JP3167700B1 - ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用 - Google Patents
２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用Info
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Abstract
【要約】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
｛式中、Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６
アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６
アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ
１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アル
キルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され（ただし、
Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少な
くともＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルス
ルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６ア
ルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）；Ｒ３はＣ１−６アルキルま
たはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、または
Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいはそれらが
結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成
し；かつ、ｎは１〜４である｝で示される化合物および
その薬学上許容される誘導体を提供する。式（Ｉ）の化
合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的阻害剤であり、種々
の症状および疾病の痛み、発熱、炎症の治療に用いられ
る。
アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６
アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６
アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ
１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アル
キルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され（ただし、
Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少な
くともＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルス
ルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６ア
ルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）；Ｒ３はＣ１−６アルキルま
たはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、または
Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいはそれらが
結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成
し；かつ、ｎは１〜４である｝で示される化合物および
その薬学上許容される誘導体を提供する。式（Ｉ）の化
合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的阻害剤であり、種々
の症状および疾病の痛み、発熱、炎症の治療に用いられ
る。
Description
【０００１】本発明はピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジ
ン誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物
および医薬におけるそれらの使用に関する。
ン誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物
および医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】最近、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ
Ｘ）は、２種のイソ型ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２で存
在することが発見された。ＣＯＸ−１は当初確認された
構成的酵素に当てはまり、一方ＣＯＸ−２はマイトジェ
ン、内毒素、ホルモン、サイトカインおよび増殖因子を
はじめとするいくつかの物質により迅速にかつ容易に誘
導されるものである。ＣＯＸの作用により生ずるプロス
タグランジンは生理学上および病理学上の双方の役割を
有する。一般に、ＣＯＸ−１は胃腸の健全性および腎臓
血流の維持などの重要な生理学上の機能を担うと考えら
れている。これに対し、誘導型であるＣＯＸ−２は炎症
性物質、ホルモン、増殖因子およびサイトカインなどの
物質に応答して酵素の急速な誘導が起こる場合にプロス
タグランジンの病理学的作用を担うと考えられる。それ
ゆえに、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤はＣＯＸ−１の阻害
に伴う副作用の可能性がなく、抗炎症性、解熱性、鎮痛
性を有するであろう。本発明者らは今般、ＣＯＸ−２の
有効かつ選択的な阻害剤である新規な化合物群を見出し
た。
Ｘ）は、２種のイソ型ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２で存
在することが発見された。ＣＯＸ−１は当初確認された
構成的酵素に当てはまり、一方ＣＯＸ−２はマイトジェ
ン、内毒素、ホルモン、サイトカインおよび増殖因子を
はじめとするいくつかの物質により迅速にかつ容易に誘
導されるものである。ＣＯＸの作用により生ずるプロス
タグランジンは生理学上および病理学上の双方の役割を
有する。一般に、ＣＯＸ−１は胃腸の健全性および腎臓
血流の維持などの重要な生理学上の機能を担うと考えら
れている。これに対し、誘導型であるＣＯＸ−２は炎症
性物質、ホルモン、増殖因子およびサイトカインなどの
物質に応答して酵素の急速な誘導が起こる場合にプロス
タグランジンの病理学的作用を担うと考えられる。それ
ゆえに、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤はＣＯＸ−１の阻害
に伴う副作用の可能性がなく、抗炎症性、解熱性、鎮痛
性を有するであろう。本発明者らは今般、ＣＯＸ−２の
有効かつ選択的な阻害剤である新規な化合物群を見出し
た。
【０００３】従って、本発明は式（Ｉ）
【化７】
｛式中、Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６
アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６
アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ
１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アル
キルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され（ただし、
Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少な
くともＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルス
ルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６ア
ルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）；Ｒ３はＣ１−６アルキルま
たはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、または
Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいはそれらが
結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成
し；かつ、ｎは１〜４である｝で示される化合物および
その薬学上許容される誘導体を提供する。
アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６
アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６
アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ
１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アル
キルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され（ただし、
Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少な
くともＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルス
ルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６ア
ルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）；Ｒ３はＣ１−６アルキルま
たはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、または
Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいはそれらが
結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成
し；かつ、ｎは１〜４である｝で示される化合物および
その薬学上許容される誘導体を提供する。
【０００４】薬学上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の
化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはエステ
ル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物のいず
れも、または受容者への投与の際に式（Ｉ）の化合物ま
たはその有効な代謝物もしくは残基を（直接的または間
接的に）提供することが可能な他のいずれの化合物をも
意味する。
化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物もしくはエステ
ル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物のいず
れも、または受容者への投与の際に式（Ｉ）の化合物ま
たはその有効な代謝物もしくは残基を（直接的または間
接的に）提供することが可能な他のいずれの化合物をも
意味する。
【０００５】医薬用途では、前記の塩は生理学上許容さ
れる塩であるが、他の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物お
よびその生理学上許容される塩の製造における使用を見
出し得るものと考えられよう。
れる塩であるが、他の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物お
よびその生理学上許容される塩の製造における使用を見
出し得るものと考えられよう。
【０００６】式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される好適
な塩としては、無機または有機酸で形成される酸付加塩
が挙げられ、好ましくは無機酸で形成され、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩および硫酸塩がある。
な塩としては、無機または有機酸で形成される酸付加塩
が挙げられ、好ましくは無機酸で形成され、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩および硫酸塩がある。
【０００７】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を表すのに用いられる。基または基の一部として
の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル基を意味す
る。
ヨウ素を表すのに用いられる。基または基の一部として
の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル基を意味す
る。
【０００８】好ましくは、式（Ｉ）で定義されるよう
に、Ｒ０がフェニル環の３または４位にある。好ましく
は、式（Ｉ）で定義されるように、Ｒ１がピリダジン環
の６位にある。
に、Ｒ０がフェニル環の３または４位にある。好ましく
は、式（Ｉ）で定義されるように、Ｒ１がピリダジン環
の６位にある。
【０００９】好ましくは、Ｒ０はＦ、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）１−３Ｎ
Ｒ４Ｒ５である。さらに好ましくは、Ｒ０はＦ、Ｃ
１−３アルコキシ、または１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−３アルコキシである。
ル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）１−３Ｎ
Ｒ４Ｒ５である。さらに好ましくは、Ｒ０はＦ、Ｃ
１−３アルコキシ、または１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−３アルコキシである。
【００１０】好ましくは、Ｒ１はＣ１−４アルキルスル
ホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アル
コキシ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
Ｏ（ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）
１−３ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキ
ルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ０が
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるときにはＨであってもよい。
さらに好ましくは、Ｒ１はＣ１−４アルキルスルホニ
ル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキ
シであるか、あるいはＲ０がＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ
１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５で
あるときにはＨであってもよい。
ホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アル
コキシ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
Ｏ（ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）
１−３ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキ
ルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ０が
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるときにはＨであってもよい。
さらに好ましくは、Ｒ１はＣ１−４アルキルスルホニ
ル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキ
シであるか、あるいはＲ０がＣ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ
１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５で
あるときにはＨであってもよい。
【００１１】好ましくは、Ｒ２はＨである。好ましく
は、Ｒ３はメチルまたはＮＨ２である。
は、Ｒ３はメチルまたはＮＨ２である。
【００１２】好ましくは、Ｒ４およびＲ５は独立にＣ
１−３アルキルであるか、あるいはそれらが結合してい
る窒素原子とともに５〜６員の飽和環を形成する。好ま
しくは、ｎは１〜３、さらに好ましくは、ｎは１または
２である。
１−３アルキルであるか、あるいはそれらが結合してい
る窒素原子とともに５〜６員の飽和環を形成する。好ま
しくは、ｎは１〜３、さらに好ましくは、ｎは１または
２である。
【００１３】本発明では、Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５であり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ
２）ｎＳＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で
あるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ア
ルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３ア
ルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるとき
にはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチル
またはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５が独立にＣ１−３
アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素
原子とともに５〜６員の飽和環を形成し；かつ、ｎが１
〜３である、式（Ｉ）の１つの化合物群（Ａ群）が提供
される。
ル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５であり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ
２）ｎＳＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で
あるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ア
ルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３ア
ルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるとき
にはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチル
またはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５が独立にＣ１−３
アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素
原子とともに５〜６員の飽和環を形成し；かつ、ｎが１
〜３である、式（Ｉ）の１つの化合物群（Ａ群）が提供
される。
【００１４】Ａ群では、Ｒ０がＦ、メチル、Ｃ１−２ア
ルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ
５であり；Ｒ１がメチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＳＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ
Ｈ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ
０がメチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、または
Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であるときにはＨであっ
てもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２
であり；Ｒ４およびＲ５がともにメチルであるか、ある
いはそれらが結合している窒素原子とともに５〜６員の
飽和環を形成し；かつ、ｎが１〜２である、式（Ｉ）の
もう１つの化合物群（Ａ１群）が提供される。
ルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ
５であり；Ｒ１がメチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎ
ＳＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ
Ｈ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ
０がメチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、または
Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であるときにはＨであっ
てもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２
であり；Ｒ４およびＲ５がともにメチルであるか、ある
いはそれらが結合している窒素原子とともに５〜６員の
飽和環を形成し；かつ、ｎが１〜２である、式（Ｉ）の
もう１つの化合物群（Ａ１群）が提供される。
【００１５】Ａ群では、Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルコキ
シ、または１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３ア
ルコキシであり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、
１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシで
あるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルコキシまたは１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシである
ときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメ
チルまたはＮＨ２である、さらなる化合物群（Ａ２群）
が提供される。
シ、または１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３ア
ルコキシであり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、
１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシで
あるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルコキシまたは１以
上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシである
ときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメ
チルまたはＮＨ２である、さらなる化合物群（Ａ２群）
が提供される。
【００１６】Ａ、Ａ１およびＡ２群では、Ｒ０がフェニ
ル環の３または４位にあることが好ましく、Ｒ２がピリ
ダジン環の６位にあることが好ましい。
ル環の３または４位にあることが好ましく、Ｒ２がピリ
ダジン環の６位にあることが好ましい。
【００１７】本発明は幾何異性体、互変異性体および光
学異性体およびその混合物（例えばラセミ混合物）の総
てを含む、式（Ｉ）の化合物の総ての異性体およびその
薬学上許容される誘導体を包含するものと理解される。
学異性体およびその混合物（例えばラセミ混合物）の総
てを含む、式（Ｉ）の化合物の総ての異性体およびその
薬学上許容される誘導体を包含するものと理解される。
