−
（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（45.71g、25
0ミリモル）で処理した。得られた明るい黄色の溶液に
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（47ml、269ミリモ
ル）を添加した際オレンジ色に変わった。反応物を窒素
雰囲気下、還流下15時間加熱した。薄層クロマトグラフ
ィー（30％酢酸エチル／ヘキサン、UV短波長）により反
応が完結したことが決定された。反応混合物を乾燥する
まで濃縮し、精製のため他の反応の粗生成物と合した。
粗物質を熱塩化メチレン（420ml;生成物に無関係な固体
のいくらかは不溶であった）に溶解し、次いで三本の別
れたカラム（塩化メチレンで750gのシリカゲルを充填
し、180ml物質をのせ、各に１〜５％酢酸エチル／塩化
メチレン1lで溶出する二本のカラム；塩化メチレンで25
0gのシリカゲルを充填し、60mlの化合物をのせ、2.5お
よび５％の酢酸エチル／塩化メチレンで溶出する一本の
カラム）のクロマトグラフィーに付し、87％の収率の標
題の化合物がオレンジ色固体として得られ、これの高分
解能質量分析によりC₁₅H₁₉F₂N₃O₄としての（M⁺）の計算
値は343.1343であり、実測値は343.1358であった。

（ｃ） １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［2,
6−ジフルオロ−４−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノフェニル］ピペラジン． １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（2,6−ジ
フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（44.7g、1
30ミリモル）を2lフラスコ中、20％テトラヒドロフラン
／メタノール（600ml）中に溶解した。ギ酸アンモニウ
ム（41g、651ミリモル）を少量ずつ添加し、次いで氷浴
中で冷却しながら10％パラジウム−炭素（1.12g、2.5重
量％）を添加した。添加の完結後氷浴を除去した。フラ
スコはわずかに暖かくなり、黄色い色が消えた。1.5時
間のうちに反応が完結したことが薄層クロマトグラフィ
ー（30％酢酸エチル／ヘキサン、UV短波長）により判明
した。反応混合物をセライトを通じて濾過した（濾過ケ
ーキを500mlメタノールで洗浄する）。濾液を減圧下濃
縮して固体が得られ、これを1l酢酸エチルおよび500ml
水で処理した。相分離し、次いで有機層を再び水（500m
l）で洗浄し、一度ブライン（500ml）で洗浄した。水性
部分をさらなる酢酸エチル（２×300ml）で逆抽出し
た。合した有機抽出物を無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過
し、濃縮して黄色固体（40.8g）が得られ、これを直ち
に乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（500ml）に溶解し、
窒素存在下−20℃まで冷却した（氷／メタノール浴）。
溶液をN,N−ジメチルアニリン（20.6ml、163ミリモル）
で処理し、次いでクロロギ酸ベンジル（21.5ml、143ミ
リモル）を滴下した。氷浴を一晩かけて消散させた。反
応は、薄層クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキ
サン、UV短波長）により完結したことを決定された。混
合物を完全に濃縮し黄色油とし、1l酢酸エチルに溶解
し、水（500ml）およびブライン（500ml）で洗浄した。
水性部分をさらなる酢酸エチル（２×300ml）で逆抽出
した。合した有機抽出物を無水Na₂SO₄上で乾燥し濾過し
濃縮して黄色固体が得られた。粗製物質を熱酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶し、39.11g（67％）の標題の化合
物を融点171〜172℃の淡黄色結晶性固体として得た。

（ｄ） ［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert
−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノー
ル． １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［2,6−ジ
フルオロ−４−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフ
ェニル］ピペラジン（14.05g、31ミリモル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（150ml）中に溶解し、次いで−78℃ま
で冷却した（ドライアイス／アセトン）。反応を次いで
ｎ−ブチルリチウム（21.6ml、35ミリモル）で25分間に
わたり滴下処理した。反応を−78℃で30分間撹拌し次い
で７分間にわたり（Ｒ）−（−）−酪酸グリシジル（4.
89ml、35ミリモルを滴下した。反応を−78℃でさらに15
分間保ち次いで浴を除去し、反応を一晩かけてゆっくり
室温まで暖めた。反応は薄層クロマトグラフィー（５％
メタノール／クロロホルム、UV短波長）により完結した
ことが判明した。反応混合物を500ml塩化メチレンで希
釈し次いで水（３×300ml）およびブライン（300ml）の
双方で洗浄した。水性部分をさらなる塩化メチレン（３
×400ml）で逆抽出した。合した有機抽出物をNa₂SO₄上
で乾燥し、濾過し濃縮してクリーム状黄色固体が得られ
た。粗製固体を熱酢酸エチル／ヘキサンから再結晶によ
り精製し11.063g（85％）の標題の化合物を融点164〜16
6℃の白色固体として得た。

