JP3092531B2 - コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 - Google Patents
コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、ポリペプチド、生理活
性蛋白質、酵素などのポリオキシアルキレン修飾や、リ
ポソーム、ポリマーミセルなどのドラッグデリバリーシ
ステムにおけるポリオキシアルキレン基の修飾など、主
として医薬品用途に用いられる高純度のコハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。
基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、ポリペプチド、生理活
性蛋白質、酵素などのポリオキシアルキレン修飾や、リ
ポソーム、ポリマーミセルなどのドラッグデリバリーシ
ステムにおけるポリオキシアルキレン基の修飾など、主
として医薬品用途に用いられる高純度のコハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、生理活性蛋白質、酵素などの化学
修飾による薬物の安定化などの試みがさかんに行われて
いる。中でもポリオキシアルキレン誘導体による化学修
飾は古くから行われており、分子末端カルボキシル基タ
イプのポリオキシアルキレン誘導体もその代表として知
られている。一般的に末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反
応させて活性化されたコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体とし、生理活性蛋白質などの修飾対
象物との反応性を上げることは、すでに明らかにされて
いる（特開昭６２−１８５０２９号公報、特開昭６３−
６０９３８号公報、特開平４−１６４０９８号公報な
ど）。従来、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中で、末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させ、反応終
了後、生成したジシクロヘキシルウレアをろ別したの
ち、ろ液をエチルエーテル又は石油エーテル中に滴下し
て生成物であるコハク酸イミジル基置換ポリオキシアル
キレン誘導体を析出させていた（例えば、特開昭６２−
８９６３０号公報、Ａ．Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｃａ
ｎｃｅｒＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．第７巻、１
７５〜１８６頁、１９８４年発行など）。
修飾による薬物の安定化などの試みがさかんに行われて
いる。中でもポリオキシアルキレン誘導体による化学修
飾は古くから行われており、分子末端カルボキシル基タ
イプのポリオキシアルキレン誘導体もその代表として知
られている。一般的に末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反
応させて活性化されたコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体とし、生理活性蛋白質などの修飾対
象物との反応性を上げることは、すでに明らかにされて
いる（特開昭６２−１８５０２９号公報、特開昭６３−
６０９３８号公報、特開平４−１６４０９８号公報な
ど）。従来、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中で、末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させ、反応終
了後、生成したジシクロヘキシルウレアをろ別したの
ち、ろ液をエチルエーテル又は石油エーテル中に滴下し
て生成物であるコハク酸イミジル基置換ポリオキシアル
キレン誘導体を析出させていた（例えば、特開昭６２−
８９６３０号公報、Ａ．Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｃａ
ｎｃｅｒＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．第７巻、１
７５〜１８６頁、１９８４年発行など）。
【０００３】近年、生理活性蛋白質の化学修飾やリポソ
ームなどによるドラッグデリバリーシステムに用いられ
るポリオキシアルキレン誘導体は、クリーンルームなど
の環境下での製造が必要になっている。コハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造において、
これまで用いられてきたエチルエーテルや石油エーテル
は揮発性が高く、引火点が低く、火災の危険性が大きい
ため、晶析工程において大量のエーテル類を用いること
は取り扱い上好ましくない。また、石油エーテルで晶析
を行った場合、反応によって生じたジシクロヘキシルカ
ルボジイミド由来のジシクロヘキシルウレアを完全に除
去することが困難な場合がある。コハク酸イミジル基置
換ポリオキシアルキレン誘導体中にジシクロヘキシルウ
レアが残存すると、水溶液中で濁りを生じるために医薬
品原料として使用するには好ましくない。
ームなどによるドラッグデリバリーシステムに用いられ
るポリオキシアルキレン誘導体は、クリーンルームなど
の環境下での製造が必要になっている。コハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造において、
これまで用いられてきたエチルエーテルや石油エーテル
は揮発性が高く、引火点が低く、火災の危険性が大きい
ため、晶析工程において大量のエーテル類を用いること
は取り扱い上好ましくない。また、石油エーテルで晶析
を行った場合、反応によって生じたジシクロヘキシルカ
ルボジイミド由来のジシクロヘキシルウレアを完全に除
去することが困難な場合がある。コハク酸イミジル基置
換ポリオキシアルキレン誘導体中にジシクロヘキシルウ
レアが残存すると、水溶液中で濁りを生じるために医薬
品原料として使用するには好ましくない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、取り扱い上
安全で、水溶液に濁りを生ずることのない、医薬品原料
として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル基置換ポ
リオキシアルキレン誘導体の製造方法を提供することを
目的としてなされたものである。
安全で、水溶液に濁りを生ずることのない、医薬品原料
として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル基置換ポ
リオキシアルキレン誘導体の製造方法を提供することを
目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、末端にカルボキ
シル基を有するポリオキシアルキレン化合物を、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させたのち、反応混合物をろ過して
得られるろ液に、イソプロピルアルコールを添加して晶
析することにより、ジシクロヘキシルウレアを効果的に
除去し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）一般
式［１］
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、末端にカルボキ
シル基を有するポリオキシアルキレン化合物を、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させたのち、反応混合物をろ過して
得られるろ液に、イソプロピルアルコールを添加して晶
析することにより、ジシクロヘキシルウレアを効果的に
除去し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）一般
式［１］
【化３】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示される末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に、不活性溶媒中でジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを反応させ、反応混合物をろ過して得られる
ろ液に、一般式［１］で示される化合物に対して１〜１
００重量倍のイソプロピルアルコールを添加して晶析を
行うことを特徴とする一般式［２］
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示される末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に、不活性溶媒中でジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを反応させ、反応混合物をろ過して得られる