【００１８】本発明の特に好ましい化合物は：
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−
メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン； ６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン； ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニ
ル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾ
ロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン； ４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスル
ホンアミド； ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； およびその薬学上許容される誘導体である。
メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン； ６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン； ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニ
ル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾ
ロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン； ４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスル
ホンアミド； ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； およびその薬学上許容される誘導体である。
【００１９】本発明の化合物はＣＯＸ−２の有効かつ選
択的な阻害剤である。この活性はＣＯＸ−１に優先し
て、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するその能力により示さ
れる。
択的な阻害剤である。この活性はＣＯＸ−１に優先し
て、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するその能力により示さ
れる。
【００２０】そのＣＯＸ−２の選択的阻害活性の点で、
本発明の化合物はヒト医薬または獣医薬における使用、
特に様々な症状および疾患での痛み（慢性および急性の
両方）、発熱および炎症の治療において注目されるもの
である。かかる症状および疾患は当技術分野では周知で
あり、リウマチ熱、一般的な風邪などのインフルエンザ
または他のウイルス感染に関連する症状；腰痛および頸
痛；頭痛；歯痛；捻挫および挫傷（strains）；筋肉
炎；神経痛；滑膜炎；慢性関節リウマチを含む関節炎；
骨関節症を含む変形性関節症；痛風および強直性脊椎
炎；腱炎；滑液包嚢炎；乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎
などの皮膚関連疾患；スポーツ創傷などの創傷、ならび
に外科および歯科処置から発生するものが挙げられる。
本発明の化合物はヒト医薬または獣医薬における使用、
特に様々な症状および疾患での痛み（慢性および急性の
両方）、発熱および炎症の治療において注目されるもの
である。かかる症状および疾患は当技術分野では周知で
あり、リウマチ熱、一般的な風邪などのインフルエンザ
または他のウイルス感染に関連する症状；腰痛および頸
痛；頭痛；歯痛；捻挫および挫傷（strains）；筋肉
炎；神経痛；滑膜炎；慢性関節リウマチを含む関節炎；
骨関節症を含む変形性関節症；痛風および強直性脊椎
炎；腱炎；滑液包嚢炎；乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎
などの皮膚関連疾患；スポーツ創傷などの創傷、ならび
に外科および歯科処置から発生するものが挙げられる。
【００２１】本発明の化合物はＣＯＸ−２の選択的阻害
によって媒介される他の症状の治療にも有用である。
によって媒介される他の症状の治療にも有用である。
【００２２】例えば、本発明の化合物が細胞のおよび腫
瘍性の形質転換ならびに転移性癌増殖を阻害することか
ら、結腸癌などのある癌疾患の治療に有用であると考え
られる。
瘍性の形質転換ならびに転移性癌増殖を阻害することか
ら、結腸癌などのある癌疾患の治療に有用であると考え
られる。
【００２３】本発明の化合物はまた神経のフリーラジカ
ルの発生（またゆえに酸化ストレス）を抑制することに
よりニューロン損傷を妨げ、それゆえに脳卒中；癲癇お
よび癲癇の発作（大発作、小発作；筋間代癲癇および部
分発作を含む）の治療に有用であると考えられる。
ルの発生（またゆえに酸化ストレス）を抑制することに
よりニューロン損傷を妨げ、それゆえに脳卒中；癲癇お
よび癲癇の発作（大発作、小発作；筋間代癲癇および部
分発作を含む）の治療に有用であると考えられる。
【００２４】本発明の化合物はまたプロスタノイド誘発
平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症および早期
分娩の治療に有用であると考えられる。
平滑筋収縮を阻害することから、月経困難症および早期
分娩の治療に有用であると考えられる。
【００２５】本発明の化合物は炎症性の進行を阻害し、
それゆえに喘息、アレルギー性鼻炎、および呼吸障害症
候群；炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症
候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸疾患；および血管疾
患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧
血、ホジキン病、硬皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、
多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、
ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、お
よび心筋虚血などの疾患における炎症の治療に有用であ
ると考えられる。
それゆえに喘息、アレルギー性鼻炎、および呼吸障害症
候群；炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症
候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸疾患；および血管疾
患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧
血、ホジキン病、硬皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、
多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、
ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、お
よび心筋虚血などの疾患における炎症の治療に有用であ
ると考えられる。
【００２６】本発明の化合物はまた網膜炎、網膜症、ブ
ドウ膜炎などの眼疾患および眼組織の急性損傷の治療に
有用であると考えられる。
ドウ膜炎などの眼疾患および眼組織の急性損傷の治療に
有用であると考えられる。
【００２７】本発明の化合物はまた、痴呆、特に退行性
痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハン
ティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフ
ェルトーヤーコプ病を含む）および血管性痴呆（多重梗
塞性痴呆症を含む）などの知的障害、並びに頭蓋内領域
占有損傷、外傷、感染および関連疾患（ＨＩＶ感染を含
む）、代謝、毒素、無酸素症、ビタミン欠乏症に関連す
る痴呆；および老化に関連する軽症知的障害、特に老化
関連記憶障害の治療に有用であると考えられる。
痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハン
ティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフ
ェルトーヤーコプ病を含む）および血管性痴呆（多重梗
塞性痴呆症を含む）などの知的障害、並びに頭蓋内領域
占有損傷、外傷、感染および関連疾患（ＨＩＶ感染を含
む）、代謝、毒素、無酸素症、ビタミン欠乏症に関連す
る痴呆；および老化に関連する軽症知的障害、特に老化
関連記憶障害の治療に有用であると考えられる。
【００２８】本発明のさらなる態様によれば、本発明者
らはヒト医薬または獣医薬に用いられる、式（Ｉ）の化
合物またはその薬学上許容されう誘導体を提供する。
らはヒト医薬または獣医薬に用いられる、式（Ｉ）の化
合物またはその薬学上許容されう誘導体を提供する。
【００２９】本発明のもう１つの態様によれば、本発明
者らはＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状
の治療に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
上許容される誘導体を提供する。
者らはＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状
の治療に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学
上許容される誘導体を提供する。
【００３０】本発明のさらなる態様によれば、本発明者
らは式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導
体の有効量を前記被験体に投与することを含んでなる、
ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状を有す
るヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。
らは式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導
体の有効量を前記被験体に投与することを含んでなる、
ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状を有す
るヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。
【００３１】本発明のもう１つの態様によれば、本発明
者らは炎症性疾患などのＣＯＸ−２の選択的阻害によっ
て媒介される症状を治療する治療薬の製造のための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の使
用を提供する。本発明のさらなる態様によれば、本発明
者らは式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘
導体の有効量を前記被験体に投与することを含んでな
る、炎症性疾患を有するヒトまたは動物被験体を治療す
る方法を提供する。
者らは炎症性疾患などのＣＯＸ−２の選択的阻害によっ
て媒介される症状を治療する治療薬の製造のための、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の使
用を提供する。本発明のさらなる態様によれば、本発明
者らは式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘
導体の有効量を前記被験体に投与することを含んでな
る、炎症性疾患を有するヒトまたは動物被験体を治療す
る方法を提供する。
【００３２】特に断りのない限り、治療についての記載
が一般に確認される症状の治療と予防治療をともに含ん
でいることが理解されよう。
が一般に確認される症状の治療と予防治療をともに含ん
でいることが理解されよう。
【００３３】本発明の化合物は１以上の他の治療薬とと
もに用いられることが有利であると考えられる。補助治
療に好適な薬剤の例としては、グリシンアンタゴニス
ト、ナトリウムチャンネル阻害剤（例えばラモトリギ
ン）、基質Ｐアンタゴニスト（例えばＮＫ１アンタゴニ
スト）、アセトアミノフェン、またはフェナセチンなど
の鎮痛剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤（例えばｉＮＯＳま
たはｎＮＯＳ阻害剤）；腫瘍壊死因子αの放出または作
用阻害剤；抗体治療（例えばモノクローナル抗体治
療）；カフェインを含む興奮薬；ラニチジンなどのＨ２
アンタゴニスト；オメプラゾールなどのプロトンポンプ
阻害剤；水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの
制酸薬；シメチコンなどの抗鼓腸剤；フェニレフリン、
フェニルプロパノラミン、偽性エフェドリン、オキシメ
タゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾ
リン、プロピルヘキセドリン、または左旋性デソキシエ
フェドリンなどの鬱血除去剤；コデイン、ヒドロコド
ン、カーミフェン、カルベータペンタン、またはデキス
トラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；もしくは鎮静
または非鎮静抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明が式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の１
以上の他の治療薬と組み合わせての使用を包含している
ことが理解されよう。
もに用いられることが有利であると考えられる。補助治
療に好適な薬剤の例としては、グリシンアンタゴニス
ト、ナトリウムチャンネル阻害剤（例えばラモトリギ
ン）、基質Ｐアンタゴニスト（例えばＮＫ１アンタゴニ
スト）、アセトアミノフェン、またはフェナセチンなど
の鎮痛剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；酸
化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤（例えばｉＮＯＳま
たはｎＮＯＳ阻害剤）；腫瘍壊死因子αの放出または作
用阻害剤；抗体治療（例えばモノクローナル抗体治
療）；カフェインを含む興奮薬；ラニチジンなどのＨ２
アンタゴニスト；オメプラゾールなどのプロトンポンプ
阻害剤；水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの
制酸薬；シメチコンなどの抗鼓腸剤；フェニレフリン、
フェニルプロパノラミン、偽性エフェドリン、オキシメ
タゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾ
リン、プロピルヘキセドリン、または左旋性デソキシエ
フェドリンなどの鬱血除去剤；コデイン、ヒドロコド
ン、カーミフェン、カルベータペンタン、またはデキス
トラメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；もしくは鎮静
または非鎮静抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明が式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の１
以上の他の治療薬と組み合わせての使用を包含している
ことが理解されよう。
【００３４】式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容さ
れる誘導体は便宜には医薬組成物の形で投与される。よ
って、本発明のもう１つの態様において、本発明者らは
ヒト医薬または獣医薬における使用に適合した、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体を含
んでなる、医薬組成物を提供する。かかる組成物は便宜
には１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混
合して通常の使用に提供され得る。
れる誘導体は便宜には医薬組成物の形で投与される。よ
って、本発明のもう１つの態様において、本発明者らは
ヒト医薬または獣医薬における使用に適合した、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体を含
んでなる、医薬組成物を提供する。かかる組成物は便宜
には１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混
合して通常の使用に提供され得る。
【００３５】式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容さ
れる誘導体はいずれの好適な方法による投与のために処
方され得る。それらは、例えば局所投与または吸入によ
る投与用に、またはさらに好ましくは経口、経皮または
非経口投与用に処方され得る。その医薬組成物は式
（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の徐
放性をなし得るような形であると考えられる。
れる誘導体はいずれの好適な方法による投与のために処
方され得る。それらは、例えば局所投与または吸入によ
る投与用に、またはさらに好ましくは経口、経皮または
非経口投与用に処方され得る。その医薬組成物は式
（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の徐
放性をなし得るような形であると考えられる。
【００３６】経口投与用には、医薬組成物は許容される
賦形剤とともに、常法で製造される例えば錠剤（舌下錠
を含む）、カプセル剤、散剤、水剤、シロップ剤または
懸濁液の形をとってもよい。
賦形剤とともに、常法で製造される例えば錠剤（舌下錠
を含む）、カプセル剤、散剤、水剤、シロップ剤または
懸濁液の形をとってもよい。
【００３７】経皮投与用には、医薬組成物を経皮イオン
導入膏薬などの経皮膏薬の形で与えてよい。
導入膏薬などの経皮膏薬の形で与えてよい。
【００３８】非経口投与用には、医薬組成物を注射また
は持続注入（例えば静脈内、血管内または皮下）で与え
てよい。組成物は油性または水性ビヒクル中の、懸濁
液、水薬または乳剤の形をとってよく、沈殿防止剤、安
定剤および／または分散助剤などの配合剤を含んでよ
い。注射による投与では、これらは単位用量投与形また
は好ましくは防腐剤を添加した複用量投与形をとっても
よい。
は持続注入（例えば静脈内、血管内または皮下）で与え
てよい。組成物は油性または水性ビヒクル中の、懸濁
液、水薬または乳剤の形をとってよく、沈殿防止剤、安
定剤および／または分散助剤などの配合剤を含んでよ
い。注射による投与では、これらは単位用量投与形また
は好ましくは防腐剤を添加した複用量投与形をとっても
よい。
【００３９】あるいは非経口投与で、有効成分を好適な
ビヒクルと再構成して粉末状にしてもよい。
ビヒクルと再構成して粉末状にしてもよい。
【００４０】本発明の化合物はまたデポー剤として処方
してもよい。かかる長時間作用製剤は注入（例えば皮下
または筋肉内に）によるか、または筋内注射により投与
してよい。従って、例えば本発明の化合物は好適な高分
子または疎水性物質（例えば許容される油状物質中の乳
剤として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難
溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方してもよい。
してもよい。かかる長時間作用製剤は注入（例えば皮下
または筋肉内に）によるか、または筋内注射により投与
してよい。従って、例えば本発明の化合物は好適な高分
子または疎水性物質（例えば許容される油状物質中の乳
剤として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難
溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方してもよい。
【００４１】前記のように、本発明の化合物は他の治療
薬と組み合わせて用いてもよい。よって、本発明はさら
なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上
許容される誘導体ならびにさらなる治療剤を含んでなる
配合剤を提供する。
薬と組み合わせて用いてもよい。よって、本発明はさら
なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上
許容される誘導体ならびにさらなる治療剤を含んでなる
配合剤を提供する。
【００４２】前記の配合剤は便宜には医薬製剤の形で使
用するために提供されてよく、よって前記配合剤ならび
に薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬
製剤は本発明のさらなる態様を含む。かかる配合剤の各
成分は、個別または組み合わせた医薬製剤で、逐次また
は同時のいずれで投与してもよい。
用するために提供されてよく、よって前記配合剤ならび
に薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬
製剤は本発明のさらなる態様を含む。かかる配合剤の各
成分は、個別または組み合わせた医薬製剤で、逐次また
は同時のいずれで投与してもよい。
【００４３】式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容さ
れる誘導体が同じ病状に対して有効な第２の治療薬と組
み合わせて用いられる場合、各化合物の用量はその化合
物を単独で用いる場合と異なる。当業者ならば適切な用
量が容易に理解されよう。
れる誘導体が同じ病状に対して有効な第２の治療薬と組
み合わせて用いられる場合、各化合物の用量はその化合
物を単独で用いる場合と異なる。当業者ならば適切な用
量が容易に理解されよう。
【００４４】ヒト治療用に提案される式（Ｉ）の化合物
の１日の投与量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／
ｋｇといった０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇで
あり、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを便宜
には１〜４回で投与してよい。使用される正確な投与量
は受容者の年齢および病状ならびに投与経路によるであ
ろう。従って、全身投与には、例えば０．２５ｍｇ／ｋ
ｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日の投与量が好適であろう。
の１日の投与量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／
ｋｇといった０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇで
あり、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを便宜
には１〜４回で投与してよい。使用される正確な投与量
は受容者の年齢および病状ならびに投与経路によるであ
ろう。従って、全身投与には、例えば０．２５ｍｇ／ｋ
ｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日の投与量が好適であろう。
【００４５】式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容さ
れる誘導体は類似構造を有する化合物の製造についての
当技術分野で公知ないずれの方法によっても製造でき
る。
れる誘導体は類似構造を有する化合物の製造についての
当技術分野で公知ないずれの方法によっても製造でき
る。
【００４６】式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容さ
れる誘導体を製造する好適な方法は下記に記載される。
下記の式では，Ｒ０〜Ｒ５およびｎは、特に断りのない
限り、前記の式（Ｉ）に記載の通りであり；ＨａｌはＢ
ｒまたはＩなどのハロゲンであり；Ｘ−はＩ−などのカ
ウンターイオンであり；アルキルは前記定義の通りであ
る。
れる誘導体を製造する好適な方法は下記に記載される。
下記の式では，Ｒ０〜Ｒ５およびｎは、特に断りのない
限り、前記の式（Ｉ）に記載の通りであり；ＨａｌはＢ
ｒまたはＩなどのハロゲンであり；Ｘ−はＩ−などのカ
ウンターイオンであり；アルキルは前記定義の通りであ
る。
【００４７】よって、第１の工程（Ａ）によれば、式
（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）
（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）
【化８】
の化合物もしくはその保護された誘導体を、式（ＩＩ
Ｉ）
Ｉ）
【化３】
のホウ素酸（boronic acid）もしくは好適なその誘導体
と好適な遷移金属触媒の存在下で反応させることにより
製造され得る。式（ＩＩＩ）の好適な誘導体として、R.
Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510
に記載されるものなどのホウ素酸エステルが挙げられ
る。便宜には、この反応はエーテル（例えば１，２ジメ
トキシエタン）などの溶媒中、無機塩基（例えば炭酸ナ
トリウム）などの塩基の存在下で、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム
触媒を使用して行われる。
と好適な遷移金属触媒の存在下で反応させることにより
製造され得る。式（ＩＩＩ）の好適な誘導体として、R.
Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510
に記載されるものなどのホウ素酸エステルが挙げられ
る。便宜には、この反応はエーテル（例えば１，２ジメ
トキシエタン）などの溶媒中、無機塩基（例えば炭酸ナ
トリウム）などの塩基の存在下で、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム
触媒を使用して行われる。
【００４８】もう１つの工程（Ｂ）によれば、式（Ｉ）
の化合物（式中、Ｒ３はＣ１−６アルキルである）は式
（ＩＶ）
の化合物（式中、Ｒ３はＣ１−６アルキルである）は式
（ＩＶ）
【化９】
の化合物もしくはその保護された誘導体を通常の条件下
で酸化させることにより製造され得る。便宜には、この
酸化はペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（商標）
として知られる）などの一過硫酸塩化合物を用いて実施
され、さらにこの反応は水性アルコール（例えば水性メ
タノール）などの溶媒中、−７８℃〜周囲温度間で行わ
れる。
で酸化させることにより製造され得る。便宜には、この
酸化はペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（商標）
として知られる）などの一過硫酸塩化合物を用いて実施
され、さらにこの反応は水性アルコール（例えば水性メ
タノール）などの溶媒中、−７８℃〜周囲温度間で行わ
れる。
【００４９】もう１つの工程（Ｃ）によれば、式（Ｉ）
の化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルスルホニルで
ある）は式（Ｖ）
の化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルスルホニルで
ある）は式（Ｖ）
【化５】
の化合物もしくはその保護された誘導体を通常の条件下
で酸化させることにより製造され得る。便宜には、この
酸化はすぐ上の工程（Ｂ）について記載されるように実
施される。
で酸化させることにより製造され得る。便宜には、この
酸化はすぐ上の工程（Ｂ）について記載されるように実
施される。
【００５０】もう１つの工程（Ｄ）によれば、式（Ｉ）
の化合物（式中、Ｒ１は１以上のフッ素原子で置換され
たＣ１−６アルコキシである）は式（ＶＩ）
の化合物（式中、Ｒ１は１以上のフッ素原子で置換され
たＣ１−６アルコキシである）は式（ＶＩ）
【化６】
のアルコールもしくはその保護された誘導体をハロフル
オロアルカンと通常の条件下で反応させることにより製
造され得る。便宜には、この反応は極性溶媒（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、無機水
素化物（例えば水素化ナトリウム）などの強塩基の存在
下、ほぼ周囲温度で、さらに所望の式（Ｉ）の化合物を
得るために適当なブロモフルオロアルカンを使用して実
施される。
オロアルカンと通常の条件下で反応させることにより製
造され得る。便宜には、この反応は極性溶媒（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、無機水
素化物（例えば水素化ナトリウム）などの強塩基の存在
下、ほぼ周囲温度で、さらに所望の式（Ｉ）の化合物を
得るために適当なブロモフルオロアルカンを使用して実
施される。
【００５１】もう１つの工程（Ｅ）によれば、式（Ｉ）
の化合物は前駆体として式（Ｉ）の別の化合物を使用し
て相互変換することにより製造され得る。次の手法は好
適な相互変換について示している。式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１またはＲ２は１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−６アルキルを示す）は、適当な式（Ｉ）の化
合物（式中、Ｒ１またはＲ２はＣ１−６ヒドロキシアル
キル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルを示
す）から好適なフッ素源で処理することにより製造され
得る。好適なフッ素源としては、例えばジエチルアミノ
サルファトリフルオリドが挙げられる。便宜には、この
反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）な
どの溶媒の存在下、−７８℃といった低温で実施され
る。
の化合物は前駆体として式（Ｉ）の別の化合物を使用し
て相互変換することにより製造され得る。次の手法は好
適な相互変換について示している。式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１またはＲ２は１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−６アルキルを示す）は、適当な式（Ｉ）の化
合物（式中、Ｒ１またはＲ２はＣ１−６ヒドロキシアル
キル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルを示
す）から好適なフッ素源で処理することにより製造され
得る。好適なフッ素源としては、例えばジエチルアミノ
サルファトリフルオリドが挙げられる。便宜には、この
反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）な
どの溶媒の存在下、−７８℃といった低温で実施され
る。
【００５２】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２
はＣ（Ｏ）Ｈを示す）は、対応する式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１またはＲ２はＣＨ２ＯＨを示す）から酸化
することにより製造され得る。好適な酸化剤としては、
例えば四酸化マンガンが挙げられる。便宜には、この酸
化はハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム）などの
溶媒の存在下、高温（例えば還流）で実施される。
はＣ（Ｏ）Ｈを示す）は、対応する式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１またはＲ２はＣＨ２ＯＨを示す）から酸化
することにより製造され得る。好適な酸化剤としては、
例えば四酸化マンガンが挙げられる。便宜には、この酸
化はハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム）などの
溶媒の存在下、高温（例えば還流）で実施される。
【００５３】式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２
はＣ１−６ヒドロキシアルキルを示し、かつ水酸基はピ
リダジン環に結合した炭素に結合する）は、式（Ｉ）の
化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は対応するアルデヒドま
たはケトンを示す）を還元することにより製造され得
る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどの水素化還元剤が挙げられる。便宜には、こ
の還元はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）
などの溶媒の存在下、−７８℃といった低温で実施され
る。
はＣ１−６ヒドロキシアルキルを示し、かつ水酸基はピ
リダジン環に結合した炭素に結合する）は、式（Ｉ）の
化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は対応するアルデヒドま
たはケトンを示す）を還元することにより製造され得
る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどの水素化還元剤が挙げられる。便宜には、こ
の還元はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）
などの溶媒の存在下、−７８℃といった低温で実施され
る。
【００５４】当業者には理解されるように、式（Ｉ）の
化合物の合成のいずれの工程においても望ましくない副
反応を行わせないように、分子内の１以上の感受性基を
保護することが必要または望ましいと考えられる。
化合物の合成のいずれの工程においても望ましくない副
反応を行わせないように、分子内の１以上の感受性基を
保護することが必要または望ましいと考えられる。
【００５５】よって、式（Ｉ）の化合物を製造するため
のもう１つの工程（Ｆ）は、式（Ｉ）の化合物の保護さ
れた誘導体を脱保護することを含んでなる。
のもう１つの工程（Ｆ）は、式（Ｉ）の化合物の保護さ
れた誘導体を脱保護することを含んでなる。
【００５６】式（Ｉ）の化合物の製造に使用される保護
基は常法で使用され得る。例えばかかる基を除去するた
めの方法もまた記載するTheodora W. Greene and Peter
G. M. Wutsによる'Protective Groups in Organic Syn
thesis'，第二版，（John Wiley and Sons, 1991）に記
載されるものを参照。
基は常法で使用され得る。例えばかかる基を除去するた
めの方法もまた記載するTheodora W. Greene and Peter
G. M. Wutsによる'Protective Groups in Organic Syn
thesis'，第二版，（John Wiley and Sons, 1991）に記
載されるものを参照。
【００５７】式（ＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）
【化１０】
の化合物を常法によりハロゲン化することにより製造さ
れ得る。
れ得る。
【００５８】従って、式（ＶＩ）のエステルはまず、例
えば溶媒（例えばエタノール）の存在下、高温で、強塩
基（例えば水酸化ナトリウム）で処理することにより、
その対応する酸へ加水分解される。次いで、対応する酸
をハロゲン化剤で、便宜には周囲温度において、かつ溶
媒中（例えば塩素化炭化水素）で処理する、その条件下
で酸はハロゲン化および脱炭酸反応がともに行われる。
便宜には、そのハロゲン化剤は強酸（例えば酢酸中の臭
化水素酸）またはＮ−ブロモスクシンイミドの存在下の
臭素などの臭素化剤であり、式（ＩＩ）の対応する化合
物（式中、Ｈａｌは臭素である）を得る。
えば溶媒（例えばエタノール）の存在下、高温で、強塩
基（例えば水酸化ナトリウム）で処理することにより、
その対応する酸へ加水分解される。次いで、対応する酸
をハロゲン化剤で、便宜には周囲温度において、かつ溶
媒中（例えば塩素化炭化水素）で処理する、その条件下
で酸はハロゲン化および脱炭酸反応がともに行われる。
便宜には、そのハロゲン化剤は強酸（例えば酢酸中の臭
化水素酸）またはＮ−ブロモスクシンイミドの存在下の
臭素などの臭素化剤であり、式（ＩＩ）の対応する化合
物（式中、Ｈａｌは臭素である）を得る。
【００５９】式（ＶＩＩ）のエステルは式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
の化合物を、式（ＩＸ）
【化１２】
のアミノピリダジニウム複合体と通常の条件下で反応さ
せることにより製造され得る。便宜には、この反応は炭
酸カリウムなどの塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの溶媒の存在下、周囲温度で実施される。
せることにより製造され得る。便宜には、この反応は炭
酸カリウムなどの塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの溶媒の存在下、周囲温度で実施される。
【００６０】式（ＩＩＩ）のホウ素酸は公知の化合物で
あるか、あるいは例えばＥＰＡ公報第５３３２６８号に
記載されるものなど文献にある方法により製造され得
る。
あるか、あるいは例えばＥＰＡ公報第５３３２６８号に
記載されるものなど文献にある方法により製造され得
る。
【００６１】式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合
物は、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物からの製
造法について記載されるものと類似の方法により製造さ
れ得る。
物は、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物からの製
造法について記載されるものと類似の方法により製造さ
れ得る。
【００６２】式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知の化合物で
あるか、あるいは例えばD H Wadsworth et al, J Org C
hem, (1987), 52(16), 3662-8およびJ. Morris and D.
G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6に記載される
ものなど文献にある方法により製造され得る。
あるか、あるいは例えばD H Wadsworth et al, J Org C
hem, (1987), 52(16), 3662-8およびJ. Morris and D.
