JP2563587B2 - 新規なエステル - Google Patents
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- JP2563587B2 JP2563587B2 JP1162850A JP16285089A JP2563587B2 JP 2563587 B2 JP2563587 B2 JP 2563587B2 JP 1162850 A JP1162850 A JP 1162850A JP 16285089 A JP16285089 A JP 16285089A JP 2563587 B2 JP2563587 B2 JP 2563587B2
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- Japan
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- estramustine
- carbon atoms
- hydrogen
- compound
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/46—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗癌活性を有する新規エステルに関する。詳
しく云えば、本発明はエストラムスチンの新規エステル
に関する。
しく云えば、本発明はエストラムスチンの新規エステル
に関する。
エストラムスチンすなわちエストラ−1,3,5（10）−
トリエン−3,17β−ジオール３−/N,N−ビス（２−クロ
ロエチル）カルバメート／およびそれの種々のエステル
は従来より抗新生物剤として、例えば米国特許第3,299,
104号明細書で知られている。これらのエステルのうち
の１種である17−エストラムスチン燐酸二水素エステル
（EMPと略記する）はさらに開発されておりそしてそれ
の水溶性塩EstractyR（登録商標）は前立腺癌の治療に
今日広く使用されている。経口投与される場合における
このEMPの水溶性塩の問題は、食物および飲み物中のカ
ルシウムイオンとの相互作用に関係している。カルシウ
ムイオンの存在下においてこれらのEMP塩は沈殿を生
じ、不溶性錯体を形成する。それは胃腸管から吸収され
ず、従つて体中においてほとんど全く活性を有しない。
この問題を克服するためのいくつかの試みが、EMP塩お
よびエストラムスチンそれ自体の両方の製剤について今
までになされてきた。しかしながら、カルシウムの不在
下に投与する場合におけるEMPの水溶性ジナトリウム塩
がもたらすのと同様の血漿レベルにある主要なEMP代謝
産物のエストラムスチンおよび対応する17−ケト化合物
エストロムスチンを、カルシウムイオンの存在下にもた
らすような経口用に適したEMPの改良形態を見出すこと
はできなかつた。
トリエン−3,17β−ジオール３−/N,N−ビス（２−クロ
ロエチル）カルバメート／およびそれの種々のエステル
は従来より抗新生物剤として、例えば米国特許第3,299,
104号明細書で知られている。これらのエステルのうち
の１種である17−エストラムスチン燐酸二水素エステル
（EMPと略記する）はさらに開発されておりそしてそれ
の水溶性塩EstractyR（登録商標）は前立腺癌の治療に
今日広く使用されている。経口投与される場合における
このEMPの水溶性塩の問題は、食物および飲み物中のカ
ルシウムイオンとの相互作用に関係している。カルシウ
ムイオンの存在下においてこれらのEMP塩は沈殿を生
じ、不溶性錯体を形成する。それは胃腸管から吸収され
ず、従つて体中においてほとんど全く活性を有しない。
この問題を克服するためのいくつかの試みが、EMP塩お
よびエストラムスチンそれ自体の両方の製剤について今
までになされてきた。しかしながら、カルシウムの不在
下に投与する場合におけるEMPの水溶性ジナトリウム塩
がもたらすのと同様の血漿レベルにある主要なEMP代謝
産物のエストラムスチンおよび対応する17−ケト化合物
エストロムスチンを、カルシウムイオンの存在下にもた
らすような経口用に適したEMPの改良形態を見出すこと
はできなかつた。
予想外なことに、本発明によれば、該エストラムスチ
ンがある種のアミノ酸エステルの形態で投与される場合
には前記のカルシウム相互作用についての問題が回避さ
れ得、そして血漿レベルのエストラムスチンおよびエス
トロムスチン並びに抗癌活性は、本質的に変化がないか
またはより高くすらあるレベルで維持されうるというこ
とが見出された。
ンがある種のアミノ酸エステルの形態で投与される場合
には前記のカルシウム相互作用についての問題が回避さ
れ得、そして血漿レベルのエストラムスチンおよびエス
トロムスチン並びに抗癌活性は、本質的に変化がないか
またはより高くすらあるレベルで維持されうるというこ
とが見出された。
製剤目的のためのアミノ酸エステルは英国特許第962,
797号およびヨーロッパ特許出願第0104746号の各明細書
中に記載されている。しかしながら、これら出願発明の
目的は本発明の目的とは相異なつておりそしてそれらの
エステル化されたアルコールは、ステロイド骨格を含有
してはいるけれどもエストラムスチンの構造とは非常に
異なつた構造を有している。
797号およびヨーロッパ特許出願第0104746号の各明細書
中に記載されている。しかしながら、これら出願発明の
目的は本発明の目的とは相異なつておりそしてそれらの
エステル化されたアルコールは、ステロイド骨格を含有
