JP2024102211A - インターロイキン－２作用物質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】インターロイキン－２作用物質およびその使用を提供すること。
【解決手段】ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質、ならびにその方法、組成物および使用が開示される。本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、様々な障害および症状を処置および／または予防するために使用することができる。本明細書中に開示されるのは、本明細書中に記載される１またはそれより多くの構造的および／または機能的な特性を有するＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体、またはＩＬ－２コンジュゲート）である。有利には、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質のいくつかは、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質と比較して、１またはそれより多くの改善された特性または所望の特性を有する。
【選択図】なし
【解決手段】ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質、ならびにその方法、組成物および使用が開示される。本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、様々な障害および症状を処置および／または予防するために使用することができる。本明細書中に開示されるのは、本明細書中に記載される１またはそれより多くの構造的および／または機能的な特性を有するＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体、またはＩＬ－２コンジュゲート）である。有利には、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質のいくつかは、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質と比較して、１またはそれより多くの改善された特性または所望の特性を有する。
【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年７月２６日に出願された米国仮出願第６２／８７９，１３７号および２０２０年２月２８日に出願された米国仮出願第６２／９８３，０６１号の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年７月２６日に出願された米国仮出願第６２／８７９，１３７号および２０２０年２月２８日に出願された米国仮出願第６２／９８３，０６１号の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年７月２０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９－７０２８ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１，７２８，５２８バイトのサイズである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２０年７月２０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９－７０２８ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、１，７２８，５２８バイトのサイズである。
インターロイキン－２（ＩＬ－２）は、免疫系の活性を制御するサイトカインである。サイトカインは、抗原性または分裂促進性の刺激に応答して、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞およびマクロファージなどの白血球によって産生される。ＩＬ－２は、Ｔ細胞増殖、Ｂ細胞刺激ならびに免疫および寛容に関連する他の活性にとって重要である。これは、身体の適応免疫応答の一部であり、外来抗原と宿主抗原とを識別する。ＩＬ－２は、ＩＬ－２受容体に結合することによってその効果を媒介し、この受容体はまた下流のシグナル伝達イベントを活性化する。
ヒトＩＬ－２は、転移性腎癌およびメラノーマなどの疾患の処置のためのＦＤＡ承認薬である。適格患者におけるＩＬ－２の使用は、ＩＬ－２治療に関連する重篤な毒性のために制限されるときがあり、実際に治療を受けるのは適格患者のごく一部に限られるであろう。ＩＬ－２治療に関連する毒性としては、重度の発熱、悪心、嘔吐、血管漏出および重篤な低血圧が挙げられ得る。しかしながら、これらの毒性にもかかわらず、ＩＬ－２は通常、その承認された適応症に有効である。
ＩＬ－２による処置に適用可能な様々な疾患および症状を持つ患者のために、安全で効果的な治療法の開発に十分な特性を示す新規のＩＬ－２系作用物質に対する満たされていない要求が依然として存在する。
本開示は、少なくとも部分的に、ＩＬ－２における１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、かつ本明細書中に開示される１またはそれより多くの構造的または機能的な特性を含むＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体およびＩＬ－２コンジュゲート）を提供する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、容器、およびＩＬ－２作用物質を製造する方法も提供される。本明細書中に開示されるＩＬ－２作用物質は、本明細書中に開示される障害および症状などの障害を処置、予防および／または診断するために（単独で、または他の作用物質もしくは治療様式と組み合わせて）使用することができる。
本開示は、少なくとも部分的に、タンパク質を安定化し、ＣＤ１２２（例えば、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対するその親和性を低下させ、かつ／またはＣＤ２５に対するその親和性を低下させるかもしくは最小限の影響しか与えないＩＬ－２の変異の組み合わせを使用して、ＩＬ－２経路を介して制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）活性を選択的に増強し、ひいては自己免疫疾患などの障害および症状を処置するための有利な治療効果を達成することができるという発見に基づいている。そのような変異を含むＩＬ－２作用物質は、異常な免疫応答から生じる症状、例えば自己免疫疾患を処置するのに適している。
したがって、特定の態様では、本開示は、ＩＬ－２作用物質、例えば、以下の特性ａ）～ｘ）のうちの１またはそれより多くの（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３もしくはすべての）特性を有するＩＬ－２作用物質を提供する。
ａ）例えば、タンパク質濃度のアッセイによって、例えば、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより高いまたは増加したレベルで発現される、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加して発現される；
ｂ）例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより低いまたは減少したレベルで凝集する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少して凝集する；
ｃ）例えば、酵母表面ディスプレイにおける発現、哺乳動物細胞における発現、クロマトグラフィー、円二色性もしくは関連する分光学的技術、および／または融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した安定性を有する；
ｄ）例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した半減期を有する；
ｅ）例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、インビボでの代謝回転および／またはクリアランスのより低い、減少したまたは低下した速度またはレベルを有する；
ｆ）例えば、酵母表面ディスプレイ、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて（例えば、約１％～約２０％、約２％～約１５％もしくは約５％～約１０％）減少した、または約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％もしくは約５０％以下で減少もしくは増加した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍もしくは約５倍以下減少もしくは増加した、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に対する低下しているか、減少しているか、または実質的に変化していない結合親和性を有する；
ｇ）例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約５～５００ｐＭ、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭ、または例えば、約１０ｐＭ～約４９０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４８０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４７０ｐＭ、約４０ｐＭ～約４６０ｐＭ、約５０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約４４０ｐＭ、約７０ｐＭ～約４３０ｐＭ、約８０ｐＭ～約４２０ｐＭ、約９０ｐＭ～約４１０ｐＭ、約１００ｐＭ～約４００ｐＭ、約１１０ｐＭ～約３９０ｐＭ、約１２０ｐＭ～約３８０ｐＭ、約１３０ｐＭ～約３７０ｐＭ、約１４０ｐＭ～約３６０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１６０ｐＭ～約３４０ｐＭ、約１７０ｐＭ～約３３０ｐＭ、約１８０ｐＭ～約３２０ｐＭ、約１９０ｐＭ～約３１０ｐＭ、約２００ｐＭ～約３００ｐＭ、約２１０ｐＭ～約２９０ｐＭ、約２２０ｐＭ～約２８０ｐＭ、約２３０ｐＭ～約２７０ｐＭ、約２４０ｐＭ～約２６０ｐＭ、または例えば、約５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４００ｐＭ、約５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５ｐＭ～約３００ｐＭ、約５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５ｐＭ～約２００ｐＭ、約５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５ｐＭ～約１００ｐＭ、約５ｐＭ～約５０ｐＭ、または例えば、約１０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２０ｐＭ～約５００ｐＭ、約５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２００ｐＭ～約５００ｐＭ、約２５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約３００ｐＭ～約５００ｐＭ、約３５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約４００ｐＭ～約５００ｐＭ、約４５０ｐＭ～約５００ｐＭ、または例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｈ）例えば、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約０．１～１０ｎＭ、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９ｎＭ、約０．１～約８ｎＭ、約０．１～約７ｎＭもしくは約０．１～約６ｎＭ、例えば、約０．１～約５ｎＭ、約０．１～約４ｎＭ、約０．１～約３ｎＭ、約０．１～約２ｎＭ、約０．１～約１ｎＭもしくは約０．１～約０．５ｎＭ、または例えば、約０．１～約１０ｎＭ、約０．５～約１０ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約１．５～約１０ｎＭ、約２～約１０ｎＭ、約２．５～約１０ｎＭ、約３～約１０ｎＭ、約３．５～約１０ｎＭ、約４～約１０ｎＭ、約４．５～約１０ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約５．５～約１０ｎＭ、約６～約１０ｎＭ、約６．５～約１０ｎＭ、約７～約１０ｎＭ、約７．５～約１０ｎＭ、約８～約１０ｎＭ、約８．５～約１０ｎＭ、約９～約１０ｎＭもしくは約９．５～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９．５ｎＭ、約０．５～約９ｎＭ、約１～約８．５ｎＭ、約１．５～約８ｎＭ、約２～約７．５ｎＭ、約２．５～約７ｎＭ、約３～約６．５ｎＭ、約３．５～約６ｎＭ、約４～約５．５ｎＭもしくは約４．５～約５ｎＭ、または例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｉ）例えば、酵母表面ディスプレイ、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて（例えば、約１％～約５０％、約２％～約４０％、約３％～約３０％、約４％～約２０％、約５％～約１０％、約１％～約４０％、約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１０％、約４０％～約５０％、約３０％～約５０％、約２０％～約５０％、約１０％～約５０％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％もしくは２０％～約４０％）減少した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて（例えば、約０．５倍～約５倍、約１倍～約４倍もしくは約２倍～約３倍）減少した、低下したまたは減少したＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対する結合親和性を有する；
ｊ）例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～２０ｎＭ、例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭ、または例えば、約０．２～約１９ｎＭ、約０．２～約１８ｎＭ、約０．２～約１７ｎＭもしくは約０．２～約１６ｎＭ、例えば、約０．２～約１５ｎＭ、約０．１～約４ｎＭ、約０．１～約３ｎＭ、約０．１～約２ｎＭ、約０．１～約１ｎＭもしくは約０．１～約０．５ｎＭ、または例えば、約０．１～約１０ｎＭ、約０．５～約１０ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約１．５～約１０ｎＭ、約２～約１０ｎＭ、約２．５～約１０ｎＭ、約３～約１０ｎＭ、約３．５～約１０ｎＭ、約４～約１０ｎＭ、約４．５～約１０ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約５．５～約１０ｎＭ、約６～約１０ｎＭ、約６．５～約１０ｎＭ、約７～約１０ｎＭ、約７．５～約１０ｎＭ、約８～約１０ｎＭ、約８．５～約１０ｎＭ、約９～約１０ｎＭもしくは約９．５～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９．５ｎＭ、約０．５～約９ｎＭ、約１～約８．５ｎＭ、約１．５～約８ｎＭ、約２～約７．５ｎＭ、約２．５～約７ｎＭ、約３～約６．５ｎＭ、約３．５～約６ｎＭ、約４～約５．５ｎＭもしくは約４．５～約５ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｋ）例えば、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～３００ｎＭ、例えば、約０．２ｎＭ、約０．５ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭもしくは約３００ｎＭ、または例えば、約０．２～約２８０ｎＭ、約０．２～約２６０ｎＭ、約０．２～約２４０ｎＭ、約０．２～約２２０ｎＭ、約０．２～約２００ｎＭ、約０．２～約１８０ｎＭ、約０．２～約１６０ｎＭ、約０．２～約１４０ｎＭ、約０．２～約１２０ｎＭ、約０．２～約１００ｎＭ、約０．２～約８０ｎＭ、約０．２～約６０ｎＭ、約０．２～約４０ｎＭ、約０．２～約２０ｎＭ、または例えば、約０．５～約３００ｎＭ、約１～約３００ｎＭ、約５～約３００ｎＭ、約１０～約３００ｎＭ、約２０～約３００ｎＭ、約４０～約３００ｎＭ、約６０～約３００ｎＭ、約８０～約３００ｎＭ、約１００～約３００ｎＭ、約１２０～約３００ｎＭ、約１４０～約３００ｎＭ、約１６０～約３００ｎＭ、約１８０～約３００ｎＭ、約２００～約３００ｎＭ、約２２０～約３００ｎＭ、約２４０～約３００ｎＭ、約２６０～約３００ｎＭ、約２８０～約３００ｎＭ、または例えば、約０．５～約２８０ｎＭ、約１～約２６０ｎＭ、約５～約２４０ｎＭ、約１０～約２２０ｎＭ、約２０～約２００ｎＭ、約４０～約１８０ｎＭ、約６０～約１６０ｎＭ、約８０～約１４０ｍＭ、約１００～約１２０ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭを超えるか、もしくは約３００ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｌ）例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化する、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００もしくは約３０００を超える、またはそれより大きい、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＴヘルパーＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する；
ｍ）例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化する、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００もしくは約３０００を超える、またはそれより大きい、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＮＫ細胞ＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する；
ｎ）（ｉ）例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞の増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、増強または増加した制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する効力および／または能力を有する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて低下しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、Ｔｒｅｇに対するＥＣ５０を有する；
（ｉｉ）例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞の増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、低下または減少した制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する効力および／または能力を有する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍、約２０００倍、約５０００倍、約１０，０００倍、約１５，０００倍、約２０，０００倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する；
ｏ）Ｔ細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）の１またはそれより多くの生物学的活性を、インビトロ、エクスビボまたはインビボで調節する（例えば、低下させる（例えば、阻害する、遮断する、もしくは中和する）または増加させる（例えば、活性化する、始動させる、もしくは増強する）；
ｐ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｑ）本明細書中に記載される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれを超える）変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｒ）本明細書中に記載されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｓ）本明細書中に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｔ）第２のＩＬ－２作用物質のＩＬ－２受容体への結合を阻害する、例えば、競合的に阻害する（ここで、第２のＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質である）；
ｕ）ＩＬ－２受容体への結合のために第２のＩＬ－２作用物質と競合する作用物質であって、第２のＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質である；
ｖ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの生物学的特性を有する；
ｗ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの構造的特性を有する；または
ｘ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの薬物動態学的特性を有する。
ａ）例えば、タンパク質濃度のアッセイによって、例えば、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより高いまたは増加したレベルで発現される、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加して発現される；
ｂ）例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより低いまたは減少したレベルで凝集する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少して凝集する；
ｃ）例えば、酵母表面ディスプレイにおける発現、哺乳動物細胞における発現、クロマトグラフィー、円二色性もしくは関連する分光学的技術、および／または融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した安定性を有する；
ｄ）例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した半減期を有する；
ｅ）例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、インビボでの代謝回転および／またはクリアランスのより低い、減少したまたは低下した速度またはレベルを有する；
ｆ）例えば、酵母表面ディスプレイ、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて（例えば、約１％～約２０％、約２％～約１５％もしくは約５％～約１０％）減少した、または約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％もしくは約５０％以下で減少もしくは増加した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍もしくは約５倍以下減少もしくは増加した、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に対する低下しているか、減少しているか、または実質的に変化していない結合親和性を有する；
ｇ）例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約５～５００ｐＭ、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭ、または例えば、約１０ｐＭ～約４９０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４８０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４７０ｐＭ、約４０ｐＭ～約４６０ｐＭ、約５０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約４４０ｐＭ、約７０ｐＭ～約４３０ｐＭ、約８０ｐＭ～約４２０ｐＭ、約９０ｐＭ～約４１０ｐＭ、約１００ｐＭ～約４００ｐＭ、約１１０ｐＭ～約３９０ｐＭ、約１２０ｐＭ～約３８０ｐＭ、約１３０ｐＭ～約３７０ｐＭ、約１４０ｐＭ～約３６０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１６０ｐＭ～約３４０ｐＭ、約１７０ｐＭ～約３３０ｐＭ、約１８０ｐＭ～約３２０ｐＭ、約１９０ｐＭ～約３１０ｐＭ、約２００ｐＭ～約３００ｐＭ、約２１０ｐＭ～約２９０ｐＭ、約２２０ｐＭ～約２８０ｐＭ、約２３０ｐＭ～約２７０ｐＭ、約２４０ｐＭ～約２６０ｐＭ、または例えば、約５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４００ｐＭ、約５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５ｐＭ～約３００ｐＭ、約５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５ｐＭ～約２００ｐＭ、約５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５ｐＭ～約１００ｐＭ、約５ｐＭ～約５０ｐＭ、または例えば、約１０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２０ｐＭ～約５００ｐＭ、約５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２００ｐＭ～約５００ｐＭ、約２５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約３００ｐＭ～約５００ｐＭ、約３５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約４００ｐＭ～約５００ｐＭ、約４５０ｐＭ～約５００ｐＭ、または例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｈ）例えば、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約０．１～１０ｎＭ、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９ｎＭ、約０．１～約８ｎＭ、約０．１～約７ｎＭもしくは約０．１～約６ｎＭ、例えば、約０．１～約５ｎＭ、約０．１～約４ｎＭ、約０．１～約３ｎＭ、約０．１～約２ｎＭ、約０．１～約１ｎＭもしくは約０．１～約０．５ｎＭ、または例えば、約０．１～約１０ｎＭ、約０．５～約１０ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約１．５～約１０ｎＭ、約２～約１０ｎＭ、約２．５～約１０ｎＭ、約３～約１０ｎＭ、約３．５～約１０ｎＭ、約４～約１０ｎＭ、約４．５～約１０ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約５．５～約１０ｎＭ、約６～約１０ｎＭ、約６．５～約１０ｎＭ、約７～約１０ｎＭ、約７．５～約１０ｎＭ、約８～約１０ｎＭ、約８．５～約１０ｎＭ、約９～約１０ｎＭもしくは約９．５～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９．５ｎＭ、約０．５～約９ｎＭ、約１～約８．５ｎＭ、約１．５～約８ｎＭ、約２～約７．５ｎＭ、約２．５～約７ｎＭ、約３～約６．５ｎＭ、約３．５～約６ｎＭ、約４～約５．５ｎＭもしくは約４．５～約５ｎＭ、または例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｉ）例えば、酵母表面ディスプレイ、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて（例えば、約１％～約５０％、約２％～約４０％、約３％～約３０％、約４％～約２０％、約５％～約１０％、約１％～約４０％、約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１０％、約４０％～約５０％、約３０％～約５０％、約２０％～約５０％、約１０％～約５０％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％もしくは２０％～約４０％）減少した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて（例えば、約０．５倍～約５倍、約１倍～約４倍もしくは約２倍～約３倍）減少した、低下したまたは減少したＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対する結合親和性を有する；
ｊ）例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～２０ｎＭ、例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭ、または例えば、約０．２～約１９ｎＭ、約０．２～約１８ｎＭ、約０．２～約１７ｎＭもしくは約０．２～約１６ｎＭ、例えば、約０．２～約１５ｎＭ、約０．１～約４ｎＭ、約０．１～約３ｎＭ、約０．１～約２ｎＭ、約０．１～約１ｎＭもしくは約０．１～約０．５ｎＭ、または例えば、約０．１～約１０ｎＭ、約０．５～約１０ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約１．５～約１０ｎＭ、約２～約１０ｎＭ、約２．５～約１０ｎＭ、約３～約１０ｎＭ、約３．５～約１０ｎＭ、約４～約１０ｎＭ、約４．５～約１０ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約５．５～約１０ｎＭ、約６～約１０ｎＭ、約６．５～約１０ｎＭ、約７～約１０ｎＭ、約７．５～約１０ｎＭ、約８～約１０ｎＭ、約８．５～約１０ｎＭ、約９～約１０ｎＭもしくは約９．５～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９．５ｎＭ、約０．５～約９ｎＭ、約１～約８．５ｎＭ、約１．５～約８ｎＭ、約２～約７．５ｎＭ、約２．５～約７ｎＭ、約３～約６．５ｎＭ、約３．５～約６ｎＭ、約４～約５．５ｎＭもしくは約４．５～約５ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｋ）例えば、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～３００ｎＭ、例えば、約０．２ｎＭ、約０．５ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭもしくは約３００ｎＭ、または例えば、約０．２～約２８０ｎＭ、約０．２～約２６０ｎＭ、約０．２～約２４０ｎＭ、約０．２～約２２０ｎＭ、約０．２～約２００ｎＭ、約０．２～約１８０ｎＭ、約０．２～約１６０ｎＭ、約０．２～約１４０ｎＭ、約０．２～約１２０ｎＭ、約０．２～約１００ｎＭ、約０．２～約８０ｎＭ、約０．２～約６０ｎＭ、約０．２～約４０ｎＭ、約０．２～約２０ｎＭ、または例えば、約０．５～約３００ｎＭ、約１～約３００ｎＭ、約５～約３００ｎＭ、約１０～約３００ｎＭ、約２０～約３００ｎＭ、約４０～約３００ｎＭ、約６０～約３００ｎＭ、約８０～約３００ｎＭ、約１００～約３００ｎＭ、約１２０～約３００ｎＭ、約１４０～約３００ｎＭ、約１６０～約３００ｎＭ、約１８０～約３００ｎＭ、約２００～約３００ｎＭ、約２２０～約３００ｎＭ、約２４０～約３００ｎＭ、約２６０～約３００ｎＭ、約２８０～約３００ｎＭ、または例えば、約０．５～約２８０ｎＭ、約１～約２６０ｎＭ、約５～約２４０ｎＭ、約１０～約２２０ｎＭ、約２０～約２００ｎＭ、約４０～約１８０ｎＭ、約６０～約１６０ｎＭ、約８０～約１４０ｍＭ、約１００～約１２０ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭを超えるか、もしくは約３００ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する；
ｌ）例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化する、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００もしくは約３０００を超える、またはそれより大きい、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＴヘルパーＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する；
ｍ）例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化する、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００もしくは約３０００を超える、またはそれより大きい、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＮＫ細胞ＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する；
ｎ）（ｉ）例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞の増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、増強または増加した制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する効力および／または能力を有する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて低下しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、Ｔｒｅｇに対するＥＣ５０を有する；
（ｉｉ）例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞の増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、低下または減少した制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する効力および／または能力を有する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍、約２０００倍、約５０００倍、約１０，０００倍、約１５，０００倍、約２０，０００倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する；
ｏ）Ｔ細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）の１またはそれより多くの生物学的活性を、インビトロ、エクスビボまたはインビボで調節する（例えば、低下させる（例えば、阻害する、遮断する、もしくは中和する）または増加させる（例えば、活性化する、始動させる、もしくは増強する）；
ｐ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｑ）本明細書中に記載される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれを超える）変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｒ）本明細書中に記載されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｓ）本明細書中に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す；
ｔ）第２のＩＬ－２作用物質のＩＬ－２受容体への結合を阻害する、例えば、競合的に阻害する（ここで、第２のＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質である）；
ｕ）ＩＬ－２受容体への結合のために第２のＩＬ－２作用物質と競合する作用物質であって、第２のＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質である；
ｖ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの生物学的特性を有する；
ｗ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの構造的特性を有する；または
ｘ）本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの薬物動態学的特性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、タンパク質濃度のアッセイによって、例えば、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより高いまたは増加したレベルで発現される、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加して発現される。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより低いまたは減少したレベルで凝集する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少して凝集する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイにおける発現、哺乳動物細胞における発現、クロマトグラフィー、円二色性もしくは関連する分光学的技術、および／または融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した安定性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した半減期を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、インビボでの代謝回転および／またはクリアランスのより低い、減少したまたは低下した速度またはレベルを有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて（例えば、約１％～約２０％、約２％～約１５％もしくは約５％～約１０％）減少した、または約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％もしくは約５０％以下で減少もしくは増加した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍もしくは約５倍以下減少もしくは増加した、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に対する低下しているか、減少しているか、または実質的に変化していない結合親和性を有する。一実施形態において、ＣＤ２５に対する結合親和性の低下または減少は、ＣＤ２５に対する結合親和性の低下または減少よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％低い。一実施形態において、ＣＤ２５に対する結合親和性は実質的に低下または減少しない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約５～５００ｐＭ、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭ、または例えば、約１０ｐＭ～約４９０ｐＭ、約２０ｐＭ～約４８０ｐＭ、約３０ｐＭ～約４７０ｐＭ、約４０ｐＭ～約４６０ｐＭ、約５０ｐＭ～約４５０ｐＭ、約６０ｐＭ～約４４０ｐＭ、約７０ｐＭ～約４３０ｐＭ、約８０ｐＭ～約４２０ｐＭ、約９０ｐＭ～約４１０ｐＭ、約１００ｐＭ～約４００ｐＭ、約１１０ｐＭ～約３９０ｐＭ、約１２０ｐＭ～約３８０ｐＭ、約１３０ｐＭ～約３７０ｐＭ、約１４０ｐＭ～約３６０ｐＭ、約１５０ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１６０ｐＭ～約３４０ｐＭ、約１７０ｐＭ～約３３０ｐＭ、約１８０ｐＭ～約３２０ｐＭ、約１９０ｐＭ～約３１０ｐＭ、約２００ｐＭ～約３００ｐＭ、約２１０ｐＭ～約２９０ｐＭ、約２２０ｐＭ～約２８０ｐＭ、約２３０ｐＭ～約２７０ｐＭ、約２４０ｐＭ～約２６０ｐＭ、または例えば、約５ｐＭ～約４５０ｐＭ、約５ｐＭ～約４００ｐＭ、約５ｐＭ～約３５０ｐＭ、約５ｐＭ～約３００ｐＭ、約５ｐＭ～約２５０ｐＭ、約５ｐＭ～約２００ｐＭ、約５ｐＭ～約１５０ｐＭ、約５ｐＭ～約１００ｐＭ、約５ｐＭ～約５０ｐＭ、または例えば、約１０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２０ｐＭ～約５００ｐＭ、約５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約１００ｐＭ～約５００ｐＭ、約１５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約２００ｐＭ～約５００ｐＭ、約２５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約３００ｐＭ～約５００ｐＭ、約３５０ｐＭ～約５００ｐＭ、約４００ｐＭ～約５００ｐＭ、約４５０ｐＭ～約５００ｐＭ、または例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約０．１～１０ｎＭ、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９ｎＭ、約０．１～約８ｎＭ、約０．１～約７ｎＭもしくは約０．１～約６ｎＭ、例えば、約０．１～約５ｎＭ、約０．１～約４ｎＭ、約０．１～約３ｎＭ、約０．１～約２ｎＭ、約０．１～約１ｎＭもしくは約０．１～約０．５ｎＭ、または例えば、約０．１～約１０ｎＭ、約０．５～約１０ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約１．５～約１０ｎＭ、約２～約１０ｎＭ、約２．５～約１０ｎＭ、約３～約１０ｎＭ、約３．５～約１０ｎＭ、約４～約１０ｎＭ、約４．５～約１０ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約５．５～約１０ｎＭ、約６～約１０ｎＭ、約６．５～約１０ｎＭ、約７～約１０ｎＭ、約７．５～約１０ｎＭ、約８～約１０ｎＭ、約８．５～約１０ｎＭ、約９～約１０ｎＭもしくは約９．５～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９．５ｎＭ、約０．５～約９ｎＭ、約１～約８．５ｎＭ、約１．５～約８ｎＭ、約２～約７．５ｎＭ、約２．５～約７ｎＭ、約３～約６．５ｎＭ、約３．５～約６ｎＭ、約４～約５．５ｎＭもしくは約４．５～約５ｎＭ、または例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて（例えば、約１％～約５０％、約２％～約４０％、約３％～約３０％、約４％～約２０％、約５％～約１０％、約１％～約４０％、約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１０％、約４０％～約５０％、約３０％～約５０％、約２０％～約５０％、約１０％～約５０％、約１０％～約２０％、約２０％～約３０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％もしくは２０％～約４０％）減少した、または約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて（例えば、約０．５倍～約５倍、約１倍～約４倍もしくは約２倍～約３倍）減少した、低下したまたは減少したＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対する結合親和性を有する。一実施形態において、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体に対する結合親和性の低下または減少は、ＣＤ２５に対する結合親和性の低下または減少よりも少なくとも１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５または５倍高い。一実施形態において、ＣＤ２５に対する結合親和性は実質的に低下または減少しない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～２０ｎＭ、例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭ、または例えば、約０．２～約１９ｎＭ、約０．２～約１８ｎＭ、約０．２～約１７ｎＭもしくは約０．２～約１６ｎＭ、例えば、約０．２～約１５ｎＭ、約０．１～約４ｎＭ、約０．１～約３ｎＭ、約０．１～約２ｎＭ、約０．１～約１ｎＭもしくは約０．１～約０．５ｎＭ、または例えば、約０．１～約１０ｎＭ、約０．５～約１０ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約１．５～約１０ｎＭ、約２～約１０ｎＭ、約２．５～約１０ｎＭ、約３～約１０ｎＭ、約３．５～約１０ｎＭ、約４～約１０ｎＭ、約４．５～約１０ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約５．５～約１０ｎＭ、約６～約１０ｎＭ、約６．５～約１０ｎＭ、約７～約１０ｎＭ、約７．５～約１０ｎＭ、約８～約１０ｎＭ、約８．５～約１０ｎＭ、約９～約１０ｎＭもしくは約９．５～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１～約９．５ｎＭ、約０．５～約９ｎＭ、約１～約８．５ｎＭ、約１．５～約８ｎＭ、約２～約７．５ｎＭ、約２．５～約７ｎＭ、約３～約６．５ｎＭ、約３．５～約６ｎＭ、約４～約５．５ｎＭもしくは約４．５～約５ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、バイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）および／または表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）によって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～３００ｎＭ、例えば、約０．２ｎＭ、約０．５ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭもしくは約３００ｎＭ、または例えば、約０．２～約２８０ｎＭ、約０．２～約２６０ｎＭ、約０．２～約２４０ｎＭ、約０．２～約２２０ｎＭ、約０．２～約２００ｎＭ、約０．２～約１８０ｎＭ、約０．２～約１６０ｎＭ、約０．２～約１４０ｎＭ、約０．２～約１２０ｎＭ、約０．２～約１００ｎＭ、約０．２～約８０ｎＭ、約０．２～約６０ｎＭ、約０．２～約４０ｎＭ、約０．２～約２０ｎＭ、または例えば、約０．５～約３００ｎＭ、約１～約３００ｎＭ、約５～約３００ｎＭ、約１０～約３００ｎＭ、約２０～約３００ｎＭ、約４０～約３００ｎＭ、約６０～約３００ｎＭ、約８０～約３００ｎＭ、約１００～約３００ｎＭ、約１２０～約３００ｎＭ、約１４０～約３００ｎＭ、約１６０～約３００ｎＭ、約１８０～約３００ｎＭ、約２００～約３００ｎＭ、約２２０～約３００ｎＭ、約２４０～約３００ｎＭ、約２６０～約３００ｎＭ、約２８０～約３００ｎＭ、または例えば、約０．５～約２８０ｎＭ、約１～約２６０ｎＭ、約５～約２４０ｎＭ、約１０～約２２０ｎＭ、約２０～約２００ｎＭ、約４０～約１８０ｎＭ、約６０～約１６０ｎＭ、約８０～約１４０ｍＭ、約１００～約１２０ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭを超えるか、もしくは約３００ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化する、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００もしくは約３０００を超える、またはそれより大きい、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＴヘルパーＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する。一実施形態において、Ｔヘルパー細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－細胞である。一実施形態において、Ｔｒｅｇは、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋細胞である。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化する、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１５００、約２０００、約２５００もしくは約３０００を超える、またはそれより大きい、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＮＫ細胞ＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する。一実施形態において、ＮＫ細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ５６＋および／またはＣＤ１６＋であるＣＤ４５＋ＣＤ３－細胞である。一実施形態において、ＮＫ細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ５６＋細胞である。一実施形態において、Ｔｒｅｇは、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋細胞である。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞の増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、増強または増加した制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する効力および／または能力を有する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて低下しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した、Ｔｒｅｇに対するＥＣ５０を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞の増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、低下または減少した制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する効力および／または能力を有する、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍、約２０００倍、約５０００倍、約１０，０００倍、約１５，０００倍、約２０，０００倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（例えば、フローサイトメトリー、インビトロもしくはインビボでの制御性Ｔ細胞増殖もしくは拡大アッセイ、および／またはＴ細胞抑制アッセイによって決定される場合）野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質を含むＩＬ－２作用物質と比較して、制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する低下または減少した効力および／または能力を有し、例えば、約１００倍またはそれを超えるＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有し、かつＮＫ細胞を活性化しないか、または有意に活性化しない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、Ｔ細胞（例えば、Ｔｒｅｇ）の１またはそれより多くの生物学的活性を、インビトロ、エクスビボまたはインビボで調節する（例えば、低下させる（例えば、阻害する、遮断する、もしくは中和する）または増加させる（例えば、活性化する、始動させる、もしくは増強する）。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれを超える）変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質と同じもしくは類似の結合親和性もしくは結合特異性、またはその両方を示す。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、第２のＩＬ－２作用物質のＩＬ－２受容体への結合を阻害する、例えば、競合的に阻害する（ここで、第２のＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質である）。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２受容体への結合のために第２のＩＬ－２作用物質と競合する作用物質であって、第２のＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質である。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの生物学的特性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの構造的特性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質の１またはそれより多くの薬物動態学的特性を有する。
一実施形態において、インターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質は、例えば野生型ヒトＩＬ－２に対応する、Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ２８、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｉ９２、Ｃ１２５、Ｑ１２６、またはそれらの組み合わせから選択される１またはそれより多くの（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはすべての）位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含むヒトＩＬ－２バリアントを含む。別の実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、Ｖ６９、Ｑ７４、またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９およびＱ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はアミノ酸置換Ｖ６９Ａを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はアミノ酸置換Ｑ７４Ｐを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４、またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｈ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＨ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、またはＨ１６Ｄである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｉ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩ９２Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｄ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＤ８４Ｖである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｋ３５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＫ３５Ｅである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｒ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＲ３８Ｅ、Ｒ３８ＮまたはＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｒ３８Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｒ３８Ｑを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｆ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＦ４２ＫまたはＦ４２Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｆ４２Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）～（ｖ）のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４もしくはすべての）アミノ酸変化を含む：