G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6に記載される
ものなど文献にある方法により製造され得る。
【００６３】式（ＩＸ）の化合物は公知の化合物である
か、あるいは例えばY Kobayashi et al, Chem Pharm Bu
ll, (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurit
a and K.Takayama; Chem Pharm. Bull, 28(9) 2676-268
1 (1980)およびK Novitskii et al, Khim Geterotskil
Soedin, 1970 2, 57-62に記載されるものなど文献にあ
る方法により製造され得る。
か、あるいは例えばY Kobayashi et al, Chem Pharm Bu
ll, (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurit
a and K.Takayama; Chem Pharm. Bull, 28(9) 2676-268
1 (1980)およびK Novitskii et al, Khim Geterotskil
Soedin, 1970 2, 57-62に記載されるものなど文献にあ
る方法により製造され得る。
【００６４】前記のある中間体は新規化合物であり、本
明細書の新規中間体総てが本発明のさらなる態様をなす
ことが理解されよう。式（ＩＩ）の化合物が重要な中間
体であり、本発明の特殊な態様を示している。
明細書の新規中間体総てが本発明のさらなる態様をなす
ことが理解されよう。式（ＩＩ）の化合物が重要な中間
体であり、本発明の特殊な態様を示している。
【００６５】便宜には、本発明の化合物は処理後、遊離
塩基の形で単離される。本発明の化合物の薬学上許容さ
れる酸付加塩は常法を用いて製造され得る。
塩基の形で単離される。本発明の化合物の薬学上許容さ
れる酸付加塩は常法を用いて製造され得る。
【００６６】本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和
物）は前記の工程段階のうち１つの処理進行中に形成さ
れる。
物）は前記の工程段階のうち１つの処理進行中に形成さ
れる。
【００６７】以下、実施例により本発明を説明するが、
何ら本発明を限定するものではない。総ての温度は℃で
ある。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃ
ｋ９３８５シリカを用いて行った。薄層クロマトグラフ
ィー（Ｔｌｃ）はシリカプレートで行った。ＮＭＲはＢ
ｒｕｃｋｅｒ２５０ＭＨｚ分光計で行った。化学シフト
は、内部化学シフト基準としてのテトラメチルシランに
関してδｐｐｍで示される。次の略語：Ｍｅ＝メチル、
ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線およびｍ＝多重線
を用いる。
何ら本発明を限定するものではない。総ての温度は℃で
ある。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃ
ｋ９３８５シリカを用いて行った。薄層クロマトグラフ
ィー（Ｔｌｃ）はシリカプレートで行った。ＮＭＲはＢ
ｒｕｃｋｅｒ２５０ＭＨｚ分光計で行った。化学シフト
は、内部化学シフト基準としてのテトラメチルシランに
関してδｐｐｍで示される。次の略語：Ｍｅ＝メチル、
ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線およびｍ＝多重線
を用いる。
【００６８】実施例１ ６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−
ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メ
チルエステル アセトニトリル（１２５ｍｌ）中の３−（４−フルオロ
フェニル）−プロプ−２−イオン酸メチルエステル
（３．３６ｇ）と１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジ
ン−１−イウムメシチレンスルホネート１（６．１４１
９ｇ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（３．３９ｍｌ）を加え、混合
物を周囲温度で４８時間攪拌した。最初の２時間は反応
物に通気した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）に溶かし、水洗し（３ｘ２５ｍｌ）、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空蒸発させると、褐
色の固体として標題の化合物が得られた（４．７７
ｇ）。１ HNMR(CDCl3):8.4(d, 1H, J=10Hz) 7.85-7.90(m, 2H)
7.1-7.2(m, 2H) 6.9-7.0(d, 1H, J=10Hz) 4.1(s, 3H)
3.9 (s,3H) MH＋302 Ref:１T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Che
m. Pham. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980)
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−
ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メ
チルエステル アセトニトリル（１２５ｍｌ）中の３−（４−フルオロ
フェニル）−プロプ−２−イオン酸メチルエステル
（３．３６ｇ）と１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジ
ン−１−イウムメシチレンスルホネート１（６．１４１
９ｇ）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（３．３９ｍｌ）を加え、混合
物を周囲温度で４８時間攪拌した。最初の２時間は反応
物に通気した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチル
（１５０ｍｌ）に溶かし、水洗し（３ｘ２５ｍｌ）、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空蒸発させると、褐
色の固体として標題の化合物が得られた（４．７７
ｇ）。１ HNMR(CDCl3):8.4(d, 1H, J=10Hz) 7.85-7.90(m, 2H)
7.1-7.2(m, 2H) 6.9-7.0(d, 1H, J=10Hz) 4.1(s, 3H)
3.9 (s,3H) MH＋302 Ref:１T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Che
m. Pham. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980)
【００６９】（ｉｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオ
ロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３
−カルボン酸 ６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾ
ロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（４．４６９ｇ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（５
０ｍｌ）およびメタノール（９０ｍｌ）の混合物を２時
間加熱還流した。冷却した溶液を２Ｎの塩酸（２００ｍ
ｌ）に加え、濾過することにより固体として標題の化合
物を単離した（３．６３９ｇ）。１ HNMR(DMSO-d６): 12.8(br. s, 1H) 8.4(d, 1H, J=10H
z) 7.8-7.9(m, 2H) 7.21-7.32(m, 2H) 7.15-7.2(d, 1H,
J=10Hz) 4.0(s, 3H) MH＋288
ロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３
−カルボン酸 ６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾ
ロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（４．４６９ｇ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（５
０ｍｌ）およびメタノール（９０ｍｌ）の混合物を２時
間加熱還流した。冷却した溶液を２Ｎの塩酸（２００ｍ
ｌ）に加え、濾過することにより固体として標題の化合
物を単離した（３．６３９ｇ）。１ HNMR(DMSO-d６): 12.8(br. s, 1H) 8.4(d, 1H, J=10H
z) 7.8-7.9(m, 2H) 7.21-7.32(m, 2H) 7.15-7.2(d, 1H,
J=10Hz) 4.0(s, 3H) MH＋288
【００７０】（ｉｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−
メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−
２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８６９ｍｇ）と重炭
酸ナトリウム（７５６ｍｇ）の混合物をＮ−ブロモスク
シンイミド（５８７ｍｇ）で処理し、周囲温度で１時間
攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３
×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空
蒸発させた。得られた褐色の個体（１．６１２ｇ）を
１，２ジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶かした。２Ｎ
の炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ）を４−（メタンスル
ホニル）フェニルホウ素酸（６６０ｍｇ）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００
ｍｇ）とともに加え、混合物を２０時間加熱還流した。
反応物を水（５０ｍｌ）に入れてジクロロメタン（３×
１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させると褐色の固体（１．１
１６ｇ）が得られ、これをシクロヘキサン／酢酸エチル
（４：１次いで２：１）で溶出するシリカのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の
固体として標題の化合物が得られた（３９０ｍｇ）。 Tlc, SiO２，Rf0.3（１：１シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）、検出ＵＶ MH＋398
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−
メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−
２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８６９ｍｇ）と重炭
酸ナトリウム（７５６ｍｇ）の混合物をＮ−ブロモスク
シンイミド（５８７ｍｇ）で処理し、周囲温度で１時間
攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３
×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空
蒸発させた。得られた褐色の個体（１．６１２ｇ）を
１，２ジメトキシエタン（２０ｍｌ）に溶かした。２Ｎ
の炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ）を４−（メタンスル
ホニル）フェニルホウ素酸（６６０ｍｇ）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００
ｍｇ）とともに加え、混合物を２０時間加熱還流した。
反応物を水（５０ｍｌ）に入れてジクロロメタン（３×
１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させると褐色の固体（１．１
１６ｇ）が得られ、これをシクロヘキサン／酢酸エチル
（４：１次いで２：１）で溶出するシリカのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の
固体として標題の化合物が得られた（３９０ｍｇ）。 Tlc, SiO２，Rf0.3（１：１シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）、検出ＵＶ MH＋398
【００７１】（ｉｖ）２−（４−フルオロ−フェニル）
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オル ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，
５−ｂ］ピリダジン（３２１ｍｇ）と塩酸ピリダジン
（１，４ｇ）の混合物を密閉容器（Ｒｅａｃｔｉｖｉａ
ｌＴＭ）中で２００℃で３時間加熱した。冷却した反応
物を水（２０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（３×３０ｍ
ｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過して真空蒸発させると固体が得られ、これ
をジエチルエーテルでトリチュレートすると、固体とし
て標題の化合物が得られた（１．１９ｍｇ）。 Tlc, SiO２，Rf0.07（１：２シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）、検出ＵＶ MH＋384
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オル ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，
５−ｂ］ピリダジン（３２１ｍｇ）と塩酸ピリダジン
（１，４ｇ）の混合物を密閉容器（Ｒｅａｃｔｉｖｉａ
ｌＴＭ）中で２００℃で３時間加熱した。冷却した反応
物を水（２０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（３×３０ｍ
ｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過して真空蒸発させると固体が得られ、これ
をジエチルエーテルでトリチュレートすると、固体とし
て標題の化合物が得られた（１．１９ｍｇ）。 Tlc, SiO２，Rf0.07（１：２シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）、検出ＵＶ MH＋384
【００７２】（ｖ）６−ジフルオロメトキシ−２−（４
−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オ
ル（０．２ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．０４６
ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、発泡が終わった
後、混合物にブロモジフルオロメタンガス流を周囲温度
で３０分通気した。次いで反応混合物を水（５０ｍ）に
入れて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を
水洗し（３×５０ｍｌ）、乾燥させ真空濃縮した。残渣
をクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体
として標題の化合物が得られた（０．１７ｇ）。 MH＋=434１ HNMR(CDCl３):δ8.05-8.0 (d, J=10HZ, 2H) 8.0-7.95
(d, J=10HZ, 1H) 7.6-7.5(m, 4H) 7.8-7.2(t, J=70HZ,
1H) 7.1-7.05(t, J=11HZ, 2H) 6.9-6.85(d, J=10HZ, 1
H) 3.15(s, 3H) Tlc, SiO２，Rf0.35（酢酸エチル／シクロヘキサン
（１：１））
−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オ
ル（０．２ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．０４６
ｇ、鉱油中に６０％分散）で処理し、発泡が終わった
後、混合物にブロモジフルオロメタンガス流を周囲温度
で３０分通気した。次いで反応混合物を水（５０ｍ）に
入れて酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を
水洗し（３×５０ｍｌ）、乾燥させ真空濃縮した。残渣
をクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体
として標題の化合物が得られた（０．１７ｇ）。 MH＋=434１ HNMR(CDCl３):δ8.05-8.0 (d, J=10HZ, 2H) 8.0-7.95
(d, J=10HZ, 1H) 7.6-7.5(m, 4H) 7.8-7.2(t, J=70HZ,
1H) 7.1-7.05(t, J=11HZ, 2H) 6.9-6.85(d, J=10HZ, 1
H) 3.15(s, 3H) Tlc, SiO２，Rf0.35（酢酸エチル／シクロヘキサン
（１：１））
【００７３】実施例２ ３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−
メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン （ｉ）２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエス
テル アセトニトリル中のメチル３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−プロプ−２−イオン酸１（１４．４６ｇ、７６ｍ
Ｍ）と１−アミノヨー化ピリダジニウム２（２当量）の
溶液にジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エ
ン（２２．７６ｍｌ、２当量）を窒素下で滴下し、６時
間攪拌した。トルエン、次いでトルエン：酢酸エチル
（９：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製すると、褐色の固体として標題の化合物が得
られた（２．７６ｇ）。 MH＋=284１ HNMR(CDCl３)δ3.87(3H, s) 3.9(3H, s) 7.0(2H, d,
J=9Hz) 7.25(1H, dd, J=9&4Hz) 7.90(2H, d, J=9Hz) 8.
45(1H, dd, J=4 & 2Hz) 8.55(1H, dd, J=9 & 2Hz) Ref:１J. Morris and D. G. Wishka, Synthesis (199
4), (1), 43-6 Ref:２kobayashi et al Chem. Pharm. Bullz (1971), 1
9 (10), 2106-15
メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン （ｉ）２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエス
テル アセトニトリル中のメチル３−（４−メトキシ−フェニ
ル）−プロプ−２−イオン酸１（１４．４６ｇ、７６ｍ
Ｍ）と１−アミノヨー化ピリダジニウム２（２当量）の
溶液にジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エ
ン（２２．７６ｍｌ、２当量）を窒素下で滴下し、６時
間攪拌した。トルエン、次いでトルエン：酢酸エチル
（９：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製すると、褐色の固体として標題の化合物が得
られた（２．７６ｇ）。 MH＋=284１ HNMR(CDCl３)δ3.87(3H, s) 3.9(3H, s) 7.0(2H, d,
J=9Hz) 7.25(1H, dd, J=9&4Hz) 7.90(2H, d, J=9Hz) 8.
