JP3199475B2 - ビタミンａ類可溶化水溶液の安定化法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡ類を可溶化
して含む水溶液を、長期間にわたって安定化する方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ルなども含めてビタミンＡ類は、人間または動物に対す
る視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏によ
り夜盲症、角結膜乾燥症、成長障害などを引き起こすた
め、欠くことのできない物質である。

【０００３】しかし、脂溶性ビタミンであるビタミンＡ
類は、極端に酸化され易く、特に水溶液中では極めて不
安定であることが知られている。このように不安定なビ
タミンＡ類の安定化技術としては、従来から、乳化系ま
たは粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ノルジヒドロ
グアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）及びトコフェロール類な
どの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸、ヒドロキノン、
システインなどの水溶性抗酸化剤またはこれらの双方の
抗酸化剤を添加ないしは混合する方法（特開昭４８−４
８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビ
タミンＡ類をゼラチン、カゼイン、デキストリン等を用
いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断
って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２号公
報）等が知られている。

【０００４】しかしながら、上記の乳化系または粉末系
においてさえも、ビタミンＡ類の安定性は満足いくもの
ではなく、ましてや透明で均質な可溶化系において、ビ
タミンＡ類を長期に安定化する方法は知られていない。

【０００５】一方、ビタミンＡ類可溶化液を保存する際
に、例えば点眼、点鼻用としてプラスチック容器がよく
用いられるが、プラスチック容器には酸素透過性が高い
ものが多いため、ビタミンＡ類などの易酸化物質溶液
は、酸化を受け、不安定となり易い。その安定化法とし
て、易酸化物質の溶液を酸素透過性プラスチック容器に
充填、密栓した後、脱酸素剤とともに酸素非透過性包囲
体により密封する方法（特開昭６２−１３８４３８号公
報）があるが、特性の高い包囲体であるためコストが高
い、包囲体開封後に急激に安定性が悪化するなどの欠点
があった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、容器に充填
したビタミンＡ類可溶化水溶液の安定性を向上させるこ
とを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明のビタミンＡ類可
溶化水溶液の安定化法は、非イオン界面活性剤により可
溶化したビタミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および
水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に
充填、密栓した後、脱酸素剤とともに、包囲体により密
封することを特徴とする。

【０００８】

【発明の実施態様】本発明の第一の必須要件であるビタ
ミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ
油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、
日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万
国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、
通常、組成物中に０．００３〜０．１重量％配合するこ
とができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の範囲
である。

【０００９】本発明の第二の必須要件であるビタミンＡ
類を可溶化する非イオン界面活性剤としては、水溶性の
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の高級脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル
等が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６
０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソ
ルビタンモノオレエ−トがある。具体的には日光ケミカ
ルズ株式会社製ニッコールＨＣＯ−６０、ＴＯ−１０が
ある。通常組成物中に０．０１〜１．０重量％配合する
ことができ、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲
である。なお、ｐはエチレンオキシドの平均付加モル数
を示す。

【００１０】本発明の第三の必須要件の一つである脂溶
性抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（Ｂ
ＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）、ノル
ジヒドログアヤレチック酸、トコフェロ−ル類等が挙げ
られ、具体的には理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテ
ートαが例示される。脂溶性抗酸化剤を用いる場合は、
通常、組成物中に０．００５〜０．２重量％配合するこ
とができ、好ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲で
ある。

【００１１】本発明の第三の必須要件の一つである水溶
性抗酸化剤としては、アスコルビン酸、ヒドロキノン、
システイン、亜硫酸塩類などが挙げられ、具体的には和
光純薬工業株式会社製無水亜硫酸ナトリウムが例示され
る。水溶性抗酸化剤を用いる場合は、通常、組成物中に
０．００１〜１０重量％配合することができ、好ましく
は０．０１〜５．０重量％の範囲である。