してはいるけれどもエストラムスチンの構造とは非常に
異なつた構造を有している。
本発明は下記の一般式 （式中R1、R2およびR3は水素および１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキルから選択され、そしてまたR2およ
びR3はＮ原子と一緒になつて２〜５個の炭素原子を有す
る環を形成することもできそしてｎは０、１または２で
ある）を有する新規化合物およびその製薬的に許容しう
る塩に関する。好ましい化合物はｎが０であり、R1が水
素でありそしてR2およびR3が同一または相異なつてい
て、水素、メチルまたはエチルである化合物である。
を有する低級アルキルから選択され、そしてまたR2およ
びR3はＮ原子と一緒になつて２〜５個の炭素原子を有す
る環を形成することもできそしてｎは０、１または２で
ある）を有する新規化合物およびその製薬的に許容しう
る塩に関する。好ましい化合物はｎが０であり、R1が水
素でありそしてR2およびR3が同一または相異なつてい
て、水素、メチルまたはエチルである化合物である。
特に好ましいのは下記の化合物である。
17−エストラムスチンN,N−ジエチルアミノアセテート 17−エストラムスチン４−（N,N−ジメチルアミノ）ブ
チレート 17−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート 17−エストラムスチンアミノアセテート 17−エストラムスチン２−アミノプロピオネート 17−エストラムスチンＮ−エチルアミノアセテート 17−エストラムスチンＮ−（２−プロピル）アミノアセ
テート 17−エストラムスチン３−アミノプロピオネート 17−エストラムスチンＮ−（１−プロピル）アミノアセ
テート この新規化合物は通常、慣用の方法を用いてエストラ
ムスチンから製造される。該方法のうちの２つの方法を
下記に示す。エストラムスチンそれ自体の製造は例えば
米国特許第3,299,104号明細書に開示されている。
チレート 17−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート 17−エストラムスチンアミノアセテート 17−エストラムスチン２−アミノプロピオネート 17−エストラムスチンＮ−エチルアミノアセテート 17−エストラムスチンＮ−（２−プロピル）アミノアセ
テート 17−エストラムスチン３−アミノプロピオネート 17−エストラムスチンＮ−（１−プロピル）アミノアセ
テート この新規化合物は通常、慣用の方法を用いてエストラ
ムスチンから製造される。該方法のうちの２つの方法を
下記に示す。エストラムスチンそれ自体の製造は例えば
米国特許第3,299,104号明細書に開示されている。
該方法の１つでは、エストラムスチンは反応性置換基
例えばハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）また
は有機スルホニルオキシ（有機は１〜６個の炭素原子を
有する炭化水素残基である）を含有する酸でエステル化
されて下記式II （式中R4は反応性置換基である）を有する中間体とし次
に該中間体はアミンHNR2R3と反応せしめられて式Ｉの新
規化合物が得られる。
例えばハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）また
は有機スルホニルオキシ（有機は１〜６個の炭素原子を
有する炭化水素残基である）を含有する酸でエステル化
されて下記式II （式中R4は反応性置換基である）を有する中間体とし次
に該中間体はアミンHNR2R3と反応せしめられて式Ｉの新
規化合物が得られる。
他の方法によれば、エストラムスチンは一般式 （式中R5はR3であるか、または場合により保護基であ
る）のアミンでエステル化されてR4が−NR2R5である前
記一般式IIを有する中間体とし、これよりその後保護基
を除去して一般式Ｉの化合物が製造される。アミノ基を
保護する置換基R5の例としてはｔ−ブトキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルがあげられる。
る）のアミンでエステル化されてR4が−NR2R5である前
記一般式IIを有する中間体とし、これよりその後保護基
を除去して一般式Ｉの化合物が製造される。アミノ基を
保護する置換基R5の例としてはｔ−ブトキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルがあげられる。
前記エステル化については、よく知られた方法が使用
される。一つの方法は該酸の反応性誘導体例えばアシル
クロライド、アシルブロマイドおよび有機酸との混合無
水物例えば低級アルキルクロロホルメートから得られる
もの、との反応に基づいている。別の方法は脱水剤例え
ば1,1−カルボニルジイミダゾールおよびN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下における酸との反応
に基づいている。
される。一つの方法は該酸の反応性誘導体例えばアシル
クロライド、アシルブロマイドおよび有機酸との混合無
水物例えば低級アルキルクロロホルメートから得られる
もの、との反応に基づいている。別の方法は脱水剤例え
ば1,1−カルボニルジイミダゾールおよびN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下における酸との反応
に基づいている。