ろ液に、一般式［１］で示される化合物に対して１〜１
００重量倍のイソプロピルアルコールを添加して晶析を
行うことを特徴とする一般式［２］
【化４】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法、を提供するものであ
る。さらに、本発明の好ましい態様として、（２）晶析
により分離された一般式［２］で示される化合物を、不
活性溶媒に溶解して得られる溶液に、イソプロピルアル
コールを添加して晶析を繰り返す第(１)項記載のコハク
酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方
法、及び、（３）添加するイソプロピルアルコールの温
度が、５℃以下である第(１)項又は第(２)項記載のコハ
ク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法、を挙げることができる。
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法、を提供するものであ
る。さらに、本発明の好ましい態様として、（２）晶析
により分離された一般式［２］で示される化合物を、不
活性溶媒に溶解して得られる溶液に、イソプロピルアル
コールを添加して晶析を繰り返す第(１)項記載のコハク
酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方
法、及び、（３）添加するイソプロピルアルコールの温
度が、５℃以下である第(１)項又は第(２)項記載のコハ
ク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法、を挙げることができる。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明方法においては、出発原料
として一般式［１］
として一般式［１］
【化５】 で示される末端にカルボキシル基を有するポリオキシア
ルキレン化合物を使用する。一般式［１］において、Ｚ
は２〜４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは
水素原子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯ
は炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及
びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜
１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、
ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で
０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)＝０〜
０.２であり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基
の付加状態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１
〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍ
は０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０
であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
ルキレン化合物を使用する。一般式［１］において、Ｚ
は２〜４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは
水素原子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯ
は炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及
びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜
１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、
ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で
０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)＝０〜
０.２であり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基
の付加状態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１
〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍ
は０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０
であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
【０００７】一般式［１］において、Ｚを残基とする２
〜４個の水酸基を有する化合物としては、例えば、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、１,２−ブチ
レングリコール、１,３−ブチレングリコール、２,３−
ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、グリ
セリン、ジグリセリン、エリスリトール、１,３,５−ペ
ンタントリオール、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ペンタエリスリトールなどを挙げること
ができる。一般式［１］においてＲで示される炭素数１
〜２４の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ヘキシル基、イソヘプチル基、２−エチルヘキシル基、
オクチル基、イソノニル基、デシル基、ドデシル基、イ
ソトリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オ
クタデシル基、イソステアリル基、オレイル基、オクチ
ルドデシル基、ドコシル基、デシルテトラデシル基など
の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素
基；ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ジブ
チルフェニル基、オクチルフェニル基、ノニルフェニル
基、ドデシルフェニル基、ジオクチルフェニル基、ジノ
ニルフェニル基などの芳香族炭化水素基などを挙げるこ
とができる。これらの中で、メチル基、エチル基及びプ
ロピル基が特に好ましい。
〜４個の水酸基を有する化合物としては、例えば、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、１,２−ブチ
レングリコール、１,３−ブチレングリコール、２,３−
ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、グリ
セリン、ジグリセリン、エリスリトール、１,３,５−ペ
ンタントリオール、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ペンタエリスリトールなどを挙げること
ができる。一般式［１］においてＲで示される炭素数１
〜２４の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ヘキシル基、イソヘプチル基、２−エチルヘキシル基、
オクチル基、イソノニル基、デシル基、ドデシル基、イ
ソトリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オ
クタデシル基、イソステアリル基、オレイル基、オクチ
ルドデシル基、ドコシル基、デシルテトラデシル基など
の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素
基；ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ジブ
チルフェニル基、オクチルフェニル基、ノニルフェニル
基、ドデシルフェニル基、ジオクチルフェニル基、ジノ
ニルフェニル基などの芳香族炭化水素基などを挙げるこ
とができる。これらの中で、メチル基、エチル基及びプ
ロピル基が特に好ましい。
【０００８】一般式［１］においてＡＯで示される炭素
数３〜４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキ
シプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチ
レン基などを挙げることができる。これらのオキシアル
キレン基は、プロピレンオキシド、１,２−ブチレンオ
キシド、テトラヒドロフランなどを付加重合することに
より形成することができる。一般式［１］において、
ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各
々０〜１,０００であり、かつａ＋ｄ＋ｇの合計が３０
〜１,０００である。ａ＋ｄ＋ｇの合計が３０未満であ
ると、晶析で沈殿を生じにくくなるおそれがある。ａ＋
ｄ＋ｇの合計が１,０００を超えると、粘度が高くなり
すぎて作業性が悪くなるおそれがある。
数３〜４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキ
シプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチ
レン基などを挙げることができる。これらのオキシアル
キレン基は、プロピレンオキシド、１,２−ブチレンオ
キシド、テトラヒドロフランなどを付加重合することに
より形成することができる。一般式［１］において、
ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各
々０〜１,０００であり、かつａ＋ｄ＋ｇの合計が３０
〜１,０００である。ａ＋ｄ＋ｇの合計が３０未満であ
ると、晶析で沈殿を生じにくくなるおそれがある。ａ＋
ｄ＋ｇの合計が１,０００を超えると、粘度が高くなり
すぎて作業性が悪くなるおそれがある。
【０００９】一般式［１］において、ｂ、ｅ及びｈはオ
キシアルキレン基の平均付加モル数で、各々０〜２００
であり、かつ、炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付
加モル数とオキシエチレン基の付加モル数の比(ｂ＋ｅ
＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)は０〜０.２である。炭素数３〜４
のオキシアルキレン基の付加モル数とオキシエチレン基
の付加モル数の比(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)が０.２
を超えると、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体が液体状となりやすく、晶析で沈殿を生じに
くくなるおそれがある。一般式［１］において、ｃ及び
ｆはメチレン基の数であり、ｃは１〜４であり、ｆは＝
１〜３である。ｃが５以上であっても、ｆが４以上であ
っても、原材料の入手が困難となる。一般式［１］にお
いて、ｐ、ｍ及びｎは、Ｚで示される水酸基を有する化
合物の残基の各末端官能基の数であり、ｐは０〜４であ
り、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ＋ｍ＋ｎ
は２〜４である。一般式［１］において、ｐとｍがとも
に０であることはなく、一般式［１］で示される化合物
は少なくとも１個のカルボキシル基を有する。
キシアルキレン基の平均付加モル数で、各々０〜２００
であり、かつ、炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付
加モル数とオキシエチレン基の付加モル数の比(ｂ＋ｅ
＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)は０〜０.２である。炭素数３〜４
のオキシアルキレン基の付加モル数とオキシエチレン基
の付加モル数の比(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)が０.２
を超えると、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体が液体状となりやすく、晶析で沈殿を生じに
くくなるおそれがある。一般式［１］において、ｃ及び
ｆはメチレン基の数であり、ｃは１〜４であり、ｆは＝
１〜３である。ｃが５以上であっても、ｆが４以上であ
っても、原材料の入手が困難となる。一般式［１］にお
いて、ｐ、ｍ及びｎは、Ｚで示される水酸基を有する化
合物の残基の各末端官能基の数であり、ｐは０〜４であ
り、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ＋ｍ＋ｎ
は２〜４である。一般式［１］において、ｐとｍがとも
に０であることはなく、一般式［１］で示される化合物
は少なくとも１個のカルボキシル基を有する。
【００１０】本発明方法においては、一般式［１］で示
される末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、不活性溶媒中でジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反
応させて、一般式［２］
される末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、不活性溶媒中でジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反
応させて、一般式［２］
【化６】 で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレ
ン誘導体を合成する。一般式［２］において、Ｚは２〜
４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは水素原
子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯは炭素
数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及びｇは
オキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜１,００
０かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、ｂ、ｅ及
びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で０〜２０
０であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)は０〜０.２で
あり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基の付加状
態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１〜４であ
り、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍは０〜４
であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０であるこ
とはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
ン誘導体を合成する。一般式［２］において、Ｚは２〜
４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは水素原
子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯは炭素
数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及びｇは
オキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜１,００
０かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、ｂ、ｅ及
びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で０〜２０
０であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)は０〜０.２で
あり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基の付加状
態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１〜４であ
り、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍは０〜４
であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０であるこ
とはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
【００１１】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応に
用いる不活性溶媒は、水酸基又はカルボキシル基を有し
ない溶媒であれば特に制限なく使用することができる。
このような不活性溶媒としては、例えば、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１,１−ジクロロエタン、アセト
