JP2679872B2 - Ｎ−置換ピペラジン誘導体を含む脳機能障害改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は哺乳動物の脳の機能障害を改善する作用を有
し、従って脳機能障害による種々の症状を改善する医療
効果を有する新規なＮ−置換ピペラジン誘導体を有効成
分として含有する脳機能障害改善剤に関する。

従来技術 一般に、哺乳動物、特に人間の脳の組織は、耐の臓器
組織と比べ酸素の需要量が高いので、脳の虚血等に原因
する酸素の不足状態に対して脳は極めて感受性が高いと
言われる。それ故に脳虚血等に由来して脳に起るアノキ
シア（血液酸素欠乏）や脳の酸素不足状態から脳を保護
する作用を示す化合物は脳機能障害改善剤として有用で
ある。

老人性痴呆症は脳血管障害や脳内のエネルギー代謝障
害が原因とされる脳機能の障害に起因すると言われる。
従来、種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。し
かし、老人性痴呆の発生機序、並びに脳血管障害に起因
する記憶障害ならびにその記憶障害の発生の機序が未だ
必らずしも明確にされていないのが現状である。これら
の病気に有効な医薬化合物を見出す方法は未だ十分には
確立されていない。正常動物に記憶障害（アムネシア
amnesia）を惹起させる方法として、核酸や蛋白質の合
成を阻害する薬物や抗コリン薬の投与、あるいは脳アノ
キシア（anoxia）や虚血負荷を加える方法がある。実験
的に惹起されたアムネシアのモデル動物を用いて、記憶
障害を改善あるいは予防する薬物の開発が試みられてい
る。また、低圧又は常圧下で酸素不足の状態下に置くこ
とにより、即ち酸素不足の条件の負荷により惹起した脳
アノキシアをもつモデル動物を用いて、脳アノキシアの
悪影響を軽減する作用を有し且つこうして脳循環代謝又
は脳内エネルギー代謝を改善するのに有効である化合物
を開発することも試みられている（例えば「日薬理誌」
85、323〜328頁（1985）；86、445〜456頁（1986）；特
開昭54−117468号公報及びその対応の米国特許第4,369,
139号明細書参照）。

他方、脳神経細胞内のカルシウムイオンの濃度の過度
の上昇は、細胞内の各種リパーゼ（ホスホリパーゼA
₂等）及びタンパク分解酵素を活性化し、細胞膜を構成
する脂質、細胞膜裏打ちタンパク等を分解し、神経細胞
の機能の障害を引き起すことが知られている。従って、
脳神経細胞内膜へのカルシウムイオンの取り込みを抑制
する効果を有する化合物は有用な脳細胞保護剤として期
待できる。

また、哺乳動物の脳から摘出された脳血管の試料にお
いて、血管の収縮を有意に抑制する作用を有する化合物
も脳機能障害改善剤として期待できる〔Stefanovich,ら
「Durg Develop.Res.」６,327,（1985）及びGrome,ら
「Durg Develop.Res.」５,111,（1985）参照〕。

更に、供試化合物の投与後に、哺乳動物の頸動脈中の
血液の流れを停止させることにより、脳の全体に虚血状
態を惹起させた場合に、脳内の虚血状態に脆弱な脳細胞
が壊死する率を低減できる作用すなわち虚血時の脳細胞
の保護作用を有する化合物も脳機能障害改善剤として期
待できる〔Izumiyama,K.ら「Acta Neurol.Scand.」78:2
14−200,（1988），（Effects of dihydroer−gotoxine
mesylate on delayed neuronal death in the gerbil
hippocampus.）参照〕。

近年、老令人工の増加に伴ない、高令者の脳機能障害
を予防又は治療する有効な薬剤が渇望されている。本発
明者らは、これら要望に答えるべく種々の研究を行って
来た。本発明の目的は脳循環改善作用及び／又は脳細胞
保護作用を含めて、哺乳動物、特に人間の脳の機能障害
の改善作用を有する新規化合物を提供することである。

発明の開示 本発明者らは上記の目的について鋭意、研究を重ね
た。その結果、下記の一般式（Ｉ）で示される大部分が
新規なＮ−置換ピペラジン化合物を創製することに成功
した。またこれら新規化合物が哺乳動物の脳アノキシア
に対してすぐれた保護作用、脳神経細胞内膜へのカルシ
ウム取り込み抑制作用及び／又は脳細胞保護作用を示
し、また、摘出脳血管標本においても、血管の収縮に対
する有意な抑制作用を示すことを見出した。したがって
下記の一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ピペラジン誘導
体は、それらの医療効果として、脳血管の拡張と血管抵
抗の減少による脳循環の改善、並びに血管攣縮の予防と
治療及び脳虚血部の細胞の壊死の予防と治療、更には脳
動脈の硬化の防止等の硬化を奏することが期待される薬
剤であることを見出した。これらの知見に基づいて本発
明を完成した。

すなわち、本発明者らは、一般式（Ｉ） 〔式中、ｍは２又は３の整数であり、R^a及びR^bは互いに
同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又は炭素
数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基であり、
ＺとＹは互いに同一でなく、Ｚは次式 （式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基、ハ
ロゲン置換されたベンジル基、フェニル基、炭素数１〜
６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素数１〜
６のアルコキシ基であり、R²及びR³は互いに同じかまた
は異なってもよく、夫々に水素原子又はハロゲン原子で
ある）で示される置換されたフェノキシアルキル基又は
次式 （式中、ｐは０〜３の整数であり、２つのR⁷は互いに同
じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又はハロゲ
ン原子である）で示されるω，ω−ジフェニルアルキル
基又は次式 （式中、ｎは２〜４の整数であり、２つのR⁸は互いに同
じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子、ハロゲン
原子、ヒドロキシ基又は炭素数１〜６の直鎖状あるいは
分枝状のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基で
ある）で示されるω−ナフチルオキシアルキル基又は次
式 （式中、ｔは１〜４の整数であり、R¹,R²及びR³は夫々
に前記と同じ意味をもつ）で示されるω−ヒドロキシ−
ω−フェニルアルキル基であり；さらにＹは水素原子又
は（C₁〜C₈）アルキル基又はヒドロキシ（C₁〜C₆）アル
キル基又は（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル（C₁〜C₆）
アルキル基又は次式 の２−オキソピロリジノ−１−アセチル基又は次式 の２−オキソピロリジノ−１−カルボニルメチル基又は
次式 （式中、R⁴、R⁵及びR⁶は互いに同じでも異なってもよ
く、夫々に水素原子又は（C₁〜C₆）アルコキシ基である
が但しR⁴、R⁵、R⁶はすべて同時に水素であることがな
い）の置換されたベンジル基又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は前記
と同じ意味をもつ）で示されるω−ヒドロキシ−ω−フ
ェニルアルキル基又は次式 （式中、ｐは０〜３の整数であり、R⁷は水素原子又はハ
ロゲン原子である）で示されるω，ω−ジフェニルアル
キル基又は次式 （式中、ｒは０〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は前記
と同じ意味をもつ）で示される置換されたベンゾイル基
あるいは置換されたベンゾイルアルキル基又は次式 （式中、ｒは０〜２の整数であり、R^c、R^d及びR^eフェニ
ルは夫々に水素原子又は（C₁〜C₆）アルコキシ基又はハ
ロゲン原子であり、R^fは水素原子又は（C₁〜C₆）アルキ
ル基であり、但しR^fがアルキル基の時にはｒはゼロであ
るが、しかしｒが１〜２の整数である時にはR^c、R^d及び
R^eのうち何れか２つ又は３つが同時にC₁〜C₆）アルコキ
シ基であることがない）で示されるω−ヒドロキシ−ω
−置換フェニルアルキル基又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R^g、R^h、及びR^jは夫
々に水素原子、ヒドロキシ基、（C₁〜C₆）アルキル基又
は（C₁〜C₆）アルコキシ基であるが、但しｑが１である
時にはR^g、R^h及びR^jのうちの少なくとも１つはヒドロキ
シ基又はアルキル基である）で示される置換ベンジル基
又は置換フェネチル基又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に前記と同じ意味をもち、R^kは（C₁〜C₆）アルキル基で
ある）で示されるω−ヒドロキシ−ω−アルキル−ω−
フェニルアルキル基であるが、但しｍが２の整数であ
り、Ｚが次式 （式中、R⁷が水素原子である）で示されるω，ω−ジフ
ェニルアルキル基であり、且つｐが０である場合に、Ｙ
は次式 （式中、ｑは１の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は前記と同
じ意味をもつ）で示されるω−ヒドロキシ−ω−フェニ
ルアルキル基または次式 （式中、ｒは２の整数であり、R^c、R^d、R^e及びR^fは前記
と同じ意味をもつ）で示されるω−ヒドロキシ−ω−置
換フェニルアルキル基であることがなく、またｍが２の
整数であり、Ｚが前記のω，ω−ジフェニルアルキル基
（R⁷が水素原子である）であり且つｐが２である場合
に、Ｙは次式 （式中、R⁴、R⁵及びR⁶は前記と同じ意味をもつ）の置換
されたベンジル基であることがない〕で表わされるＮ−
置換ピペラジン誘導体、またはそれを薬理学的に許容さ
れる酸化加塩を合成することに今回成功した。