45(1H, dd, J=4 & 2Hz) 8.55(1H, dd, J=9 & 2Hz) Ref:１J. Morris and D. G. Wishka, Synthesis (199
4), (1), 43-6 Ref:２kobayashi et al Chem. Pharm. Bullz (1971), 1
9 (10), 2106-15
【００７４】（ｉｉ）３−（４−メタンスルホニル−フ
ェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン エタノール（３０ｍｌ）中の２−（４−メトキシ−フェ
ニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カル
ボン酸メチルエステル（２．７６ｇ）と水酸化ナトリウ
ムの水溶液（２Ｎ、３０ｍｌ）の混合物を窒素下で２時
間還流した。冷却した混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化
し、得られた白色固体（２．５３ｇ）を濾過により単離
した。この固体をＤＭＦに溶かし、重炭酸ナトリウム
（２．６７ｇ、３．３当量）とそれに次いでＮ−ブロモ
スクシンイミド（１．８８ｇ、１．１当量）を少量ずつ
加えた。窒素下で１時間攪拌後、水を加えて酢酸エチル
（２×２５ｍｌ）で抽出した。乾燥させた有機相を濃縮
し、残渣をＤＭＥ（６０ｍｌ）に溶かした。炭酸ナトリ
ウム水溶液（２Ｎ、１５ｍｌ）とそれに次いで４−メタ
ンスルホニル−フェニルホウ素酸（３．１２ｇ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下で
１８時間加熱還流し、冷却して水に注ぎ、酢酸エチル
（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥させ
シリカゲルで濃縮した。トルエン：酢酸エチル（８：
１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより
濃縮すると、乳白色の固体として標題の化合物が得られ
た（３．５８ｇ）。 MH＋380１ HNMR(DMSO)δ3.25(3H, s) 3.75(3H, s) 6.95(2H, d,
J=8.5Hz) 7.25(1H, dd, J=9 & 5Hz) 7.45(2H, d,J=8.5H
z) 7.60(2H, d, J=8Hz) 7.9(2H, d, J=8.5Hz) 8.15(1H,
dd, J=9 & 2Hz) 8.49(1H, dd, J=5 & 2Hz)
ェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン エタノール（３０ｍｌ）中の２−（４−メトキシ−フェ
ニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カル
ボン酸メチルエステル（２．７６ｇ）と水酸化ナトリウ
ムの水溶液（２Ｎ、３０ｍｌ）の混合物を窒素下で２時
間還流した。冷却した混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化
し、得られた白色固体（２．５３ｇ）を濾過により単離
した。この固体をＤＭＦに溶かし、重炭酸ナトリウム
（２．６７ｇ、３．３当量）とそれに次いでＮ−ブロモ
スクシンイミド（１．８８ｇ、１．１当量）を少量ずつ
加えた。窒素下で１時間攪拌後、水を加えて酢酸エチル
（２×２５ｍｌ）で抽出した。乾燥させた有機相を濃縮
し、残渣をＤＭＥ（６０ｍｌ）に溶かした。炭酸ナトリ
ウム水溶液（２Ｎ、１５ｍｌ）とそれに次いで４−メタ
ンスルホニル−フェニルホウ素酸（３．１２ｇ）および
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下で
１８時間加熱還流し、冷却して水に注ぎ、酢酸エチル
（２×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥させ
シリカゲルで濃縮した。トルエン：酢酸エチル（８：
１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより
濃縮すると、乳白色の固体として標題の化合物が得られ
た（３．５８ｇ）。 MH＋380１ HNMR(DMSO)δ3.25(3H, s) 3.75(3H, s) 6.95(2H, d,
J=8.5Hz) 7.25(1H, dd, J=9 & 5Hz) 7.45(2H, d,J=8.5H
z) 7.60(2H, d, J=8Hz) 7.9(2H, d, J=8.5Hz) 8.15(1H,
dd, J=9 & 2Hz) 8.49(1H, dd, J=5 & 2Hz)
【００７５】実施例３ ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンス
ルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン （ｉ）４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−フ
ェノール −７０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピ
ラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３．５８ｇ）に３臭
化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、２．１当量）を
加えた。混合物を１０分攪拌し、次いで０℃まで加温
し、０℃で一晩攪拌した、反応混合物を炭酸カリウムで
アルカリ性にし、次いで塩酸（２Ｍ）で酸性にし、水に
注いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濾
過して濃縮すると、黄色の固体として標題の化合物が得
られた（１．８７ｇ）。 MH＋366１ HNMR(DMSO)δ3.30(3H, s) 6.80(2H, d, J=8.5Hz) 7.3
0(1H, dd, J=9 & 5Hz) 7.35(2H, d, J=8.5Hz) 7.60(2H,
d, J=8Hz) 8.0(2H, d, J=8.5Hz) 8.20(1H, dd, J=9 &
2Hz) 8.55(1H, dd, J=5 & 2Hz) 9.75(1H,s)
ルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン （ｉ）４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−フ
ェノール −７０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−メタンスルホニ
ル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピ
ラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３．５８ｇ）に３臭
化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、２．１当量）を
加えた。混合物を１０分攪拌し、次いで０℃まで加温
し、０℃で一晩攪拌した、反応混合物を炭酸カリウムで
アルカリ性にし、次いで塩酸（２Ｍ）で酸性にし、水に
注いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濾
過して濃縮すると、黄色の固体として標題の化合物が得
られた（１．８７ｇ）。 MH＋366１ HNMR(DMSO)δ3.30(3H, s) 6.80(2H, d, J=8.5Hz) 7.3
0(1H, dd, J=9 & 5Hz) 7.35(2H, d, J=8.5Hz) 7.60(2H,
d, J=8Hz) 8.0(2H, d, J=8.5Hz) 8.20(1H, dd, J=9 &
2Hz) 8.55(1H, dd, J=5 & 2Hz) 9.75(1H,s)
【００７６】（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン アセトニトリル（３０ｍｌ）中の４−［３−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン−２−イル］−フェノール（６６３ｍｇ、１．
８２）、ヨードエタン（１当量）および炭酸カリウム
（２当量）を窒素下で１８時間加熱還流した。冷却した
反応混合物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）
で分液した。有機相を回収し、乾燥させてクロマトグラ
フィーによって精製すると、乳白色の発泡物質として標
題の化合物が得られた（５４７ｍｇ）。 MH＋394１ HNMR(DMSO)δ1.45 (3H, t, J=7Hz) 3.10(3H, s) 4.1
(2H, q, J=7Hz) 6.87(2H, d, J=9Hz) 7.08(1H, dd, J=9
& 5Hz) 7.55(4H, t, J=9Hz) 7.92(1H, dd,J=9 &2Hz)
7.95(2H, d, J=9Hz) 8.20(1H, dd,J=9 & 2Hz) 8.32(1H,
dd, J=5 & 2Hz)
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン アセトニトリル（３０ｍｌ）中の４−［３−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン−２−イル］−フェノール（６６３ｍｇ、１．
８２）、ヨードエタン（１当量）および炭酸カリウム
（２当量）を窒素下で１８時間加熱還流した。冷却した
反応混合物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）
で分液した。有機相を回収し、乾燥させてクロマトグラ
フィーによって精製すると、乳白色の発泡物質として標
題の化合物が得られた（５４７ｍｇ）。 MH＋394１ HNMR(DMSO)δ1.45 (3H, t, J=7Hz) 3.10(3H, s) 4.1
(2H, q, J=7Hz) 6.87(2H, d, J=9Hz) 7.08(1H, dd, J=9
& 5Hz) 7.55(4H, t, J=9Hz) 7.92(1H, dd,J=9 &2Hz)
7.95(2H, d, J=9Hz) 8.20(1H, dd,J=9 & 2Hz) 8.32(1H,
dd, J=5 & 2Hz)
【００７７】実施例４ ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニ
ル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾ
ロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルス
ルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−
カルボン酸メチルエステル ＴＦＡ（２５ｍｌ）に固体のｔ−ブトキシカルボニル−
Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン１（７．
８ｇ）を１０分間にわたって攪拌しながら少量ずつ加
え、次いでさらに２０分間攪拌した。溶液を氷上（〜２
００ｍｌ）に注ぎ、氷が溶けるまで放置した。得られた
白色の固体を濾過して回収し、水洗し、ＤＭＥ（１００
ｍｌ）に溶かした。溶液を４Ａモレキュラーシーブス上
で１．５時間乾燥させ、次いで濾過してジクロロメタン
（３５ｍｌ）中の３−メチルチオ−ピリダジン２（２．
６ｇ）の溶液に加え、反応物を室温で２０時間攪拌し
た。中間体の塩を濾過によって淡い褐色の結晶（３．８
７ｇ）として単離し、アセトニトリル（１００ｍｌ）に
懸濁し、メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−プロ
プ−２−イオン酸（２．０２ｇ）を加えた。１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２．
１ｍｌ）を滴下し、反応物を室温で２０時間攪拌した。
得られた結晶性の沈殿物を濾過して回収し、洗浄して乾
燥させた（７７０ｍｇ）。濾過物の濃縮により第２群が
得られた（４３０ｍｇ）。残渣を水と酢酸エチル（各々
１００ｍｌ）で分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）
で抽出した。合した有機物を水、ブラインで洗浄して乾
燥させた。溶媒の除去により褐色の油状物質が得られ、
これをシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出す
るシリカ（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー
によって精製すると、さらなる量の生成物（２４７ｍ
ｇ）が得られた。３群を合して淡い褐色の固体として標
題の化合物が得られた（１．４５ｇ）。 MH＋318１ HNMR(CDCl３)δ2.70 (3H, s) 3.88(3H, s) 7.08-7.18
(3H, m) 7.84(2H, m) 8.31(1H, d, J=10Hz) Ref:１K Novitskii et al, khim Geterotskil Soedin,
1970 2, 57-62 Ref:２Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (196
8), (12), 1435-45
ル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾ
ロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルス
ルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−
カルボン酸メチルエステル ＴＦＡ（２５ｍｌ）に固体のｔ−ブトキシカルボニル−
Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン１（７．
８ｇ）を１０分間にわたって攪拌しながら少量ずつ加
え、次いでさらに２０分間攪拌した。溶液を氷上（〜２
００ｍｌ）に注ぎ、氷が溶けるまで放置した。得られた
白色の固体を濾過して回収し、水洗し、ＤＭＥ（１００
ｍｌ）に溶かした。溶液を４Ａモレキュラーシーブス上
で１．５時間乾燥させ、次いで濾過してジクロロメタン
（３５ｍｌ）中の３−メチルチオ−ピリダジン２（２．
６ｇ）の溶液に加え、反応物を室温で２０時間攪拌し
た。中間体の塩を濾過によって淡い褐色の結晶（３．８
７ｇ）として単離し、アセトニトリル（１００ｍｌ）に
懸濁し、メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−プロ
プ−２−イオン酸（２．０２ｇ）を加えた。１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２．
１ｍｌ）を滴下し、反応物を室温で２０時間攪拌した。
得られた結晶性の沈殿物を濾過して回収し、洗浄して乾
燥させた（７７０ｍｇ）。濾過物の濃縮により第２群が
得られた（４３０ｍｇ）。残渣を水と酢酸エチル（各々
１００ｍｌ）で分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）
で抽出した。合した有機物を水、ブラインで洗浄して乾
燥させた。溶媒の除去により褐色の油状物質が得られ、
これをシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出す
るシリカ（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー
によって精製すると、さらなる量の生成物（２４７ｍ
ｇ）が得られた。３群を合して淡い褐色の固体として標
題の化合物が得られた（１．４５ｇ）。 MH＋318１ HNMR(CDCl３)δ2.70 (3H, s) 3.88(3H, s) 7.08-7.18
(3H, m) 7.84(2H, m) 8.31(1H, d, J=10Hz) Ref:１K Novitskii et al, khim Geterotskil Soedin,
1970 2, 57-62 Ref:２Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (196
8), (12), 1435-45
【００７８】（ｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチ
ルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン メタノール（４０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］
ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．４５
ｇ）炭酸カリウム（６９０ｍｇ）と水（１４ｍｌ）の混
合物を攪拌し、窒素下で２０時間加熱還流した。溶媒を
除去し、得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水
（２５０ｍｌ）で分液した。水層をｐＨ１まで酸性化し
（２ＭＨＣｌ）、固体を濾過して回収した（１．０ｇ、
ＭＨ＋３０４）。固体（１．０ｇ）重炭酸ナトリウム
（５５７ｍｇ）およびＮＢＳ（５９４ｍｇ）の混合物を
室温で４時間攪拌した。反応物を水（１５０ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した抽
出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させて濃縮した。得られた固体（１．０１５
ｇ、ＭＨ＋３３８，３４０）、４−（メタンスルホニ
ル）フェニルホウ素酸（９０２ｍｇ）、炭酸ナトリウム
（７４０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ）を攪拌し、ＤＭ
Ｅ（３０ｍｌｓ）および水（１５ｍｌ）中で窒素下で４