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエ
ンなどを挙げることができる。これらの中で、ジクロロ
メタン、ジメチルホルムアミド及びトルエンを特に好適
に使用することができる。メタノールなどの水酸基を有
する溶媒は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと競合して
ポリオキシアルキレン化合物の末端のカルボキシル基と
反応し、カルボキシル基を有する酢酸などを溶媒として
使用すると、ポリオキシアルキレン化合物の末端のカル
ボキシル基と競合してＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと
反応するので、いずれも好ましくない。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応に
用いる不活性溶媒は、水酸基又はカルボキシル基を有し
ない溶媒であれば特に制限なく使用することができる。
このような不活性溶媒としては、例えば、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１,１−ジクロロエタン、アセト
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエ
ンなどを挙げることができる。これらの中で、ジクロロ
メタン、ジメチルホルムアミド及びトルエンを特に好適
に使用することができる。メタノールなどの水酸基を有
する溶媒は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと競合して
ポリオキシアルキレン化合物の末端のカルボキシル基と
反応し、カルボキシル基を有する酢酸などを溶媒として
使用すると、ポリオキシアルキレン化合物の末端のカル
ボキシル基と競合してＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと
反応するので、いずれも好ましくない。
【００１２】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物との反応に使用するＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの量は、一般式［１］で示される化合物が有する
カルボキシル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが
好ましく、１.２〜１.７モル倍であることがより好まし
い。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
１.０モル倍未満であると、Ｎ−コハク酸イミジル基に
よって置換されない未反応のカルボキシル基が残存す
る。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
２.０モル倍を超えると、反応に関与しないＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドの量が多くなって不経済であるばか
りでなく、晶析によって未反応のＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを完全に除去することが困難となり、コハク酸
イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低
下するおそれがある。
れる化合物との反応に使用するＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの量は、一般式［１］で示される化合物が有する
カルボキシル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが
好ましく、１.２〜１.７モル倍であることがより好まし
い。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
１.０モル倍未満であると、Ｎ−コハク酸イミジル基に
よって置換されない未反応のカルボキシル基が残存す
る。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
２.０モル倍を超えると、反応に関与しないＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドの量が多くなって不経済であるばか
りでなく、晶析によって未反応のＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを完全に除去することが困難となり、コハク酸
イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低
下するおそれがある。
【００１３】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの反応の際
に存在せしめるジシクロヘキシルカルボジイミドの量
は、一般式［１］で示される化合物が有するカルボキシ
ル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが好ましく、
１.２〜１.７モル倍であることがより好ましい。ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの量が、一般式［１］で示さ
れる化合物が有するカルボキシル基の量の１.０モル倍
未満であると、一般式［１］で示される化合物とＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドの反応が十分に進行しないおそ
れがある。ジシクロヘキシルカルボジイミドの量が、一
般式［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の
量の２.０モル倍を超えると、不経済であるばかりでな
く、晶析によって過剰のジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを完全に除去することが困難となり、コハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低下する
おそれがある。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの反応の際
に存在せしめるジシクロヘキシルカルボジイミドの量
は、一般式［１］で示される化合物が有するカルボキシ
ル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが好ましく、
１.２〜１.７モル倍であることがより好ましい。ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの量が、一般式［１］で示さ
れる化合物が有するカルボキシル基の量の１.０モル倍
未満であると、一般式［１］で示される化合物とＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドの反応が十分に進行しないおそ
れがある。ジシクロヘキシルカルボジイミドの量が、一
般式［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の
量の２.０モル倍を超えると、不経済であるばかりでな
く、晶析によって過剰のジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを完全に除去することが困難となり、コハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低下する
おそれがある。
【００１４】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応温
度は、５〜４０℃であることが好ましく、１５〜３５℃
であることがより好ましい。反応温度が５℃未満である
と、反応速度が遅く、反応に長時間を要し、反応率が十
分に上昇しないおそれがある。反応温度が４０℃を超え
ると、コハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない
副反応が起こるおそれがある。一般式［１］で示される
化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応時間
は、２〜３０時間であることが好ましく、５〜２４時間
であることがより好ましい。反応時間が２時間未満であ
ると、末端のカルボキシル基とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの反応が十分に進行せず、末端のカルボキシル基
が未反応のまま残るおそれがある。反応時間は通常は３
０時間で十分であり、３０時間を超えて反応してもかえ
ってコハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない副