上記の薬理学的に許容される酸化加塩の例には、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの薬理学
的に許容される無機塩、及び蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、メ
タンスルホン酸等の薬理学的に許容される有機酸、さら
にアスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加
塩がある。

一般式（Ｉ）の化合物は、酸素不足の状態における脳
が脳機能を低下することから脳を保護する作用を示し、
また脳血管の収縮を抑制する作用を示し、脳神経細胞へ
のカルシウムイオンの取り込みを抑制する作用を示し、
更に脳アノキシアに特に敏感な、脳海馬領域の脳細胞を
壊死から保護する作用を有するものであり、これらのこ
とから、本化合物は臨床上では、脳梗塞、脳動脈硬化
症、多梗塞性痴呆、等の治療に有用であり、また精神の
障害、例えば自発性低下、感情障害、問題行動、知的機
能の障害の改善又は治療に有用である。

一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様には、以下
に示す式（Ｉ−１）から式（Ｉ−19）までの各式で表わ
される19群の化合物が包含される。

（１） 次式 〔式中、ｎは２〜４の数数であり、R¹はベンジル基であ
り、R²及びR³は水素原子であって且つY¹は水素原子、２
−オキソピロリジノ−１−アセチル基又は２−オキソピ
ロリジノ−１−カルボニルメチル基である〕で示される
Ｎ−置換ピペラジン誘導体。

（２） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基であ
り、R²及びR³は水素原子であって且つY²は次式 （式中、R⁴、R⁵及びR⁶は互いに同じかまたは異なっても
よく、水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で
示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（３） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基であ
る、R²及びR³は水素原子であって且つY³は次式 （式中、R⁴、R⁵及びR⁶は同じでも異なってもよく、水素
原子又はメトキシ基である）の基である〕で示されるＮ
−置換ピペラジン誘導体。

（４） 次式 〔式中、ｐは０〜３の整数、R⁷は水素原子又はハロゲン
原子である且つY⁴は水素原子又は２−オキソピロリジノ
−１−アセチル基又は２−オキソピロリジノ−１−カル
ボニルメチル基である〕で示されるＮ−置換ピペラジン
誘導体。

（５） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基又は
ハロゲン置換されたベンジル基であって、R²及びR³は夫
々に水素原子又はハロゲン原子であるか、若しくはR¹は
フェニル基であり、またR²及びR³は夫々に水素原子であ
る〕で示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（６） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基であ
り、R²及びR³は水素原子であって且つY⁵は（C₁〜C₈）ア
ルキル基、ヒドロキシ（C₁〜C₆）アルキル基又は（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニル（C₁〜C₆）アルキル基であ
る〕で示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（７） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基又は
ハロゲン置換ベンジル基又はフェニル基であり、R²及び
R³は夫々に水素原子又はハロゲン原子であって且つY⁶は
次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示さ
れるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（８） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はアルキル基又は
アルコキシ基又はベンジル基であり、R²及びR³は夫々に
水素原子であって且つY⁷は水素原子又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に水素原子又はメトキシ基である）の基であるが但しR¹
がベンジル基の時はY⁷は水素原子であることがない〕で
示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（９） 次式 〔式中、ｍは２又は３の整数であり、ｎは２〜４の整数
であり、２つのR⁸は夫々に水素原子又はハロゲン原子で
あって且つY⁷は水素原子又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示さ
れるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（10） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基又は
ハロゲン置換されたベンジル基であり、R²及びR³は夫々
に水素原子であり且つY⁸は次式 （式中、ｐは０〜３の整数であり、R⁷は水素原子又はハ
ロゲン原子である）の基である〕で示されるＮ−置換ピ
ペラジン誘導体。

（11） 次式 〔式中、ｍは３の整数であり、ｐは０〜３の整数であ
り、R⁷は水素原子又はハロゲン原子であリ且つY⁹は水素
原子であるか又は次式 （式中、R⁴、R⁵及びR⁶に夫々に水素原子又はメトキシ基
である）の基である〕で示されるＮ−置換ピペラジン誘
導体。

（12） 次式 〔式中、ｍは３の整数であり、ｎは２〜４の整数であ
り、R¹はベンジル基であり、R²及びR³は水素原子であり
且つY⁷は水素原子又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であリ、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示さ
れるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（13） 次式 〔式中、ｔは１〜４の整数であり、R¹、R²及びR³は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子又はメトキシ基であ
り且つY¹は水素原子、２−オキソピロリジノ−１−アセ
チル基又は２−オキソピロリジノ−１−カルボニルメチ
ル基である〕で示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（14） 次式 〔式中、ｐは０〜３の整数であり、ｑは１〜２の整数で
あり、R⁴、R⁵及びR⁶は同じでも異なってもよく、水素原
子又はメトキシ基であり、R⁷は水素原子又はハロゲン原
子を示すが、但しｐが０であり且つY⁷が水素原子である
場合はｑは２の整数である〕で示されるＮ−置換ピペラ
ジン誘導体。

（15） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基であ
り、R²及びR³は夫々に水素原子であり且つY¹⁰は次式 （式中、ｒは０〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は水素
原子又は（C₁〜C₆）アルコキシ基である）の基、あるい
はY¹⁰は次式 （式中、ｒは０〜２の整数であり、R^c、R^d及びR^eは夫々
に水素原子又は（C₁〜C₆）アルコキシ基、特にメトキシ
基又はハロゲン原子であり、R^fは水素原子又は（C₁〜
C₆）アルキル基であり、但しR^fがアルキル基の時にはｒ
はゼロである）の基であるか又はY¹⁰は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R^g、R^h及びR^jは夫々
に水素原子、ヒドロキシ基又は（C₁〜C₆）アルキル基又
は（C₁〜C₆）アルコキシ基、特にメトキシ基である）の
基である〕で示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（16） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R^a及びR^bは夫々に
（C₁〜C₆）アルキル基であり、R¹はベンジル基であり、
R²及びR³は夫々に水素原子であり、且つY⁷は水素原子又
は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示さ
れるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（17） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり、R¹はベンジル基であ
り、R²及びR³は夫々に水素原子であり、Y¹¹は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は水素
原子又は（C₁〜C₆）アルコキシ基、特にメトキシ基であ
り、R^kは（C₁〜C₆）アルキル基である）の基である〕で
示されるＮ−置換ピペラジン誘導体。

（18） 次式 〔式中、ｐは０〜３の整数であり、R⁷は水素原子又はハ
ロゲン原子であり且つY¹²は次式 （式中、ｒは０〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は水素
原子又は（C₁〜C₆）アルコキシ基、特にメトキシ基であ
る）の基であるが、但しｐが０である場合にはｒは０又
は２の整数である〕で示されるＮ−置換ピペラジン誘導
体。

（19） 次式 〔式中、ｎは２〜４の整数であり且つY^aは水素原子又は
（C₁〜C₄）アルキル基又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、Ｒ′は水素原子又は
（C₁〜C₄）アルコキシ基であり且つＲ″及びＲは夫々
に（C₁〜C₄）アルコキシ基である）のω−〔3,4−ジ（C
₁〜C₄）アルコキシ−又は2,3,4−トリ（C₁〜C₄）アルコ
キシ−フェニル〕−ω−ヒドロキシ−アルキル基であ
る〕で示される１−Ｎ−〔（２−ベンジルフェノキシ）
アルキル〕−４−Ｎ−置換又は非置換ピペラジン。

上記の式（Ｉ−１）のＮ−置換ピペラジン誘導体の具
体的な化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕ピペ
ラジン（後記の実施例１の化合物）、１−〔２−（２−
ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔（２−オキソピ
ロリジン−１−イル）カルボニルメチル〕ピペラジン
（後記の実施例17の化合物）、１−〔２−（２−ベンジ
ルフェノキシ）エチル〕−４−〔（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）アセチル〕ピペラジン（後記の実施例24
の化合物）、１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プ
ロピル〕ピペラジン（後記の実施例12の化合物）、１−
〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−
〔（２−オキソピロリジン−１−イル）カルボニルメチ
ル〕ピペラジン（後記の実施例の25の化合物）及び、１
−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−
〔（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル〕ピペ
ラジン（後記の実施例16の化合物）。

上記の式（Ｉ−２）のＮ−置換ピペラジン誘導体の具
体的化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