（ｉ）ＣＤ１２２（例えば、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対するその親和性を低下させるか、または低下させると同定される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６もしくは７の）アミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｈ１６（例えば、Ｈ１６Ｌ、Ｈ１６ＮもしくはＨ１６Ｄ）、Ｉ２８（例えば、Ｉ２８ＴもしくはＩ２８Ｆ）、Ｄ８４（例えば、Ｄ８４Ｖ）、Ｓ８７（例えば、Ｓ８７Ｒ）、Ｎ８８（例えば、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８ＬもしくはＮ８８Ｄ）、Ｉ９２（例えば、Ｉ９２Ｓ）および／またはＱ１２６（例えば、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６ＫもしくはＱ１２６Ｒ）の位置における変化（例えば、置換）；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性を増加させるか、または増加させると同定される１またはそれより多くの（例えば、２の）アミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｖ６９（例えば、Ｖ６９Ａ）および／またはＱ７４（例えば、Ｑ７４Ｐ）の位置における変化（例えば、置換）；
（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する親和性を低下させるか、または低下させると同定される１またはそれより多くの（例えば、２、３もしくは４の）アミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｋ３５（例えば、Ｋ３５Ｅ）、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｅ、Ｒ３８ＮもしくはＲ３８Ｑ）、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＫもしくはＦ４２Ｑ）および／またはＥ６８（例えば、Ｅ６８ＱもしくはＥ６８Ｎ）の位置における変化（例えば、置換）；または
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質のＯ－グリコシル化を低下させるか、または低下させると同定される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｔ３（例えば、Ｔ３Ａ）の位置における変化（例えば、置換）；または
（ｖ）（例えば、安定性を改善するために）ＩＬ－２作用物質の誤ったジスルフィドペア形成および／または凝集を減少させるか、または減少させると同定される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｃ１２５（例えば、Ｃ１２５Ｓ）の位置における変化（例えば、置換）。
（ｉ）ＣＤ１２２（例えば、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対するその親和性を低下させるか、または低下させると同定される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６もしくは７の）アミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｈ１６（例えば、Ｈ１６Ｌ、Ｈ１６ＮもしくはＨ１６Ｄ）、Ｉ２８（例えば、Ｉ２８ＴもしくはＩ２８Ｆ）、Ｄ８４（例えば、Ｄ８４Ｖ）、Ｓ８７（例えば、Ｓ８７Ｒ）、Ｎ８８（例えば、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８ＬもしくはＮ８８Ｄ）、Ｉ９２（例えば、Ｉ９２Ｓ）および／またはＱ１２６（例えば、Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６ＫもしくはＱ１２６Ｒ）の位置における変化（例えば、置換）；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性を増加させるか、または増加させると同定される１またはそれより多くの（例えば、２の）アミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｖ６９（例えば、Ｖ６９Ａ）および／またはＱ７４（例えば、Ｑ７４Ｐ）の位置における変化（例えば、置換）；
（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する親和性を低下させるか、または低下させると同定される１またはそれより多くの（例えば、２、３もしくは４の）アミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｋ３５（例えば、Ｋ３５Ｅ）、Ｒ３８（例えば、Ｒ３８Ｅ、Ｒ３８ＮもしくはＲ３８Ｑ）、Ｆ４２（例えば、Ｆ４２ＫもしくはＦ４２Ｑ）および／またはＥ６８（例えば、Ｅ６８ＱもしくはＥ６８Ｎ）の位置における変化（例えば、置換）；または
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質のＯ－グリコシル化を低下させるか、または低下させると同定される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｔ３（例えば、Ｔ３Ａ）の位置における変化（例えば、置換）；または
（ｖ）（例えば、安定性を改善するために）ＩＬ－２作用物質の誤ったジスルフィドペア形成および／または凝集を減少させるか、または減少させると同定される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）、例えば、Ｃ１２５（例えば、Ｃ１２５Ｓ）の位置における変化（例えば、置換）。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｖ）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）および（ｉｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）および（ｉｉｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉｉ）および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｖ）および（ｖ）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｖ）を含まない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）および（ｉｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）および（ｉｉｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉｉ）および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｖ）および（ｖ）を含まない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含まない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含まない。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含まない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）を含まない。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；必要に応じて、
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；必要に応じて、
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；あるいは
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；あるいは
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４またはそれらの組み合わせの位置；ならびに
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４またはそれらの組み合わせの位置；ならびに
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌであり、必要に応じてアミノ酸置換がＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＨ１６Ｌである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＨ１６Ｌを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＩ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＩ９２Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＩ９２Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＤ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＤ８４Ｖである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＤ８４Ｖを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｑである。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＦ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＦ４２Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＦ４２Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｅである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｅを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６Ｌを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、Ｈ１６、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｈ１６、およびＲ３８に含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、およびＲ３８ＮまたはＲ３８Ｑであり、必要に応じて、アミノ酸置換はＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、およびＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｌ、およびＲ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、位置Ｉ２８、Ｅ６８、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｑ１２６、またはその組み合わせに含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、位置Ｉ２８に含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩ２８ＴまたはＩ２８Ｆである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｉ２８Ｔを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｉ２８Ｆを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｅ６８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＥ６８ＱまたはＥ６８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｅ６８Ｑを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｅ６８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｓ８７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＳ８７Ｒである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｓ８７Ｒを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｎ８８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＮ８８Ｒ、Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｌ、またはＮ８８Ｄである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｎ８８Ｒを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｎ８８Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｎ８８Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｎ８８Ｄを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｑ１２６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＱ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｔを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｋを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｒを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｃ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｃ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｔ３にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＴ３Ａである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ９２、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、およびＩ９２Ｓである。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。様々な技術的効果が、前述のアミノ酸変化の組み合わせを含むＩＬ－２作用物質に関連する。理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２作用物質は、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得ると考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し（またはこれに最小限以下の影響を有し）、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；ならびに／または（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、誤ったジスルフィド対形成を減少させ、安定性を改善する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２作用物質を、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２作用物質は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下または減少した（例えば、中程度に低下または減少した）結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－２バリアントを含む。
一実施形態において、アミノ酸変化（例えば、置換）は、ＩＬ－２作用物質に、アミノ酸変化（例えば、置換）を含まない参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性の少なくとも１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または全て）を提供する、前述の項目のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質：
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；または
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；または
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、Ｈ１６Ｄ、Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｉ２８Ｔ、Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｑ、Ｒ３８Ｎ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ｋ、Ｆ４２Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｄ８４Ｖ、Ｓ８７Ｒ、Ｎ８８Ｌ、Ｎ８８Ｓ、Ｉ９２Ｓ、Ｃ１２５Ｓから選択される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）；本明細書に記載されるポリペプチドリンカー；および本明細書に記載される非ＩＬ－２部分を含むヒトＩＬ－２バリアントを含み、アミノ酸変化（例えば、置換）は、ＩＬ－２作用物質に、アミノ酸変化（例えば、置換）を含まない参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性の少なくとも１またはそれより多くを提供する、：
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
一実施形態において、ヒトＩＬ－２バリアントは、
アミノ酸変化（例えば、置換）：
（ｉ）Ｃ１２５Ｓ；
（ｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｈ１６Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｖ）Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖ）Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉ）Ｉ２８Ｔ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｄ８４ＶおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｓ８７ＲおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＬおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４Ｐおよび Ｃ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｆ４２Ｋ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｘ）Ｆ４２Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘ）Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｌ７２Ｇ、Ｎ８８Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉｉ） Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｘ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｌ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；または
（ｘｌｉ）Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ
を含む。
アミノ酸変化（例えば、置換）：
（ｉ）Ｃ１２５Ｓ；
（ｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｈ１６Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｖ）Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖ）Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉ）Ｉ２８Ｔ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｄ８４ＶおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｓ８７ＲおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＬおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４Ｐおよび Ｃ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｆ４２Ｋ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｘ）Ｆ４２Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘ）Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｌ７２Ｇ、Ｎ８８Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉｉ） Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｘ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｌ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；または
（ｘｌｉ）Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ
を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、もしくは配列番号１００２、またはその機能的フラグメントまたはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５または３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－２バリアント；本明細書に記載されるポリペプチドリンカー；ならびに本明細書に記載される非ＩＬ－２部分を含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質であって、ＩＬ－２作用物質は、ヒトＩＬ－２ポリペプチドバリアントを含まない参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性の少なくとも１またはそれより多くを呈する：
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
様々な技術的効果が、配列番号５のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質に関連する。理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、配列番号５のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質は、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得ると考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し（またはこれに対して最小限以下の影響を有し）、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；ならびに／または（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、減少した誤ったジスルフィド対形成、および改善した安定性を有する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質を、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、配列番号５のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下もしくは減少した（例えば、中程度に低下もしくは減少した）結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
一実施形態において、参照ＩＬ－２作用物質は、配列番号１０３１、配列番号１、もしくは配列番号２のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、参照ＩＬ－２作用物質は、配列番号１０３１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、参照ＩＬ－２作用物質は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一実施形態において、参照ＩＬ－２作用物質は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はリンカーによって本明細書に記載される非ＩＬ－２部分に融合された本明細書に記載されるヒトＩＬ－２バリアントを含み、リンカーはポリペプチドリンカーであり、必要に応じてポリペプチドリンカーが柔軟性リンカー、剛性リンカーまたは切断可能なリンカーである。一実施形態において、ポリペプチドリンカーは、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー（例えば、（Ｇ４Ｓ）ｎリンカーであり、ここで、ｎ＝１、２、３、４、５、６またはそれより多い（配列番号１０２０））、プロリンに富む伸長リンカー（例えば、Ｖ１ ＧＰｃ、Ｖ２、ＧＰＧｃ、Ｖ３ ＧｃＧｃＰ、セルラーゼリンカー４、セルラーゼリンカー４）、剛性リンカー（例えば、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡであり、ここで、ｎ＝２、３、４、５またはそれより多い（配列番号１０２１））、ＲＥＰＲ＿１２、非ＧＳリンカー（例えば、（ＧＧＧＳＡ）ｎ、ここで、ｎ＝１、２、３、４、５またはそれより多い（配列番号１０２２））、または免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部である。一実施形態において、ポリペプチドリンカーは、（Ｇ４Ｓ）１（配列番号１０２３）、（Ｇ４Ｓ）２（配列番号１０２４）、（Ｇ４Ｓ）３（配列番号１０２５）、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）、（Ｇ４Ｓ）５（配列番号１０２６）、または（Ｇ４Ｓ）６（配列番号１０２７）を含むＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーである。一実施形態において、ポリペプチドリンカーは、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含むＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーである。一実施形態において、ポリペプチドリンカーは、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、または配列番号５５から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ポリペプチドリンカーは、配列番号４８のアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、非ＩＬ－２部分が、免疫グロブリンＦｃ領域、またはそのフラグメントもしくは一部（例えば、機能的フラグメント）である。一実施形態において、免疫グロブリンＦｃ領域は、ＩｇＧ Ｆｃ領域、ＩｇＤ Ｆｃ領域、ＩｇＡ Ｆｃ領域、ＩｇＭ Ｆｃ領域、もしくはＩｇＥ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む。一実施形態において、ＩｇＧ Ｆｃ領域は、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（例えば、ＩｇＧ１ ｍ３アロタイプ）、野生型ＩｇＧ２ Ｆｃ領域もしくは野生型ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む。
一実施形態において、ＩｇＧ Ｆｃ領域は、変異体ＩｇＧ１もしくは変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む。一実施形態において、ＩｇＧ Ｆｃ領域は、１またはそれより多くの（例えば、２、３、４もしくは５の）変異、例えば本明細書中に記載される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４もしくは５の）変異を含む。
一実施形態において、ＩｇＧ Ｆｃ領域は、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部を含み、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域がヒトである。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部は、ＥＵナンバリング従ってＳｅｒ２２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＳｅｒ２２８のアミノ酸変化（例えば、置換）がＳ２２８Ｐである。一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含む。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部は、ＥＵナンバリングに従ってＡｒｇ４０９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＡｒｇ４０９のアミノ酸変化（例えば、置換）がＲ４０９Ｋである。一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｒ４０９Ｋを含む。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部は、ＥＵナンバリングに従ってＴｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１およびＡｌａ３７８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換）がそれぞれＴ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖである。一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖ、およびＡ３７８Ｖを含む。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域は、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、もしくは配列番号４７から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩｇＧ Ｆｃ領域は、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部を含み、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域はヒトである。一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域（例えば、Ｎ２９７Ｇ置換を含む）は、ＩｇＧ１ ｍ３アロタイプを有する。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＡｓｎ２９７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＡｓｎ２９７におけるアミノ酸変化（例えば、置換）がＮ２９７Ｇである。一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｎ２９７Ｇを含む。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＬｅｕ２３４、Ｌｅｕ２３５およびＰｒｏ３２９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換がそれぞれＬ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである。。一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＰ３２９Ｇを含む。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＴｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１およびＡｌａ３７８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換）がそれぞれＴ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖである。一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖ、およびＡ３７８Ｖを含む。
一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、もしくは配列番号１００３から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも ８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０ 個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、配列番号１００３のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域は、配列番号１００３のアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、非ＩＬ－２部分は、Ｆｃ受容体媒介免疫エフェクター機能を誘発するＩＬ－２作用物質の能力を阻害または減少させる。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、もしくは配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、もしくは配列番号１００２、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含み、ＩＬ－２作用物質はＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーを含み、必要に応じて、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーは（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含み、ＩＬ－２バリアントは、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーによって、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、もしくは配列番号１００３から選択されるアミノ酸配列を含むＩｇＧ Ｆｃ領域に融合されている。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号１００４、配列番号１００５、配列番号１００６、配列番号１００７、配列番号１００８、もしくは配列番号１００９、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、もしくは配列番号１３１、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、もしくは配列番号１６９、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、もしくは配列番号２０７、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、もしくは配列番号２４５、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、もしくは配列番号２８３、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、もしくは配列番号３２１、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３３３、配列番号３３４、配列番号３３５、配列番号３３６、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、もしくは配列番号３５９、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号５９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号９７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１３５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１７３のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２１１のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２４９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２８７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号３２５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号６６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１０４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１４２のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１８０のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２１８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２５６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２９４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号３３２のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号６０のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号９８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１３６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１７４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２１２のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２５０のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２８８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号３２６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号６９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１０７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１４５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１８３のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２２１のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２５９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号２９７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号３３５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。
様々な技術的効果が、配列番号１００８のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質に関連する。理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、配列番号１００８のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質は、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得ると考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し（またはこれに対して最小限以下の影響を有し）、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；ならびに／または（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、減少した誤ったジスルフィド対形成、および改善した安定性を有する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、配列番号１００８のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質を、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、配列番号１００８のアミノ酸配列を含むＩＬ－２作用物質は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下または減少した（例えば、中程度に低下または減少した）結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、二量体（例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体）を形成する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はＩＬ－２融合タンパク質を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２作用物質／抗ＩＬ－２抗体複合体を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はコンジュゲートを含む。
いくつかの態様では、本開示は、記載されるＩＬ－２作用物質と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸を含むベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸を含む細胞（例えば、単離された細胞）または本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸を含むベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＩＬ－２作用物質を産生する方法であって、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸を含む細胞または本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸を含むベクター（例えば、発現ベクター）を、ＩＬ－２作用物質の発現を可能にする条件下で培養する（例えば、維持する）ステップを含む方法を提供する。一実施形態において、本方法は、ＩＬ－２作用物質を得るステップをさらに含む。一実施形態において、本方法は、ＩＬ－２作用物質を精製するステップをさらに含む。
いくつかの態様では、本開示は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団に（例えば、インビトロ、エクスビボもしくはインビボで）接触させるステップ、またはをそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団に（例えば、インビトロ、エクスビボもしくはインビボで）接触させるステップ、またはをそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、それを必要とする対象において免疫寛容を誘導する方法であって、有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団に（例えば、インビトロ、エクスビボもしくはインビボで）接触させるステップ、またはを投与するステップを含む方法を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、障害（例えば、本明細書中に記載される障害、例えば、自己免疫疾患、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、ネフローゼ症候群またはがん）を有する対象を処置する方法であって、有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、またはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、障害（例えば、本明細書中に記載される障害、例えば、自己免疫疾患、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、ネフローゼ症候群またはがん）を有する対象の処置のための方法であって、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法における使用のためのＩＬ－２作用物質または組成物を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、障害（例えば、本明細書中に記載される障害、例えば、自己免疫疾患、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、ネフローゼ症候群またはがん）を有する対象の処置のための方法であって、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む方法における医薬の製造におけるＩＬ－２作用物質または組成物の使用を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物、および使用説明書を含むキットを提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、もしくはＩＬ－２作用物質を含む医薬組成物を含む容器を提供する。ＩＬ－２作用物質は、例えば、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、またはアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトＩＬ－２（配列番号１０３１）に対応して
（ｉ）アミノ酸置換Ｈ１６ＬもしくはＨ１６Ｎ、および／またはアミノ酸置換Ｉ９２Ｓ、ならびに
（ｉｉ）アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ
を含む、インターロイキン－２（ＩＬ－２）バリアント。
（項目２）
アミノ酸置換Ｔ３Ａをさらに含む、項目１に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目３）
配列番号４、５、１１、１０００、１００１もしくは１００２のいずれかのアミノ酸配列、前記配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記配列と１、２、３、４もしくは５個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、項目１または２に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目４）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選択的に刺激する、項目１から３のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目５）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２融合タンパク質。
（項目６）
Ｆｃ領域をさらに含む、項目５に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７）
前記Ｆｃ領域が、ＥＵナンバリングに従ってＮ２９７Ｇ置換を含むＩｇＧ１アロタイプｍ３のＦｃ領域を含む、項目６に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目８）
前記Ｆｃ領域が、配列番号１００３のアミノ酸配列、または前記配列と少なくとも９５％同一であるか、また前記配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、項目６または７に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目９）
前記Ｆｃ領域が前記ＩＬ－２バリアントのＣ末端に融合されている、項目６から８のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１０）
リンカーをさらに含む、項目６から９のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１１）
前記リンカーが（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含む、項目１０に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１２）
配列番号１００４、１００５、１００６、１００７、１００８もしくは１００９のいずれかのアミノ酸配列、前記配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個以下のアミノ酸が異なっているアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、項目６から１１のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１３）
二量体を形成する、項目６から１２のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１４）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと抗ＩＬ－２抗体分子とを含むＩＬ－２複合体。
（項目１５）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと非ＩＬ－２部分とを含むＩＬ－２コンジュゲート。
（項目１６）
項目１から４までのいずれか１項に記載のＩＬ－２と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１７）
項目５から１３までのいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１８）
項目１４に記載のＩＬ－２複合体と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１９）
項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートと薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目２０）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントをコードする核酸。
（項目２１）
項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質をコードする核酸。
（項目２２）
項目１４に記載のＩＬ－２複合体をコードする核酸。
（項目２３）
項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートをコードする核酸。
（項目２４）
項目２０に記載の核酸を含むベクター。
（項目２５）
項目２１に記載の核酸を含むベクター。
（項目２６）
項目２２に記載の核酸を含むベクター。
（項目２７）
項目２３に記載の核酸を含むベクター。
（項目２８）
項目２０に記載の核酸を含む細胞。
（項目２９）
項目２１に記載の核酸を含む細胞。
（項目３０）
項目２２に記載の核酸を含む細胞。
（項目３１）
項目２３に記載の核酸を含む細胞。
（項目３２）
ＩＬ－２バリアントを産生する方法であって、前記ＩＬ－２バリアントの発現を可能にする条件下で項目２８に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３３）
ＩＬ－２融合タンパク質を産生する方法であって、前記ＩＬ－２融合タンパク質の発現を可能にする条件下で、項目２９に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３４）
ＩＬ－２複合体を産生する方法であって、前記ＩＬ－２複合体の発現を可能にする条件下で、項目３０に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３５）
ＩＬ－２コンジュゲートを産生する方法であって、前記ＩＬ－２コンジュゲートの発現を可能にする条件下で、項目３１に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３６）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３７）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３８）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３９）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目４０）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４２）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４３）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４４）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目４５）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目４６）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目４７）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目４８）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目４９）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目５０）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目５１）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目５２）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目５３）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目５４）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目５５）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目５６）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目５７）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目５８）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目５９）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目６０）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目６１）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目６２）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目６３）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目６４）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと使用説明書とを含むキット。