該新規化合物の塩は、塩基形態の該化合物および製薬
的に許容される酸例えば参考として本明細書中に組み入
れられる「International Journal of Pharmaceutics」
３,202（1986）に記載の酸から製造される。好ましい酸
は塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸およびエタンス
ルホン酸である。
的に許容される酸例えば参考として本明細書中に組み入
れられる「International Journal of Pharmaceutics」
３,202（1986）に記載の酸から製造される。好ましい酸
は塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸およびエタンス
ルホン酸である。
該新規化合物の塩の中で特に好ましいのは以下に示さ
れるものである。17−エストラムスチンＮ−メチルアミ
ノアセテート塩酸塩;17−エストラムスチンアミノアセ
テート塩酸塩;17−エストラムスチンＮ−メチルアミノ
アセテートメタンスルホン酸塩;17−エストラムスチン
アミノアセテートメタンスルホン酸塩;17−エストラム
スチンＮ−メチルアミノアセテートエタンスルホン酸塩
および17−エストラムスチンアミノアセテートエタンス
ルホン酸塩。
れるものである。17−エストラムスチンＮ−メチルアミ
ノアセテート塩酸塩;17−エストラムスチンアミノアセ
テート塩酸塩;17−エストラムスチンＮ−メチルアミノ
アセテートメタンスルホン酸塩;17−エストラムスチン
アミノアセテートメタンスルホン酸塩;17−エストラム
スチンＮ−メチルアミノアセテートエタンスルホン酸塩
および17−エストラムスチンアミノアセテートエタンス
ルホン酸塩。
本発明化合物は直接的には経口用を意図しているけれ
ども、その他の投与法も本発明の範囲内にあることは自
明である。
ども、その他の投与法も本発明の範囲内にあることは自
明である。
従つて、製剤は通常あるかじめ決められた量の本発明
化合物の１種またはそれ以上から調製される。このよう
な製剤は、多種の製薬的に許容しうる担体を用いるかま
たは用いないで（しかし用いる方が好ましい）粉剤、顆
粒（ペレツト）、坐剤、カプセルまたは錠剤、懸濁液等
の形態をとることができる。製薬上のビヒクルまたは担
体との混合物である場合には、活性成分は通常組成物重
量の約0.01〜95％、通常は約0.05〜約80％である。担体
例えばセルロース、糖、タルク、普通に使用される合成
および天然ゴム、天然および合成油、乳化剤および分散
剤、水等は該製剤中に使用されうる。結合剤例えばポリ
ビニルピロリドンおよび潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウムは錠剤を調製するのに使用されうる。またデン
プンのような崩壊剤も錠剤中に含有されうる。
化合物の１種またはそれ以上から調製される。このよう
な製剤は、多種の製薬的に許容しうる担体を用いるかま
たは用いないで（しかし用いる方が好ましい）粉剤、顆
粒（ペレツト）、坐剤、カプセルまたは錠剤、懸濁液等
の形態をとることができる。製薬上のビヒクルまたは担
体との混合物である場合には、活性成分は通常組成物重
量の約0.01〜95％、通常は約0.05〜約80％である。担体
例えばセルロース、糖、タルク、普通に使用される合成
および天然ゴム、天然および合成油、乳化剤および分散
剤、水等は該製剤中に使用されうる。結合剤例えばポリ
ビニルピロリドンおよび潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウムは錠剤を調製するのに使用されうる。またデン
プンのような崩壊剤も錠剤中に含有されうる。
該組成物は好ましくは単位剤形で調製され、その各々
の投与量は活性成分約0.05〜約1000mg、より標準的には
約５〜約300mgを含有する。「単位剤形」の用語はヒト
患者およびその他の哺乳動物に対する単一の投与量とし
て適当な物理的に別々になつた単位を意味しそして各単
位は、必要とされる製薬担体と結合されて所望の治療効
果を生ずることができるように計算された、あらかじめ
決められた量の該新規エステルを含有している。
の投与量は活性成分約0.05〜約1000mg、より標準的には
約５〜約300mgを含有する。「単位剤形」の用語はヒト
患者およびその他の哺乳動物に対する単一の投与量とし
て適当な物理的に別々になつた単位を意味しそして各単
位は、必要とされる製薬担体と結合されて所望の治療効
果を生ずることができるように計算された、あらかじめ
決められた量の該新規エステルを含有している。
本発明化合物は広い投与量範囲にわたつて有効であ
る。例えば１日当たりの投与量は、体重1Kgにつき通常
約0.1〜約100mgの範囲内にある。成人の治療では約0.5
〜約50mg/Kgを単一または分割投与量にして投与するの
が好ましい。実際に投与される該化合物の量が関連する
状況例えば治療すべき状態、選択される投与経路、各患
者の年令、体重および応答並びに患者の症状の重度を考
慮して内科医により決定されることは理解されよう。従
つて前記の投与量範囲は決して本発明の範囲を限定する
ものではない。本明細書中に使用される「医薬組成物」
および「製薬的に許容しうる」の各用語はヒトおよび獣
の両方に使用するための組成物および成分を包含する。
る。例えば１日当たりの投与量は、体重1Kgにつき通常
約0.1〜約100mgの範囲内にある。成人の治療では約0.5