（ｉ）１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕
−４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン、１−〔２
−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−（３−メ
トキシベンジル）ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジ
ルフェノキシ）エチル〕−４−（４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキ
シ）エチル〕−４−（2,3−ジメトキシベンジル）ピペ
ラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチ
ル〕−４−（3,4−ジメトキシベンジル）ピペラジン、
１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
（2,4−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−〔２−
（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−（2,5−ジ
メトキシベンジル）ピペラジン、１−〔２−（２−ベン
ジルフェノキシ）エチル〕−４−（2,6−ジメトキシベ
ンジル）ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノ
キシ）エチル〕−４−（3,5−ジメトキシベンジル）ピ
ペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチ
ル〕−４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン（後記の実施例49の化合物）、１−〔２−（２−ベン
ジルフェノキシ）エチル〕−４−（3,4,5−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフ
ェノキシ）エチル〕−４−（2,3,5−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキ
シ）エチル〕−４−（2,4,5−トリメトキシベンジル）
ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エ
チル〕−４−（2,4,6−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジン及び、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチ
ル〕−４−（2,3,6−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン。

（ii）１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピ
ル〕−４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン、１−
〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−
（３−メトキシベンジル）ピペラジン、１−〔３−（２
−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−（４−メトキ
シベンジル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフ
ェノキシ）プロピル〕−４−（2,3−ジメトキシベンジ
ル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキ
シ）プロピル〕−４−（3,4−ジメトキシベンジル）ピ
ペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロ
ピル〕−４−（2,4−ジメトキシベンジル）ピペラジ
ン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕
−４−（2,5−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−
〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−
（2,6−ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−〔３−
（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−（3,5−
ジメトキシベンジル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベ
ンジルフェノキシ）プロピル〕−４−（2,3,4−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジ
ルフェノキシ）プロピル〕−４−（3,4,5−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフ
ェノキシ）プロピル〕−４−（2,3,5−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノ
キシ）プロピル〕−４−（2,4,5−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキ
シ）プロピル〕−４−（2,4,6−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキ
シ）プロピル〕−４−（2,3,6−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン。

上記の式（Ｉ−３）のＮ−置換ピペラジン誘導体の具
体的化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

（ｉ）１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジ
ル）エチル〕ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフ
ェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（３
−メトキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔２−
（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペラ
ジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕
−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,3−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジル
フェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジン（後
記の実施例19の化合物）、１−〔２−（２−ベンジルフ
ェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,
4−（ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−
〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔２
−ヒドロキシ−２−（2,5−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕ピペラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキ
シ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,6−ジ
メトキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔２−
（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒド
ロキシ−２−（3,5−ジメトキシフェニル）エチル〕ピ
ペラジン（後記の実施例52の化合物）、１−〔２−（２
−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキ
シ−２−（2,3,4−トリメトキシフェニル）エチル〕ピ
ペラジン（後記の実施例54の化合物）、１−〔２−（２
−ベンジルフェニル）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ
−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）エチル〕ピペ
ラジン（後記の実施例56の化合物）、１−〔２−（２−
ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ
−２−（2,3,5−トリメトキシフェニル）エチル〕ピペ
ラジン、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,4,5−トリメト
キシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔２−（２−
ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−〔２−ヒドロキシ
−２−（2,4,6−トリメトキシフェニル）エチル〕ピペ
ラジン及び、１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エ
チル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,3,6−トリメ
トキシフェニル）エチル〕ピペラジン。

（ii）１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル〕ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジル
フェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−
（３−メトキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−
〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル〕ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキ
シ）プロピル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,3−
ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔３−
（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル〕
ピペラジン（後記の実施例31の化合物）、１−〔３−
（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（2,4−（ジメトキシフェニル）エチ
ル〕ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキ
シ）プロピル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,5−
ジメトキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔３−
（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（2,6−ジメトキシフェニル）エチル〕
ピペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プ
ロピル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（3,5−ジメト
キシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔３−（２−
ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒドロキ
シ−２−（2,3,4−トリメトキシフェニル）エチル〕ピ
ペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェニル）プロピ
ル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（3,4,5−トリメト
キシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔３−（２−
ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒドロキ
シ−２−（2,4,5−トリメトキシフェニル）エチル〕ピ
ペラジン、１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロ
ピル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,3,5−トリメ
トキシフェニル）エチル〕ピペラジン、１−〔３−（２
−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４−〔２−ヒドロ
キシ−２−（2,4,6−トリメトキシフェニル）エチル〕
ピペラジン及び１−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）
プロピル〕−４−〔２−ヒドロキシ−２−（2,3,6−ト
リメトキシフェニル）エチル〕ピペラジン。

上記の式（Ｉ−４）のＮ−置換ピペラジン誘導体の具
体的化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

（ｉ）１−ジフェニルメチル−４−〔（２−オキソピロ
リジン−１−イル）カルボニルメチル〕ピペラジン、１
−ジフェニルメチル−４−〔（２−オキソピロリジン−
１−イル）アセチル〕ピペラジン、１−（4,4−ジフェ
ニル）ブチル−４−〔（２−オキソピロリジン−１−イ
ル〕カルボニルメチル〕ピペラジン、及び１−（4,4−
ジフェニル）ブチル−４−〔（２−オキソピロリジン−
１−イル）アセチル〕ピペラジン。

（ii）１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕ピペ
ラジン（後記の実施例13の化合物）、１−〔ビス（４−
フルオルフェニル）ブチル〕ピペラジン（後記の実施例
14の化合物）、１−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
チル〕−４−〔（２−オキソピロリジン−１−イル）カ
ルボニルメチル〕ピペラジン（後記の実施例21の化合
物）、１−〔ビス（４−フルオルフェニル）メチル〕−
４−〔（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル〕
ピペラジン（後記の実施例22の化合物）、１−〔4,4−
〔ビス（４−フルオルフェニル）ブチル〕−４−〔（２
−オキソピロリジン−１−イル）カルボニルメチル〕ピ
ペラジン（後記の実施例23の化合物）及び１−〔4,4−
〔ビス（４−フルオルフェニル）ブチル〕−４−〔（２
−オキソピロリジン−１−イル）アセチル〕ピペラジン
（後記の実施例18の化合物）。

また、前記の式（Ｉ−５）のＮ−置換ピペラジン誘導
体の具体的な化合物の例には、後記の実施例２〜５の化
合物がある。

前記の式（１−６）の化合物の具体例には、後記の実
施例44、45、46の化合物がある。

前記の式（Ｉ−７）の化合物の具体例には、後記の実
施例31、34、35、36、37、42、52、54、55、56、57等の
化合物がある。

前記の式（Ｉ−８）の化合物の具体例には、後記の実
施例６、７、38、39、40、41、42等の化合物がある。

前記の式（Ｉ−９）の化合物の具体例には、後記の実
施例８、９、32、33、43、69等の化合物がある。

式（Ｉ−10）の化合物の具体例には、後記の実施例47
及び、48の化合物がある。

式（Ｉ−11）の化合物の具体例には、後記の実施例14
及び68の化合物がある。

式（Ｉ−12）の化合物の具体例には、後記の実施例10
及び67の化合物がある。

式（Ｉ−13）の化合物の具体例には、後記の実施例26
及び27の化合物がある。

式（Ｉ−14）の化合物の具体例には、後記の実施例2
8、29及び30の化合物がある。

式（Ｉ−15）の化合物の具体例には、後記の実施例5
0、51、58、59、60の化合物がある。

式（Ｉ−16）の化合物の具体例には、後記の実施例65
及び66の化合物がある。

式（Ｉ−17）の化合物の具体例には、後記の実施例6
2、63及び64の化合物がある。

式（Ｉ−18）の化合物の具体例には、後記の実施例61
の化合物がある。

更に、式（Ｉ−19）の化合物の具体例には、後記の実
施例１、19、44及び54の化合物が包含され、本発明にお
いて特に重要な化合物である。なお、実施例１、19、44
及び54の夫々の化合物は、前出の式（Ｉ−１）の化合
物、式（Ｉ−３）の化合物、式（Ｉ−６）の化合物及び
式（Ｉ−７）の化合物にも重複的に包含される。

一般式（Ｉ）のＮ−置換ピペラジン誘導体のうち、上
記の一般式（Ｉ−９）または一般式（Ｉ−19）の新規な
ピペラジン誘導体がくずれた脳機能障害改善活性をも
ち、また低毒性である点からも有効成分として利用する
のに特に好適であると本発明者らは認めた。

従って、本発明においては、次式（Ｉ−９）： 〔式中、ｍは２又は３の整数であり、ｎは２〜４の整数
であり、２つのR⁸は夫々に水素原子又はハロゲン原子で
あって且つY⁷は水素原子又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示さ
れるＮ−置換ピペラジン誘導体または次式（Ｉ−19）： 〔式中、ｎは２〜４の数数であり且つY^aは水素原子又は
（C₁〜C₄）アルキル基又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、Ｒ′は水素原子又は
（C₁〜C₄）アルコキシ基であり且つＲ″及びＲは夫々
に（C₁〜C₄）アルコキシ基である）のω−〔3,4−ジ（C
₁〜C₄）アルコキシ−又は2,3,4−トリ（C₁〜C₄）アルコ
キシ−フェニル〕−ω−ヒドロキシ−アルキル基であ
る〕で示される１−Ｎ−〔（２−ベンジルフェノキシ）
アルキル〕−４−Ｎ−置換又は非置換ピペラジンあるい
はそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を有効成分と
して含有する脳機能障害改善剤が提供される。

