JP2024517657A - 画像化および治療に最適な特性を備えた ｐｓｍａ 標的リガンド - Google Patents
画像化および治療に最適な特性を備えた ｐｓｍａ 標的リガンド Download PDFInfo
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Abstract
放射性金属同位体をキレート化しうるキレート部位とＰＳＭＡ標的化部位を組み込んだセラノシス剤が本明細書に開示される。 ＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を治療および／または検出するために使用することができるセラノスティック剤は、式を有し、そして、その錯体、アニオンまたは塩を含む。Ｒ１はキレート部分を含み、ａは０または１であり、ｎは１２～２１の整数であり、そしてＲ２は前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）標的化部分を含む。任意選択で、キレート部分は金属原子にキレート化され、ここで金属原子は、陽電子もしくは単一の光子を放出する金属同位体、またはアルファ、ベータ、またはオージェを放出する金属同位体である。【化１】JPEG2024517657000047.jpg2071
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［関連出願への相互参照］
本出願は、２０２１年４月２３日に出願された米国仮出願第６３／１７８，５６６号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年４月２３日に出願された米国仮出願第６３／１７８，５６６号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［連邦政府の後援による研究または開発に関する声明］
該当無し
該当無し
［開示分野］
本開示は、概して、疾患の治療および医療診断／画像化に関する。特に、本開示は、前立腺癌を標的にして治療し、前立腺癌を検出／画像化するために、キレート化放射性金属同位体を最適に含み得る、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする治療薬に関する。
本開示は、概して、疾患の治療および医療診断／画像化に関する。特に、本開示は、前立腺癌を標的にして治療し、前立腺癌を検出／画像化するために、キレート化放射性金属同位体を最適に含み得る、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする治療薬に関する。
「セラノスティックス」は、治療法と診断法の組み合わせに由来する用語であり、特定の疾患を標的とする薬剤を使用して、病状の診断と治療を同時または連続的に行うことができる新興医療分野である。セラノスティクスは医学物理学における研究開発の重要な分野となっており、特定の疾患標的物質に存在する放射性核種の同位体を変えることで、疾患標的物質を（例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）イメージングをそれぞれ容易にするために、β＋またはγ放出同位体を使用することによって）イメージングプローブから（例えば、標的放射線療法を促進するために、αまたはβ－粒子またはオージェ電子放出同位体を使用することによって）治療プローブに変えることができます。
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、正常組織と比較して転移性がん（前立腺癌等、ただしこれに限定されない）では過剰発現する可能性があり、ＰＳＭＡに特異的な放射性核種トレーサーがＰＥＴイメージングおよび標的放射線療法用に開発されている。例えば、Ｇｌｕ－尿素－Ｌｙｓ ＰＳＭＡ 結合モチーフを含む ＰＳＭＡ ターゲティング部分は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ などのリガンドを生成するためにさまざまな金属キレート剤（例：ＤＯＴＡ， ＮＯＴＡ）に結合されている。これらのリガンドは、特定のセラノスティック用途向けに適切な放射性核種でキレート化できる可能性がある。
ＰＳＭＡを標的とするこのようなリガンドの多くが当技術分野で知られているが、これらのリガンドには多くの重大な欠点がある。具体的には、それらは比較的短い血液循環半減期と不良な腫瘍保持を示す。さらに、それらは顕著なオフターゲット結合を示し、唾液腺組織と腎臓組織の両方に異なって保持される。さらに、これらの既知のリガンドは腎臓から排泄され（肝臓からの排泄はほとんどまたはまったくない）、一般に１つ以上のアルブミン結合剤と一緒に投与され、理想的なバイオアベイラビリティーとは言えない。したがって、当技術分野では、これらの欠点を持たない、放射線療法および／または画像化用途に使用するための、改良された癌標的セラノスティック剤が必要とされている。
既知のＰＳＭＡ標的リガンドについてさらに考慮すべき点は、αまたはオージェ電子エミッターを使用した標的放射線療法に対するリガンドの適合性である。放射線治療用に放出されるさまざまな種類の粒子（例：αまたはβ－粒子またはオージェ電子）は、異なる線形エネルギー移動（ＬＥＴ）を持ち、これによって各粒子タイプの距離ごとの実効線量が決まる。ＬＥＴが高くなるほど、より多くの放射線量が特定の領域に蓄積される。アルファ粒子とオージェ電子は高いＬＥＴを持っているため、効果的な治療のためには、そのような粒子を放出する放射性核種の送達に使用されるリガンドが放射性核種をできるだけ標的の近くに送達する必要がある。ただし、既知のリガンドはこれに対して最適化されていないため、αまたはオージェ電子エミッターによって送達される標的放射線療法には不適切である。
したがって、当技術分野では、αまたはオージェ電子エミッタとの使用に最適化された、放射線療法に使用するための改良された癌標的セラノスティック剤がさらに必要とされている。
［簡単な概略］
本開示は、癌画像化および／または放射線療法のための新しいセラノスティック剤および放射性金属キレートを提供する。ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージングに適したさまざまな陽電子およびガンマ放出金属をキレート化に使用できるほか、標的放射線療法用のさまざまなα、β、およびオージェ放出金属核種も利用できる。
本開示は、癌画像化および／または放射線療法のための新しいセラノスティック剤および放射性金属キレートを提供する。ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴイメージングに適したさまざまな陽電子およびガンマ放出金属をキレート化に使用できるほか、標的放射線療法用のさまざまなα、β、およびオージェ放出金属核種も利用できる。
本明細書に開示されるセラノスティック剤は、必要に応じて放射性金属同位体にキレート化することができる様々な金属キレート部分の１つと組み合わせたＰＳＭＡ標的部分を利用する。セラノスティック剤の薬物動態および関連特性は、ＰＳＭＡ 標的部分と金属キレート部分の間のリンカーの構造を変更することによって調整および最適化できる。
具体的には、セラノスティック剤の薬物動態を調整するために、リンカーの炭素鎖の長さが変更され、それによってセラノスティック剤の疎水性が変化した。セラノスティック剤の疎水性の変化が薬物動態に及ぼす影響も調査された。炭素鎖が長いほど疎水性が高まり、循環半減期が長くなりる。開示されたセラノスティック剤は全体的に、既知のリガンドと比較して、より長い循環半減期、生物学的利用能、およびより少ないオフターゲットターゲティング特性を示す。さらに、セラノスティック剤の排泄経路を調整することができ、疎水性の増加は肝臓排泄の増加（および腎臓排泄の減少）と相関する。最後に、開示されたセラノスティック剤は、標的アルファ線療法での特定の使用のために最適化することができる。
開示されたセラノスティック剤は、正常細胞と比較して、ＰＳＭＡ発現が増加した癌細胞に優先的に結合する。したがって、これらの薬剤は、前立腺癌およびＰＳＭＡ発現の増加に関連する他の癌の治療、ならびに癌の検出／画像化用途に使用することができる。治療処置において、セラノスティック剤には、がん細胞に治療量の放射線を局所的に送達するキレート化放射性金属同位体が含まれる。検出／画像化用途では、セラノスティック剤には、検出／画像化に使用できる信号を発するのに適したキレート化放射性金属同位体が含まれる。
したがって、本開示は、癌造影剤および／または標的癌放射線療法用の治療剤として使用することができるセラノスティック剤のファミリーを包含する。
第１の態様では、本開示は、次の式を有するセラノスティック剤、この式の錯体、陰イオン、または塩を包含する。
Ｒ１はキレート部分を含み、ａは０または１であり、ｎは１２から２１の整数であり、Ｒ２は前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする部分を含む。
いくつかの実施形態では、ｎは１２である。
いくつかの実施形態では、ｎは１３である。
いくつかの実施形態では、ｎは１４である。
いくつかの実施形態では、ｎは１５である。
いくつかの実施形態では、ｎは１６である。
いくつかの実施形態では、ｎは１７である。
いくつかの実施形態では、ｎは１８である。
いくつかの実施形態では、ｎは１９である。
いくつかの実施形態では、ｎは２０である。
いくつかの実施形態では、ｎは２１である。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも疎水性が高い。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも長期間、投与された被験体の体内に保持される。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも長期間、投与された被験体の体内の前立腺癌細胞に結合したままである。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、それが投与された被験体の体内で、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも優れたバイオアベイラビリティを有する。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較して、投与された被験体から肝臓から排泄される量が多い（そして腎臓から排泄される量が少ない）。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも少ない程度で、それが投与された被験体の唾液腺組織に結合する。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも少ない程度で、それが投与された被験体の腎臓組織に結合する。
いくつかの実施形態では、キレート部分は金属原子にキレート化される。いくつかのそのような実施形態では、金属原子は金属カチオンの形態である。いくつかのそのような実施形態では、キレート部分はアニオン性であり、そしてセラノスティック剤全体が電気的に中性になるように選択される。
いくつかの実施形態では、金属原子は、陽電子または単一の光子を放出する金属同位体、あるいはアルファ、ベータもしくはオージェを放出する金属同位体である。
いくつかの実施形態では、金属原子は陽電子または単一の光子を放出する金属同位体である。このような同位体は、イメージング用途での使用に特に適している。このような同位体の非限定的な例としては、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、金属原子は、アルファ、ベータ、またはオージェを放出する金属同位体である。このような同位体は、標的放射線療法用途での使用に特に適している。このような金属同位体の非限定的な例としては、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、キレート部分は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）およびその誘導体、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－二酢酸（ＮＯＤＡ）またはその誘導体の１つ、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）またはその誘導体の１つ、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）またはその誘導体の１つ、１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）またはその誘導体の１つ、１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン，１－グルタル酸－４，７，１０－三酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）またはその誘導体の１つ、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）またはその誘導体の１つ、１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸（ＣＢ－ＴＥ２Ａ）またはその誘導体の１つ、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、そのジエステル、またはその誘導体の１つ、２－シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡ）またはその誘導体の１つ、２－（４－イソチシアナトベンジル）－１，２，７，１０，１３－ヘキサアザシクロオクタデカン－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサ酢酸（ＨＥＨＡ）またはその誘導体の１つ、デフォロキサミン（ＤＦＯ）またはその誘導体の１つ、１，２－［［６－カルボキシピリジン－２－イル］メチルアミノ］エタン（Ｈ２ｄｅｄｐａ）またはその誘導体の１つ、ＨＯＰＯまたはその誘導体の１つ、ＭＡＣＲＯＰＡまたはその誘導体の１つ、またはＤＡＤＡまたはその誘導体の１つ、である。ＤＡＤＡは次の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ａは１である。他の実施形態では、ａは０である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の構造またはその陰イオンである。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ標的部分には、尿素ベースのＰＳＭＡ標的部分、チオールベースのＰＳＭＡ標的部分、またはリンベースのＰＳＭＡ結合部分が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ標的化部分は、Ｇｌｕ－尿素－ＬｙｓＰＳＭＡ結合モチーフを含む。