（項目６５）
項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質と使用説明書とを含むキット。
（項目６６）
項目１４に記載のＩＬ－２複合体と使用説明書とを含むキット。
（項目６７）
項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートと使用説明書とを含むキット。
（項目６８）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目６９）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７０）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目７１）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目７２）
対象における自己免疫疾患を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目７３）
対象における自己免疫性肝炎および自己免疫疾患の方法において使用するための、項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７４）
対象における自己免疫性肝炎および自己免疫疾患の方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目７５）
対象における自己免疫性肝炎および自己免疫疾患の方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目７６）
対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目７７）
対象におけるループス腎炎の方法において使用するための、項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７８）
対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目７９）
対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目８０）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目８１）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目８２）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目８３）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目８４）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目８５）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目８６）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目８７）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ヒトＩＬ－２（配列番号１０３１）に対応して
（ｉ）アミノ酸置換Ｈ１６ＬもしくはＨ１６Ｎ、および／またはアミノ酸置換Ｉ９２Ｓ、ならびに
（ｉｉ）アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ
を含む、インターロイキン－２（ＩＬ－２）バリアント。
（項目２）
アミノ酸置換Ｔ３Ａをさらに含む、項目１に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目３）
配列番号４、５、１１、１０００、１００１もしくは１００２のいずれかのアミノ酸配列、前記配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記配列と１、２、３、４もしくは５個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、項目１または２に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目４）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選択的に刺激する、項目１から３のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目５）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２融合タンパク質。
（項目６）
Ｆｃ領域をさらに含む、項目５に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７）
前記Ｆｃ領域が、ＥＵナンバリングに従ってＮ２９７Ｇ置換を含むＩｇＧ１アロタイプｍ３のＦｃ領域を含む、項目６に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目８）
前記Ｆｃ領域が、配列番号１００３のアミノ酸配列、または前記配列と少なくとも９５％同一であるか、また前記配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、項目６または７に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目９）
前記Ｆｃ領域が前記ＩＬ－２バリアントのＣ末端に融合されている、項目６から８のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１０）
リンカーをさらに含む、項目６から９のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１１）
前記リンカーが（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含む、項目１０に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１２）
配列番号１００４、１００５、１００６、１００７、１００８もしくは１００９のいずれかのアミノ酸配列、前記配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個以下のアミノ酸が異なっているアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、項目６から１１のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１３）
二量体を形成する、項目６から１２のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目１４）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと抗ＩＬ－２抗体分子とを含むＩＬ－２複合体。
（項目１５）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと非ＩＬ－２部分とを含むＩＬ－２コンジュゲート。
（項目１６）
項目１から４までのいずれか１項に記載のＩＬ－２と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１７）
項目５から１３までのいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１８）
項目１４に記載のＩＬ－２複合体と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目１９）
項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートと薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
（項目２０）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントをコードする核酸。
（項目２１）
項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質をコードする核酸。
（項目２２）
項目１４に記載のＩＬ－２複合体をコードする核酸。
（項目２３）
項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートをコードする核酸。
（項目２４）
項目２０に記載の核酸を含むベクター。
（項目２５）
項目２１に記載の核酸を含むベクター。
（項目２６）
項目２２に記載の核酸を含むベクター。
（項目２７）
項目２３に記載の核酸を含むベクター。
（項目２８）
項目２０に記載の核酸を含む細胞。
（項目２９）
項目２１に記載の核酸を含む細胞。
（項目３０）
項目２２に記載の核酸を含む細胞。
（項目３１）
項目２３に記載の核酸を含む細胞。
（項目３２）
ＩＬ－２バリアントを産生する方法であって、前記ＩＬ－２バリアントの発現を可能にする条件下で項目２８に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３３）
ＩＬ－２融合タンパク質を産生する方法であって、前記ＩＬ－２融合タンパク質の発現を可能にする条件下で、項目２９に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３４）
ＩＬ－２複合体を産生する方法であって、前記ＩＬ－２複合体の発現を可能にする条件下で、項目３０に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３５）
ＩＬ－２コンジュゲートを産生する方法であって、前記ＩＬ－２コンジュゲートの発現を可能にする条件下で、項目３１に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
（項目３６）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３７）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３８）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３９）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
（項目４０）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４１）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４２）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４３）
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
（項目４４）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目４５）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目４６）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目４７）
免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目４８）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目４９）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目５０）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目５１）
自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目５２）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目５３）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目５４）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目５５）
ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目５６）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目５７）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目５８）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目５９）
自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目６０）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
（項目６１）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
（項目６２）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
（項目６３）
ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
（項目６４）
項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと使用説明書とを含むキット。
（項目６５）
項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質と使用説明書とを含むキット。
（項目６６）
項目１４に記載のＩＬ－２複合体と使用説明書とを含むキット。
（項目６７）
項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートと使用説明書とを含むキット。
（項目６８）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目６９）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７０）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目７１）
対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目７２）
対象における自己免疫疾患を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目７３）
対象における自己免疫性肝炎および自己免疫疾患の方法において使用するための、項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７４）
対象における自己免疫性肝炎および自己免疫疾患の方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目７５）
対象における自己免疫性肝炎および自己免疫疾患の方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目７６）
対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目７７）
対象におけるループス腎炎の方法において使用するための、項目５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目７８）
対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目７９）
対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目８０）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目８１）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目８２）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目８３）
対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
（項目８４）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
（項目８５）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質。
（項目８６）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目１４に記載のＩＬ－２複合体。
（項目８７）
対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、項目１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
本明細書中に開示されるのは、本明細書中に記載される１またはそれより多くの構造的および／または機能的な特性を有するＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体、またはＩＬ－２コンジュゲート）である。有利には、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質のいくつかは、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質と比較して、１またはそれより多くの改善された特性または所望の特性を有する。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２経路を介して制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）活性を選択的に増強すると考えられる。ＩＬ－２作用物質をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、容器、およびＩＬ－２作用物質を製造する方法も提供される。本明細書中に開示されるＩＬ－２作用物質および医薬組成物は、障害および症状、例えば、Ｔ細胞活性に関連する障害および症状、例えば、本明細書中に記載される障害または症状（例えば、本明細書中に記載される自己免疫障害）を治療、予防および／または診断するために（単独で、または他の作用物質もしくは治療様式と組み合わせて）使用することができる。
免疫応答は通常、特異的な外来抗原または自己抗原の認識、自然免疫経路と適応免疫経路との間のコミュニケーション、Ｂ細胞とＴ細胞との間のクロストーク、および他の因子によって制御される。いくつかの自己免疫疾患は、自己抗原の広範な認識を特徴とし得る。これらの疾患は、自己抗原を免疫系による攻撃から保護するプロセスを広く増強する療法によって処置することができる。Ｔｒｅｇは、自己抗原を認識するＴ細胞の一種である。抗原刺激に応答して、Ｔｒｅｇは免疫抑制性サイトカインを放出し、細胞間接触を介して他のＴ細胞を直接阻害する。Ｔｒｅｇの活性が損なわれると、広範囲の自己免疫障害（例えば、細胞が少なすぎる、または活性が低い細胞がある）の原因となる。ＩＬ－２は、多くの細胞型の拡大および活性化を引き起こすサイトカインであるが、Ｔｒｅｇは通常、他の細胞型よりもＩＬ－２に対してはるかに感受性である。低用量のＩＬ－２を投与すると、かなりの割合の患者において、インビボでＴｒｅｇ細胞が優先的かつ持続的に拡大し、慢性移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の症状の改善を伴うことが示された（Ｋｏｒｅｔｈら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１１；３６５（２２）：２０５５－２０６６）。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、多数の障害（例えば、自己免疫適応症）に対する長寿命の免疫調節薬（例えば、免疫抑制剤）を提供する。
本開示は、少なくとも部分的に、本明細書中に記載されるアミノ酸置換の特定の組み合わせを有するヒトＩＬ－２ポリペプチドを含むＩＬ－２作用物質が、有利な技術的効果、例えば、ＩＬ－２作用物質の安定性の増加および／または制御性Ｔ細胞の選択的活性化の提供を有し得るという発見に基づいている。本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は通常、ＩＬ－２受容体を介した効率的なシグナル伝達のためにＣＤ２５を必要とし、Ｔｒｅｇに対して高い選択的を持つことになる。ＩＬ－２シグナル伝達はＴｒｅｇサプレッサー機能を促進し、増殖を促す。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質によって活性化されるＴｒｅｇは、様々な機序を介して自己免疫活性を弱めることができると考えられる。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、制御性Ｔ細胞に選択的に結合して活性化し、他の免疫細胞型（例えば、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴ細胞およびＮＫ細胞）に及ぼす効果は同時に欠如することが見出された。理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、本明細書中に記載されるアミノ酸置換は、ＩＬ－２作用物質が活性立体配座を維持する能力を促進し、ＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２）およびＩＬ－２Ｒγ（ＣＤ１３２）を含む二量体受容体、ならびにＣＤ１２２およびＣＤ１３２と共にＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）を含む三量体受容体に対するＩＬ－２作用物質の結合親和性を調節すると考えられる。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、制御性Ｔ細胞におけるＩＬ－２シグナル伝達に選択的に結合して活性化し、インビトロおよびインビボの両方で選択的に制御性Ｔ細胞の活性化および拡大をもたらすのに最適な親和性を有する。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、ＩＬ－２のＩＬ－２受容体への結合は、インビボでのＩＬ－２の主要なクリアランス経路であると考えられる。例えば、二量体および三量体ＩＬ－２受容体に対する低下した親和性を有する本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、延長された半減期を示し、ＩＬ－２受容体に対する親和性の低下がインビボでのＩＬ－２作用物質のクリアランスを減少させることを示した。本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、例えば、ＩＬ－２受容体に対する安定性を増加させ、親和性を低下させるアミノ酸置換を有するものは、制御性Ｔ細胞を選択的に活性化し、インビボで半減期の増加を示すことができる。本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質、例えば、ＣＤ２５結合を妨げる変異を有するＩＬ－２作用物質は、インビボで改善された半減期を有し得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、インビトロおよび／またはインビボでＴエフェクター細胞および／またはＮＫ細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を促進しないか、または実質的に促進しない。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、低用量ＩＬ－２よりも大きな治療濃度域を有し得ると考えられる。
本明細書中に記載される変異の特定のセット、例えば、位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５（例えば、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ）におけるアミノ酸置換と組み合わせた、位置Ｈ１６におけるアミノ酸置換を含む変異のセットの存在に関連する様々な技術的効果が存在する。理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２融合タンパク質）は、例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定であると考えられる。例えば、予想外にも、Ｖ６９ＡおよびＱ７４Ｐ置換は、ＣＤ２５に対するＩＬ－２作用物質の結合親和性を実質的に増加させず（または本質的に低下させず）、むしろＣＤ２５への結合に十分な活性立体配座でＩＬ－２作用物質を安定化することが発見された。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、前述の変異を含むＩＬ－２作用物質は、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する結合親和性が低下し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性が増加するとも考えられる。したがって、これらの変異を含むＩＬ－２作用物質は、典型的には、安定であり、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選択的に活性化する。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、前述の変異を含むＩＬ－２作用物質は、ＣＤ２５に対する結合能および／または結合親和性が低下または減少しており、これによりＩＬ－２作用物質の寿命が改善されるとさらに考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、これらの変異を含むＩＬ－２作用物質は、インビトロおよび／またはインビボでＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しないとも考えられる。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する結合親和性が低下しており、かつ／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する効力および選択性が増加している。これらの特性は、前述の変異を含むＩＬ－２作用物質を、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５のアミノ酸置換（例えば、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓ）と組み合わせた位置Ｈ１６のアミノ酸置換を含むＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２融合タンパク質）は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：
（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；
（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；
（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；
（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２作用物質の低下または減少した親和性；
（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下または減少した（例えば、中程度に低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または
（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；
（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；
（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；
（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２作用物質の低下または減少した親和性；
（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下または減少した（例えば、中程度に低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または
（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
定義
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、冠詞の１つまたは１つを超える（例えば、少なくとも１つの）文法的目的語を指す。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、冠詞の１つまたは１つを超える（例えば、少なくとも１つの）文法的目的語を指す。
文脈上特に明確な指示がない限り、「または」という用語は、「および／または」という用語を意味するために本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
「約」および「およそ」は、一般に、測定値の性質または精度を考慮して、測定される量に関する誤差の許容され得る程度を意味するものとする。誤差の例示的な程度は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。一連の数字または範囲の前に「約」または「およそ」が存在する場合、「約」または「およそ」は、一連のまたは範囲内の各数字を修飾し得ると理解される。同様に、一連の数字または範囲の前に「少なくとも」、「超える」、「以下」、「未満」、「以上」または「以内」が存在する場合、「少なくとも」、「超える」、「以下」、「未満」、「以上」または「以内」は、一連のまたは範囲内の各数字を修飾し得ると理解される。本明細書で使用される場合、範囲は、上限および下限の両方を含む。
本明細書に開示される組成物および方法は、指定された配列またはそれらと実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％またはそれを超えて同一の配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。
アミノ酸配列の文脈では、「実質的に同一」という用語は、第１および第２のアミノ酸配列が、共通の構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有し得るように、第２のアミノ酸配列におけるアラインメントされるアミノ酸残基とｉ）同一であるか、またはｉｉ）その保存的置換である十分な数または最小数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列。
ヌクレオチド配列の文脈では、「実質的に同一」という用語は、第１および第２のヌクレオチド配列が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造的ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第２の核酸配列におけるアラインメントされるヌクレオチドと同一の十分な数または最小数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すために本明細書で使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書で提供される配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
「機能的変異体」という用語は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の１つもしくはそれを超える活性を有することができるポリペプチドを指す。
配列間の相同性または配列同一性（この用語は、本明細書では互換的に使用される）の計算は、以下のとおりに実施される。
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較を目的として、配列をアラインメントする（例えば、最適なアラインメントでは、第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入し得、比較目的では、非相同配列を無視し得る）。典型的な実施形態において、比較目的でアラインメントされる参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有される場合、分子は、この位置において同一である。
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮して、配列が共有する同一の位置の数の関数である。
２つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。一実施形態において、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかと、１６、１４、１２、１０、８、６もしくは４のギャップウェイトと、１、２、３、４、５もしくは６のレングスウェイトとを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）によるアルゴリズムを使用して決定される。特定の実施形態において、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスと、４０、５０、６０、７０または８０のギャップウェイトと、１、２、３、４、５または６のレングスウェイトとを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）のＧＡＰプログラムを使用して決定される。１つの適切なパラメータセット（特に指定がない限り使用すべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップエクステンドペナルティおよび５のフレームシフトギャップペナルティのＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリックスである。
２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、１２のギャップレングスペナルティおよび４のギャップペナルティを使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）によるアルゴリズムを使用して決定され得る。
本明細書に記載される核酸配列およびタンパク質配列は、公開データベースに対して検索を実施して、例えば他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するための「クエリ配列」として使用され得る。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０によるＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。本明細書に記載される核酸と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２で実施され得る。本明細書に記載されるタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために、ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３で実施され得る。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載されているｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴが利用され得る。ＢＬＡＳＴプログラムおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、各プログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータが使用され得る。ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと。
本明細書で使用される場合、「低ストリンジェンシー条件、中ストリンジェンシー条件、高ストリンジェンシー条件または超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件を説明する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６（これは、参照により組み込まれる）に見られ得る。水性方法および非水性方法がこの参考文献に記載されており、いずれかが使用され得る。本明細書で言及される特定のハイブリダイゼーション条件は、以下のとおりである：１）６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中約４５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、少なくとも５０℃で２回洗浄する低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件（低ストリンジェンシー条件では、洗浄温度を５５℃に増加させ得る）；２）６×ＳＳＣ中約４５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、６０℃で１回それを超えて洗浄する中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件；３）６×ＳＳＣ中約４５℃、続いて０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中、６５℃で１回それを超えて洗浄する高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件；および好ましくは４）超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、続いて０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ中、６５℃で１回それを超えて洗浄する。超高ストリンジェンシー条件４）は適切な条件であり、特に指定がない限り、使用すべきものである。
本明細書に記載される分子は、それらの機能に対する実質的な影響を及ぼさないさらなる保存的アミノ酸置換または非必須アミノ酸置換を有し得ると理解される。
「アミノ酸」という用語は、天然または合成にかかわらず、アミノ官能基および酸官能基の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含められることができるすべての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸としては、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体および同族体；変異体側鎖を有するアミノ酸類似体；ならびに上述のいずれかのすべての立体異性体が挙げられる。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、Ｄ－またはＬ－光学異性体およびペプチド模倣物の両方を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。当技術分野では、類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。
「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（単鎖の場合）という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために本明細書では互換的に使用される。ポリマーは線状または分枝状であり得、それは改変アミノ酸を含み得、それは非アミノ酸により中断され得る。この用語はまた、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または任意の他の操作、例えば標識要素とのコンジュゲーションなどの改変されたアミノ酸ポリマーを包含する。ポリペプチドは、天然供給源から単離され得るか、組換え技術により真核宿主もしくは原核宿主から生産され得るか、または合成手順の生成物であり得る。
当業者によって認識されるように、タンパク質フラグメント、機能性タンパク質ドメイン、および相同なタンパク質も本発明の範囲内であると考えられる。例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０、１００、または１００アミノ酸を超える長さの、参照タンパク質の任意のタンパク質フラグメント（参照ポリペプチド配列よりも少なくとも１つのアミノ酸残基だけ短いが他の点では同一のポリペプチド配列を意味する）が本明細書で提供される。別の例では、本明細書中に記載される配列のいずれかと約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、または約１００％同一である約２０、約３０、約４０、約５０、または約１００アミノ酸のストレッチを含む任意のタンパク質を本発明に従って利用することができる。一実施形態において、本開示に従って利用されるタンパク質配列は、本明細書で提供または参照される配列のいずれかに示される２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより多くの変異を含む。
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」という用語は互換的に使用される。それらは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはそれらの類似体のいずれかである任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合には、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識成分とのコンジュゲーションにより、重合後にさらに改変され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチドであり得るか、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドであり得、これらは天然に存在しないか、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、その元の環境またはネイティブ環境（例えば、それが天然に存在する場合には天然環境）から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、人的介入により、天然系における共存材料の一部または全部から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得、および／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、このようなベクターまたは組成物が、それが天然に見られる環境の一部ではないという点で依然として単離されている。
本明細書で使用される場合、障害、例えば骨髄腫「を処置する」という用語は、障害、例えば骨髄腫を有し、および／または障害、例えば骨髄腫の症候を経験する被験体（例えば、ヒト）が、一実施形態において、抗体分子が投与された場合に、抗体分子が投与されなかった場合よりもあまり重度の症候を患わず、および／または早く回復することを意味する。一実施形態において、骨髄腫が処置される場合、骨髄腫の有効な処置後に、骨髄生検は、より少ないクローン形質細胞を示すであろう。例えば、診断アッセイは、骨髄腫の有効な処置のための本明細書に記載される抗体分子の投与後に、被験体の生物学的サンプル中でより少ないクローン形質細胞を検出するであろう。他のアッセイ、尿検査または血液検査もまた、患者における処置をモニタリングするために、または被験体における骨髄腫の処置後に骨髄腫の症候の存在、例えば存在の減少（または非存在）を検出するために使用され得る。一実施形態において、骨髄腫が処置される場合、骨髄腫の有効な処置後に、血清または尿中のβ２ミクログロブリン（β２Ｍ）のレベルは減少するであろう。処置は、例えば、障害、例えば骨髄腫の効果もしくは症候、特徴および／または原因の１つまたはそれを超える顕現を部分的または完全に緩和し得、改善し得、軽減し得、阻害し得、もしくはその重症度を減少させ得、および／またはその発生率を減少させ得、必要に応じて、その発症を遅延させ得る。一実施形態において、処置は、障害、例えば骨髄腫の特定の兆候を示さない被験体、ならびに／または障害、例えば腎症の早期兆候のみを示す被験体のものである。一実施形態において、処置は、障害、例えば骨髄腫の１つまたはそれを超える確立された兆候を示す被験体のものである。一実施形態において、処置は、障害、例えば骨髄腫を患っていると診断された被験体のものである。
本明細書で使用される場合、障害、例えば骨髄腫「を予防する」という用語は、被験体が抗体分子を投与された場合に、被験体（例えば、ヒト）が障害、例えば骨髄腫を有する可能性が低いことを意味する。
本明細書の組成物および方法の多様な態様は、以下でさらに詳細に記載される。さらなる定義は、本明細書を通して記載される。
ＩＬ－２作用物質
本開示は、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体およびＩＬ－２コンジュゲートを含むがこれらに限定されないＩＬ－２作用物質を提供する。例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載される１またはそれより多くの構造的および／または機能的な特性を有し得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、表９に記載の１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、表９に記載のアミノ酸配列またはその一部を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質またはその一部は、本明細書、例えば表１０に記載のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）は、単独でまたは組み合わせて、本明細書中に記載される１またはそれより多くの所望の生物学的特性を付与し得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、Ｔｒｅｇの拡大、生存、活性化および／または機能を調節する（例えば、増加させる）ことができる。一実施形態において、調節はＴｒｅｇに対して選択的または特異的である。例えば、ＩＬ－２作用物質は、Ｔｒｅｇにおける活性を調節することができるが、非制御性Ｔ細胞における活性を促進する能力が制限されているか、または欠如している。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はポリペプチド（本明細書では「ＩＬ－２ポリペプチド作用物質」と呼ばれることもある）を含む。
本開示は、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体およびＩＬ－２コンジュゲートを含むがこれらに限定されないＩＬ－２作用物質を提供する。例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載される１またはそれより多くの構造的および／または機能的な特性を有し得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、表９に記載の１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、表９に記載のアミノ酸配列またはその一部を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質またはその一部は、本明細書、例えば表１０に記載のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）は、単独でまたは組み合わせて、本明細書中に記載される１またはそれより多くの所望の生物学的特性を付与し得る。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、Ｔｒｅｇの拡大、生存、活性化および／または機能を調節する（例えば、増加させる）ことができる。一実施形態において、調節はＴｒｅｇに対して選択的または特異的である。例えば、ＩＬ－２作用物質は、Ｔｒｅｇにおける活性を調節することができるが、非制御性Ｔ細胞における活性を促進する能力が制限されているか、または欠如している。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質はポリペプチド（本明細書では「ＩＬ－２ポリペプチド作用物質」と呼ばれることもある）を含む。
ＩＬ－２バリアント
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２バリアント、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２バリアント、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書中に記載されるＩＬ－２ポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ－２ポリペプチド）またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、表９に記載の１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、表９に記載のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むか、またはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書、例えば表１０に記載のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。
理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、野生型ヒトＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して低下したヒトＣＤ２５および／または低下したヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２結合親和性を有する本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または他のＩＬ－２バリアントよりも、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）への結合および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性化について改善された効力および／または選択性を有し得ると考えられる。本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントは、例えば、変異したＩＬ－２ポリペプチドのライブラリーをスクリーニングして、所望の範囲のヒトＣＤ２５および／またはヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２に対する結合親和性を有するＩＬ－２バリアントを同定することによって同定することができる。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、本明細書中に記載される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくはそれより多くの）特性、例えば異なるおよび／または改善された特性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、異なるおよび／または改善された特性を提供する１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれより多くの）アミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の異なるおよび／または改善された特性（例えば、本明細書中に記載されるアッセイによって決定される場合）のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくはすべての）特性を有する：
ｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）発現；
ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）凝集；
ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）安定性；
ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）半減期；
ｖ）インビボでの変化した（例えば、低下または減少した）代謝回転および／またはクリアランス；
ｖｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、低下または減少した）感受性；
ｖｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、増強または増加した）耐性；
ｖｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｉｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２の変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含む二量体ＩＬ－２受容体に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）結合；
ｘｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）活性化；
ｘｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）能力。
ｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）発現；
ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）凝集；
ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）安定性；
ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）半減期；
ｖ）インビボでの変化した（例えば、低下または減少した）代謝回転および／またはクリアランス；
ｖｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、低下または減少した）感受性；
ｖｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、増強または増加した）耐性；
ｖｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｉｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２の変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含む二量体ＩＬ－２受容体に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）結合；
ｘｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）活性化；
ｘｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）能力。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）発現を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して、（例えば、細菌または哺乳動物細胞において）増強または増加した発現を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、（例えば、細菌または哺乳動物細胞において）増強または増加した発現を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの発現は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの発現は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えばタンパク質濃度のアッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより高いまたは増加したレベルで発現し、例えば約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれを超えて増加して発現する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、タンパク質濃度のアッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、より高いまたは増加したレベルで発現し、例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍またはそれを超えて増加して発現する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）凝集を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して低下または減少した凝集を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して低下または減少した凝集を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの凝集は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの凝集は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質は、例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより低いまたは減少したレベルで凝集し、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少して凝集する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質は、例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、より低いまたは減少したレベルで凝集し、例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少して凝集する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）安定性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して増強または増加した安定性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して増強または増加した安定性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの安定性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの安定性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－バリアントを含むＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、円二色性もしくは関連する分光学的技術、および／または融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した安定性、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した安定性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）半減期を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して増強または増加した半減期を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して増強または増加した半減期を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの半減期は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの半減期は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した半減期、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加した、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した半減期を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）代謝回転を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して低下または減少した代謝回転を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して低下または減少した代謝回転を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの代謝回転は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントの代謝回転は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、インビボでの代謝回転および／またはクリアランスのより低い、減少したまたは低下した速度またはレベル、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少する速度またはレベルを有する。
一実施形態において、ＩＬ－２は、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）タンパク質分解に対する感受性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２（例えば、野生型ヒトＩＬ－２）と比較して、タンパク質分解に対する低下または減少した感受性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、タンパク質分解に対する低下または減少した感受性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントのタンパク質分解に対する感受性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントのタンパク質分解に対する感受性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）タンパク質分解に対する耐性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して増強または増加したタンパク質分解に対する耐性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して増強または増加したタンパク質分解に対する耐性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントのタンパク質分解に対する耐性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントのタンパク質分解に対する耐性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ヒトＩＬ－２と比較して、ヒトＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、ヒトＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ヒトＣＤ２５に対するＩＬ－２バリアントの結合能および／または結合親和性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ヒトＣＤ２５に対するＩＬ－２バリアントの結合能および／または結合親和性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に対して低下または減少した結合能および／または結合親和性、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した結合能および／または結合親和性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、酵母表面ディスプレイ、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約５～５００ｐＭ、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭ、または例えば、約１０～約４００ｐＭ、約２０～約３００ｐＭ、約５０～約２００ｐＭ、約１００～約１５０ｐＭ、約５～約１０ｐＭ、例えば、約１０～約２０ｐＭ、約２０～約３０ｐＭ、または約３０～約４０ｐＭ、例えば、約４０～約５０ｐＭ、約５０～約６０ｐＭ、約６０～約７０ｐＭ、約７０～約８０ｐＭ、約８０～約９０ｐＭ、約９０～約１００ｐＭ、約１００～約１１０ｐＭ、約１１０～約１２０ｐＭ、約１２０～約１３０ｐＭ、約１３０～約１４０ｐＭ、約１４０～約１５０ｐＭ、約１５０～約２００ｐＭ、約２００～約２５０ｐＭ、約２５０～約３００ｐＭ、約３００～約３５０ｐＭ、約３５０～約４００ｐＭ、約４００～約５００ｐＭ、または例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、または約５００ｐＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約０．１～１０ｎＭ、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭ、または例えば、約０．２～約５ｎＭ、約０．５～約２ｎＭ、約１～約１．５ｎＭ、約０．１～約０．２ｎＭ、例えば、約０．２～約０．３ｎＭ、約０．３～約０．４ｎＭ、または約０．４～約０．５ｎＭ、例えば、約０．５～約０．６ｎＭ、約０．６～約０．７ｎＭ、約０．７～約０．８ｎＭ、約０．８～約０．９ｎＭ、約０．９～約１ｎＭ、約１～約１．５ｎＭ、約１．５～約２ｎＭ、約２．５～約３ｎＭ、約３．５～約４ｎＭ、約４～約４．５ｎＭ、約４．５～約５ｎＭ、約５～約６ｎＭ、約６～約７ｎＭ、約７～約８ｎＭ、約８～約９ｎＭ、約９～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して、ヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、ヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ヒトＣＤ１３２に対するＩＬ－２バリアントの結合能および／または結合親和性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少している。一実施形態において、ヒトＣＤ１３２に対するＩＬ－２バリアントの結合能および／または結合親和性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少している。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対して変化した（例えば、低下または減少した）結合能力および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対して低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対して低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの結合能および／または結合親和性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて低下している。一実施形態において、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの結合能および／または結合親和性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて低下している。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、酵母表面ディスプレイ、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対して低下または減少した結合親和性、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した結合能および／または結合親和性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～２０ｎＭ、例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭ、または例えば、約０．５～約１５ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約２～約５ｎＭ、約０．２～約０．３ｎＭ、約０．３～約０．４ｎＭ、約０．４～約０．５ｎＭ、約０．５～約０．６ｎＭ、約０．６～約０．７ｎＭ、約０．７～約０．８ｎＭ、約０．８～約０．９ｎＭ、約０．９～約１ｎＭ、約１～約１．１ｎＭ、約１．１～約１．２ｎＭ、約１．２～約１．３ｎＭ、約１．３～約１．４ｎＭ、約１．４～約１．５ｎＭ、約１．５～約２ｎＭ、約２～約３ｎＭ、約３～約４ｎＭ、約４～約５ｎＭ、約５～約６ｎＭ、約６～約７ｎＭ、約７～約８ｎＭ、約８～約９ｎＭ、約９～約１０ｎＭ、約１０～約１１ｎＭ、約１１～約１２ｎＭ、約１２～約１３ｎＭ、約１３～約１４ｎＭ、約１４～約１５ｎＭ、約１５～約１６ｎＭ、約１６～約１７ｎＭ、約１７～約１８ｎＭ、約１８～約１９ｎＭもしくは約１９～約２０ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～３００ｎＭ、例えば、約０．２ｎＭ、約０．５ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭもしくは約３００ｎＭ、または例えば、約０．５～約１５ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約２～約５ｎＭ、約０．２～約０．５ｎＭ、約０．５～約１ｎＭ、約１～約２ｎＭ、約２～約５ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約１０～約１５ｎＭ、約１５～約２０ｎＭ、約２０～約２５ｎＭ、約２５～約３０ｎＭ、約３０～約４０ｎＭ、約４０～約５０ｎＭ、約５０～約６０ｎＭ、約６０～約７０ｎＭ、約７０～約８０ｎＭ、約８０～約９０ｎＭ、約９０～約１００ｎＭ、約１００～約１１０ｎＭ、約１１０～約１２０ｎＭ、約１２０～約１３０ｎＭ、約１３０～約１４０ｎＭ、約１４０～約１５０ｎＭ、約１５０～約１６０ｎＭ、約１６０～約１７０ｎＭ、約１７０～約１８０ｎＭ、約１８０～約１９０ｎＭ、約１９０～約２００ｎＭ、約２００～約２１０ｎＭ、約２１０～約２２０ｎＭ、約２２０～約２３０ｎＭ、約２３０～約２４０ｎＭ、約２４０～約２５０ｎＭ、約２５０～約２６０ｎＭ、約２６０～約２７０ｎＭ、約２７０～約２８０ｎＭ、約２８０～約２９０ｎＭもしくは約２９０～約３００ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭを超えるか、もしくは約３００ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加した、かつ／または選択的な）結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較してＴｒｅｇへの増強または増加した結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２（例えば、野生型ヒトＩＬ－２）と比較してＴｒｅｇへの選択的な結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較してＴｒｅｇへの増強または増加した結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較してＴｒｅｇへの選択的な結合を有する。一実施形態において、Ｔｒｅｇへの結合は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、Ｔｒｅｇへの結合は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の変化した（例えば、増強した、増加した、かつ／または選択的な）活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の増強または増加した活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の増強または増加した活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化を有する。一実施形態において、ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の活性化は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の活性化は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＴ制御性細胞におけるＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化し、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００もしくは約３０００を超えるか、またはそれを超えるＴヘルパーＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＴ制御性細胞におけるＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化し、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００もしくは約３０００を超えるか、またはそれを超える、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＮＫ細胞ＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する変化した（例えば、増強、増加した、かつ／または選択的な）能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較して、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２と比較してＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する選択的な能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、参照ＩＬ－２バリアントと比較して、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する選択的な能力を有する。一実施形態において、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する増強または増加した効力および／または能力を有し、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて低下しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する低下または減少した効力および／または能力を有し、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍、約２０００倍、約５０００倍、約１０，０００倍、約１５，０００倍、約２０，０００倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＴヘルパー細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－細胞である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＴｒｅｇは、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋細胞である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＮＫ細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ５６＋および／またはＣＤ１６＋であるＣＤ４５＋ＣＤ３－細胞である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＮＫ細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ５６＋細胞である。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと同じまたは実質的に同じ構造的および／または機能的な特性のうちの１またはそれより多くの特性を有する。
一実施形態において、参照ＩＬ－２バリアントは、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントと約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態において、参照ＩＬ－２バリアントは、配列番号１のアミノ酸配列（ＩＬ－２ Ｃ１２５Ｓ）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９８％同一であり、かつ本明細書中に記載される１またはそれより多くの（２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれを超える）アミノ酸変化（例えば、置換）を含むアミノ酸配列を含む。
本開示の目的のために、ＩＬ－２バリアントの位置ナンバリングは、例示的な野生型（ＷＴ）ヒトＩＬ－２ポリペプチドのシグナルペプチドの後の最初のアミノ酸で始まる：
シグナルペプチドを含まない対応するアミノ酸配列を配列番号１０３１として示す。
シグナルペプチドを含まない対応するアミノ酸配列を配列番号１０３１として示す。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ヒトＩＬ－２（例えば、配列番号１０３１のアミノ酸配列を含む）に対応する位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、
のアミノ酸配列を含む。
ここで、Ｘ３は、ＴまたはＡであり、Ｘ１６は、Ｈ、ＬまたはＮであり、Ｘ２８は、Ｉ、ＴまたはＦであり、Ｘ３５は、ＫまたはＥであり、Ｘ３８は、Ｒ、Ｅ、ＮまたはＱであり、Ｘ４２は、Ｆ、Ａ、ＫまたはＱであり、Ｘ６８は、Ｅ、ＱまたはＮであり、Ｘ６９は、ＶまたはＡであり、Ｘ７４は、ＱまたはＰであり、Ｘ８４は、ＤまたはＶであり、Ｘ８７は、ＳまたはＲであり、Ｘ８８は、Ｎ、Ｄ、ＬまたはＳであり、Ｘ９２は、ＩまたはＳであり、Ｘ１２５は、ＣまたはＳであり、Ｘ１２６はＱ、Ｋ、ＲまたはＴであるが、ただし、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１または１０３１のアミノ酸配列を含まないことを条件とする。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
のアミノ酸配列を含む。
ここで、Ｘ３は、ＴまたはＡであり、Ｘ１６は、Ｈ、ＬまたはＮであり、Ｘ２８は、Ｉ、ＴまたはＦであり、Ｘ３５は、ＫまたはＥであり、Ｘ３８は、Ｒ、Ｅ、ＮまたはＱであり、Ｘ４２は、Ｆ、Ａ、ＫまたはＱであり、Ｘ６８は、Ｅ、ＱまたはＮであり、Ｘ６９は、ＶまたはＡであり、Ｘ７４は、ＱまたはＰであり、Ｘ８４は、ＤまたはＶであり、Ｘ８７は、ＳまたはＲであり、Ｘ８８は、Ｎ、Ｄ、ＬまたはＳであり、Ｘ９２は、ＩまたはＳであり、Ｘ１２５は、ＣまたはＳであり、Ｘ１２６はＱ、Ｋ、ＲまたはＴであるが、ただし、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１または１０３１のアミノ酸配列を含まないことを条件とする。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書中に記載される位置に１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはすべて）アミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ２８、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｉ９２、Ｃ１２５またはＱ１２６から選択される位置に１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはすべて）アミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｔ３にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｉ２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｋ３５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｒ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｆ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｅ６８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｑ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｄ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｓ８７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｎ８８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｉ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｃ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｑ１２６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、Ｖ６９、Ｑ７４またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９およびＱ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントはアミノ酸置換Ｖ６９Ａを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントはアミノ酸置換Ｑ７４Ｐを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＨ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、またはＨ１６Ｄである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｄを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｉ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩ９２Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｉ９２Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｄ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＤ８４Ｖである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｄ８４Ｖを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｋ３５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＫ３５Ｅである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｋ３５Ｅを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｒ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＲ３８Ｅ、Ｒ３８ＮまたはＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｒ３８Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｒ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｆ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＦ４２ＫまたはＦ４２Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｆ４２Ｋを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｆ４２Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸変化（例えば、置換）を、（ｉ）（ａ）位置Ｖ６９およびＱ７４、（ｂ）位置Ｋ３５、または（ｃ）位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＫ３５に；そして（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４のうちの１つ、２つまたはすべてに含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸変化（例えば、置換）を、位置Ｒ３８、Ｆ４２、またはＥ６８のうちの１つ、２つまたはすべてにさらに含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸変化（例えば、置換）を、（ｉ）（ａ）位置Ｖ６９およびＱ７４、（ｂ）位置Ｋ３５、または（ｃ）位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＫ３５、ならびに（ｉｉ）（ａ）位置Ｈ１６、Ｉ９２もしくはＤ８４のうちの１つ、２つもしくはすべて；または（ｂ）位置Ｒ３８、Ｆ４２もしくはＥ６８のうちの１つ、２つもしくはすべてに含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸変化（例えば、置換）を、（ｉ）（ａ）位置Ｖ６９およびＱ７４、（ｂ）位置Ｋ３５、または（ｃ）位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＫ３５、ならびに（ｉｉ）（ａ）位置Ｈ１６、Ｉ９２もしくはＤ８４のうちの１つ、２つもしくはすべて；および（ｂ）位置Ｒ３８、Ｆ４２もしくはＥ６８のうちの１つ、２つもしくはすべてに含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６Ｌを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＩ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＩ９２Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＩ９２Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＤ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＤ８４Ｖである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＤ８４Ｖを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＦ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＦ４２Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＦ４２Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｅである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｅを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、Ｈ１６、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｈ１６、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８ＮまたはＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８ＮまたはＲ３８Ｑを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｉ２８、Ｅ６８、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｑ１２６、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｉ２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩ２８ＴまたはＩ２８Ｆである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｉ２８Ｔを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｉ２８Ｆを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｅ６８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＥ６８ＱまたはＥ６８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｅ６８Ｑを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｅ６８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｓ８７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＳ８７Ｒである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｓ８７Ｒを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｎ８８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＮ８８Ｓ、Ｎ８８Ｌ、またはＮ８８Ｄである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｌ、またはＮ８８Ｄを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｎ８８Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｎ８８Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｎ８８Ｄを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｑ１２６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＱ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｔを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｋを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｑ１２６Ｒを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｃ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｃ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｔ３にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＴ３Ａである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｔ３Ａを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ９２、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、およびＩ９２Ｓである。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６、Ｋ３５、Ｖ６９およびＱ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｌ、Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、位置Ｈ１６、Ｒ３８、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐにアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＨ１６Ｌ、Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、アミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
本明細書中に記載される変異の特定のセット、例えば、位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５（例えば、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ）におけるアミノ酸置換と組み合わせた、位置Ｈ１６におけるアミノ酸置換を含む変異のセットの存在に関連する様々な技術的効果が存在する。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、前述の変異を含むＩＬ－２バリアントはまた、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する結合親和性が低下し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２バリアントの効力および選択性が増加すると考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、前述の変異を含むＩＬ－２バリアントは、例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定であるとも考えられる。例えば、予想外にも、Ｖ６９ＡおよびＱ７４Ｐ置換は、ＣＤ２５に対するＩＬ－２バリアントの結合親和性を実質的に増加させず、むしろＣＤ２５への結合に十分な活性立体配座でＩＬ－２バリアントを安定化することが発見された。したがって、これらの変異を含むＩＬ－２バリアントは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選択的に活性化し、有意に安定である。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、前述の変異を含むＩＬ－２バリアントは、ＣＤ２５に対する結合能および／または結合親和性が低下または減少しており、これによりＩＬ－２バリアントの寿命が改善されるとさらに考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、これらの変異を含むＩＬ－２バリアントは、インビトロおよび／またはインビボでＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しないとも考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、前述の変異を含むＩＬ－２バリアントは、例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、誤ったジスルフィド対形成の減少および安定性の改善を有するとさらに考えられる。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する結合親和性が低下しており、かつ／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する効力および選択性が増加している。これらの特性は、これらの変異を含むＩＬ－２バリアントを、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５のアミノ酸置換（例えば、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓ）と組み合わせた位置Ｈ１６のアミノ酸置換を含むＩＬ－２バリアント（例えば、ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２融合タンパク質）は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号４のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号５のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１１のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１０００のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１００１のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１００２のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号４、５、１１、１０００、１００１もしくは１００２のいずれかのアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号４もしくは５のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号４のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号５のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１１のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１０００のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１００１のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号１００２のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。
理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、配列番号５のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなるＩＬ－２バリアントは、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得ると考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；ならびに／または（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、減少した誤ったジスルフィド対形成、および改善した安定性を有する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、配列番号５のアミノ酸配列を含むか、またはそれからなるＩＬ－２バリアントを、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、アミノ酸配列の配列番号５、またはその機能的なフラグメント、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５または３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むか、もしくはそれからなるＩＬ－２バリアントは、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下もしくは減少した、もしくは実質的に無変化の結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
本明細書にさらに記載されるように、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体およびＩＬ－２コンジュゲートを提供する。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントに帰する１またはそれより多くの異なるおよび／または改善された特性が、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体、またはＩＬ－２に維持、移入、または付与される。本開示の目的のために、「ＩＬ－２バリアント」および「ＩＬ－２ムテイン」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ポリペプチド（本明細書では「ＩＬ－２バリアントポリペプチド」と呼ばれることもある）を含む。本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードする単離された核酸分子、ならびにそのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子としては、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＬ－２融合タンパク質
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２融合タンパク質、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２融合タンパク質、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２バリアント、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、表９に記載の１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、表９に記載のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書、例えば表１０に記載のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。
理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、野生型ヒトＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して低下したヒトＣＤ２５および／または低下したヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２結合親和性を有する本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または他のＩＬ－２融合タンパク質よりも、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）への結合および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性化について改善された効力および／または選択性を有し得ると考えられる。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、本明細書中に記載される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくはそれより多くの）特性、例えば異なるおよび／または改善された特性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、異なるおよび／または改善された特性を提供する１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれより多くの）アミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、以下の異なるおよび／または改善された特性（例えば、本明細書中に記載されるアッセイによって決定される場合）のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２もしくはすべての）特性を有する：
ｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）発現；
ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）凝集；
ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）安定性；
ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）半減期；
ｖ）インビボでの変化した（例えば、低下または減少した）代謝回転および／またはクリアランス；
ｖｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、低下または減少した）感受性；
ｖｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、増強または増加した）耐性；
ｖｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｉｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２の変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含む二量体ＩＬ－２受容体に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）結合；
ｘｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）活性化；
ｘｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）能力。
ｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）発現；
ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）凝集；
ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）安定性；
ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）半減期；
ｖ）インビボでの変化した（例えば、低下または減少した）代謝回転および／またはクリアランス；
ｖｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、低下または減少した）感受性；
ｖｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのタンパク質分解に対する変化した（例えば、増強または増加した）耐性；
ｖｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｉｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２の変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含む二量体ＩＬ－２受容体に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性；
ｘｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）結合；
ｘｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）活性化；
ｘｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する変化した（例えば、増強、増加、低下、減少した、かつ／または選択的な）能力。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）発現を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して、（例えば、細菌または哺乳動物細胞において）増強または増加した発現を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、（例えば、細菌または哺乳動物細胞において）増強または増加した発現を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の発現は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の発現は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えばタンパク質濃度のアッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより高いまたは増加したレベルで発現し、例えば約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％またはそれを超えて増加して発現する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、タンパク質濃度のアッセイによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、より高いまたは増加したレベルで発現し、例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍またはそれを超えて増加して発現する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）凝集を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して低下または減少した凝集を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して低下または減少した凝集を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の凝集は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の凝集は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでより低いまたは減少したレベルで凝集し、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少して凝集する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）、動的光散乱および／またはサイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、より低いまたは減少したレベルで凝集し、例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少して凝集する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）安定性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して増強または増加した安定性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して増強または増加した安定性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の安定性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の安定性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、円二色性もしくは関連する分光学的技術、および／または融解温度分析（例えば、蛍光測定を使用する）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した安定性、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した安定性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）半減期を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して増強または増加した半減期を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して増強または増加した半減期を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の半減期は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の半減期は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの増強または増加した半減期、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加した、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて増加した半減期を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）代謝回転を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して低下または減少した代謝回転を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して低下または減少した代謝回転を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の代謝回転は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質の代謝回転は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび／または質量分析によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビボでの代謝回転および／またはクリアランスのより低い、減少したまたは低下した速度またはレベル、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少する速度またはレベルを有する。