一般式（Ｉ）のＮ−置換ピペラジン誘導体の化学的構
造は、ピペラジン又はホモピペラジンを原料として用
い、この化合物に導入すべき置換基Ｚの種類又は構造
と、置換基Ｙの種類又は構造に応じて適当な方法によっ
て原料化合物に基Ｚ及び基Ｙを導入することによって行
うことができる。適当な合成法の例には、下記の８通り
の方法、すなわちＡ法〜Ｈ法がある。またこれらのＡ法
〜Ｈ法の２つ又はそれ以上を適当に組合わせることによ
って一般式（Ｉ）の化合物を製造できる。

Ａ法：このＡ法は次式 （式中、ｍ、Ｚ、R^a及びR^bは前記と同じ意味である）で
表わされる型の本発明化合物の製造に適する。すなわ
ち、このＡ法は、次式 （式中、ｍは２又は３の整数であり、R^a及びR^bは前記と
同じ意味であり、Ｂは加水素分解により脱離し易いアミ
ノ保護基、例えばベンジル基又はベンジルオキシカルボ
ニル基である）の１−Ｎ−保護ピペラジン又はホモピペ
ラジンに次式 Ａ−CHO （III） 〔式中、Ａは次式 で示される基又は次式 で示される基又は次式 で示される基又は次式 で示される基であり;n及びｐは前記と同じ意味であり、
R¹、R²、R³、R⁷及びR⁸は前記と同じ意味である〕で表わ
されるアルデヒド化合物を反応させ、次いで還元剤、例
えは水素化ホウ素ナトリウム（NaBH₄）、又はシアノ水
素化ホウ素ナトリウム（NaCNBH₃）又は蟻酸を反応さ
せ、これにより次式 （式中、Ａ、Ｂ、R^a、R^b及びｍは前記と意味の通りであ
る）の縮合生成物を生成させ、次いで式（IV）の化合物
をアミノ保護基Ｂの脱離のために常法で加水素分解反応
にかけ、前出の式（I a）の化合物を生成することから
成る。

このＡ法において、式（II）の１−Ｎ−保護ピペラジ
ン又はホモピペラジンと式（III）のアルデヒド化合物
との縮合反応は、原料化合物及び反応剤に不活性な有機
溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、ジオキサン
の如き有機溶媒中で、塩酸や酢酸のような酸の存在下或
は非存在下に−20℃〜100℃の温度範囲で行うことがで
きる。この反応は１〜24時間で完了する（後記の実施例
１の工程３及び４参照）。

次いで、式（IV）の化合物から脱保護のための加水素
分解を行い、その反応終了後、結晶化、沈澱化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー等により生成物を精製すると、
式（I a）で示される型の化合物を収得できる。更に、
これを必要に応じて酸との付加塩に転化してこれの酸付
加塩を収得できる。

Ｂ法：この方法は前記の式（I a）で表わされる型の化
合物の製造に適する別法である。すなわち、このＢ法
は、次式 （式中、ｍは２又は３の整数である）で示されるピペラ
ジン又はホモピペラジンに次式 Ａ−CH₂−Ｘ （VI） （式中、Ａは前記と同じ意味であり、Ｘは脱離基であ
る）で示されるハライド化合物又は他の官能性化合物を
塩基の存在下に縮合させて、これにより次式 の化合物、換言すれば前記の式（I a）で表わされる型
の化合物を生成することから成る（後記の実施例12の工
程３を参照）。

前出の式（Ｖ）における脱離基Ｘはハロゲン原子、例
えば塩素、臭素、ヨウ素等であることができる。また基
Ｘは、アキルクスルホニルオキシ基又はアリールスルホ
ニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリ
フロロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基等であることができる。酸結合剤として作
用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基を用いる
ことが出来る。上記の縮合反応は、不活性な溶媒中、好
ましくはジクロルメタン、DMF、ジオキサン、ベンゼ
ン、DMSO等中で、−20℃〜100℃の温度範囲で行うこと
ができる。反応は１〜24時間で完了す。反応終了後、結
晶化、沈澱化、シリカゲルカルムクロマトグラフィー等
により反応生成物を精製し、必要に応じて酸との付加塩
に転化して式（VII）、すなわち、式（I a）の化合物又
はこれの酸付加塩が収得できる。

Ｃ法：このＣ法は、次式 （式中、ｍ、R^a及びR^bは前記と同じ意味であり、Ｄは水
素原子であることがない以外は一般式（Ｉ）におけるＹ
と同じ意味である）で示される１−Ｎ−置換ピペラジン
又はホモピペラジンに前記の式（VI）の化合物、すなわ
ち式 Ａ−CH₂−Ｘ （VI） （式中、Ａ及びＸは前記と同じ意味である）のハライド
化合物又は他の官能性化合物を塩基の存在下で縮合させ
て、これにより次式 （式中、ｍ、R^a、R^b、Ｚ及びＤは前記と同じ意味であ
る）で表わされる型の化合物を生成することから成る
（後記の実施例16参照）。このＣ法は、前記のＢ法と全
く同じ要領で実施できる。

Ｄ法：このＤ法は、次式 （式中、ｍ、R^a、R^b及びＺは前記と同じ意味である）で
示される４−Ｎ−置換ピペラジン又はホモピペラジン誘
導体又はそれの無機又は有機塩を次式 Ｘ−Ｅ （IX） （式中、Ｘは前記と同じ脱離基であり、Ｅは水素原子で
あることがない以外は一般式（Ｉ）におけるＹと同じ意
味を有する）で示されるハライド化合物又は他の官能性
化合物を塩基の存在下又は不存在下で縮合反応させ、こ
れにより次式 （式中、ｍ、Ｚ、R^a、R^b及びＥは前記と同じ意味であ
る）で表わされる型の化合物を生成することから成る
（後記の実施例19参照）。

前の式（IX）の反応剤化合物中の脱離基Ｘは、ハロゲ
ン原子、例えば塩素、臭素、ヨウ素等であることができ
る。また脱離基Ｘはアルキルスルホニルオキシ基又はア
リールスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオ
キシ基、トリフロロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基等であることができる。上記
の縮合反応は塩基の存在下でも行うことができる。その
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン等の有機塩基を用いること
ができる。上記の縮合反応は無溶媒でも、また溶媒中、
好ましくはジクロルメタン、ジクロルエタン、DMF、ジ
オキサン等中でも行うことができる。この反応は−30℃
〜100℃の温度範囲で、30分〜24時間で行うことにより
完了する。

Ｅ法：このＥ法は次式 （式中、ｍ、R^a、R^b及びＺは前記と同じ意味である）で
示される４−Ｎ−置換ピペラジン又はホモピペラジン誘
導体又はそれの無機又は有機塩を次式 （式中、ｒ′は１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は前
記と同じ意味である）で示されるアセトフェノン誘導体
とホルムアルドヒドあるいはこれを化学的均等化合物と
に縮合させ、これにより、次式 （式中、ｍ、ｒ′、R^a、R^b、R⁴、R⁵、R⁶、及びＺは前記
と同じ意味である。）で表わされる型の化合物を生成す
ることから成る（後記の実施例20の中段参照）。上記の
縮合反応は無触媒ないしは酸又は塩基の存在下でも行な
うことが出来る。酸としては蟻酸、酢酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸
等の無機酸を用いることができる。

ホルムアムデヒドの化学的均等化合物としては、パラ
ホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルムアルデヒドア
セタール、ホルムアルデヒドアミノアセタール等を用い
ることができる。

上記の反応は適当な溶媒中、好ましくはメタノール、
エタノール、テロラヒドロフラン、ジオキサン又はこれ
と水との混合溶媒又は水中でも行なうことができる。20
〜1100℃の温度範囲で30分〜24時間反応を行なうことに
より完了する。

Ｆ法：このＦ法は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、ｍ、R^a、R^b、R⁴、
R⁵、R⁶、及びＺは前記と同じ意味である）で表わされる
化合物のカルボニル基（Ｃ＝０）を還元し、これにより
次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、ｍ、R^a、R^b、R⁴、
R⁵、R⁶、及びＺは前記と同じ意味である）で表わされる
型の化合物を生成することから成る（後記の実施例20の
後段参照）。

このＦ法において用いる還元剤は、NaBH₄、LiAlH₄、L
iBH₄、NaCNBH₃、等の還元剤であることができる。ある
いは、接触還元法を用いることができる。適当な溶媒、
好ましくはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等中、−78〜20℃の温度範囲で１〜24時間還元反応を行
うことにより、目的生成物を得ることができる。