〜約50mg/Kgを単一または分割投与量にして投与するの
が好ましい。実際に投与される該化合物の量が関連する
状況例えば治療すべき状態、選択される投与経路、各患
者の年令、体重および応答並びに患者の症状の重度を考
慮して内科医により決定されることは理解されよう。従
つて前記の投与量範囲は決して本発明の範囲を限定する
ものではない。本明細書中に使用される「医薬組成物」
および「製薬的に許容しうる」の各用語はヒトおよび獣
の両方に使用するための組成物および成分を包含する。
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。実施例に記載の化合物
は本発明者等の意図する目的にとつて特に重要なもので
ある。
れらに限定されるものではない。実施例に記載の化合物
は本発明者等の意図する目的にとつて特に重要なもので
ある。
参考例 １ 17−エストラムスチンクロロアセテート エストラムスチン（4.4g、0.01モル）をトルエン（10
0ml）中に溶解した。クロロアセチルクロライド（1.7
g、0.015モル）を加え、その溶液を70℃に1.5時間加熱
した。次に溶媒を回転蒸発器中において30℃で除去し
た。残留物をエタノール（40ml）で処理し、生成物を結
晶化させた。生成物をフイルター上に集め、エタノール
数mlで洗浄した。室温で乾燥後、このクロロアセテート
は95℃で融解した。収量:4.9g。
0ml）中に溶解した。クロロアセチルクロライド（1.7
g、0.015モル）を加え、その溶液を70℃に1.5時間加熱
した。次に溶媒を回転蒸発器中において30℃で除去し
た。残留物をエタノール（40ml）で処理し、生成物を結
晶化させた。生成物をフイルター上に集め、エタノール
数mlで洗浄した。室温で乾燥後、このクロロアセテート
は95℃で融解した。収量:4.9g。
参考例 ２ 17−エストラムスチンブロモアセテート 標記化合物は参考例１に記載のと同様の方法によつて
エストラムスチンおよびブロモアセチルブロマイドから
製造された。融点109℃。
エストラムスチンおよびブロモアセチルブロマイドから
製造された。融点109℃。
実施例 １ 17−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテート塩酸
塩 17−エストラムスチンクロロアセテート（5.2g、0.01
モル）を室温でアセトニトリル（40ml）中に溶解した。
０℃で冷アセトニトリル（10ml）中に溶解したメチルア
ミン（3.1g、0.1モル）を加えた。３時間後過剰のアミ
ンおよび溶媒を回転蒸発器中で除去した。残留物をメチ
レンクロライド（50ml）中に溶解し、水50mlで３回洗浄
した。その際各回においてpHは炭酸水素ナトリウム溶液
で７〜９に調整した。メチレンクロライド溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を慎重に蒸発させ
た。残留物アセトニトリル（40ml）中に溶解しそしてエ
ーテル中に溶解した塩化水素の溶液（0.012モル）を加
えることによつてＮ−メチルアミノアセテートエステル
を沈殿させた。多量の沈殿が得られ、それは数分間の撹
拌後に崩壊して微細結晶になつた。生成物をフイルター
上に集め、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物（1:
1）で洗浄した。次にこの塩酸塩を室温で24時間真空乾
燥した。収量3.7g。融点226℃（分解）。NMR分光学は、
生成物の構造がエストラムスチン17−Ｎ−メチルアミノ
アセテートであることを示した。
塩 17−エストラムスチンクロロアセテート（5.2g、0.01
モル）を室温でアセトニトリル（40ml）中に溶解した。
０℃で冷アセトニトリル（10ml）中に溶解したメチルア
ミン（3.1g、0.1モル）を加えた。３時間後過剰のアミ
ンおよび溶媒を回転蒸発器中で除去した。残留物をメチ
レンクロライド（50ml）中に溶解し、水50mlで３回洗浄
した。その際各回においてpHは炭酸水素ナトリウム溶液
で７〜９に調整した。メチレンクロライド溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を慎重に蒸発させ
た。残留物アセトニトリル（40ml）中に溶解しそしてエ
ーテル中に溶解した塩化水素の溶液（0.012モル）を加
えることによつてＮ−メチルアミノアセテートエステル
を沈殿させた。多量の沈殿が得られ、それは数分間の撹
拌後に崩壊して微細結晶になつた。生成物をフイルター
上に集め、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物（1:
1）で洗浄した。次にこの塩酸塩を室温で24時間真空乾
燥した。収量3.7g。融点226℃（分解）。NMR分光学は、
生成物の構造がエストラムスチン17−Ｎ−メチルアミノ
アセテートであることを示した。
実施例 ２ 17−エストラムスチンＮ−メチルアミノアセテートのメ
タンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩 エーテル中における塩化水素の代りにエーテル中に溶
解したメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸の溶液
を使用する以外は実施例１に記載の方法を使用して、そ
れぞれメタンスルホン酸塩、融点212℃（化合物No.4:
1）またはエタンスルホン酸塩、融点170℃（化合物No.