【００１２】本発明では、上記の脂溶性抗酸化剤、水溶
性抗酸化剤の２つの群の添加剤のうち少なくとも１つの
群を選択し、これら選択群の化合物の少なくとも１種以
上を添加、配合する。また、脂溶性抗酸化剤と水溶性抗
酸化剤とを併用することにより、より一層の安定化効果
が得られる。これら添加剤の配合量は、例えばビタミン
Ａ１５０万国際単位（ＩＵ）程度のものに対し、各々以
下の表１の通りである。

【００１３】

【表１】 好ましい添加量 より好ましい添加量 脂溶性抗酸化剤 10〜1000重量％ 50〜 500重量％ 水溶性抗酸化剤 50〜10000重量％ 300〜 6000重量％

【００１４】本発明の第四の必須要件であるプラスチッ
ク製容器としては、ポリエチレン、ポリエチレンテレフ
タレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボ
ネート、ポリアリレート、塩化ビニル等の材質またはこ
れら材質の複合体からなるものなどを用いることができ
る。

【００１５】本発明の第五の必須要件である脱酸素剤と
しては、例えば鉄及び鉄化合物を主成分とするものを使
用することができ、具体的には三菱瓦斯化学株式会社製
エージレスがある。

【００１６】本発明の第六の必須要件である包囲体材料
としては、例えばポリエチレン、ポリエチレンテレフタ
レート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネ
ート、ポリエステル、ナイロン、セロファン、ポリ塩化
ビニルフィルム、アルミ箔、アルミニウムを蒸着したポ
リビニルアルコール系・ポリアミド系フィルム、ポリ塩
化ビニリデンをコートしたフィルムまたはラミネートフ
ィルムなどこれらの複合、多層フィルム等が挙げられ
る。

【００１７】また、本発明のビタミンＡ類可溶化液に
は、必要に応じて、他のビタミン類、硫酸亜鉛、スルフ
ァメトキサゾ−ル、アラントイン、塩化リゾチ−ムなど
の薬剤；グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ク
ロロブタノ−ル、パラオキシ安息香酸エステル、安息香
酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリ
ウム、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコー
ル、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リ
ン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；ブドウ糖、
白糖、マンニトール、キシリトールなどの糖類；グルタ
ミン酸などの矯味剤；ｌ−メントールなどの香料等を配
合することができる。

【００１８】本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液の調製
方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡをＢＨＴな
どの脂溶性抗酸化剤とともに、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エ
ステルなどの非イオン界面活性剤により水に可溶化す
る。

【００１９】ついで、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸
化剤を水に溶解し、緩衝剤を加えてｐＨを調整した後、
容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体で密封
することにより、酸化に対して安定なビタミンＡ類可溶
化水溶液を得ることができる。

【００２０】本発明のビタミンＡ類可溶化水溶液のｐＨ
は４〜９の範囲にあることが好ましく、より好ましく
は、５〜８．５である。溶液のｐＨが上記範囲を外れる
と、ビタミンＡ類の安定化効果が低下する。

【００２１】

【発明の効果】本発明によれば、非イオン界面活性剤に
よりビタミンＡ類を可溶化した水溶液に、脂溶性抗酸化
剤および水溶性抗酸化剤の少なくとも１種以上を添加し
た後、容器に充填、密栓し、脱酸素剤とともに、包囲体
により密封することにより、包囲体を開封するまではビ
タミンＡ類の安定化効果が十分に高く、しかも、包囲体
を開封した後でも、酸化に対して急激に安定性を損なう
ことなく、長期にわたってビタミンＡ類可溶化水溶液を
安定に保つことができる。このようなビタミンＡ類可溶
化液は、例えば点眼剤，点鼻薬，注射剤などの医薬品、
ドリンク剤などの食品等の分野で利用することができ
る。

