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JP3014367B2 - Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト - Google Patents

Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト

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JP3014367B2
JP3014367B2 JP10231918A JP23191898A JP3014367B2 JP 3014367 B2 JP3014367 B2 JP 3014367B2 JP 10231918 A JP10231918 A JP 10231918A JP 23191898 A JP23191898 A JP 23191898A JP 3014367 B2 JP3014367 B2 JP 3014367B2
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フランシスコ・ザビエル・タラマス
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＣＣＲ−３受容体
アンタゴニストである、ある種の環式アミン誘導体、そ
れらを含有する医薬組成物、それらの用途及びこれら化
合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】組織の好酸球増多は、喘息、鼻炎、湿
疹、炎症性腸疾患及び寄生虫感染などの多くの病的状態
の特徴である（Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med.
323:1033-1039(1990)及びKay, A.B. and Corrigan. Ｃ.
J., Br. Med. Bull. 48:51-64(1992)参照）。喘息にお
いては、好酸球の蓄積及び活性化は、気管支上皮に対す
る損傷及び収縮仲介物質に対する過敏性と関連してい
る。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ
−３及びＭＣＰ−４のようなケモカイン（chemokine）
は、好酸球を活性化させることが確立されている（Bagg
iolini, M. and Dahinden, C.A. Immunol. Today. 15:1
27-133(1994), Rot, A.M. et al. J. Exp. Med. 176, 1
489-1495(1992)及びPonath. P.D. et al. J. Clin. Inv
est., Vol. 97,#3, 604-612(1996)参照）。しかしなが
ら、他の白血球細胞の移動も誘導するＲＡＮＴＥＳ及び
ＭＣＰ−３と違って、エオタキシンは、好酸球について
選択的に走化性を示す（Griffith-Johnson, D.A. et a
l. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167(1993)及
びJose, P.J. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun.
207,788(1994)参照）。皮内もしくは腹腔内注射又は噴
霧吸入のいずれによっても、エオタキシンの投与部位で
好酸球の特異的な蓄積が観察された（Griffith-Johnso
n, D.A. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1
167(1993); Jose, P.J.et al. Ｊ. Exp. Med. 179, 881
-887(1994); Rothenberg, M.E. et al. J. Exp. Med. 1
81, 1211(1955)及びPonath. P.D.J. Clin. Invest. Vo
l. 97, #3, 604-612(1996)参照）。
【０００３】ＣＣＲ−３受容体は、好酸球が、エオタキ
シン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する応答に使用
する重要なケモカイン受容体であると同定された。これ
は、好酸球の表面に優勢に発現され、エオタキシンにつ
いて高度に選択性である。ネズミのプレ−βリンパ腫系
にトランスフェクトすると、ＣＣＲ−３受容体は、エオ
タキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３と結合し、これ
らのケモカインに対する走化性の応答をこれらの細胞に
もたらした（Ponath. P.D. et al. J. Exp. Med. 183,
2437-2448(1996)参照）。
【０００４】最近の研究により、抗ＣＣＲ−３ｍＡｂに
よる好酸球の前処理により、エオタキシン、ＲＡＮＴＥ
Ｓ及びＭＣＰ−３に対する好酸球の走化性が完全に阻害
されることが示され（Heath H. et al. J. Clin. Inves
t., Vol.99, #2, 178-184(1997)参照）、ＣＣＲ−３ア
ンタゴニストが、好酸球が仲介する炎症性疾患の治療に
有効であることが示された。
【０００５】デキサメタゾン、メトプレドニゾロン、ヒ
ドロコルチゾンのような糖質コルチコイドは、気管支喘
息を含む、多くの好酸球関連疾患を治療するために使用
されてきた（R.P. Schleimer et al., Am. Rev. Respi
r. Dis., 141, 559(1990)参照）。糖質コルチコイド
は、これらの疾患においてＩＬ−５及びＩＬ−３仲介好
酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、
糖質コルチコイドの長期の使用は、患者に緑内障、骨粗
鬆症及び成長遅延のような副作用を引き起こす（Hanani
a N.A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol.
96, 571-579(1995)及びSaha M.T. et al., Acta Paedia
trica, Vol.86, #2, 138-142(1997)参照）。したがっ
て、これらの望ましくない副作用を起こさずに好酸球関
連疾患を治療する代わりの手段を確保するのが望まれて
いる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、喘息のよう
な好酸球誘導疾患を克服するための手段を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】第１の態様において、本
発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】｛式中、Ｔ及びＵは、両方とも窒素である
か；又はＴ及びＵの一方は窒素であり、他方は炭素であ
り；Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素又はアルキル
であり；ｎは、０〜２の整数であり（ただし、ｎが０の
とき、Ｔ及びＵのいずれかは炭素である）；ｍは、０〜
３の整数であり；Ａｒ及びＡｒ1は、互いに独立して、
場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであ
り；Ｆは、アルキレン、アルケニレン、又は結合であり
（ただし、Ｔ及びＵが窒素であり、Ｆがアルキレンであ
るとき、Ｒ4は、アリールでない）；各Ｒは、独立して
水素又はアルキルであるか、あるいはＲは、Ｒ3又はＲ4
のどちらか及びそれらが結合する原子と一緒になって、
炭素環又は複素環を形成し；Ｒ3及びＲ4は、互いに独立
して、（ｉ）水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
シクリルアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、及び−
（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚは、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、
ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、アリ
ール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、又はヘテ
ロアラルキルオキシである）から選択されるか（ただし
Ｒ3及びＲ4が、ともに水素であることはない）；あるい
は（ii）Ｒ3及びＲ4は、それらが結合する炭素原子と一
緒になって、炭素環又は複素環を形成し；Ｅは、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、
−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ
（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ6）−、又は−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−（ここで、Ｒ5は： （ｉ）水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
キル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、又は−
（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり；ここで、Ｚは、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミ
ノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキ
ルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、又
はヘテロアラルキルオキシである。あるいは、（ii）Ｒ
5は、Ｒ3又はＲ4のどちらか及びそれらが結合する原子
と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し；そし
てＲ6は、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
ラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、又
は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり；ここで、Ｚ
は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキ
ルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ置換ア
ミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラル
キルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、
又はヘテロアラルキルオキシである。）であり、ただし
Ｔが窒素であり、かつＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、
−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）
−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、又は−Ｎ（Ｒ6）Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−であるとき、ｍ＞０であり；Ｑは、
−Ｒ7−Ｗ−Ｒ8−（ここで、Ｒ7は、１〜６個の炭素原
子のアルキレン鎖であり；Ｒ8は、結合、又は０〜４個
の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｗは、結合、又は−
Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ9−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0 - 2−、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（Ｒ9）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、も
しくは−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−であり；ここ
で、Ｒ9は、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、
又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり；ここで、
Ｚは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアル
キルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ置換
アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ
シ、又はヘテロアラルキルオキシである。）であり、た
だし、Ｔが窒素であり、かつＵが炭素であるとき、Ｗは
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−ではない｝で表される化合物、
そのプロドラッグ、個々の異性体、及び異性体の混合
物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩から選択さ
れる化合物を提供する。
【００１０】第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療有効量及
び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬組成物を提
供する。
【００１１】第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療有効量を
投与することを含む、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニスト
の投与により治療しうる哺乳動物における疾患の治療方
法を提供する。その疾患状態としては、喘息のような呼
吸器疾患が挙げられる。
【００１２】
【発明の実施の形態】特に記載しない限りは、発明の詳
細な説明及び特許請求の範囲で使用される以下の用語
は、以下の意味を有する：
【００１３】「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直
鎖状飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐
状飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
【００１４】「アルケニル」は、少なくとも一つの二重
結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素
基又は３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素基、例
えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１５】「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の
直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分
岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンな
どを意味する。
【００１６】「アルケニレン」は、少なくとも一つの二
重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖状二価炭化水
素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状二価炭化水素基、
例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどを
意味する。
【００１７】「アシル」は、基：−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここ
で、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラル
キル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアリールであ
る）、例えば、アセチル、ベンゾイル、テノイルなどを
意味する。
【００１８】「アシルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は場合に
より置換されたフェニルである）、例えば、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシなどを意味する。
【００１９】「アシルアミノ」は、基：−ＮＲＣ（Ｏ）
Ｒ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′
は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、又は場合により置換され
たフェニルである）、例えば、アセチルアミノ、トリフ
ルオロアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルアセ
チルアミノなどを意味する。
【００２０】「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００２１】「ハロアルキル」は、一つ又はそれ以上
の、同じか又は異なってもよいハロゲン原子で置換され
たアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2
ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
【００２２】「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素
を有する飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロ
ピル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００２３】「炭素環」は、すべての環原子が炭素であ
る３〜６個の環原子を有する飽和環式基、例えば、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００２４】「モノ置換−アミノ」は、基：−ＮＨＲ
（ここで、Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は
場合により置換されたフェニルである）、例えば、メチ
ルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミ
ノなどを意味する。
【００２５】「ジ置換−アミノ」は、基：−ＮＲＲ′
（ここで、Ｒ及びＲ′は、それぞれ独立して、アルキ
ル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、又
は場合により置換されたフェニルである）を意味する。
典型的な例は、これらに限定されないが、ジメチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミ
ノ、メチルベンジルアミノなどを含む。
【００２６】「アリール」は、６〜１０個の環原子を有
する一価の単環又は二環芳香族炭化水素基を意味し、こ
れは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、
ニトロ、アシルオキシ、場合により置換されたフェニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、モノ
置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
アミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、
ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、場合により置換された
フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであ
る）、−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数で
あり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合に
より置換されたフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラ
ルキル、アミノ、モノもしくはジ置換アミノである）、
−ＮＲＳＯ2Ｒ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルで
あり、そしてＲ′は、アルキル、アミノ、又はモノ置換
もしくはジ置換アミノである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここ
で、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、又は場合により置
換されたフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒ
は、水素、アルキル、場合により置換されたフェニル、
ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）、−
（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキ
ル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、
又はヘテロアラルキルである）、メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、ならびに−ＣＯＮＲ′Ｒ″
及び−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及
びＲ″は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置
換されたフェニル、ヘテロアリール、及びヘテロアラル
キルから選択される）から独立して選択される、一つ又
はそれ以上の置換基、好ましくは一つ、二つ又は三つの
置換基で場合により置換されていてもよい。より詳細に
は、「アリール」なる用語は、これらに限定されない
が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びその誘
導体を含む。
【００２７】「場合により置換されたフェニル」は、ア
ルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ
（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲ
Ｒ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又は
アルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又
はアルキルである）、及び−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、独立して水素及びアルキルから選択さ
れる）から独立して選択される、一つ、二つ又は三つの
置換基で場合により置換されたフェニル基を意味する。
【００２８】「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳか
ら選択される、１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含
み、残りの環原子がＣである５〜１０個の環原子を有す
る一価の単環又は二環芳香族基を意味する。芳香族基
は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニ
トロ、アシルオキシ、場合により置換されたフェニル、
アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミ
ノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノ
グアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ（ここ
で、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又は場
合により置換されたフェニルである）、−Ｓ（Ｏ）nＲ
（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、水素、ア
ルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニ
ル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノである）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケ
ニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキ
ル、又は場合により置換されたフェニルである）、−Ｃ
ＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又は場合によ
り置換されたフェニルである）、−（アルキレン）ＣＯ
ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又は場合により
置換されたフェニルである）、メチレンジオキシ、１，
２−エチレンジオキシ、ならびに−ＣＯＮＲ′Ｒ″及び
−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及び
Ｒ″は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、及び場合によ
り置換されたフェニルから選択される）から独立して選
択される、一つ又はそれ以上の置換基、好ましくは一つ
又は二つの置換基で場合により置換されている。より詳
細には、「ヘテロアリール」なる用語は、これらに限定
されないが、ピリジル、ピロリル、チエニル、ピラゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジ
アゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソ
オキサゾリル、プリニル、キノリニル、ベンゾピラニ
ル、及びその誘導体を含む。
【００２９】「ヘテロシクロアミノ」は、５〜８個の環
原子を有する飽和又は不飽和一価環式基であって、少な
くとも一つの環原子がＮであり、場合により、Ｎ、Ｏ、
及びＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）
からなる群から選択される第２の環ヘテロ原子を含み、
残りの環原子がＣである基を意味する。ヘテロシクロア
ミノ環は、ヘテロアリール環と縮合していてもよく、あ
るいはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、ア
ミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ（こ
こで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＸＲ（ここ
で、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）nであり、ｎは、０〜２の整
数であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであ
る）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″
は、水素及びアルキルから独立して選択される）であ
る、一つ又はそれ以上の置換基、好ましくは一つ又は二
つの置換基で場合により置換されていてもよい。典型的
な例は、これらに限定されないが、ピロリジノ、ピペリ
ジノ、４−ベンゾイルピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジノ、４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジ
ノ、インドリノなどを含む。
【００３０】「ヘテロサイクル（複素環）」又は「ヘテ
ロシクリル」は、３〜８個の環原子を有する飽和又は不
飽和一価環式基であって、１個又は２個の環原子が、
Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数
である）から選択されるヘテロ原子である基を意味す
る。ヘテロサイクル（複素環）は、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ハロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アミノ、モ
ノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒ
は、水素又はアルキルである）、−ＸＲ（ここで、Ｘ
は、Ｏ又はＳ（Ｏ）nであり、ｎは、０〜２の整数であ
り、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアル
キル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘ
テロアラルキルである）、及び−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここ
で、Ｒ′及びＲ″は、水素及びアルキルから独立して選
択される）から独立して選択される、一つ、二つ又は三
つの置換基で場合により置換されていてもよい。典型的
な例は、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニ
ル、ピペリジノ、１−（４−クロロフェニル）ピペリジ
ノなどを含む。
【００３１】「ヘテロアルキル」は、上記定義のとおり
のアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキ
ル基であって、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）n（ここで、ｎ
は、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子を
含む置換基を有している基を意味する。典型的な置換基
は、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、又は−Ｓ（Ｏ）nＲc〔ここ
で、ｎは０〜２の整数であり、Ｒaは、水素、アルキ
ル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、場合により置換されたフェニル、又は−ＣＯＲ
（ここで、Ｒはアルキルである）であり、Ｒbは、水
素、アルキル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル又
はヒドロキシアルキルである）、−ＳＯ2ＮＲＲ′（こ
こで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又はアルキル
である）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及び
Ｒ″は、独立して水素及びアルキルから選択される）で
あり、そしてＲcは、水素、アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフ
ェニル、アミノ、又はモノ置換アミノもしくはジ置換ア
ミノである〕を含む。典型的な例は、これらに限定され
ないが、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、
チオフェン−２−イルチオメチルなどを含む。
【００３２】「ヒドロキシアルキル」は、一つ又は二つ
のヒドロキシル基で置換された、２〜６個の炭素原子の
直鎖状一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐状
一価炭化水素基を意味し、２つのヒドロキシル基が存在
する場合、それらは、２つとも同じ炭素原子上にはな
い。典型的な例は、これらに限定されないが、２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプ
ロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチ
ル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキ
シブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキ
シプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３
−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−ヒドロキシエチルを含む。
【００３３】「シクロアルキルアルキル」は、基：−Ｒ
aＲb（ここで、Ｒaは、上記定義のアルキレン基であ
り、Ｒbは、上記定義のシクロアルキル基である）、例
えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピ
ル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどを意
味する。
【００３４】「アラルキル」は、基：−ＲaＲb（ここ
で、Ｒaは、上記定義のアルキレン基であり、Ｒbは、上
記定義のアリール基である）、例えば、ベンジル、フェ
ニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチル
ペンチルなどを意味する。
【００３５】「ヘテロアラルキル」は、基：−ＲaＲ