Ｇ法：このＧ法は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、ｍ、R^a、R^b、R⁴、
R⁵、R⁶、及びＺは前記と同じ意味である）の化合物を次
式 R^kMgBr （XI） 〔式中、R^kは炭素数１〜６のアルキル基である〕で示さ
れるアルキル・マグネシウム・ブロマイド（グリニャー
ル試薬）をグリニャーユ反応の常法で反応させ、これに
より、次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、ｍ、R^a、R^b、R⁴、
R⁵、R⁶、及びＺは前記と同じ意味であり、R^kは（C₁〜
C₄）アルキル基である）で表わされる型の化合物を生成
することから成る（後記の実施例60参照）。

Ｈ法：このＨ法は次式 （式中、ｍ、R^a、R^b、及びＺは前記と同じ意味である）
の化合物を次式 の２−オキソピロリジノ−１−酢酸又はこれの活性エス
テルと縮合により反応させ、これにより次式 （式中、ｍ、R^a、R^b、及びＺは前記と同じ意味である）
で表わされる型の化合物を生成することから成る（後記
の実施例18参照）。

前記の２−オキソピロリジノ−１−酢酸の活性エステ
ルとしては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキ
シベンズトリアゾール等とのエステルを用い得る。また
アルキルオキシカルボニルオキシ基例えばエトキシカル
ボニルオキシ基、イソブチルオキシカルボニルオキシ基
等とのエステルも使用できる。

上記の縮合反応は無溶媒でも無水の有機溶媒中、好ま
しくはジクロルメタン、ジクロルエタン、DMF、ジオキ
サン等中でも行うことができる。反応は−30℃〜100℃
の温度範囲で、30分〜24時間行うことにより完了する。

反応終了後、反応生成物は結晶化、沈澱化、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等により精製し、必要に応
じて酸との付加塩に転化できる。

前記の一般式（Ｉ）の化合物は、脳神経細胞内膜への
カルシウムイオンの取込みを抑制する作用、脳血管の収
縮を抑制する作用、減圧下に低酸素条件を負荷させて惹
起したマウスの脳アノキシアからマウスを保護する作用
及びスナネズミ脳海馬の脳細胞が虚血下に起す障害から
海馬細胞を保護する作用を有するが、これらの作用を有
することを例証する試験を以下に示す。また、本化合物
の急性毒性を評価する試験も記載する。

〔１〕 脳神経細胞膜画分（ラット膜P₂画分）へのカル
シウムイオン取り込みを抑制する効果の試験。

Wistar系ラットの脳（小脳は取除いた）を用いて脳細
胞P₂画分を調製した。KC1脱分極刺激により起る脳細胞P
₂画分への⁴⁵Caの取り込みを本発明化合物が抑制する作
用を調べた。

使用した脳細胞P₂画分の調製は次のように行った。ラ
ットの脳を素早く取り出し、小脳を取除き、残りの脳組
織にホモジネート液（0.32M sucrose,5mM HEPES,pH7.
4）を10倍量加えて脳組織をホモジナイズした。ホモジ
ナイズで得られたホモジネート物を、1,000xgで10分間
遠心し、得られた上清を更に17,000xgで10分間遠心し
た。得られた沈澱を再度、上記と同じホモジネート液中
に懸濁した後、17,000xgで10分間遠心した。得られた沈
澱をCaの非存在下のインキュベーション液（132mM NaC
l、5mM KCl、1.2mM NaH₂PO₄、1.3mM MgCl₂、10mM gluco
se、及び20mM Tris−HCl、pH.7.4）中に懸濁し、17,000
xgで10分間遠心し、更に得られた沈澱を1.2mM CaCl₂を
含むインキュベーション液中に懸濁し、17,000xgで10分
間遠心した。得られた沈澱を1.2mM CaCl₂を含むインキ
ュベーション液で懸濁し、得られた懸濁液を脳細胞P₂画
分として実験に用いた。なお前記の操作はすべて４℃で
行い、最終沈澱が得られた後４時間以内で下記のCa取り
込み実験を行った。

Ca取り込み実験は、Blausteinの方法（「J.Physio
l.」247,617〜655（1975）参照）に準じKCl脱分極刺激
法を使用して行った。すなわち、脳細胞P₂画分に本発明
の供試化合物を添加し、そしてP₂画分を32℃で15分間プ
レインキュベーションにかけ、そこへ⁴⁵Caを含む脱分極
液（137mM KCl、1.2mM NaH₂PO₄、1.3mM MgCl₂、1.2mM C
aCl₂、10mM glucose及び20mM Tris−HCl、pH.7.4）を等
量加えて、KCl脱分極によるP₂分画への⁴⁵Caの取り込み
を32℃で３分間行わせた。反応の停止は、等容量の氷冷
停止液（120mM NaCl、5mM KCl、30mM EGTA/Tris、pH7.
4）を加えて撹拌して行った。その後、直ちに反応混合
液をWhatman glass filter（GF/C）上で吸引濾過し、フ
ィルター上の残留物を5mMの氷冷洗浄液（132mM choline
−Cl、5mM KCl、1.2mM NaH₂PO₄、1.3mM MgCl₂、1.2mM C
aCl₂、10mM glucose、20mM Tris−HCl、pH7.4）で２回
洗浄した。フィルターは乾燥させた後、フィルター上の
残留物について液体シンチレーションカウンターで放射
活性を測定した。なお、脳細胞P₂画分への供試化合物の
添加はプレインキュベーション開始と同時に行った。ま
た、蛋白濃度は牛血清アルブミンを標準として、Lowry
らの方法（「J.Biol.Chem.」193,265〜275（1951）参
照）に従って測定した。

供試化合物を10^-5M又は10^-4Mの濃度で加えた場合にお
けるラット脳細胞P₂画分への⁴⁵Ca取り込みに対する抑制
率（％）を求め、表1a及び表1bに記載した。供試した化
合物は後記の実施例No.を参照して同定される（以下も
同様である）。比較化合物としてフルナリジンを同様に
試験した。

〔２〕 脳血管（家兎脳底動脈）の収縮を抑制する作用
の試験。

体重2.5〜3.5kgの白色雄性家兎を放血により致死せし
め、直ちに、脳底動脈と胸部大動脈を別々に摘出しラセ
ン標本とた。それらの標本を、混合ガス（95％、O₂−５
％CO₂）を通気した32℃に保ったクレーブス液（NaCl、1
18mM;KCl、4.7mM;MgCl₂、1.2mM;CaCl₂、2.54mM;KH₂P
O₄、1.19mM;NaHCO₃、25mM;glucose、11mM）を満した器
官槽（5ml）中に懸垂した。クレーブス液内で脳低動脈
は0.2g、胸部大動脈は1.5gの静止張力のもとで約１時間
平衡化した。その後、KClを累積的に器官槽内のグレー
ブス液中に加えて、動脈標本の収縮反応を等尺性に記録
した。供試化合物は前記のKCl添加10分前にクレーブス
液中に加えて置いた。供試化合物を添加する前の動脈の
収縮と、供試化合物の添加後におけるKClによる動脈の
収縮とを比較することにより、KClによる動脈収縮に対
する供試化合物の抑制作用を評価した。KCl濃度と動脈
収縮率との関連を示す作用曲線について動脈収縮の最大
反応を50％抑制することのできる供試化合物のモル濃度
の負の対数値をpD′_２値として算定し、それらの値を表
２に記載した。

〔３〕 減圧下の低酸素条件の負荷により脳アノキシア
を起したマウスの生存時間を延長する効果の試験。

１群の６匹のddY系マウスを用い、供試化合物（投与
液量が0.1ml/10gとなるように、１％Tween80を含む精製
水に溶かした水溶液の形）を腹腔内投与した。投与30分
後に、透明な密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポンプで19
0mmHgに減圧した。減圧開始時点からマウスが呼吸停止
により死亡するまでの時間（秒）を測定し、その測定時
間を生存時間（秒）とした。

１％のTween80を含むが供試化合物を含まない精製水
を投与したマウス対照群を同様に試験した時の生存時間
に対する化合物投与群の生存時間の比を求め、その比に
100をかけた値を表３に記載した。

〔４〕 スナネズミの脳の海馬部の細胞の虎血条件下で
起す障害から細胞を保護する作用の評価試験。

スナネズミに１％Tween80を含む精製水に溶解た供試
化合物の溶液を腹腔内投与（i.p.）し、30分後にネズミ
を無麻酔下で背位に固定して頚動脈を外科的に露出させ
た。両側の頚動脈の血流をクリップで５分間止めて脳を
虚血条件下に置いた。クリップを外して血流を再開通さ
せた後、傷口を接着性樹脂で急速に閉じてネズミをケー
ジに精置した。

対照虚血試験群及び偽手術群には、供試化合物を含ま
ず１％Tween80のみを含む精製水の0.5ml/100gを腹腔内
投与した。さらに虚血群には供試薬物投与群と同様に外
科手術を施した。偽手術群は、頚動脈を露出させる外科
手術を施したのみで、血流を止めないまま５分間放置し
た後に接着性樹脂で傷口を閉じてしまうものとした。供
試化合物の投与後４日目に、再度、無麻酔下で背位にネ
ズミを固定し、左心室からゾンデのより生理食塩水約30
mlを注入した。次いで10％ホルマリン緩衝液約30mlを注
入して致死させた。