4:2）を得た。
タンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩 エーテル中における塩化水素の代りにエーテル中に溶
解したメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸の溶液
を使用する以外は実施例１に記載の方法を使用して、そ
れぞれメタンスルホン酸塩、融点212℃（化合物No.4:
1）またはエタンスルホン酸塩、融点170℃（化合物No.
4:2）を得た。
実施例 ３ 17−エストラムスチンＮ−R2−Ｎ−R3−アミノアセテー
ト塩酸塩 下記第１表に記載のアミノ置換基R2およびR3を有する
エステルが、僅かな変更を伴つた前記実施例１の方法を
使用して17−エストラムスチンブロモアセテートから製
造された。
ト塩酸塩 下記第１表に記載のアミノ置換基R2およびR3を有する
エステルが、僅かな変更を伴つた前記実施例１の方法を
使用して17−エストラムスチンブロモアセテートから製
造された。
第１表 R2 R3 塩酸塩融点℃ 使用したアミン −CH3 −CH3 210 （CH3）2NH Ｈ −CH2CH3 220 CH3CH2NH2 Ｈ -CH２CH２CH３ 170 CH3CH2CH2NH
2 Ｈ -CH(CH３)２ 200 （CH3）2CHNH2
Ｈ -C(CH３)３ 172 （CH3）3CNH2 −CH2CH3 −CH2CH3 158 （CH3CH2）2NH −CH2−CH2 -CH２-CH２- 210 ピロリジン
実施例 ４ 17−エストラムスチンアミノアセテートの塩酸塩および
メタンスルホン酸塩 エストラムスチン（4.4g、0.01モル）およびＮ−tert
−ブトキシカルボニルグリシン（1.75g、0.01モル）を
メチレンクロライド（35ml）中に溶解した。ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（2.1g、0.01モル）および４−ジ
メチルアミノピリジン（0.1g、0.001モル）を加えそし
てその反応混合物を３時間撹拌した。生成したジシクロ
ヘキシル尿素を過により除去し、溶媒を慎重に蒸発さ
せた。油状残留物をアセトニトリル（10ml）中に溶解し
た。塩化水素（0.03モル）を含有するアセトニトリル
（40ml）を加え、その混合物を16時間撹拌した。得られ
た沈殿をフイルター上に集め、次いでメタノール／エー
テルから再結晶した。NMR分光学により確認された17−
エストラムスチンアミノアセテート塩酸塩（化合物No.
6:1）が3.2gの収量で得られた。融点220℃。
2 Ｈ -CH(CH３)２ 200 （CH3）2CHNH2
Ｈ -C(CH３)３ 172 （CH3）3CNH2 −CH2CH3 −CH2CH3 158 （CH3CH2）2NH −CH2−CH2 -CH２-CH２- 210 ピロリジン
実施例 ４ 17−エストラムスチンアミノアセテートの塩酸塩および
メタンスルホン酸塩 エストラムスチン（4.4g、0.01モル）およびＮ−tert
−ブトキシカルボニルグリシン（1.75g、0.01モル）を
メチレンクロライド（35ml）中に溶解した。ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（2.1g、0.01モル）および４−ジ
メチルアミノピリジン（0.1g、0.001モル）を加えそし
てその反応混合物を３時間撹拌した。生成したジシクロ
ヘキシル尿素を過により除去し、溶媒を慎重に蒸発さ
せた。油状残留物をアセトニトリル（10ml）中に溶解し
た。塩化水素（0.03モル）を含有するアセトニトリル
（40ml）を加え、その混合物を16時間撹拌した。得られ
た沈殿をフイルター上に集め、次いでメタノール／エー
テルから再結晶した。NMR分光学により確認された17−
エストラムスチンアミノアセテート塩酸塩（化合物No.