いくつかのそのような実施形態では、Ｒ２は以下の構造である。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ標的化部分は、ホスホルアミデートＰＳＭＡ標的化部分を含む。
いくつかのそのような実施形態では、Ｒ２は以下の構造である。
第２の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体とともに、上記のセラノスティック剤を含む組成物を包含する。いくつかの実施形態では、組成物は特定のアルブミン結合剤を含まない。
第３の態様では、本開示は、被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を治療するための方法を包含する。この方法は、癌を有する被験体に有効量の上記のセラノスティック剤を投与するステップを含み、セラノスティック剤はキレート部分にキレート化された金属原子を含み、金属原子はアルファ、ベータ、またはオージェを放出する金属同位体である。このステップを実行した結果、対象の癌は首尾よく治療される。
いくつかの実施形態では、治療される癌は前立腺癌または乳癌である。 いくつかの実施形態では、治療される癌は前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、金属同位体は、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７である。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤はアルブメン結合剤の非存在下で投与される。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮送達によって投与される。いくつかのそのような実施形態では、セラノスティック剤は静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に保持されるであろう期間よりも長い期間、セラノスティック剤が投与される被験体の体内に保持される。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡまたはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に結合されるであろう期間よりも長い期間、セラノスティック剤が投与される被験体の体内の前立腺癌細胞に結合されたままである。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、それが投与される被験体の体内において、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に有するであろうバイオアベイラビリティよりも大きいバイオアベイラビリティを有する。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に排泄されるであろう程度よりも高い程度に、それが投与された被験体から肝臓から排泄される（そして、より低い程度に腎臓から排泄される）。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に結合するであろう程度よりも低い程度で、それが投与される被験体の唾液腺組織に結合する。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に結合する程度よりも低い程度で、それが投与される被験体の腎臓組織に結合する。
第４の態様では、本開示は、ＰＳＭＡ発現の増加に関連する悪性細胞の増殖および／または成長を阻害するための方法を包含する。この方法は、１つまたは複数の悪性細胞を、上述のセラノスティック剤の有効量と接触させるステップを含み、セラノスティック剤は、キレート部分にキレート化された金属原子を含み、金属原子は、アルファ、ベータ、またはオージェを放出する金属同位体である。このステップを実行した結果、悪性細胞の成長および／または増殖が阻害される。
いくつかの実施形態では、金属同位体は、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７である。
いくつかの実施形態では、悪性細胞は、悪性前立腺細胞または悪性乳房細胞である。いくつかの実施形態では、悪性細胞は悪性前立腺細胞である。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、アルブミン結合剤の非存在下で１つまたは複数の悪性前立腺細胞と接触される。
いくつかの実施形態では、この方法は、生体内、生体外、または試験管内で実施される。
第５の態様では、本開示は、生体サンプル中のＰＳＭＡ発現の増加に関連する１つ以上の癌細胞を検出または画像化するための方法を提供する。この方法は、（ａ）生体サンプルを上記のセラノスティック剤と接触させるステップを含み、セラノスティック剤はキレート部分にキレート化された金属原子を含み、金属原子は陽電子または単一光子放出金属同位体である。それにより、セラノスティック剤は生体サンプル内の癌細胞に特異的に結合する。この方法は、（ｂ） 金属同位体に特徴的な信号を発している生体サンプル内の個々の細胞または領域を識別するステップを含む。これらのステップを実行した結果、１つまたは複数の癌細胞が検出または画像化される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の癌細胞は、前立腺癌細胞または乳癌細胞である。いくつかのそのような実施形態では、癌細胞は前立腺癌細胞である。
いくつかの実施形態では、金属同位体は、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍである。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤は、アルブミン結合剤の非存在下で生体サンプルと接触される。
いくつかの実施形態では、金属同位体に特徴的な信号を放出している生体サンプル内の個々の細胞または領域を識別するステップは、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージング、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）イメージング、またはガンマカメラプレーナーイメージングによって実行される。
いくつかの実施形態では、生体サンプルは被験体の一部または全部である。いくつかのそのような実施形態では、被験体はヒトである。
いくつかの実施形態では、生体サンプルと接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが保持される期間よりも長い期間、セラノスティック剤が被験体内で保持される。
いくつかの実施形態では、生体サンプルと接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが結合されるであろう期間よりも長い期間、セラノスティック剤が被験体内の前立腺癌細胞に結合されたままである。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤が、生体サンプルと接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが有するであろうバイオアベイラビリティよりも、被験体内でより高いバイオアベイラビリティを有する。いくつかの実施形態では、生体サンプルと接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが排泄されるであろう程度よりも、セラノスティック剤が被験体から肝臓から排泄される程度が大きい（そして腎臓から排泄される程度が小さい）。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤が、生体サンプルと接触した場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが結合する程度よりも低い程度で、被験体の前記唾液腺組織に結合する。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤が、生体サンプルと接触した場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡまたはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが結合する程度よりも低い程度で、被験体の腎臓組織に結合する。
いくつかの実施形態では、生体サンプルは被験体から得られる。いくつかのそのような実施形態では、被験体がヒトである。
第６の態様では、本開示は、被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を診断する方法を包含する。この方法は、生体サンプルが対象、対象の一部、または全体から得られる、上で概説したステップを含む。癌細胞が検出または画像化された場合、被験体は癌と診断される。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
第７の態様では、本開示は、ヒト被験体における癌治療の有効性をモニタリングする方法を包含し、ここで癌はＰＳＭＡ発現の増加と関連している。この方法は、生体サンプルに対して２つ以上の異なる時間で上に概説した検出／画像化ステップを実行するステップを含み、生体サンプルは被験体の一部、または全体から得られる。 ２つ以上の異なる時間の間の金属同位体に特徴的な信号の強度の変化は、癌治療の有効性と相関する。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、モニタリングされる癌治療は、化学療法および／または放射線療法である。
第８の態様では、本開示は、被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を治療する方法を提供し、この方法は、上で概説したステップを含み、生体サンプルは被験体の一部または全部であり、その後、被験体内の同定された個々の細胞または領域に外部放射線治療ビームを照射する。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
第９の態様では、本開示は、ＰＳＭＡ発現の増加に関連する被験体における癌を治療するためのセラノスティック剤の治療用量を決定する方法を包含する。この方法は、（ａ）上記の検出促進用量のセラノスティック剤を被験体に投与するステップと、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤は、キレート部分にキレート化された金属原子を含み、 金属原子は、陽電子または単一光子放出金属同位体であり、（ｂ）続いて、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体に特徴的な、被験体内の１つまたは複数の前立腺癌細胞に由来するシグナルを検出するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）で検出されたシグナルの強度からセラノスティック剤の治療用量を決定するステップと、を含む。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体は、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍである。