その後、全脳を摘出し10％ホルマリン緩衝液に浸し
た。ホルマリン固定した脳をパラフィン包埋後に厚さ約
５μｍの組織切片に切断し、ニッスル染色法により脳細
胞の染色を行なった。この組織切片における海馬CA1部
位の一定面積内（250μm²）の神経錐体細胞数を数え、
表４に記載した。上記の処理を全く施さないネズミ正常
群、並びに対照虚血群のネズミ及び偽手術群のネズミの
脳についても、上記と同様に固定処理して、夫々の群の
ネズミの脳の海馬CA1部位の一定面積内（250μm²）の神
経錐体細胞数を数えて表４に記載した。

スナネズミの脳の海馬部の脳細胞は虚血状態下に置か
れて酸素供給が不足すると、敏感に反応して壊死し易い
ので、供試化合物が虎血条件下の脳細胞に対して細胞保
護作用の有意に有する時には、上記のように測定した神
経錐体細胞数（即ち生存細胞数）は、供試化合物を投与
しなかった対照虚血群のネズミの脳について測定した上
記の細胞数に比べて高いことが認められる。

上記の表４において、比較化合物として用いたKB2796
物質は次式 で示された化合物であって、特開昭60−222472号公報に
記載される化合物である。

〔５〕 急性毒性の試験。

マウス（ddY系、体重25g、１群５匹）を用いて経口投
与により急性毒性を試験した。この試験で、後記の実施
例４の化合物及び実施例８の化合物のLD_SO値は500mg/kg
以上であると認められた。

このことより、前記の一般式（Ｉ−９）または（Ｉ−
19）の化合物は哺乳動物に対して急性毒性が少ないと認
められる。

以上の評価試験の結果から明らかな如く、一般式（Ｉ
−９）または（Ｉ−19）の化合物は低毒性であり、しか
も脳循環の改善作用と、脳細胞保護作用を有する化合物
であるから、脳機能障害改善剤として有用であり、臨床
に用いると、脳梗塞、脳動脈硬化症、頭部外傷及び多発
硬化症等並びにそれら病気に基ずく精神の障害症状、例
えば自発性低下、感情障害、問題行動、知的機能障害等
を改善するのに有効である医療剤として期待される。

本発明による脳機能障害改善剤は、用いた有効成分化
合物に混合された製薬学的に許容できる液体又は固体状
の担体を含有してなる組成物の形であることができる。

本発明で用いる一般式（Ｉ−９）または（Ｉ−19）の
化合物は経口或いは非経口（筋肉内、皮下、静脈内等）
的に投与される。経口投与用の該組成物の剤型として
は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等が
あり、また、非経口投与用の該組成物の剤型としては注
射剤、坐薬等がある。

これらの組成物の調製には、慣用の担体、すなわち賦
形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを
配合しうる。

担体、すなわち賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース等
が、崩壊剤としては例えば、デンブン、アルギン酸ナト
リウム、ゼラチン粉末、炭酸カルシウム、クエン酸カル
シウム、デキストリン等が、結合剤としては例えばジメ
チルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエ
ーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビ
アゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピル、セルロース、
ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としては、例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ
ール、硬化植物油等が用いられる。

注射剤の調製にあたっては、有効成分化合物に、必要
により緩衝剤、pH調製剤、安定化剤等が添加できる。

本発明で用いる一般式（Ｉ−９）または（Ｉ−19）の
化合物の投与量は患者の年齢、体重、疾患の相違、症状
の程度により異り特に限定されないが、通常、成人１日
あたり100〜1500mg程度である。

次に一般式（Ｉ）の化合物の製造に必要な原料化合物
の製造を例示する参考例、並びに一般式（Ｉ）の化合物
の製造を示す実施例及び化合物No.44を有効成分とする
製剤の調製例を示す。

参考例１ （１）１−（２−ベンジルフェノキシ）−2,2−ジエト
キシエタンの製造 ジメチルホルムアミド50mlに２−ベンジルフェノール
7.37（40.0ミリモル）、２−ブロモ−１、１−ジエトキ
シエタン10.2g（52.0ミリモル）を溶解し、その溶液に
炭酸カリウム11.4gを加え72時間100℃に加熱した。その
溶液を室温まで放冷後に水200mlで希釈し、析出する油
状物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ヘキサン−
酢酸エチル（15:1）〕で精製し、11.8g（98％）の無色
油状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.21（t,6H）,4.59（dq,2H）,4.63（d
q,2H）,3.98（s,2H）,4.00（d,2H）,4.78（t,1H）,6.75
〜6.95（m,2H）,6.95〜7.35（m,7H）。

（２）２−ベンジルフェノキシアセトアルデヒドの製造 前項（１）の工程で得られた１−（２−ベンジルフェ
ノキシ）−2,2−ジエトキシエタン12.0g（40.0ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、その溶液に水
冷下30％過塩素酸15mlを加えた。その混合液を、氷浴を
取り去った後に室温下48時間撹拌した。得られた反応液
を１し、水洗、乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ〔溶出溶媒：ヘキサン−エ
ーテル（1:1）〕で精製し、8.32g（92％）の無色油状物
として表題化合物を得た。

MMR（CDCl₃）δ;4.07（s,2H）,4.51（s,2H）,6.72（d,1
H）,6.79（t,1H）,7.05〜7.35（m,7H）,9.75（s,1H）。

実施例１ １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕ピペラ
ジンの合成（Ａ法による） （１）１−ベンジル−４−〔２−（２−ベンジルフェノ
キシ）エチル〕ピペラジンの製造 参考例１（２）で得られた２−ベンジルフェノキシア
セトアルデヒド2.26g（10.0ミリモル）をメタノール30m
lに溶解し、その溶液を−10℃に冷却した。この冷却し
た溶液へ0.1N塩酸を加えて溶液のpHを6.0に調整し、こ
こへ１−ベンジルピペラジン2.11g（12.0ミリモル）を
滴下し、10分間同温度で撹拌した。得られた反応液にシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム756mg（12.0ミリモル）を
少しずつ加えた。反応温度を徐々に室温まで上げ、反応
混合物を一夜撹拌した。メタノールを留去した後、1N水
素化ナトリウム20mlを加え、析出する油状物をクロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、3.01g（78％）
の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.46（br,4H）,2.55（br,4H）,2.78
（t,2H）,3.50（s,2H）,3.96（s,2H）,4.07（t,2H）,6.
84（d,1H）,6.88（t,1H）,7.06〜7.45（m,7H）。

（２）１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕
ピペラジンの製造 前記（１）の工程で得られた１−ベンジル−４−〔２
−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕ピペラジン1.78
g（4.60ミリモル）を酢酸50mlに溶解し、その溶液へ10
％Pd−C200mgを加え、常圧下に18時間加水素分解した
（１−ベンジル基の離脱）。反応終了後、反応液から触
媒を濾別し、濾液をメタノールで洗浄した。濾別と洗液
を合わせ減圧下に濃縮した。残渣に水20mlを加え、氷冷
下1N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、析出する油状
物をクロロホルム抽出した。抽出液を乾燥、濃縮後にシ
リカゲルカラムマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール（5:1）〕で精製し、966mg（71％）の油
状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.08（brs,1H）,2.50（brs,4H）,2.76
（t,2H）,2.87（m,4H）,3.97（s,2H）,4.08（t,2H）,6.
8−6.92（m,2H）,7.03（m,7H）。

EI−Mass分析（M⁺）:296 実施例１の方法に従って以下の実施例２〜実施例11の
化合物を合成した。

実施例２ １−〔２−（２−ベンジル−４−フルオルフェノキシ）
エチル〕ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;2.51（br,4H）,2.78（t,2H）,2.88（m,
4H）,3.92（s,2H）,4.07（t,2H）,6.70（m,1H）,6.78
（m,2H）,6.95〜7.51（m,5H）。

実施例３ １−｛２−〔２−（４−フルオルベンジル）フェノキ
シ〕エチル｝ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;1.70（br,1H）,2.43（br,4H）,2.56（b
r,4H）,2.79（t,2H）,3.96（s,2H）,4.08（t,2H）,6.77
（d,1H）,6.89（dd,1H）,6.97（dd,2H）,7.09（d,1H）,
7.12（dd,1H）,7.18（dd,2H）。

実施例４ １−｛２−〔２−（４−フルオルベンジル）４−フロロ
フェノキシ〕エチル｝ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;1.65（br,1H）,2.42（br,4H）,2.56（b
r,4H）,2.80（t,2H）,3.90（s,2H）,4.05（t,2H）,6.77
（dd,1H）,6.78（dd,1H）,6.84（ddd,1H）,6.96（ddd,1
H）,6.96（dd,2H）,7.16（dd,2H）。