6:1）が3.2gの収量で得られた。融点220℃。
塩化水素の代りにメタンスルホン酸（0.03モル）を使
用しそして再結晶を省く以外は上記と同一の方法で操作
することにより17−エストラムスチンアミノアセテート
メタンスルホン酸塩（化合物No.6:2）が得られた。融点
206℃。
用しそして再結晶を省く以外は上記と同一の方法で操作
することにより17−エストラムスチンアミノアセテート
メタンスルホン酸塩（化合物No.6:2）が得られた。融点
206℃。
実施例 ５ 17−エストラムスチンアミノプロピオネート塩酸塩 実施例４に記載の方法を使用して下記の塩を得た。Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンから17−エ
ストラムスチン２−Ｌ−アミノプロピオネート塩酸塩を
得た。融点248℃。Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β
−アラニンから17−エストラムスチン３−アミノプロピ
オネート塩酸塩を得た。融点223℃。
−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンから17−エ
ストラムスチン２−Ｌ−アミノプロピオネート塩酸塩を
得た。融点248℃。Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−β
−アラニンから17−エストラムスチン３−アミノプロピ
オネート塩酸塩を得た。融点223℃。
実施例 ６ 17−エストラムスチンアミノアセテートメタンスルホン
酸塩 メチレンクロライド（30ml）中に溶解したエストラム
スチン（4.4g、0.01モル）にＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシン（2.2g、0.01モル）、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（2.25g、0.011モル）および４−ジメチル
アミノピリジン（0.12g、0.001モル）を加えた。この混
合物を室温で２時間撹拌した。生成したジシクロヘキシ
ル尿素を過により除去した。液を塩酸（２モル／
、10ml）、水（10ml）、炭酸ナトリウム溶液（１モル
／、25ml）および水（25ml）で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発器中で蒸発させ
た。残留油状物をエタノール（125ml）中に溶解した。
炭素上に担持させたパラジウム（1g、Pd含有量５％）を
加え、混合物を大気圧および室温において水素で処理し
た。反応が終了した時にその混合物を過し、溶媒を慎
重に蒸発させた。残留物をアセトニトリル（75ml）中に
溶解した。メタンスルホン酸（1g、0.01モル）を加え
た。混合物を18時間撹拌した後に沈殿をフイルター上に
集め、アセトニトリルで洗浄しそして室温で乾燥した。
17−エストラムスチンアミノアセテートメタンスルホン
酸塩が収量3.7gで得られた。融点204℃。
酸塩 メチレンクロライド（30ml）中に溶解したエストラム
スチン（4.4g、0.01モル）にＮ−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシン（2.2g、0.01モル）、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（2.25g、0.011モル）および４−ジメチル
アミノピリジン（0.12g、0.001モル）を加えた。この混
合物を室温で２時間撹拌した。生成したジシクロヘキシ
ル尿素を過により除去した。液を塩酸（２モル／
、10ml）、水（10ml）、炭酸ナトリウム溶液（１モル
／、25ml）および水（25ml）で洗浄し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発器中で蒸発させ
た。残留油状物をエタノール（125ml）中に溶解した。
炭素上に担持させたパラジウム（1g、Pd含有量５％）を
加え、混合物を大気圧および室温において水素で処理し
た。反応が終了した時にその混合物を過し、溶媒を慎
重に蒸発させた。残留物をアセトニトリル（75ml）中に
溶解した。メタンスルホン酸（1g、0.01モル）を加え
た。混合物を18時間撹拌した後に沈殿をフイルター上に
集め、アセトニトリルで洗浄しそして室温で乾燥した。
17−エストラムスチンアミノアセテートメタンスルホン
酸塩が収量3.7gで得られた。融点204℃。
実施例 ７ 17−エストラムスチン４−（N,N−ジメチルアミノ）ブ
チレート塩酸塩 メチレンクロライド（50ml）中のエストラムスチン
（4.4g、0.01モル）に４−ジメチルアミノブチリルクロ
ライド塩酸塩（1.3g、0.01モル）を加えた。この溶液を
２時間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物を結
晶化させた。生成物をエタノール溶液の活性炭素で処理
し次いでエタノール／エーテから再結晶した。収量6.5
g。融点205℃。生成物はNMR分光学により確認されて、1
7−エストラムスチン４−（N,N−ジメチルアミノ）ブチ
レート塩酸塩であつた。
チレート塩酸塩 メチレンクロライド（50ml）中のエストラムスチン
（4.4g、0.01モル）に４−ジメチルアミノブチリルクロ
ライド塩酸塩（1.3g、0.01モル）を加えた。この溶液を
２時間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物を結
晶化させた。生成物をエタノール溶液の活性炭素で処理
し次いでエタノール／エーテから再結晶した。収量6.5
g。融点205℃。生成物はNMR分光学により確認されて、1
7−エストラムスチン４−（N,N−ジメチルアミノ）ブチ
レート塩酸塩であつた。
実施例 ８ カルシウムイオンとの相互作用 溶液A:ジエタンスルホン酸カルシウム0.3モル／。炭
酸カルシウム（1.38g、15ミリモル）を、安定なpH＝5.3
が得られるまで1.0モル／のエタンスルホン酸溶液を
加えて溶解した。この溶液を水で希釈して50mlにした。
酸カルシウム（1.38g、15ミリモル）を、安定なpH＝5.3
が得られるまで1.0モル／のエタンスルホン酸溶液を
加えて溶解した。この溶液を水で希釈して50mlにした。
溶液B:ジエタンスルホン酸カルシウム0.3モル／。溶
液Ａの一部を水９部で希釈した。
液Ａの一部を水９部で希釈した。
溶液C:pH＝4.5である酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液0.05