いくつかの実施形態では、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体に特徴的な、被験体内の１つまたは複数の前立腺癌細胞に由来するシグナルを検出するステップは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、またはガンマカメラプレーナーイメージングによって行われる。
いくつかの実施形態では、この方法は、決定された治療用量のセラノスティック剤を被験体に投与するステップをさらに含み、治療用量で使用されるセラノスティック剤は、キレート部分にキレート化された金属原子を含み、金属原子は、α、β、またはオージェを放出する金属同位体である。
いくつかの実施形態では、治療用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体は、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、または Ｔｈ－２２７である。
第１０の態様では、本開示は、ＰＳＭＡ発現の増加に関連する被験体における癌を治療する方法を包含し、（ａ）検出促進用量の上記のセラノスティック剤を被験体に投与するステップと、ここで、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤は、キレート部分にキレート化された金属原子を含み、金属原子は陽電子または単一光子放出金属同位体であり、（ｂ）続いて、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体に特徴的な、被験体内の１つまたは複数の癌細胞に由来するシグナルを検出するステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）で検出されたシグナルの強度からセラノスティック剤の治療用量を決定するステップと、（ｄ）上記の決定された治療用量のセラノスティック剤を被験体に投与するステップであって、治療用量で使用されるセラノスティック剤はキレート部分にキレート化された金属原子を含み、金属原子はアルファ、ベータ、またはオージェを放出する金属同位体であるステップと、を含む。これらのステップを実行した結果、被験体の癌が治療される。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体は、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍである。
いくつかの実施形態では、検出促進用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体に特徴的な、被験体内の１つまたは複数の癌細胞に由来するシグナルを検出するステップは、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、またはガンマカメラプレーナーイメージングによって実施される。
いくつかの実施形態では、治療用量で使用されるセラノスティック剤の金属同位体は、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７である。
第１１の態様では、本開示は、ＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌またはＰＳＭＡ発現の増加に関連する悪性細胞の画像化に使用するための、上記のセラノスティック剤の１つまたは複数を提供する。
いくつかの実施形態では、癌または癌細胞は、前立腺癌または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌または癌細胞は前立腺癌である。
第１２の態様では、本開示は、ＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌の治療に使用するための、上記のセラノスティック剤のうちの１つまたは複数を提供する。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
第１３の態様では、本開示は、ＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌の治療に使用するため、またはＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を治療もしくは画像化するためのセラノスティック剤の製造に使用するための、上記のセラノスティック剤の１つまたは複数を提供する。
いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌または乳癌である。いくつかのそのような実施形態では、癌は前立腺癌である。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、明細書、特許請求の範囲、および図面を検討すれば明らかになるであろう。
［Ｉ．概要］
本開示は、記載された特定の方法論、プロトコル、材料、および試薬に限定されず、これらは変更される可能性がある。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本開示は、記載された特定の方法論、プロトコル、材料、および試薬に限定されず、これらは変更される可能性がある。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。 同様に、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ」、および「ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ」は、互換的に使用することができる。 「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という用語およびその変形は、これらの用語が説明および特許請求の範囲に現れる場合、限定的な意味を持たない。 したがって、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｈａｖｉｎｇ」という用語は、互換的に使用することができる。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で特に言及されるすべての出版物および特許は、本発明に関連して使用される可能性のある出版物で報告される化学物質、機器、統計分析、および方法論の説明および開示を含むあらゆる目的のために参照により組み込まれる。本明細書で引用されるすべての参考文献は、当業者のレベルを示すものとして解釈されるべきである。
本開示は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、互変異性体、塩（それらのアニオン性成分およびカチオン性成分を含む）、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含む、それらの薬学的に許容される形態の本明細書に記載されるセラノスティック剤（中間体を含む）を包含する。 特に、セラノスティック剤が光学活性である場合、本発明は、特に、セラノスティック剤のエナンチオマーのそれぞれ、ならびにエナンチオマーのラセミ混合物を含む。「化合物」または「セラノスティック剤」という用語には、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、そのような形態の一部またはすべてが含まれる（ただし、その「塩」、「錯体」または「陰イオン」が明示的に記載されている場合もある）。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」とは、治療の必要性に照らして過度に劇薬的な副作用を伴わず、本明細書に記載される治療を達成するために被験体への投与に適切なセラノスティック剤または組成物または担体を意味する。
本明細書で用いる「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医学博士、または他の臨床医が求めている被験体、組織、または細胞の生物学的または医学的反応を引き出すような、セラノスティック剤の量または投与量を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な担体」には、あらゆる乾燥粉末、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体とは、本発明の方法における化合物を投与する目的に有用な物質であり、好ましくは非毒性であり、固体、液体、または気体の物質であってもよく、それ以外は不活性であり、薬学的に許容され、本発明の化合物と相溶性である。このような担体の例としては、限定されないが、マンニトール、コーン油のような油、ＰＢＳのような緩衝液、生理食塩水、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドのようなアミド、アルブミンのようなタンパク質、Ｔｗｅｅｎ８０のような洗浄剤、グルコース、ラクトース、シクロデキストリン、デンプンのようなモノ－およびオリゴ多糖類が挙げられる。
本明細書で使用される用語「投与する」または「投与」は、治療または予防すべき疾患または状態に罹患しているか、その危険性がある被験体に、本発明のセラノスティック剤または医薬組成物を提供することを指す。
薬理学における投与経路とは、薬物が体内に取り込まれる経路のことである。投与経路は一般的に、物質が適用される場所によって分類される。一般的な例としては、経口投与と静脈内投与がある。投与経路はまた、作用目標がどこにあるかによって分類することもできる。作用は、局所的なもの（局所）、経腸的なもの（全身に作用するが、消化管を通じて送達される）、非経口的なもの（全身に作用するが、消化管以外の経路で送達される）、吸入により肺を経由するものなどがある。
局所投与は、局所効果または遅延放出を重視し、例えば、物質をその作用が望まれる場所に直接適用することができる。しかしながら、局所投与という用語は、必ずしも物質の標的効果に関与することなく、身体の局所的な部位又は身体部分の表面に適用されるものとして定義されることもあり、この分類はむしろ適用部位に基づく分類の変形である。経腸投与では、所望の効果は一般的に全身的（非局所的）であり、物質は消化管を介して投与される。非経口投与では、望まれる効果は一般的に全身的であり、物質は消化管以外の経路で投与される。
局所投与の非限定的な例としては、皮膚上（皮膚への適用）、例えば、アレルギー検査や典型的な局所麻酔、例えば、喘息薬などの吸入投与、例えば、腸の画像診断のための造影剤などの浣腸、例えば、結膜炎のための抗生物質などの点眼（結膜上への）、外耳炎のための抗生物質やコルチコステロイドなどの点耳、および体内の粘膜を介するものなどが挙げられる。
経腸投与は、消化管のどの部分にも関与し、全身に影響を及ぼす投与である。その例としては、口から（経口）、錠剤、カプセル剤、滴下剤などの多くの薬物、胃ろう、十二指腸ろう、胃瘻などの多くの薬物と経腸栄養剤、直腸投与によるもの、坐薬などの様々な薬物が挙げられる。
非経口投与の例としては、静脈内投与（静脈に注入）、例えば多くの薬剤、完全非経口栄養剤動脈内投与（動脈に注入）、例えば血管攣縮の治療における血管拡張剤、塞栓症の治療のための血栓溶解剤、骨髄内注入（骨髄に注入）、筋肉内注入、脳内注入（脳実質に注入）、脳室内注入（脳室系に注入）、髄腔内注入（脊柱管に注入）、皮下注入（皮下に注入）などがある。このうち骨髄内注入は、骨髄が直接静脈系に排出されるため、実質的には間接的な静脈アクセスである。救急医療や小児科では、静脈内へのアクセスが困難な場合に、薬剤や輸液に骨髄内注入が用いられることがある。
本明細書では、「腹腔内注射」または「ＩＰ注射」という用語は、腹膜（体腔）への物質の注射を指す。ＩＰ注射は、ヒトよりも動物に適用されることが多い。 一般に、大量の血液代替液が必要な場合、あるいは低血圧やその他の問題で静脈注射に適した血管を使用できない場合には、ＩＰ注射が好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「ＰＳＭＡ－１１」は、以下の構造を有する当該分野で公知のＰＳＭＡ標的化リガンドを指す。
本明細書で使用される場合、「ＰＳＭＡ－６１７」という用語は、以下の構造を有する当該分野で公知のＰＳＭＡ標的化リガンドを指す。
本明細書で使用される場合、「ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ」という用語は、以下の構造を有する当該技術分野で公知のＰＳＭＡ標的化リガンドを指す。
［ＩＩ．ナノテクノロジー薬剤］
特定の局面において、本開示は、被験体または生物学的試料中のＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌細胞の検出／画像化のため、または被験体中のＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌の治療のために、任意選択で放射性金属同位体で標識され得るＰＳＭＡ標的化セラノスティック剤に向けられている。セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ標的部位と、放射性金属同位体をキレートできるキレート部位とを含む。これら２つの部位は、脂肪族鎖を含むリンカーによって連結されている。脂肪族鎖の長さを変えることで、開示されたセラノスティック剤の薬物動態、バイオアベイラビリティ、循環半減期、その他のパラメーターを調整し、最適化することができる。