一実施形態において、本開示により提供されるＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、低下または減少した）タンパク質分解に対する感受性を有するという性質を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２（例えば、野生型ヒトＩＬ－２）と比較して、タンパク質分解に対する低下または減少した感受性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、タンパク質分解に対する低下または減少した感受性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質のタンパク質分解に対する感受性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質のタンパク質分解に対する感受性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでの変化した（例えば、増強または増加した）タンパク質分解に対する耐性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して増強または増加したタンパク質分解に対する耐性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して増強または増加したタンパク質分解に対する耐性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質のタンパク質分解に対する耐性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質のタンパク質分解に対する耐性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ヒトＩＬ－２と比較して、ヒトＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ヒトＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ヒトＣＤ２５に対するＩＬ－２融合タンパク質の結合能および／または結合親和性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ヒトＣＤ２５に対するＩＬ－２融合タンパク質の結合能および／または結合親和性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に対して低下または減少した結合能および／または結合親和性、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した結合能および／または結合親和性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約５～５００ｐＭ、例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０もしくは約５００ｐＭ、または例えば、約１０～約４００ｐＭ、約２０～約３００ｐＭ、約５０～約２００ｐＭ、約１００～約１５０ｐＭ、約５～約１０ｐＭ、例えば、約１０～約２０ｐＭ、約２０～約３０ｐＭ、または約３０～約４０ｐＭ、例えば、約４０～約５０ｐＭ、約５０～約６０ｐＭ、約６０～約７０ｐＭ、約７０～約８０ｐＭ、約８０～約９０ｐＭ、約９０～約１００ｐＭ、約１００～約１１０ｐＭ、約１１０～約１２０ｐＭ、約１２０～約１３０ｐＭ、約１３０～約１４０ｐＭ、約１４０～約１５０ｐＭ、約１５０～約２００ｐＭ、約２００～約２５０ｐＭ、約２５０～約３００ｐＭ、約３００～約３５０ｐＭ、約３５０～約４００ｐＭ、約４００～約５００ｐＭ、または例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、または約５００ｐＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、ＣＤ２５（例えば、ヒトＣＤ２５）に低親和性で、例えば、約０．１～１０ｎＭ、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭ、または例えば、約０．２～約５ｎＭ、約０．５～約２ｎＭ、約１～約１．５ｎＭ、約０．１～約０．２ｎＭ、例えば、約０．２～約０．３ｎＭ、約０．３～約０．４ｎＭ、または約０．４～約０．５ｎＭ、例えば、約０．５～約０．６ｎＭ、約０．６～約０．７ｎＭ、約０．７～約０．８ｎＭ、約０．８～約０．９ｎＭ、約０．９～約１ｎＭ、約１～約１．５ｎＭ、約１．５～約２ｎＭ、約２．５～約３ｎＭ、約３．５～約４ｎＭ、約４～約４．５ｎＭ、約４．５～約５ｎＭ、約５～約６ｎＭ、約６～約７ｎＭ、約７～約８ｎＭ、約８～約９ｎＭ、約９～約１０ｎＭ、または例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９もしくは約１０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する変化した（例えば、低下または減少した）結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ヒトＣＤ１３２に対するＩＬ－２融合タンパク質の結合能および／または結合親和性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて減少している。一実施形態において、ヒトＣＤ１３２に対するＩＬ－２融合タンパク質の結合能および／または結合親和性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて減少している。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対して変化した（例えば、低下または減少した）結合能力および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対して低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対して低下または減少した結合能および／または結合親和性を有する。一実施形態において、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２融合タンパク質の結合能および／または結合親和性は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて低下している。一実施形態において、ヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２を含むヒト二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２融合タンパク質の結合能および／または結合親和性は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて低下している。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加した、かつ／または選択的な）結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇへの増強または増加した結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２（例えば、野生型ヒトＩＬ－２）と比較してＴｒｅｇへの選択的な結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇへの増強または増加した結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇへの選択的な結合を有する。一実施形態において、Ｔｒｅｇへの結合は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、Ｔｒｅｇへの結合は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、酵母表面ディスプレイ、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に対して低下または減少した結合親和性、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて減少するか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少した結合能および／または結合親和性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、酵母表面ディスプレイによって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～２０ｎＭ、例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭ、または例えば、約０．５～約１５ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約２～約５ｎＭ、約０．２～約０．３ｎＭ、約０．３～約０．４ｎＭ、約０．４～約０．５ｎＭ、約０．５～約０．６ｎＭ、約０．６～約０．７ｎＭ、約０．７～約０．８ｎＭ、約０．８～約０．９ｎＭ、約０．９～約１ｎＭ、約１～約１．１ｎＭ、約１．１～約１．２ｎＭ、約１．２～約１．３ｎＭ、約１．３～約１．４ｎＭ、約１．４～約１．５ｎＭ、約１．５～約２ｎＭ、約２～約３ｎＭ、約３～約４ｎＭ、約４～約５ｎＭ、約５～約６ｎＭ、約６～約７ｎＭ、約７～約８ｎＭ、約８～約９ｎＭ、約９～約１０ｎＭ、約１０～約１１ｎＭ、約１１～約１２ｎＭ、約１２～約１３ｎＭ、約１３～約１４ｎＭ、約１４～約１５ｎＭ、約１５～約１６ｎＭ、約１６～約１７ｎＭ、約１７～約１８ｎＭ、約１８～約１９ｎＭもしくは約１９～約２０ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８もしくは約２０ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、表面プラズモン共鳴（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）および／またはバイオレイヤー干渉法（例えば、Ｏｃｔｅｔ結合）によって決定される場合、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体（例えば、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）に低親和性で、例えば、約０．２～３００ｎＭ、例えば、約０．２ｎＭ、約０．５ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、約１５ｎＭ、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭもしくは約３００ｎＭ、または例えば、約０．５～約１５ｎＭ、約１～約１０ｎＭ、約２～約５ｎＭ、約０．２～約０．５ｎＭ、約０．５～約１ｎＭ、約１～約２ｎＭ、約２～約５ｎＭ、約５～約１０ｎＭ、約１０～約１５ｎＭ、約１５～約２０ｎＭ、約２０～約２５ｎＭ、約２５～約３０ｎＭ、約３０～約４０ｎＭ、約４０～約５０ｎＭ、約５０～約６０ｎＭ、約６０～約７０ｎＭ、約７０～約８０ｎＭ、約８０～約９０ｎＭ、約９０～約１００ｎＭ、約１００～約１１０ｎＭ、約１１０～約１２０ｎＭ、約１２０～約１３０ｎＭ、約１３０～約１４０ｎＭ、約１４０～約１５０ｎＭ、約１５０～約１６０ｎＭ、約１６０～約１７０ｎＭ、約１７０～約１８０ｎＭ、約１８０～約１９０ｎＭ、約１９０～約２００ｎＭ、約２００～約２１０ｎＭ、約２１０～約２２０ｎＭ、約２２０～約２３０ｎＭ、約２３０～約２４０ｎＭ、約２４０～約２５０ｎＭ、約２５０～約２６０ｎＭ、約２６０～約２７０ｎＭ、約２７０～約２８０ｎＭ、約２８０～約２９０ｎＭもしくは約２９０～約３００ｎＭ、または例えば、約０．２、約０．５、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０ｎＭ、約２５ｎＭ、約３０ｎＭ、約４０ｎＭ、約５０ｎＭ、約６０ｎＭ、約７０ｎＭ、約８０ｎＭ、約９０ｎＭ、約１００ｎＭ、約１１０ｎＭ、約１２０ｎＭ、約１３０ｎＭ、約１４０ｎＭ、約１５０ｎＭ、約１６０ｎＭ、約１７０ｎＭ、約１８０ｎＭ、約１９０ｎＭ、約２００ｎＭ、約２１０ｎＭ、約２２０ｎＭ、約２３０ｎＭ、約２４０ｎＭ、約２５０ｎＭ、約２６０ｎＭ、約２７０ｎＭ、約２８０ｎＭ、約２９０ｎＭを超えるか、もしくは約３００ｎＭを超える解離定数（ＫＤ）で結合する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇへの変化した（例えば、増強、増加した、かつ／または選択的な）結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇへの増強または増加した結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２（例えば、野生型ヒトＩＬ－２）と比較してＴｒｅｇへの選択的な結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇへの増強または増加した結合を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇへの選択的な結合を有する。一実施形態において、Ｔｒｅｇへの結合は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、Ｔｒｅｇへの結合は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の変化した（例えば、増強した、増加した、かつ／または選択的な）活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の増強または増加した活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の増強または増加した活性化を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化を有する。一実施形態において、ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の活性化は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の活性化は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＴ制御性細胞におけるＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化し、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００もしくは約３０００を超えるか、またはそれを超えるＴヘルパーＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質に対して、インビトロおよび／またはインビボでＴ制御性細胞におけるＩＬ－２シグナル伝達を選択的に活性化し、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００もしくは約３０００を超えるか、またはそれを超える、または例えば、１超かつ約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、１超かつ約１～１０、１超かつ約１～２０、１超かつ約１～３０、１超かつ約１～４０、１超かつ約１～５０、約２～１０、約２～２０、約２～３０、約２～４０、約２～５０、約５～１０、約５～２０、約５～３０、約５～４０、約５～５０、約１０～２０、約１０～３０、約１０～４０、約１０～５０、約２０～４０、約２０～５０、約５０～１００、約１００～２００、約２００～５００、約５００～１０００、約１０００～２０００もしくは約１０００～３０００のＮＫ細胞ＥＣ５０／Ｔｒｅｇ ＥＣ５０比を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、インビトロおよび／またはインビボでのＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する変化した（例えば、増強、増加した、かつ／または選択的な）能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較して、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質と比較してＴｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する選択的な能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力を有する。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する選択的な能力を有する。一実施形態において、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力は、約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは約１００％、またはそれを超えて増加している。一実施形態において、Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力は、約０．５倍、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍もしくは約１０倍、またはそれを超えて増加している。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、例えば、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する増強または増加した効力および／または能力を有し、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて低下しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、フローサイトメトリーによって決定される場合、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、制御性Ｔ細胞活性を誘導または促進する低下または減少した効力および／または能力を有し、例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％もしくはそれを超えて増加しているか、または例えば、約０．５倍、約１倍、約１．５倍、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約５００倍、約１０００倍、約２０００倍、約５０００倍、約１０，０００倍、約１５，０００倍、約２０，０００倍もしくはそれを超えて減少したＴｒｅｇに対するＥＣ５０を有する。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＴヘルパー細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３－細胞である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＴｒｅｇは、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｆｏｘｐ３＋細胞である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＮＫ細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ５６＋および／またはＣＤ１６＋であるＣＤ４５＋ＣＤ３－細胞である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＮＫ細胞は、例えばフローサイトメトリーによって決定されるＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ５６＋細胞である。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２融合タンパク質または参照ＩＬ－２融合タンパク質と同じまたは実質的に同じ構造的および／または機能的な特性のうちの１またはそれより多くの特性を有する。
一実施形態において、参照ＩＬ－２融合タンパク質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質と約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態において、参照ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９８％同一であり、かつ本明細書中に記載される１またはそれより多くの（２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくはそれを超える）アミノ酸変化（例えば、置換）を含むアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２ポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ－２ポリペプチド）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、本明細書中に記載されるヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２における位置に１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはすべて）アミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ２８、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｉ９２、Ｃ１２５またはＱ１２６から選択される位置に１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくはすべて）アミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｔ３にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｈ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｉ２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｋ３５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｒ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｆ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｅ６８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｖ６９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｑ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｄ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｓ８７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｎ８８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｉ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｃ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｑ１２６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｖ６９、Ｑ７４または両方にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｖ６９およびＱ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質はＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質はＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｑ７４Ｐを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４、または両方にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｈ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＨ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、またはＨ１６Ｄである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｄを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｉ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＩ９２Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｉ９２Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｄ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＤ８４Ｖである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｄ８４Ｖを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｋ３５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＫ３５Ｅである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｋ３５Ｅを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｒ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＲ３８Ｅ、Ｒ３８ＮまたはＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｒ３８Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｒ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｆ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＦ４２ＫまたはＦ４２Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｆ４２Ｋを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｆ４２Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、ＩＬ－２における（ｉ）（ａ）位置Ｖ６９およびＱ７４、（ｂ）位置Ｋ３５、または（ｃ）位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＫ３５に；そして（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４のうちの１つ、２つまたはすべてに含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、ＩＬ－２における位置Ｒ３８、Ｆ４２、またはＥ６８のうちの１つ、２つまたはすべてにさらに含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、ＩＬ－２における（ｉ）（ａ）位置Ｖ６９およびＱ７４、（ｂ）位置Ｋ３５、または（ｃ）位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＫ３５、ならびに（ｉｉ）（ａ）位置Ｈ１６、Ｉ９２もしくはＤ８４のうちの１つ、２つもしくはすべて；または（ｂ）位置Ｒ３８、Ｆ４２もしくはＥ６８のうちの１つ、２つもしくはすべてに含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、アミノ酸変化（例えば、置換）を、ＩＬ－２における（ｉ）（ａ）位置Ｖ６９およびＱ７４、（ｂ）位置Ｋ３５、または（ｃ）位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＫ３５、ならびに（ｉｉ）（ａ）位置Ｈ１６、Ｉ９２もしくはＤ８４のうちの１つ、２つもしくはすべて；および（ｂ）位置Ｒ３８、Ｆ４２もしくはＥ６８のうちの１つ、２つもしくはすべてに含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＨ１６Ｌを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＩ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＩ９２Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＩ９２Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＤ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＤ８４Ｖである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＤ８４Ｖを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＦ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＦ４２Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＦ４２Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｅである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＲ３８Ｅを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、Ｈ１６、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｈ１６、およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８ＮまたはＲ３８Ｑである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８ＮまたはＲ３８Ｑを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｎを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６Ｎ、およびＲ３８Ｑを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｉ２８、Ｅ６８、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｑ１２６、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｉ２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＩ２８ＴまたはＩ２８Ｆである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｉ２８Ｔを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｉ２８Ｆを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｅ６８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＥ６８ＱまたはＥ６８Ｎである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｅ６８Ｑを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｅ６８Ｎを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｓ８７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＳ８７Ｒである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｓ８７Ｒを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｎ８８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＮ８８Ｓ、Ｎ８８Ｌ、またはＮ８８Ｄである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｎ８８Ｓ、Ｎ８８Ｌ、またはＮ８８Ｄを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｎ８８Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｎ８８Ｌを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｎ８８Ｄを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｑ１２６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＩＬ－２におけるＱ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｑ１２６Ｔ、Ｑ１２６Ｋ、またはＱ１２６Ｒを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｑ１２６Ｔを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｑ１２６Ｋを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｑ１２６Ｒを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｃ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｃ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｔ３にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換はＴ３Ａである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｔ３Ａを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、それぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ９２、またはその組み合わせにアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＴ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、およびＩ９２Ｓである。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＨ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＴ３Ａ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、アミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２における位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２、およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２Ｓ、およびＣ１２５Ｓを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｈ１６、Ｋ３５、Ｖ６９およびＱ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＨ１６Ｌ、Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、位置Ｈ１６、Ｒ３８、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐにアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じて、アミノ酸置換は、ＩＬ－２におけるそれぞれＨ１６Ｌ、Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐである。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、およびＱ７４Ｐを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２におけるアミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含む。
理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２融合タンパク質は、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得ると考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；ならびに／または（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、減少した誤ったジスルフィド対形成、および改善した安定性を有する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２バリアントを、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、アミノ酸置換Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、およびＣ１２５Ｓを含むＩＬ－２融合タンパク質は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２バリアントと比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２バリアントの低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下または減少したまたは実質的に無変化の結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号４のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号５のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１１のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１０００のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００１のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００２のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号４、５、１１、１０００、１００１もしくは１００２のいずれかのアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号４もしくは５のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号４のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号５のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１１のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むか、もしくはそれからなる。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１０００のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００１のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００２のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。
理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、配列番号５のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むＩＬ－２融合タンパク質は、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得ると考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；ならびに／または（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、減少した誤ったジスルフィド対形成、および改善した安定性を有する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＩＬ－２融合タンパク質を、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、アミノ酸配列の配列番号５、またはその機能的なフラグメント、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５または３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２融合タンパク質は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２融合タンパク質の低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下もしくは減少した、もしくは実質的に無変化の結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質は、Ｆｃ領域、例えば本明細書中に記載される１またはそれより多くの変異を有し、かつ／または本明細書中に記載される１またはそれより多くの構造的または機能的な特性を有するＦｃ領域を含む。理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、本明細書中に記載されるＦｃ領域は、ＩＬ－２作用物質の腎クリアランスを減少（例えば、防止）し、かつ／または半減期を延長することができると考えられる（例えば、ＦｃＲｎを介して）。
本明細書で使用される場合、「融合タンパク質」という用語は、２またはそれより多くのタンパク質またはペプチド成分を含むタンパク質を指す。２またはそれより多くのタンパク質またはペプチド成分は、異なる供給源から得られ得るか、または異なる遺伝子によってコードされ得る。融合タンパク質は、キメラタンパク質と呼ばれることもある。Ｆｃ融合タンパク質（Ｆｃキメラ融合タンパク質、Ｆｃ－Ｉｇ、Ｉｇベースのキメラ融合タンパク質、またはＦｃタグタンパク質としても知られている）は、タンパク質またはペプチドに連結（例えば、融合）された免疫グロブリン（例えば、本明細書中に記載されるＦｃ領域）のＦｃ領域を含み得る。Ｆｃ領域は、タンパク質またはペプチドに直接的に、または例えばリンカーを介して間接的に連結（例えば、遺伝的に融合）され得る。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ、例えばヒトＩｇＧ、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃ領域に由来する。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１のＦｃ領域に由来する。
ＩＬ－２融合タンパク質は、タンパク質またはペプチドに連結（例えば、融合）されたＩＬ－２バリアント（例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアント）またはその機能的フラグメントを含み得る。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質であり、例えば、ＩＬ－２ポリペプチド（例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアント）またはその機能的フラグメントに連結（例えば、融合）された免疫グロブリンのＦｃ領域（例えば、本明細書中に記載されるＦｃ領域）をさらに含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２融合バリアント、またはその機能的フラグメントではなく、ＩｇＧ、例えばヒトＩｇＧ、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃ領域以外のタンパク質またはペプチドに連結（例えば、融合）されている。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、もしくは配列番号１３１から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、もしくは配列番号１６９から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、もしくは配列番号２０７から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、もしくは配列番号２４５から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、もしくは配列番号２８３から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、もしくは配列番号３２１から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３３３、配列番号３３４、配列番号３３５、配列番号３３６、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、もしくは配列番号３５９から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、１００４、配列番号１００５、配列番号１００６、配列番号１００７、配列番号１００８、配列番号１００９から選択されるアミノ酸配列またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００４のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００５のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００６のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００７のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００８のアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００４－１００９のいずれかのアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００７または１００８のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、配列番号１００９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む。
理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、配列番号１００８のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むＩＬ－２融合タンパク質は、以下の有利な特性のうちの少なくとも１つまたはそれより多くの特性を有し得るとも考えられる：（ｉ）ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性を有し、他のＴ細胞型と比較して、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）に対するＩＬ－２作用物質の効力および選択性を増加させる；（ｉｉ）例えば、安定化するＶ６９ＡおよびＱ７４Ｐ変異の存在に起因して、有意に安定である；（ｉｉｉ）ＣＤ２５に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性を有し、ＩＬ－２作用物質の寿命を改善する；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのＴエフェクター細胞および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の拡大、活性化、生存および／または増殖を実質的に促進しない；（ｖ）例えばＣ１２５Ｓ変異の存在に起因して、減少した誤ったジスルフィド対形成、および改善した安定性を有する；ならびに／または（ｖｉ）例えば、Ｆｃ領域におけるＮ２９７Ｇ変異に起因する低下したＦｃグリコシル化による低下したエフェクター機能を有する。一実施形態において、Ｈ１６Ｌ変異を含むＩＬ－２作用物質は、他のＨ１６変異を含むＩＬ－２作用物質と比較して、ＣＤ１２２および／またはＣＤ１３２に対する低下した結合親和性、および／または他のＴ細胞型よりもＴｒｅｇに対する増加した効力および選択性を有する。これらの特性は、配列番号１００８のアミノ酸配列を含むＩＬ－２融合タンパク質を、異常な免疫応答から生じる障害および症状、例えば自己免疫疾患の処置に特に適したものにする。
したがって、一実施形態において、アミノ酸配列の配列番号１００８、またはその機能的なフラグメント、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４５または５０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含むＩＬ－２融合タンパク質は、とりわけ、アミノ酸置換を含まない野生型ＩＬ－２または参照ＩＬ－２融合タンパク質と比較して、以下の特性のうちの１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８もしくはすべての）特性を有する：（ｉ）インビトロまたはインビボでの増強または増加した安定性；（ｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｉｉ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１３２に対する低下または減少した結合能および／または結合親和性；（ｉｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２（すなわち、ヒトＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体）から構成されるヘテロ二量体ＩＬ－２受容体に対するＩＬ－２融合タンパク質の低下または減少した親和性；（ｖ）インビトロおよび／またはインビボでのヒトＣＤ２５に対する低下もしくは減少した、もしくは実質的に無変化の結合能および／または結合親和性；（ｖｉ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；（ｖｉｉ）インビトロまたはインビボでの制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；（ｖｉｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する増強または増加した能力；または（ｉｘ）低下または減少したエフェクター機能。
一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質は、Ｎ末端からＣ末端に、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントおよびＦｃ領域（例えば、本明細書中に記載されるＦｃ領域）を含む。一実施形態において、融合タンパク質は、ＩＬ－２バリアントとＦｃ領域との間にリンカー（例えば、本明細書中に記載されるリンカー）をさらに含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合体は、二量体、例えばホモ二量体を形成する。
一実施形態において、融合タンパク質は、１またはそれより多くのグリコシル化部位を含むか、またはグリコシル化されている。別の実施形態において、融合タンパク質は、グリコシル化部位を有しないか、またはグリコシル化されていない。
一実施形態において、融合タンパク質中の唯一のアミノ酸は、カノニカルなアミノ酸である。一実施形態において、融合タンパク質は、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体および同族体；変異型側鎖を有するアミノ酸類似体；および／または前述のいずれかのすべての立体異性体を含む。融合タンパク質は、アミノ酸およびペプチド模倣体のＤ－またはＬ－光学異性体を含み得る。
一態様では、本開示は、本明細書中に開示されるＩＬ－２融合タンパク質を作製する方法を提供する。本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質は、任意の適切な組換えＤＮＡ技術によって産生され得る。一実施形態において、本方法は、ＩＬ－２融合タンパク質をコードする核酸を含有する細胞を、融合タンパク質の産生を可能にする条件下で培養することを含む。別の実施形態において、本方法は、ＩＬ－２融合タンパク質を単離または精製するステップをさらに含む。さらに別の実施形態において、本方法は、細胞ベースのアッセイまたは動物モデルにおいてＩＬ－２融合タンパク質の有効性を評価するステップをさらに含む。さらに別の実施形態において、本方法は、ＩＬ－２融合タンパク質を対象、例えばヒトに投与するステップをさらに含む。
本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質をコードする単離された核酸分子、ならびにそのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子としては、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＬ－２複合体
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２複合体、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２複合体を含む。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＩＬ－２／抗ＩＬ－２抗体免疫複合体（ＩＬ－２ｉｃ）である。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２複合体、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２複合体を含む。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＩＬ－２／抗ＩＬ－２抗体免疫複合体（ＩＬ－２ｉｃ）である。
理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、ＩＬ－２／抗ＩＬ－２抗体免疫複合体などのＩＬ－２複合体は、インビボでＩＬ－２の生物学的活性を増強し得ると考えられる。例えば、細胞（例えばＴｒｅｇ）に及ぼすＩＬ－２の効果は、ＩＬ－２を、ＩＬ－２に特異的に結合する異なるｍＡｂと複合化させることによって調節され得る。この機序には、例えば、循環中のサイトカイン半減期の延長が含まれ得る。ＩＬ－２抗体のクローンに応じて、ＩＬ－２ｉｃは、例えば、ＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞（例えば、ＩＬ－２／ＪＥＳ６－１免疫複合体）またはＣＤ１２２ｈｉｇｈ細胞（例えば、ＩＬ－２／Ｓ４Ｂ６免疫複合体）を選択的に刺激することができる。例えば、ＩＬ－２／ＪＥＳ６－１免疫複合体は、制御性Ｔ細胞を非常に選択的に刺激し、移植および自己免疫疾患の処置に有用であり得る。別の例として、ＩＬ－２／Ｓ４Ｂ６免疫複合体は、ＮＫ細胞に対して高い刺激活性を有し、ＣＤ８＋Ｔ細胞を記憶することができ、癌免疫療法において従来のＩＬ－２と置き換えることができる。