b（ここで、Ｒaは、上記定義のアルキレン基であり、Ｒ
bは、上記定義のヘテロアリール基である）、例えば、
ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−
イル）プロピルなどを意味する。
【００３６】「ヘテロシクリルアルキル」は、基：−Ｒ
aＲb（ここで、Ｒaは、上記定義のアルキレン基であ
り、Ｒbは、上記定義のヘテロシクリル基である）、例
えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチ
ルピペラジン−１−イルエチルなどを意味する。
【００３７】「アルコキシ」、「ハロアルキルオキ
シ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキ
シ」、「アラルキルオキシ」、又は「ヘテロアラルキル
オキシ」は、基：−ＯＲ（ここで、Ｒは、それぞれ上記
定義のアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、例
えば、メトキシ、フェノキシ、ピリジン−２−イルオキ
シ、ベンジルオキシなどを意味する。
【００３８】「場合による」又は「場合により」は、以
降に記載する事柄又は情況が起こるか又は起こらないこ
と、及びこの記載が、その事柄又は情況が起きる場合及
び起こらない場合を含むことを意味する。例えば「アル
キル基で、場合によりモノ又はジ置換されたヘテロシク
リル基」は、アルキルが存在するか又は存在しないこ
と、及びその記述が、ヘテロシクリル基がアルキル基で
モノ又はジ置換されている場合及びヘテロシクリル基が
アルキル基で置換されていない場合を包含することを意
味する。
【００３９】「アミノ−保護基」は、合成過程において
の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的
とする有機基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、トリフルオロアセチルなどを意味する。
【００４０】同一の分子式を有するが、原子の結合の特
性又は配列、あるいは原子の空間配置が異なる化合物
は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異
性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像関係に
ない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互
いに重ね合わせることのできない鏡像関係にある立体異
性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉
中心を有するとき、例えば、不斉中心が４つの異なる基
と結合しているとき、一対のエナンチオマーが可能であ
る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的立体配置
によって特徴づけられ、Cahn及びPrelogのＲ−及びＳ−
順位規則によって、すなわち分子が偏光面を回転する仕
方によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、そ
れぞれ（＋）又は（−）−異性体）として表される。キ
ラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその
混合物として存在することができる。エナンチオマーの
等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４１】本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の不
斉中心を持つことができる：それゆえ、そのような化合
物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として又
はその混合物として生成される。例えば、式（Ｉ）の化
合物中の置換基Ｒ3及びＲ4が異なるとき、それらが結合
した炭素は、不斉中心であり、式（Ｉ）の化合物は、
（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することが
できる。特に記載しない限りは、発明の詳細な説明及び
特許請求の範囲の特定の化合物の記載又は命名は、個々
のエナンチオマーも、その混合物も、そのラセミ混合物
も又はその他のものを含むことを意味する。立体化学の
決定方法及び立体異性体の分離方法は、当業界ではよく
知られている（“Advanced Organic Chemistry”, 4th
edition J.March, John Wiley and Sons, New York,199
2の第４章の論文参照）。
【００４２】「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に
安全、非毒性及び生物学的にもそれ以外にも望ましくな
いものではない、医薬組成物の製造に有用である賦形剤
を意味し、家畜への使用ならびに人間への医薬的使用に
許容しうる賦形剤を含む。発明の詳細な説明及び特許請
求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる賦形剤」は、
一つ及びそれ以上のこれらの賦形剤を含む。
【００４３】化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬
学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する
塩を意味する。そのような塩は、以下を含む： （１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸な
どの無機酸と形成されたか；又は、酢酸、プロピオン
酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコ
ール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケ
イ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベ
ンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−ト
ルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチル
ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エン−１−カルボ
ン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−
（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−
フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル
酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒド
ロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン
酸などの有機酸と形成された酸付加塩；
【００４４】（２）親化合物中に存在する酸プロトン
が、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカ
リ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置き換わ
るか、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチル
グルカミンなどの有機塩基と配位結合している場合に形
成される塩。
【００４５】「脱離基」は、合成有機化学において従来
どおりに連想される意味を有し、例えば、求核剤により
置き換わることができる原子又は基を意味し、ハロゲ
ン、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキ
シ、エステル又はアミノ（クロロ、ブロモ、ヨード、メ
シルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオ
キシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノな
ど）などを含む。
【００４６】「プロドラッグ」は、哺乳動物に投与した
ときに、式（Ｉ）の活性な親薬剤を生体内で放出する化
合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、
式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂
すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾する
ことによって製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）の
化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基
が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、ア
ミノ、又はスルフヒドリル基を再生する基と結合してい
る式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これ
らに限定されないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ
官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、
及びベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
【００４７】疾患を「治療すること」又は疾患の「治
療」は： （１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝される
か又は疾患傾向を有するが、疾患症状をいまだ経験又は
表していない哺乳動物に疾患の臨床症状を発症させない
こと、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又は
臨床症状の進行を抑止するか、又は疾患から回復させる
こと、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち、
疾患又は臨床症状の緩解を引き起こすこと、を含む。
【００４８】「治療有効量」は、疾患を治療するために
哺乳動物に投与すると、疾患の治療に充分である化合物
の量を意味する。その「治療有効量」は、化合物、疾患
及び重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重な
どに依存して変わる。
【００４９】本出願で使用される命名法は、全般的にＩ
ＵＰＡＣ勧告に基づいている。例えば、Ｔ及びＵが窒素
であり；ｎ及びｍが１であり；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が
水素であり；Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ｅが−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｆが結合であり；Ｑが−ＣＨ2−
であり；Ａｒがフェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジク
ロロフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が結合している炭素に
おける立体配置が、ＲＳである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ
−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝
ベンズアミドと命名される。
【００５０】Ｔ及びＵが窒素であり；ｎ及びｍが１であ
り；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；Ｒ4が１，１−
ジメチルエチルであり；Ｅが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であ
り；Ｆが結合であり；Ｑが−ＣＨ2−であり；Ａｒがフ
ェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであ
り；Ｒ3及びＲ4が結合している炭素における立体配置
が、ＲＳである式（Ｉ）の化合物は、１−｛１（ＲＳ）
−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１
−イル−メチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−３−
フェニル尿素と命名される。
【００５１】Ｔ及びＵが窒素であり；ｎ及びｍが１であ
り；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；Ｅが−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ5−であり；Ｒ4及びＲ5が一緒になって３−
ピロリノ環を成形し；Ｆが結合であり；Ｑが−ＣＨ2−
であり；Ａｒが４−メチルフェニルであり；Ａｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が結合し
ている炭素における立体配置が、ＲＳである式（Ｉ）の
化合物は、｛２−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロ
−ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−１−（４
−メチルベンゾイル）−３−ピロリンと命名される。
【００５２】Ｔが窒素であり；Ｕが炭素であり；ｎ及び
ｍが１であり；Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；Ｒ4
が１−メチルエチルであり；Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であ
り；Ｆが結合であり；Ｑが−ＣＨ2−であり；Ａｒが４
−メチルフェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジクロロフ
ェニルであり；Ｒ3及びＲ4が結合している炭素における
立体配置が、Ｓである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−｛１
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジ
ン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−メ
チルベンズアミドと命名される。
【００５３】本発明の代表的な化合物は、以下のとおり
である。 Ｉ．Ｔ及びＵ＝窒素；ｍ及びｎ＝１；Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ
3＝水素；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、そし
て他の基が、以下に定義するとおりである式（Ｉ）の代
表的な化合物：
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
【００５９】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 ２．Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチル
プロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩 ３．Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−４−メトキシベンズアミド二塩酸塩 ４．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−３，４−メチレンジオキシベンズアミド ７．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝ピコリンアミド二塩酸塩 ８．Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩 １９．Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−２−ナフタレンアミド ２５．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピル｝−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド ３５．Ｎ−｛１（Ｒ）−シクロヘキシル−２−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕
エチル｝−４−クロロベンズアミド ３７．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−３−メチルブ
チル｝−４−フェニルベンズアミド ４４．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピル｝−３−（４−メチルフェニル）アクリルアミド
【００６０】II．Ｔ＝窒素；Ｕ＝炭素；ｍ及びｎ＝１；
Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合；Ｅ＝−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ−、そして他の基が、以下に定義するとおりである
式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００６１】
【表６】
【００６２】
【表７】
【００６３】
【表８】
【００６４】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 ５７．Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−４−メチルベンズアミド塩酸塩 ５９．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシフェニルカルボニルアミノメチル）
ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝
−４−メチルベンズアミド
【００６５】III．Ｔ及びＵ＝窒素；ｍ及びｎ＝１；Ｒ
＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｆ＝結合；Ｅ
＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−；Ｒ5が、Ｒ4及びそれらが結合す
る原子と一緒になってヘテロシクロアミノ基を形成し、
そして他の基が、以下に定義するとおりである式（Ｉ）
の代表的な化合物：
【００６６】
【表９】
【００６７】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 ７７．｛１−（４−メチルベンゾイル）−２（ＲＳ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル｝ピペリジン二塩酸塩
【００６８】IV．Ｔ及びＵ＝窒素；ｍ及びｎ＝１；Ｒ1
＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ−、そして他の基が、以下に定義するとおり
である式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００６９】
【表１０】
【００７０】
【表１１】
【００７１】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 ８２．１−｛１（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素 ８４．１−｛２（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−３
−（３−メトキシフェニル）尿素 ９２．１−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピル｝−３−ベンジル尿素
【００７２】Ｖ．Ｔ＝窒素；Ｕ＝炭素；ｍ及びｎ＝１；
Ｒ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合；Ｅ＝−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ−、そして他の基が、以下に定義するとおり
である式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００７３】
【表１２】
【００７４】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 ９８．１−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素
【００７５】VI．Ｔ及びＵ＝窒素；ｍ及びｎ＝１；Ｒ＝
Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−ＮＨＣ
（Ｓ）ＮＨ−、そして他の基が、以下に定義するとおり
である式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００７６】
【表１３】
【００７７】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 １０７．１−｛１（ＲＳ）−〔４−（４−クロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イル〕−２−メチルプロピル｝−
３−（３−メチルフェニル）−２−チオ尿素１１１．１
−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン−１−イル〕−３−メチルブチル｝−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−チオ尿素
【００７８】VII．Ｔ及びＵ＝窒素；ｍ及びｎ＝１；Ｒ
＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ
＝−ＳＯ2ＮＨ−、そして他の基が、以下に定義すると
おりである式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００７９】
【表１４】
【００８０】
【表１５】
【００８１】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 １１７．Ｎ−｛１（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド １２０．Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロ
ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−３−メチル
ブチル｝−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【００８２】VIII．Ｔ及びＵ＝窒素；ｍ及びｎ＝１；Ｒ
1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−
ＮＨＣ（Ｏ）−、そして他の基が、以下に定義するとお
りである式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００８３】
【表１６】
【００８４】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 １２８．２−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−Ｎ−（４−メチ
ルフェニル）プロピオンアミド二塩酸塩 １３０．２−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−Ｎ−（４−メチル
フェニル）シクロペンタン−１−（Ｒ）−カルボキサミ
ド二塩酸塩
【００８５】IX．Ｔ＝炭素；Ｕ＝窒素；ｎ＝１；Ｒ＝Ｒ
1＝Ｒ2＝Ｒ3＝水素；Ｆ＝結合；Ｑ＝−ＣＨ2−；Ｅ＝−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、そして他の基が、以下に定義するとお
りである式（Ｉ）の代表的な化合物：
【００８６】
【表１７】
【００８７】上記の化合物は、以下のように命名され
る。 １３３．Ｎ−｛１−〔１（ＲＳ）−〔１−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペリジン−４−イルメチル〕−２−
メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド
【００８８】式（Ｉ）のある種の化合物が、好ましい。
【００８９】
【化３】
【００９０】好ましい化合物の群は、ｎが１であり；ｍ
が０又は１であり；Ｆが結合であり；Ｑが、１〜６個の
炭素原子のアルキレン鎖、さらに好ましくはメチレンで
あり；そしてＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ
（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、又はＮ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−である化合物の群である。
【００９１】上記の好ましい群の中で、さらに好ましい
化合物の群は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり；
そしてＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、好ましくは−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−である化合物の群である。
【００９２】別のさらに好ましい化合物の群は、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり；そしてＥが、−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、好ましくは−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ−である化合物の群である。
【００９３】これらの好ましい化合物及びさらに好まし
い化合物の群の中で、特に好ましい化合物の群は、Ｔ及
びＵが窒素である化合物の群である。
【００９４】別の特に好ましい化合物の群は、Ｔが窒素
であり、かつＵが炭素である化合物の群である。
【００９５】さらに別の特に好ましい化合物の群は、Ｔ
が炭素であり、かつＵが窒素である化合物の群である。
【００９６】Ｔ及びＵが両方とも窒素であるか、又はＴ
が窒素であり、かつＵが炭素である、上記の好ましい、
さらに好ましい、そして特に好ましい化合物の群の中
で、さらに特に好ましい化合物は：Ｒ4が、アルキル又
はヘテロアルキルであり、好ましくは１−メチルエチ
ル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３
−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２
−ヒドロキシエチルであり、さらに好ましくは１−メチ
ルエチル又は１，１−ジメチルエチルであり；
【００９７】Ａｒが、ヘテロアリール又はアリール環で
あり、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−
イル、キノリン−３−イルもしくは５−メチルチオフェ
ン−２−イル環であるか、又はアルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり、さらに好
ましくは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ジメ
チルアミノ、アセチル、ヒドロキシ、アミノ、メチレン
ジオキシ、−ＳＯ2Ｍｅ−、２−アセチルアミノエチ
ル、２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミ
ノ〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロ
キシメチル、アミノカルボニル、及び−ＣＯＯＨから選
択される、一つ又は二つの置換基で場合により置換され
たフェニル環であり、特に好ましくは、フェニル、４−
クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メ
チルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジ
オキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−
〔（２−アセチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−
｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕
エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニ
ル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒドロキシ
メチル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３
−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェ
ニル又は４−アミノフェニルであり；そして
【００９８】Ａｒ1が、ヘテロアリール又はアリール環
であり、好ましくは１−アセチルインドール−３−イ
ル、３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、又は５−
ニトロチオフェン−３−イルであるか、あるいはアルキ
ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選
択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置
換されたフェニル環であり、さらに好ましくは、メチ
ル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル
及びニトロから選択される、一つ又は二つの置換基で置
換されたフェニル環であり、さらに特に好ましくは、４
−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、
２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフ
ェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、又は
３，４−ジクロロフェニルである化合物である。
【００９９】Ｔが炭素であり、かつＵが窒素である、上
記の好ましい、さらに好ましい、そして特に好ましい化
合物の群の中で、さらに特に好ましい化合物は：Ｒ
4が、アルキル又はヘテロアルキルであり、好ましくは
メチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、
２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒ
ドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；
【０１００】Ａｒが、ヘテロアリール又はアリール環で
あり、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−
イル、キノリン−３−イル、又は５−メチルチオフェン
−２−イル環であるか、あるいはアルキル、ヘテロアル
キル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒ
は、アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノ
である）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここ
で、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、なら
びに−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの
置換基で場合により置換されたフェニル環であり、さら
に好ましくは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、
ジメチルアミノ、アセチル、ヒドロキシ、アミノ、メチ
レンジオキシ、−ＳＯ2Ｍｅ−、２−アセチルアミノエ
チル、２−〔（Ｒ）−アミノー３−メチルブチリルアミ
ノ〕エチル、２−アミノエチル、アミノメチル、ヒドロ
キシメチル、アミノカルボニル、及び−ＣＯＯＨから選
択される、一つ又は二つの置換基で場合により置換され
たフェニル環であり、さらに特に好ましくは、フェニ
ル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−
メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−
メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホニルフェ
ニル、４−〔（２−アセチル−アミノ）エチル〕フェニ
ル、４−｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリル
アミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）
フェニル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（ヒド
ロキシメチル）フェニル、３−アミノカルボニル−フェ
ニル、３−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフ
ェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル又は４−アミノフェニルであり；そして
【０１０１】Ａｒ1が、ヘテロアリール又はアリール環
であり、好ましくは１−アセチルインドール−３−イ
ル、３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、又は５−
ニトロチオフェン−３−イルであるか、あるいはアルキ
ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選
択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置
換されたフェニル環であり、さらに好ましくは、メチ
ル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチ
ル、及びニトロから選択される、一つ又は二つの置換基
で置換されたフェニル環であり、特に好ましくは、４−
ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４
−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，
３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニ
ル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、又は３，４−
ジクロロフェニルである化合物である。
【０１０２】上記の好ましい化合物の群の中で、特に好
ましい化合物は、ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であ
り；Ｑが１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；そ
してＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）
−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、又は−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−であり；特にＲ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が
水素であり；そしてＥが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であ
り；特にＴ及びＵが両方とも窒素であり；特にＲ4が、
アルキル又はヘテロアルキルであり、そしてＲ5が水素
であり；特にＡｒ及びＡｒ1が、アリールであり；特に
Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、
２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒ
ドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；特
にＡｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ア
シル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、
又はモノもしくはジ置換アミノである）、メチレンジオ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジ置換アミ
ノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素
又はアルキルである）、ならびに−ＣＯＯＨから選択さ
れる、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置換さ
れたフェニル環であり；そしてＡｒ1が、アルキル、ヘ
テロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選択さ
れる、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置換さ
れたフェニル環であり；特にＡｒが、フェニル、４−ク
ロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチ
ルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオ
キシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−
〔（２−アセチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−
｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕
エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニ
ル、４−（アミノメチル）−フェニル、４−（ヒドロキ
シメチル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、
３−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニ
ル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、又は４−アミノフェニルであり；そしてＡｒ
1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニ
トロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、
又は３，４−ジクロロフェニルであり；特にＲ4が、１
−メチルエチルであり；Ａｒが、４−メチルフェニルで
R>あり；Ａｒ1が、３，４−ジクロロフェニルであり；
そしてＱが、メチレンである式（Ｉ）の化合物；すなわ
ち、Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩であり；ある
いはＲ4が、１，１−ジメチルエチルであり；Ａｒが、
４−メチルフェニルであり；Ａｒ1が、３，４−ジクロ
ロフェニルであり；そしてＱが、メチレンである式
（Ｉ）の化合物；すなわち、Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕−２，２−ジメチル−プロピル｝−４−メチルベ
ンズアミド二塩酸塩である化合物である。
【０１０３】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；Ｅが−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ5）−であり；Ｔ及びＵが両方とも窒素であり；Ｒ4
がアルキル又はヘテロアルキルであり、そしてＲ5が水
素である、好ましい式（Ｉ）の化合物の中で、Ａｒが、
アリール環であり；Ａｒ1が、ヘテロアリール環であ
り；特にＲ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチル
エチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチル
であり；特にＡｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アル
コキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキ
ル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノである）、
メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ及
びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及び
Ｒ″は、水素又はアルキルである）、ならびに−ＣＯＯ
Ｈから選択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合
により置換されたフェニル環であり；そしてＡｒ1が、
１−アセチルインドール−３−イル、３−メチルベンゾ
チオフェン−２−イル、又は５−ニトロチオフェン−３
−イルである化合物が好ましい。
【０１０４】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ5）−であり；Ｔ及びＵが両方とも窒素であり；
Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキルであり、そしてＲ5が
水素である、好ましい式（Ｉ）の化合物の中で、Ａｒ
が、ヘテロアリール環であり；そしてＡｒ1が、アリー
ル環であり；特にＲ4が、１−メチルエチル、１，１−
ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ
プロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシ
エチルであり；特にＡｒが、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチル
チオフェン−２−イルであり；そしてＡｒ1が、アルキ
ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選
択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置
換されたフェニル環であり；特にＡｒ1が、４−ニトロ
フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロ
ロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジ
クロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３
−クロロ−４−フルオロフェニル、又は３，４−ジクロ
ロフェニルである化合物もまた好ましい。
【０１０５】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ5）−である、好ましい式（Ｉ）の化合物の中
で、Ｔが窒素であり、そしてＵが炭素であり；特にＲ4
がアルキル又はヘテロアルキルであり、かつＲ5が水素
であり；特にＡｒ及びＡｒ1が、アリールであり；特に
Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、
２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒ
ドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；特
にＡｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ア
シル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、
又はモノもしくはジ置換アミノである）、メチレンジオ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジ置換アミ
ノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素
又はアルキルである）、ならびに−ＣＯＯＨから選択さ
れる、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置換さ
れたフェニル環であり；そしてＡｒ1が、アルキル、ヘ
テロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選択さ
れる、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置換さ
れたフェニル環であり；特にＡｒが、フェニル、４−ク
ロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチ
ルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオ
キシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−
〔（２−アセチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−
｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕
エチル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニ
ル、４−（アミノメチル）−フェニル、４−（ヒドロキ
シメチル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、
３−カルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニ
ル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ
フェニル、又は４−アミノフェニルであり；そしてＡｒ
1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニ
トロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、又
は３，４−ジクロロフェニルであり；特にＲ4が、１−
メチルエチルであり；Ａｒが、４−メチルフェニルであ
り；Ａｒ1が、３，４−ジクロロフェニルであり；そし
てＱが、メチレンである化合物が好ましく（Ｎ−｛１−
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジ
ン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−４−
メチルベンズアミド二塩酸塩と命名）、あるいはＲ
4が、１−メチルエチルであり；Ａｒが、４−（２−ア
ミノエチル）フェニルであり；Ａｒ1が、３，４−ジク
ロロフェニルであり；そしてＱが、メチレンである化合
物が好ましい（Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
メチル−プロピル｝−４−（２−アミノエチル）ベンズ
アミド二塩酸塩と命名）。
【０１０６】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ5）−であり；Ｔが窒素であり、そしてＵが炭素
であり；Ｒ4が、アルキル又はヘテロアルキルであり、
そしてＲ5が水素である、好ましい式（Ｉ）の化合物の
中で、Ａｒが、ヘテロアリール環であり；そしてＡｒ1
が、アリールであり；特にＲ4が、１−メチルエチル、
１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒ
ドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒ
ドロキシエチルであり；特にＡｒが、ピリジン−２−イ
ル、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５
−メチルチオフェン−２−イルであり；そしてＡｒ
1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、
トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換
アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換基で
場合により置換されたフェニル環であり；特にＡｒ
1が、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニ
トロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、
又は３，４−ジクロロフェニルであり；特にＲ4が、１
−メチルエチルであり；Ａｒが、５−メチルチオフェン
−２−イルであり；Ａｒ1が、３，４−ジクロロフェニ
ルであり；そしてＱが、メチレンである化合物が好まし
い（Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プ
ロピル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
塩酸塩と命名）。
【０１０７】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ5）−である、好ましい式（Ｉ）の化合物の中
で、Ｔが炭素であり、そしてＵが窒素であり；特にＲ4
がアルキル又はヘテロアルキルであり；Ｒ5が水素であ
り；特にＡｒが、アリール又はヘテロアリール環であ
り；そしてＡｒ1が、アリール環であり；特にＲ4が、１
−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチル
プロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエ
チル、又は２−ヒドロキシエチルであり；特にＡｒが、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−
３−イル、又は５−メチルチオフェン−２−イル環であ
るか、あるいはアルキル、ヘテロアルキル、アルコキ
シ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、ア
ミノ、又はモノもしくはジ置換アミノである）、メチレ
ンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジ置
換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″
は、水素又はアルキルである）、ならびに−ＣＯＯＨか
ら選択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合によ
り置換されたフェニル環であり；そしてＡｒ1が、アル
キル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから
選択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により
置換されたフェニル環である化合物が好ましい。
【０１０８】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；そしてＥ
が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、又はＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）
−である、好ましい式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり；そしてＥが、−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり；特にＴ及びＵが両
方とも窒素であり；特にＲ4がアルキル又はヘテロアル
キルであり；そしてＲ5及びＲ6が、水素であり；特にＡ
ｒ及びＡｒ1が、アリールであり；特にＲ4が、１−メチ
ルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、
又は２−ヒドロキシエチルであり；特にＡｒが、アルキ
ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ
（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノもしくは
ジ置換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮ
Ｒ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキル
である）、ならびに−ＣＯＯＨから選択される、一つ、
二つ又は三つの置換基で場合により置換されたフェニル
環であり；そしてＡｒ1が、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、
ならびにモノ及びジ置換アミノから選択される、一つ、
二つ又は三つの置換基で場合により置換されたフェニル
環であり；特にＡｒが、フェニル、４−クロロフェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ
ニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（２−ア
セチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−
〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチ
ル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４
−（アミノメチル）−フェニル、４−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カ
ルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，
５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、又は４−アミノフェニルであり；そしてＡｒ1が、
４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニト
ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、又は
３，４−ジクロロフェニルであり；特にＲ4が、１−メ
チルエチルであり；Ａｒが、３−メトキシフェニルであ
り；Ａｒ1が、３，４−ジクロロフェニルであり；そし
てＱが、メチレンである化合物；すなわち、１−｛１−
（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−
（３−メトキシフェニル）尿素が好ましい。
【０１０９】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｎ（Ｒ6）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である、好ましい式（Ｉ）の化合
物の中で、Ｔが窒素であり、そしてＵが炭素であり；特
にＲ4が、アルキル又はヘテロアルキルであり；そして
Ｒ5及びＲ6が、水素であり；特にＡｒ及びＡｒ1が、ア
リールであり；特にＲ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルであり；特にＡｒが、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ
置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；特にＡｒ
が、フェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオ
ロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メチルスルホ
ニルフェニル、４−〔（２−アセチル−アミノ）エチ
ル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）−アミノ−３−メチ
ルブチリルアミノ〕エチル｝フェニル、４−（２−アミ
ノエチル）フェニル、４−（アミノメチル）−フェニ
ル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−アミノカ
ルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、２，５−
ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、又は４−アミノフェニル
であり；そしてＡｒ1が、４−ニトロフェニル、４−ト
リフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，
４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニルであ
り；特にＲ4が、１−メチルエチルであり；Ａｒが、３
−メトキシフェニルであり；Ａｒ1が、３，４−ジクロ
ロフェニルであり；そしてＱが、メチレンである化合
物；すなわち、１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
メチルプロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素
が好ましい。
【０１１０】ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合であり；Ｑ
が１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｎ（Ｒ6）
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である、好ましい式（Ｉ）の化合
物の中で、Ｔが炭素であり、そしてＵが窒素であり；特
にＲ4がアルキル又はヘテロアルキルであり；そしてＲ5
及びＲ6が水素であり；特にＡｒ及びＡｒ1がアリールで
あり；特にＲ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチ
ルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチル
であり；特にＡｒが、アルキル、ヘテロアルキル、アル
コキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキ
ル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノである）、
メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ及
びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及び
Ｒ″は、水素又はアルキルである）、ならびに−ＣＯＯ
Ｈから選択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合
により置換されたフェニル環であり；そしてＡｒ1が、
アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフ
ルオロメチルメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換
アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換基で
場合により置換されたフェニル環である化合物が好まし
い。
【０１１１】最後に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｔ
が炭素であり、そしてＵが窒素であり；ｎが１であり；
ｍが０であり；Ｆが結合であり；Ｑが、１〜６個の炭素
原子のアルキレン鎖であり；そしてＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ5）−、又は−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−であり；特に
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；そしてＥが−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり；特にＲ4が、アルキル又はヘ
テロアルキルであり；Ｒ5が、水素であり；特にＡｒ
が、アリール又はヘテロアリール環であり；そしてＡｒ
1が、アリール環であり；特にＲ4が、１−メチルエチ
ル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３
−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２
−ヒドロキシエチルであり；特にＡｒが、ピリジン−２
−イル、ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、又
は５−メチルチオフェン−２−イルであるか、あるいは
アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アシル、−Ｓ
Ｏ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノも
しくはジ置換アミノである）、メチレンジオキシ、ヒド
ロキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯ
ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキ
ルである）、ならびに−ＣＯＯＨから選択される、一
つ、二つ又は三つの置換基で場合により置換されたフェ
ニル環であり；そしてＡｒ1が、アルキル、ヘテロアル
キル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選択される、一
つ、二つ又は三つの置換基で場合により置換されたフェ
ニル環である化合物である。
【０１１２】また、Ｔが炭素であり、そしてＵが窒素で
あり；ｎが１であり；ｍが０であり；Ｆが結合であり；
Ｑが、１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり；そし
てＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）
−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、又は−Ｎ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−である、好ましい式（Ｉ）の化合物
の中で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり；そして
Ｅが、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であり；特にＲ
4が、アルキル又はヘテロアルキルであり；そしてＲ5及
びＲ6が、水素であり；特にＡｒが、アリール又はヘテ
ロアリール環であり；そしてＡｒ1が、アリール環であ
り；特にＲ4が、１−メチルエチル、１，１−ジメチル
エチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピ
ル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチル
であり；特にＡｒが、ピリジン−２−イル、ピリジン−
３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチルチオフ
ェン−２−イルであるか、あるいはアルキル、ヘテロア
ルキル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒ
は、アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノ
である）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミ
ノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここ
で、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、なら
びに−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの
置換基で場合により置換されたフェニル環であり；そし
てＡｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、
ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及び
ジ置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置
換基で場合により置換されたフェニル環である化合物が
好ましい。
【０１１３】本発明の特に好ましい化合物の例としては
次のものが挙げられる。Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミ
ド二塩酸塩；Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２
−ジメチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸
塩；１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素；Ｎ−｛１
−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−
３，４−メチレンジオキシベンズアミド；Ｎ−｛１−
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−
４−メチルスルホニルベンズアミド二塩酸塩；Ｎ−｛１
−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラ
ジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝
−４−アセチルベンズアミド二塩酸塩；Ｎ−｛１−
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−
４−ジメチルアミノベンズアミド二塩酸塩；Ｎ−｛１−
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−
５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド二塩酸塩；
Ｎ−｛１−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチル
プロピル｝−４−メトキシベンズアミド；Ｎ−｛１−
（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラ
ジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝
−３−シアノベンズアミド；Ｎ−｛１−（ＲＳ）−〔４