８時間加熱還流した。反応物を水に注いで酢酸エチル
（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥させ
て溶媒を除去すると褐色の固体が得られた。これをシク
ロヘキサンエチルアセトン（１：１）で溶出するシリカ
（３００ｇ）で精製すると、黄色の固体として標題の化
合物が得られた（０．７１３ｇ）。 MH＋414１ HNMRδ(DMSO) 2.65(3H, s) 3.28(3H, s) 7.20-7.30(3
H, m) 7.55(2H, m) 7.62(4H, d, J=8.5Hz) 7.95-8.05(3
H, m)
−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−メチ
ルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン メタノール（４０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］
ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．４５
ｇ）炭酸カリウム（６９０ｍｇ）と水（１４ｍｌ）の混
合物を攪拌し、窒素下で２０時間加熱還流した。溶媒を
除去し、得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水
（２５０ｍｌ）で分液した。水層をｐＨ１まで酸性化し
（２ＭＨＣｌ）、固体を濾過して回収した（１．０ｇ、
ＭＨ＋３０４）。固体（１．０ｇ）重炭酸ナトリウム
（５５７ｍｇ）およびＮＢＳ（５９４ｍｇ）の混合物を
室温で４時間攪拌した。反応物を水（１５０ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した抽
出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させて濃縮した。得られた固体（１．０１５
ｇ、ＭＨ＋３３８，３４０）、４−（メタンスルホニ
ル）フェニルホウ素酸（９０２ｍｇ）、炭酸ナトリウム
（７４０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（１７５ｍｇ）を攪拌し、ＤＭ
Ｅ（３０ｍｌｓ）および水（１５ｍｌ）中で窒素下で４
８時間加熱還流した。反応物を水に注いで酢酸エチル
（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥させ
て溶媒を除去すると褐色の固体が得られた。これをシク
ロヘキサンエチルアセトン（１：１）で溶出するシリカ
（３００ｇ）で精製すると、黄色の固体として標題の化
合物が得られた（０．７１３ｇ）。 MH＋414１ HNMRδ(DMSO) 2.65(3H, s) 3.28(3H, s) 7.20-7.30(3
H, m) 7.55(2H, m) 7.62(4H, d, J=8.5Hz) 7.95-8.05(3
H, m)
【００７９】（ｉｉｉ）２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−
（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（６０ｍｇ ０．１４５）の懸濁液と水（２ｍｌ）をオ
キソン（１９６ｍｇ ０．３２）とともに２０時間攪拌
した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）に注いでクロロホ
ルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥
させて溶媒を除去した。メタノールからの残渣の結晶化
により白色の固体として標題の化合物が得られた（６０
ｍｇ）。 MH＋446１ HNMR(DMSO-d６)δ3.34(3H, s) 3.53(3H, s) 7.33(2H,
t, J=9Hz) 7.62(2H, m) 7.68(1H, d, J=8.5Hz) 8.04(1
H, d, J=10Hz) 8.52(1H, d, J=9Hz) TLC SiO２ヘキサン：酢酸エチル（１：１）Rf0.24UV
ル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンスルホ
ニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−
（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
（６０ｍｇ ０．１４５）の懸濁液と水（２ｍｌ）をオ
キソン（１９６ｍｇ ０．３２）とともに２０時間攪拌
した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）に注いでクロロホ
ルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥
させて溶媒を除去した。メタノールからの残渣の結晶化
により白色の固体として標題の化合物が得られた（６０
ｍｇ）。 MH＋446１ HNMR(DMSO-d６)δ3.34(3H, s) 3.53(3H, s) 7.33(2H,
t, J=9Hz) 7.62(2H, m) 7.68(1H, d, J=8.5Hz) 8.04(1
H, d, J=10Hz) 8.52(1H, d, J=9Hz) TLC SiO２ヘキサン：酢酸エチル（１：１）Rf0.24UV
【００８０】実施例５ ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４
−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−［３−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，
５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（２００
ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム
（４８ｍｇ、油中に６０％分散、１．２ｍｍｏｌ）を加
えた。ブロモジフルオロメタンガスを２０分間溶液にゆ
っくりバブリングし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）
で希釈した。水で後処理した後、溶出剤としてＣＨ２Ｃ
ｌ２：酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルでのク
ロマトグラフィー、さらに溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２：
酢酸エチル（１０：１）を用いるクロマトグラフィーに
より白色の固体として標題の化合物が得られた（６３ｍ
ｇ、２８％）。 MH＋416 NMR(CDCl３)δ8.38(1H, dd, J=4Hz) 8.01(2H, d, J=8.5
Hz) 7.94(1H, dd, J=9 & 2Hz) 7.65(2H, d, J=8.5Hz)
7.57(2H, d, J=8Hz) 7.10(3H, m) 6.87-6.27(1H, t,J=
7.4Hz) 3.15(3H, s)
−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−［３−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，
５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（２００
ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム
（４８ｍｇ、油中に６０％分散、１．２ｍｍｏｌ）を加
えた。ブロモジフルオロメタンガスを２０分間溶液にゆ
っくりバブリングし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）
で希釈した。水で後処理した後、溶出剤としてＣＨ２Ｃ
ｌ２：酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルでのク
ロマトグラフィー、さらに溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２：
酢酸エチル（１０：１）を用いるクロマトグラフィーに
より白色の固体として標題の化合物が得られた（６３ｍ
ｇ、２８％）。 MH＋416 NMR(CDCl３)δ8.38(1H, dd, J=4Hz) 8.01(2H, d, J=8.5
Hz) 7.94(1H, dd, J=9 & 2Hz) 7.65(2H, d, J=8.5Hz)
7.57(2H, d, J=8Hz) 7.10(3H, m) 6.87-6.27(1H, t,J=
7.4Hz) 3.15(3H, s)
【００８１】実施例６ ４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスル
ホンアミド （ｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエス
テル アセトニトリル（１０ｍｌ）中のメチル３−（４−エト
キシ−フェニル）プロプ−２−イオン酸（１．０ｇ）と
１−アミノヨー化ピリダジニウム２（２．１９ｇ）の溶
液にジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
（１．４７ｍｌ、２当量）を窒素下で滴下し、５時間攪
拌した。濃縮および水で後処理すると、粘稠な褐色の固
体として標題の化合物が得られた（１．２ｇ）。 MH＋298
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンゼンスル
ホンアミド （ｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエス
テル アセトニトリル（１０ｍｌ）中のメチル３−（４−エト
キシ−フェニル）プロプ−２−イオン酸（１．０ｇ）と
１−アミノヨー化ピリダジニウム２（２．１９ｇ）の溶
液にジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
（１．４７ｍｌ、２当量）を窒素下で滴下し、５時間攪
拌した。濃縮および水で後処理すると、粘稠な褐色の固
体として標題の化合物が得られた（１．２ｇ）。 MH＋298
【００８２】（ｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸 ２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．
２ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌ）の混合物を８０℃まで１．５時間
加熱した。混合物を放冷し、２Ｎの塩酸でｐＨ１まで酸
性化した。濾過により褐色の固体として標題の化合物を
単離した（７１６ｍｇ、６３％）。 MH＋284
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸 ２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．
２ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および２Ｎの水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌ）の混合物を８０℃まで１．５時間
加熱した。混合物を放冷し、２Ｎの塩酸でｐＨ１まで酸
性化した。濾過により褐色の固体として標題の化合物を
単離した（７１６ｍｇ、６３％）。 MH＋284
【００８３】（ｉｉｉ）２−（４−エトキシ−フェニ
ル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−（４−エトキシ−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
（７１０ｍｇ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７８ｍ
ｇ）および重炭酸ナトリウム（７１７ｍｇ）の混合物を
４時間攪拌した。さらなる量のＮ−ヨードスクシンイミ
ド（１００ｍｇ）を加え、２時間攪拌を続けた。水で後
処理すると黒褐色の固体が得られ、これを溶出剤として
ジクロロメタンを用いるＳＰＥによって精製した。これ
により橙−褐色の固体として標題の化合物が得られた
（４２９ｍｇ、４７％）。 MH＋366
ル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−（４−エトキシ−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
（７１０ｍｇ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７８ｍ
ｇ）および重炭酸ナトリウム（７１７ｍｇ）の混合物を
４時間攪拌した。さらなる量のＮ−ヨードスクシンイミ
ド（１００ｍｇ）を加え、２時間攪拌を続けた。水で後
処理すると黒褐色の固体が得られ、これを溶出剤として
ジクロロメタンを用いるＳＰＥによって精製した。これ
により橙−褐色の固体として標題の化合物が得られた
（４２９ｍｇ、４７％）。 MH＋366
【００８４】（ｉｖ）４−［２−（４−エトキシ−フェ
ニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミド ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−ヨードベンゼ
ンスルホンアミド（０．３１１ｇ）、ジピナコルジボラ
ン１（０．２７９ｇ）、酢酸カリウム（４８６ｍｇ）お
よび［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェ
ロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン
との複合物（１：１）（０．４５ｇ）の混合物を窒素下
で８０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を真空
濃縮して残渣を１，２ジメトキシエタン（１０ｍｌ）に
懸濁し、２Ｎの炭酸ナトリウム（４ｍｌ）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍ
ｇ）とともに２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨ
ード−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（０．４ｇ）
を加え、混合物を窒素下で１８時間加熱還流した。冷却
した反応混合物を水（６０ｍｌ）に注いで懸濁液を酢酸
エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合
し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣をジク
ロロメタン／酢酸エチル（３：１）で溶出するクロマト
グラフィーによって精製すると、黄色の固体として標題
の化合物が得られた（０．１１６ｇ、２７％）。 MH＋395 NMR(CDCl３)δ8.32(1H, dd, J=4 & 2Hz) 7.97(2H, d, J
=8Hz) 7.89(1H, dd, J=9 & 2Hz) 7.54(4H, m) 7.04(1H,
dd, J=9 & 4Hz) 6.88(2H, d, J=9Hz) 1.43(3H, t,J=7H
z) Ref:１R. Miyaura et al J. Org. Chem., 1995, 60, 75
08-7510.
ニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イ
ル］−ベンゼンスルホンアミド ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−ヨードベンゼ
ンスルホンアミド（０．３１１ｇ）、ジピナコルジボラ
ン１（０．２７９ｇ）、酢酸カリウム（４８６ｍｇ）お
よび［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェ
ロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン
との複合物（１：１）（０．４５ｇ）の混合物を窒素下
で８０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を真空
濃縮して残渣を１，２ジメトキシエタン（１０ｍｌ）に
懸濁し、２Ｎの炭酸ナトリウム（４ｍｌ）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍ
ｇ）とともに２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨ
ード−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（０．４ｇ）
を加え、混合物を窒素下で１８時間加熱還流した。冷却
した反応混合物を水（６０ｍｌ）に注いで懸濁液を酢酸
エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合
し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣をジク
ロロメタン／酢酸エチル（３：１）で溶出するクロマト
グラフィーによって精製すると、黄色の固体として標題
の化合物が得られた（０．１１６ｇ、２７％）。 MH＋395 NMR(CDCl３)δ8.32(1H, dd, J=4 & 2Hz) 7.97(2H, d, J
=8Hz) 7.89(1H, dd, J=9 & 2Hz) 7.54(4H, m) 7.04(1H,
dd, J=9 & 4Hz) 6.88(2H, d, J=9Hz) 1.43(3H, t,J=7H
z) Ref:１R. Miyaura et al J. Org. Chem., 1995, 60, 75
08-7510.