一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、表９に記載の１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、表９に記載のアミノ酸配列、またはその機能性フラグメントを含む。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は抗ＩＬ－２抗体分子を含む。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントおよび抗ＩＬ－２抗体分子を含む。一実施形態において、抗ＩＬ－２抗体分子はＩＬ－２バリアントに結合する。一実施形態において、抗ＩＬ－２抗体分子は、ＩＬ－２バリアントおよび野生型ＩＬ－２に結合することができる。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、本明細書中に記載される１またはそれより多くの変異を含む。一実施形態において、１またはそれより多くの変異は、抗ＩＬ－２抗体分子へのＩＬ－２バリアントの結合を低下させないか、または実質的に低下させない。
一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、Ｔ細胞の１またはそれより多くの活性を調節（例えば、刺激）する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体はＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞を刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体はＴｒｅｇを刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体はＣＤ１２２ｈｉｇｈ細胞を刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＮＫ細胞および／またはメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞を刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＣＤ１２２ｈｉｇｈ細胞よりもＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞を選択的に刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＣＤ２５ｈｉｇｈ細胞よりもＣＤ１２２ｈｉｇｈ細胞を選択的に刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＮＫ細胞および／またはメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞よりもＴｒｅｇを選択的に刺激する。一実施形態において、ＩＬ－２複合体は、ＴｒｅｇよりもＮＫ細胞および／またはメモリーＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に刺激する。
使用に適した例示的な抗ＩＬ－２抗体分子は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願公開第２０１６／１６４９３７号に記載されている。
本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、タンパク質、例えば免疫グロブリン鎖、または少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、全長成熟抗体および抗体の抗原結合断片を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＨと略記される）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＬと略記される）とを含み得る。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と、２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、それにより、２つの抗原結合部位、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二重特異性）およびキメラ（例えば、ヒト化）抗体（これらは、全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用してデノボ合成されたものの改変により生産され得る）を形成する。これらの機能的抗体断片は、それらの各抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、限定されないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥを含む任意のクラスの抗体ならびに任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）の抗体に由来し得る。抗体分子は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体分子はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体またはインビトロ生成抗体であり得る。抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体分子はまた、例えば、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖から選択される軽鎖を有し得る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書の「抗体」という用語と互換的に使用される。
抗原結合断片の例としては、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメインおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物またはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３）を参照のこと）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知のいくつかの従来技術を含む任意の適切な方法を使用して得ることができ、断片は、インタクトな抗体と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされ得る。
「抗体」という用語は、インタクトな分子およびその機能的断片を含む。抗体の定常領域は、抗体の特性を改変するように（例えば、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能または補体機能の１つまたはそれよりも多くを増加または減少させるように）変化、例えば変異され得る。
抗体分子は単鎖抗体であり得る。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）は操作され得る（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ Ｄ．ら、（１９９９）Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８８０：２６３－８０；およびＲｅｉｔｅｒ Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５－５２を参照のこと）。単鎖抗体を二量体化または多量体化させて、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を生成し得る。
本明細書に開示される抗体分子はまた、単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含み得る。例としては、限定されないが、生来的に軽鎖を欠く抗体である重鎖抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体、および抗体に由来するもの以外の単一ドメイン足場が挙げられる。単一ドメイン抗体は、当技術分野のいずれかのものであり得るか、または任意の将来の単一ドメイン抗体であり得る。単一ドメイン抗体は、限定されないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含む任意の種に由来し得る。いくつかの態様によれば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、国際公開第９４／０４６７８号に開示されている。明確性の理由により、生来的に軽鎖を欠く重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨとそれを区別するためにＶＨＨまたはナノボディとして本明細書で公知である。このようなＶＨＨ分子は、Ｃａｍｅｌｉｄａｅ種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて惹起される抗体に由来し得る。Ｃａｍｅｌｉｄａｅ以外の他の種は、生来的に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生し得る；このようなＶＨＨも企図される。
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と称されるより保存的な領域に散在する「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に細分され得る。本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変領域内のアミノ酸配列であって、抗原特異性および結合親和性を付与するアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される場合、「フレームワーク」、「ＦＷ」および「ＦＲ」という用語は互換的に使用される。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法により正確に規定されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａら、（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃら、（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；およびＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されるＡｂＭ定義を参照のこと）。一般に、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照のこと。一実施形態において、以下の定義が使用される：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１のＡｂＭ定義、および他のＣＤＲに関するＫａｂａｔ定義。一実施形態において、すべてのＣＤＲについて、Ｋａｂａｔ定義が使用される。加えて、ＫａｂａｔにまたはＡｂＭ ＣＤＲに関して記載される実施形態はまた、Ｃｈｏｔｈｉａ超可変ループを使用して実行され得る。各ＶＨおよび各ＶＬは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。
本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含み得る。例えば、配列は、１つ、２つまたはそれより多くのＮまたはＣ末端アミノ酸を含んでもよくもしくは含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成と適合性の他の変化を含み得る。
「抗原結合領域」という用語は、抗原またはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣物）に関して、抗原結合領域は、典型的には、抗原に結合する界面を形成する（例えば、少なくとも４アミノ酸またはアミノ酸模倣物の）１つまたはそれより多くのループを含む。典型的には、抗体分子の抗原結合領域は、少なくとも１つもしくは２つのＣＤＲおよび／または超可変性ループ、またはより典型的には少なくとも３つ、４つ、５つもしくは６つのＣＤＲおよび／または超可変性ループを含む。
「競合する」または「交差競合する」という用語は、標的への別の抗体分子の結合に干渉する抗体分子の能力を指すために本明細書では互換的に使用される。結合への干渉は、直接的または間接的であり得る（例えば、抗体分子または標的のアロステリックモジュレーションを介して）。抗体分子が、標的への別の抗体分子の結合に干渉することができる程度と、したがって、競合すると言うことができるかとは、競合結合アッセイ、例えばＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定され得る。一実施形態において、競合結合アッセイは定量的競合アッセイである。一実施形態において、標的への第１の抗体分子の結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において１０％またはそれを超えて、例えば２０％またはそれを超えて、３０％またはそれを超えて、４０％またはそれを超えて、５０％またはそれを超えて、５５％またはそれを超えて、６０％またはそれを超えて、６５％またはそれを超えて、７０％またはそれを超えて、７５％またはそれを超えて、８０％またはそれを超えて、８５％またはそれを超えて、９０％またはそれを超えて、９５％またはそれを超えて、９８％またはそれを超えて、９９％またはそれを超えて減少した場合、第１の抗体分子は、標的への結合について、第２の抗体分子と競合すると言われる。
本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一の分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術により、またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）により作製され得る。
「事実上のヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、慢性または再発性疾患症状の処置において抗体分子が反復投与される場合に問題であり得る。血清からの抗体のクリアランスの増加のために（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３２：１８０－１９０（１９９０）を参照のこと）、およびさらには潜在的なアレルギー反応のために（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７－５１２３（１９８６）を参照のこと）、ＨＡＭＡ応答は反復抗体投与を潜在的に非有効にし得る。
抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。一実施形態において、抗体は、組換え生産され得る（例えば、任意の適切なファージディスプレイまたはコンビナトリアル法により生産され得る）。
抗体を生成するための様々なファージディスプレイおよびコンビナトリアル法が当技術分野で公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開第９２／１８６１９号；Ｄｏｗｅｒら、国際公開第９１／１７２７１号；Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開第９２／２０７９１号；Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開第９２／１５６７９号；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開第９３／０１２８８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開第９２／０１０４７号；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開第９２／０９６９０号；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開第９０／０２８０９号；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２；Ｈａｙら、（１９９２）Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅら、（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍら、（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１）Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１）ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載されている（これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる））。
一実施形態において、抗体分子は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作られた抗体）または非ヒト抗体、例えば齧歯類（マウスまたはラット）抗体、ヤギ抗体、霊長類（例えば、サル）抗体、ラクダ抗体である。一実施形態において、非ヒト抗体は、齧歯類のもの（マウスまたはラット抗体）である。齧歯類抗体を生産する方法は当技術分野で公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを使用して生成され得る。目的の抗原で免疫化されたこれらのトランスジェニックマウスに由来する脾細胞は、ヒトタンパク質に由来するエピトープに対する特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを生産するために使用される（例えば、Ｗｏｏｄら、国際公開第９１／００９０６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、国際公開第９１／１０７４１号；Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際公開第９２／０３９１８号；Ｋａｙら、国際公開第９２／０３９１７号；Ｌｏｎｂｅｒｇら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３－２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌら、１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照のこと）。
抗体は、可変領域またはその部分、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成されたものであり得る。キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体およびヒト化抗体は本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えばラットまたはマウスにおいて生成され、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるように、例えば可変フレームワークまたは定常領域において改変された抗体は本発明の範囲内である。
キメラ抗体は、任意の適切な組換えＤＮＡ技術により生産され得る。いくつかは当技術分野で公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際出願第８６／０１５３３号；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕら、（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕら、１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎら、（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄら、（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；およびＳｈａｗら、１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９を参照のこと）。
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、ドナーＣＤＲで置き換えられた少なくとも１つまたは２つのしかし一般には３つすべての（免疫グロブリン重鎖およびまたは軽鎖の）レシピエントＣＤＲを有するであろう。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部で置き換え得るか、またはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換え得る。リポ多糖へのヒト化抗体の結合に必要な数のＣＤＲを置き換えることだけが必要である。一実施形態において、ドナーは、齧歯類抗体、例えばラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークであろう。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。一実施形態において、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）のものである。アクセプターフレームワークは、典型的には、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれと約８５％もしくはそれを超えて、例えば９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の配列である。
本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」という用語は、関連配列のファミリーにおいて最も頻繁に存在するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７を参照のこと）。タンパク質のファミリーでは、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーのその位置において最も頻繁に存在するアミノ酸により占有される。２つのアミノ酸が等しい頻度で存在する場合、いずれかがコンセンサス配列に含められ得る。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。
抗体は、任意の適切な方法によりヒト化され得、いくつかのこのような方法は当技術分野で公知である（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７，ｂｙ Ｏｉら、１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４，ならびにＱｕｅｅｎらによる米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号および米国特許第５，６９３，７６２号（これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、免疫グロブリン鎖の１つ、２つまたはすべてのＣＤＲを置き換え得るＣＤＲグラフティングまたはＣＤＲ置換により生産され得る。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（これらのすべての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる）を参照のこと。Ｗｉｎｔｅｒには、ヒト化抗体を調製するために使用され得るＣＤＲグラフティング法が記載されている（１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願公開第２１８８６３８号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号（この内容は、参照により明示的に組み込まれる）。
特定のアミノ酸を置換させ、欠失させまたは付加したヒト化抗体も提供される。ドナーに由来するアミノ酸を選択するための基準は、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号、例えば米国特許第５，５８５，０８９号のカラム１２～１６（これらはの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。抗体をヒト化するための他の技術は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎら、ＥＰ５１９５９６号に記載されている。
一実施形態において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択され；特に例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体分子の特性を改変するように（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能および／または補体機能の１つまたはそれよりも多くを増加または減少させるように）変化、例えば変異され得る。一実施形態において、抗体分子はエフェクター機能を有し、補体に結合し得る。別の実施形態において、抗体分子はエフェクター細胞を動員せず、補体に結合しない。特定の実施形態において、抗体分子は、減少したＦｃ受容体結合能力を有するか、またはＦｃ受容体結合能力を有しない。例えば、それは、Ｆｃ受容体への結合を支援しないアイソタイプもしくはサブタイプ、断片または他の変異体であり得、例えば、それは、変異誘発または欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
一実施形態において、抗体分子の定常領域は変化される。抗体定常領域を変化させるための方法は当技術分野で公知である。変化した機能、例えばエフェクターリガンド、例えば細胞上のＦｃＲまたは補体のＣ１成分に対する変化した親和性を有する抗体分子は、抗体の定常部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることにより生産され得る（例えば、欧州特許出願公開第３８８，１５１号、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号（これらのすべての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。ヒトＩｇＧ４における抗体構造を安定化するアミノ酸変異、例えばＳ２２８Ｐ（ＥＵ命名法。Ｋａｂａｔ命名法ではＳ２４１Ｐ）も企図される。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用される場合、これらの機能を減少させるかまたは排除するであろう同様のタイプの変化が記載され得る。
ある実施形態において、抗体分子内のアミノ酸だけが、正準のアミノ酸である。ある実施形態において、抗体分子は、天然に存在するアミノ酸；それらの類似体、誘導体、および同類；改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体；および／または前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。抗体分子は、アミノ酸のＤ光学異性体またはＬ光学異性体と、ペプチド模倣体とを含みうる。
本明細書で記載される抗体分子のポリペプチドは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。抗体分子はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾することもできる。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
本明細書で記載される抗体分子は、非コンジュゲート形態において単独で使用することもでき、物質、例えば、毒素もしくは部分（例えば、治療薬；放射線を放出する化合物；植物起源、真菌起源、もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）もしくは生物学的粒子（例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子）に結合させることもできる。例えば、抗体分子は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体などの放射性同位元素とカップリングさせることができる。
抗体分子は、誘導体化することもでき、別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）へと連結することもできる。本明細書で使用される「誘導体化」抗体分子とは、修飾抗体分子である。誘導体化法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチンなどのアフィニティーリガンドの付加を含むがこれらに限定されない。したがって、抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書で記載される抗体の誘導体化形態、および他の形の修飾形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二特異性抗体またはダイアボディー）、検出可能な作用物質、毒素、医薬、および／または抗体もしくは抗体部分の、別の分子（ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドなど、１つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結する（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、または他の形で）ことができる。
一部の種類の誘導体化抗体分子は、２つまたはこれを超える抗体（同じ種類、または、例えば、二特異性抗体を創出するように、異なる種類）を架橋することにより生成される。適切な架橋剤は、ヘテロ二官能性の架橋剤であって、適切なスペーサーで隔てられた、２つの顕著に異なる反応性基を有する架橋剤（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、またはホモ二官能性の架橋剤（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）を含む。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから市販されている。
抗デング抗体分子を誘導体化させうる（または標識化しうる）、有用な検出可能な作用物質は、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放出性金属原子、例えば、ユーロピウム（Ｅｕ）、および他のランタニド、ならびに放射性材料（下記で記載する）を含む。例示的な蛍光性の検出可能な作用物質は、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素によっても誘導体化させることができる。抗体を、検出可能な酵素で誘導体化させる場合、検出可能な酵素は、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出することができる。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンを含み；発光材料の例は、ルミノールを含み、生物発光材料の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含む。
標識化抗体分子は、（ｉ）所定の抗原を、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準法により単離すること；（ｉｉ）タンパク質の存在度および発現パターンについて評価するために、所定の抗原を検出する（例えば、細胞溶解物中または細胞上清中で）こと；（ｉｉｉ）組織内のタンパク質レベルを、例えば、所与の処置レジメンの有効性を決定する臨床試験手順の一部としてモニタリングすることを含む、多数の文脈で、例えば、診断に使用することもでき、かつ／または実験に使用することもできる。
抗体分子は、別の分子実体、典型的に、標識剤もしくは標識部分または治療剤もしくは治療部分（例えば、抗微生物剤もしくは抗微生物部分（例えば、抗菌剤もしくは抗菌部分、または殺菌剤もしくは殺菌部分）、免疫調節剤もしくは免疫調節部分、免疫刺激剤もしくは免疫刺激剤部分、細胞傷害剤もしくは細胞傷害部分、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制部分）とコンジュゲートさせることができる。放射性同位元素は、診断的適用において使用することもでき、治療的適用において使用することもできる。抗体分子とカップリングさせうる放射性同位元素は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体を含むがこれらに限定されない。このような放射性同位元素は、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）、またはガリウム（６７Ｇａ）を含むがこれらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位元素は、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、およびロジウム（１８８Ｒｈ）を含む。例えば、診断法における使用のための標識として有用な放射性同位元素は、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）、およびトリチウム（３Ｈ）、または上記で列挙した治療用同位元素のうちの１または複数を含む。
一態様では、本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２複合体を作製する方法を提供する。本方法は、例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを抗ＩＬ－２抗体分子（例えば、ＩＬ－２バリアントに結合する抗ＩＬ－２抗体分子）と接触させ、それにより、ＩＬ－２複合体を生成するステップを含む。一実施形態において、本方法は、インビトロ、エクスビボまたはインビボでＩＬ－２複合体の有効性を評価するステップをさらに含む。
本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２複合体（またはその一部）をコードする単離された核酸分子、ならびにそのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子としては、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＬ－２コンジュゲート
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、コンジュゲート、例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２コンジュゲートを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、コンジュゲート、例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２コンジュゲートを含む。
一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートは、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントおよび非ＩＬ－２部分を含む。一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートは、表９に記載の１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートは、表９に記載のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む。一実施形態において、非ＩＬ－２部分は、抗体分子、例えば本明細書中に記載される抗体分子を含む。一実施形態において、非ＩＬ－２部分は、ポリマー、例えばポリエーテル化合物を含む。一実施形態において、ポリエーテル化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。一実施形態において、非ＩＬ－２部分はサイトカインを含む。ＩＬ－２バリアントは、非ＩＬ－２部分に直接的に、または例えばリンカーを介して間接的に結合され得る。一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートはＩＬ－２融合タンパク質である。
一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートは、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２から選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートは、例えば抗体分子を含む免疫コンジュゲートである。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、共有結合によって抗体分子に結合している。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ペプチド結合によって抗体分子に結合している。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントおよび抗体分子は融合タンパク質を形成する。一実施形態において、融合タンパク質は、ＩＬ－２バリアントと抗体分子（例えば、重鎖、軽鎖、またはその両方）との間にリンカーを含む。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、非ペプチド結合によって抗体分子に結合している。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、非ペプチド結合によって抗体分子に結合していない。
一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、抗体分子の骨格に結合している。別の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、抗体分子の側鎖に結合している。一実施形態において、抗体分子は、ＩＬ－２バリアントの骨格に結合している。一実施形態において、抗体分子は、ＩＬ－２バリアントの側鎖に結合している。
一実施形態において、２またはそれより多くの（例えば、３、４、５、６、７、８もしくはそれを超える）ＩＬ－２バリアントが抗体分子に結合している。一実施形態において、４つのＩＬ－２バリアントが抗体分子に結合している。例えば、ＩＬ－２バリアントは同じであってもよいし、ＩＬ－２バリアントの少なくとも一部は互いに異なっていてもよい。一実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、二価様式で抗体分子に結合している。別の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、四価様式で抗体分子に結合している。
一実施形態において、ＩＬ－２コンジュゲートは酵素合成によって産生される。例えば、ＩＬ－２コンジュゲートは、ＩＬ－２バリアントの化学合成、抗体分子の発現、および抗体分子へのＩＬ－２バリアントの酵素的ライゲーションによって産生され得る。一実施形態において、９０％またはそれを超える、例えば、９２％またはそれを超える、９５％またはそれを超える、９７％またはそれを超える、または９９％またはそれを超える反応効率が達成される。別の実施形態において、本方法は、ＡＤＣを精製するステップをさらに含む。一実施形態において、収率は、精製後に６０％もしくはそれを超える（例えば、７０％もしくはそれを超える、７５％もしくはそれを超える、８０％もしくはそれを超える、９０％もしくはそれを超える、または９５％もしくはそれを超える）。
一態様では、本開示は、障害、例えば本明細書中に記載される障害の処置に使用するための、（ａ）エフェクター機能が低下した第１の抗体分子および本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含む免疫コンジュゲートと、（ｂ）エフェクター機能が増加した第２の抗体分子との組み合わせを提供する。
一実施形態において、第１の抗体のエフェクター機能の低下は、活性化Ｆｃ受容体への結合の低下、ＡＤＣＣの低下、ＡＤＣＰの低下、ＣＤＣの低下、サイトカイン分泌の低下、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、エフェクター機能の低下は、活性化Ｆｃ受容体、例えばヒトＦｃ受容体への結合の低下である。一実施形態において、活性化Ｆｃ受容体はＦｅｙ受容体である。一態様において、活性化Ｆｃ受容体は、ＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩａである。一実施形態において、低下したエフェクター機能は、低下したＡＤＣＣを含む。一実施形態において、エフェクター機能の増加は、活性化Ｆｃ受容体への結合の減少およびＡＤＣＣの減少を含む。
一実施形態において、第１の抗体分子は、本明細書中に記載されるＦｃ領域に１またはそれより多くのアミノ酸変異（例えば、置換）を含む。一実施形態において、第１の抗体分子は、免疫グロブリン重鎖の位置Ｐ３２９にアミノ酸置換を含む。一実施形態において、アミノ酸置換は、Ｐ３２９ＡまたはＰ３２９Ｇ、例えばＰ３２９Ｇを含む。一実施形態において、抗体分子は、免疫グロブリン重鎖のＳ２２８、Ｅ２３３、Ｌ２３４、Ｌ２３５、Ｎ２９７、Ｐ３３１、またはそれらの組み合わせの位置に更なるアミノ酸置換を含む。一実施形態において、更なるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、Ｐ３３１Ｓ、またはそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、抗体は、免疫グロブリン重鎖の位置Ｐ３２９、Ｌ２３４およびＬ２３５にアミノ酸置換を含む。一実施形態において、アミノ酸置換は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇ（ＬＡＬＡ Ｐ３２９Ｇ）を含む。
一実施形態において、第１の抗体分子は、腫瘍細胞上または腫瘍細胞環境に提示された抗原を対象とする。一実施形態において、第１の抗体は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、テネイシンＣのＡ１ドメイン（ＴＮＣ Ａ１）、テネイシンＣのＡ２ドメイン（ＴＮＣ Ａ２）、フィブロネクチンのエクストラドメインＢ（ＥＤＢ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、およびメラノーマ関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）から選択される抗原を対象とする。
一実施形態において、第２の抗体分子のエフェクター機能の増加は、活性化Ｆｃ受容体への結合の増加、ＡＤＣＣの増加、ＡＤＣＰの増加、ＣＤＣの増加、サイトカイン分泌の増加、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、エフェクター機能の増加は、活性化Ｆｃ受容体への結合の増加を含む。一態様において、活性化Ｆｃ受容体は、ＦｃγＲＩＩＩａ、ＦｃγＲＩまたはＦｃγＲＩＩａである。一実施形態において、増加したエフェクター機能は、増加したＡＤＣＣを含む。一実施形態において、エフェクター機能の増加は、活性化Ｆｃ受容体への結合の増加およびＡＤＣＣの増加を含む。
一実施形態において、第２の抗体分子は、Ｆｃ領域に１またはそれより多くのアミノ酸変異（例えば、置換）を含む。一実施形態において、第２の抗体分子は、Ｆｃ領域におけるグリコシル化の修飾を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域におけるグリコシル化の修飾は、非修飾抗体分子と比較して、Ｆｃ領域における非フコシル化オリゴ糖の増加した割合（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％に増加）を含む。一実施形態において、修飾は、非修飾抗体分子と比較して、Ｆｃ領域における増加した割合の二分されたオリゴ糖（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％に増加）を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域におけるグリコシル化の修飾は、非修飾抗体分子と比較して、Ｆｃ領域における二分された非フコシル化オリゴ糖の増加した割合（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％に増加）を含む。
一実施形態において、第２の抗体分子は、腫瘍細胞上に提示される抗原を対象とする。一実施形態において、第２の抗体分子は、ＣＤ２０、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）、ｃ－Ｍｅｔ、ＣＵＢドメイン含有タンパク質－１（ＣＤＣＰ１）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびメラノーマ関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＭＣＳＰ）から選択される抗原を対象とする。
一実施形態において、疾患は、エフェクター細胞機能の刺激によって処置可能な障害、例えば癌である。一態様では、本開示は、（ａ）低下したエフェクター機能を有する第１の抗体分子および本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含む免疫コンジュゲート、（ｂ）増加したエフェクター機能を有する第２の抗体分子、ならびに（ｃ）薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
ＩＬ－２受容体
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）は、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に結合し、かつ／またはＩＬ－２Ｒに関連する１またはそれより多くの機能を調節することができる。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）は、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に結合し、かつ／またはＩＬ－２Ｒに関連する１またはそれより多くの機能を調節することができる。
ＩＬ－２Ｒは、ＩＬ－２に結合して応答するリンパ球などの特定の免疫細胞の表面上に発現されるヘテロ三量体タンパク質である。ＩＬ－２受容体は通常、３つの異なる鎖の異なる組み合わせによって生成される３つの形態：α（アルファ）（ＩＬ－２Ｒα、ＣＤ２５、またはＴａｃ抗原としても知られている）、β（ベータ）（ＩＬ－２ＲβまたはＣＤ１２２としても知られている）、およびγ（ガンマ）（ＩＬ－２Ｒγ、γｃ、共通ガンマ鎖、またはＣＤ１３２としても知られている）を有する。
ＩＬ－２Ｒ鎖は、様々な細胞型で別々に異なるように発現され、異なる組み合わせおよび順序で集成して、低親和性、中間親和性および高親和性のＩＬ－２Ｒを生成することができる。ＩＬ－２ＲαはＩＬ－２に低親和性で結合し、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγは一緒になって、中間親和性でＩＬ－２に結合する複合体を形成し（例えば、メモリーＴ細胞およびＮＫ細胞上）、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγは一緒になって、ＩＬ－２に高親和性で結合する複合体を形成する（例えば、活性化Ｔ細胞および調節性Ｔ細胞上）。
ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγは、それぞれヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）およびヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）と複合体を形成する。ＩＬ－２のＩＬ－２Ｒへの結合は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２を活性化し、下流の細胞内シグナル伝達、例えば、ＭＡＰキナーゼ経路、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路、またはＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を開始し得る（Ｌｉａｏら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；２３（５）：５９８－６０４；Ｍａｌｅｋ ａｎｄ Ｃａｓｔｒｏ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１０；３３（２）：１５３－１６５）。
ＩＬ－２Ｒは、免疫系、寛容および免疫において重要な役割を果たす。例えば、ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒとの間の相互作用は、特定の未成熟Ｔ細胞の調節性Ｔ細胞への分化、ならびにＴ細胞のエフェクターＴ細胞およびメモリーＴ細胞への分化の促進に関与する。ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒとの間の相互作用は、自己免疫疾患、感染症および細胞媒介性免疫にも関連する。
一態様では、本開示は、ＩＬ－２Ｒ、例えば、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγのうちの１つ、２つまたはすべてに対する変化した結合親和性を有する本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質を提供する。例えば、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒとの間の相互作用に関連する１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５もしくはそれを超える）アミノ酸変化（例えば、置換または変異）、例えば、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγのうちの１つ、２つまたはすべてを有し得る。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒαに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒβに対して変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒγに対して変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒαに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性およびＩＬ－２Ｒβに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下し、ＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。一実施形態において、ＩＬ－２ＲαおよびＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒαに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性およびＩＬ－２Ｒγに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下し、ＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。一実施形態において、ＩＬ－２ＲαおよびＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒβに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性およびＩＬ－２Ｒγに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下し、ＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。一実施形態において、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２Ｒαに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性、ＩＬ－２Ｒβに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性、およびＩＬ－２Ｒγに対する変化した（例えば、低下した）結合親和性を有する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒαに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下し、ＩＬ－２Ｒβに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下し、ＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。一実施形態において、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２ＲβおよびＩＬ－２Ｒγに対する結合親和性は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれを超えて低下する。
一実施形態において、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２ＲβまたはＩＬ－２Ｒγのいずれかへの本開示によって提供されるＩＬ－２作用物質の結合親和性は低下するが、完全にはなくならない。例えば、低下は、野生型ＩＬ－２を含むＩＬ－２作用物質または参照ＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２作用物質と比較して、約１０％～約９０％、例えば、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約６０％、約１０％～約５０％、または約５０％～約９０％の範囲であり得る。
Ｆｃ領域
本開示は、Ｆｃ領域もしくはそのフラグメント、例えば、本明細書中に記載されるＦｃ領域またはそのフラグメント（例えば、その機能的フラグメント）を含むＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、融合ポリペプチド、複合体または免疫コンジュゲート）を提供する。
本開示は、Ｆｃ領域もしくはそのフラグメント、例えば、本明細書中に記載されるＦｃ領域またはそのフラグメント（例えば、その機能的フラグメント）を含むＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、融合ポリペプチド、複合体または免疫コンジュゲート）を提供する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントおよび本明細書中に記載されるＦｃ領域を含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２バリアントとＦｃ領域との間にリンカーをさらに含む。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書中に記載されるＦｃ領域を含むＩＬ－２融合タンパク質を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、本明細書中に記載される１またはそれより多くの変異を含む。
フラグメント結晶化可能領域またはＦｃ領域は、Ｆｃ受容体と相互作用する免疫グロブリンの領域を指す。一実施形態において、Ｆｃ領域は、補体系のタンパク質と相互作用する。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、Ｆｃ領域とＦｃ受容体との間の相互作用が免疫系の活性化を可能にすると考えられる。
ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体アイソタイプでは、天然に存在するＦｃ領域は一般に、抗体の２つの重鎖の第２および第３の定常ドメインに由来する２つの同一のタンパク質フラグメントを含む。天然に存在するＩｇＭおよびＩｇＥのＦｃ領域は一般に、各ポリペプチド鎖中に３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨドメイン２～４）を含む。ＩｇＧのＦｃ領域は、高度に保存されたＮ－グリコシル化部位（Ｓｔａｄｌｍａｎｎら（２００８）．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ８（１４）：２８５８－２８７１；Ｓｔａｄｌｍａｎｎ（２００９）Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ９（１７）：４１４３－４１５３）を含み得る。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、Ｆｃフラグメントのグリコシル化がＦｃ受容体媒介活性（Ｐｅｉｐｐら（２００８）Ｂｌｏｏｄ １１２（６）：２３９０－２３９９）に寄与すると考えられる。一実施形態において、この部位に結合したＮ－グリカンは、主に複合型のコア－フコシル化ジアンテナリー構造である。別の実施形態において、これらのＮ－グリカンの少量は、二分したＧｌｃＮＡｃおよび／またはα－２，６結合シアル酸残基も含む。
ヒトＩｇＧ１由来のＦｃ領域アミノ酸配列の例示的なフラグメントを配列番号４０に提供し、以下に示す：