実施例５ １−〔２−（２−フェニルフェノキシ）エチル〕ピペラ
ジン NMR（CDCl₃）δ;1.82（br,1H,）,2.41（br,4H）,2.53
（br,4H）,2.83（t,2H）,4.10（t,2H）,6.95（d,1H）,
7.04（ddd,1H）,7.25〜7.45（m,5H）,7.55（dd,2H）。

実施例６ １−〔２−（２−メトキシフェノキシ）エチル〕ピペラ
ジン NMR（CDCl₃）δ;1.73（br,1H）,2.69（br,4H）,2.84（b
r,4H）,2.89（t,2H）,3.86（s,3H）,4.12（t,2H）,6.82
〜6.96（m,4H）。

実施例７ １−〔２−（２−メチルフェノキシ）エチル〕ピペラジ
ン NMR（CDCl₃）δ;1.80（br,1H）,1.82（s,3H）,2.56（b
r,4H）,2.84（t,2H）,2.93（t,4H）,4.16（t,2H）,6.82
（dd,1H）,6.88（dd,1H）,7.20〜7.45（m,2H）。

実施例８ １−〔２−（１−ナフトキシ）エチル〕ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;1.62（br,1H）,2.56（br,4H）,2.76
（t,2H）,2.85（t,4H）,4.10（t,2H）,6.84（d,1H）,7.
37（dd,1H）,7.43（d,1H）,7.45〜7.52（m,2H）,7.79
（m,1H）,8.24（m,1H）。

実施例９ １−〔２−（２−ナフトキシ）エチル〕ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;2.3〜2.9（br,8H）,2.91（t,2H）,4.20
（t,2H）,7.14（d,1H）,7.16（dd,1H）,7.34（ddd,1
H）,7.44（ddd,1H）,7.68〜7.78（m,3H）。

実施例10 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕ホモピ
ペラジン NMR（CDCl₃）δ;1.99（quin,2H）,2.79（t,2H）,2.94
（t,2H）,3.13（t,2H）,3.25（t,2H）,3.96（s,2H）,4.
03（t,2H）,6.84（d,1H）,6.92（t,1H）,7.10〜7.40
（m,7H）。

実施例11 １−〔２−（４−ベンジルフェノキシ）エチル〕ピペラ
ジン NMR（CDCl₃）δ;2.85（t,2H）,2.90（br,4H）,3.23（b
r,4H）,3.92（s,2H）,4.06（t,2H）,6.80（d,2H）,7.09
（d,2H）,7.13〜7.22（m,3H）,7.24〜7.32（m,2H）。

参考例２ （１）３−（２−ベンジルフェノキシ）−１−プロパノ
ールの製造 ２−ベンジルフェノール2.73g（15.0ミリモル）と３
−ブロモプロパノール2.78g（20.0ミリモル）をジメチ
ルホルムアムド30mlに溶解し、その溶液に炭酸カリウム
4.14g（30.0ミリモル）を加え100℃で４日間加熱した。
冷却後、反応液を水100mlで希釈し酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：酢酸エチ
ル−ヘキサン（1:4）〕で精製し、2.43g（67％）の無色
油状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.98（quin,2H）,3.71（t,2H）,3.98
（s,2H）,4.07（t,2H）,6.8〜6.95（m,2H）,7.0〜7.3
（m,7H）。

（２）１−ブロモ−３−（２−ベンジルフェノキシ）プ
ロパンの製造 前項（１）の工程で得られた３−（２−ベンジルフェ
ノキシ）−１−プロパノール1.30g（5.37ミリモル）と
トリフェニルホスフィン1.83g（6.93ミリモル）をアセ
トニトリル40mlに溶解し、その溶液に氷冷下に四臭化炭
素2.68g（8.06ミリモル）を少しずつ加えた。氷冷下に
１時間、室温で２時間撹拌した後、反応液から溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（1:10）〕で精製
し、1.31g（80％）の無色油状物として表題化合物を得
た。

NMR（CDCl₃）δ;2.23（quin,2H）,3.41（t,2H）,3.96
（s,2H）,4.06（t,2H）,6.8〜6.95（m,2H）,7.00〜7.40
（m,7H）。

実施例12 １−〔３−（２ベンジルフェノキシ）プロピル〕ピペラ
ジンの合成（Ｂ法による） ジメチルホルムアミド200mlにピペラジン4.31g（50.0
ミリモル），炭酸カリウム2.07g（15.0ミリモル）と参
考例２（２）で得られた１−ブロモ−３−（２−ベンジ
ルフェノキシ）−プロパン3.81g（12.5ミリモル）を加
えてその溶液を室温下16時間撹拌した。反応液を水500m
lで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾
燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（1:
3）〕で精製し、3.43g（89％）の無色油状物として表題
化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.87（br,2H）,2.43（m,2H）,2.67（b
r,4H）,3.17（br,4H）,3.96（s,2H）,3.98（t,2H）,6.8
3（d,1H）,6.90（t,1H）,7.05〜7.40（m,7H）。

実施例12の方法に従って以下の実施例13〜16の化合物
を合成した。

実施例13 １−〔ビス（４−フルオルフェニル）メチル〕ピペラジ
ン NMR（CDCl₃）δ;2.2〜2.70（br,8H）,4.21（s,1H）,6.9
4（dd,2H）,7.32（dd,2H）。

実施例14 １−〔ビス（４−フルオルフェニル）メチル〕ホモピペ
ラジン NMR（CDCl₃）δ;2.70（m,2H）,1.97（br,1H）,2.61（m,
4H）,2.83（m,2H）,2.98（t,2H）,4.61（s,1H）,6.86
（dd,4H）,7.35（m,4H）。

実施例15 １−〔4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル〕ピ
ペラジン NMR（CDCl₃）δ;1.41（m,2H）,1.99（m,2H）,2.34（m,2
H）,2.2〜2.6（m,8H）,3.84（s,1H）,6.93（dd,4H）,7.
17（dd,4H）。

実施例16 １−〔３−（２−ベンジルフェノキシ）プロピル〕−４
−〔（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル〕ピ
ペラジンの合成（Ｂ法による） １−〔（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチ
ル〕ピペラジン酢酸塩（特開昭62−185068号公報に記
載）407mg（1.50ミリモル）と１−ブロモ−３−（２−
ベンジルフェノキシ）プロパン305mg（1.00ミリモル）
をジメチルホルムアミド4mlに溶解し、その溶液に炭酸
カリウム276mg（2.00ミリモル）を加え14時間室温で撹
拌した。反応液を水20mlで希釈し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（50:1）〕精製し、374mg（86％）の無色油状
物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.91（m,2H）,2.07（quin,2H）,2.2〜
2.5（m,8H）,3.44（br,2H）,3.51（t,2H）,3.58（br,2
H）,3.96（s,2H）,3.98（t,2H）,4.10（s,2H）,6.84
（d,1H）,6.89（t,2H）,7.0〜7.4（m,7H）。

実施例17 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔（２−オキソピロリジン−１−イル）カルボニルメチ
ル〕ピペラジンの合成（Ｂ法による） １−クロロアセチル−２−オキソピロリジン646mg
（4.00ミリモル）と１−〔２−（２−ベンジルフェノキ
シ）エチル〕ピペラジン1.18g（4.00ミリモル）をジメ
チルホルムアミド15mlに溶解し、その溶液に炭酸カリウ
ム828mg（6.00ミリモル）を加え室温で５時間撹拌し
た。反応液を水50mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラィー〔溶出溶媒：クロロホルム−
メタノール（50:1）〕で精製し、1.36g（81％）の無色
油状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.07（quin,2H）,2.35〜2.75（m,10
H）,2.79（t,2H）,3.76（s,2H）,3.82（t,2H）,3.97
（s,2H）,4.09（t,2H）,6.85（d,1H）,6.88（t,1H）,7.
05〜7.40（m,7H）。

実施例18 １−〔4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル〕−
４−〔（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル〕
ピペラジンの合成（Ｈ法による） （２−オキソピロリジン−１−イル酢酸143mg（1.00
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド208mg
（1.01ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
141mg（1.04ミリモル）をジメチルホルムアミド3mlに溶
解してその溶液を室温で0.5時間撹拌した。その反応液
へ１−〔4,4−ビス（４−フルオルフェニル）ブチル〕
ピペラジン332mg（1.00ミリモル）を加え18時間撹拌し
た。得られた反応液を水20mlで希釈し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥後に減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホ
ルム−メタノール（100:1）〕で精製し、426mg（96％）
の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.00（m,2H）,2.07（quin,2H）,2.35
（br,4H）,2.44（t,2H）,3.43（br,2H）,3.51（t,2H）,
3.56（br,2H）,3.86（t,1H）,4.09（s,2H）,6.97（m,4
H）,7.16（m,4H）。