【００２２】

【実施例】

実施例１〜３及び比較例１〜３ 表２に示す処方の液剤を調製し、ポリエチレンテレフタ
レート製のプラスチック容器に充填し、必要に応じて脱
酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニ
リデン複合フィルムで密封した後、５０℃に１カ月保存
し、保存終了直後のビタミンＡパルミテートの残存率を
調べた。更に、フィルムで密封したものについては開封
後室温で更に一週間放置した後のビタミンＡパルミテ−
トの残存率をも調べ、同表に結果を示した。尚、ｐＨは
リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで
５．８に調整した。また、液剤中のビタミンＡパルミテ
−トの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定し
た。

【００２３】

【表２】 配合量(％) 比較例 比較例 実施例 比較例 実施例 実施例 １ ２ １ ３ ２ ３ ビタミンＡパルミテ−ト 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 酢酸トコフェロ−ル − − 0.025 0.025 − 0.025 亜硫酸ナトリウム − − − − 0.1 0.1 POE(60)硬化ヒマシ油 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 クロロブタノール 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 蒸留水 バランス 脱酸素剤(エージレスZJ-PK) なし あり あり なし あり あり ビタミンＡパルミテ−ト 残存率(50℃−１ケ月) 保存直後 10％ 38％ 70％ 49％ 75％ 86％ 室温１週間放置 − 7％ 70％ − 72％ 82％

【００２４】実施例４ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト
（ニッコ−ルＴＯ−１０）２ｇ、ＢＨＴを０．２５ｇ、
ビタミンＡアセテ−ト（１７０万国際単位）０．１５ｇ
を加温溶解する。これにホウ酸８ｇ、アスパラギン酸カ
リウム１０ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液２ｇを混
合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝６．５）と
し、無菌ろ過しポリカーボネート製点眼容器に充填した
後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩
化ビニリデン複合フィルムで密封した。本製剤は、５０
℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一週
間放置した結果、ビタミンＡアセテ−トの残存率はそれ
ぞれ６０％、５９％であった。

【００２５】比較例４ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト
（ニッコ−ルＴＯ−１０）２ｇ、ＢＨＴを０．２５ｇ、
ビタミンＡアセテ−ト（１７０万国際単位）０．１５ｇ
を加温溶解する。これにホウ酸８ｇ、アスパラギン酸カ
リウム１０ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液２ｇを混
合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝６．５）と
し、無菌ろ過しポリカーボネート製点眼容器に充填し
た。本製剤は、５０℃の加速試験１カ月の結果、ビタミ
ンＡアセテ−トの残存率は２８％であった。

【００２６】比較例５ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト
（ニッコ−ルＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡアセテ−ト
（１７０万国際単位）０．１５ｇを加温溶解する。これ
にホウ酸８ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、１０％
塩化ベンザルコニウム液２ｇを混合し、精製水で全量を
１０００ｍｌ（ｐＨ＝６．５）とし、無菌ろ過しポリカ
ーボネート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージ
レスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィ
ルムで密封した。本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及
びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタ
ミンＡアセテ−トの残存率はそれぞれ５６％、２４％で
あった。

【００２７】実施例５ ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ル
ＨＣＯ−５０）２ｇ、ビタミンＡ（１７０万国際単位）
０．１ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜
硫酸ナトリウム２ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩
化ベンゼトニウム０．０５ｇ、グリチルリチン酸二カリ
ウム５ｇ、クロロブタノ−ル３ｇ、ｌ−メント−ル０．
３ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン１ｇ、
パンテノ−ル０．２ｇを混合し、精製水で全量を１００
０ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリプロピレ
ン製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ
−ＰＫ）とともにポリエチレン複合フィルムで密封し
た。本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開
封後更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡの残存
率はそれぞれ６５％、５９％であった。

【００２８】比較例６ ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ル
ＨＣＯ−５０）２ｇ、ビタミンＡ（１７０万国際単位）
０．１ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜
硫酸ナトリウム２ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩
化ベンゼトニウム０．０５ｇ、グリチルリチン酸二カリ
ウム５ｇ、クロロブタノ−ル３ｇ、ｌ−メント−ル０．
３ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラントイン１ｇ、
パンテノ−ル０．２ｇを混合し、精製水で全量を１００
０ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポリプロピレ
ン製点眼容器に充填した。本製剤は、５０℃の加速試験
１カ月の結果、ビタミンＡの残存率は３２％であった。