配列番号４０では、この配列の最初のアミノ酸残基は、本明細書では位置２２１と呼ばれる。太字および下線で示される３つのヒスチジン残基は、それぞれ位置３１０、４３３および４３５である。
本明細書中に記載されるＦｃ領域またはそのフラグメント（例えば、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質）を含むＩＬ－２作用物質は、表１に記載の変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５もしくはそれを超える）を有し得る（例えば、ＥＵナンバリングによる）。
一実施形態において、ＦｃＭｕｔ００１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ００９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０２９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０３９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０５０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０５１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０５２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０５３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０６７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０６８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０６９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０７９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０８９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０９９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１００を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１０９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１１９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１２９を含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２００を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２４２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２４３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２４４を含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１３９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１４９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１５９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１６９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１７９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１９９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２００を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２０９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２１９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２５を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２６を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２７を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２８を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２２９を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３０を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３１を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２３４を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２４２を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２４３を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ２４４を含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４５、ＦｃＭｕｔ１７１、ＦｃＭｕｔ１８３、ＦｃＭｕｔ１８６、ＦｃＭｕｔ１９０、ＦｃＭｕｔ１９７、ＦｃＭｕｔ２１３、ＦｃＭｕｔ２１５、ＦｃＭｕｔ２１６、ＦｃＭｕｔ２１９、ＦｃＭｕｔ２２２、ＦｃＭｕｔ２２３、ＦｃＭｕｔ２２４、ＦｃＭｕｔ２２６、ＦｃＭｕｔ２２７、ＦｃＭｕｔ２２８、またはＦｃＭｕｔ２２９から選択される変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくはそれを超える）を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０４５、ＦｃＭｕｔ１８３、ＦｃＭｕｔ１９７、ＦｃＭｕｔ２１３、ＦｃＭｕｔ２１５、ＦｃＭｕｔ２２８またはＦｃＭｕｔ１５６から選択される変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６もしくはすべて）を含む。別の実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ１８３、ＦｃＭｕｔ１９７、ＦｃＭｕｔ２１３、ＦｃＭｕｔ２１５、ＦｃＭｕｔ２２８またはＦｃＭｕｔ２２９から選択される変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５もしくはすべて）を含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１８、ＦｃＭｕｔ０２１、ＦｃＭｕｔ０５０、ＦｃＭｕｔ１０２、またはＹＴＥから選択される変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４もしくはすべて）を含まない。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ＦｃＭｕｔ０１８、ＦｃＭｕｔ０２１、ＦｃＭｕｔ０５０、ＦｃＭｕｔ１０２、またはＹＴＥから選択される変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４もしくはすべて）と、表１に記載の変異または変異の組み合わせの１またはそれより多くとを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、本明細書中に記載される相乗効果（例えば、結合親和性または循環半減期）をもたらす表１に記載の変異または変異の組み合わせの１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０もしくはそれを超える）を含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｔ２５６、Ｈ２８５、Ｎ２８６、Ｔ３０７、Ｑ３１１、Ｎ３１５またはＡ３７８から選択される残基に１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６もしくは７の）変異を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｔ２５６Ｄ、Ｈ２８５Ｎ、Ｎ２８６Ｄ、Ｔ３０７Ｑ、Ｑ３１１Ｖ、Ｎ３１５ＤまたはＡ３７８Ｖから選択される１またはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６もしくは７の）変異を含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、半減期増強変異、Ｆｃエフェクター機能を破壊することができる変異、またはその両方を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、例えばＭ２５２Ｗ、Ｖ３０８Ｆ／Ｎ４３４Ｙ、Ｒ２５５Ｙ、Ｐ２５７Ｌ／Ｎ４３４Ｙ、Ｖ３０８Ｆ、Ｐ２５７Ｎ／Ｍ２５２Ｙ、Ｇ３８５Ｎ、Ｐ２５７Ｎ／Ｖ３０８Ｙ、Ｎ４３４Ｙ、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（「ＹＴＥ」）、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ（「ＬＳ」）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、本明細書中に記載される１またはそれより多くの変異または変異の組み合わせを含む。代替的に、または追加的に、一実施形態において、Ｆｃ領域は、（ａ）Ｔ２５６Ｄ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖ、Ｈ２８５Ｎ／Ｔ３０７Ｑ／Ｎ３１５Ｄ、Ｈ２８５Ｄ／Ｔ３０７Ｑ／Ａ３７８Ｖ、Ｔ３０７Ｑ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖ、Ｔ２５６Ｄ／Ｎ２８６Ｄ／Ｔ３０７Ｒ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖ、もしくはＴ２５６Ｄ／Ｔ３０７Ｒ／Ｑ３１１Ｖから選択される変異の１もしくはそれを超える（例えば、２、３、４、５もしくはすべての）組み合わせ；（ｂ）Ｆｃエフェクター機能を破壊することができる変異、もしくは変異の組み合わせ、例えばＮ２９７Ｇ、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ（「ＬＡＬＡ」変異としても知られている）、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３２９Ｇ（「ＬＡＬＡＰＧ」変異としても知られている）もの、または（ｃ）（ａ）と（ｂ）との両方を含む。
一態様において、Ｆｃ領域は、変異Ｔ２５６Ｄ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８ＶおよびＦｃエフェクター機能を破壊することができる変異または変異の組み合わせ、例えばＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、変異Ｈ２８５Ｎ／Ｔ３０７Ｑ／Ｎ３１５ＤおよびＦｃエフェクター機能を破壊することができる変異または変異の組み合わせ、例えばＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを含む。一態様において、Ｆｃ領域は、変異Ｈ２８５Ｄ／Ｔ３０７Ｑ／Ａ３７８ＶおよびＦｃエフェクター機能を破壊することができる変異または変異の組み合わせ、例えばＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを含む。一態様において、Ｆｃ領域は、変異Ｔ３０７Ｑ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８ＶおよびＦｃエフェクター機能を破壊することができる変異または変異の組み合わせ、例えばＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを含む。一態様において、Ｆｃ領域は、変異Ｔ２５６Ｄ／Ｎ２８６Ｄ／Ｔ３０７Ｒ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８ＶおよびＦｃエフェクター機能を破壊することができる変異または変異の組み合わせ、例えばＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを含む。一態様において、Ｆｃ領域は、変異Ｔ２５６Ｄ／Ｔ３０７Ｒ／Ｑ３１１ＶおよびＦｃエフェクター機能を破壊することができる変異または変異の組み合わせ、例えばＬ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａを含む。他の例示的なＦｃ変異は、例えば、国際公開第２０１８／０５２５５６号、米国特許出願公開第２０１８／００３７６３４号およびＢｏｏｔｈら、ＭＡｂｓ．２０１８；１０（７）：１０９８－１１１０に記載されており、これらの内容全体は参照により組み込まれる。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１ ｍ３アロタイプのＦｃ領域を含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は変異Ｎ２９７Ｇを含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１アロタイプｍ３のＦｃ領域、変異Ｎ２９７Ｇを含むヒトＩｇＧ１アロタイプｍ３、および／またはヒトＩｇＧ１アロタイプｍ３のＦｃ領域の他の変異、またはそのフラグメントを含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、配列番号１００３の配列、または少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む。
本明細書中に記載される半減期を延長するＦｃ領域中の任意の変異は、Ｆｃエフェクター機能を増強または破壊することができる任意のＦｃ変異と組み合わせて使用することができる。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ４のＦｃ領域、Ｓ２２８Ｐ変異、および／またはＲ４０９Ｋ変異を含むヒトＩｇＧ４、および／またはヒトＩｇＧ４のＦｃ領域の他の変異、またはそのフラグメントを含む。ヒトＩｇＧ４由来のＦｃ領域アミノ酸配列の例示的なフラグメントは、配列番号４４に提供され、以下に示される。
配列番号４４では、この配列の最初のアミノ酸残基は、本明細書では位置２１９と呼ばれる。ヒトＩｇＧ１の半減期を延長すると記載された変異は、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃに適用することができる。例えば、Ｍｕｔ２１５は、配列番号４４における変異Ｔ３０７Ｑ／Ｑ３１１Ｖ／Ａ３７８Ｖに対応する。
Ｆｃ領域は、様々な細胞受容体（例えば、Ｆｃ受容体）および補体タンパク質に結合することができる。Ｆｃ領域はまた、抗体分子の異なる生理学的効果、例えば、オプソニン化粒子の検出、細胞溶解；マスト細胞、好塩基球および好酸球の脱顆粒；および他のプロセスを含む。
Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）にはいくつかの異なるタイプがあり、これらのタイプは、それらの受容体が認識する抗体のタイプに基づいて分類することができる。
Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）は免疫グロブリンスーパーファミリーに属し、例えばオプソニン化微生物の食作用の誘導に関与する。このファミリーには、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）のいくつかのメンバーが含まれ、これらは分子構造が異なるために抗体親和性が異なる。例えば、ＦｃγＲＩは、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩよりも強くＩｇＧに結合することができる。ＦｃγＲＩはまた、ＦｃγＲＩＩまたはＦｃγＲＩＩＩよりも１つ多い３つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインを含む細胞外部分を有する。この特性は、ＦｃγＲＩが唯一のＩｇＧ分子（またはモノマー）に結合することを可能にするが、Ｆｃγ受容体は一般に、活性化されるために免疫複合体内の複数のＩｇＧ分子に結合する必要がある。
Ｆｃγ受容体はＩｇＧに対するそれらの親和性が異なり、異なるＩｇＧサブクラスはＦｃγ受容体のそれぞれに対して固有の親和性を有し得る。これらの相互作用は、ＩｇＧの特定の位置のグリカン（オリゴ糖）によってさらに調整することができる。例えば、立体障害を作り出すことによって、フコース含有ＣＨ２－８４．４グリカンは、ＦｃγＲＩＩＩＡに対するＩｇＧ親和性を低下させるが、ガラクトースを含まず、代わりにＧｌｃＮＡｃ部分で終端するＧ０グリカンは、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する親和性を増加させる（Ｍａｖｅｒａｋｉｓら（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ５７（６）：１－１３）。
新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）は、複数の細胞型で発現され、ＭＨＣクラスＩと構造が類似している。この受容体はＩｇＧにも結合し、この抗体の保存に関与する（Ｚｈｕら（２００１）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６６（５）：３２６６－７６．）。ＦｃＲｎはまた、胎盤を介して母体から胎児への、または母乳による乳児へのＩｇＧの移入に関与する。この受容体はまた、ＩｇＧ血清レベルの恒常性において役割を果たし得る。
ＦｃαＲＩ（またはＣＤ８９）は、ＦｃαＲサブグループに属する。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球、マクロファージ（クッパー細胞を含む）および樹状細胞の表面に見出される。これは、２つの細胞外Ｉｇ様ドメインを含み、免疫グロブリンスーパーファミリーおよび多鎖免疫認識受容体（ＭＩＲＲ）ファミリーの両方のメンバーである。これは、２つのＦｃＲγシグナル伝達鎖と会合することによってシグナル伝達する。
Ｆｃ－アルファ／ミュー受容体（Ｆｃα／μＲ）は、Ｉ型膜貫通タンパク質である。これはＩｇＡに結合することができるが、ＩｇＭに対してより高い親和性を有する（ＳｈｉｂｕｙａおよびＨｏｎｄａら（２００６）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２８（４）：３７７－８２）。その細胞外部分に１つのＩｇ様ドメインを有するこのＦｃ受容体も免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。
ＦｃεＲには、２つの既知のタイプがある。高親和性受容体ＦｃεＲＩは、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである（２つのＩｇ様ドメインを有する）。ＦｃεＲＩは、表皮ランゲルハンス細胞、好酸球、肥満細胞および好塩基球に見出される。この受容体は、アレルギー反応を制御する役割を果たし得る。ＦｃεＲＩはまた、抗原提示細胞上に発現され、免疫メディエーター、例えば炎症を促進するサイトカインの産生を制御する（ｖｏｎ Ｂｕｂｎｏｆｆら（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２８（２）：１８４－７）。低親和性受容体ＦｃεＲＩＩ（ＣＤ２３）は、Ｃ型レクチンである。ＦｃεＲＩＩは、膜結合型または可溶性受容体として複数の機能を有する。これはまた、Ｂ細胞の成長および分化を制御し、好酸球、単球および好塩基球のＩｇＥ結合を遮断することができる（Ｋｉｋｕｔａｎｉら（１９８９）Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ １４７：２３－３１）。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、抗原結合部位を含むように操作して、Ｆｃａｂフラグメントを生成することができる（Ｗｏｚｎｉａｋ－Ｋｎｏｐｐら（２０１０）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ ２３（４）：２８９－２９７）。Ｆｃａｂフラグメントは、Ｆｃ領域を交換することによって完全な免疫グロブリンに挿入することができ、したがって二重特異性抗体が得られる（Ｆａｂ領域およびＦｃａｂ領域の両方が異なる結合部位を含む）。
ＦｃＲｎの結合およびリサイクリングを以下に例示することができる。例えば、ＩｇＧおよびアルブミンは、飲作用によって血管内皮細胞に内在化される。エンドソームのｐＨは６．０であり、膜結合型ＦｃＲｎとの会合を促進する。エンドソームの内容物は、２つの方法うちのいずれかで処理することができる：頂端細胞膜へのリサイクリングバックまたは頂端側から基底外側へのトランスサイトーシス。ＦｃＲｎと会合していないＩｇＧは、リソソームによって分解される。
理論に拘束されることを望むものではないが、ＩｇＧとのＦｃＲｎ相互作用はＦｃを介して媒介されると考えられる。ＦｃのＦｃＲｎへの結合は、ｐＨ特異的であり、例えば、ｐＨ７．４で有意な結合がなく、酸性環境で強い結合である。ＩｇＧ１分子のＦｃドメインと複合体を形成するＦｃＲｎの構造は、例えば、国際出願公開第２０１８／０５２５５６号または米国特許出願公開第２０１８／００３７６３４号の図１に記載されている。各ＦｃＲｎ分子は一般に、Ｆｃモノマーに結合する。一実施形態において、Ｆａｂドメインはまた、ＩｇＧのＦｃＲｎへの結合に影響を及ぼすことができ、例えば、ＦｃＲｎに対するＩｇＧの親和性にマイナスの影響を及ぼすか、または影響を及ぼさない。
Ｆｃ領域がポリペプチドの半減期を延長するように操作される場合、複数の点を考慮する必要があり得る。例えば、抗体分子または融合タンパク質の半減期の延長および効率的な再循環は、しばしばｐＨ特異的親和性増強（例えば、エンドソームの低ｐＨでのみ）を必要とする。ＦｃＲｎは、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインとの間のリンカー領域の近位に結合する。リンカーに対する改変は、Ｆｃγ受容体とのＦｃ結合に影響を及ぼし得る。Ｆｃ領域の改変は、ポリペプチドの熱安定性および凝集特性に影響を及ぼし得る。
医薬組成物およびキット
本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と、必要に応じて薬学的に許容され得る担体とを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。
本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と、必要に応じて薬学的に許容され得る担体とを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」は、生理学的に適合性である任意かつすべての溶媒、分散媒、等張剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、直腸投与、脊髄投与または表皮投与に適切であり得る。一実施形態において、医薬組成物におけるＩＬ－２作用物質の約５％未満、例えば約４％、３％、２％または１％未満は凝集物として存在する。他の実施形態において、組成物におけるＩＬ－２作用物質の少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％またはそれよりも多くは単量体として存在する。一実施形態において、組成物におけるＩＬ－２作用物質の少なくとも約９５％、例えば少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％またはそれよりも多くは二量体として存在する。一実施形態において、凝集物、二量体または単量体のレベルは、クロマトグラフィー、例えば高速液体サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ－ＳＥＣ）により決定される。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、薬学的に許容され得る担体と共に製剤化される。
本明細書に記載される組成物は、様々な形態であり得る。これらとしては、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散液または懸濁液、リポソームおよび坐薬が挙げられる。適切な形態は、意図される投与様式および治療適用に依存する。典型的な適切な組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態である。１つの適切な投与様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、静脈内注入または注射により投与される。別の実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、筋肉内または皮下注射により投与される。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、皮下投与される（例えば、自動注射器または事前充填シリンジにおいて提供される）。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口投与された」という用語は、通常、注射による腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入が挙げられる。
医薬組成物（例えば、治療適用のためのもの）は、典型的には滅菌されており、製造および保管の条件下で安定であるべきである。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高い抗体濃度に適切な他の秩序構造として製剤化され得る。滅菌注射用溶液は、必要な場合には上記に列挙されている成分の１つまたは組み合わせと共に、必要な量の活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。一般に、分散液は、基本分散媒と、上記に列挙されているものの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、予め滅菌濾過されたその溶液から有効成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含めることによりもたらされ得る。
本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質は、様々な方法により投与され得る。いくつかの方法が当技術分野で公知であり、多くの治療的、予防的または診断的適用について、適切な投与経路／様式は、静脈内注射または静脈内注入である。例えば、約１～１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、ＩＬ－２作用物質は、１０ｍｇ／分未満；好ましくは５ｍｇ／分未満またはそれに等しい速度で静脈内注入により投与され得る。当業者により認識されるように、投与経路および／または様式は、所望の結果に応じて変動するであろう。特定の実施形態において、活性化合物は、急速な放出から化合物を保護する担体、例えばインプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤を調製するための多くの方法は特許されているか、または一般に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照のこと。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体と共に経口投与され得る。ＩＬ－２作用物質（および所望により他の成分）はまた、硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または被験体の食事に直接組み込まれ得る。治療的経口投与では、ＩＬ－２作用物質は賦形剤と共に組み込まれ得、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハーなどの形態で使用され得る。非経口投与以外によりＩＬ－２作用物質を投与するために、その不活化を防止するための材料で化合物をコーティングするか、またはそれと共に化合物を同時投与することが必要であり得る。治療用組成物、予防用組成物または診断用組成物はまた、医療デバイスを用いて投与され得、いくつかは当技術分野で公知である。
投与レジメンは、所望の応答（例えば、治療的応答、予防的応答または診断的応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、複数の分割用量が経時的に投与され得るか、または用量は、治療状況の事態により示されるように比例的に減少もしくは増加され得る。投与の容易性および投与量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、単位剤形は、処置すべき被験体のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指す；各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。単位剤形の仕様は、（ａ）抗体分子のユニークな特徴、および達成すべき特定の治療効果、予防効果または診断効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のために、このような抗体分子を混ぜ合わせる分野における固有の限界により決定され、それらに直接依存する。
ＩＬ－２作用物質の治療有効量、予防有効量または診断有効量の例示的で非限定的な範囲は、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１～３０、１～１５、１～１０、１～５、５～１０または１～３ｍｇ／ｋｇ、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０または５０ｍｇ／ｋｇである。約１～１００ｍｇ／ｍ２、例えば約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２、例えば約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、ＩＬ－２作用物質は、１０ｍｇ／分未満、例えば５ｍｇ／分未満またはそれに等しい速度で静脈内注入により投与され得る。投与量の値は、緩和すべき症状のタイプおよび重症度により変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の被験体のために、具体的な投与レジメンは、個別の必要性、および組成物の投与者または投与監督者の専門的判断にしたがって経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載されている投与量範囲は単なる例示であり、特許請求されている組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことをさらに理解すべきである。
本明細書の医薬組成物は、「治療有効量」、「予防有効量」または「診断有効量」の本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質を含み得る。
「治療有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。抗体分子の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力などの要因にしたがって変動し得る。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が抗体分子の任意の毒性または有害効果を上回るものである。「治療有効投与量」は、典型的には、未処置被験体と比べて、測定可能パラメータを少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害する。測定可能パラメータは、例えば、処置されている障害に基づいて変動し得る。測定可能パラメータを阻害するＩＬ－２作用物質の能力は、本明細書に記載される障害の処置または予防における有効性を予測する動物モデル系において評価され得る。あるいは、組成物のこの特性は、例えば、インビトロアッセイにより、標的分子の生物学的機能を調節するＩＬ－２作用物質の能力を調べることにより評価され得る。
「予防有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前のまたは疾患の初期段階の被験体において使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満であろう。
「診断有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の診断結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、診断有効量は、障害、例えば本明細書に記載される障害がインビトロ、エクスビボまたはインビボで診断され得るものである。
一実施形態において、医薬組成物は、適正製造基準（ＧＭＰ）グレードの医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、９９％を超える純度、例えば９９．５％、９９．８％、または９９．９％を超える純度を有する。一実施形態において、医薬組成物中の汚染物質の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％超が除去される。一実施形態において、医薬組成物は、大規模、例えば、少なくとも２０ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、１０００ｇ、またはそれより多くである。
本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質を含むキットも本開示の範囲内である。キットは、使用説明書；他の試薬、例えば標識、治療剤、または標識もしくは治療剤もしくは放射線防護組成物にカップリングされた抗体分子をキレート化するかもしくは他の方法でカップリングするために有用な薬剤；投与のためにＩＬ－２作用物質を調製するためのデバイスまたは他の材料；薬学的に許容され得る担体；および被験体への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む１つまたはそれより多くの他の要素を含み得る。
核酸
本開示はまた、本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。
一実施形態において、核酸は、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一のヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。一実施形態において、核酸は、本明細書中に記載される変異のうちの１またはそれより多くを含むＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、核酸は、Ｆｃ領域、例えば本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一のヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有するヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、１またはそれより多くの変異、例えば本明細書中に記載される１またはそれより多くの変異を含む。一実施形態において、核酸は、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列および本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
別の実施形態において、核酸は、リンカー、例えば本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同なヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）をさらに含む。一実施形態において、核酸は、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列とを含む。一実施形態において、核酸は、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列とを含む。
別の実施形態において、核酸は、ＩＬ－２融合タンパク質、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同なヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質をコードする核酸は、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列とを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質をコードする核酸は、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列とを含む。
一実施形態において、核酸は、本明細書中に記載されるヌクレオチド配列の部分を含む。その部分は、例えば、ＩＬ－２バリアント、リンカーまたはＦｃ領域の１つ、２つまたはすべてをコードし得る。
一実施形態において、核酸は、表９に記載のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、表１０に記載のヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号２～３８もしくは１０００～１００２のいずれかのアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号５６～３５９もしくは１００４～１００９のいずれかのアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号３６１～３９８または１０１０～１０１２のいずれかのヌクレオチド配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０個以下のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号３９９～４０７または１０１３のいずれかのヌクレオチド配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４０８～４１５のいずれかのヌクレオチド配列をさらに含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号４１６～４８１または１０１４～１０１９のいずれかのヌクレオチド配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは１００個以下のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４１６～４５３または１０１４～１０１９のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４５４～４９１のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４９２～５２９のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４１６～４５３のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４５４～４９１のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４９２～５２９のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号５３０～５６７のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号５６８～６０５のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号６０６～６４３のいずれかのヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号６４４～６８１のいずれかのヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号３６４、３６５、３７１、または１０１０～１０１２のいずれかのヌクレオチド配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０個以下のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号３６４のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号３６５のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号３７１のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１０のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１１のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１２のヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号１０１３のヌクレオチド配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４８のヌクレオチド配列をさらに含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号１０１４～１０１７のいずれかのヌクレオチド配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０個以下のヌクレオチドが異なるヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１４のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１５のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１６のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１７のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１８のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１９のヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、核酸は、配列番号３６４のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号３６５のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号３７１のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１０のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１１のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１２のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１３のヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、核酸は、配列番号４８のヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１４のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１５のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１６のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１７のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１８のヌクレオチド配列を含む。一実施形態において、核酸は、配列番号１０１９のヌクレオチド配列を含む。
本明細書に開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはそれらの類似体を含む。ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合には、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、改変ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分により中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識成分とのコンジュゲーションにより、重合後にさらに改変され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチドであり得るか、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドであり得、これらは天然に存在しないか、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、以下でより詳細に記載されるように、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞中に存在する単一のベクターまたは別個のベクター中で存在し得る。
一態様では、本開示は、障害（例えば、本明細書中に記載される障害）を処置する方法であって、有効量の本明細書中に記載される核酸を必要とする対象に投与するステップを含む。
ベクター
ベクター
本開示は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードするヌクレオチド配列を含むベクターを特徴とする。一実施形態において、ベクターは、本明細書中に記載される核酸（例えば、表１０）を含む。
一実施形態において、ベクターは、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアント（例えば、表９）のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一のヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書中に記載される変異のうちの１またはそれより多くを含むＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、ベクターは、Ｆｃ領域、例えば本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一のヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有するヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、Ｆｃ領域は、１またはそれより多くの変異、例えば本明細書中に記載される１またはそれより多くの変異を含む。一実施形態において、ベクターは、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列および本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列を含む。
別の実施形態において、ベクターは、リンカー、例えば本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同なヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）をさらに含む。一実施形態において、ベクターは、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列とを含む。一実施形態において、ベクターは、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列とを含む。
別の実施形態において、ベクターは、ＩＬ－２融合タンパク質、例えば本明細書中に記載されるＩＬ－２融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同なヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質をコードするベクターは、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列とを含む。一実施形態において、ＩＬ－２融合タンパク質をコードするベクターは、５’から３’にかけて、本明細書中に記載されるＩＬ－２バリアントをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるリンカーをコードするヌクレオチド配列と、本明細書中に記載されるＦｃ領域をコードするヌクレオチド配列とを含む。
一実施形態において、ベクターは、抗ＩＬ－２抗体分子、例えば本明細書中に記載される抗ＩＬ－２抗体分子の重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。一実施形態において、ベクターは、抗ＩＬ－２抗体分子、例えば本明細書中に記載される抗ＩＬ－２抗体分子の軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。さらに別の実施形態において、ベクターは、抗ＩＬ－２抗体分子、例えば本明細書中に記載される抗ＩＬ－２抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む。
一実施形態において、ベクターは、抗ＩＬ－２抗体分子、例えば本明細書中に記載される抗ＩＬ－２抗体分子の重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列をさらに含む。別の実施形態において、ベクターは、抗ＩＬ－２抗体分子、例えば本明細書中に記載される抗ＩＬ－２抗体分子の軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列をさらに含む。さらに別の実施形態において、ベクターは、抗ＩＬ－２抗体分子（例えば、本明細書中に記載される抗ＩＬ－２抗体分子）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む。
一実施形態において、ベクターは、本明細書中に記載されるヌクレオチド配列の部分を含む。この部分は、例えば、ＩＬ－２バリアント；Ｆｃ領域に類似するもの；可変領域（例えば、ＶＨまたはＶＬ）；１つ、２つもしくは３つもしくはそれを超える（例えば、４、５もしくは６つの）ＣＤＲ；または１つ、２つ、３つもしくは４つもしくはそれを超えるフレームワーク領域をコードし得る。
ベクターとしては、限定されないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
多数のベクター系が用いられ得る。例えば、ベクターの１つのクラスは、動物ウイルス、例えばウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。ベクターの別のクラスは、ＲＮＡウイルス、例えばセムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。
加えて、染色体に安定的に組み込まれたＤＮＡを有する細胞は、トランスフェクト宿主細胞の選択を可能とする１つまたはそれより多くのマーカーを導入することにより選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）または銅などの重金属に対する耐性などを提供し得る。選択性マーカー遺伝子は、発現させるべきＤＮＡ配列に直接連結され得るか、または共形質転換により同じ細胞に導入され得る。さらなるエレメントもまた、ｍＲＮＡの最適な合成に必要であり得る。これらのエレメントは、スプライスシグナルならびに転写プロモーター、エンハンサーおよび終結シグナルを含み得る。
発現のために、発現ベクターまたはＤＮＡ配列を含有する構築物を調製したら、発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入し得る。これを達成するために、例えば、プロトブラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、レトロウイルスによる形質導入、ウイルスによるトランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来の技術などの様々な技術が用いられ得る。プロトブラスト融合の場合、細胞を培地中で成長させ、適切な活性についてスクリーニングする。
得られるトランスフェクト細胞を培養するための、および産生されたポリペプチド（例えば、ＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２融合タンパク質）を回収するための方法および条件は当業者に公知であり、本説明に基づいて用いられる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変動し得るかまたは最適化され得る。
細胞
本開示はまた、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸またはベクターを含む細胞を提供する。
本開示はまた、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸またはベクターを含む細胞を提供する。
一実施形態において、細胞は宿主細胞である。例えば、宿主細胞は、本明細書中に記載される方法に従って操作されたＩＬ－２作用物質を含み得る。一実施形態において、細胞は単離された細胞である。一実施形態において、細胞は培養細胞である。
一実施形態において、細胞は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードするヌクレオチド配列（例えば、表１０）、それと実質的に相同なヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む核酸、または前述の核酸の一部を含む。一実施形態において、細胞は、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質をコードするヌクレオチド配列、それと実質的に相同なヌクレオチド配列（例えば、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一であり、かつ／または本明細書中に記載されるストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含むベクター、または前述のベクターの一部を含む。
いくつかの実施形態において、細胞は、本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質をコードする核酸またはベクターを含むように遺伝子操作される。一実施形態において、宿主細胞は、発現カセットを使用することにより遺伝子操作される。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことができるヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを有するまたは有しないオープンリーディングフレームおよび終結シグナルを含み得る。例えば、発現の達成に必要または有用なさらなる因子、例えば誘導的プロモーターも使用され得る。
細胞は、限定されないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞であり得る。適切な真核細胞としては、限定されないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。適切な昆虫細胞としては、限定されないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
ＩＬ－２作用物質の使用
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、融合ポリペプチド、複合体または免疫コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に記載される組成物および本明細書中に記載される核酸は、インビトロ、エクスビボおよびインビボでの治療的、予防的および／または診断的な有用性を有する。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、融合ポリペプチド、複合体または免疫コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に記載される組成物および本明細書中に記載される核酸は、インビトロ、エクスビボおよびインビボでの治療的、予防的および／または診断的な有用性を有する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２に関連する１またはそれより多くの生物学的活性を調節する（例えば、低下させる（例えば、阻害する、遮断する、もしくは中和する）または増加させる（例えば、活性化する、開始する、もしくは増強する））。例えば、これらのＩＬ－２作用物質は、ＩＬ－２に関連する１またはそれより多くの生物学的活性を調節するために、培養中、インビトロもしくはエクスビボの細胞、または対象、例えばヒト対象、例えばインビボに投与することができる。したがって、一態様では、本開示は、被験体における障害、例えば本明細書に記載される障害を処置、予防または診断する方法であって、前記障害が処置、予防または診断されるように、前記被験体に、本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質を投与することを含む方法を提供する。例えば、本開示は、本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質を細胞と培養で、例えばインビトロもしくはエクスビボで接触させるか、または本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質を被験体に例えばインビボで投与して、障害、例えばＩＬ－２に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置、予防または診断することを含む方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。一実施形態において、被験体は、ヒト被験体、例えば、本明細書に記載される障害を有するか、または本明細書に記載される障害を発症するリスクがあるヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長動物を含む。一実施形態において、被験体はヒトである。本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される障害についてヒト患者を処置するために適切である。本明細書に記載される障害を有する患者としては、本明細書に記載される障害を発症しているが（少なくとも一時的に）無症候性であるもの、本明細書に記載される障害の症候を示している患者、または本明細書に記載される障害に関係または関連する障害を有する患者が挙げられる。