（ｅ） ［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（ter
t−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−
パラ−トルエンスルホン酸． ［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert−ブト
キシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２
−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（24.2
g、59ミリモル）をピリジン（110ml）に溶解し、次いで
０℃まで冷却した（氷浴）。新たに再結晶した塩化パラ
−トルエンスルホニル（13.4g、70ミリモル）を添加し
窒素雰囲気下０℃で2.5時間撹拌した。次いでフラスコ
に栓をし冷蔵庫中（５℃）で一晩保存した。反応混合物
を淡いピンク色のスラリーとした。薄層クロマトグラフ
ィーによりまだいくらかアルコールが残っていることが
示された。反応混合物を撹拌を促進するためさらなる塩
化パラ−トルエンスルホニル（1.12g、5.85ミリモ
ル）、触媒としての４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
および20mlの乾燥塩化メチレンで処理した。０℃で４時
間おいた後、薄層クロマトグラフィー（５％メタノール
／クロロホルム、UV短波長）により反応が完結したこと
が判明した。混合物に750mlの氷水を添加し、沈澱した
生成物を吸引濾過により単離、水（1l）およびエーテル
（500ml）の双方で洗浄した。減圧下乾燥し、29.921g
（90％）の標題の化合物を融点150.5〜151.5℃の白色固
体として得た。

（ｆ） ［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（ter
t−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］メ
タンスルホン酸． ［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert−ブト
キシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２
−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（3.831
g、9.27ミリモル）を塩化メチレン（40ml）中に溶解
し、０℃まで冷却し、窒素存在下トリエチルアミン（1.
74g、2.4ml、17.22ミリモル）で処理した。塩化メタン
スルホニル（1.48g、1ml、12.92ミリモル）を１分間か
けてゆっくり添加した。0.5時間後薄層クロマトグラフ
ィー分析（20％アセトン／塩化メチレン）により反応が
完結したことが示された。反応混合物を塩化メチレン
（200ml）で希釈し、水（３×50ml）およびブライン（5
0ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、減圧下濃
縮して標題の化合物を、高分解能質量分析でC₂₀H₂₇F₂N₃
O₇Sとしての（M⁺）の計算値が491.1538であって、実測
値が491.1543であるオフホワイトの固体として得た。

（ｇ） ［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（ter
t−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ア
シド． ［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert−ブ
トキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−
２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−パラ−
トルエンスルホン酸（29.661g、52ミリモル）を乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド（125ml）に溶解し、次いで室
温において固体のアジ化ナトリウム（10.19g、156ミリ
モル）で処理した。反応を３時間かけて60℃まで加熱
し、次いで窒素雰囲気下一晩室温まで冷却した。薄層ク
ロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン、２回の
ラン、UV短波長）により反応が完結したことが判明し
た。反応混合物を減圧下濃縮してクリーム色固体が得ら
れた。この粗生成物を600mlの酢酸エチルに溶解し、次
いで水（２×500ml）とブライン（500ml）の双方で洗浄
した。水性画分をさらに酢酸エチル（２×400ml）で逆
抽出した。合した有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過
し、減圧下濃縮して22.41g（91％）の標題の化合物を融
点115〜117℃の淡黄色固体として得た。

実質的に同一の条件を用い、対応するメシラートが同
じアジドに変換された。

（ｈ） Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−
（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル］アセトアミド． Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert
−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ア
シド（22.4g、51ミリモル）を1l酢酸エチルに溶解して
３回窒素で脱気した。次いで10％パラジウム−炭素（4.
48g、重量にして20％）を添加し溶液を３回脱気し（窒
素で）、次いで水素（風船）で大気を置換した。３時間
後、薄層クロマトグラフィー（20％メタノール／クロロ
ホルム、UV短波長）により反応が完結したことが示され
た。この時点でピリジン（8.26ml、102ミリモル）を添
加し、次いで無水酢酸（9.64ml、102ミリモル）で処理
した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完結し
たことが薄層クロマトグラフィー（20％メタノール／ク
ロロホルム、UV短波長）により判明した。反応混合物を
セライトを通し濾過し（濾過ケーキは500ml酢酸エチル
で洗浄した）、濾液を約600mlまで濃縮し、水（２×500
ml）およびブライン（500ml）で洗浄した。水性画分を
さらに酢酸エチル（２×500ml）で逆抽出した。合した
有機抽出物を無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し濃縮して黄
色固体が得られた。粗生成物の熱クロロホルムおよびヘ
キサンからの再結晶により19.167g（83％）の標題の化
合物を融点177〜179℃の白色固体として得た。