反応が起こるおそれがある。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応温
度は、５〜４０℃であることが好ましく、１５〜３５℃
であることがより好ましい。反応温度が５℃未満である
と、反応速度が遅く、反応に長時間を要し、反応率が十
分に上昇しないおそれがある。反応温度が４０℃を超え
ると、コハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない
副反応が起こるおそれがある。一般式［１］で示される
化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応時間
は、２〜３０時間であることが好ましく、５〜２４時間
であることがより好ましい。反応時間が２時間未満であ
ると、末端のカルボキシル基とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの反応が十分に進行せず、末端のカルボキシル基
が未反応のまま残るおそれがある。反応時間は通常は３
０時間で十分であり、３０時間を超えて反応してもかえ
ってコハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない副
反応が起こるおそれがある。
【００１５】本発明方法においては、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下に一般式［１］で示される化合
物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応したのち、生
成した水とジシクロヘキシルカルボジイミドの反応によ
り生じたジシクロヘキシルウレアをろ過により除去し、
一般式［２］で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオ
キシアルキレン誘導体を含有するろ液を分離する。本発
明方法において、ろ過に使用するろ材は、反応溶媒に難
溶性のジシクロヘキシルウレアの結晶を除去することが
できるものであれば特に制限はなく、通常は、保留粒子
径が１〜１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラスなど各
種の材質のフィルターを使用することができる。ろ過方
法には特に制限はなく、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、
遠心ろ過などの方法を用いることができる。
カルボジイミドの存在下に一般式［１］で示される化合
物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応したのち、生
成した水とジシクロヘキシルカルボジイミドの反応によ
り生じたジシクロヘキシルウレアをろ過により除去し、
一般式［２］で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオ
キシアルキレン誘導体を含有するろ液を分離する。本発
明方法において、ろ過に使用するろ材は、反応溶媒に難
溶性のジシクロヘキシルウレアの結晶を除去することが
できるものであれば特に制限はなく、通常は、保留粒子
径が１〜１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラスなど各
種の材質のフィルターを使用することができる。ろ過方
法には特に制限はなく、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、
遠心ろ過などの方法を用いることができる。
【００１６】本発明方法においては、反応混合物のろ過
によりジシクロヘキシルウレアを除去したろ液に、イソ
プロピルアルコールを添加して一般式［２］で示される
化合物を晶析する。添加するイソプロピルアルコールの
量は、一般式［１］で示される化合物の１〜１００重量
倍であり、より好ましくは２〜５０重量倍である。イソ
プロピルアルコールの量が、一般式［１］で示される化
合物に対して１重量倍未満であると、一般式［２］で示
される化合物が十分に析出せず、溶液中に残存するおそ
れがある。イソプロピルアルコールの量が、一般式
［１］で示される化合物に対して１００重量倍を超える
と、全体の容量が増えてろ過に時間がかかるなど、作業
性が低下するのみならず、コハク酸イミジル基置換ポリ
オキシアルキレン誘導体の収率が低下するおそれがあ
る。本発明方法において晶析に使用するイソプロピルア
ルコールは、引火点が１２℃であり、従来用いられてき
た引火点−４５℃のエチルエーテルや、引火点−１８℃
以下の石油エーテルなどに比べて引火点が高く、火災の
危険性が少ない。
によりジシクロヘキシルウレアを除去したろ液に、イソ
プロピルアルコールを添加して一般式［２］で示される
化合物を晶析する。添加するイソプロピルアルコールの
量は、一般式［１］で示される化合物の１〜１００重量
倍であり、より好ましくは２〜５０重量倍である。イソ
プロピルアルコールの量が、一般式［１］で示される化
合物に対して１重量倍未満であると、一般式［２］で示
される化合物が十分に析出せず、溶液中に残存するおそ
れがある。イソプロピルアルコールの量が、一般式
［１］で示される化合物に対して１００重量倍を超える
と、全体の容量が増えてろ過に時間がかかるなど、作業
性が低下するのみならず、コハク酸イミジル基置換ポリ
オキシアルキレン誘導体の収率が低下するおそれがあ
る。本発明方法において晶析に使用するイソプロピルア
ルコールは、引火点が１２℃であり、従来用いられてき
た引火点−４５℃のエチルエーテルや、引火点−１８℃
以下の石油エーテルなどに比べて引火点が高く、火災の
危険性が少ない。
【００１７】本発明方法において、反応生成物を含有す
るろ液へ添加するイソプロピルアルコールは、５℃以下
に冷却することが好ましく、０℃以下に冷却することが
より好ましい。イソプロピルアルコールを冷却すること
により、一般式［２］で示される化合物の収率が向上す
る。ろ液へのイソプロピルアルコールの添加は、ろ液を
撹拌しつつ徐々に行い、一般式［２］で示される化合物
を析出させたのち、さらに１〜２時間撹拌し、晶析した
一般式［２］で示される化合物を、減圧ろ過、加圧ろ
過、遠心ろ過などにより分離することができる。分離さ
れた一般式［２］で示される化合物は、一般式［１］で
示される化合物に対して３〜１０重量倍の炭素数５〜８
の脂肪族炭化水素を用いて洗浄することが好ましい。分
離、洗浄された一般式［２］で示される化合物は、２０
〜３５℃において、１０〜２０時間真空乾燥を行うこと
が好ましい。
るろ液へ添加するイソプロピルアルコールは、５℃以下
に冷却することが好ましく、０℃以下に冷却することが
より好ましい。イソプロピルアルコールを冷却すること
により、一般式［２］で示される化合物の収率が向上す
る。ろ液へのイソプロピルアルコールの添加は、ろ液を
撹拌しつつ徐々に行い、一般式［２］で示される化合物
を析出させたのち、さらに１〜２時間撹拌し、晶析した
一般式［２］で示される化合物を、減圧ろ過、加圧ろ
過、遠心ろ過などにより分離することができる。分離さ
れた一般式［２］で示される化合物は、一般式［１］で
示される化合物に対して３〜１０重量倍の炭素数５〜８
の脂肪族炭化水素を用いて洗浄することが好ましい。分
離、洗浄された一般式［２］で示される化合物は、２０
〜３５℃において、１０〜２０時間真空乾燥を行うこと
が好ましい。
【００１８】本発明方法においては、イソプロピルアル
コールの添加による一般式［２］で示される化合物の晶
析は、１回行うことができ、あるいは、いったん晶析し
た一般式［２］で示される化合物を再び溶液とし、晶析
を繰り返して行うことができる。一般式［２］で示され
る化合物を再び溶液とするために使用する溶媒には特に
制限はなく、例えば、反応溶媒と同一の溶媒を使用する
ことができ、あるいは、反応溶媒と異なる溶媒を使用す
ることができる。晶析を繰り返すことにより、コハク酸
イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が向
上するので、必要とするコハク酸イミジル基置換ポリオ
キシアルキレン誘導体の純度に応じて、晶析の回数を適
宜選択することができる。
コールの添加による一般式［２］で示される化合物の晶
析は、１回行うことができ、あるいは、いったん晶析し
た一般式［２］で示される化合物を再び溶液とし、晶析
を繰り返して行うことができる。一般式［２］で示され
る化合物を再び溶液とするために使用する溶媒には特に
制限はなく、例えば、反応溶媒と同一の溶媒を使用する
ことができ、あるいは、反応溶媒と異なる溶媒を使用す
ることができる。晶析を繰り返すことにより、コハク酸
イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が向
上するので、必要とするコハク酸イミジル基置換ポリオ
キシアルキレン誘導体の純度に応じて、晶析の回数を適
宜選択することができる。