モル／。氷酢酸（3.0g、0.05モル）を水800ml中に溶
解し、水酸化ナトリウム溶液１モル／で処理してpH＝
4.5にし次に希釈して１にした。
モル／。氷酢酸（3.0g、0.05モル）を水800ml中に溶
解し、水酸化ナトリウム溶液１モル／で処理してpH＝
4.5にし次に希釈して１にした。
供試化合物を溶液C50ml中に溶解した。数分後に透明
な溶液が得られた。５分後に溶液のＡまたはB 1mlを加
えることによつて等モル量の各カルシウムイオンを加え
た。混合物を３時間観察した。
な溶液が得られた。５分後に溶液のＡまたはB 1mlを加
えることによつて等モル量の各カルシウムイオンを加え
た。混合物を３時間観察した。
上記結果はカルシウムイオンの存在下における新規化
合物が、溶解されないエストラムスチンホスフエートカ
ルシウム塩を直ちに生成するのに必要とするエストラム
スチンホスフエートジナトリウム塩およびカルシウムイ
オンの各濃度よりも10倍高い濃度においてさえ沈殿を生
じていないことを示している。
合物が、溶解されないエストラムスチンホスフエートカ
ルシウム塩を直ちに生成するのに必要とするエストラム
スチンホスフエートジナトリウム塩およびカルシウムイ
オンの各濃度よりも10倍高い濃度においてさえ沈殿を生
じていないことを示している。
実施例 ９ 犬におけるエストラムスチンの経口バイオアベイラビリ
テイーに関するエストラムスチンホスフエートと新規な
エストラムスチンエステルとの比較 ビーグル犬４匹からなる各群に種々の製剤を投与し
た。投与量はエストラムスチンホスフエート140mgに相
当した。各動物を投与の前に絶食させそして投与後に0.
01M塩酸50mlを与えた。血液試料をガスクロマトグラフ
イーによつてエストラムスチンについて分析した（Ande
rsson,S−B,et al.,Acta Pharm.Suec.19,1（1982）参
照）。
テイーに関するエストラムスチンホスフエートと新規な
エストラムスチンエステルとの比較 ビーグル犬４匹からなる各群に種々の製剤を投与し
た。投与量はエストラムスチンホスフエート140mgに相
当した。各動物を投与の前に絶食させそして投与後に0.
01M塩酸50mlを与えた。血液試料をガスクロマトグラフ
イーによつてエストラムスチンについて分析した（Ande
rsson,S−B,et al.,Acta Pharm.Suec.19,1（1982）参
照）。
上記で使用した製剤は下記のとおりであつた。
1. エストラムスチンホスフエートジナトリウム塩の水
溶液、 2. 化合物No.6:2の水溶液、 3. 化合物No.4:2の水溶液。
溶液、 2. 化合物No.6:2の水溶液、 3. 化合物No.4:2の水溶液。
下記の第２表は、犬におけるエストラムスチンについ
ての血漿濃度対時間曲線の下で得られた面積、AUCを示
している。平均値はエストラムスチンホスフエート、化
合物No.6:2およびNo.4:2のそれぞれについて54+62、118
+60および83+62ng/ml×時間であつた。
ての血漿濃度対時間曲線の下で得られた面積、AUCを示
している。平均値はエストラムスチンホスフエート、化
合物No.6:2およびNo.4:2のそれぞれについて54+62、118
+60および83+62ng/ml×時間であつた。
実施例 10 平たい錠剤の処方 I. 化合物No.6:2,mg 160 コーンスターチ,mg 15 II. ポリビドン,mg ８ エタノール 十分量 III. コーンスターチ,mg 15 ステアリン酸マグネシウム,mg ２ Ｉを混合し、次に溶液IIと一緒にして顆粒にする。乾
燥しそして1mm篩に通して粉砕した後にIIIを加える。混
合物を圧縮して200mgの重量を有する錠剤を得る。
燥しそして1mm篩に通して粉砕した後にIIIを加える。混
合物を圧縮して200mgの重量を有する錠剤を得る。
実施例 11 カプセル剤の処方 実施例10で得た混合物をハードカプセル、サイズNo.1
中に充填する。
中に充填する。
本発明の化合物をラットに経口投与した場合のLD50は
2g/kg以上である。
2g/kg以上である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘンリ・レーネ・モツルベルイ スウエーデン国エス‐252 52ヘルシン グボルイ．ピテオガタン18 (72)発明者 スヴエン‐オーケ・ヨハンソン スウエーデン国エス‐260 35オエード クラ．ペー・エル 6440 (56)参考文献 特開 昭59−55900（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−17258（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (5)
- 【請求項１】次の一般式 （式中R1、R2およびR3は水素または１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキルからなる群より選択され、そして
またR2およびR3はＮ原子と一緒になって２〜５個の炭素
原子を有する環を形成することもできそしてｎは０、１
または２である）を有する新規化合物およびその製薬的
に許容しうる塩。 - 【請求項２】R2およびR3が等しいかまたは相異なってい
て、水素、メチルまたはエチルからなるものである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】ａ） 反応性置換基を有する酸でエストラ
ムスチンをエステル化して下記式II （式中R4は反応性置換基である）の化合物とし、次にこ
の式IIの化合物を一般式HNR2R3のアミンと反応させる
か、または ｂ） 一般式 （式中R5はR3であるか、または場合により保護基であ
る）のアミノ酸でエストラムスチンをエステル化してR4
が−NR2R5である前記一般式IIを有する中間体とし、次
にこれよりその保護基を除去することからなる、一般式
Ｉ （式中R1、R2およびR3は水素または１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキルからなる群より選択され、そして
またR2およびR3はＮ原子と一緒になって２〜５個の炭素
原子を有する環を形成することもできそしてｎは０、１
または２である）を有する化合物の製造方法。 - 【請求項４】式ＩにおいてR2およびR3が等しいかまたは
相異なっていて且つ水素、メチルまたはエチルからなる
群より選択される化合物を製造する請求項３記載の方
法。 - 【請求項５】活性成分としての一般式Ｉ （式中R1、R2およびR3は水素または１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキルからなる群より選択され、そして