（ｉ） Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−（１−
ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾ
リジニル］メチル］アセトアミド． Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert
−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ア
セトアミド（1.00g、2.20ミリモル）を塩化メチレン（6
ml）に溶解し氷浴で０℃まで冷却した。トリフルオロ酢
酸（20ml）を添加し、冷却浴を除去し、反応混合物を１
時間かけて室温まで加温した。反応混合物を次いで減圧
下濃縮し、残渣を水（15ml）に溶解した。得られた溶液
をバイオラッド（Bio Rad）のAG−１−X8イオン交換樹
脂（12ml;OH^-型、中性になるまで水で洗浄する）に添加
し、さらに水（5ml）を加え、混合物を10分間撹拌し
た。混合物を次いで濾過し、樹脂をさらに水（３×5m
l）で洗浄した。水性の濾液を凍結乾燥し、0.599g（72
％）の標題の化合物を融点108〜112℃（分解する）の白
色固体として得た。

（ｊ） （Ｓ）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４
−［４−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ
ジニル］メチル］アセトアミド． アセトニトリル（10ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［3,5−ジフルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニ
ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ア
セトアミド（0.200g、0.565ミリモル）、１−（２−ク
ロロエチル）ピペリジンモノ塩酸塩（0.125g、0.678ミ
リモル）および炭酸カリウム（0.478g、3.39ミリモル）
の混合物を還流下1.5時間加熱した。反応混合物を室温
まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンで
トリチュレートし、固体を濾過して除き、濾液を減圧濃
縮してオフホワイトの固体（0.248g）を得た。この粗生
成物をシリカゲル（5g）上、５％次いで10％メタノール
／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、
適当な画分を濃縮後、0.137g（52％）の標題の化合物を
融点198〜200℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例33:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ニル］メチル］アセトアミド． アセトニトリル（12ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセト
アミド（0.200g、0.595ミリモル）、１−（２−クロロ
エチル）ピペリジンモノ塩酸塩（0.131g、0.714ミリモ
ル）および炭酸カリウム（0.493g、3.57ミリモル）の混
合物を還流下1.0時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリ
チュレートし、固体を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮
して粗生成物（0.308g）が得られた。この粗製物質をシ
リカゲル（5g）上、５％次いで10％メタノール／クロロ
ホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な画
分を濃縮し、0.192g（72％）の標題の化合物を融点169
〜170℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例34:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−（２−（４−モルホリニル］エチル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ニル］メチル］アセトアミド． アセトニトリル（12ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセト
アミド（0.200g、0.595ミリモル）、４−（２−クロロ
エチル）モルホリン塩酸塩（0.133g、0.714ミリモル）
および炭酸カリウム（0.493g、3.57ミリモル）の混合物
を還流下1.0時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却
し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュ
レートし、固体を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮して
こはく色ゴム（0.201g）が得られた。この粗製物質をシ
リカゲル（5g）上、５％次いで10％メタノール／クロロ
ホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な画
分を濃縮後、0.129g（48％）の標題の化合物を融点150
〜151.5℃のオフホワイト固体として得た。

実施例35:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−［２−
（ジエチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］−３
−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジ
ニル］メチル］アセトアミド． アセトニトリル（12ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセト
アミド（0.200g、0.595ミリモル）、塩化２−ジエチル
アミノエチル（0.123g、0.714ミリモル）および炭酸カ
リウム（0.493g、3.57ミリモル）の混合物を還流下1.0
時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し減圧下濃縮
した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固体
を濾過で除き、濾液を減圧下濃縮してオフホワイトのゴ
ム質固体（0.241g）が得られた。粗製物質をシリカゲル
（5g）上、５％次いで10％メタノール／クロロホルムで
溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な画分を濃縮
して0.159g（61％）の標題の化合物を、融点131〜133℃
のオフホワイト固体として得た。