【００１９】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。 実施例１ 式［３］で示されるポリオキシエチレンビス(カルボキ
シメチル)エーテル ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)197−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［３］ ２００ｇ（２２.７ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
７.８ｇ（６８.２ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１４.０ｇ（６８.２ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去し、
ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,００
０ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行った
のち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を
分離した。次に、得られた結晶をジクロロメタン４００
ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール
２,０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。最後に、ヘキサン１,０００ｇ
を用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃
で１２時間真空乾燥を行い、式［４］で示されるコハク
酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１７
４ｇ（収率８５.１％）を得た。
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。 実施例１ 式［３］で示されるポリオキシエチレンビス(カルボキ
シメチル)エーテル ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)197−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［３］ ２００ｇ（２２.７ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
７.８ｇ（６８.２ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１４.０ｇ（６８.２ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去し、
ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,００
０ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行った
のち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を
分離した。次に、得られた結晶をジクロロメタン４００
ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール
２,０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。最後に、ヘキサン１,０００ｇ
を用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃
で１２時間真空乾燥を行い、式［４］で示されるコハク
酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１７
４ｇ（収率８５.１％）を得た。
【化７】 得られたポリオキシエチレン誘導体の末端カルボキシル
基の活性化率（イミドエステル化率）は、1Ｈ−ＮＭＲ
測定より９７.５％であった。また、このポリオキシエ
チレン誘導体の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける
透過度は９６.４％であった。
基の活性化率（イミドエステル化率）は、1Ｈ−ＮＭＲ
測定より９７.５％であった。また、このポリオキシエ
チレン誘導体の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける
透過度は９６.４％であった。
【００２０】実施例２ 式［５］で示されるポリオキシエチレンモノメチルエー
テルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)224−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［５］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３.５ｇ（３０.０ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド６.２ｇ（３０.０ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール１,
５００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムア
ミド４００ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルア
ルコール１,５００ｇを滴下して再び結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い結晶を分離した。最後にヘキサン１,
０００ｇを用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶
は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［６］で示
されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレ
ンコハク酸エステル１８３ｇ（収率９０.６％）を得
た。
テルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)224−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［５］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３.５ｇ（３０.０ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド６.２ｇ（３０.０ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール１,
５００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムア
ミド４００ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルア
ルコール１,５００ｇを滴下して再び結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い結晶を分離した。最後にヘキサン１,
０００ｇを用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶
は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［６］で示
されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレ
ンコハク酸エステル１８３ｇ（収率９０.６％）を得
た。
【化８】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.９％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.１％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.９％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.１％であった。
【００２１】実施例３ 式［７］で示されるポリオキシエチレンモノメチルモノ
カルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)43−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［７］ ２００ｇ（１００.９ミリモル）を四つ口フラスコ中で
トルエン４５０ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保持
した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１７.