特定の局面において、本開示は、被験体または生物学的試料中のＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌細胞の検出／画像化のため、または被験体中のＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌の治療のために、任意選択で放射性金属同位体で標識され得るＰＳＭＡ標的化セラノスティック剤に向けられている。セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ標的部位と、放射性金属同位体をキレートできるキレート部位とを含む。これら２つの部位は、脂肪族鎖を含むリンカーによって連結されている。脂肪族鎖の長さを変えることで、開示されたセラノスティック剤の薬物動態、バイオアベイラビリティ、循環半減期、その他のパラメーターを調整し、最適化することができる。
本開示は、特定のタイプの癌に限定されず、代わりに、ＰＳＭＡ発現の増加と関連する任意のタイプの癌を検出および／または治療するための組成物および方法を包含する。このような癌の非限定的な例としては、前立腺癌および乳癌が挙げられる。
〈Ａ．癌治療のための放射性金属アイソトープ〉
ＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を治療的に処置する開示された方法のために、セラノスティック剤に結合するか、またはセラノスティック剤を取り込む癌細胞（例えば、前立腺癌細胞）の死をもたらすであろう形態で電離放射線を放出することが知られている任意の放射性金属同位体を、キレート化によってセラノスティック剤に組み込むことができる。いくつかの実施形態において、放射性金属同位体は、標識されたセラノスティック剤を取り込むかまたは結合する細胞以外の組織への損傷を最小化する形態でその電離放射線を放出する。
ＰＳＭＡ発現の増加に関連する癌を治療的に処置する開示された方法のために、セラノスティック剤に結合するか、またはセラノスティック剤を取り込む癌細胞（例えば、前立腺癌細胞）の死をもたらすであろう形態で電離放射線を放出することが知られている任意の放射性金属同位体を、キレート化によってセラノスティック剤に組み込むことができる。いくつかの実施形態において、放射性金属同位体は、標識されたセラノスティック剤を取り込むかまたは結合する細胞以外の組織への損傷を最小化する形態でその電離放射線を放出する。
使用され得る放射性金属同位体の非限定的な例としては、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７が挙げられる。
いくつかの実施形態において、癌細胞および腫瘍における現在開示されているセラノスティック化合物のより長い保持率は、より長い半減期を有する本明細書での使用のために企図されているいくつかの放射性同位元素と組み合わせた場合に相乗的な利点を提供する。換言すれば、より長い半減期を有する治療用放射性同位元素（例えば、電離放射線を放出するもの）を、より長い癌細胞／腫瘍の保持率を有する本明細書に開示される標的化部位と組み合わせることによって、結果として生じるセラノスティック剤は、他の治療様式と比較して、延長された治療上有効な治療期間を提供することによって、より効果的に癌を治療することができる。その結果、これらのセラノスティック剤を投与される被験体は、治療用放射性同位元素の投与量の低減および／またはセラノスティック剤の投与回数の低減のいずれかで、効果的な治療を受けることができる。
ある特定の実施形態では、癌治療のための長寿命同位体を有するセラノスティック剤があり、同位体の半減期は少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０日である。例えば、放射性同位体は、半減期が６日の１７７Ｌｕ、または半減期が１０日の２２５Ａｃ、または半減期が２０日の２２７Ｔｈであり得る。
〈Ｂ．悪性固形腫瘍検出／画像化のための放射性金属アイソトープ〉
ＰＳＭＡ発現の増加に関連するがんを検出／画像化する開示された方法のために、従来の画像化手段によって容易に検出可能な形態で放射線を放出することが知られている任意の放射性金属同位体を、キレート化によってセラノスティック剤に組み込むことができる。「従来のイメージング手段」の非限定的な例としては、ガンマ線検出、ＰＥＴスキャン、およびＳＰＥＣＴスキャンが挙げられる。使用され得る放射性金属同位体の非限定的な例としては、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍが挙げられる。
ＰＳＭＡ発現の増加に関連するがんを検出／画像化する開示された方法のために、従来の画像化手段によって容易に検出可能な形態で放射線を放出することが知られている任意の放射性金属同位体を、キレート化によってセラノスティック剤に組み込むことができる。「従来のイメージング手段」の非限定的な例としては、ガンマ線検出、ＰＥＴスキャン、およびＳＰＥＣＴスキャンが挙げられる。使用され得る放射性金属同位体の非限定的な例としては、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍが挙げられる。
一実施形態では、薬剤が腎排泄されないことを考えると、膀胱が病変を不明瞭にしないので、おそらくもう一つのクレームは、原発性前立腺疾患のより高感度な検出であり得る。
〈Ｃ．ＰＳＭＡ標的部位〉
開示された組成物および方法は、ＰＳＭＡを効果的に標的化する任意の部位を使用することができる。使用され得るＰＳＭＡ標的化部分の非限定的な例としては、チオールベース、尿素ベース、およびリンベースのＰＳＭＡ標的化部分、例えば、Ｍａｃｈｕｌｋｉｎらによって開示されたもの（Ｅ． Ｍａｃｈｕｌｋｉｎ， Ｙａｎ Ａ． Ｉｖａｎｅｎｋｏｖ， Ａｎａｓｔａｓｉａ Ｖ． Ａｌａｄｉｎｓｋａｙａ， Ｍａｒｋ Ｓ． Ｖｅｓｅｌｏｖ， Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ａ． Ａｌａｄｉｎｓｋｉｙ， Ｅｌｅｎａ Ｋ． Ｂｅｌｏｇｌａｚｋｉｎａ， Ｖｉｃｔｏｒ Ｅ． Ｋｏｔｅｌｉａｎｓｋｙ， Ａｒｔｅｍ Ｇ． Ｓｈａｋｈｂａｚｙａｎ， Ｙｕｒｉ Ｂ． Ｓａｎｄｕｌｅｎｋｏ ＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｇ． Ｍａｊｏｕｇａ （２０１６） Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ， ＳＡＲ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ， ２４：８， ６７９－６９３， ＤＯＩ： １０．３１０９／１０６１１８６Ｘ．２０１６．１１５４５６４）を参照し、これを本明細書に組み込む。
開示された組成物および方法は、ＰＳＭＡを効果的に標的化する任意の部位を使用することができる。使用され得るＰＳＭＡ標的化部分の非限定的な例としては、チオールベース、尿素ベース、およびリンベースのＰＳＭＡ標的化部分、例えば、Ｍａｃｈｕｌｋｉｎらによって開示されたもの（Ｅ． Ｍａｃｈｕｌｋｉｎ， Ｙａｎ Ａ． Ｉｖａｎｅｎｋｏｖ， Ａｎａｓｔａｓｉａ Ｖ． Ａｌａｄｉｎｓｋａｙａ， Ｍａｒｋ Ｓ． Ｖｅｓｅｌｏｖ， Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ａ． Ａｌａｄｉｎｓｋｉｙ， Ｅｌｅｎａ Ｋ． Ｂｅｌｏｇｌａｚｋｉｎａ， Ｖｉｃｔｏｒ Ｅ． Ｋｏｔｅｌｉａｎｓｋｙ， Ａｒｔｅｍ Ｇ． Ｓｈａｋｈｂａｚｙａｎ， Ｙｕｒｉ Ｂ． Ｓａｎｄｕｌｅｎｋｏ ＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｇ． Ｍａｊｏｕｇａ （２０１６） Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ， ＳＡＲ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ， ２４：８， ６７９－６９３， ＤＯＩ： １０．３１０９／１０６１１８６Ｘ．２０１６．１１５４５６４）を参照し、これを本明細書に組み込む。
〈Ｄ．非限定的な例示的治療薬〉
開示された構造は、脂肪族炭化水素鎖とＰＳＭＡ標的化部位とが結合したキレート部位を含む骨格を利用している。一旦合成されると、セラノスティック剤は、前立腺腫瘍選択性を保持しながら注射に適するような製剤特性を保有しなければならない。以下に２つの異なるセラノスティック剤、ＰＳＭＡ－Ｃ１２とＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の非限定的な例示的シリーズを示す。２つの構造の左側はキレート部位で、これに放射性金属同位体がキレートされて最終的な画像化または治療薬が生成される。脂肪族リンカーは各構造の中央にあり、ＰＳＭＡ標的部位は各構造の右側にある。
開示された構造は、脂肪族炭化水素鎖とＰＳＭＡ標的化部位とが結合したキレート部位を含む骨格を利用している。一旦合成されると、セラノスティック剤は、前立腺腫瘍選択性を保持しながら注射に適するような製剤特性を保有しなければならない。以下に２つの異なるセラノスティック剤、ＰＳＭＡ－Ｃ１２とＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の非限定的な例示的シリーズを示す。２つの構造の左側はキレート部位で、これに放射性金属同位体がキレートされて最終的な画像化または治療薬が生成される。脂肪族リンカーは各構造の中央にあり、ＰＳＭＡ標的部位は各構造の右側にある。
〈Ｅ．例示的な治療薬の合成方法〉
ＰＳＭＡ標的リジン－ウレイド－グルタミン酸リガンド２の合成をスキーム１に示す。トリホスゲンとの反応による中間体イソシアネートの形成を経由してＬ－グルタミン酸のジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルから合成を開始し、続いてＮε－Ｚ－Ｌ－リジンｔ－ブチルエステルと反応させ、公知の手順（Ｉｖａｎｅｎｋｏｖ ＩＡら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、２０１９、２９、１２４６－１２５５）に従って化合物１を提供した。水素化により１のＣｂｚ基を除去すると、コア配位子２が得られた。
ＰＳＭＡ標的リジン－ウレイド－グルタミン酸リガンド２の合成をスキーム１に示す。トリホスゲンとの反応による中間体イソシアネートの形成を経由してＬ－グルタミン酸のジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルから合成を開始し、続いてＮε－Ｚ－Ｌ－リジンｔ－ブチルエステルと反応させ、公知の手順（Ｉｖａｎｅｎｋｏｖ ＩＡら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、２０１９、２９、１２４６－１２５５）に従って化合物１を提供した。水素化により１のＣｂｚ基を除去すると、コア配位子２が得られた。
ＰＳＭＡ－Ｃ１２の合成スキームを以下に示す。合成の第１段階において、ＤＯＴＡトリス－ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、カップリング剤としてＣＯＭＵを使用して、ベンジル１２－アミノドデカノエート（（Ｉｖａｎｅｎｋｏｖ ＩＡら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、２０１９、２９、１２４６－１２５５）にカップリングさせた。カップリング生成物３を触媒水素化に供し、ベンジル保護基を除去した。得られたカルボン酸４をＰＰＡＡ（ｎ－プロピルホスホン酸無水物）の存在下でアミノ化合物２とカップリングさせ、すべてのカルボキシ基がｔｅｒｔ－ブチルエステルとして保護された化合物５を得た。ジオキサン中４Ｍ塩酸を用いてグローバルなｔ－ブチルエステル脱保護を行い、ＰＳＭＡ Ｃ１２化合物６を塩酸塩として得た。
ＰＳＭＡ ＰｈＣ１８化合物の合成をスキーム３に示す。ＰＰＡＡを介したコアリガンド２と１８－（ｐ－ヨードフェニル）－オクタデカン酸との反応により、化合物７が得られた。ＣｕＩ／Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン触媒反応（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｊら， Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００５， ２２０９－２２１３）により、７中の芳香族ヨウ化物をアジドに置換した。８の芳香族アジドを触媒的水素化で還元すると、芳香族アミン９が得られた。この化合物をＤＯＴＡトリス－ｔｅｒｔ－ブチルエステルとカップリングさせ、完全に保護されたＰＳＭＡ ＰｈＣ１８前駆体１０を得た。すべてのｔ－Ｂｕエステル基をジオキサン中の４Ｍ塩酸で除去し、ＰＳＭＡ ＰｈＣ１８化合物１１を塩酸塩として得た。
〈Ｆ．セラノスティック剤の電荷バランス〉
本開示全体を通して述べたように、開示されたセラノスティック剤には、多数の異なる公知のキレート部位が使用され得る。金属放射性同位元素がキレート部位にキレート化される好ましい実施形態では、得られる錯体は全体として電気的に中性である。典型的には、選択された金属放射性同位元素は、正に荷電した陽イオンの形態であり、従って、キレート化部位は、金属陽イオンの正の電荷と等しい大きさの負の電荷を有するように選択される。