実施例36:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フ
ェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル］アセトアミド． アセトニトリル（25ml）中の、（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセト
アミド（0.450g、1.34ミリモル）、２−クロロエチルメ
チルエーテル（1.220ml、13.40ミリモル）および炭酸カ
リウム（1.110g、8.04ミリモル）の混合物を還流のため
24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し減圧下濃
縮した。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、固
体を濾過により除き、濾液を減圧下濃縮して黄色の発泡
性固体（0.326g）が得られた。この粗製物質をシリカゲ
ル（25g）上、１％、３％、次いで５％メタノール／ク
ロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当
な画分を濃縮後、0.296g（56％）の標題の化合物を融点
144.5〜146℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例37:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４
−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］
フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチ
ル］アセトアミド． ジクロロメタン（1ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert−ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ
−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（0.20
0g、0.441ミリモル）の溶液を室温にて１時間トリフル
オロ酢酸（4ml）で処理した。反応混合物を減圧下濃縮
し、得られた残渣を２−クロロエチルメチルエーテル
（403μＬ、4.41ミリモル）、炭酸カリウム（0.730g、
5.28ミリモル）、およびアセトニトリル（9ml）と合
し、混合物を還流のため15時間加熱した。反応混合物を
室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタ
ンでトリチュレートし、固体を濾過により除き、濾液を
減圧下濃縮して粗生成物が得られた。この粗製物質をシ
リカゲル（10g）上、１％、３％、次いで５％メタノー
ル／クロロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付
し、適当な画分を濃縮後、0.097g（53％）の標題の化合
物を融点162〜164℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例38:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル］アセトアミド． アセトニトリル（12ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］
−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセト
アミド（0.200g、0.595ミリモル）、３−クロロ−１−
プロパノール（299μｌ、3.57ミリモル）、および炭酸
カリウム（0.493g、3.57ミリモル）の混合物を還流する
ため７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減
圧下濃縮した。粗製物質を10％メタノール／クロロホル
ムに溶解し、シリカゲル（2g）に吸収させた。シリカゲ
ル（10g）上、１％、３％、次いで６％メタノール／ク
ロロホルムで溶出するクロマトグラフィーにより、適当
な分画を濃縮後、0.096g（41％）の標題の化合物を融点
154〜155.5℃の白色固体として得た。

実施例39:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［3,5−ジフルオロ−４
−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］
メチル］アセトアミド． ジクロロメタン（3ml）中の（Ｓ）−Ｎ−［［３−
［3,5−ジフルオロ−４−［４−（tert−ブトキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ
−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（0.40
0g、0.881ミリモル）の溶液を室温にて１時間トリフル
オロ酢酸（7ml）で処理した。反応混合物を減圧下濃縮
して、得られた琥珀色シロップを２−クロロエタノール
（354μｌ、5.27ミリモル）、炭酸カリウム（0.730g、
5.27ミリモル）、およびアセトニトリル（20ml）と合
し、該混合物を還流下24時間加熱した。反応混合物を室
温まで冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル
（10g）上、１％、３％、次いで６％メタノール／クロ
ロホルムで溶出するクロマトグラフィーに付し、適当な
分画を濃縮後、0.067g（19％）の標題の化合物を融点17
2〜174℃のオフホワイトの固体として得た。