−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル
メチル〕−２−メチルプロピル｝−３，４−ジフルオロ
ベンズアミド；
【０１１４】Ｎ−｛１−（ＲＳ）−〔３−メチル−４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミ
ド二塩酸塩；Ｎ−｛４−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メ
チルプロピル｝−１−〔４−（２−アセチルアミノエチ
ル）〕ベンズアミド二塩酸塩；４−〔２−(２−(Ｒ)−
アミノ−３−メチルブチリルアミノ)エチル〕−Ｎ−
｛１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン
−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝ベンズアミ
ド二塩酸塩；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロ
ロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，２−
ジメチルプロピル｝−１−〔４−（２−アミノエチ
ル）〕ベンズアミド二塩酸塩；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメ
チル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−アミ
ノメチル）ベンズアミド二塩酸塩；１−｛１−(ＲＳ)−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３−アミ
ノカルボニルフェニル）尿素；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメ
チル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−１−キノリン−
３−カルボキサミド塩酸塩；１−｛１−(Ｓ)−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメ
チル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（３−カル
ボキシフェニル）尿素；１−｛１−(Ｓ)−〔４−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕
−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（３−アミノカル
ボニルフェニル）尿素；１−｛１−(Ｓ)−〔４−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕
−２−メチルプロピル｝−３−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）尿素塩酸塩；
【０１１５】１−｛１−(ＲＳ)−〔４−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メ
チルプロピル｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
尿素；Ｎ−｛１−(ＲＳ)−〔４−（４−クロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−４−メチル−ベンズアミド；Ｎ−｛１−(ＲＳ)−
〔４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチル−ベンズア
ミド；Ｎ−｛１−(ＲＳ)−〔４−（３，４−ジフルオロ
ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル
プロピル｝−４−メチルベンズアミド；Ｎ−｛１−(Ｒ
Ｓ)−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン
−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−４
−メチルベンズアミド；Ｎ−｛１−(ＲＳ)−〔４−
（２，３−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミ
ド；Ｎ−｛１−(ＲＳ)−〔４−（３−メチル−４−ニト
ロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチ
ルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；Ｎ−｛１−
(ＲＳ)−〔４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝
−４−メチルベンズアミド；Ｎ−｛１−(Ｒ)−〔４−
（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペラジン−１
−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メ
チルベンズアミド；Ｎ−｛１−(Ｒ)−〔４−（３−メチ
ルベンゾチオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１
−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メ
チルベンズアミド；
【０１１６】Ｎ−｛１−(Ｒ)−〔４−（１−アセチルイ
ンドール−３−イルメチル）ピペラジン−１−イルメチ
ル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチルベンズ
アミド；Ｎ−｛１−(Ｒ)−〔４−（５−ニトロチオフェ
ン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イルメチル〕−
２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチルベンズアミ
ド；Ｎ−｛１−(Ｒ)−〔４−（４−ニトロベンジル）ピ
ペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−
４−メチルベンズアミド；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（４
−ニトロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−
２，２−ジメチルプロピル｝−１−ピリジン−２−カル
ボキサミド塩酸塩；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（４−ニト
ロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，２−
ジメチルプロピル｝−１−ピリジン−２−カルボキサミ
ド；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチル
プロピル｝−１−キノリン−３−カルボキサミド；１−
｛１−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
リジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３
−（３−メトキシフェニル）尿素；Ｎ−｛４−(Ｒ)−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−
イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−１−（３−メチ
ル）チオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩；Ｎ−｛４
−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジ
ン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−１−
〔４−（２−アミノエチル）〕ベンズアミド二塩酸塩；
Ｎ−｛４−(ＲＳ)−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−１−（４−メチル）ベンズアミド；
【０１１７】Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロ
ロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，２−
ジメチルプロピル｝−１−（４−メチル）ベンズアミド
塩酸塩；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメ
チルプロピル｝−１−（４−メチルスルホニル）ベンズ
アミド；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメ
チルプロピル｝−１−（５−メチルチオフェン）−２−
カルボキサミド塩酸塩；Ｎ−｛４−(Ｒ)−〔４−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕
−２，２−ジメチルプロピル｝−１−（４−ヒドロキシ
メチル）ベンズアミド；１−｛１−(Ｒ)−〔４−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕
−２，２−ジメチルプロピル｝−３−（３−メトキシフ
ェニル）尿素トリフロオロ酢酸塩；１−｛１−（Ｒ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−
イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）尿素；１−｛１−（Ｒ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−
イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−３−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素；１−｛１
−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリ
ジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−
（３−メチルスルホニルアミノフェニル）尿素；１−
｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−
３−（３−アセチルアミノフェニル）尿素；１−｛１−
（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジ
ン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−
（３−Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノフェニ
ル）尿素；及び１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
メチルプロピル｝−３−（３−ジメチルアミノスルホニ
ルアミノフェニル）尿素。
【０１１８】本発明の化合物は、当業者に知られている
多くの方法で製造できる。好ましい方法は、これらに限
定されないが、以下に記載する一般的な合成方法を含
む。
【０１１９】これら化合物を製造する際に使用する出発
物質及び試薬は、Aldrich ChemicalCo., (Milwaukee, W
isconsin, USA), Bachem (Torrance, California, US
A), Emka-Chemie,又はSigma (St. Louis, Missouri, US
A)のような製造業者から商業的に入手できるし、あるい
はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthes
is, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rod
d's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and
Supplementals (Elsevier Science Publishers, 198
9), Organic Reactions, Volumes 1-40, (John Wiley a
nd Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry
(John Wiley and Sons, 1992)及びLarock's Comprehen
sive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,
1989) のような参考書に記載された方法にしたがっ
て、当業者に知られている方法でも製造される。これら
のスキームは、それによって本発明化合物を合成できる
いくつかの方法を説明するためだけのものであり、これ
らのスキームには各種の変更を加えることができ、この
ような変更は、本開示を参考にして当業者が着想するこ
とができよう。
【０１２０】反応の出発物質及び中間体は、所望であれ
ば、これらに限定されるものではないが、ろ過、蒸留、
結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来の技術を
使用して単離及び精製することができる。そのような物
質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手
段を使用して特徴づけられる。
【０１２１】式（Ｉ）の化合物の合成 一般に、式（Ｉ）（式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、及びＡｒは、上記定義のとおりで
ある）の化合物は、以下に示すように、式II（ａ−ｃ）
のアミノアルキル誘導体及び式II（ｄ−ｆ）のカルボキ
シアルキル誘導体から製造される。
【０１２２】
【化４】
【０１２３】式II（ａ−ｆ）の化合物の合成及び式
（Ｉ）の化合物への変換は、スキームＡ〜Ｅ及びＦ〜Ｊ
にそれぞれ詳細に記載されている。
【０１２４】式II（ａ−ｆ）の化合物の合成 式IIａの化合物の調製 式IIａ（式中、ｎは、１又は２であり、ｍは、少なくと
も１であり、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ、及び
Ａｒ1は、上記定義のとおりである）の化合物は、以下
のスキームＡに示すように製造される。
【０１２５】
【化５】
【０１２６】一般に、式IIａの化合物は、以下に詳細に
記載するように、先ず、式１又は２の化合物を、それぞ
れ方法（ａ）又は（ｂ）を経て、式３のＮ−保護アミノ
アルキル誘導体に変換し、続いて３中のアミノ保護基を
除去することによって、２工程で製造される。
【０１２７】式３の化合物の製造方法（ａ） 方法（ａ）において、式３〔式中、ＰＧは、アミノ保護
基（例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ベンジルなど）を
表す〕のＮ保護アミノアルキル誘導体は、式１の化合物
を、式４ ＰＧ−Ｎ（Ｒ5）ＣＲ3Ｒ4（ＣＨＲ）m - 1Ｘ ４ 〔式中、Ｘは、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ケトン（−Ｃ
（Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アルキルである）、カルボキ
シ（−ＣＯＯＨ）又は反応性カルボキシ誘導体、例え
ば、酸ハロゲン化物である〕の化合物と反応させること
により製造される。使用される反応条件は、Ｘ基の性質
に依存する。Ｘが、アルデヒド又はケトン基ならば、反
応は、還元的アミノ化反応条件下で、すなわち適切な還
元剤（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）及び有機酸（例
えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下、周囲
温度で行って、直接３を得る。反応のための適切な溶媒
は、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルムなど）である。Ｘが、カルボキシ基
ならば、反応は、適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドな
ど）の存在下、適切な有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフランなど）中で行って、アミド中間
体を得る。次に、アミド中間体を適切な還元剤（例え
ば、ジボラン、水素化アルミニウムリチウムなど）によ
り、エーテル又はテトラヒドロフランのようなエーテル
系有機溶媒中で還元することによって、式３の化合物を
得る。Ｘが、酸塩化物のような酸誘導体ならば、反応
は、トリエチルアミン、ピリジンのような適切な塩基の
存在下、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中で行っ
て、アミド中間体を得、これを還元して、上記したよう
な対応する式３の化合物を得る。
【０１２８】一般に、式４の化合物は、商業的に入手で
きるし、あるいは有機化学の分野においてよく知られて
いる方法で製造することもできる。そのような方法のい
くつかの例を、以下に詳細に図示及び記載する。
【０１２９】
【化６】
【０１３０】（ｉ）４（Ｘは、−ＣＨＯである）のアル
デヒド（式中、ｍ−１＝０である）は、カルボキシル基
を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）のような適切な還元剤
でアルデヒド基に還元することにより、式４（式中、ｍ
−１＝０であり、Ｘは、カルボキシル基である）の対応
する天然又は非天然α−アミノ酸から、好都合に製造さ
れる。式４（式中、ｍ−１＝１又は２である）のアルデ
ヒドは、所望ならば、式４（式中、ｍ−１＝０である）
のアルデヒド又はケトン（Ｘ＝−ＣＯＲであり、ここで
Ｒは、アルキルである）から、ウイッティッヒ反応条件
下で製造できる。例えば、アルデヒド４（式中、ｍ−１
＝１であり、Ｒは、水素又はアルキルである）は、式４
（式中、ｍ−１＝０である）の対応するアルデヒド又は
ケトンを、クロロメチルメチルエーテルから誘導された
ウイッティッヒ試薬と縮合させ、続いて、得られたエノ
ールエーテル中間体の酸加水分解により製造される。ア
ルデヒド４（式中、ｍ−１＝２であり、Ｒは、水素又は
アルキルである）は、対応するアルデヒド又はケトン４
（式中、ｍ−１＝０である）を、それぞれブロモアセタ
ート又は２−ブロモプロピオナートから誘導されたウイ
ッティッヒ試薬と縮合させ、続いて、得られたα，β−
不飽和エステル中間体中の二重結合及びエステル基を連
続して還元することにより製造される。二重結合は、水
素化反応条件下で還元し、エステル基は、ＤＩＢＡＬ−
Ｈ（登録商標）のような還元剤でアルデヒド基に還元す
る。式４（式中、ｍ−１＝０である）のケトンは、α−
アミノ酸４を、ワインレブ（Weinreb）アミドに変換
し、続いて、それぞれ、式ＲＭｇＢｒ又はＲＬｉ（式
中、Ｒは、アルキル基である）のグリニャール試薬又は
有機リチウム試薬のような有機金属試薬で処理すること
により、式４のα−アミノ酸から製造される。
【０１３１】一般に、天然及び非天然アミノ酸は、Aldr
ich及びBachemのような小売業者から商業的に入手でき
る。非天然アミノ酸の例は、ホモセリン、ホモシステイ
ン、Ｎ−α−メチルアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メ
チルイソロイシン、フェニルグリシン、ヒドロキシプロ
リン、ピログルタミン、オルニチン、２−アミノイソ酪
酸、２−アミノ酪酸、β−シクロヘキシルアラニン、３
−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ナフチル）ア
ラニン、シトルリン、ピペコリン酸、ピペラジン酸、４
−クロロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラ
ニン及びサルコシンを含む。α−アミノ酸４（式中、Ｒ
3及びＲ5は、一緒になってモルホリノ環又はチオモルホ
リノ環を形成し、Ｒ4は、水素である）の合成は、Kogam
i, Y., Okawa, K., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963,
(1987)に記載されている。
【０１３２】（ii）式４（式中、Ｘは、カルボキシル基
であり、ｍ−１＞０である）の化合物は、上記（ｉ）で
記載したように調製した式４（式中、Ｘは、−ＣＨＯで
ある）の対応するアルデヒドから、アルデヒド基を、適
切な酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウムなど）で酸
化することにより製造できる。代わりに、それらは、ウ
イッティッヒ反応（上記の（ｉ）参照）で生成された
α，β−不飽和エステルから、二重結合の還元、続いて
当業界においてよく知られた方法によるエステル基の加
水分解によって製造できる。
【０１３３】（iii）式４〔式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
（式中、Ｒは、アルキルである）であり、ｍ−１＝０，
１又は２である〕の化合物は、式４（式中、Ｘは、−Ｃ
ＨＯである）の対応するアルデヒドを、グリニャール試
薬でアルキル化し、続いて、得られたアルコールを、二
クロム酸ピリジニウムなどのような適切な酸化剤で酸化
することにより製造できる。代わりに、それらは、上記
（ｉ）で記載されたような式４の対応する酸から製造で
きる。
【０１３４】（iv）式４（式中、Ｘは、酸誘導体、例え
ば、酸塩化物である）の化合物は、上記（iii）に記載
したように調製した式４（式中、Ｘは、−ＣＯＯＨであ
る）の対応する酸から、カルボキシル基を、塩化メチレ
ンのような適切な有機溶媒中で、適切な塩素化剤（例え
ば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど）で塩素化する
ことにより製造できる。
【０１３５】代わりに、式３の化合物は、式１の化合物
を、式５ ＰＧ−Ｎ（Ｒ5）ＣＲ3Ｒ4（ＣＨＲ）mＹ ５ （式中、Ｙは、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ又はヨー
ド）又はスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニ
ルオキシ又は４−メチルフェニルスルホニルオキシ又は
トリフルオロメチルスルホニルオキシ）のような、アル
キル化条件下での脱離基である）のアルキル化剤と反応
させることにより直接製造できる。その反応は、炭酸ナ
トリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンのよう
な塩基の存在下で行う。適切な溶媒は、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような非プ
ロトン溶媒である。
【０１３６】一般に、式５（式中、Ｙは、ハロ又はスル
ホニルオキシ基である）の化合物は、式４の化合物か
ら、アルデヒド、ケトン又はカルボキシル基をアルコー
ルに還元し、続いて適切なハロゲン化剤（例えば、塩化
チオニル、臭化チオニル、トリフェニルホスフィン存在
下の四臭化炭素）又はスルホニル化剤（例えば、メチル
スルホニルクロリド、パラ−トルエンスルホニルクロリ
ド及びトリフルオロメチルスルホン無水物）でそれぞれ
処理することにより製造できる。適切なアルデヒド、ケ
トン又はカルボキシ還元剤は、水素化リチウムアルミニ
ウム、ボランなどを含む。
【０１３７】例えば、式IIａの化合物は、式１の化合物
を、共役ニトロ−オレフィンと、マイケル付加反応条件
下で反応させ、続いてニトロ基を一般的な水素化反応条
件下で還元することにより製造できる。共役ニトロ−オ
レフィンは、商業的に入手できるか、又は既知の文献の
方法、例えば、Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. So
c, 100(19), 8294-5, (1978)の方法で製造できる。この
方法による式IIａのＮ−アルキルアミノピペラジンの合
成の詳細な記述は、実施例２に示す。
【０１３８】方法（ｂ） 方法（ｂ）において、式３のＮ−保護−アミノアルキル
誘導体は、式２の化合物を、式６ Ａｒ1−Ｑ−Ｊ
６ （式中、Ｊは、上記で定義したようなＸ又はＹ基であ
る）の化合物と、上記方法（ａ）に記載された反応条件
を使用して反応させることにより製造される。方法
（ｂ）は、式IIａ（式中、Ｑは、アミド又はカルボニル
基を含む）の化合物を製造するのに特に適切である。
【０１３９】一般に、式６の化合物は、商業的に入手で
きるか、又は当業者によく知られた方法で製造できる。
例えば、臭化ベンジル、臭化３，４−ジクロロベンジ
ル、フェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸のよう
なハロゲン化アラルキル又はアラルキル酸は、商業的に
入手できる。その他は、フェニル酢酸、フェニルプロパ
ノール、２−ピリジンエタノール、ニコチン酸などのよ
うな適切な出発物質から、上記方法（ａ）において式４
及び５の化合物の合成を記載した以下の方法によって製
造できる。式６（式中、Ｑは、アミド基で中断されたア
ルキレン鎖であり、Ｊは、ハロ又はスルホニルオキシ基
である）の化合物は、米国特許第４，８８０，８０８号
明細書に記載された方法にしたがって製造できる。
【０１４０】式３の化合物の式IIａの化合物への変換 工程２において、方法（ａ）又は（ｂ）を経て工程１で
生成されたＮ−保護アミノアルキル誘導体３を、アミノ
保護基の除去によって式IIａの化合物に変換する。利用
される条件は、保護基の性質に依存する。例えば、保護
基が、tert−ブトキシカルボニル基ならば、酸加水分解
反応条件下で除去し、保護基が、ベンジル基ならば、保
護基は、接触水素化反応条件下で除去する。
【０１４１】式IIａ（式中、Ｒ5は、水素以外である）
の化合物は、所望ならば、式IIａ（式中、Ｒ5は、水素
である）の対応する化合物を、アルキル化剤Ｒ5Ｙ（式
中、Ｙは、アルキル化条件下での脱離基である）で、ス
キームＡの方法（ａ）に記載された反応条件を用いて、
アルキル化することによって製造できる。
【０１４２】式１及び２の化合物は、式７のピペラジン
又はホモピペラジンを、それぞれ式６又は４もしくは５
の化合物と反応させ、続いて上記方法（ａ）に記載され
た反応条件を用いて、アミノ保護基を除去することによ
って、以下に示すように製造できる。
【０１４３】
【化７】
【０１４４】ピペラジン、２又は３−メチルピペラジ
ン、ホモピペラジンのような式７のピペラジン及びホモ
ピペラジンは、商業的に入手できる。ピペラジン７は、
ヨーロッパ特許公開第６８，５４４号明細書及び米国特
許第３，２６７，１０４号明細書に記載された方法にし
たがっても製造できる。この方法による式１（式中、ｎ
＝１である）の化合物の合成の詳細な記述は、実施例
１，５及び７に示す。
【０１４５】式IIｂの化合物の製造 式IIｂ（式中、ｍは、少なくとも１であり、ｎ、Ｒ、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ及びＡｒ1は、上記に定義し
たとおりである）の化合物は、以下のスキームＢで説明
するように、それぞれ式８（式中、ｎは、それぞれ０、
１又は２である）の化合物から製造できる。
【０１４６】
【化８】
【０１４７】一般に、式IIｂのアミノアルキル誘導体
は、式８の化合物を、式４又は５の化合物（スキームＡ
参照）と反応させて、式９のＮ−保護アミノアルキル誘
導体を得、続いてアミノ保護基を除去することにより製
造される。式８の化合物の式IIｂの化合物への変換は、
上記スキームＡの方法（ａ）に記載された反応条件下で
行う。
【０１４８】式８（式中、ｎは、０、１又は２である）
の化合物は、それぞれ適切に保護されたＮ−保護ピロリ
ジノン、ピペリジノン又は４−ケト−オクタヒドロアゼ
ピンから既知の方法で製造できる。そのような方法のい
くつかの例を、以下に記載する：
【０１４９】（ｉ）式８（式中、ｎは、０、又は１であ
り、Ｑは、アルキレン鎖である）の化合物は、それぞれ
適切に保護されたＮ−保護−３−ピロリジノン又はＮ−
保護−４−ピペリジノンを、ウイッティッヒ試薬Ｂｒ-
（Ｐｈ）3Ｐ+−アルキレン−Ａｒ1と反応させて、アル
ケン中間体を得ることによって製造される。次いで、オ
レフィン結合の還元、続くＮ−保護基の除去により、式
８の化合物を得る。
【０１５０】４−ヒドロキシピペリジン、３−ピロリジ
ノール、３−ピロリジノン及び４−ピペリジノンは、商
業的に入手できる。４−ケト−オクタヒドロアゼピン
は、２，４−ジケト−Ｎ−ベンジルヘキサヒドロアゼピ
ン（Hong Hu G. and Erik Jagdmann Jr., Tet. Lett.,
36(21), 3659-62(1995)参照）から既知の方法によって
製造できる。
【０１５１】この方法による式IIｂの化合物の合成の詳
細な記述は、実施例３及び４に示す。
【０１５２】式IIｃの化合物の製造 式IIｃ（式中、ｍは、０又は１であり、Ｒ3は、水素で
あり、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｑ及びＡｒ1は、
上記に定義したとおりである）の化合物は、以下のスキ
ームＣで説明するように、それぞれ式１４又は１０の化
合物から製造できる。
【０１５３】
【化９】
【０１５４】式IIｃ（式中、ｍは、１である）の化合物
は、方法（ａ）に示したように、式１０の化合物を、式
１１のホスホン酸イリドと、ウイッティッヒ反応条件
下、すなわち、強非−求核塩基（例えば、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミドなど）の存在下及び適切な非プ
ロトン有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中
で反応させて式１２のα，β−不飽和エステルを得るこ
とにより製造できる。α，β−不飽和エステル１２は、
まず１２をアルデヒドに変換し、続いてそれぞれ式：Ｒ
4ＭｇＢｒ又はＲ4Ｌｉのグリニャール試薬又は有機リチ
ウム試薬のような有機金属試薬で処理することによっ
て、対応するアルコール誘導体１３ａ（式中、ｍ＝１で
ある）に変換する。二重結合は、水素化反応条件下で還
元し、エステル基は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）のよ
うな適切な還元剤でアルデヒド基に還元する。次に、ア
ルコール１３ａは、アルコール基をケトン基に酸化し、
続いて還元アミノ化反応条件下で式ＮＨ（Ｒ5）のアミ
ンで処理することにより式IIｃの化合物に変換する。酸
化反応は、ジメチルホルムアミドなどのような非プロト
ン性溶媒中で二クロム酸ピリジニウムのような適切な酸
化剤により行う。
【０１５５】式IIｃ（式中、ｍ＝０である）の化合物
は、方法（ｂ）に示すように、式１４の化合物から、エ
ステル基をアルデヒド基に還元して、続いて適切な有機
金属試薬で処理することによって、１４を対応するアル
コール誘導体１３ｂ（式中、ｍ＝０である）に変換する
ことにより製造できる。次に、化合物１３ｂを、式IIｃ
（式中、ｍは、０である）の化合物に、上記のような反
応条件を用いて、酸化及び還元アミノ化工程を行うこと
により変換する。式IIｃ（式中、ｍは、０である）の化
合物は、国際特許出願公開第９２／１２１２８号明細書
に記載された方法によっても製造できる。
【０１５６】式１０（式中、ｎは、０、１又は２であ
る）の化合物は、それぞれ３−ピロリドン、４−ピペリ
ドン又は４−ケト−オクタヒドロアゼピンを、式Ａｒ1
−Ｑ−Ｙ（式中、Ｙは、アルキル化条件下での脱離基で
ある）で、スキームＡの方法（ａ）（２）に記載された
ように、Ｎ−アルキル化することにより製造される。
【０１５７】式１４（式中、ｎ＝１である）の化合物
は、エチルイソニペコタートを、式Ａｒ1−Ｑ−Ｙ（式
中、Ｙは、アルキル化条件下での脱離基である）で、ス
キームＡの方法（ａ）に記載されたように、Ｎ−アルキ
ル化することにより製造される。
【０１５８】式IIｃ（式中、ｍは、０又は１である）の
化合物の合成の詳細な記述は、それぞれ実施例９及び１
０に示す。
【０１５９】式IIｄ及びIIｅの化合物の製造 式IIｄ（Ｕ＝Ｎ）及びIIｅ（Ｕ＝Ｃ）（式中、ｍ、ｎ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びＡｒ1は、上記に定義した
とおりである）の化合物は、以下のスキームＤで説明す
るように、それぞれ式１又は８の化合物から製造でき
る。
【０１６０】
【化１０】
【０１６１】式IIｄ又はIIｅのカルボキシ誘導体は、上
記したように、式１又は８の化合物を、式１５（式中、
Ｙは、ハロ又はスルホニルオキシ基である）のアルキル
化剤と反応させ、続いてエステル基を加水分解すること
により製造される。アルキル化反応は、前述の反応条件
下で行う（スキームＡ方法（ａ）参照）。エステル基の
加水分解は、水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウムなど）の存在下、メタノール、エタノール
などのアルコール性有機溶媒中で行う。反応は、周囲温
度でも加熱下でも進行する。代わりに、式IIｄ又はIIｅ
（式中、Ｒ3は、水素である）のカルボキシエチル誘導
体は、式１又は８の化合物を、式１６のα，β−不飽和
エステルと、マイケル付加反応条件下、すなわち、メト
キシドのような適切な塩基の存在下、プロトン有機溶媒
（例えば、メタノール、エタノールなど）中で反応させ
て、それぞれ式１７ａ又は１７ｂの３−プロピオナート
誘導体を得ることにより製造される。次に、１７ａ又は
１７ｂにおけるエステル基の加水分解により、それぞれ
式IIｄ又はIIｅ（式中、Ｒ3は、水素である）の対応す
るカルボキシエチル誘導体が得られる。
【０１６２】式１又は８の化合物は、それぞれスキーム
Ａ及びＢで前述されたように製造される。式１５及び１
６の化合物は、どちらも商業的に入手できるか、あるい
は当業者に知られた方法で製造できる。例えば、メチル
２−ブロモ−２−メチルプロピオナート、メチル２−ブ
ロモプロピオナート、メチル３−ブロモ−２−メチルプ
ロピオナート、メチルα−ブロモフェニルアセタート、
メチルメタクリラートなどのようなハロ酸及びα，β−
不飽和エステルは、商業的に入手できる。この方法によ
る式IIｄのカルボキシエチルピペラジンの合成の詳細な
記述は、実施例６に示す。