【００８５】実施例７ ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオ
ロ−ベンゼン 攪拌し冷却した（氷／塩、０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２（２
００ｍｌ）中の４臭化炭素（４８．８２ｇ）の溶液に温
度を１０℃以下に保ちながらトリフェニルホスフィン
（７７．１ｇ）を３分間にわたって少量ずつ加えた。得
られた橙色の懸濁液を０℃で１時間攪拌した後、それに
３−フルオロベンズアルデヒド（７．８ｍｌ）を加え
た。添加が完了した後、懸濁液を０℃で１時間攪拌し、
次いで水（７５ｍｌ）を加えてクエンチした。有機相を
分離してブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥させた。残ったゴム質をシクロ
ヘキサン（１Ｌ）に入れて３０分間攪拌した。有機相を
デカントし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かしてシクロヘキ
サン（１Ｌ）に入れた。この処理を２回以上繰り返し、
合した有機相を１００ｍｌまでに濃縮してシリカゲルに
通した。濾液を濃縮すると、流動性の黄色の油状物質と
して標題の化合物が得られた（２４ｇ、１００％）。 MH＋280, MH−279 NMR(CDCl３)δ7.05(1H, tm, J=9Hz) 7.3(3H, m) 7.45(1
H, s)
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオ
ロ−ベンゼン 攪拌し冷却した（氷／塩、０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２（２
００ｍｌ）中の４臭化炭素（４８．８２ｇ）の溶液に温
度を１０℃以下に保ちながらトリフェニルホスフィン
（７７．１ｇ）を３分間にわたって少量ずつ加えた。得
られた橙色の懸濁液を０℃で１時間攪拌した後、それに
３−フルオロベンズアルデヒド（７．８ｍｌ）を加え
た。添加が完了した後、懸濁液を０℃で１時間攪拌し、
次いで水（７５ｍｌ）を加えてクエンチした。有機相を
分離してブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥させた。残ったゴム質をシクロ
ヘキサン（１Ｌ）に入れて３０分間攪拌した。有機相を
デカントし、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かしてシクロヘキ
サン（１Ｌ）に入れた。この処理を２回以上繰り返し、
合した有機相を１００ｍｌまでに濃縮してシリカゲルに
通した。濾液を濃縮すると、流動性の黄色の油状物質と
して標題の化合物が得られた（２４ｇ、１００％）。 MH＋280, MH−279 NMR(CDCl３)δ7.05(1H, tm, J=9Hz) 7.3(3H, m) 7.45(1
H, s)
【００８６】（ｉｉ）（３−フルオロ−フェニル）−プ
ロピノン酸メチルエステル −７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の１
−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベン
ゼン（２３．８ｇ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム
（２．２当量、ヘキサン中の１．６Ｍ）を３０分間にわ
たって滴下した。混合物を−７８℃でさらに３０分間攪
拌した後、メチルクロロホルメート（１１．６ｇ、９．
５ｍｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで１時間放置
して温め、その後１：１重炭酸ナトリウム飽和水溶液：
塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル
（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブ
ライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、蒸発乾燥させると、褐色の油状物質として標題
の化合物が得られた（１６．７ｇ、１００％）。 MH−173 NMR(CDCl３)δ7.4-7.1(4H, m) 3.85(3H, s, CO２Me)
ロピノン酸メチルエステル −７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の１
−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベン
ゼン（２３．８ｇ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム
（２．２当量、ヘキサン中の１．６Ｍ）を３０分間にわ
たって滴下した。混合物を−７８℃でさらに３０分間攪
拌した後、メチルクロロホルメート（１１．６ｇ、９．
５ｍｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで１時間放置
して温め、その後１：１重炭酸ナトリウム飽和水溶液：
塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル
（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブ
ライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、蒸発乾燥させると、褐色の油状物質として標題
の化合物が得られた（１６．７ｇ、１００％）。 MH−173 NMR(CDCl３)δ7.4-7.1(4H, m) 3.85(3H, s, CO２Me)
【００８７】（ｉｉｉ）２−（３−フルオロ−フェニ
ル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（８０ｍｌ）中の（３−フルオロ−フェ
ニル）−プロピノン酸(propynoic acid)メチルエステル
（２．６７ｇ）と１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジ
ン−１−イウムメシチレンスルホネート（４．８９ｇ）
の攪拌して冷却した混合物に１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデカ−７−エン（５ｍｌ）を加え、
混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間攪拌
した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）と水（１５０ｍｌ）で分液した。水相を分離し、さ
らに酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した
有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空
蒸発させると固体が得られ、これを無水エーテル：石油
エーテル（１：０．５）でトリチュレートすると、褐色
の固体として標題の化合物が得られた（２．４ｇ、５３
％）。 MH＋302１ HNMR(CDCl３)δ12.8(1H, brs) 8.4(1H, d, J 10Hz)
7.7-7.6(2H, m) 7.42(1H, q,J 8Hz) 7.15(1H, td, J=8
& 3Hz) 6.95(1H, d, J=10Hz) 4.1(3H, s) 3.88(3H, s)
ル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（８０ｍｌ）中の（３−フルオロ−フェ
ニル）−プロピノン酸(propynoic acid)メチルエステル
（２．６７ｇ）と１−アミノ−３−メトキシ−ピリダジ
ン−１−イウムメシチレンスルホネート（４．８９ｇ）
の攪拌して冷却した混合物に１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデカ−７−エン（５ｍｌ）を加え、
混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間攪拌
した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍ
ｌ）と水（１５０ｍｌ）で分液した。水相を分離し、さ
らに酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した
有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空
蒸発させると固体が得られ、これを無水エーテル：石油
エーテル（１：０．５）でトリチュレートすると、褐色
の固体として標題の化合物が得られた（２．４ｇ、５３
％）。 MH＋302１ HNMR(CDCl３)δ12.8(1H, brs) 8.4(1H, d, J 10Hz)
7.7-7.6(2H, m) 7.42(1H, q,J 8Hz) 7.15(1H, td, J=8
& 3Hz) 6.95(1H, d, J=10Hz) 4.1(3H, s) 3.88(3H, s)
【００８８】（ｉｖ）２−（３−フルオロ−フェニル）
−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−
３−カルボン酸 無水エタノール（５０ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−
フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）
の溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、
得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混
合物をゆっくり２Ｎの塩酸（３００ｍｌ）の攪拌溶液に
注いだ。得られた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、次
いで濾過して濾過ケーキを水洗し、６０℃で真空乾燥さ
せると、灰白色の固体として標題の化合物が得られた
（２．０ｇ、９１％）。 MH＋288１ HNMR(DMSO)δ8.45(1H, J=10Hz) 7.67(2H, m) 7.5(1H,
q, J=7Hz) 7.3(1H, td, J=7 & 2Hz) 7.21(1H, d, J=10
Hz) 4.0(3H, s)
−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−
３−カルボン酸 無水エタノール（５０ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−
フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ）
の溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、
得られた混合物を３時間加熱還流した。冷却した反応混
合物をゆっくり２Ｎの塩酸（３００ｍｌ）の攪拌溶液に
注いだ。得られた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、次
いで濾過して濾過ケーキを水洗し、６０℃で真空乾燥さ
せると、灰白色の固体として標題の化合物が得られた
（２．０ｇ、９１％）。 MH＋288１ HNMR(DMSO)δ8.45(1H, J=10Hz) 7.67(2H, m) 7.5(1H,
q, J=7Hz) 7.3(1H, td, J=7 & 2Hz) 7.21(1H, d, J=10
Hz) 4.0(3H, s)
【００８９】（ｖ）３−ブロモ−２−（３−フルオロ−
フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−フェ
ニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）の攪拌溶液にｎ−ブ
ロモスクシンイミド（１．７８ｇ）を加え、得られた溶
液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル（８００ｍｌ）で希釈し、次いで水（１０×１００ｍ
ｌ）および飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、淡黄褐色の固体とし
て標題の化合物が得られた（２．１ｇ、９３％）。 MH＋323, MH−321１ HNMR(CDCl３) 7.9(2H, m) 7.8(1H, d, J=10Hz) 7.45
(1H, m) 7.19(1H, td, J=8 & 2Hz) 6.78(1H, d, J=10H
z) 4.1(3H, s)
フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピ
リダジン 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−フェ
ニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）の攪拌溶液にｎ−ブ
ロモスクシンイミド（１．７８ｇ）を加え、得られた溶
液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ル（８００ｍｌ）で希釈し、次いで水（１０×１００ｍ
ｌ）および飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、淡黄褐色の固体とし
て標題の化合物が得られた（２．１ｇ、９３％）。 MH＋323, MH−321１ HNMR(CDCl３) 7.9(2H, m) 7.8(1H, d, J=10Hz) 7.45
(1H, m) 7.19(1H, td, J=8 & 2Hz) 6.78(1H, d, J=10H
z) 4.1(3H, s)
【００９０】（ｖｉ）６−ジフルオロメトキシ−２−
（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］
ピリダジン ３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メ
トキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンの一部（４
００ｍｇ、全部で２．１ｇ）を磁気攪拌子を入れた個々
の反応瓶に入れた。各ガラス瓶に塩酸ピリジン（１０当
量）を加え、ガラス瓶を密閉し、２００℃で３時間加熱
した。ガラス瓶を１４０℃までに放冷した後、開封し内
容物を氷／水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル
（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水洗
し（７×７５ｍｌ）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発
させると、褐色の固体としてデスブロモフェノールが得
られた（１．０ｇ、ＭＨ＋２３０）。この固体を無水Ｄ
ＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中
に６０％分散、２００ｍｇ）を少量ずつ加えた。周囲温
度で２０分間攪拌後、溶液を小型の冷却したオートクレ
ーブに入れ、ブロモジフルオロメタン（−３０℃で凝縮
させた５ｍｌ、ｘｓ）を加えた。次いでオートクレーブ
を密閉し、放置して周囲温度まで温め、３６時間攪拌し
た。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈
し、水洗し（１０×２０ｍｌ）、乾燥させて（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）濃縮し、残ったゴム質を溶出剤としてシクロヘキ
サン：酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製した。これにより固体
として標題の化合物が得られた（６５２ｍｇ、６０
％）。 MH＋280MH−278 NMR(DMSO)δ8.42(1H, d, J=10Hz) 7.85(1H, d, J=8Hz)
7.78(1H, t, J=70Hz) 7.55(1H, q, J=8Hz) 7.38(1H, s)
7.25(1H, m) 7.17(1H, d, J=10Hz)
（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］
ピリダジン ３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メ
トキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンの一部（４
００ｍｇ、全部で２．１ｇ）を磁気攪拌子を入れた個々
の反応瓶に入れた。各ガラス瓶に塩酸ピリジン（１０当
量）を加え、ガラス瓶を密閉し、２００℃で３時間加熱
した。ガラス瓶を１４０℃までに放冷した後、開封し内
容物を氷／水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル
（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水洗
し（７×７５ｍｌ）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発
させると、褐色の固体としてデスブロモフェノールが得
られた（１．０ｇ、ＭＨ＋２３０）。この固体を無水Ｄ
ＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中
に６０％分散、２００ｍｇ）を少量ずつ加えた。周囲温
度で２０分間攪拌後、溶液を小型の冷却したオートクレ
ーブに入れ、ブロモジフルオロメタン（−３０℃で凝縮
させた５ｍｌ、ｘｓ）を加えた。次いでオートクレーブ
を密閉し、放置して周囲温度まで温め、３６時間攪拌し
た。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈
し、水洗し（１０×２０ｍｌ）、乾燥させて（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）濃縮し、残ったゴム質を溶出剤としてシクロヘキ
サン：酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製した。これにより固体
として標題の化合物が得られた（６５２ｍｇ、６０
％）。 MH＋280MH−278 NMR(DMSO)δ8.42(1H, d, J=10Hz) 7.85(1H, d, J=8Hz)
7.78(1H, t, J=70Hz) 7.55(1H, q, J=8Hz) 7.38(1H, s)
7.25(1H, m) 7.17(1H, d, J=10Hz)
【００９１】（ｖｉｉ）３−ブロモ−６−ジフルオロメ
トキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−ジフルオロメトキシ−
２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン（２５１ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（１
８５ｍｇ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１９５
ｍｇ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１０×２０ｍｌ）、
ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濃縮すると、固体として標題の化合物が得られた
（２９３ｍｇ、９１％）。 MH＋359, MH−356/357 NMR(DMSO)δ8.36(1H, d, J=10Hz) 7.88(1H, d, J=8Hz)
7.78(1H, t, J=70Hz, OCHF２) 7.77(1H, dm, J=10Hz)
7.62(1H, dt, J=8 & 6Hz) 7.38(1H, dt, J=9 & 2Hz)7.3
(1H, d, J=10Hz)
トキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−ジフルオロメトキシ−
２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン（２５１ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（１
８５ｍｇ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１９５
ｍｇ）を加え、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１０×２０ｍｌ）、
ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、濃縮すると、固体として標題の化合物が得られた
（２９３ｍｇ、９１％）。 MH＋359, MH−356/357 NMR(DMSO)δ8.36(1H, d, J=10Hz) 7.88(1H, d, J=8Hz)
7.78(1H, t, J=70Hz, OCHF２) 7.77(1H, dm, J=10Hz)
7.62(1H, dt, J=8 & 6Hz) 7.38(1H, dt, J=9 & 2Hz)7.3
(1H, d, J=10Hz)
【００９２】（ｖｉｉｉ）６−ジフルオロメトキシ−２
−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジ
ン ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−６−ジフルオロメ
トキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン（２８６ｍｇ）の攪拌溶液に
２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。こ
の混合物に４−メタンスルホニル−フェニルホウ素酸
（１８０ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（０）（３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物
を攪拌し、１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物
を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、有機溶液を水
（１０×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させると、ゴム質が得
られ、これを溶出剤としてクロロホルム：酢酸エチル
（５０：１〜５：１）を用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。適当な画分を合して濃
縮すると、灰白色の固体として標題の化合物が得られた
（１３２ｍｇ、３７％）。 MH＋434１ HNMR(CDCl３)δ8.02(1H, d, J=9Hz) 7.95(2H, d, J=1
0Hz) 7.58(1H, d, J=9Hz) 7.52(1H, t, J=70Hz) 7.32(3
H, m) 7.08(1H, m) 6.9(1H, d, J=9Hz) 3.15(3H,s)
−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスル
ホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジ
ン ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−６−ジフルオロメ
トキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ
［１，５−ｂ］ピリダジン（２８６ｍｇ）の攪拌溶液に
２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。こ
の混合物に４−メタンスルホニル−フェニルホウ素酸
（１８０ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（０）（３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物
を攪拌し、１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物
を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、有機溶液を水