実施例40:（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−
［４−［３−（４−モルホリニル）−１−オキソプロピ
ル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５
−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド． 還流エタノール中、モルホリンとアクリル酸エチル
（３当量）の縮合によって調製された３−（４−モルホ
リニル）プロピオン酸（0.600g、2.11ミリモル）を、次
いで蒸留し、鹸化し（1N水性水酸化ナトリウム、テトラ
ヒドロフラン、還流）、中和（1N塩酸）し、凍結乾燥
し、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.434g、
2.11ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（13
mg、0.11ミリモル）、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フル
オロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキ
ソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（0.
354g、1.05ミリモル）、および1:1テトラヒドロフラン
／ジクロロメタン（50ml）と室温にて合した。３日後沈
澱した1,3−ジシクロヘキシルウレアを除去するため反
応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗生成物を
シリカゲル（20g）上、１〜６％メタノール／クロロホ
ルムのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーに付
し、0.446g（95％）の標題の化合物を、融点209〜210℃
の白色固体として得た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 263/24 Ｃ０７Ｄ 263/24 413/12 413/12 (72)発明者 バーバカイン，マイケル・ロバート アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラ マズー、マイルズ・アベニュー1216番 (72)発明者 ガミル，ロナルド・ビィ アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、プレザントビュー・ドライブ 6704番 (72)発明者 パテル，マーエスト・ブィ アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラ マズー、メープル・リーフ・アベニュー 6367番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 263/00 - 263/62 C07D 413/00 - 413/14 A61K 31/395 - 31/551 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、Ａ環が６〜８個の原子のサイズになるように、
   各ｎは１ないし３であって、Ｙは、 ａ） −水素、 ｂ） −C_1-6アルキル、ベンジルまたはアリール、 ｃ） −OH、−Ｏ−C_1-6アルキル、−Ｏ−ビニル、−Ｏ
   −フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−C_1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ
   （Ｏ）−フェニル（フェニルは１ないし３個のＦ、Cl、
   −OCH₃、−OH、NH₂またはC_1-4アルキルで置換し得
   る）、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CH₃、 ｄ） −Ｓ−C_1-6アルキル、 ｅ） −SO₂−C_1-6アルキル、フェニルスルホニル、ｐ
   −トルエンスルホニル、−SO₂N（R³）_２（ここに、R
   ³は、独立して水素、C_1-4アルキルまたはフェニルであ
   って、該フェニルは１ないし３個のＦ、Cl、OCH₃、OH、
   NH₂またはC_1-4アルキルで置換し得る）、 ｆ） −Ｃ（Ｏ）−C_1-6アルキル、ベンゾイル、２−ベ
   ンジルオキシエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
   ボニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−C_1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−
   Ｎ（R³）_２、−Ｃ（Ｏ）−CH（R⁴）Ｎ（R³）_２、または −Ｃ（Ｏ）−CH（R⁴）NH−Ｃ（NH）−Ｃ（NH）−NH
   ₂（ここに、R⁴はアミノ酸側鎖）、 ｇ） −Ｎ（R³）_２、ピリジル、−Ｎ（CH₂）_ｍ（ここ
   に、ｍは２〜６であって窒素原子と環状構造を形成し、
   ここに、１個以上の炭素原子は、Ｓ、ＯまたはNR³で置
   換し得る）、または ｈ） −Ｃ（CH₃）＝Ｎ−OR、 ここに、該C_1-6アルキルは、それが言及される毎に１個
   以上のＦ、Cl、Br、Ｉ、OR¹、CO₂R¹、CN、SR¹、またはR
   ¹（ここに、R¹は水素またはC_1-4アルキル）で置換され
   ていてもよく； ＸおよびＺは、独立して、C_1-6アルキル、C_3-12シクロ
   アルキルまたは水素、あるいはＸおよびＺはC_0-3架橋部
   位を形成し； Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、C_1-6アルキル、Ｆ、Cl、
   Br、水素、または１個以上のＦ、Cl、BrあるいはＩで置
   換されたC_1-6アルキルであり； Ｒは水素、C_1-12アルキル、C_3-12シクロアルキル、C_1-6
   アルコキシ、１個以上のＦ、Cl、Br、ＩまたはOHで置換
   されたC_1-6アルキル；およびｑは包括的に０ないし４で
   ある］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】ＸおよびＺが水素である請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】ＵおよびＶがＦであってＷが水素である請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】ＵがＦであってＶおよびＷが水素である請
   求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｙが、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピ
   ル、tert−ブチル、ベンジル、フェニル、ピリジル、ア
   セチル、ジフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、ベ
   ンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
   ２−クロロエトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキ
   シカルボニル、２−ベンジルオキシエトキシカルボニ
   ル、２−メトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエ
   トキシカルボニル、シアノメチル、２−シアノエチル、
   カルボメトキシメチル、２−カルボメトキシエチル、２
   −フルオロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
   ニル、tertブトキシカルボニル、メチルスルホニル、フ
   ェニルスルホニルまたはパラ−トルエンスルホニルより
   なる群から選択される請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｙがメトキシカルボニルまたはシアノメチ
   ルである請求項４記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒがメチル、Ｈ、メトキシまたはCHCl₂で
   ある請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】オキサゾリジノン環のC5においてＳ−配置
   を持つ光学的に純粋なエナンチオマーである請求項１記
   載の化合物。
9. 【請求項９】ｎが１である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を
    含む、温血動物における微生物の感染を治療するための
    医薬組成物。
11. 【請求項１１】該化合物が_0.1_100mg/kg体重／日の量
    で投与される請求項10記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】該化合物が_3.0ないし_50mg/kg体重／日
    の量で投与される請求項11記載の医薬組成物。