【０１６３】式IIｆの化合物の製造 式IIｆ（式中、ｎ、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ及びＡ
ｒ1は、発明の要約に定義したとおりである）のカルボ
キシアルキル誘導体は、以下のスキームＥで説明するよ
うに、それぞれ式１７又は１８の化合物から製造でき
る。
【０１６４】
【化１１】
【０１６５】式IIｆのカルボキシアルキル誘導体は、式
１０又は１８の化合物を、式Ｂｒ−（Ｐｈ3Ｐ）（ＣＨ
Ｒ）mＣＲ3Ｒ4ＣＯ2Ｅｔのウイッティッヒ試薬と反応さ
せ、続いて得られた不飽和エステル１９における二重結
合の還元及びエステル基の酸への加水分解によって、前
述したように製造できる。代わりに、式IIｆの化合物
は、１８（式中、Ｒは、水素又はアルキルである）か
ら、化合物４（式中、Ｘは、カルボキシである）の合成
についてスキームＡ方法（ａ）に記載された反応方法に
したがって製造できる。
【０１６６】式１８の化合物は、式１４の化合物から、
当業者によく知られた方法で製造できる。
【０１６７】式II（ｄ−ｆ）の化合物は、式（Ｉ）（式
中、Ｅは逆アミド（inverse amide）、すなわち、−Ｎ
（Ｒ6）ＣＯ−である）の化合物の合成に使用される。
【０１６８】式II（ａ−ｆ）の化合物からの式（Ｉ）の
化合物の合成 式（Ｉ）の化合物は、式II（ａ−ｆ）の化合物から、以
下のスキームＦ〜Ｊに記載されたように製造される。
【０１６９】式（Ｉ）（式中、Ｅは−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ5）−である）の化合物は、以下のスキームＦに記
載されたように製造される。
【０１７０】
【化１２】
【０１７１】式（Ｉ）（式中、Ｅはアミド基である）の
化合物は： （ｉ）式II（ａ−ｃ）の化合物を、アシル化剤Ａｒ−Ｆ
−Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは、ハロ（特にＣｌ又はＢｒ）
又はイミダゾリドのような、アシル化条件下での脱離基
である）と反応させるか（反応のための適切な溶媒は、
非プロトン極性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨ
Ｆ、ジオキサンなど）を含む。ハロゲン化アシルを、ア
シル化剤として使用する場合、反応は、非求核有機塩基
（例えば、トリアチルアミン又はピリジン、好ましくは
ピリジン）の存在下で行う）；あるいは（ii）式II（ａ
−ｃ）の化合物を、酸無水物とともに加熱することによ
り（反応のための適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどである）製造できる。式IIａ及びIIｂの
化合物の式（Ｉ）（式中、ｎは１であり、Ｅは−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ−である）の化合物への変換の詳細な記述
は、実施例１、３、４、５及び１０に示す。
【０１７２】式（Ｉ）（式中、Ｅは、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−又は−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）
−である）の化合物は、以下のスキームＧに記載された
ように製造される。
【０１７３】
【化１３】
【０１７４】化合物（Ｉ）（式中、Ｅは尿素／チオ尿素
基である）の化合物は： （ｉ）式II（ａ−ｃ）の化合物を、カルボニルジイミダ
ゾール／チオカルボニルジイミダゾールのような活性化
剤と反応させ、続いてイミダゾール基を、第１級又は第
２級アミンで求核置換することによって（反応は、周囲
温度で起きる。適切な溶媒は、極性有機溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）を含む）；ある
いは（ii）式II（ａ−ｃ）の化合物を、ハロゲン化カル
バモイル／チオカルバモイルと反応させることによって
（反応は、非−求核有機塩基の存在下で行う。反応のた
めの適切な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン又はピリジンである）；あ
るいは（iii）式II（ａ−ｃ）の化合物を、イソシアナ
ート／イソチオシアナートと、非プロトン有機溶媒（例
えば、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドなど）中で反応させることによって製造できる。
【０１７５】式IIａの化合物の式（Ｉ）（式中、ｎは１
であり、Ｅは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｎ（Ｒ6）Ｃ
（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−である）の化合物への変換の詳細な
記述は、実施例２及び８に示す。式IIｃ（式中、ｍは、
０である）の化合物の式（Ｉ）（式中、Ｅは−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨ−である）の化合物への変換の詳細な記述
は、実施例９に示す。
【０１７６】式（Ｉ）（式中、Ｅは−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−
である）の化合物は、以下のスキームＨに記載されたよ
うに製造される。
【０１７７】
【化１４】
【０１７８】式（Ｉ）（式中、Ｅはスルホンアミド基で
ある）の化合物は、式II（ａ−ｃ）の化合物を、ハロゲ
ン化スルホニルと反応させることにより、スキームＦの
方法（ｉ）に記載された反応条件を用いて製造できる。
ハロゲン化スルホニルは、商業的に入手できるか、又は
(1) Langer, R.F.; Can. J. Chem. 61, 1583-1592, (19
83); (2) Aveta, R.;et al.; Gazetta Chimica Italian
a, 116, 649-652, (1986); (3) King, J.F. and Hillho
use, J.H.; Can. J. Chem.; 54, 498, (1976);及び(4)
Szymonifka, M.J. and Heck, J.V.; Tet. Lett.;30, 28
69-2872, (1989)に記載されたような方法で製造でき
る。
【０１７９】式IIａの化合物の式（Ｉ）（式中、ｎは１
であり、Ｅは−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−である）の化合物への
変換の詳細な記述は、実施例７に示す。
【０１８０】式（Ｉ）（式中、Ｅは−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ
（Ｒ5）−である）の化合物は、以下のスキームＩに記
載されたように製造される。
【０１８１】
【化１５】
【０１８２】式（Ｉ）（式中、Ｅはスルファミド基であ
る）の化合物は、式II（ａ−ｃ）の化合物を、ハロゲン
化スルファモイルと反応させることにより、スキームＥ
の方法（ｉ）に記載された反応条件を用いて製造でき
る。ハロゲン化スルファモイルは、商業的に入手できる
か、又はGraf, R.; German Patent, 931225 (1952); 及
びCat, J.D. and Matler, W.L.; J. Org. Chem., 39, 5
66-568, (1974)に記載されたような方法で製造できる。
【０１８３】式（Ｉ）（式中、Ｅは−Ｎ（Ｒ6）Ｃ
（Ｏ）−である）の化合物は、以下のスキームＪに記載
されたように製造される。
【０１８４】
【化１６】
【０１８５】式（Ｉ）（式中、Ｅは逆アミド（inverse
amide）である）の化合物は、式II（ｄ〜ｆ）の化合物
を、アミンと、適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなど）
の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミドなどのような適切な有機溶媒中で反応
させることにより製造できる。式IIｄの化合物の式Ｉ
（式中、ｎは、１であり、Ｅは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であ
る）の化合物への変換の詳細な説明は、実施例６に示
す。
【０１８６】本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アン
タゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣ
Ｐ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３
ケモカインによる好酸球の招集を阻害する。本発明の化
合物及びそれらを含有する組成物は、炎症性又はアレル
ギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、
過敏性肺炎、好酸球性肺炎(例えば、慢性好酸球性肺炎
などの呼吸器アレルギー性疾患を含む)）；炎症性大腸
疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)；ならびに
乾癬及び炎症性皮膚疾患（皮膚炎及び湿疹など）のよう
な好酸球誘導疾患の治療に有用である。
【０１８７】本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニス
ト活性は、実施例１５、１６及び１７に詳細に記載され
ているように、リガンド結合のようなin vitroアッセイ
及び走化性アッセイにより測定した。In vivo活性は、
実施例１８に詳細に記載されているようにBalb/cマウス
モデルでの卵白アルブミン誘導喘息により調べた。
【０１８８】一般に、本発明の化合物は、同様の有効性
を有する薬物について認められている投与法のいずれか
により、治療有効量で投与されるであろう。本発明の化
合物、すなわち、活性成分の実際の量は、治療すべき疾
患の重症度、被験者の年齢及び相対的な健康状態、使用
される化合物の効力、投与の経路及び形態、及びその他
の因子のような非常に多くの因子に依存するであろう。
【０１８９】式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当
たり、投与される者の体重１キログラム当たり約０．０
５〜２０mg；好ましくは約０．１〜１０mg/kg/日の範囲
である。このように、７０kgの人への投与に関し、投薬
範囲は、好ましくは、１日当たり約７mg〜０．７ｇであ
る。
【０１９０】一般に、本発明の化合物は、以下の経路：
経口、吸入(例えば、鼻腔内又は経口吸入)又は非経口
（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかに
より、医薬組成物として投与されるであろう。好ましい
投与方法は、疾患の程度にしたがって調整可能な好都合
な投与法による経口投与である。組成物は、錠剤、丸
剤、カプセル剤、半固体製剤、粉剤、持続性放出製剤、
液剤、懸濁剤、エリキシル剤、又はその他の適切な組成
物の形態をとることができる。本発明の化合物を投与す
るための他の好ましい方法は、吸入である。これは、治
療剤を喘息及び他の同様な又は関連する呼吸器系疾患の
ような疾患の治療のために、呼吸器系に直接投与するた
めの効果的な方法である（米国特許第５，６０７，９１
５号明細書参照）。
【０１９１】処方の選択は、薬物投与の形態及び薬物の
バイオアベイラビリティのような様々な因子に依存す
る。吸入による投与のために、本化合物は、液剤又は懸
濁剤、エアゾール剤又は乾燥粉剤として製剤化でき、投
与のための適切なディスペンザーに充填する。３タイプ
の薬学的吸入装置−ネブライザー吸入器、定量吸入器
（ＭＤＩ）及び乾燥粉剤吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブ
ライザー装置は、（液状の剤型に製剤化された）治療薬
をミストとして噴霧させる高速空気流を発生させ、この
ミストが患者の呼吸器系に運ばれる。典型的には、ＭＤ
Ｉは、加圧ガスとともに包装された製剤である。作動時
に、この装置は、加圧ガスによって測定した量の治療薬
を放出するため、定量の薬物を投与する信頼性のある方
法である。ＤＰＩは、治療薬を、自由に流動する粉体の
形で投与し、患者が呼吸する間に患者の吸気流中に、こ
の装置によってこの粉体が分散される。自由に流動する
粉体を得るために、治療薬は、乳糖のような賦形剤とと
もに製剤化される。測定した量の治療薬は、カプセルの
剤型で貯えられ、作動毎に患者に投薬される。最近は、
バイオアベイラビリティを、表面積の増加、すなわち、
粒径の減少によって増大させることができるという原理
に基づいて、わずかなバイオアベイラビリティしか示さ
ない医薬について特に医薬製剤が開発されている。例え
ば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性物
質が、巨大分子の架橋マトリックス上に支持されている
１０〜１，０００nmの径の範囲の粒子を有する医薬製剤
を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細
書は、薬剤物質が、表面改変剤の存在下でナノ粒子（平
均粒径４００nm）に微粉状にされ、液状の媒質に分散さ
れているため、非常に高いバイオアベイラビリティを示
す医薬製剤の製造を記載している。
【０１９２】本組成物は、一般に、少なくとも一つの薬
学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合
物を含有する。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投
与を補助し、そして式（Ｉ）の化合物の治療上の利益に
悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、固体、液
体、半固体又は、エアゾール組成物の場合には、当業者
に通常入手できる気体状の賦形剤である。
【０１９３】固体の医薬賦形剤は、澱粉、セルロース、
タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、
米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノス
テアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを
含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセリン、プロピレ
ングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物
又は合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱
油、ごま油などを含む様々な油から選択される。好まし
い液体担体は、特に注射用液剤に関しては、水、食塩
水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１９４】加圧ガスは、本発明の化合物をエアゾール
中に分散させるために使用できる。この目的のために適
切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１９５】他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤
は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by
E.W. Martin (Marc Publishing Company, 18th ed., 1
990)に記載されている。
【０１９６】製剤中の化合物の量は、当業者によって使
用される全範囲内で変えることができる。典型的には、
製剤は、一つ又はそれ以上の適切な医薬賦形剤であるバ
ランス成分とともに、重量パーセント（wt％）基準で、
全製剤に基づいて約０．０１〜９９．９９wt％の式
（Ｉ）の化合物を含有する。好ましくは、本化合物は、
約１〜８０wt％の量で存在する。式（Ｉ）の化合物を含
有する代表的な医薬製剤は、実施例１４に記載する。
【０１９７】
【実施例】合成例 実施例１
【０１９８】Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メ
チルプロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩の合
成
【０１９９】
【化１７】
【０２００】工程１ ３，４−ジクロロベンジルブロミド（３５．２０ｇ、１
５０mmol）を、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペ
ラジン（２４．８４ｇ、１３０mmol）及びトリエチルア
ミン（２０．９１ml、１５０mmol）をクロロホルム（１
００ml）に含む溶液に３０分かけて加えた。１時間後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１N塩酸水溶液を加
えて、生成物を塩酸塩として析出した。固形生成物を濾
過し、水で洗浄し、次に酢酸エチルに再懸濁した。２当
量の１N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、遊離アミン
を酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（tert−ブ
トキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン（４５ｇ）を得た。
【０２０１】工程２ トリフルオロ酢酸（７５ml、９７４mmol）を、１−（te
rt−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン（４５ｇ、１３０mmol）をクロロホ
ルム（７５ml）に含む溶液に加えた。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で濃縮して、１−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン（３５．８ｇ）を固形物として得た。
【０２０２】工程３ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（５．０８ｇ、２６．５mmol）を、１
−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（５ｇ、２
０．４mmol）及びＬ−Ｂｏｃ−バリン（５．７６ｇ、２
６．５mmol）を塩化メチレンに含む溶液に加えた。２時
間後、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤としてヘキサン
／酢酸エチル（１：１）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーで、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−
ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミン
（５．４６ｇ）を泡状物として得た。
【０２０３】工程４ １Nエーテル性塩酸溶液（８０ml、８０mmol）を、１
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−２−メチルプロピルアミン（４．２８ｇ、
９．６４mmol）をメタノール（５０ml）に含む溶液に加
え、反応混合物を７０℃で加熱した。２．５時間後、反
応混合物を濃縮し、固形物をエーテルに懸濁し、濾過し
て、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピ
ルアミンを、二塩酸塩として得た。生成物を水に溶解
し、トリエチルアミン（４．０ml、２８．９mmol）で処
理し、遊離アミンを酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、
１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルア
ミン（３．２ｇ）を遊離アミンとして得た。
【０２０４】工程５ １．０Mジボランを含むテトラヒドロフラン溶液（６
５．２ml、６５．２mmol）を、１−（Ｓ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル〕−２−メチルプロピルアミン（３．２ｇ、
９．３mmol）をテトラヒドロフラン（１５ml）に含む溶
液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で２時間還流下加熱
し、次に真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解
し、６N塩酸溶液（５０ml）で酸性化し、次に７０℃ま
で再加熱した。加熱１時間後、反応混合物を冷却し、水
酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、生成物を酢酸エチル
中に抽出した。酢酸エチル層を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し
て、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルア
ミン（３．５３ｇ）を油状物として得た。
【０２０５】工程６ ｐ−トルオイルクロリド（０．４８ml、３．６３mmol）
を、１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミ
ン（１ｇ、３．０mmol）及びトリエチルアミン（０．６
３３ml、４．５４mmol）を塩化メチレンに含む溶液に、
窒素雰囲気下で加えた。１時間後、生成物を酢酸エチル
中に抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
た。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用
い、カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−｛１（Ｓ）
−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１
−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベ
ンズアミド（１．２ｇ）を油状物として得た。遊離アミ
ンをエーテルに溶解し、３．５当量の１Nエーテル性塩
酸溶液（１０．７ml）を加えた。得られた固形物を濾過
して、Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−４−メチルベンズアミド（１．２ｇ）を二塩酸
塩、融点２２７．８〜２２８．９℃、として得た。
【０２０６】１．工程３のＬ−Ｂｏｃ−バリンをＤＬ−
Ｂｏｃ−バリンに置き換えて、上記実施例１、工程１〜
４に記載の方法により、１−（ＲＳ）−〔４−（３，４
−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕−２−メチルプロピルアミンを得た。それを還元し
（工程５）、３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロ
リドと反応させて（工程６）、Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４
−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３，４−メチレン
ジオキシベンズアミドを得た。
【０２０７】２．工程３のＬ−Ｂｏｃ−バリンをＬ−Ｂ
ｏｃ−tert−ロイシン（Fulkaより市販されている）に
置き換えて、上記実施例１、工程１〜４に記載の方法に
より、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２，２−ジメ
チルプロピルアミンを得た。それを還元して１−（Ｓ）
−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１
−イルメチル〕−２，２−メチルプロピルアミンとし
（工程５）、次の化合物：４−メチルスルホニルベンゾ
イルクロリド；４−アセトキシベンゾイルクロリド；４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルクロリド；５−メ
チル−２−テノイルクロリド；及び４−メチルベンゾイ
ルクロリドと反応させて、次の化合物を得た。
【０２０８】Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロ
ロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−
ジメチルプロピル｝−４−メチルスルホニルベンズアミ
ド二塩酸塩、融点１９０〜１９１℃；Ｎ−｛１（Ｓ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−４−アセ
トキシベンズアミド二塩酸塩、融点２４１〜２４２℃；
Ｎ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチルプロ
ピル｝−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンズアミド二塩
酸塩、融点１０１．５〜１０５℃；Ｎ−｛１（Ｓ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−
イルメチル〕−２，２−ジメチルプロピル｝−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド二塩酸塩、融点２４
９〜２５３℃；及びＮ−｛１（Ｓ）−〔４−（３，４−
ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−
２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド
二塩酸塩。
【０２０９】３．工程３のＬ−Ｂｏｃ−バリンをＤＬ−
Ｂｏｃ−tert−ロイシンに置き換えて、上記実施例１、
工程１〜４に記載の方法により、１−（ＲＳ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル〕−２，２−メチルプロピルアミンを得た。こ
れを還元して１−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロ
−ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−
メチルプロピルアミンとし（工程５）、次の化合物：３
−シアノベンゾイルクロリド；及び３，４−ジフルオロ
ベンゾイルクロリドと反応させて、次の化合物を得た。
【０２１０】Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２
−ジメチルプロピル｝−３−シアノベンズアミド；及び
Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチル
プロピル｝−３，４−ジフルオロベンズアミドをそれぞ
れ得た。
【０２１１】４．工程１のＮ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−ピペラジンを３−メチル−Ｎ−（tert−ブトキ
シカルボニル）ピペラジンと、そして工程３のＬ−Ｂｏ
ｃ−バリンをＤＬ−Ｂｏｃ−バリンに置き換えて、実施
例１に記載の方法により、Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔３−メ
チル−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチル
ベンズアミド二塩酸塩を得た。
【０２１２】実施例２ １−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−３−（３−メトキ
シフェニル）尿素の合成
【０２１３】
【化１８】
【０２１４】工程１ １−ニトロシクロヘキセン（３１１mg、２．４５mmo
l）、ジクロロベンジルピペラジン〔実施例１に記載の
方法により調製された〕（６００mg、２．４５mmol）及
びトリエチルアミン（５１２μl、３．６８mmol）を塩
化メチレン（１０ml）に含む混合物を窒素雰囲気下に室
温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用い、クロマトグラ
フィーに付して、１−（３，４−ジクロロベンジル）−
４−（２−ニトロシクロヘキシル）ピペラジン（４６１
ml）を油状物として得た。
【０２１５】工程２ 酸化白金（IV）（１５mg、０．０７mmol）を、１−
（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ニトロシク
ロヘキシル）ピペラジン（１８７mg、０．５０mmol）を
氷酢酸（５ml）に含む溶液に加えた。反応混合物を水素
雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を
セライトのパッドを通して濾過した。濾液を１５％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性化し、生成物を酢酸エチル中
に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮して、１−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−４−（２−アミノシクロヘキシル）−ピペラジン
（１１９mg）を油状物として得た。
【０２１６】工程３ １−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−アミノ
シクロヘキシル）ピペラジン（１００mg、０．２９mmo
l）及び３−メトキシフェニルイソシアナート（３８μ
l、０．２９mmol）を塩化メチレン（５ml）に含む溶液
を室温で撹拌した。１７時間後、生成物を酢酸エチル中
に抽出し、重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。溶離剤として塩化メチレン
／メタノール（９７：３）を用い、クロマトグラフィー
により、１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−３−
（３−メトキシフェニル）尿素（６４mg）を、トランス
ジアステレオマー含有の油状物として得た。
【０２１７】実施例３ Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−４−メチルベンズアミドの合成
【０２１８】
【化１９】
【０２１９】工程１ ｎ−ブチルリチウム（４３．２ml、ペンタン中に２M、
１０８mmol）を、３，４−ジクロロベンジルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（５４ｇ、１０８mmol）（３，
４−ジクロロベンジルブロミド及びトリフェニルホスフ
ィンの等モル量をＴＨＦ中で６５℃で一晩撹拌して調製
した）を乾燥ＴＨＦ（５００ml）に含む氷冷懸濁液に、
アルゴン雰囲気下で徐々に加えた。１５分後、反応混合
物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。１−tert−
ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２１．４２ｇ、
１０８mmol）を加え、一晩撹拌を続けた。ヘキサン（２
リットル）を加えて、反応混合物を撹拌し、次に濾過し
た。濾液を真空中で濃縮して４１．８ｇの橙色のゴム状
物を得た。フラッシュグレードシリカ０．５ｇを用い、
カラムクロマトグラフィーに付し、７０％塩化メチレン
／ヘキサンから１００％塩化メチレンの勾配で溶離し、
次に１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール
／塩化メチレンの勾配で溶離して、１−（tert−ブトキ
シカルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−ベンジリデ
ン）ピペリジン（２９ｇ）を、淡黄褐色の油状物として
得た。
【０２２０】工程２ 酸化白金（０．３ｇ）を、１−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−（３，４−ジクロロベンジリデン）ピペリ
ジン（２９ｇ、８４．７mmol）を酢酸エチル（５００m
l）に含む溶液に加え、混合物を水素雰囲気下で一晩撹
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を
濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（３０ｇ）を
黄褐色の油状物として得た。
【０２２１】工程３ トリフルオロ酢酸（５０ml）を１−（tert−ブトキシカ
ルボニル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリ
ジン（２４ｇ、６９．７mmol）を塩化メチレン（１５０
ml）に含む溶液に加え、反応混合物を１時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル（２００ml）を
加え、得られた混合物を１N水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性化した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下で除去して、４−（３，４−ジクロ
ロベンジル）ピペリジン（１７．１ｇ）を淡褐色の固形
物として得た。
【０２２２】工程４ Ｌ−ＢＯＣ−バリン（１．３ｇ、５．９８mmol）及び１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（１．１５ｇ、５．９８mmol）を、４−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン（１．１２ｇ、４．
５７mmol）を塩化メチレン（１５ml）に含む溶液に加
え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で撹拌した。
３時間後、溶媒を真空下で除去し、水（１０ml）及び酢
酸エチル（２５ml）を加えた。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離剤として