本開示全体を通して述べたように、開示されたセラノスティック剤には、多数の異なる公知のキレート部位が使用され得る。金属放射性同位元素がキレート部位にキレート化される好ましい実施形態では、得られる錯体は全体として電気的に中性である。典型的には、選択された金属放射性同位元素は、正に荷電した陽イオンの形態であり、従って、キレート化部位は、金属陽イオンの正の電荷と等しい大きさの負の電荷を有するように選択される。
〈Ｇ．脂肪族炭化水素リンカーの長さを調節して所望の特性を調整する〉
開示されたセラノスティック剤のリンカーとして使用される脂肪族炭化水素鎖は、セラノスティック剤の特性を調整し、最適化する鍵となる。リンカーの長さは炭素数１２～２１であり、炭素鎖を短くおよび／または長くすることにより、セラノスティック剤の多くの関連する化学的および生物学的特性を変化させることができることが見出されている。従って、リンカーの長さは、与えられた特定の用途に対してそのような特性を最適化するように選択することができる。
開示されたセラノスティック剤のリンカーとして使用される脂肪族炭化水素鎖は、セラノスティック剤の特性を調整し、最適化する鍵となる。リンカーの長さは炭素数１２～２１であり、炭素鎖を短くおよび／または長くすることにより、セラノスティック剤の多くの関連する化学的および生物学的特性を変化させることができることが見出されている。従って、リンカーの長さは、与えられた特定の用途に対してそのような特性を最適化するように選択することができる。
基本的に、脂肪族炭化水素鎖の長さを変えると、セラノスティック剤の疎水性に影響を与える。具体的には、鎖を炭素原子１２個から２１個まで長くすると、セラノスティック剤は全体として疎水性が増す。この基本的な変化は、開示されたセラノスティック剤の多くの関連する生物学的特性と相関しており、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔなどの従来知られているＰＳＭＡ標的リガンドに対して驚くべき利点を与えることが見出されている。
一例では、炭化水素鎖を長くすることで、投与された被験体内におけるセラノスティック剤の循環半減期が長くなることが見出された。被験体内においてより長い期間、薬剤が保持される場合、１回の投与で前立腺癌治療を提供することができ、より長い期間、前立腺癌の検出を促進することができる。
第二の関連例では、炭化水素鎖を長くすることで、セラノスティック剤が被験体内の前立腺癌細胞に結合したままである時間が長くなることが見出された。この場合も、１回の投与で効果的な前立腺癌治療を提供できる時間を延長し、前立腺癌の検出を容易にすることができる。
第三の例では、炭化水素鎖を長くすることで、投与される被験体内でのセラノスティック剤の生物学的利用能が増加することが見出された。さらに、開示されたリンカーを有するセラノスティック剤は、アルブミン結合剤とともに投与される必要がなく、従来知られているＰＳＭＡ標的リガンドと比較して、バイオアベイラビリティがさらに向上する。バイオアベイラビリティの増加は、セラノスティック剤の有効投与量がより少ないことを意味し、これは放射性（そして潜在的に有毒な）金属を被験体に投与する場合に特に有利である。
第四の例では、炭化水素鎖を長くすることが、セラノスティック剤の排泄経路に影響を与えることが見出された。炭化水素鎖の長さが１２である場合、これまで知られているＰＳＭＡ標的リガンドで報告されているように、セラノスティック剤は主に腎臓から排泄される。しかし、炭化水素鎖が長くなるにつれて、セラノスティック剤は肝臓からより多く排泄されるようになる（腎臓からはより少なく排泄される）。従って、セラノスティック剤の炭化水素鎖の長さは、腎排泄と肝排泄の最適な組み合わせを得るために選択することができる。
第五の例では、炭化水素鎖を長くすることにより、セラノスティック剤のｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ結合の程度が減少することが見出された。具体的には、より長い炭化水素鎖を有するセラノスティック剤は、以前に知られているＰＳＭＡ標的化リガンドについて報告されているように、それらが投与された被験体の唾液腺または腎臓組織に収集または結合しないことが見出された。従って、開示されたセラノスティック剤は、改善された前立腺癌標的化プロファイルを有する。
最後に、アルファ粒子を用いた治療では、アルファ線を放出する放射性同位元素を標的とする前立腺がん細胞のできるだけ近くに送達することが重要である。開示されたセラノスティック剤には、これまで知られているＰＳＭＡ標的リガンドに使用されている嵩高いリンカー（典型的には１つ以上のフェニル基を含む）がないため、開示されたセラノスティック剤は、アルファ粒子に基づく治療により効果的に最適化することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示されるセラノスティック剤は、薬剤が腎排泄されないことを考慮すると、膀胱が病変を不明瞭にしないので、原発性前立腺疾患のより高感度な検出を提供することが企図される。このようにして、前立腺癌を有すると疑われる個体を処置する方法は、本明細書中に開示されるセラノスティック剤の有効量を投与すること、および採用される放射性同位体に従った検出の適切な態様を使用して、個体の原発性前立腺疾患を検出することを含み得ることが企図される。
いくつかの実施形態では、セラノスティック剤にキレート化された放射性同位元素がイメージング剤としての有用性と抗癌治療剤としての有用性を併せ持つ、二重機能のセラノスティック剤が企図されている。
〈Ｈ．剤形および投与方法〉
任意の投与経路が、開示されたセラノスティック剤を被験体に投与するために好適であり得る。一実施形態では、開示されたセラノスティック剤は、静脈内注射を介して被験体に投与され得る。別の実施形態において、開示されたセラノスティック剤は、非経口投与、経鼻投与、舌下投与、直腸投与、または経皮投与などの任意の他の適切な全身送達を介して被験体に投与され得る。
任意の投与経路が、開示されたセラノスティック剤を被験体に投与するために好適であり得る。一実施形態では、開示されたセラノスティック剤は、静脈内注射を介して被験体に投与され得る。別の実施形態において、開示されたセラノスティック剤は、非経口投与、経鼻投与、舌下投与、直腸投与、または経皮投与などの任意の他の適切な全身送達を介して被験体に投与され得る。
別の実施態様において、開示されたセラノスティック剤は、鼻腔系または口から、例えば吸入により被験体に投与され得る。
別の実施形態では、開示されたセラノスティック剤は、腹腔内注射またはＩＰ注射を介して被験体に投与され得る。
特定の実施形態において、開示されたセラノスティック剤は、薬学的に許容される塩として提供され得る。しかしながら、他の塩が、セラノスティック剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩の調製において有用であり得る。適切な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液とセラノスティック剤の溶液を混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。
開示されたセラノスティック剤が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。開示されたアルキルホスホコリン類似体が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体およびその混合物はすべて、任意の割合で、本開示の範囲内に包含される。
本開示はまた、開示された１つ以上のセラノスティック剤を薬学的に許容される担体と関連して含む薬学的組成物を使用する方法も含む。好ましくは、これらの組成物は、タブレット、ピル、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、無菌非経口溶液または懸濁剤、定量エアロゾルまたは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注射器デバイス剤または坐剤などの単位剤形であり、非経口、経鼻、舌下、または直腸投与用の単位剤形であり、あるいは吸入または気腹による投与用の単位剤形である。
タブレットのような固体組成物を調製するために、主要な活性成分を、薬学的に許容される担体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような従来の打錠成分、および他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のための均質な混合物を含む固体製剤前組成物を形成する。このような製剤前組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分が組成物全体に均一に分散していることを意味し、そのため組成物はタブレット、ピルおよびカプセルのような均等に有効な単位剤形に容易に小分けすることができる。この固形プレフォーミュレーション組成物は、次に、０．１～約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上述のタイプの単位剤形に小分けされる。典型的な単位剤形は、１～１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレットまたはピルは、長期作用の利点をもたらす投与量を提供するために、コーティングまたは他の方法で配合することができる。例えば、タブレットまたはピルは、内用量成分と外用量成分からなり、後者は前者の上に被包された形態である。この２つの成分は腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は胃での崩壊に抵抗し、内部成分がそのまま十二指腸に通過するか、あるいは放出を遅延させる役割を果たす。このような腸溶層またはコーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
経口または注射による投与のためにセラノスティック剤を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油のような食用油との風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンなどの合成および天然ガムが挙げられる。
開示されたセラノスティック剤は、注射可能な担体系との組み合わせを含め、医薬注射剤形の形態で製剤化された場合に特に有用である。本明細書で使用されるように、注射可能な剤形および注入剤形（すなわち、非経口剤形）には、リポソーム注射剤または活性薬剤物質を封入するリン脂質を有する脂質二重層小胞が含まれるが、これらに限定されない。注射剤には、非経口使用を意図した無菌製剤が含まれる。
ＵＳＰによって定義されているように、注射剤には５つの異なるクラスが存在する。乳剤、脂質、粉末、溶液、および懸濁液である。乳剤注射には、非経口投与を意図した無菌でパイロジェンフリーの製剤からなる乳剤が含まれる。溶液注射用脂質複合体および粉末は、非経口投与用の溶液を形成するために再構成することを意図した無菌製剤である。懸濁注射用粉末は、非経口用に懸濁液を形成するために再構成することを意図した無菌製剤である。リポソーム懸濁注射用凍結乾燥粉末は、非経口用に再構成することを意図した無菌凍結乾燥製剤であり、脂質二重層内または水性空間内に活性薬物を封入するために使用されるリン脂質を有する脂質二重層小胞などのリポソームの組み込みを可能にする方法で製剤化され、それにより再構成時に製剤が形成され得る。溶液注射用凍結乾燥粉末は、凍結乾燥（「凍結乾燥」）により調製された溶液を対象とする剤形であり、この工程では、凍結状態の製品から極めて低い圧力で水分を除去し、その後に液体を添加することにより、注射の要件にあらゆる点で適合する溶液を作製する。懸濁注射用凍結乾燥粉末は、適切な流体媒体中に懸濁された固体を含む非経口使用を意図した液体製剤であり、すべての点で無菌懸濁液の要件に適合しており、懸濁液を意図した医薬剤は凍結乾燥により調製される。溶液注射剤には、注射に適した適切な溶媒または互いに混和性のある溶媒の混合物に溶解した１つまたは複数の薬物物質を含む液体製剤が含まれる。
溶液濃縮注射は、適切な溶媒を添加すると、注射のための要件にすべての点で適合する溶液が得られる、非経口使用のための無菌調製物を含む。懸濁液注射は、液相全体に分散した固体粒子を含む（注射に適した）液体製剤であり、粒子は不溶性であり、油相が水相全体に分散しているか、またはその逆である。懸濁液リポソーム注射剤は、リポソーム（通常、脂質二重層内または水性空間内に活性薬物を封入するために使用されるリン脂質を含む脂質二重層小胞）が形成されるような方法で水相全体に分散された油相を有する液体製剤（注射に適する）である。懸濁超音波注射剤は、液相全体に分散した固体粒子を含む液体製剤（注射に適する）であり、粒子は不溶性である。さらに、懸濁液を通してバブリングされる気体として超音波処理されることもあり、その結果、固体粒子による微小球が形成される。