４ｇ（１５１.４ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド３１.２ｇ（１５１.４ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,
０００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をトルエン４５０ｇ
に溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,
０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間撹拌
を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行
い結晶を分離した。最後にヘキサン１,０００ｇを用い
て結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２
時間、真空乾燥を行い、式［８］で示されるコハク酸イ
ミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１６９ｇ
（収率８０.６％）を得た。
カルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)43−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［７］ ２００ｇ（１００.９ミリモル）を四つ口フラスコ中で
トルエン４５０ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保持
した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１７.
４ｇ（１５１.４ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド３１.２ｇ（１５１.４ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,
０００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をトルエン４５０ｇ
に溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,
０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間撹拌
を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行
い結晶を分離した。最後にヘキサン１,０００ｇを用い
て結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２
時間、真空乾燥を行い、式［８］で示されるコハク酸イ
ミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１６９ｇ
（収率８０.６％）を得た。
【化９】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９８.１％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９６.９％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９８.１％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９６.９％であった。
【００２２】実施例４ 式［９］で示されるポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンモノメチルエーテルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)205(Ｃ3Ｈ6Ｏ)15−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［９］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３.４ｇ（２９.９ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド６.２ｇ（２９.９ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール１,
５００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムア
ミド４００ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルア
ルコール１,５００ｇを滴下して再び結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い結晶を分離した。最後にヘキサン１,
０００ｇを用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶
は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［１０］で
示されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチ
レンコハク酸エステル１８４ｇ（収率９１.１％）を得
た。
ピレンモノメチルエーテルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)205(Ｃ3Ｈ6Ｏ)15−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［９］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３.４ｇ（２９.９ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド６.２ｇ（２９.９ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール１,
５００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムア
ミド４００ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルア
ルコール１,５００ｇを滴下して再び結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い結晶を分離した。最後にヘキサン１,
０００ｇを用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶
は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［１０］で
示されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチ
レンコハク酸エステル１８４ｇ（収率９１.１％）を得
た。
【化１０】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９７.０％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.０％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９７.０％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.０％であった。
【００２３】実施例５ 式［１１］で示されるグリセリンポリオキシエチレント
リス(カルボキシメチルエーテル)
リス(カルボキシメチルエーテル)
【化１１】 ２００ｇ（１０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５.２ｇ（４４.９ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド９.２ｇ（４４.９ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール１,
５００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムア
ミド４００ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルア
ルコール１,５００ｇを滴下して再び結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い結晶を分離した。最後にヘキサン１,
０００ｇを用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶
は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［１２］で
示されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチ
レン誘導体１８５ｇ（収率９１.２％）を得た。
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド５.２ｇ（４４.９ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド９.２ｇ（４４.９ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール１,
５００ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行
ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結
晶を分離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムア
ミド４００ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルア
ルコール１,５００ｇを滴下して再び結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い結晶を分離した。最後にヘキサン１,
０００ｇを用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶
は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［１２］で
示されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチ
レン誘導体１８５ｇ（収率９１.２％）を得た。
【化１２】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.７％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.７％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.７％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.７％であった。
【００２４】実施例６ 式［１３］で示されるグリセリンポリオキシエチレント
リス(コハク酸エステル)
リス(コハク酸エステル)
【化１３】 ２００ｇ（１９.９ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１
０.３ｇ（８９.７ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１８.５ｇ（８９.７ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去し、
ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,００
０ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行った
のち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を
分離した。次に、得られた結晶をジクロロメタン４００
ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール
２,０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。最後に、ヘキサン１,０００ｇ
を用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃
で１２時間、真空乾燥を行い、式［１４］で示されるコ
ハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレントリス
(コハク酸エステル)１７９ｇ（収率８７.０％）を得
た。
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１
０.３ｇ（８９.７ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１８.５ｇ（８９.７ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去し、
ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,００
０ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行った
のち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を
分離した。次に、得られた結晶をジクロロメタン４００
ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール
２,０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。最後に、ヘキサン１,０００ｇ
を用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃
で１２時間、真空乾燥を行い、式［１４］で示されるコ
ハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレントリス
(コハク酸エステル)１７９ｇ（収率８７.０％）を得
た。
【化１４】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９８.０％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.５％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９８.０％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.５％であった。