またR2およびR3はＮ原子と一緒になって２〜５個の炭素
原子を有する環を形成することもできそしてｎは０、１
または２である）を有する化合物の１種またはそれ以上
を、好ましくは製薬的に許容しうる担体および所望によ
りその他の薬理学的に活性な剤と一緒に含有する抗癌剤
としての医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8802402-1 | 1988-06-28 | ||
| SE8802402A SE8802402D0 (sv) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Novel esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0253795A JPH0253795A (ja) | 1990-02-22 |
| JP2563587B2 true JP2563587B2 (ja) | 1996-12-11 |
Family
ID=20372746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1162850A Expired - Lifetime JP2563587B2 (ja) | 1988-06-28 | 1989-06-27 | 新規なエステル |
Country Status (25)
| Country | Link |
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| US (1) | US5036062A (ja) |
| EP (1) | EP0351561B1 (ja) |
| JP (1) | JP2563587B2 (ja) |
| KR (1) | KR910000607A (ja) |
| CN (1) | CN1031060C (ja) |
| AT (1) | ATE96446T1 (ja) |
| CA (1) | CA1317587C (ja) |
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| DE (1) | DE68910211T2 (ja) |
| DK (1) | DK318989A (ja) |
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| LV (1) | LV10235B (ja) |
| MD (1) | MD940402A (ja) |
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| PT (1) | PT90986B (ja) |
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| SE (1) | SE8802402D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
| FR2717690B1 (fr) * | 1994-03-24 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Application de stéroïdes aromatiques 3 substitués par un aminoalcoxy substitué à l'obtention d'un médicament pour contrôler la stérilité, notamment masculine. |
| GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| US20030108764A1 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Neill John Thomas | Method for improving bonding of circuit board substrates to metal surfaces and the articles formed thereby |
| CN101463295B (zh) * | 2008-11-28 | 2011-08-17 | 江苏海迅实业集团股份有限公司 | 半导体工业用清洗剂 |
| CN105636592A (zh) | 2013-07-11 | 2016-06-01 | 伊万斯彻有限公司 | 形成前药的化合物 |
| MX2020003470A (es) | 2017-10-19 | 2020-10-01 | Evestra Inc | Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada. |
| CN112979744B (zh) * | 2021-02-18 | 2022-02-15 | 齐齐哈尔医学院 | 具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1126386B (de) * | 1959-11-14 | 1962-03-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-aminosaeureestern |
| US3299104A (en) * | 1963-04-09 | 1967-01-17 | Leo Ab | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates |
| US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
| US4615835A (en) * | 1983-11-17 | 1986-10-07 | Stiftung Deutsches Krebsforschungs Zentrum | Steroid esters of N-(2-halogenethyl)-N-nitroso-carbamoylamino and acids and peptides therefore, as well as method for preparing them |
| JPS617292A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Japan Atom Energy Res Inst | 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法 |
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