【００２９】実施例６ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ル
ＨＣＯ−６０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロ−ル０．
５ｇ、ビタミンＡパルミテ−ト（１７０万国際単位）
０．１５ｇを加温溶解する。これにリン酸二水素ナトリ
ウム２．２ｇ、リン酸水素二ナトリウム１２ｇ、ε−ア
ミノカプロン酸３０ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液
０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、マンニト−ル２
０ｇ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム０．０５ｇを
混合し、精製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝７．０）
とし、無菌ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容
器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）と
ともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。本
製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更
に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡパルミテ−ト
の残存率はともに８１％であった。

【００３０】実施例７ ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ル
ＨＣＯ−５０）２ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロ−ル０．
５ｇ、ビタミンＡパルミテ−ト（１７０万国際単位）
０．３ｇを加温溶解する。これにクエン酸１．３ｇ、亜
硫酸ナトリウム１ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、塩
化ベンゼトニウム０．０５ｇ、クロロブタノ−ル３ｇ、
ｌ−メント−ル０．３ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、
アラントイン１ｇ、パンテノ−ル０．２ｇを混合し、精
製水で全量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌
ろ過しポリエチレンテレフタレート製点眼容器に充填し
た後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ
塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。本製剤は、５
０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後更に室温で一
週間放置した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率は
それぞれ８５％、８２％であった。

【００３１】実施例８ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト
（ニッコ−ルＴＯ−１０）３ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェ
ロ−ル０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテ−ト（１７０万
国際単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにホウ酸８
ｇ、アスパラギン酸カリウム１０ｇ、１０％塩化ベンザ
ルコニウム液２ｇを混合し、精製水で全量を１０００ｍ
ｌ（ｐＨ＝６．５）とし、無菌ろ過しポリエチレンテレ
フタレート製点眼容器に充填した後、脱酸素剤（エージ
レスＺＪ−ＰＫ）とともにポリ塩化ビニリデン複合フィ
ルムで密封した。本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及
びフィルム開封後更に室温で一週間放置した結果、ビタ
ミンＡパルミテ−トの残存率はそれぞれ５８％、５６％
であった。

【００３２】実施例９ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコ−ル
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０
万国際単位）０．１５ｇを加温溶解する。これにクエン
酸１．３ｇ、亜硫酸ナトリウム２ｇ、塩酸ナファゾリン
０．０３ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０５ｇ、グリチル
リチン酸二カリウム５ｇ、クロロブタノ−ル３ｇ、ｌ−
メント−ル０．３ｇ、プロピレングリコ−ル５ｇ、アラ
ントイン１ｇ、塩酸ピリドキシン０．５ｇ、フラビンア
デニンジヌクレオチドナトリウムを混合し、精製水で全
量を１０００ｍｌ（ｐＨ＝５．５）とし、無菌ろ過しポ
リエチレンテレフタレート及びポリアリレート複合点眼
容器に充填した後、脱酸素剤（エージレスＺＪ−ＰＫ）
とともにポリ塩化ビニリデン複合フィルムで密封した。
本製剤は、５０℃の加速試験１カ月及びフィルム開封後
更に室温で一週間放置した結果、ビタミンＡの残存率は
それぞれ７２％、６９％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/232 A61K 9/08 A61K 31/07 A61K 31/203 A61K 47/10 A61K 47/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非イオン界面活性剤により可溶化したビ
   タミンＡ類水溶液に、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸
   化剤の少なくとも１種以上を配合して容器に充填、密栓
   し、脱酸素剤とともに、包囲体により密封することを特
   徴とするビタミンＡ類可溶化水溶液の安定化法。