【００２５】実施例７ 式［１５］で示されるポリオキシエチレンモノメチルモ
ノカルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)112−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ ２００ｇ（３９.９ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
６.９ｇ（５９.８ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１２.３ｇ（５９.８ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去し、
ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,００
０ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行った
のち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を
分離した。次に、得られた結晶をジクロロメタン４００
ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール
２,０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。最後に、ヘキサン１,０００ｇ
を用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃
で１２時間、真空乾燥を行い、式［１６］で示されるコ
ハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体
１６５ｇ（収率８０.９％）を得た。
ノカルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)112−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ ２００ｇ（３９.９ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
６.９ｇ（５９.８ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１２.３ｇ（５９.８ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去し、
ろ液に０℃に冷却したイソプロピルアルコール２,００
０ｇを滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行った
のち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を
分離した。次に、得られた結晶をジクロロメタン４００
ｇに溶解し、０℃に冷却したイソプロピルアルコール
２,０００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い結晶を分離した。最後に、ヘキサン１,０００ｇ
を用いて結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃
で１２時間、真空乾燥を行い、式［１６］で示されるコ
ハク酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体
１６５ｇ（収率８０.９％）を得た。
【化１５】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９９.０％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.８％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９９.０％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.８％であった。
【００２６】比較例１ 式［５］で示されるポリオキシエチレンモノメチルエー
テルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)224−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［５］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３.５ｇ（３０.０ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド６.２ｇ（３０.０ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したエチルエーテル１,５００ｇ
を滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行ったの
ち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分
離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムアミド４
００ｇに溶解し、０℃に冷却したエチルエーテル１,５
００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間撹拌を
行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い
結晶を分離した。最後にヘキサン１,０００ｇを用いて
結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時
間、真空乾燥を行い、式［６］で示されるコハク酸イミ
ジル基置換活性化ポリオキシエチレンコハク酸エステル
１８０ｇ（収率８９.１％）を得た。
テルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)224−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［５］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド４００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド３.５ｇ（３０.０ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド６.２ｇ（３０.０ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行ってジシクロヘキシルウレアを除去
し、ろ液に０℃に冷却したエチルエーテル１,５００ｇ
を滴下して結晶を析出させた。１時間撹拌を行ったの
ち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分
離した。次に、得られた結晶をジメチルホルムアミド４
００ｇに溶解し、０℃に冷却したエチルエーテル１,５
００ｇを滴下して再び結晶を析出させた。１時間撹拌を
行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い
結晶を分離した。最後にヘキサン１,０００ｇを用いて
結晶の洗浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時
間、真空乾燥を行い、式［６］で示されるコハク酸イミ
ジル基置換活性化ポリオキシエチレンコハク酸エステル
１８０ｇ（収率８９.１％）を得た。
【化１６】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.５％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
８０.５％であった。実施例１〜７及び比較例１の晶析
に用いた溶媒、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアル
キレン誘導体の収率、末端カルボキシル基の活性化率及
び１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度を第１
表に示す。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.５％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
８０.５％であった。実施例１〜７及び比較例１の晶析
に用いた溶媒、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアル
キレン誘導体の収率、末端カルボキシル基の活性化率及
び１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度を第１
表に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】第１表の結果から、本発明方法によって製
造した実施例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体は、末端カルボキシル基の活性化率
（イミドエステル化率）が高く、また、１０重量％水溶
液の６５０ｎｍにおける透過度が高いことから、不純物
の含有量が少ないことが分かる。これに対して、エチル
エーテルを添加して結晶を析出させた比較例１のコハク
酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体は、１０
重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度が低く、実施
例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレ
ン誘導体に比べて、多量の不純物を含有していることが
分かる。
造した実施例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体は、末端カルボキシル基の活性化率
（イミドエステル化率）が高く、また、１０重量％水溶
液の６５０ｎｍにおける透過度が高いことから、不純物
の含有量が少ないことが分かる。これに対して、エチル
エーテルを添加して結晶を析出させた比較例１のコハク
酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体は、１０
重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度が低く、実施
例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレ
ン誘導体に比べて、多量の不純物を含有していることが
分かる。
【００２９】
【発明の効果】本発明の製造方法は、取り扱い上安全で
あり、本発明方法によれば、残存するジシクロヘキシル
ウレアが少なく水溶液に濁りを生ずることのない、医薬
品原材料として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体を得ることができ
る。
あり、本発明方法によれば、残存するジシクロヘキシル
ウレアが少なく水溶液に濁りを生ずることのない、医薬
品原材料として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体を得ることができ
る。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−185029（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−89630（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504872（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 65/00 - 65/48
Claims (1)
- 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示される末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に、不活性溶媒中でジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを反応させ、反応混合物をろ過して得られる
ろ液に、一般式［１］で示される化合物に対して１〜１
００重量倍のイソプロピルアルコールを添加して晶析を
行うことを特徴とする一般式［２］ 【化２】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法。
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| JP08308785A JP3092531B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 |
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-
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- 1997-06-03 US US08/868,261 patent/US5767284A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 NO NO19972846A patent/NO312634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 DE DE69703780T patent/DE69703780T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 EP EP97115583A patent/EP0839849B1/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101692706B1 (ko) * | 2009-12-23 | 2017-01-04 | 홍콩 메이리셩 플로링 컴퍼니 리미티드 | 간편 설치용 바닥판재 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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