実施例19 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔２−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル〕ピペラジンの合成（Ｂ法及びＦ法の組合せによ
る） １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕ピペ
ラジン148mg（0.50ミリモル）と3,4−ジメトキシフェナ
シルブロマイド130mg（0.50ミリモル）を塩化メチレン2
mlに溶解し、その溶液に炭酸カリウム138mg（1.00ミリ
モル）を加えて室温で６時間撹拌した。反応液から固体
を濾別した後、濾別を減圧下濃縮した。得られる残渣は
１−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔（3,4−ジメトキシフェニル）カルボニルメチル〕ピ
ペラジンを主体とするものであり、この残渣を直ちにメ
タノール10mlに溶かし、その溶液に氷冷下に水酸化ホウ
素ナトリウム38mg（1.00ミリモル）を加えた。氷冷下に
４時間溶液を撹拌して還元反応を行った。反応液からメ
タノールを減圧下留去し、残渣に水20mlを加え、析出す
る油状物を酢酸エチルで油出した。乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出
溶媒：クロロホルム−メタノール（100:1）〕で精製し2
05mg（86％）の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.60（br,1H）,2.49（t,2H）,2.3〜2.8
5（m,12H）,2.80（t,2H）,3.88（s,3H）,3.91（s,3H）,
4.04（t,2H）,4.67（m,1H）,6.75〜7.40（m,9H）。

EI−Mass分析（M⁺）:476 実施例20 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
プロピル〕ピペラジンの合成（Ｅ法による） １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕ピペ
ラジン塩酸塩736mg（2.00ミリモル）と3,4−ジメトキシ
アセトフェノン432mg（2.40ミリモル）をエタノール10m
lに溶解し、ホルマリン0.2mlを加え18時間還流した。冷
後IN−水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、析出する油
状物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後に
減圧下濃縮した。残渣をエタノール10mlに溶解し氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム114mg（3.00ミリモル）を加え1
8時間撹拌して還元反応を行った、反応液から溶媒を留
去後、残渣に水20mlを加え、酢酸エチルにて抽出する。
水洗、乾燥後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（200:
1）〕で精製し、559mg（57％）の無色油状物として表題
化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.86（m,2H）,2.4〜2.86（m,10H）,2.7
9（t,2H）,3.88（s,3H）,3.90（s,3H）,3.97（s,2H）,
4.09（t,2H）,4.88（dd,1H）,7.81〜7.92（m,4H）,7.96
（d,1H）,7.08〜7.29（m,7H）。

更に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法につい
て、前述した如きＡ法〜Ｈ法を利用し且つ前記の実施例
１、12、16、17、18、19、及び20の方法に準じて、以下
の実施例21〜実施例営69の各化合物（殆んどすべては油
状物であるが、若干の化合物は結晶性である）をも合成
した。これら実施例で製造された各化合物は、それら化
合物の同定のため、一般式（Ｉ）に示した基Ｚ及び基Ｙ
の種類を特定的に参照して、NMRデータと共に後記の表
５乃至表９に記載する。

実施例61 １−〔ビス（４−フルオルフェニル）メチル〕−４−
〔２−〔3,4−ジメトキシフェニル）カルボニル〕エチ
ル〕ピペラジンの合成 実施例13で得られた１−〔ビス（４−フルオルフェニ
ル）メチル〕ピペラジンに、実施例19の方法と同様にし
て（3,4−ジメトキシフェニル）カルボニルエチルブロ
マイドを反応させ、これにより、無色油状物として表題
化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ;2.3〜2.7（br,8H）,2.78（t,2H）,2.79
（t,2H）,3.87（s,3H）,3.91（s,3H）,4.69（s,1H）,6.
65〜6.90（m,3H）,6.97（m,4H）,7.36（m,4H）。

実施例62 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔３−ヒドロキシ−３−（2,3,4−トリメトキシフェニ
ル）ブチル〕ピペラジンの合成（Ｇ法による） １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４
−〔２−（2,3,4−トリメトキシフェニルカルボニル）
エチル〕ピペラジンの（1.037g）をトルエン（5ml）に
溶かし、メチルマグネシウムブロマイド（0.94M,THF溶
液 21.3ml）を氷冷下に滴加した。氷冷下で１時間、室
温で１晩撹拌してグリニャール反応を行った。氷冷下に
水（5ml）を加えた後、セライトを用いて反応液を濾過
した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（１％メタノール含有クロロホルム）にて精製し、表題
化合物1.064g（74.0％）を油状物として得た。

NMR（CDCl₃）δ;1.52（s,3H）,1.9〜2.7（m,12H）,2.76
（t,2H）,3.84（s,3H）,3.86（s,3H）,3.89（s,3H）,3.
97（s,2H）,4.06（t,2H）,6.66（d,1H）,6.83（d,1H）,
6.89（dt,1H）,7.09〜7.27（m,7H）,7.40（d,1H）。

実施例62の方法と同様にして下記の実施例63及び64の
化合物を合成した。

実施例63 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔２−ヒドロキシ−２−（2,3,4−トリメトキシフェニ
ル）ブチル〕ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;0.70（t,3H）,1.62（dq,1H）,2.03（d
q,1H）,2.15〜2.5（br,8H）,2.54（d,1H）,2.70（t,2
H）,3.07（d,1H）,3.82（s,3H）,3.85（s,3H）,3.91
（s,3H）,3.93（s,2H）,4.02（t,2H）,7,62（d,1H）,7.
81（d,1H）,7.87（dt,1H）,7.06〜7.33（m,8H）。

実施例64 １−〔２−（２−ベンジルフェノキシ）エチル〕−４−
〔３−ヒドロキシ−３−（2,3,4−トリメトキシフェニ
ル）ペンチル〕ピペラジン NMR（CDCl₃）δ;0.72（t,3H）,1.35〜1.85（br,2H）,1.
76（dq,2H）,1.95〜2.07（m,2H）,2.07〜2.37（br,4
H）,2,37〜2.7（br,4H）,2.76（t,2H）,3.82（s,3H）,
3.86（s,6H）,3.97（s,2H）,4.08（t,2H）,6.66（d,1
H）,6.83（d,1H）,6.89（dt,1H）,7.08〜7.28（m,7H）,
7.37（d,1H）。

製剤例１ 実施例44の化合物１重量部、乳糖2.7重量部、コーン
スターチ0.8重量部、ポリビニルピロリドン0.05重量部
を混合し、その混合物にエタノールを加えてから常法で
造粒し、さらに乾燥、整粒した。得られた顆粒に0.5％
（重量）のステアリン酸マウネシウムを加えて混合物、
常法により圧縮成形して１錠100mgの錠剤とした。

産業上の利用可能性 以上のように、本発明で用いる有効成分の化合物は、
それの急性毒性が低く、しかも前記の試験例から明らか
なように、哺乳動物の脳の神経細胞内へのカルシウムイ
オンの取込みを抑制する活性をもつので虚血状態下の脳
細胞を保護して脳虚血部の細胞壊死を抑制する作用を有
する。また脳血管の収縮を抑制する活性をもつので脳循
環障害を改善する作用を示す。

更には、本発明で用いる有効成分の化合物は前記の試
験例から明らかなように、低圧下の酸素不足の条件を負
荷することで惹起された脳アノキシア状態の哺乳動物の
生存時間を延長することから、脳アノキシアから、動物
の生命を保護する作用を有するものであり、そしてこの
ことから、脳への酸素の供給を促進し、脳の無駄な酸素
やATP消費の減少あるいは脳のエネルギー代謝や循環を
改善していることが考えられる。それ故、本発明によれ
ば、脳機能の障害を受けた患者に投与する時には、脳機
能の障害を改善する医療剤として有用であると期待され
るＮ−置換ピペラジン誘導体を有効成分とする脳機能障
害改善剤を提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石井 優子 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 谷口 誉子 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 片野 清昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 紺野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 鶴岡 崇士 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (56)参考文献 特開 昭50−101370（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−179850（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−3120（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−121285（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−101475（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−51328（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−134785（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−167762（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−104041（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−138273（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−243658（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−233670（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（１−９）： 〔式中、ｍは２又は３の整数であり、ｎは２〜４の整数
   であり、２つのR⁸は夫々に水素原子又はハロゲン原子で
   あって且つY⁷は水素原子又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、R⁴、R⁵及びR⁶は夫々
   に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示さ
   れるＮ−置換ピペラジン誘導体または次式（Ｉ−19）： 〔式中、ｎは２〜４の整数であり且つY^aは水素原子又は
   （C₁〜C₄）アルキル基又は次式 （式中、ｑは１〜２の整数であり、Ｒ′は水素原子又は
   （C₁〜C₄）アルコキシ基であり且つＲ″及びＲは夫々
   に（C₁〜C₄）アルコキシ基である）のω−〔3,4−ジ（C
   ₁〜C₄）アルコキシ−又は2,3,4−トリ（C₁〜C₄）アルコ
   キシ−フェニル〕−ω−ヒドロキシ−アルキル基であ
   る〕で示される１−Ｎ−〔（２−ベンジルフェノキシ）
   アルキル〕−４−Ｎ−置換又は非置換ピペラジンあるい
   はそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を有効成分と
   して含有する脳機能障害改善剤。