非経口キャリア系は、溶媒および共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、増粘剤、乳化剤、キレート化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、還元剤、抗菌保存剤、増量剤、保護剤、強壮調整剤、および特別な添加剤のような、１つまたは複数の薬学的に適切な賦形剤を含み得る。
以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の説明および以下の実施例から当業者には明らかとなり、添付の特許請求の範囲に属する。
［ＩＩＩ．実施例］
〈例１ インビボイメージングの概念実証〉
（要約）：
本実施例では、ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ ＰｈＣ－１８（８６Ｙで放射性標識）がＩＣＲマウスに取り込まれ、ＩＣＲマウス内に保持されることを実証し、開示されたセラノスティック剤を標的化放射線治療および／またはイメージング薬剤として使用する概念実証を提供する。さらに、２つの化合物間の炭化水素鎖の長さの違いが、セラノスティック剤の使用に関連する特性に影響を及ぼすことが見出された。したがって、上記で概説したように、開示されたセラノスティック剤を特定の用途のために調整および／または最適化するために炭化水素鎖の長さを変更する概念実証が得られた。
〈例１ インビボイメージングの概念実証〉
（要約）：
本実施例では、ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ ＰｈＣ－１８（８６Ｙで放射性標識）がＩＣＲマウスに取り込まれ、ＩＣＲマウス内に保持されることを実証し、開示されたセラノスティック剤を標的化放射線治療および／またはイメージング薬剤として使用する概念実証を提供する。さらに、２つの化合物間の炭化水素鎖の長さの違いが、セラノスティック剤の使用に関連する特性に影響を及ぼすことが見出された。したがって、上記で概説したように、開示されたセラノスティック剤を特定の用途のために調整および／または最適化するために炭化水素鎖の長さを変更する概念実証が得られた。
（材料、方法、結果）：
ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８化合物の構造は上記を参照。疎水性は、分子の脂肪族部分のメンバー数を変えることで変化させた。
ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８化合物の構造は上記を参照。疎水性は、分子の脂肪族部分のメンバー数を変えることで変化させた。
化合物ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を、１～２ｍｇ／ｍＬの濃度で水に溶解した。Ｙ－８６による放射性標識は、ＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ５．０）中、９０～９５℃で３０分から１時間、一定に撹拌しながら実施した。８６ＹのｍＣｉあたり１０マイクログラムの化合物が使用され、定量的な放射化学収率が得られた。化合物の精製は、逆相固相クロマトグラフィーを使用して実施し、精製された化合物を生理学的注射媒体（例えば、生理食塩水）に再溶解した。品質管理は逆相ＨＰＬＣを使用して実施された。
ＰＥＴ／ＣＴイメージング研究では、１００～２５０μＣｉの８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２および８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を正常なＩＣＲマウスに静脈内投与し、注射後０、１、２日目にマウスをスキャンした。結果を図１（８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２の場合）および図２（８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の場合）に示す。血液循環動態は、心臓の関心領域分析を通じて分析された。
ＰＥＴイメージングにより、２つの化合物の間で著しく異なる血液動態および排泄プロファイルが明らかになった。８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２は「古典的な」ＰＳＭＡ阻害剤と同様に作用し、循環半減期が短く腎排泄があったのに対し、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は循環半減期が長く、肝胆汁排泄が長かったことが示された。我々の知る限り、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は、アルブミン結合を伴わずに長い循環を示し、主に肝臓排泄を行う唯一のＰＳＭＡ阻害剤である。これらの特徴は、前立腺がんセラノスティック剤としてこれまでに知られている他のＰＳＭＡリガンドよりも明らかな利点がある。
〈例２ 治療薬の比較研究〉
この例では、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｃ１２、およびＰＳＭＡ ＰｈＣ－１８セラノスティック化合物の特性を比較した。
この例では、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｃ１２、およびＰＳＭＡ ＰｈＣ－１８セラノスティック化合物の特性を比較した。
（材料、方法、結果）：
ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８化合物の構造については上記を参照。
ＰＳＭＡ－Ｃ１２およびＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８化合物の構造については上記を参照。
化合物ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｃ１２、およびＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を、上記のようにＬｕ－１７７または８６Ｙで放射性標識した。品質管理は逆相ＨＰＬＣを使用して実施した。
表１は、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２、および１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の分配係数（ｌｏｇＰ）と分配係数（ｌｏｇＤ）を示している。１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７と１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２は同様の疎水性を持っているが、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は２桁疎水性が優れている。
８６Ｙを放射性リガンドとして使用して、ＬＮＣａｐ細胞（ＰＳＭＡ陽性、アンドロゲン感受性ヒト前立腺腺癌細胞）において競合的結合アッセイを実施した。図３に示すように、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７および８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２は、それぞれ３９．５ｎＭおよび５８．２ｎＭの半阻害濃度（ＩＣ５０）で、ＰＳＭＡ発現細胞に対して同様の結合親和性を示した。
次に、ＰＣ３－ＰＩＰ腫瘍異種移植片（ＰＳＭＡ陰性腫瘍）を有するヌードマウスに、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２、または８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を静脈内注射し、注射後７２時間までスキャンして、ＰＥＴ／ＣＴイメージング研究を実施した。結果を図４Ａ－４Ｃに示す。図４Ｃでは、疎水性化合物８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は血液循環が長く、腎クリアランスは最小であった。注目すべきは、腫瘍の取り込みと滞留が８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７（図４Ａ）および８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２（図４Ｂ）と比較して有意に改善されていることである。
次に、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２、または８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を静脈内注射したＰＣ３－ＰＩＰ腫瘍異種移植片について関心領域分析を行い、注射後７２時間までスキャンした。図５に見られるように、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は半減期が１１．７時間と長く血液循環を示し、腎クリアランスは最小であった。８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の腫瘍への取り込みは、注射後２４時間（ｐ．ｉ．）でプラトーとなる。
次に、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７および８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２を静脈内注射したＰＣ３－ＰＩＰマウスでは注射後２４時間、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を投与したマウスでは注射後７２時間に、最後のイメージングタイムポイントに続いて生体外生体分布分析を行った。図６に示すように、生体内分布の時点では、３つの化合物すべてについて、腫瘍がすべての分析組織の中で最も高い取り込みを示した。８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７は、親水性化合物８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７および８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２と比較して、かなり遅い時点で３倍高い腫瘍取り込みを示した。
次に、ＰＳＭＡの発現が低いＬＮＣａｐ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスで、ＰＥＴ／ＣＴイメージング研究を実施した。マウスに８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２、または８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を静脈内注射し、注射後７２時間までスキャンした結果を図７Ａ～７Ｃに示す。図７Ｃに見られるように、より疎水性の化合物８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は、他の２つの化合物と比較して、血液循環の延長と腎クリアランスの最小化を示した。８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の腫瘍への取り込みおよび保持は、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７と比較して有意に改善されていた。
最後に、ＬＮＣａｐ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２、または８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８を静脈内注射し、注射後７２時間までスキャンしたＰＥＴ／ＣＴ画像について、関心領域分析を行った。図８からわかるように、８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８は半減期が１５．１時間と長く血液循環を示し、腎クリアランスは最小であった。８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８の腫瘍への取り込みは注射後２４時間で停滞し、注射後７２時間では注射後２４時間の８６Ｙ－ＰＳＭＡ－６１７および８６Ｙ－ＰＳＭＡ－Ｃ１２の取り込みより５倍高かった。８６Ｙ－ＰＳＭＡ－ＰｈＣ１８では、正常臓器からの安定したクリアランスが認められた。
本発明の他の実施態様および用途は、本明細書に開示された発明の明細書および実施態様からの考察から当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書中に例示され記載された特定の試薬、配合物、反応条件等に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に含まれるようなそれらの改変形態を包含する。
Claims (98)
- 以下の式を有するセラノスティック剤
Ｒ１はキレート部分を含み、
ａは０または１であり、
ｎは１２～２１の整数であり、