１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、カラムクロ
マトグラフィーにより、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−
ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イルカルボニ
ル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチル
プロピルアミン（１．８９ｇ）をガム状の泡状物として
得た。
【０２２３】工程５ １−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
リジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−ブトキシ
カルボニル）−２−メチルプロピルアミン（５．９ｇ、
１３．２mmol）を塩化メチレン（１００ml）に含む溶液
に、トリフルオロ酢酸（３０ml）を室温で加えた。４時
間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、１５％水酸化ナト
リウム水溶液でpHを８に調節しながら、酢酸エチル（２
００ml）及び水（１００ml）とともに撹拌した。有機層
を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮して、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−１−イルカルボニル〕−２−メチ
ルプロピルアミン（４．５３ｇ）を無色のガム状物とし
て得た。
【０２２４】工程６ １−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
リジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルア
ミン（４．５３ｇ、１３．３mmol）を乾燥テトラヒドロ
フラン（１００ml）に含む溶液に、ジボラン（９２．４
ml、９２．４mmol、ＴＨＦ中に１M）を加え、反応混合
物をアルゴン下に６５℃で撹拌した。３時間後、反応混
合物を氷浴で冷却し、撹拌しながら塩酸水溶液（６０m
l、６N）を徐々に加えた。反応混合物をロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、水溶液を１００℃で撹拌した。１
時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、水酸化カリウム
ペレットをpHが８になるまで徐々に加えた。溶液を酢酸
エチル（１００ml）で２回抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で濃縮した。無色の液体（３．８４ｇ）
を、フラッシュクロマトグラフィーに付し、１％ＮＨ4
ＯＨ含有２．５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2により溶
離した。遊離アミンを無水エーテルに溶解し、エーテル
性塩酸を加えて、１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メ
チルプロピルアミンを塩酸塩として得た。
【０２２５】工程７ ｐ−トルオイルクロリド（０．１４ml、１mmol）を、１
−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリ
ジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン
（０．３３ｇ、１mmol）を乾燥ピリジン（７ml）に含む
溶液にアルゴン雰囲気下に０℃で加えた。溶液を０℃
で、次に室温まで温めて３０分撹拌した。３時間後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ml）を加えた。生
成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、次に真空中で濃縮した。粗生成物（０．５
ｇ）を、クロマトグラフィーに付し、１％〜４％メタノ
ール／塩化メチレンの勾配で溶離して、Ｎ−｛１−
（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジ
ン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−メ
チルベンズアミド（０．２５ｇ）を、部分的に固形化し
たゴム状物として得た。
【０２２６】実施例４ Ｎ−｛１−（ＲＳ）−〔４−（４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシフェニルカルボニルアミノメチル）ピペ
リジン−１−イル−メチル〕−２−メチルプロピル｝−
４−メチルベンズアミド
【０２２７】
【化２０】
【０２２８】工程１ ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ml、１３４mmo
l）を、（ＤＬ）−バリノール（９．８５ｇ、９５mmo
l）を塩化メチレン（１００ml）に含む溶液に加えた。
反応混合物を０℃まで冷却し、ｐ−トルオイルクロリド
（１２．８ml、９１mmol）を塩化メチレン（５０ml）に
含む溶液で処理し、次に室温まで温めた。３時間撹拌し
た後、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合
物を分離漏斗に移した。有機層を分離し、水層を塩化メ
チレンの一回分で洗浄した。合わせた有機層を水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮した。クロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチ
ルを含むヘキサン、その後、５０％酢酸エチルを含むヘ
キサンにより溶離して、Ｎ−ｐ−トルオイルバリノール
（１８．０４ｇ）を得た。
【０２２９】工程２ ジメチルスルホキシド（２．２ml、３１mmol）を、塩化
オキサリル（１５ml、１７１mmol）を塩化メチレン（３
５ml）に含む−７８℃で撹拌された溶液に不活性雰囲気
下でシリンジにより徐々に加えた。１０分後、Ｎ−ｐ−
トルオイルバリノール（６．０ｇ、２９mmol）を塩化メ
チレン（５０ml）に含む溶液を加え、さらに１５分間撹
拌を続けた。トリエチルアミン（６ml、３８９mmol）を
加え、反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、反
応混合物を５０％酢酸エチルを含むヘキサンで希釈し、
水及び塩水で洗浄した。シリカゲルのパッドを通して濾
過し、次に溶媒を除去して、固形残渣を残した。クロマ
トグラフィーに付し、２０％酢酸エチルを含むヘキサ
ン、次に、３３％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離し
て、Ｎ−ｐ−トルオイルバリンアルデヒド（３．６ｇ）
を固形物として得た。これを工程６で使用した。
【０２３０】工程３ tert−ブチルオキシカルボニル無水物（６．６９ｇ、３
０．６mmol）を、４−（アミノメチル）ピペリジン（７
ｇ、６１．３mmol）をクロロホルム（４０ml）に含む溶
液に０℃で加えた。反応混合物を３時間かけて室温まで
温めて、次に、さらに１５時間撹拌した。反応混合物を
水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濃縮してＮ−tert−ブチルオキシ−カルボ
ニル−４−（アミノメチル）ピペリジン（６．５５ｇ）
を薄黄色の油状物として得た。
【０２３１】工程４ １，１′−カルボニルジイミダゾール（１．６１ｇ、
９．９１mmol）を、４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシ安息香酸（２．０ｇ、９．９１mmol）をジメチルホ
ルムアミド（５ml）に含む溶液に加えた。室温で５分間
撹拌した後、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−
（アミノメチル）ピペリジン（１．７７ｇ、８．２６mm
ol）をジメチルホルムアミド（５ml）に含む溶液を加
え、反応混合物を５５℃で加熱した。２３時間後、生成
物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：
１）を用い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
に付して、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−
（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルカル
ボニルアミノメチル）ピペリジン（２．６３ｇ）を泡状
物として得た。
【０２３２】工程５ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−（４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシフェニルカルボニルアミノ
メチル）ピペリジン（５００mg、１．２６mmol）をメタ
ノール（３０ml）に含む溶液に、エーテル性１N塩酸溶
液（１２．６ml、１２．６mmol）を加えた。溶液を５０
℃で加熱した。反応混合物は５分以内に不均一性になっ
た。１．５時間後、反応混合物を濃縮して白色の固形物
を得、これをジエチルエーテルに懸濁し、ろ過して、４
−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルカ
ルボニルアミノメチル）ピペリジンを二塩酸塩（４３３
mg）として得た。
【０２３３】工程６ ４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル
カルボニルアミノメチル）ピペリジン（３０４mg、０．
８２mmol）及びトリエチルアミン（３０９μl、２．２
１mmol）を塩化メチレン（２０ml）に含む不均一混合物
に、アルデヒドであるＮ−ｐ−トルオイルバリンアルデ
ヒド（１５０mg、０．６８mmol）及びトリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（２１６mg、１．０２mmol）を室温
で加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。溶
離剤として塩化メチレン／メタノール（９７：３）を用
い、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付し
て、Ｎ−｛１（ＲＳ）−〔４−（４−アミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシフェニルカルボニルアミノメチル）ピ
ペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−
４−メチルベンズアミド（１３９mg）を泡状物として得
た。
【０２３４】実施例５ ｛１−（４−メチルベンゾイル）−２（Ｒ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕｝−ピロリジン二塩酸塩
【０２３５】
【化２１】
【０２３６】工程１ １−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（１．０３ｇ、７mmol）を、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−Ｄ−プロリン（１．５１ｇ、７mmol）を塩化メチ
レン（１２ml）に含む溶液に加え、反応混合物を室温で
撹拌した。０．５時間後、３，４−ジクロロベンジルピ
ペラジン（１．３２ｇ、５．４mmol）〔実施例１に記載
の方法で調製された〕を加えて、撹拌を１６時間続け
た。次に反応混合物を水で冷やし、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。溶離剤として３０％アセトンを含むジク
ロロメタンを用い、フラッシュクロマトグラフィーによ
り、２（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペラジン−１−イルカルボニル〕｝−Ｎ−（tert−ブト
キシカルボニル）ピロリジン（１．２ｇ）を油状物とし
て得た。
【０２３７】工程２ ボラン（１５．８ml、ＴＨＦ中の１．０M溶液）を、２
（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル〕｝−Ｎ−（tert−ブトキシカ
ルボニル）ピロリジン（１．０ｇ、２．２６mmol）をテ
トラヒドロフラン（５ml）に含む溶液に、窒素雰囲気下
で滴下して加え、反応混合物を還流下で加熱した。２時
間後、反応混合物を室温まで冷却し、６N塩酸で冷やし
た。反応混合物を還流下でさらに２時間再加熱し、室温
まで冷却し、次に１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を分
離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。溶離剤として１０％水酸化アンモニウム含有メタ
ノールを含有する塩化メチレンを用い、カラムクロマト
グラフィーで精製して、２（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕｝ピロ
リジン（０．６２ｇ）を油状物として得た。
【０２３８】工程３ トリエチルアミン（０．９１ml、１．５mmol）及びｐ−
トルオイルクロリド（０．１１ml、０．８４mmol）を、
２（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラ
ジン−１−イルメチル〕ピロリジン（０．２５ｇ、０．
７６mmol）を塩化メチレン（５ml）に含む溶液に加え
た。１時間後、反応混合物を水で冷やし、生成物を酢酸
エチル中に抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。５％メタノールを
含む塩化メチレンによる分取ＴＬＣにより、｛１−（４
−メチルベンゾイル）−２（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕｝ピロ
リジン（０．２４５ｇ）を油状物として得、これを二塩
酸塩に変換し、メタノール−酢酸エチル混合物から再結
晶して、｛１−（４−メチルベンゾイル）−２（Ｒ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１
−イルメチル〕｝ピロリジン二塩酸塩（０．１８ｇ）を
白色の固形物、融点２４９．６〜２５０．１℃、として
得た。
【０２３９】実施例６ ２−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペラジン−１−イルメチル〕−Ｎ−（４−メチルフェニ
ル）プロピオンアミド
【０２４０】
【化２２】
【０２４１】工程１ ３，４−ジクロロベンジルピペラジン（２．４７ｇ、１
０．１mmol）、メタクリル酸メチル（２．２ml、２１mm
ol）及びナトリウムメトキシド（４９mg、０．９１mmo
l）をメタノール（２０ml）に含む混合物を還流下で加
熱した。７２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、
薄黄色の油状物（３．０２ｇ）を得た。溶離剤として酢
酸エチルを用い、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより、２−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕プロピオン酸メ
チル（１．５２ｇ）を薄黄色の油状物として得た。
【０２４２】工程２ ２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イルメチル〕プロピオン酸メチル（４７０mg、１．
３６mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１８５mg、
４．４１mmol）を水（５ml）及びメタノール（１５ml）
に溶解し、室温で撹拌した。２１時間後、溶媒を減圧下
で除去した。得られた残渣を塩化メチレン及び水の混合
物にとり、水層を１M ＨＣｌで酸性化（約pH４）した。
層を分離し、水相を数回に分けて塩化メチレンで抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で濃縮して、２−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロ
−ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕プロピオン
酸（４４４mg）を薄黄色の油状物として得た。
【０２４３】工程３ １−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（３８８mg、２．０２mmol）を、２
−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１
−イルメチル〕プロピオン酸（６０９mg、１．８４mmo
l）、ｐ−トルイジン（２１９mg、２．０４mmol）及び
ジメチルアミノピリジン（２２mg、０．１８mmol）を塩
化メチレン（２０ml）に含む溶液に加えた。４時間後、
混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除
去して、橙色の泡状物（８３９mg）を得た。溶離剤とし
て酢酸エチルを用い、シリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより、２−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−Ｎ−（４−メチル
−フェニル）プロピオンアミド（６３６ｇ、８２％）を
白色の泡状物として得た。１M塩酸エーテル溶液（４．
２ml）を、この生成物（５９３mg、１．４１mmol）をメ
タノールに含む溶液に加え、溶媒を減圧下で除去した。
得られた粘性の油状物をエーテル／ヘキサンで磨砕し
て、２−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イル−メチル〕−Ｎ−（４−メチ
ルフェニル）プロピオンアミド（２４５mg）を塩酸塩、
融点２５６．２〜２５６．７℃、として得た。
【０２４４】実施例７ Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド二塩酸塩
【０２４５】
【化２３】
【０２４６】トリエチルアミン（２１ml、０．１５mmo
l）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２
９mg、０．１５mmol）を、１−（Ｒ）−〔４−（３，４
−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−
２−メチルプロピルアミン（５０mg、０．１５mmol）
〔上記実施例１に記載の方法で調製された〕を塩化メチ
レン（１．５ml）に含む溶液に加えた。反応混合物を２
時間撹拌し、次に濃縮した。溶離剤として塩化メチレ
ン：メタノール（２０：１）を用い、フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４
−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル
メチル〕−２−メチルプロピル｝−４−フルオロベンゼ
ンスルホンアミド（４９mg）を固形物として得た。
【０２４７】実施例８ １−｛１−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−３−メトキシベンジル−２−チオ尿素
【０２４８】
【化２４】
【０２４９】３−メトキシベンジルイソチオシアナート
（２２mg、０．１２mmol）を、１−（ＲＳ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピルアミン（４０mg、０．１２
mmol）〔Ｌ−Ｎ−ＢＯＣ−バリンをＤＬ−Ｎ−ＢＯＣ−
バリンに置き換えて、実施例１に記載の方法で調製され
た〕を塩化メチレン（１．５ml）に含む溶液に加えた。
反応混合物を２時間撹拌して、次に濃縮した。溶離剤と
して塩化メチレン：メタノール（２０：１）を用い、フ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−｛１
−（ＲＳ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３
−メトキシベンジル−２−チオ尿素（１８mg）を固形物
として得た。
【０２５０】実施例９ １−｛１（ＲＳ）−〔１−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル〕−２−メチルプロピル｝−
３−（３−メトキシフェニル）尿素
【０２５１】
【化２５】
【０２５２】工程１ ３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．８３ｇ、７．
６３mmol）を、イソニペコチン酸エチル（１ｇ、６．３
６mmol）及びトリエチルアミン（１．３３ml、９．５４
mmol）を塩化メチレン（１０ml）に含む溶液に、室温で
加えた。１７時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）、その後ヘキサン／酢
酸エチル（６：１）によるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、１−（３，４−ジクロロベンジル）イソニペ
コチン酸エチル（１．７８ｇ）を薄黄色の油状物として
得た。
【０２５３】工程２ １．５M ＤＩＢＡＬ−Ｈ（商標）を含むトルエン溶液
（１．２７ml、１.９０mmol）を、１−（３，４−ジク
ロロベンジル）イソニペコチン酸エチル（５００mg、
１．５８mmol）をトルエン（５ml）に含む溶液に、−７
８℃で１０分かけて滴下して加えた。４０分後重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、反応混合物を室温まで温めた。
生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（３，
４−ジクロロベンジル）−４−ホルミルピリジン（４３
０mg）を油状物として得た。
【０２５４】工程３ イソプロピルマグネシウムクロリドを含むテトラヒドロ
フラン（３．７ml、７．３５mmol、２．０M）を、１−
（３，４−ジクロロベンジル）−４−ホルミルピリジン
（１ｇ、３．６７mmol）をテトラヒドロフラン（１０m
l）に含む溶液に０℃で加えた。３０分後、反応混合物
を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。次に反応混
合物をジエチルエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶
液（１０ml）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）
に付して、アルコールである１（ＲＳ）−〔（３，４−
ジクロロベンジル）ピリジン−４−イル〕−２−メチル
プロパノール（６１７mg）を、油状物として得た。
【０２５５】工程４ ジクロム酸ピリジニウム（６ｇ、１５．９mmol）を、１
（ＲＳ）−〔（３，４−ジクロロベンジル）ピリジン−
４−イル〕−２−メチルプロパノール（６１７mg、１．
９５mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ml）
に含む溶液に０℃で加えた。４．５時間後、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（３０m
l）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１．５：１）に付
して、１−〔（３，４−ジクロロベンジル）ピリジン−
４−イル〕−２−メチルプロパノン（４３２mg）を、油
状物として得た。
【０２５６】工程５ 酢酸アンモニウム（１．４３ｇ、１８．３３mmol）、そ
の後にシアノホウ水素化ナトリウム（１３０mg、１．８
６mmol）を、１−〔（３，４−ジクロロベンジル）ピリ
ジン−４−イル〕−２−メチルプロパノン（５８３mg、
１．８６mmol）をメタノール（１０ml）に含む溶液に室
温で加えた。５０時間後、さらに酢酸アンモニウム
（１．４３ｇ、１８．３３mmol）及びシアノホウ水素化
ナトリウム（１３０mg、１．８６mmol）を加えた。１７
時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナト
リウム溶液（１０ml）で洗浄した。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、生成物を１N塩酸溶液中に抽出し
た。酸性水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生
成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９０：
１０、その後８０：２０）に付して、１（ＲＳ）−
〔（３，４−ジクロロベンジル）ピリジン−４−イル〕
−２−メチルプロピルアミン（３９０mg）を、油状物と
して得た。
【０２５７】工程６ ３−メトキシフェニルイソシアナート（３７μl、０．
２８mmol）を、１（ＲＳ）−〔（３，４−ジクロロベン
ジル）ピリジン−４−イル〕−２−メチルプロピルアミ
ン（８８mg、０．２８mmol）を塩化メチレン（２ml）に
含む溶液に室温で加えた。１時間後、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）で洗浄
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮して、１−｛１（ＲＳ）−〔１−（３，４−
ジクロロベンジル）ピぺリジン−４−イル〕−２−メチ
ルプロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素（１
０４mg）を、白色の固形物、融点１６１．４〜１６１．
８℃、として得た。
【０２５８】１（ＲＳ）−〔（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピリジン−４−イル〕−２−メチルプロピルアミン
を、１（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−
ピぺラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルア
ミン（実施例１に記載の方法で調製された）に置き換え
て、上記実施例９、工程６に記載の方法により、１−
｛１（Ｒ）−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３
−メトキシフェニル）尿素を得た。
【０２５９】実施例１０ Ｎ−｛１−（ＲＳ）−〔１−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩
【０２６０】
【化２６】
【０２６１】工程１ ４−ピペリドン塩酸塩（３．５２ｇ、２２．９mmol）を
エタノール（４０ml）に含む懸濁液に、トリエチルアミ
ン（１０．８ml、９１．６mmol）を加え、その後に３，
４−ジクロロベンジルブロミド（５．０ｇ、２０．８mm
ol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配し
た。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮した。２５％酢酸エチル
及び２５％ジクロロメタンを含むヘキサンを用い、カラ
ムクロマトグラフィーにより、１−（３，４−ジクロロ
ベンジル）−４−ピペリドン（４．４ｇ）を無色の油状
物として得た。
【０２６２】工程２ 水素化ナトリウム（０．３３ｇ、１３．２mmol）を乾燥
トルエン（１５ml）に含む懸濁液に、トリエチルホスホ
ノアセタート（２．６ml、１３．２mmol）を、内部反応
温度が２５℃以下に維持されるような速度で加えた。室
温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を２５℃以下ま
で冷却し、１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ピ
ペリドン（３．１０ｇ、１２mmol）をトルエン（６ml）
に含む溶液を滴下して加えた。滴下が終了した後、ゴム
状沈殿物が形成された。混合物を６０〜６５℃で１０分
間加熱し、次に室温まで冷却した。母液をデカントし、
残渣をさらにトルエンで洗浄した。合わせたトルエン層
をセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、
エチル〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン
−４−イリデン〕アセタート（３．９ｇ）を油状物とし
て得た。この油状物を、さらなる精製を行わずに次の工
程に使用した。
【０２６３】工程３ テトラヒドロフラン（２５ml）及びエタノール（２５m
l）に溶解したエチル〔１−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イリデン〕アセタート（３．９
ｇ、１１．９mmol）を、酸化白金（０．１ｇ）により室
温及び大気圧で水素化に付した。反応混合物をセライト
パッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、エチル〔１
−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル〕アセタート（３．９１ｇ）を半固形物として得た。
【０２６４】工程４ ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．９ml、１０．３５mmol、トルエン
中に１．５M）を、乾燥トルエン（６０ml）中にエチル
〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−
イル〕アセタート（１．９ｇ、５．８mmol）を含む溶液
に、窒素雰囲気下に−６０℃で加えた。反応混合物をド
ライアイス浴温度で０．５時間撹拌し、飽和重亜硫酸ナ
トリウム溶液で冷やし、室温まで温めた。水層を分離
し、２N水酸化ナトリウムでpH８〜９の塩基性にし、生
成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル
層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し
た後、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（３０ml）に溶解
し、０℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロ
リド（２．０M、５．８ml）を滴下で加え、得られた反
応混合物を室温まで温めた。０．５時間後、反応混合物
を水で冷やし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル
層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
濃縮した。残渣を、２５％アセトン及び２５％ジクロロ
メタンを含むヘキサンを用い、シリカゲルカラムで残渣
を精製して、１（ＲＳ）−〔１−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−４−イルメチル〕−２−メチルプ
ロパノール（０．７５ｇ）を油状物として得た。
【０２６５】工程５ ジクロム酸ピリジニウム（４．０ｇ、１０．６３mmol）
を、１（ＲＳ）−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）
ピペリジン−４−イルメチル〕−２−メチルプロパノー
ル（０．５ｇ、１．５mmol）をジメチルホルムアミド
（２５ml）に含む溶液に０℃で加えた。得られた溶液
を、出発物質が消費されるまで０℃で撹拌し、次に水で
冷やし、２N水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。残渣を、２５％アセトン及び２５％
ジクロロメタンを含むヘキサンを用い、シリカゲルで精
製して、１−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
リジン−４−イル〕−３−メチル−２−ブタノン（０．
３２ｇ）を油状物として得た。
【０２６６】工程６ １−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−
４−イル〕−３−メチル−２−ブタノン（０．１６ｇ、
０．４９mmol）をメタノール（１．５ml）に含む溶液
に、酢酸アンモニウム（０．３８ｇ、４．９３mmol）を
加え、その後にシアノホウ水素化ナトリウム（３１mg、
０．５mmol）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。
４８時間後、塩酸（濃）をpHが２になるまで加え、揮発
性物質を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、酢酸エ
チルで洗浄した。次に水層をpH＞１０となるまで塩基性
にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１（ＲＳ）
−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４
−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．１６
ｇ）を油状物として得、この油状物を、さらなる精製を
行わずに次の工程に使用した。
【０２６７】工程７ ｐ−トルオイルクロリド（０．０７７ml、０．５８mmo
l）を、１（ＲＳ）−〔１−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ルアミン（０．１６ｇ、０．４９mmol）をジクロロメタ
ン（２ml）及びトリエチルアミン（０．１２ml、１．６
３mmol）に含む溶液に加えた。反応混合物を室温で１．