（１０×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させると、ゴム質が得
られ、これを溶出剤としてクロロホルム：酢酸エチル
（５０：１〜５：１）を用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。適当な画分を合して濃
縮すると、灰白色の固体として標題の化合物が得られた
（１３２ｍｇ、３７％）。 MH＋434１ HNMR(CDCl３)δ8.02(1H, d, J=9Hz) 7.95(2H, d, J=1
0Hz) 7.58(1H, d, J=9Hz) 7.52(1H, t, J=70Hz) 7.32(3
H, m) 7.08(1H, m) 6.9(1H, d, J=9Hz) 3.15(3H,s)
【００９３】生物学的データ
ヒトＣＯＸ−１およびヒトＣＯＸ−２に関するｃＤＮＡ
で安定にトランスフェクトされたＣＯＳ細胞において、
ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を評
価した。実験の２４時間前に、以下の手順を用いて、Ｃ
ＯＳ細胞をその中で増殖させた１７５ｃｍ２フラスコか
ら２４ウェル細胞培養プレート上に移した。密集細胞塊
のフラスコ（１フラスコは密集時に約１×１０７個の細
胞を含む）からインキュベーション培地（熱不活性化し
た胎児のウシ血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリン（１０
０ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍ
ｌ）およびゲネチシン（６００μｇ／ｍｌ）を付加した
ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ））を除去し
た。フラスコに１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）を加えて細胞を洗浄した。ＰＢＳを廃棄し、次いで
１０ｍｌのトリプシン中で細胞を２０秒間すすぎ、その
後トリプシンを除去して細胞がフラスコから分離するま
でフラスコをインキュベーター（３７℃）に１〜２分入
れた。次いでフラスコをインキュベーターから取り出
し、細胞を１０ｍｌの新しいインキュベーション培地に
再懸濁した。フラスコの内容物を２５０ｍｌの滅菌容器
に移し、次いでインキュベーション培地の容量を１００
ｍｌにした。１ｍｌの細胞懸濁液をピペットで４×２４
ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次いで、
このプレートをインキュベーター（３７℃、９５％空気
／５％ＣＯ２）に一晩置いた。１個のフラスコの細胞以
上が必要な場合には、２４ウェルプレート中に分配する
前に個々のフラスコの細胞を組み合わせた。
で安定にトランスフェクトされたＣＯＳ細胞において、
ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を評
価した。実験の２４時間前に、以下の手順を用いて、Ｃ
ＯＳ細胞をその中で増殖させた１７５ｃｍ２フラスコか
ら２４ウェル細胞培養プレート上に移した。密集細胞塊
のフラスコ（１フラスコは密集時に約１×１０７個の細
胞を含む）からインキュベーション培地（熱不活性化し
た胎児のウシ血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリン（１０
０ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍ
ｌ）およびゲネチシン（６００μｇ／ｍｌ）を付加した
ダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ））を除去し
た。フラスコに１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢ
Ｓ）を加えて細胞を洗浄した。ＰＢＳを廃棄し、次いで
１０ｍｌのトリプシン中で細胞を２０秒間すすぎ、その
後トリプシンを除去して細胞がフラスコから分離するま
でフラスコをインキュベーター（３７℃）に１〜２分入
れた。次いでフラスコをインキュベーターから取り出
し、細胞を１０ｍｌの新しいインキュベーション培地に
再懸濁した。フラスコの内容物を２５０ｍｌの滅菌容器
に移し、次いでインキュベーション培地の容量を１００
ｍｌにした。１ｍｌの細胞懸濁液をピペットで４×２４
ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次いで、
このプレートをインキュベーター（３７℃、９５％空気
／５％ＣＯ２）に一晩置いた。１個のフラスコの細胞以
上が必要な場合には、２４ウェルプレート中に分配する
前に個々のフラスコの細胞を組み合わせた。
【００９４】一晩のインキュベーション後、２４ウェル
細胞培養プレートからインキュベーション培地を完全に
除去し、２５０μｌの新しいＤＭＥＭ（３７℃）で置換
した。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要とされる試験濃度
２５０ｘとし、１μｌの容量でウェルに加えた。次いで
プレートを旋回させてゆっくり混合し、次いでインキュ
ベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に１時間
入れた。インキュベーション期間の後、各ウェルに１０
μｌのアラキドン酸（７５０μＭ）を加えて最終アラキ
ドン酸濃度を３０μＭとした。次いで、プレートをさら
に１５分インキュベートし、その後プレートの各ウェル
からインキュベーション培地を採取し、酵素免疫アッセ
イを用いるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベル
の検出に先立って−２０℃で保存した。試験化合物の阻
害能力は、細胞からのＰＧＥ２放出を５０％まで阻害す
るのに必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０
値として表した。ＣＯＸ−２に対するＣＯＸ−１阻害の
選択比を各々のＩＣ５０値を比較することにより計算し
た。
細胞培養プレートからインキュベーション培地を完全に
除去し、２５０μｌの新しいＤＭＥＭ（３７℃）で置換
した。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要とされる試験濃度
２５０ｘとし、１μｌの容量でウェルに加えた。次いで
プレートを旋回させてゆっくり混合し、次いでインキュ
ベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に１時間
入れた。インキュベーション期間の後、各ウェルに１０
μｌのアラキドン酸（７５０μＭ）を加えて最終アラキ
ドン酸濃度を３０μＭとした。次いで、プレートをさら
に１５分インキュベートし、その後プレートの各ウェル
からインキュベーション培地を採取し、酵素免疫アッセ
イを用いるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベル
の検出に先立って−２０℃で保存した。試験化合物の阻
害能力は、細胞からのＰＧＥ２放出を５０％まで阻害す
るのに必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０
値として表した。ＣＯＸ−２に対するＣＯＸ−１阻害の
選択比を各々のＩＣ５０値を比較することにより計算し
た。
【００９５】本発明の化合物に関して、以下のＣＯＸ−
２およびＣＯＸ−１の阻害に関するＩＣ５０値が得られ
た。
２およびＣＯＸ−１の阻害に関するＩＣ５０値が得られ
た。
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00
11/00 11/00
11/06 11/06
17/00 17/00
17/02 17/02
19/02 19/02
19/06 19/06
25/06 25/06
25/16 25/16
25/28 25/28
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 29/00
35/00 35/00
(73)特許権者 397009934
Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕ
ｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ
Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓ
ｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂ
ｒｉｔａｉｎ
(72)発明者 イアン、キャンベル
イギリス国ハートフォードシャー、ステ
ィブネージ、ガンネルス、ウッド、ロー
ド グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ
ー内
(72)発明者 ネイル、マシューズ
イギリス国ハートフォードシャー、ステ
ィブネージ、ガンネルス、ウッド、ロー
ド グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ
ー内
(72)発明者 アラン、ネイラー
イギリス国ハートフォードシャー、ステ
ィブネージ、ガンネルス、ウッド、ロー
ド グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ
ー内
(56)参考文献 国際公開95／501（ＷＯ，Ａ１)
国際公開96／6840（ＷＯ，Ａ１)
国際公開96／21667（ＷＯ，Ａ１)
国際公開96／31509（ＷＯ，Ａ１)
国際公開96／41645（ＷＯ，Ａ１)
Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎ
ｔｓ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１，1997，ｐ
ｐ55−62
Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎ
ｔｓ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１，1998，ｐ
ｐ21−29
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 487/04
A61K 31/5025
Claims (15)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で示される化合物およびその薬
学上許容される誘導体。 【化１】 ｛式中、 Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキ
シ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキ
シ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、 Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６
アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ
１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ
１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アル
キルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され（ただし、
Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少な
くともＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルス
ルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６ア
ルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ
（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４
Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であり； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、またはＣ１−６アルキルか
ら選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素原
子とともに４〜８員の飽和環を形成し；かつ、 ｎは１〜４である｝ - 【請求項２】 Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３
アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３
アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ
Ｏ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−４アル
キル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ
１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あ
るいはＲ０がＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、
１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシ、
またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるときにはＨであ
ってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ
２であり；Ｒ４およびＲ５が独立にＣ１−３アルキルで
あるか、あるいはそれらが結合している窒素原子ととも
に５〜６員の飽和環を形成し；かつ、ｎが１〜３であ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ０がＦ、メチル、Ｃ１−２アルコキ
シ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であ
り；Ｒ１がメチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ
Ｈ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ
Ｈ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ
０がメチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、または
Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であるときにはＨであっ
てもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２
であり；Ｒ４およびＲ５がともにメチルであるか、ある
いはそれらが結合している窒素原子とともに５〜６員の
飽和環を形成し；かつ、ｎが１〜２である、請求項１ま
たは２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルコキシ、または
１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシで
あり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以上のフ
ッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであるか、あ
るいはＲ０がＣ１−３アルコキシまたは１以上のフッ素
原子で置換されたＣ１−３アルコキシであるときにはＨ
であってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたは
ＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化
合物。 - 【請求項５】 Ｒ０がフェニル環の３または４位にあ
る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ１がピリダジン環の６位にある、請求
項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】 ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−
（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，
５−ｂ］ピリダジン； ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニ
ル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； およびその薬学上許容される誘導体。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の製
造方法であって、 式（ＩＩ） 【化２】 の化合物もしくはその保護された誘導体を、式（ＩＩ
Ｉ） 【化３】 の化合物もしくはその保護された誘導体と反応させるこ
と；および保護基を除去し、所望により上記の方法によ
って製造された式（Ｉ）の化合物をその薬学上許容され
る誘導体に変換することを含んでなる方法。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の製
造方法であって、 Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す場合に、式（ＩＶ） 【化４】 の化合物もしくはその保護された誘導体を酸化剤と反応
させること；および保護基を除去し、所望により上記の
方法によって製造された式（Ｉ）の化合物をその薬学上
許容される誘導体に変換することを含んでなる方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の
製造方法であって、 Ｒ１がＣ１−６アルキルスルホニルである場合に、式
（Ｖ） 【化５】 の化合物もしくは保護された誘導体を酸化すること；お
よび保護基を除去し、所望により上記の方法によって製
造された式（Ｉ）の化合物をその薬学上許容される誘導
体に変換することを含んでなる方法。 - 【請求項１１】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の
製造方法であって、 Ｒ１が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコ
キシである場合に、式（ＶＩ） 【化６】 のアルコールもしくはその保護された誘導体をハロフル
オロアルカンと反応させること；および保護基を除去
し、所望により上記の方法によって製造された式（Ｉ）
の化合物をその薬学上許容される誘導体に変換すること
を含んでなる方法。 - 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体を
１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合し
て含んでなる医薬組成物。 - 【請求項１３】 ヒト医薬または獣医薬に用いられる、
請求項１２項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介
される症状の治療に用いられる、請求項１２または１３
に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介
される症状が痛み（慢性および急性の両方）、発熱、ま
たは炎症性疾患である、請求項１４に記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | Chemical compounds |
| GB9718792.6 | 1997-09-05 | ||
| GB9727116.7 | 1997-12-23 | ||
| GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Chemical compounds |
| PCT/EP1998/005558 WO1999012930A1 (en) | 1997-09-05 | 1998-09-03 | 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their prepa ration and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3167700B1 true JP3167700B1 (ja) | 2001-05-21 |
| JP3167700B2 JP3167700B2 (ja) | 2001-05-21 |
| JP2001515901A JP2001515901A (ja) | 2001-09-25 |
Family
ID=
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101849149B1 (ko) | 2014-01-16 | 2018-04-16 | 미쓰비시 세이시 가부시키가이샤 | 광투과성 도전재료 |
| KR101908974B1 (ko) * | 2013-12-24 | 2018-10-17 | 쿤산 비젼녹스 디스플레이 컴퍼니 리미티드 | 정전용량 터치스크린 패널 및 그 간극부분 인듐주석 산화물 필름의 에칭 방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021667A1 (en) | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Frosst Canada Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| WO1996031509A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Glaxo Group Limited | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES |
| WO1996041645A1 (en) | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996021667A1 (en) | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Frosst Canada Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| WO1996031509A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Glaxo Group Limited | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES |
| WO1996041645A1 (en) | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations |
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| Title |
|---|
| Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１，１９９７，ｐｐ５５−６２ |
| Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．１，１９９８，ｐｐ２１−２９ |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101908974B1 (ko) * | 2013-12-24 | 2018-10-17 | 쿤산 비젼녹스 디스플레이 컴퍼니 리미티드 | 정전용량 터치스크린 패널 및 그 간극부분 인듐주석 산화물 필름의 에칭 방법 |
| KR101849149B1 (ko) | 2014-01-16 | 2018-04-16 | 미쓰비시 세이시 가부시키가이샤 | 광투과성 도전재료 |
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