Ｒ２は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする部分を含む、セラノスティック剤。 - ｎは１２である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１３である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１４である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１５である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１６である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１７である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１８である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは１９である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは２０である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- ｎは２１である、請求項１に記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも疎水性が高い、請求項１～１１のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも長い期間、投与された被験体の体内で保持される、請求項１～１２のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも長期間、投与された被験体の体内の前立腺癌細胞に結合したままになる、請求項１３のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤が、投与された被験体の体内でＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも高いバイオアベイラビリティを有する、請求項１～１４のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤が、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較して、投与された被験体から肝臓から排泄される量が多く、腎臓から排泄される量が少ない、請求項１～１５のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも少ない程度で、それが投与された被験体の唾液腺組織に結合する、請求項１～１６のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも少ない程度で、それが投与された被験体の腎臓組織に結合する、請求項１～１７のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記キレート部分は金属原子にキレートされる、請求項１～１８のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記金属原子は金属カチオンの形態である、請求項１９に記載のセラノスティック剤。
- キレート部分はアニオン性であり、そして前記セラノスティック剤全体が電気的に中性になるように選択される、請求項２１に記載のセラノスティック剤。
- 前記金属原子は、陽電子または単一の光子を放出する金属同位体、またはアルファ、ベータ、またはオージェを放出する金属同位体である、請求項１９～２１のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記金属原子が、陽電子または単一の光子を放出する金属同位体である、請求項２２に記載のセラノスティック剤。
- 前記金属同位体が、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、 Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍからなる群から選択される、請求項２３に記載のセラノスティック剤。
- 前記金属原子が、アルファ、ベータまたはオージェを放出する金属同位体である、請求項１９～２２のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記金属同位体が、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７からなる群から選択される、請求項２５に記載のセラノスティック剤。
- 前記キレート部分は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）およびその誘導体、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－二酢酸（ＮＯＤＡ）およびその誘導体、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ酢酸（ＮＯＴＡ）およびその誘導体、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－トリ酢酸（ＤＯＴＡ）およびその誘導体、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－グルタル酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）およびその誘導体、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－グルタル酸－４，７，１０－三酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）およびその誘導体、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）およびその誘導体、１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－ジ酢酸（ＣＢ－ＴＥ２Ａ）およびその誘導体、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、そのジエステルおよびその誘導体、２－シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－Ａ”－ＤＴＰＡ）およびその誘導体、デフォロキサミン（ＤＦＯ）およびその誘導体、１，２－［［６－カルボキシピリジン－２－イル］メチルアミノ］エタン（Ｈ２ｄｅｄｐａ）およびその誘導体、ＨＯＰＯおよびその誘導体、ＭＡＣＲＯＰＡおよびその誘導体、ならびにＤＡＤＡおよびその誘導体からなる群から選択され、前記ＤＡＤＡは以下の構造を有する：請求項１～２６のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- ａは１である、請求項１～２７のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- ａは０である、請求項１～２７のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- Ｒ１が以下およびその陰イオンからなる群から選択される、請求項１～２９のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記ＰＳＭＡを標的とする部分が、チオールベースのＰＳＭＡ結合モチーフ、リンベースのＰＳＭＡ結合モチーフ、または尿素ベースのＰＳＭＡ結合モチーフを含む、請求項１～３０のいずれかに記載のセラノスティック剤。
- 前記ＰＳＭＡを標的とする部分が、尿素ベースのＰＳＭＡ結合モチーフを含む、請求項３１に記載のセラノスティック剤。
- 前記ＰＳＭＡを標的とする部分が、Ｇｌｕ－尿素－ＬｙｓＰＳＭＡ結合モチーフを含む、請求項３２に記載のセラノスティック剤。
- Ｒ２が以下である、請求項３３に記載のセラノスティック剤。
- 前記ＰＳＭＡを標的とする部分が、リンベースのＰＳＭＡ結合モチーフを含む、請求項３１に記載のセラノスティック剤。
- 前記ＰＳＭＡを標的とする部分が、ホスホルアミデート含有ＰＳＭＡ結合モチーフを含む、請求項３５に記載のセラノスティック剤。
- Ｒ２が以下である、請求項３６に記載のセラノスティック剤。
- 請求項１～３７のいずれかに記載のセラノスティック剤、と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 前記組成物はアルブミン結合剤を含まない、請求項３８に記載の組成物。
- 被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加と関連する癌を治療するための方法であって、癌を有する被験体に、請求項１～２２または２５～３７のいずれかに記載のセラノスティック剤の有効量を投与することを含み、前記セラノスティック剤は、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子は、α、β、またはオージェを放出する金属同位体であり、
これにより、前記被験体において癌がうまく治療される、方法。 - 前記癌が前立腺癌または乳癌である、請求項４０に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項４１に記載の方法。
- 前記金属同位体が、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７からなる群から選択される、請求項４０～４２のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤が、アルブメン結合剤の非存在下で投与される、請求項４０～４３のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤が、非経口、鼻腔内、舌下、直腸、または経皮送達によって投与される、請求項４０～４４のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤が静脈内に投与される、請求項４５に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項４０～４６のいずれかに記載の方法。
- ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが前記被験体に投与された場合に保持されるであろう期間よりも長い期間、前記セラノスティック剤が投与される前記被験体の体内に保持される、請求項４０～４７のいずれかに記載の方法。
- ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡまたはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが前記被験体に投与された場合に結合されるであろう期間よりも長い期間、前記セラノスティック剤が投与される前記被験体の体内の前立腺癌細胞に結合されたままである、請求項４０～４８のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤は、それが投与される前記被験体の体内において、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが被験体に投与された場合に有するであろうバイオアベイラビリティよりも大きいバイオアベイラビリティを有する、請求項４０～４９のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが前記被験体に投与された場合に排泄されるであろう程度よりも高い程度に、それが投与された前記被験体から肝臓から排泄される（そして、より低い程度に腎臓から排泄される）、請求項４０～５０のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが前記被験体に投与された場合に結合するであろう程度よりも低い程度で、それが投与される前記被験体の前記唾液腺組織に結合する、請求項４０～５１のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤は、ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが前記被験体に投与された場合に結合する程度よりも低い程度で、それが投与される前記被験体の前記腎臓組織に結合する、請求項４０～５２のいずれかに記載の方法。
- ＰＳＭＡ発現の増加と関連する悪性細胞の増殖または成長を阻害するための方法であって、
増加したＰＳＭＡ発現に関連する１つ以上の悪性細胞を、請求項１～２２または２５～３７のいずれかに記載の前記セラノスティック剤の有効量と接触させる工程であって、前記セラノスティック剤は、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子は、α、β、またはオージェを放出する金属同位体である工程と、
１つ以上の前記悪性細胞の成長または増殖を阻害する工程と、を含む方法。 - １つ以上の前記悪性細胞が前立腺細胞または乳房細胞である、請求項５４に記載の方法。
- １つ以上の前記悪性細胞が前立腺細胞である、請求項５５に記載の方法。