５時間撹拌し、水で冷やした。次に生成物をジクロロメ
タンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。粗生成物を、２５％アセトン及び２５％ジ
クロロメタンを含むヘキサンを用い、分取ＴＬＣにより
精製して、０．２１ｇのＮ−｛１−（ＲＳ）−〔１−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミ
ドを油状物として得、次にこの油状物をその二塩酸塩
（０．１５ｇ）、融点２３３．９〜２３５．５℃、に変
換した。
【０２６８】実施例１１ Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（ジクロロベンジル）ピペリ
ジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−５−
メチルチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩
【０２６９】
【化２７】
【０２７０】１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピルアミン（０．５２ｇ、１．５８mmol）〔実施例
３、工程５に記載の方法で調製された〕を塩化メチレン
（１５ml）に含む溶液に、５−メチル−２−チオフェン
カルボン酸（０．２９ｇ、２．０５mmol）を加え、その
後１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（０．３９ｇ、２．０５mmol）を加え、溶
液をアルゴン下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃
縮した後、水（１０ml）及び酢酸エチル（２５ml）を加
え、反応混合物を、希炭酸カリウム水溶液でpH８に調製
しながら撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（２５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物
（０．８６ｇ）を、シリカのフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、２％メタノール／塩化メチレン（１％水酸
化アンモニウム含有）で溶離して、生成物０．６４ｇを
ゴム状物質として得た。無水塩酸／エーテル（５ml）
を、生成物のエーテル溶液に加えて、ゴム状の沈殿物を
得、これをさらにメタノール（１０ml）に溶解し、スト
リッピングして、Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（ジクロロ
ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル
プロピル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミ
ド塩酸塩（０．７２ｇ）を淡黄色の泡状物として得た。
【０２７１】実施例１２ Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（ジクロロベンジル）ピペリ
ジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−
（２−アミノエチル）ベンズアミド二塩酸塩
【０２７２】
【化２８】
【０２７３】工程１ ４−ブロモフェネチルアミン（１０ｇ、５０mmol）、ジ
−tert−ブチルジカルボネート（２１．８２ｇ、１００
mmol）、トリエチルアミン（１３．９ml、１００mmol）
及び無水メタノール（３５０ml）の溶液を２時間還流し
た。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と撹拌し、
濾過し、水で洗浄し、風乾して、Ｎ−（tert−ブトキシ
カルボニル）−４−ブロモフェネチルアミン（１５ｇ）
を得た。
【０２７４】工程２ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ブロモフェネ
チルアミン（１２．８２ｇ、４２．６mmol）を無水エー
テル（２００ml）に含む０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチ
ウム（３４ml、８５．２mmol、ヘキサン中に２．５M）
をアルゴン下で滴下して加えた。淡黄色の溶液は乳白色
に変わり、０℃で１５分間撹拌した後、室温で１時間撹
拌した。得られた混合物をドライアイス−アセトン浴で
−７８℃まで冷却した。乾燥二酸化炭素を、反応混合物
に撹拌しながら３０分通気し、次に反応混合物を室温ま
で３０分かけて徐々に温めた。水（１００ml）を加え、
希炭酸カリウム水溶液でpHを８に調整し、水層を分離
し、酢酸エチルで抽出した。次に水層を０℃まで冷却
し、３N塩酸水溶液によりpH３まで酸性化した。得られ
た白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾して４−
〔２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル〕安息香酸（７．８ｇ）を得た。
【０２７５】工程３ １−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
リジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン
（１ｇ、３．０４mmol）（実施例３の工程５に記載の方
法で調製された）を塩化メチレン（３０ml）に含む室温
の溶液に、４−〔２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
アミノ）エチル〕安息香酸（１ｇ、３．８mmol）を加
え、その後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（０．７３ｇ、３．８mmol）を
加え、溶液をアルゴン下に室温で一晩撹拌した。反応混
合物を濃縮した後、水（２５ml）及び酢酸エチル（６０
ml）を加え、反応混合物を、希炭酸カリウム水溶液でpH
を８に調整しながら撹拌した。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル（５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物
を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付
し、２％〜４％メタノール／塩化メチレン（１％水酸化
アンモニウム含有）により溶離して、Ｎ−｛１−（Ｒ）
−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−
１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−〔２−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル〕−ベ
ンズアミドを白色の泡状物として得た。
【０２７６】工程４ Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−４−〔２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ）エチル〕−ベンズアミド（１．３４ｇ、２．３２
mmol）を塩化メチレン（３０ml）に含む室温の溶液に、
トリフルオロ酢酸（３０ml）を加えた。３時間後、反応
混合物を真空中で濃縮し、残渣を、１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液でpHを８に調整しながら、酢酸エチル（１０
０ml）及び水（５０ml）と撹拌した。有機層を分離し、
水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層部分
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、３
％メタノール／塩化メチレン（１％水酸化アンモニウム
含有）により溶離した。遊離塩基生成物を無水エーテル
に溶解し、１N無水塩酸／エーテルを加えて、Ｎ−｛１
−（Ｒ）−〔４−（ジクロロベンジル）ピペリジン−１
−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−４−（２−ア
ミノエチル）ベンズアミド、融点１９０．５〜２６１．
６℃、を塩酸塩として得た。
【０２７７】実施例１３ １−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素
【０２７８】
【化２９】
【０２７９】１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプ
ロピルアミン（０．３４９ｇ、１．０６mmol）（Ｌ−Ｂ
ｏｃ−バリンに代えてＤ−Ｂｏｃ−バリンを使用して、
実施例３の工程４及び５で調製された）を塩化メチレン
（５０ml）に含む室温の溶液に、３−メトキシフェニル
イソシアナート（０．１７ml、１．２７mmol）を加え、
反応混合物をアルゴン下に室温で２時間撹拌した。反応
混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、１〜３％メタノール
／塩化メチレン（１％水酸化アンモニウム含有）により
溶離した。生成物を無水エーテルに溶解し、１N無水塩
酸／エーテルを加えて、１−｛１−（Ｒ）−〔４−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメ
チル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３−メトキシフ
ェニル）尿素（０．２９ｇ）、融点１０７〜１１２℃、
を塩酸塩として沈殿させた。
【０２８０】３−メトキシフェニルイソシアナートを
３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアナートに置
き換えて、上記の実施例１３に記載の方法により、１−
｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−
ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝
−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）尿素を得
た。
【０２８１】３−メトキシフェニルイソシアナートを
３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアナートに、
そして１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピ
ルアミンを１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２，２−ジメチ
ルプロピルアミンと置き換えて、上記の実施例１３に記
載の方法により、１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−
ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−
２，２−ジメチルプロピル｝−３−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）尿素を得た。
【０２８２】３−メトキシフェニルイソシアナートを３
−ニトロフェニルイソシアナートに置き換えて、上記の
実施例１３に記載の方法により、１−｛１−（Ｒ）−
〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１
−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−（３−ニ
トロフェニル）尿素を得、これを対応する１−｛１−
（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリ
ジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−３−
（３−アミノフェニル）尿素に、ＰｔＯ2触媒を用いた
接触水素化条件下で変換し、更にメチルスルホニルクロ
リドと反応させて、１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４
−ジクロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕
−２−メチルプロピル｝−３−（３−メチルスルホニル
アミノフェニル）尿素を得た。
【０２８３】実施例１４処方例 式（I）の化合物を含有する代表的な医薬処方には次の
ものがある。錠剤の処方 下記の成分を充分に混合し、圧縮して錠剤とした。
【０２８４】
【表１８】
【０２８５】カプセルの処方 下記の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填
した。
【０２８６】
【表１９】
【０２８７】懸濁剤の処方 下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を作成し
た。
【０２８８】
【表２０】
【０２８９】注射剤の処方 下記の成分を混合して、注射剤を作成した。
【０２９０】
【表２１】
【０２９１】実施例１５ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−in vitro 本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、Ｃ
ＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞への1 2 5Ｉ
−エオタキシンの結合を阻害する能力により決定した
（Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med., Vol.183, 243
7-2448, (1996)を参照のこと）。アッセイは、コスター
９６穴ポリプロピレン丸底プレートで行った。被検化合
物を、ＤＭＳＯに溶解し、それから最終ＤＭＳＯ濃度が
２％になるように、結合用緩衝液（５０mMヘペス、１mM
ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ウシ血清アル
ブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、pH
７．２４）で希釈した。被検溶液又はＤＭＳＯ含有緩衝
液のみ（対照サンプル）を２５μl、各ウェルに添加し
た後、２５μlの1 2 5Ｉエオタキシン（１００pmol）（Ｎ
ＥＸ３１４、New England Nuclear、ボストン、マサチ
ューセッツ州）及び１．５×１０5個のＣＣＲ−３ Ｌ
１．２トランスフェクタント細胞を含む２５μlの結合
用緩衝液を添加した。最終反応容量は、７５μlであっ
た。反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、
反応混合物をポリエチレンイミン処理済パッカード・ユ
ニフィルター（Packard Unifilter）ＧＦ／Ｃフィルタ
ー・プレート（パッカード、シカゴ、イリノイ州）で濾
過することにより反応を停止させた。フィルターを、１
０mmヘペス及び０．５M塩化ナトリウム（pH７．２）を
含む氷冷洗浄用緩衝液で４回洗浄し、６５℃で約１０分
間乾燥させた。１ウェル当たり２５μlのMicroscint-20
（登録商標）シンチレーション液（パッカード）を添加
し、Packard TopCount（登録商標）を用いることによ
り、フィルターに保持された放射能を測定した。本発明
の化合物は、このアッセイにおいて活性を有していた。
本発明の化合物のいくつかについてのＩＣ5 0値（ＣＣＲ
−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞への1 2 5Ｉ−エ
オタキシンの結合を５０％減少させるために要した被検
化合物の濃度）は、以下のとおりであった。
【０２９２】
【表２２】
【０２９３】実施例１６ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタ
キシン介在性走化性の阻害−−invitro アッセイ Ponath, P.D. et al., J. Clin. Invest. 97:604-612(1
996)に記載の方法をわずかに改変した方法を用いて、Ｃ
ＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタ
キシン介在性走化性の阻害を測定することにより、本発
明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を決定し
た。アッセイは、２４穴走化性プレート（コスター社
（Costar Corp.）、ケンブリッジ、マサチューセッツ
州）で行った。ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタ
ント細胞をＲＰＭＩ１６４０、１０％ Hyclone（登録商
標）胎児ウシ血清、５５mM ２−メルカプトエタノール
及びゲネチシン４１８（０．８mg/ml）を含む培地で培
養した。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェ
クトされた細胞を、最終濃度が５mM／１×１０6細胞/ml
のｎ−酪酸で処理し、単離し、それからＲＰＭＩ１６４
０及び０．５％ウシ血清アルブミンを含有する培地１９
９（Ｍ１９９）を同量含むアッセイ用培地に１×１０7
細胞/mlで再懸濁させた。１mg/mlでリン酸緩衝生理食塩
水に懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００nmで
下方チャンバー（ボトムチャンバー）に添加した。３ミ
クロンの孔径を有するトランスウェル・カルチャー・イ
ンサート（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッ
ツ州）を、各ウェルに挿入し、上方チャンバー（トップ
チャンバー）に、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を最終
容量１００μlで添加した。被検化合物を含むＤＭＳＯ
を、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるように、上方チ
ャンバー、下方チャンバー両方に添加した。２セットの
対照に対してアッセイを行った。陽性対照は、上方チャ
ンバーには細胞を含むが被検化合物は含まず、下方チャ
ンバーにはエオタキシンのみを含んでいた。陰性対照
は、上方チャンバーには細胞を含むが被検化合物は含ま
ず、下方チャンバーにはエオタキシンも被検化合物も含
んでいなかった。プレートを３７℃でインキュベートし
た。４時間後、インサートをチャンバーから除去し、下
方チャンバーから細胞懸濁液を５００μl、ピペットで
取り出し、１．２mlのClusterチューブ（コスター）へ
と添加し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することに
より、下方チャンバーに遊走した細胞を計数した。本発
明の化合物は、このアッセイにおいて活性を有してい
た。本発明の化合物のいくつかについてのＩＣ5 0値（Ｃ
ＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタ
キシン介在性走化性を５０％減少させるために要した被
検化合物の濃度）は、以下のとおりであった。
【０２９４】
【表２３】
【０２９５】実施例１７ヒト好酸球のエオタキシン介在性走化性の阻害−−in v
itro アッセイ 本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン介在性走化
性を阻害する能力を、Carr, M. W. et al., Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994)に記載の方
法をわずかに改変した方法により試験した。実験は、２
４穴化走化性プレート（コスター社、ケンブリッジ、マ
サチューセッツ州）で行った。好酸球の血液からの単離
は、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２２３７１号に記載の方法を
用いて行った。用いた内皮細胞は、ユーロピアン・コレ
クション・オブ・アニマル・セル・コレクション（Port
on Down、ソールズベリー、英国）から得られた内皮細
胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの
孔径を有する、直径６．５mmのBiocoat（登録商標）ト
ランスウェル・ティッシュ・カルチャー・インサート
（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で
培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培地は、Ｍ１９９、１
０％胎児ウシ血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からな
っていた。アッセイ用培地は、同量のＲＰＭＩ１６４０
及び０．５％ＢＳＡ含有Ｍ１９９からなっていた。アッ
セイの２４時間前、２×１０5個のＥＣＶ３０４細胞
を、２４穴走化性プレートの各インサートに播き、３７
℃でインキュベートした。アッセイ用培地で希釈された
２０nMのエオタキシンを下方チャンバーに添加した。下
方チャンバーの最終容量は６００μlであった。内皮で
被覆されたティッシュ・カルチャー・インサートを各ウ
ェルに挿入した。１０6個の好酸球が懸濁した１００μl
のアッセイ用緩衝液を上方チャンバーに添加した。被検
化合物が溶解したＤＭＳＯを、各ウェルの最終ＤＭＳＯ
容量が０．５％になるように、上方チャンバー、下方チ
ャンバー両方に添加した。アッセイは、２セットの対照
に対して行った。陽性対照は、上方チャンバーには細胞
を含み、下方チャンバーにはエオタキシンを含んでい
た。陰性対照は、上方チャンバーには細胞を含み、下方
チャンバーにはアッセイ用緩衝液のみを含んでいた。プ
レートを、５％ＣＯ2／９５％空気中で、１〜１．５時
間、３７℃でインキュベートした。下方チャンバーに遊
走した細胞を、フローサイトメトリーを用いて計数し
た。下方チャンバーの細胞懸濁液５００μlをチューブ
に添加し、３０秒間という一定の時間測定することによ
り、相対的な細胞数が得られた。本発明の化合物は、こ
のアッセイにおいて活性を有していた。
【０２９６】実施例１８卵白アルブミン感作ｂａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球
流入のＣＣＲ−３アンタゴニストによる阻害−−in viv
o アッセイ エアロゾルによる抗原接種後の卵白アルブミン（ＯＡ）
感作ｂａｌｂ／ｃマウスの肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好
酸球蓄積の阻害を測定することにより、本発明の化合物
の、肺への白血球浸潤を阻害する能力を測定した。簡単
に説明すると、体重２０〜２５ｇの雄ｂａｌｂ／ｃマウ
スの腹腔内に、１日目及び１４日目にＯＡ（０．２mlの
水酸化アルミニウム溶液中１０μg）を接種して感作さ
せた。１週間後、マウスを１０群に分割した。被検化合
物又はビヒクルのみ（対照群）又は抗エオタキシン抗体
（陽性対照群）を投与した。１時間後、マウスをプレキ
シグラス・ボックス（Plexiglass box）に収容し、ＰＡ
ＲＩＳＴＡＲ（登録商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ、リ
ッチモンド、バージニア州）により発生させたＯＡエア
ロゾルに２０分間さらした。感作させていない、又は抗
原接種していないマウスが、陰性対照として含まれてい
た。２４又は７２時間後、マウスに麻酔をかけ（ウレタ
ン、約１g/kg腹腔内注射）、気管カニューレ（ＰＥ６０
管材料）を挿入し、０．３mlのＰＢＳで肺を４回洗浄し
た。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上に放
置した。ＢＡＬ液の２０μl分に含まれる全白血球を、C
oulterCounter（登録商標）（Coulter、マイアミ、フロ
リダ州）により測定した。種類別の白血球計数は、改変
ライト染色（Diff-Quick（登録商標））で染色したCyto
spin（登録商標）標本上で、光学顕微鏡により、標準的
な形態学的基準を用いて行った。本発明の化合物は、こ
のアッセイにおいて活性を有していた。
【０２９７】上記の発明は、明確性及び理解のために、
実施例によりある程度詳細に説明されている。変更及び
改変が、特許請求の範囲の範囲内で実施されうること
は、当業者にとって明らかであろう。したがって、上記
明細書は、説明を目的とするものであって、本発明を制
限するものではないと理解される。したがって、本発明
の範囲は、上記明細書を参照して決定されるのではな
く、特許請求の範囲を、該請求の範囲が権利を有する等
価物の全範囲と共に参照して決定されるべきである。本
願において引用された特許、特許出願及び特許公開は全
て、あらゆる目的のため参照として完全に本明細書に組
み込まれていることが、個々に表示されているものとす
る。
【０２９８】本発明の実施態様は、以下のとおりであ
る。
【０２９９】式（Ｉ）：
【０３００】
【化３０】
【０３０１】で示される化合物、そのプロドラッグ、個
々の異性体、及び異性体の混合物、ならびにそれらの薬
学的に許容しうる塩から選択される化合物。
【０３０２】１．式中、ｎ及びｍが１であり；Ｆが結合
であり；Ｑが１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であ
り；そしてＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ
（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、又はＮ
（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−である、上記式（Ｉ）の化合物。
【０３０３】２．Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であり；
そしてＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である、上記１の
化合物。
【０３０４】３．Ｔ及びＵが両方ともに窒素である、上
記２の化合物。
【０３０５】４．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキルで
あり、Ｒ5が水素である、上記３の化合物。
【０３０６】５．Ａｒ及びＡｒ1がアリールである、上
記４の化合物。
【０３０７】６．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１−
ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ
プロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシ
エチルである、上記５の化合物。
【０３０８】７．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキル、
アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アル
キル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ
置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環である、上記６の
化合物。
【０３０９】８．Ａｒが、フェニル、４−クロロフェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ
ニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（２−ア
セチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−
〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチ
ル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４
−（アミノメチル）−フェニル、４−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カ
ルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，
５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、又は４−アミノフェニルであり；そしてＡｒ1が、
４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニト
ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、又は
３，４−ジクロロフェニルである、上記７の化合物。
【０３１０】９．Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ａｒ
が４−メチルフェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジクロ
ロフェニルであり；そしてＱがメチレンである；すなわ
ち、Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロ
ピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩である、上記
８の化合物。
【０３１１】１０．Ｒ4が１，１−ジメチルエチルであ
り；Ａｒが４−メチルフェニルであり；Ａｒ1が３，４
−ジクロロフェニルであり；そしてＱがメチレンであ
る、すなわち、Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，
２−ジメチルプロピル｝−メチルベンズアミド二塩酸塩
である、上記８の化合物。
【０３１２】１１．Ａｒがアリール環であり；そしてＡ
ｒ1がヘテロアリール環である、上記４の化合物。
【０３１３】１２．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記１１の化合物。
【０３１４】１３．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、１−アセチルインドール−３−イル、３−メチ
ルベンゾチオフェン−２−イル、又は５−ニトロチオフ
ェン−３−イルである、上記１２の化合物。
【０３１５】１４．Ａｒがヘテロアリール環であり；そ
してＡｒ1がアリール環である、上記４の化合物。
【０３１６】１５．Ｒ4が１−メチルエチル、１，１−
ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキシ
プロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシ
エチルである、上記１４の化合物。
【０３１７】１６．Ａｒが、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチル
チオフェン−２−イルであり；そしてＡｒ1が、アルキ
ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選
択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置
換されたフェニル環である、上記１５の化合物。
【０３１８】１７．Ａｒ1が、４−ニトロフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニ
ル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４
−フルオロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニルで
ある、上記１６の化合物。
【０３１９】１８．Ｔが窒素であり、Ｕが炭素である、
上記２の化合物。
【０３２０】１９．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキル
であり；そしてＲ5が水素である、上記１８の化合物。
【０３２１】２０．Ａｒ及びＡｒ1がアリールである、
上記１９の化合物。
【０３２２】２１．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記２０の化合物。
【０３２３】２２．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ
置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環である、上記２１
の化合物。
【０３２４】２３．Ａｒが、フェニル、４−クロロフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ
ニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（２−ア
セチルアミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−〔（Ｒ）
−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチル｝フェニ
ル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４−（アミノ
メチル）−フェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニ
ル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カルボキシフ
ェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメト
キシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、又は４−
アミノフェニルであり；Ａｒ1が、４−ニトロフェニ
ル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロ
フェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニル、又は３，４−ジクロロフ
ェニルである、上記２２の化合物。
【０３２５】２４．Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ａ
ｒが４−メチルフェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジク
ロロフェニルであり；そしてＱがメチレンである；すな
わち、Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−
プロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩である、
上記２３の化合物。
【０３２６】２５．Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ａ
ｒが４−（２−アミノエチル）フェニルであり；Ａｒ1
が３，４−ジクロロフェニルであり；そしてＱがメチレ
ンである；すなわち、Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕
−２−メチル−プロピル｝−４−（２−アミノエチル）
ベンズアミド二塩酸塩である、上記２３の化合物。
【０３２７】２６．Ａｒがヘテロアリール環であり；そ
してＡｒ1がアリール環である、上記１９の化合物。
【０３２８】２７．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記２６の化合物。
【０３２９】２８．Ａｒが、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチル
チオフェン−２−イルであり；そしてＡｒ1が、アルキ
ル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ置換アミノから選
択される、一つ、二つ又は三つの置換基で場合により置
換されたフェニル環である、上記２７の化合物。
【０３３０】２９．Ａｒ1が、４−ニトロフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニ
ル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４
−フルオロフェニル、又は３，４−ジクロロフェニルで
ある、上記２８の化合物。
【０３３１】３０．Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ａ
ｒが５−メチルチオフェン−２−イルであり；Ａｒ1が
３，４−ジクロロフェニルであり；そしてＱがメチレン
である；すなわち、Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４
−ジクロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−
２−メチル−プロピル｝−５−メチルチオフェン−２−
カルボキサミド塩酸塩である、上記２９の化合物。
【０３３２】３１．Ｔが炭素であり、Ｕが窒素である、
上記２の化合物。
【０３３３】３２．Ｒ4が、アルキル又はヘテロアルキ
ルであり；そしてＲ5が水素である、上記３１の化合
物。
【０３３４】３３．Ａｒがアリール又はヘテロアリール
環であり；そしてＡｒ1がアリール環である、上記３２
の化合物。
【０３３５】３４．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記３３の化合物。
【０３３６】３５．Ａｒが、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチル
チオフェン−２−イルであるか、あるいはアルキル、ヘ
テロアルキル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここ
で、Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換
アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″
（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルであ
る）、ならびに−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ
又は三つの置換基で場合により置換されたフェニル環で
あり；そしてＡｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならび
にモノ及びジ置換アミノから選択される、一つ、二つ又
は三つの置換基で場合により置換されたフェニル環であ
る、上記３４の化合物。
【０３３７】３６．Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であ
り；そしてＥが−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であ
る、上記１の化合物。
【０３３８】３７．Ｔ及びＵが両方とも窒素である、上
記３６の化合物。
【０３３９】３８．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキル
であり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、上記３７の化
合物。
【０３４０】３９．Ａｒ及びＡｒ1がアリールである、
上記３８の化合物。
【０３４１】４０．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記３９の化合物。
【０３４２】４１．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ
置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環である、上記４０
の化合物。
【０３４３】４２．Ａｒが、フェニル、４−クロロフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ
ニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（２−ア
セチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−
〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチ
ル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４
−（アミノメチル）−フェニル、４−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カ
ルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，
５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、又は４−アミノフェニルであり；そしてＡｒ1が、
４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニト
ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、又
は３，４−ジクロロフェニルである、上記４１の化合
物。
【０３４４】４３．Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ａ
ｒが３−メトキシフェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジ
クロロフェニルであり；そしてＱがメチレンである；す
なわち、１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロ
ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル
プロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素であ
る、上記４２の化合物。
【０３４５】４４．Ｔが窒素であり、Ｕが炭素である、
上記３６の化合物。
【０３４６】４５．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキル
であり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、上記４４の化
合物。
【０３４７】４６．Ａｒ及びＡｒ1がアリールである、
上記４５の化合物。
【０３４８】４７．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記４６の化合物。
【０３４９】４８．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ
置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環である、上記４７
の化合物。
【０３５０】４９．Ａｒが、フェニル、４−クロロフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェ
ニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−〔（２−ア
セチル−アミノ）エチル〕フェニル、４−｛２−
〔（Ｒ）−アミノ−３−メチルブチリルアミノ〕エチ
ル｝フェニル、４−（２−アミノエチル）フェニル、４
−（アミノメチル）−フェニル、４−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−カ
ルボキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，
５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、又は４−アミノフェニルであり；そしてＡｒ1が、
４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニト
ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、又
は３，４−ジクロロフェニルである、上記４８の化合
物。
【０３５１】５０．Ｒ4が１−メチルエチルであり；Ａ
ｒが３−メトキシフェニルであり；Ａｒ1が３，４−ジ
クロロフェニルであり；そしてＱがメチレンである；す
なわち、１−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジクロロ
ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル
プロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素であ
る、上記４９の化合物。
【０３５２】５１．Ｔが炭素であり、Ｕが窒素である、
上記３６の化合物。
【０３５３】５２．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキル
であり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、上記５１の化
合物。
【０３５４】５３．Ａｒ及びＡｒ1がアリールである、
上記５２の化合物。
【０３５５】５４．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記５３の化合物。
【０３５６】５５．Ａｒが、アルキル、ヘテロアルキ
ル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、
アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換アミノであ
る）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、
モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、ならびに
−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環であり；そしてＡ
ｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ及びジ
置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つの置換
基で場合により置換されたフェニル環である、上記５４
の化合物。
【０３５７】５６．Ｔ、炭素であり、Ｕが窒素であり；
ｎが１であり；ｍが０であり；Ｆが結合であり；Ｑがア
ルキレン鎖であり；そしてＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）
−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ5）−、又はＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−である、上記式
（Ｉ）の化合物。
【０３５８】５７．Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であ
り；そしてＥが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−である、上記５
６の化合物。
【０３５９】５８．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキル
であり；そしてＲ5が水素である、上記５７の化合物。
【０３６０】５９．Ａｒがアリール又はヘテロアリール
環であり；そしてＡｒ1がアリール環である、上記５８
の化合物。
【０３６１】６０．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記５９の化合物。
【０３６２】６１．Ａｒが、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチル
チオフェン−２−イルであるか、あるいはアルキル、ヘ
テロアルキル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここ
で、Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換
アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″
（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルであ
る）、ならびに−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ
又は三つの置換基で場合により置換されたフェニル環で
あり；そしてＡｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならび
にモノ及びジ置換アミノから選択される、一つ、二つ又
は三つの置換基で場合により置換されたフェニル環であ
る、上記６０の化合物。
【０３６３】６２．Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素であ
り；そしてＥが−（ＮＲ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−であ
る、上記５６の化合物。
【０３６４】６３．Ｒ4がアルキル又はヘテロアルキル
であり；そしてＲ5及びＲ6が水素である、上記６２の化
合物。
【０３６５】６４．Ａｒがアリール又はヘテロアリール
環であり；そしてＡｒ1がアリール環である、上記６３
の化合物。
【０３６６】６５．Ｒ4が、１−メチルエチル、１，１
−ジメチルエチル、２−メチルプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキ
シエチルである、上記６４の化合物。
【０３６７】６６．Ａｒが、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−３−イル、キノリン−３−イル、又は５−メチル
チオフェン−２−イルであるか、あるいはアルキル、ヘ
テロアルキル、アルコキシ、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここ
で、Ｒは、アルキル、アミノ、又はモノもしくはジ置換
アミノである）、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、−ＣＯＮＲ′Ｒ″
（式中、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルである）、
ならびに−ＣＯＯＨから選択される、一つ、二つ又は三
つの置換基で場合により置換されたフェニル環であり；
そしてＡｒ1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキ
シ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにモノ
及びジ置換アミノから選択される、一つ、二つ又は三つ
の置換基で場合により置換されたフェニル環である、上
記６５の化合物。
【０３６８】６７．上記式（Ｉ）〜６６のいずれか１の
化合物の治療有効量及び薬学的に許容しうる賦形剤を含
有する医薬組成物。
【０３６９】６８．式：
【０３７０】
【化３１】
【０３７１】〔式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｔ、Ｕ、
Ｑ及びＡｒ1は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘは、Ｈ
Ｎ（Ｒ5）、ＨＮ（Ｒ6）−又はカルボキシル基であり、
そしてＲ5及びＲ6は、上記式（Ｉ）と同義である〕で示
される化合物。
【０３７２】６９．上記式（Ｉ）〜６６のいずれか１の
化合物の製造方法であって、（ａ）式：
【０３７３】
【化３２】
【０３７４】〔式中、ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｔ、Ｕ、
Ｑ及びＡｒ1は、上記式（Ｉ）と同義であり、Ｘは、Ｈ
Ｎ（Ｒ5）、ＨＮ（Ｒ6）、又はカルボキシル基であり、
そしてＲ5及びＲ6は、上記式（Ｉ）と同義である〕で示
される化合物の基Ｘを、基Ａｒ−（Ｆ）−（Ｅ）（式
中、Ａｒ、Ｆ及びＥは、上記式（Ｉ）と同義である）と
結合させるか；あるいは（ｂ）式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容しうる塩を製造するために、酸性及び／または
塩基性置換を行い、式（Ｉ）の化合物を塩に変換する；
ことを含む方法。
【０３７５】７０．上記６９の方法、又はこの方法と明
らかに化学的に等価な方法で製造された、上記式（Ｉ）
〜６６のいずれか１の化合物。
【０３７６】７１．喘息のような呼吸器疾患に対して、
治療活性物質として使用するための上記式（Ｉ）〜６６
のいずれか１の化合物。
【０３７７】７２．疾患、特に喘息の抑制又は予防のた
めの上記式（Ｉ）〜６６のいずれか１の化合物の用途、
あるいはそのような活性を有する医薬製剤の製造のため
の、上記式（Ｉ）〜６６のいずれか１の化合物の使用。
【０３７８】７３．ＣＣＲ−３アンタゴニストの投与に
より治療可能な哺乳動物における疾患の治療方法であっ
て、上記式（Ｉ）〜６６のいずれか１の化合物の治療有
効量を哺乳動物へ投与することを含む方法。
【０３７９】７４．疾患が、喘息である、上記７３の方
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 213/81 213/81 213/82 213/82 215/48 215/48 215/54 215/54 295/10 295/10 Ａ 295/12 295/12 Ａ 307/71 307/71 307/85 307/85 317/68 317/68 333/24 333/24 333/38 333/38 333/58 333/58 333/68 333/68 401/06 401/06 409/12 409/12 (72)発明者 デニス・ジョン・カーテス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、マウンテン・ビュー、ビクトリ ー・アベニュー 459 (72)発明者 デビッド・バーナード・スミス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94403、サン・マテオ、ウェスト・40 ス・アベニュー 218 (72)発明者 フランシスコ・ザビエル・タラマス アメリカ合衆国、カリフォルニア 94070、サン・カルロス、ジュネーブ・ ストリート 1369 (72)発明者 ロバート・スティーブン・ウィルヘルム アメリカ合衆国、カリフォルニア 94022、ロス・アルトス、ヒルビュー、 アベニュー 90 (56)参考文献 特開 平２−83375（ＪＰ，Ａ) 米国特許3461120（ＵＳ，Ａ) 米国特許5668153（ＵＳ，Ａ) 国際公開96／28424（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／11444（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ｔ及びＵは、両方とも窒素であるか；又はＴ及びＵの一
    方は窒素であり、他方は炭素であり； Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素又はアルキルであ
    り； ｎは、０〜２の整数であり（ただし、ｎが０のとき、Ｔ
    及びＵのいずれかは炭素である）； ｍは、０〜３の整数であり； Ａｒ及びＡｒ1は、互いに独立して、場合により置換さ
    れたアリール又はヘテロアリールであり； Ｆは、アルキレン、アルケニレン、又は結合であり（た
    だし、Ｔ及びＵが窒素であり、Ｆがアルキレンであると
    き、Ｒ4は、アリールでない）； 各Ｒは、独立して水素又はアルキルであるか、あるいは
    Ｒは、Ｒ3又はＲ4のどちらか及びそれらが結合する原子
    と一緒になって、炭素環又は複素環を形成し；Ｒ3及び
    Ｒ4は、互いに独立して、 （ｉ）水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
    ルアルキル、ヘテロアルキル、シアノ、及び−（アルキ
    レン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（ここで、Ｚは、アルキル、ハロ
    アルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキ
    シ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、アリール、ア
    ラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールオキシ、又はヘテロアラルキ
    ルオキシである）から選択されるか（ただしＲ3及びＲ4
    が、ともに水素であることはない）；あるいは（ii）Ｒ
    3及びＲ4は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
    て、炭素環又は複素環を形成し； Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、
    −Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ
    （Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ
    （Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−、又は−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2−（ここ
    で、 Ｒ5は： （ｉ）水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラル
    キル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキ
    ル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、又は−
    （アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり；ここで、Ｚは、
    アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオ
    キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミ
    ノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキ
    ルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、又
    はヘテロアラルキルオキシである。あるいは （ii）Ｒ5は、Ｒ3又はＲ4のどちらか及びそれらが結合
    する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成
    し；そしてＲ6は、水素、アルキル、アシル、ハロアル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘ
    テロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアル
    キル、又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚであり；こ
    こで、Ｚは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハ
    ロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノもしくは
    ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキ
    シ、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
    ルオキシ、又はヘテロアラルキルオキシである。）であ
    り、 ただしＴが窒素であり、かつＥが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ5）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ6）ＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−、又は−Ｎ
    （Ｒ6）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）−であるとき、ｍ＞０であ
    り； Ｑは、−Ｒ7−Ｗ−Ｒ8−（ここで、 Ｒ7は、１〜６個の炭素原子のアルキレン鎖であり； Ｒ8は、結合、又は０〜４個の炭素原子のアルキレン鎖
    であり； Ｗは、結合、又は−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ9−、−Ｏ−、
    −Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ
    （Ｒ9）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2−、−ＳＯ2Ｎ
    （Ｒ9）−、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ
    （Ｒ9）ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）−、もしくは−Ｎ（Ｒ9）Ｃ
    （Ｓ）Ｎ（Ｒ9）−であり；ここで、Ｒ9は、水素、アル
    キル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
    ルアルキル、ヘテロアルキル、又は−（アルキレン）−
    Ｃ（Ｏ）−Ｚであり；ここで、Ｚは、アルキル、ハロア
    ルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキ
    シ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノ、アリール、ア
    ラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリールオキシ、又はヘテロアラルキ
    ルオキシである。）であり、 ただし、Ｔが窒素であり、かつＵが炭素であるとき、Ｗ
    は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）−ではない｝で示される化合物
    ｛ただし、４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
    −１−〔１−（フェネチルアミノカルボニル）−１−
    （１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−メチ
    ル〕−ピペラジン；３−エチル−２−オキソ−２，３−
    ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド−
    Ｎ−｛１−〔（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミ
    ノ）−プロピル〕−ピペリジン−４−イル−メチル｝；
    ３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイ
    ミダゾール−１−カルボキサミド−Ｎ−｛１−〔２−
    （３−フェニル−ウレイド）−４−メチルチオ−ブチ
    ル〕−ピペリジン−４−イル−メチル｝；２−オキソ−
    ２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキ
    サミド−Ｎ−｛１−〔２−（３−フェニル−ウレイド）
    −４−メチルチオ−ブチル〕−ピペリジン−４−イル−
    メチル｝；３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
    −ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド−Ｎ−｛１
    −〔３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイ
    ド）−プロピル〕−ピペリジン−４−イル−メチル｝；
    ３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイ
    ミダゾール−１−カルボキサミド−Ｎ−｛１−〔２−
    （３−フェニル−ウレイド）−３−カルバモイル−プロ
    ピル〕−ピペリジン−４−イル−メチル｝；３−エチル
    −２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール
    −１−カルボキサミド−Ｎ−｛１−〔２−（３−フェニ
    ル−ウレイド）−３−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペリ
    ジン−４−イル−メチル｝；及び３−エチル−２−オキ
    ソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カル
    ボキサミド−Ｎ−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニ
    ルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−
    ４−イル−メチル〕を除く｝、そのプロドラッグ、個々
    の異性体、及び異性体の混合物、ならびにそれらの薬学
    的に許容しうる塩から選択される化合物。
  2. 【請求項２】 Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−
    メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩で
    ある、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２，
    ２−ジメチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩
    酸塩である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−｛１−（Ｓ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
    メチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド二塩酸塩で
    ある、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
    メチルプロピル｝−４−（２−アミノエチル）ベンズア
    ミド二塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
    メチルプロピル｝−５−メチルチオフェン−２−カルボ
    キサミド塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 １−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−
    メチルプロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素
    である、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 １−｛１−（Ｒ）−〔４−（３，４−ジ
    クロロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−
    メチルプロピル｝−３−（３−メトキシフェニル）尿素
    である、請求項１記載の化合物。
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