- 前記金属同位体が、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７からなる群から選択される、請求項５４～５６のいずれかに記載の方法。
- アルブミン結合剤の非存在下で、前記セラノスティック剤を１つ以上の前記悪性細胞と接触させる請求項５４～５７のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、生体内、生体外、または試験管内で実施される、請求項５４～５８のいずれかに記載の方法。
- 生物学的試料中のＰＳＭＡ発現の増加に関連する１つ以上の癌細胞を検出または画像化する方法であって、
（ａ）生物学的試料を、請求項１～２４または２７～３７のいずれかに記載の前記セラノスティック剤と接触させる工程であって、前記セラノスティック剤が、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子が、陽電子または単一光子放出金属同位体であり、それにより、前記セラノスティック剤が、前記生物学的試料内の前立腺癌細胞に差次的に結合する、工程と
（ｂ）前記金属同位体に特徴的なシグナルを発している前記生物学的試料内の個々の細胞または領域を同定する工程であって、それによって、１つ以上の前立腺癌細胞が検出および／または画像化される工程と、
を含む方法。 - 前記癌細胞が乳癌細胞または前立腺癌細胞である、請求項６０に記載の方法。
- 前記癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項６１に記載の方法。
- 前記金属同位体が、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍからなる群から選択される、請求項６０～６２のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤をアルブミン結合剤の非存在下で前記生物学的試料と接触させる、請求項６０～６３のいずれかに記載の方法。
- 前記金属同位体に特徴的なシグナルを発している前記生物学的試料内の個々の細胞または領域を同定する前記方法が、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、またはガンマカメラプレーナーイメージングによって行われる、請求項６０～６４のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的試料が被験体の一部または全部である、請求項６０～６５のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項６６に記載の方法。
- 前記生物学的試料と接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが保持される期間よりも長い期間、前記セラノスティック剤が前記被験体内で保持される、請求項６６または請求項６７に記載の方法。
- 前記生物学的試料と接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが結合されるであろう期間よりも長い期間、前記セラノスティック剤が前記被験体内の前立腺癌細胞に結合されたままである、請求項６６～６８のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤が、前記生物学的試料と接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが有するであろうバイオアベイラビリティよりも、前記被験体内でより高いバイオアベイラビリティを有する、請求項６６～６９のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的試料と接触させた場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが排泄されるであろう程度よりも、前記セラノスティック剤が前記被験体から肝臓から排泄される程度が大きい（そして腎臓から排泄される程度が小さい）、請求項６６～７０のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤が、前記生物学的試料と接触した場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡ、またはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが結合する程度よりも低い程度で、前記被験体の前記唾液腺組織に結合する、請求項６６～７１のいずれかに記載の方法。
- 前記セラノスティック剤が、前記生物学的試料と接触した場合にＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ－６１７、ＰＳＭＡ－Ｒ２、ＥＢ－ＰＳＭＡまたはＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが結合する程度よりも低い程度で、前記被験体の前記腎臓組織に結合する、請求項６６～７２のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的試料が被験者から得られる、請求項６６～７３のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項７４に記載の方法。
- 被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加と関連する癌を診断する方法であって、請求項６１～７６のいずれかに記載の方法を実施することを含み、前記生物学的試料が被験体の一部または全部から得られ、それによって前記癌細胞が検出および／または画像化された場合、前記被験体が癌であると診断される、方法。
- 前記癌が乳癌または前立腺癌である、請求項７６に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項７７に記載の方法。
- ヒト被験体における癌治療の有効性をモニターする方法であって、前記癌がＰＳＭＡ発現の増加と関連し、前記生物学的試料に対して２つ以上の異なる時間に請求項６０～７８のいずれかに記載の方法を実施することを含み、前記生物学的試料が前記被験体の一部または全部から得られ、それによって２つ以上の異なる時間の間の前記金属同位体に特徴的なシグナルの強さの変化が前記前立腺癌治療の有効性と相関する、方法。
- 前記癌が乳癌または前立腺癌である、請求項７９に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項８０に記載の方法。
- モニターされる前記癌治療が化学療法または放射線療法である、請求項７９～８１のいずれかに記載の方法。
- ＰＳＭＡ発現の増加と関連する被験体において癌を治療する方法であって、請求項６０～７８のいずれかに記載の方法を実行する工程と、ここで、前記生物学的試料が前記被験体の一部または全部であり、前記被験体内の同定された個々の細胞または領域に外部放射線治療ビームを照射する工程と、を含み、
これにより、前記被験体において前記癌が治療される方法。 - 前記癌が乳癌または前立腺癌である、請求項８３に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項８４に記載の方法。
- 被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加と関連する癌を治療するための、セラノスティック剤の治療用量を決定する方法であって、
（ａ）請求項１～２４または２７～３７のいずれかに記載の前記セラノスティック剤の検出促進用量を前記被験体に投与する工程であって、前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤が、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子が陽電子または単一光子放出金属同位体である工程と、
（ｂ）その後、前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体に特徴的である前記被験体内の１つ以上の前記前立腺癌細胞から発信されるシグナルを検出する工程と、
（ｃ）（ｂ）工程において検出された前記シグナルの強度から前記セラノスティック剤の治療用量を決定する工程と、
を含む方法。 - 前記癌が乳癌または前立腺癌である、請求項８６に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項８７に記載の方法。
- 前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体が、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍからなる群から選択される、請求項８６～８８のいずれかに記載の方法。
- 前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体に特徴的である前記被験体内の１つ以上の前記癌細胞から発信されるシグナルを検出する工程が、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、またはガンマカメラプレーナーイメージングによって実施される、請求項８６～８９のいずれかに記載の方法。
- 請求項１～２２または２５～３７のいずれかに記載の前記セラノスティック剤の決定された治療用量を前記被験体に投与する工程をさらに含み、前記治療用量に使用される前記セラノスティック剤が、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子が、α、β、またはオージェを放出する金属同位体である、請求項８６～９０のいずれかに記載の方法。
- 前記治療用量に使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体が、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７からなる群より選択される、請求項９１に記載の方法。
- 被験体におけるＰＳＭＡ発現の増加を伴う癌を治療する方法であって、
（ａ）請求項１～２４または２７～３７のいずれかに記載の前記セラノスティック剤の検出促進用量を前記被験体に投与する工程であって、前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤が、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子が陽電子または単一光子放出金属同位体である、工程と、
（ｂ）その後、前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体に特徴的である前記被験体内の１つ以上の前記癌細胞から発信されるシグナルを検出する工程と、
（ｃ）（ｂ）工程において検出された前記シグナルの強度から、前記セラノスティック剤の治療用量を決定する工程と、
（ｄ）決定された前記治療用量の請求項１～２２または２５～３７のいずれかに記載の前記セラノスティック剤を前記被験体に投与する工程であって、前記治療用量に使用される前記セラノスティック剤が、前記キレート部分にキレート化された金属原子を含み、前記金属原子が、α、β、またはオージェを放出する金属同位体である工程と、を含み、
それによって、前記前立腺癌が前記被験体において治療される方法。 - 前記癌が乳癌または前立腺癌である、請求項９３に記載の方法。
- 前記癌が前立腺癌である、請求項９４に記載の方法。
- 前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体が、Ｇａ－６６、Ｃｕ－６４、Ｙ－８６、Ｃｏ－５５、Ｚｒ－８９、Ｓｒ－８３、Ｍｎ－５２、Ａｓ－７２、Ｓｃ－４４、Ｓｃ－４３、Ｔｉ－４５、Ｔｂ－１５２、Ｌａ－１３２、Ｌａ－１３３、Ｃｅ－１３４、Ｇａ－６７、Ｉｎ－１１１、またはＳｍ－１５３、Ｌｕ－１７７、またはＴｃ－９９ｍからなる群から選択される、請求項９３～９５のいずれかに記載の方法。
- 前記検出促進用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体に特徴的である前記被験体内の１つ以上の前立腺癌細胞から発信されるシグナルを検出する工程が、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、またはガンマカメラプレーナーイメージングによって実施される、請求項９３～９６のいずれかに記載の方法。
- 前記治療用量で使用される前記セラノスティック剤の前記金属同位体が、Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、Ｈｏ－１６６、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｃｕ－６７、Ａｕ－１９９、Ｒｈ－１０５、Ｒａ－２２３、Ａｃ－２２５、Ａｓ－２１１、Ｐｂ－２１２、Ｓｃ－４７、Ｓｍ－１５３、Ｔｂ－１６１、Ｔｂ－１４９、Ｂｉ－２１３、Ｂｉ－２１２、またはＴｈ－２２７からなる群より選択される、請求項９３～９７のいずれかに記載の方法。
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