理論に束縛されることを望むものではないが、一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選択的に刺激すると考えられる。例えば、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、ＣＤ３＋ＦｏｘＰ３－Ｔ細胞よりもＣＤ３＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の増殖、生存、活性化および／または機能を促進することができる。Ｔｒｅｇを選択的に刺激する能力を測定する方法は、末梢血白血球のフローサイトメトリーによって測定することができ、総ＣＤ４＋Ｔ細胞の中のＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合の増加、総ＣＤ８＋Ｔ細胞の中のＦＯＸＰ３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合の増加、ＮＫ細胞と比較したＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の割合の増加、および／または他のＴ細胞上のＣＤ２５発現の増加と比較したＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の表面上のＣＤ２５の発現レベルのより大きな増加が観察される。亜硫酸水素塩処理ゲノムＤＮＡ（Ｊ．Ｓｅｈｏｕｌｉ，ｅｔ ａｌ．２０１１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ６：２，２３６－２４６）からのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）産物のシーケンシングによって検出されるように、全血から抽出されたＤＮＡ中の脱メチル化ＣＤ３遺伝子と比較して、脱メチル化ＦＯＸＰ３プロモーターＤＮＡ（すなわちＴｒｅｇ特異的脱メチル化領域、またはＴＳＤＲ）の提示の増加としてＴｒｅｇ細胞の優先的増殖も検出することができる。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、記載されるＩＬ－２作用物質は、制御性Ｔ細胞の選択的活性化を介して免疫調節を達成することができ、ＴエフェクターおよびＮＫ細胞に及ぼす影響を最小限に抑えながらＴｒｅｇ刺激をもたらすと考えられる。本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質は、例えば、主としてエフェクターＴ細胞活性化（例えば、ループス腎炎、自己免疫性肝炎、ネフローゼ症候群）によって媒介される自己免疫疾患および炎症性疾患を処置するために特に適している。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、免疫抑制なしに免疫調節をもたらし、これはＩＬ－２療法において非常に望ましい。
一態様では、本開示は、Ｔ細胞の集団内の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対非制御性Ｔ細胞（非Ｔｒｅｇ）の比を増加させる方法であって、Ｔ細胞の集団を有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と接触させるステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、非Ｔｒｅｇに対するＴｒｅｇの比は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％もしくはそれを超えて、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍もしくはそれを超えて選択的に増加する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、ＣＤ３＋ＦｏｘＰ３＋細胞対ＣＤ３＋ＦｏｘＰ３－細胞の比は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％もしくはそれを超えて、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍もしくはそれを超えて選択的に増加する。
一態様では、本開示は、対象（例えば、対象の末梢血）における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対非制御性Ｔ細胞（非Ｔｒｅｇ）の比を増加させる方法であって、対象またはサンプルを有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と接触させるステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、対象、または対象からのサンプル（例えば、末梢血サンプル）における非Ｔｒｅｇに対するＴｒｅｇの比は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％もしくはそれを超えて、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍もしくはそれを超えて選択的に増加する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、対象、または対象からのサンプル（例えば、末梢血サンプル）におけるＣＤ３＋ＦｏｘＰ３＋細胞対ＣＤ３＋ＦｏｘＰ３－細胞の比は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％もしくはそれを超えて、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍もしくはそれを超えて選択的に増加する。
一態様では、本開示は、対象（例えば、対象の末梢血）における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）の比を増加させる方法であって、対象またはサンプルを有効量の本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質と接触させるステップを含む方法を提供する。
一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、対象、または対象からのサンプル（例えば、末梢血サンプル）におけるＮＫ細胞に対するＴｒｅｇの比は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％もしくはそれを超えて、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍もしくはそれを超えて選択的に増加する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、対象、または対象からのサンプル（例えば、末梢血サンプル）におけるＣＤ３＋ＦｏｘＰ３＋細胞対ＣＤ５６および／またはＣＤ１６を発現するＣＤ３＋ＣＤ１９－リンパ球の比は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％もしくはそれを超えて、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０倍もしくはそれを超えて選択的に増加する。
障害を処置または予防する方法
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、融合ポリペプチド、複合体または免疫コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物および本明細書中に記載される核酸は、様々な障害または症状を治療または予防するために使用することができる。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、融合ポリペプチド、複合体または免疫コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物および本明細書中に記載される核酸は、様々な障害または症状を治療または予防するために使用することができる。
一実施形態において、障害は、免疫障害、例えば自己免疫疾患である。一実施形態において、障害は癌である。一実施形態において、障害は感染性疾患である。
本明細書に記載されたＩＬ－２作用物質は、広範な障害または状態を処置または防止するのに望ましくありうる、最適な、または改善された半減期を有し得る。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態において、本明細書に記載されたＩＬ－２作用物質は、同じ、または類似した結合アフィニティーおよび／または特異性を有する別のＩＬ－２作用物質（例えば、最適な、または改善された半減期を有さず、または有するように操作されていないＩＬ－２作用物質）を凌ぐ１つまたは複数の利点を提供しうると考えられる。これらの利点には、増加した治療的もしくは防止的有効性、低減した投与量レジメン、または改善した薬物動態学的特性が含まれうるが、それらに限定されない。ある実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書に記載された変異型Ｆｃ領域を含む。
一実施形態において、対象（例えば、対象の末梢血）における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対非制御性Ｔ細胞の比は、投与後に増加する。一実施形態において、対象（例えば、対象の末梢血）内の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対非制御性Ｔ細胞の比は、投与後も本質的に同じままである。一実施形態において、本方法は、Ｔｒｅｇのレベルの上昇を必要とする対象を同定するステップをさらに含む。一実施形態において、本方法は、投与前および／または投与後に対象のＴｒｅｇのレベルを決定するステップをさらに含む。
本明細書に記載されたＩＬ－２作用物質により処置または防止することができる例示的な免疫障害または状態には、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、軸索型＆神経細胞型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）、ベーチェット病、類天疱瘡、キャッスルマン病（ＣＤ）、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多病巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、妊娠性疱疹もしくは妊娠性類天疱瘡（ＰＧ）、低ガンマグロブリン血症（ｈｙｐｏｇａｍｍａｌｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、封入体筋炎（ＩＢＭ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎（ＪＭ）、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）またはループス腎炎）、慢性ライム病、膜性腎症、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、ネフローゼ症候群、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ（ＰＲ）、ＰＡＮＤＡＳ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓに関連した小児自己免疫性神経精神疾患）、傍腫瘍性小脳変性症（ＰＣＤ）、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎（末梢性ぶどう膜炎）、パーソネージ・ターナー症候群（Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅ－Ｔｕｒｎｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血（ＰＡ）、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパチー、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性ガンマグロブリン血症、皮膚の変化）、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球癆（ＰＲＣＡ）、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ（ＲＡ）、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群（ＳＰＳ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎（ＳＯ）、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ・ハント症候群（ＴＨＳ）、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、白斑症、またはウェゲナー肉芽腫症（多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ＧＰＡ））が含まれるが、それらに限定されない。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質によって処置または予防することができる障害は、ループス腎炎である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質によって処置または予防することができる障害は、自己免疫性肝炎である。一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質によって処置または予防することができる障害は、ネフローゼ症候群である。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質によって処置または予防止することができる例示的な障害または症状としては、がん（例えば、固形腫瘍もしくは血液がん）、感染性疾患（例えば、細菌感染もしくはウイルス感染）、免疫障害（例えば、自己免疫障害）または臓器移植拒絶（例えば、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ））が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、障害は慢性障害である。
本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質により処置または予防され得る例示的ながんとしては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫または骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系生殖細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫または上衣腫）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、心（心臓）腫瘍、胚芽腫、生殖細胞腫瘍、リンパ腫、子宮頸がん、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼がん（例えば、眼球内黒色腫または網膜芽細胞腫）、ファロピウス管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍（例えば、中枢神経系腫瘍、頭蓋外腫瘍、性腺外腫瘍、卵巣がんまたは精巣がん）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん（例えば、腎細胞がんまたはウィルムス腫瘍）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、喉頭がん、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはヘアリーセル白血病）、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん）、リンパ腫（例えば、エイズ関連、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫（例えば、眼球内（眼）黒色腫）、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、正中管癌、口がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇がんおよび口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん（例えば、上皮卵巣がんまたは生殖細胞卵巣腫瘍）、膵がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫または子宮肉腫）、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌または非黒色腫皮膚がん）、小腸がん、扁平上皮癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、腟がん、外陰部がんまたはそれらの転移性病変が挙げられる。
本明細書に記載されたＩＬ－２作用物質により処置または防止することができる例示的な感染性疾患には、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病（アフリカントリパノソーマ症）、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ症、住血線虫症、アニサキス症、炭疽、ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ感染症、細菌性肺炎、細菌性腟炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、バルトネラ症、バイリスアスカリス感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスティス症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス中毒）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、ｃａｌｉｃｉｖｉｒｕｓ感染症（ｎｏｒｏｖｉｒｕｓおよびｓａｐｏｖｉｒｕｓ）、カンピロバクター症、カンジダ症（モニリア症；鵞口瘡）、毛細虫症、カリオン病、ネコ引っ掻き病、蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、チクングンヤ熱、クラミジア感染症、ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症（台湾急性呼吸器因子またはｔｗａｒ）、コレラ、黒色分芽菌症、ツボカビ症、肝吸虫症、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、感冒（急性ウイルス性鼻咽喉炎；急性コリーザ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリミア・コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ）、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、ｄｅｓｍｏｄｅｓｍｕｓ感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症（蟯虫感染症）、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（第五病）、突発性発疹（第六病）、肝蛭症、肥大吸虫症、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる食中毒、自由生活アメーバ性感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム性筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫（鼠径リンパ肉芽腫症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、Ｈａｎｔａｖｉｒｕｓ性肺感染症（ＨＰＳ）、ハートランドウイルス病、ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス伝染性単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（レジオネラ病）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症）、リンパ管フィラリア（象皮症）、リンパ性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、類鼻疽（ウィットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱（地方性発疹チフス）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ肺炎、菌腫（曖昧性除去）、ハエ幼虫症、新生児結膜炎（新生児眼炎）、（新）異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、ケジラミ症（毛ジラミ（ｐｕｂｉｃ ｌｉｃｅ）、ケジラミ（ｃｒａｂ ｌｉｃｅ））、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（百日咳（Ｗｈｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ））、ペスト、肺炎球菌感染症、ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ肺炎（ＰＣＰ）、肺炎、灰白髄炎、プレボテラ感染症、一次アメーバ性髄膜脳炎（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、ＲＳウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢（ｓｈｉｇｅｌｌｏｓｉｓ）（細菌性赤痢（Ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｄｙｓｅｎｔｅｒｙ））、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ））、天然痘（痘瘡）、スポロトリコーシス、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、テタヌス（開口障害）、白癬性毛瘡（かみそり負け）、頭部白癬（頭皮の白癬）、体部白癬（身体の白癬）、股部白癬（いんきんたむし）、手白癬（手の白癬）、黒癬、足白癬（アスリートフット）、爪白癬（爪真菌症）、癜風（なまず）、トキソカラ症（眼幼虫移行症（ＯＬＭ））、トキソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、腸チフス、発疹チフス、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ感染症、渓谷熱、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ感染症、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ腸炎、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛（ｗｈｉｔｅ ｐｉｅｄｒａ）（白色砂毛（Ｔｉｎｅａ ｂｌａｎｃａ））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症、エルシニア感染症、黄熱病、ジカ熱、または接合菌症が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書に記載されるＩＬ－２作用物質は、患者が回復するまで、患者の全身における、ＩＬ－２作用物質の治療有効レベルを保つ頻度で投与することが典型的である。例えば、ＩＬ－２作用物質は、少なくとも約１つ、２つ、５つ、１０、２０、３０、または４０の作用物質が、各標的分子または細胞に結合するのに十分な血清濃度を達成する頻度で投与することができる。ある実施形態において、ＩＬ－２作用物質を、１、２、３、４、５、６、または７日ごと、１、２、３、４、５、または６週ごと、または１、２、３、４、５、または６か月ごとに投与する。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、月に１回投与される。一実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、週に１回投与される。
様々な作用物質（例えば、抗体分子または融合タンパク質）を投与する方法は当該技術分野で公知であり、以下に記載される。使用される作用物質の適切な投与量は、対象の年齢および体重ならびに使用される特定の薬物に依存する。
一実施形態において、対象（例えば、対象の末梢血）における制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対非制御性Ｔ細胞の比は、投与後に増加する。一実施形態において、対象（例えば、対象の末梢血）内の制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）対非制御性Ｔ細胞の比は、投与後も本質的に同じままである。
ＩＬ－２作用物質は、単独で使用され得るか、または第２の作用物質、例えばタンパク質、例えば、抗体分子、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、またはサイトカインにコンジュゲートされ得る。一実施形態において、第２の作用物質は、第２のＩＬ－２作用物質を含む。この方法は、ＩＬ－２作用物質を単独で、または第２の作用物質にコンジュゲートさせて、そのような処置を必要とする対象に投与するステップを含む。
ループス腎炎
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質（例えば、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質）、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、ループス腎炎を処置するために使用され得る。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の最も重篤な臓器症状を構成し得る糸球体腎炎の一形態である自己免疫障害である。ループス腎炎は、腎臓の自己抗体、例えば、核酸含有粒子に対する抗体（抗核抗体（ＡＮＡ））をもたらし、これは炎症、例えばネフロンの炎症を引き起こし、腎機能、例えば排泄物の除去および濾過を低下させる。これは、腎臓の永久的な瘢痕化および損傷、ならびに場合によっては末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらし得る。ループス腎炎は、ループスを発症してから５年以内に対象に発症することが多い。一実施形態において、ループス、例えばＳＬＥおよび／またはループス腎炎は、因子、例えば、遺伝的、環境的、免疫調節的、ホルモン的および／またはエピジェネティックな因子の組み合わせから生じ得る。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質（例えば、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質）、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、ループス腎炎を処置するために使用され得る。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の最も重篤な臓器症状を構成し得る糸球体腎炎の一形態である自己免疫障害である。ループス腎炎は、腎臓の自己抗体、例えば、核酸含有粒子に対する抗体（抗核抗体（ＡＮＡ））をもたらし、これは炎症、例えばネフロンの炎症を引き起こし、腎機能、例えば排泄物の除去および濾過を低下させる。これは、腎臓の永久的な瘢痕化および損傷、ならびに場合によっては末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらし得る。ループス腎炎は、ループスを発症してから５年以内に対象に発症することが多い。一実施形態において、ループス、例えばＳＬＥおよび／またはループス腎炎は、因子、例えば、遺伝的、環境的、免疫調節的、ホルモン的および／またはエピジェネティックな因子の組み合わせから生じ得る。
ＩＬ－２欠乏によるＴ細胞の不均衡は、マウスループスを増幅させる可能性があり、ＩＬ－２は、Ｔｒｅｇ：Ｔｃｏｎバランスを回復させ、疾患進行を妨げることができる。エクスビボで拡大した調節性Ｔ細胞の養子移入により、ループスに罹りやすいマウスの疾患を抑制することができる。Ｔｒｅｇの数が少ないことは通常、活動性ＳＬＥを有する患者に見られ、Ｔｒｅｇはフレア中に減少し、寛解中に増加し得る。
ループス腎炎におけるより良好な処置に対する満たされていない要求が存在する。例えば、従来の免疫抑制処置は一様に有効ではない。奏効した患者においてさえ、３５％が再発する可能性がある。ループス腎炎患者の５～２０％が、初期イベントから１０年以内に末期腎不全（ＥＳＫＤ）を発症する。薬物誘発毒性が依然として懸念されており、死亡率および罹患率の最も一般的な原因の１つは感染症である。
ループス腎炎の例示的な症状としては、尿中の血液（血尿）、タンパク尿、泡沫尿（例えば、尿中の過剰なタンパク質に起因する泡沫尿）、排尿増加、浮腫、レイノー症候群、関節痛、心膜炎および滲出液、関節炎、胸水、高血圧、手、足首および足のむくみ、血液中のクレアチンの過剰レベル、筋肉痛、体重増加、病因不明の発熱、神経学的合併症、ならびに典型的には顔面に限局した紅斑（例えば、鼻および顔全体）が挙げられるが、これらに限定されない。
ループス腎炎の診断は、尿検査ならびに尿中の血液、細胞円柱（例えば、血液および／または腎臓の尿細管にしばしば見られる細胞フラグメント）、およびタンパク質レベルの測定に基づくことができる。診断はまた、腎機能を推定するための血液試験、例えば、血中尿素窒素（ＢＵＮ）試験を伴うかまたは伴わないクレアチン血液試験に基づくことができる。さらに、腎機能を試験するために、人の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を血液サンプルから測定することができる。ループス腎炎の病期分類に使用することができる腎生検を行うこともできる。一実施形態において、ループス腎炎は、国際腎臓病学会／腎臓病理学会（ＩＳＮ／ＲＰＳ）分類体系の６つの段階のうちの１つとして分類され、最小限のメサンギウムループス腎炎（クラスＩ）、メサンギウム増殖性ループス腎炎（クラスＩＩ）、限局性ループス腎炎（全糸球体の５０％未満（クラスＩＩＩ）、びまん性分節性または全身性ループス腎炎（全糸球体の５０％以上）（クラスＩＶ）、膜性ループス腎炎（クラスＶ）、または進行性硬化性ループス腎炎（全糸球体の９０％超）（クラスＶＩ）が挙げられる。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質が、対象におけるループス腎炎を処置するための異なる治療薬またはモダリティと組み合わせて使用される。
自己免疫性肝炎
自己免疫性肝炎
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質（例えば、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質）、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、自己免疫性肝炎を処置するために使用され得る。自己免疫性肝炎は、肝臓に影響を及ぼし、進行性および慢性の炎症ならびに肝臓損傷をもたらす自己免疫障害である。これは、肝臓および／または肝不全の永久的な瘢痕化および肝硬変をもたらし得る。一実施形態において、自己免疫性肝炎は、調節性免疫制御および寛容の喪失に起因する肝臓自己抗原に対するＴ細胞媒介性免疫応答を特徴とし得る。一実施形態において、自己免疫性肝炎は、因子、例えば、遺伝的、環境的、食事的および免疫調節的な因子の組み合わせに起因し得る。一実施形態において、自己免疫性肝炎は、未知の病因から生じ得る。
肝臓の炎症は通常、Ｔエフェクター細胞とＴｒｅｇとの間のバランスに依存する。生検は、診断および処置の調整のために必要であり、界面肝炎は、生検における特徴的な所見であることが多い。ＡＩＨ患者はより低いＩＬ－２レベルを有し得、ＴｒｅｇはＩＬ－２サプリメントに良好に応答する。理論に拘束されることを望むものではないが、一実施形態において、Ｔ細胞（ＴｒｅｇおよびＴエフェクター細胞の両方）がＡＩＨの発症および持続性において役割を果たすと考えられる。例えば、Ｔｒｅｇ機能障害および炎症を起こした肝臓組織中のＴｒｅｇ対Ｔエフェクター細胞の比は、疾患の潜在的な要因となり得る。
自己免疫性肝炎におけるより良好な処置に対する満たされていない要求が存在する。ステロイドベースの治療が、標準的な治療法と考えられている。処置中止後の再発はほぼ普遍的である（例えば、２５％～１００％）。慢性的なアザチオプリンの使用は、癌のリスクに関連し得る。
自己免疫性肝炎の例示的な症状としては、関節痛、嗜眠、悪心、食欲不振、上腹部の肝臓上の疼痛、目および皮膚の黄疸、暗色の尿、発疹、乾癬、白斑、座瘡、疲労、くも状血管腫、肝腫大、直腸出血または嘔吐、原因不明の体重減少、掻痒症、下腿、足首または足の浮腫、および腹部の体液の蓄積からの膨張が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、自己免疫性肝炎は、血清トランスアミナーゼ、ＩｇＧレベル、自己抗体、肝インターフェース肝炎、および／または肝臓酵素、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）のレベルの上昇をもたらす。一実施形態において、自己免疫性肝炎はＩＬ－２レベルの減少をもたらす。
自己免疫性肝炎の診断は、臨床検査および／または肝機能検査、例えば、血液検査、肝生検、超音波、ドップラー超音波検査、ＣＴおよび／またはＭＲＩおよび胆管造影（胆管のＸ線）に基づくことができる。一実施形態において、血液試験としては、凝固試験（例えば、凝固因子を測定するため）、全血球計算（ＣＢＣ）、電解質パネル、血清ビリルビン試験、血清アルブミン試験、血清アルカリホスファターゼ試験、血清アミノトランスフェラーゼ（トランスアミナーゼ）試験、プロトロンビン時間（ＰＴＴ）試験、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）試験、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）試験、ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ試験、乳酸デヒドロゲナーゼ試験、５－ヌクレオチダーゼ試験、アルファ－フェトプロテイン試験、およびミトコンドリア抗体試験のうちの１またはそれより多くが挙げられる。一実施形態において、自己免疫性肝炎の診断は、自己免疫抗体、例えば抗核抗体（ＡＮＡ）および抗平滑筋抗体（ＳＭＡ）の尺度を含む。
一実施形態において、自己免疫性肝炎の診断は、改訂診断基準（ＲＤＣ）スコアを定量化することを含む。一実施形態において、ＲＤＣスコアの定量化は、以下の基準のうちの１またはそれより多くを含む：性別（例えば、女性であること）；アルカリホスファターゼレベルとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルとの比；γ－グロブリンまたはＩｇＧレベル；ＡＮＡ、ＳＮＡおよび抗肝臓腎臓ミクロソームＩ型（抗ＬＫＭ１）抗体価、抗ミトコンドリア抗体陽性、ウイルス血清学的マーカー、肝毒性の可能性を有する薬物の使用、アルコール使用、ＨＬＡＤＲ３またはＨＬＡＤＲ４遺伝子型、同時免疫疾患（例えば、甲状腺炎および／または大腸炎）、および／または組織学的特徴（例えば、インターフェース肝炎、形質細胞、ロゼット、および／または胆汁の変化の有無）。一実施形態において、１５点未満の総ＲＤＣスコアが自己免疫性肝炎として分類される。一実施形態において、１０～１５の総ＲＤＣスコアが、可能性のある自己免疫性肝炎として分類される。
一実施形態において、自己免疫性肝炎の診断は、簡易診断基準（ＳＤＣ）スコアを定量化することを含む。一実施形態において、７以上のＳＤＣ総スコアが自己免疫性肝炎として分類される。一実施形態において、６以上のＳＤＣ総スコアが、可能性のある自己免疫性肝炎として分類される。一実施形態において、ＳＤＣスコアの定量化は、以下の基準のうちの１つまたはそれより多くを含む：自己抗体の存在（例えば、ＡＮＡ、ＳＮＡおよび／または抗ＬＫＭ１抗体）、免疫グロブリンレベル（例えば、γ－グロブリンまたはＩｇＧのレベル）、ウイルス性肝炎、および／または自己免疫性肝炎に適合し得る組織学的特徴。
一実施形態において、自己免疫性肝炎は、Ｉ型自己免疫性肝炎として分類され得る。Ｉ型自己免疫性肝炎は、どの年齢でも起こり得る。一実施形態において、Ｉ型自己免疫性肝炎は、他の自己免疫障害、例えば、甲状腺炎、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、アジソン病に関連することが多い。一実施形態において、自己免疫性肝炎は、ＩＩ型自己免疫性肝炎として分類され得る。ＩＩ型自己免疫性肝炎は、小児および若年成人においてより一般的であり得る。一実施形態において、ＩＩ型自己免疫性肝炎は、他の自己免疫障害、甲状腺炎、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病、アジソン病に関連し得る。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質が、対象における自己免疫性肝炎を処置するための異なる治療薬またはモダリティと組み合わせて使用される。
ネフローゼ症候群
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質（例えば、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質）、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、ネフローゼ症候群、例えば、特発性ネフローゼ症候群を処置するために使用され得る。ネフローゼ症候群は、腎臓損傷を示す症状の集合体であり、それには、アルブミン尿（尿中のタンパク質の増加）、高脂血症（血中の正常な脂肪およびコレステロールレベルよりも高い）、浮腫（例えば、通常は脚、足、足首にあり、手または顔にはあまりない）、および／または低アルブミン血症（血中のアルブミンのレベルが低い）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、ネフローゼ症候群は、腎臓の糸球体の損傷に起因し、これは腎機能、例えば排泄物の除去および濾過を低下させる。一実施形態において、ネフローゼ症候群では、損傷した糸球体は、２４時間にわたって測定した場合に、少なくとも約３グラムまたはそれより多くのタンパク質を尿中に漏出させる。一実施形態において、ネフローゼ症候群は、他の健康問題、例えば貧血、心疾患、高血圧、体液貯留、血栓、感染症、栄養失調、脳卒中、心臓発作、急性腎障害、慢性腎疾患、腎不全、および／または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらし得る。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質（例えば、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質）、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、ネフローゼ症候群、例えば、特発性ネフローゼ症候群を処置するために使用され得る。ネフローゼ症候群は、腎臓損傷を示す症状の集合体であり、それには、アルブミン尿（尿中のタンパク質の増加）、高脂血症（血中の正常な脂肪およびコレステロールレベルよりも高い）、浮腫（例えば、通常は脚、足、足首にあり、手または顔にはあまりない）、および／または低アルブミン血症（血中のアルブミンのレベルが低い）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、ネフローゼ症候群は、腎臓の糸球体の損傷に起因し、これは腎機能、例えば排泄物の除去および濾過を低下させる。一実施形態において、ネフローゼ症候群では、損傷した糸球体は、２４時間にわたって測定した場合に、少なくとも約３グラムまたはそれより多くのタンパク質を尿中に漏出させる。一実施形態において、ネフローゼ症候群は、他の健康問題、例えば貧血、心疾患、高血圧、体液貯留、血栓、感染症、栄養失調、脳卒中、心臓発作、急性腎障害、慢性腎疾患、腎不全、および／または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）をもたらし得る。
一実施形態において、ネフローゼ症候群は、全身性Ｔ細胞調節不全、例えばＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の低下およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の有病率の増加；ＩＬ－１３産生の増加、ならびに／または制御性Ｔ細胞の頻度および／もしくは機能の低下を伴うＴｈ２細胞とＴｈ１細胞との間の不均衡に起因する。
一実施形態において、ネフローゼ症候群は、腎臓に影響を及ぼす他の疾患、例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、最小変化疾患（ＭＣＤ）、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎および膜性腎症の結果である。一実施形態において、ネフローゼ症候群は、腎臓に限らず全身に影響を及ぼす全身性疾患、例えば、糖尿病、アミロイドーシスおよび／またはループス（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および／またはループス腎炎）の結果である。一実施形態において、特発性ニューロパシーは、ＭＣＤまたは原発性ＦＳＧＳに起因する。一実施形態において、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、成人における特発性腎症症候群の最も一般的な病因である。一実施形態において、最小変化疾患（ＭＣＤ）は、小児における特発性腎症症候群の最も一般的な病因である。一実施形態において、ＭＣＤは、制御性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞関連サイトカイン（例えば、ＴＧＦ－β１およびＩＬ－１０）、および制御性Ｔ細胞関連転写因子（例えば、ＦＯＸＰ３）のレベルの低下をもたらす。一実施形態において、制御性Ｔ細胞の数を増加させることにより、ＦＳＧＳの寛解を誘導することができる。
ネフローゼ症候群の例示的な症状としては、浮腫、泡沫尿（例えば、尿中の過剰なタンパク質に起因する泡沫尿）、体重増加（例えば、過剰な流体保持による重量増加）、疲労および食欲不振が挙げられる、これらに限定されない。
ネフローゼ症候群の診断は、尿検査ならびに尿中の血液、細胞円柱（例えば、血液および／または腎臓の尿細管にしばしば見られる細胞フラグメント）、およびアルブミンおよび／またはクレアチンレベル、ならびに尿中のタンパク質レベルの測定に基づくことができる。診断はまた、腎機能を推定するための血液試験、例えば、血中尿素窒素（ＢＵＮ）試験を伴うかまたは伴わないクレアチン血液試験に基づくことができる。さらに、腎機能を試験するために、人の推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を血液サンプルから測定することができる。腎生検を行うこともできる。
ネフローゼ症候群は通常、ステロイドによって処置され得るが、再発が一般的であり、しばしば、１またはそれより多くの更なる治療の使用を必要とする。
一実施形態において、本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質が、対象におけるネフローゼ症候群を処置するための異なる治療薬またはモダリティと組み合わせて使用される。
併用療法
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、他の治療との併用で使用され得る。
本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質（例えば、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、ＩＬ－２複合体またはＩＬ－２コンジュゲート）、同様にまた本明細書中に開示される医薬組成物は、他の治療との併用で使用され得る。
例えば、併用療法は、１つまたはそれより多くのさらなる治療剤、例えば１つまたはそれより多くの本明細書に記載されるさらなる治療剤と共に共製剤化され、および／または同時投与される本明細書中に記載されるＩＬ－２作用物質を含み得る。他の実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、他の治療処置モダリティ、例えば本明細書に記載される他の治療処置モダリティと組み合わせて投与される。有利には、このような併用療法は、より低い投与量の投与治療剤を利用して、様々な単剤療法に関連する考えられる毒性または合併症を回避し得る。
本明細書で使用される場合、「組み合わせで」投与されるは、被験体が障害に罹患する前にまたはその過程中に、２つの（またはそれより多くの）異なる処置が被験体に送達されることを意味する。一実施形態において、２つまたはそれより多くの処置は、例えば、被験体が障害を有するかまたは障害と診断される前に予防的に送達される。別の実施形態において、２つまたはそれより多くの処置は、被験体が障害を発症したかまたは障害と診断された後に送達される。一実施形態において、重複が存在するように、第１の処置の送達は、第２の処置の送達が開始する際に依然として行われている。これは、本明細書では「同時」または「並行送達」と称されることがある。他の実施形態において、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が開始する前に終了する。いずれかの場合の一実施形態において、投与の組み合わせにより、処置はより有効である。例えば、第１の処置の非存在下で第２の処置が投与される場合に見られるよりも、第２の処置はより有効であるか（例えば、より少ない第２の処置で同等の効果が見られるか）、もしくは第２の処置は症候をより大きく減少させるか、または第１の処置で同様の状況が見られる。一実施形態において、送達は、障害に関連する症候または他のパラメータの減少が、他方の非存在下で送達される一方の処置で観察されるものを超えるようなものである。２つの処置の効果は、部分的に相加的であり得るか、完全に相加的であり得るか、または相加性を超えるものであり得る。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２のものが送達される場合に依然として検出可能であるようなものであり得る。
ある実施形態において、ＩＬ－２作用物質は、本明細書に記載された障害を処置または防止するために、第２の治療（例えば、追加の作用物質）と組み合わせて投与される。ある実施形態において、追加の作用物質は、第２のＩＬ－２作用物質、例えば、第１のＩＬ－２作用物質とは異なるＩＬ－２作用物質である。組み合わせて使用することができる例示的なＩＬ－２作用物質には、本明細書に記載されたＩＬ－２作用物質の任意の組み合わせが含まれるが、それに限定されない。別の実施形態において、追加の作用物質は、ＩＬ－２作用物質以外である。例えば、追加の作用物質は、小分子または核酸分子でありうる。さらに別の実施形態において、第２の治療は、手術、放射線療法、細胞療法（例えば、幹細胞療法）、または臓器もしくは組織移植から選択される。
ある実施形態において、第２の治療は、以下のうちの１つまたは複数から選択される治療を含む：アンドロゲン補充療法、抗ホルモン療法、抗血清療法、自己免疫増強療法、生物療法、血液照射療法、近接照射療法、心臓再同期療法（ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、細胞療法、細胞移入療法、キレート療法、化学療法、金療法、コバルト療法、寒冷圧迫療法（ｃｏｌｄ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、寒冷療法、電気痙攣療法、電磁療法（ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、電子線治療（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、電気療法、酵素補充療法、エピジェネティック療法（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、エストロゲン補充療法、体外衝撃波療法、高速中性子療法、フッ化物療法、遺伝子治療、温熱療法（ｈｅａｔ ｔｈｅｒａｐｙ）、蠕虫療法、ホルモン療法、ホルモン補充療法、宿主調節療法（ｈｏｓｔ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ）、高圧酸素療法、温熱療法（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ ｔｈｅｒａｐｙ）、免疫抑制療法、免疫療法、術中電子線照射療法（ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、術中照射治療、逆さま療法（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、レーザー療法、光療法、リチウム療法、低レベルレーザー療法、磁気療法（ｍａｇｎｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ）、磁気共鳴療法（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、医療ガス療法（ｍｅｄｉｃａｌ ｇａｓ ｔｈｅｒａｐｙ）、医学的栄養療法（ｍｅｄｉｃａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、分子シャペロン療法（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）、分子療法、モノクローナル抗体療法、マイナスイオン療法（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｉｒ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、中性子捕獲療法、中性子療法、経口補水療法、浸透圧療法、酸素療法、オゾン療法、緩和療法、粒子療法、ファージ療法、音素神経学的低クロム療法（ｐｈｏｎｅｍｉｃ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｈｙｐｏｃｈｒｏｍｉｕｍ ｔｈｅｒａｐｙ）、光線力学的療法、光線療法、光熱療法（ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）、理学療法、増殖療法、タンパク質療法、陽子線療法（ｐｒｏｔｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）、パルス電磁場療法（ｐｕｌｓｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｆｉｅｌｄ ｔｈｅｒａｐｙ）、ＰＵＶＡ療法、放射線療法、補水療法、呼吸療法、サルベージ療法、血清療法、幹細胞療法、定位照射療法、標的化療法、温熱療法（ｔｈｅｒｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、ＴＫ細胞療法、寛容原性療法（ｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ）、経皮持続酸素療法、紫外線療法、またはウイルス療法（ｖｉｒｏｔｈｅｒａｐｙ）。
他の障害を処置または防止するために、本明細書に記載されたＩＬ－２作用物質と組み合わせて使用することができる例示的な治療は、本明細書における「障害を処置または防止する方法」のセクションにも記載されている。
本開示は、以下の番号が付けられた項目のいずれをも含む。
１．Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ２８、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｉ９２、Ｃ１２５、Ｑ１２６、またはそれらの組み合わせから選択される１またはそれより多くの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含むヒトＩＬ－２バリアントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１．Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ２８、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｄ８４、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｉ９２、Ｃ１２５、Ｑ１２６、またはそれらの組み合わせから選択される１またはそれより多くの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含むヒトＩＬ－２バリアントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
２．Ｖ６９、Ｑ７４、またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
３．位置Ｖ６９およびＱ７４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む、項目１または２に記載のＩＬ－２作用物質。
４．アミノ酸置換がＶ６９Ａである、項目１から３のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
５．アミノ酸置換がＱ７４Ｐである、項目１から４のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
６．位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４、またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む、項目１から５のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
７．位置Ｈ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＨ１６Ｎ、Ｈ１６ＬまたはＨ１６Ｄである、項目１から６のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
８．アミノ酸置換がＨ１６Ｎである、項目７に記載のＩＬ－２作用物質。
９．アミノ酸置換がＨ１６Ｌである、項目７に記載のＩＬ－２作用物質。
１０．Ｉ９２の位置のアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＩ９２Ｓである、項目１から９のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１１．位置Ｄ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＤ８４Ｖである、項目１から１０のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１２．アミノ酸変化（例えば、位置Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置での置換）を含む、項目１から１１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１３．位置Ｋ３５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＫ３５Ｅである、項目１から１２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１４．位置Ｒ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＲ３８Ｅ、Ｒ３８ＮまたはＲ３８Ｑである、項目１から１３のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１５．アミノ酸置換がＲ３８Ｎである、項目１４に記載のＩＬ－２作用物質。
１６．アミノ酸置換がＲ３８Ｑである、項目１５に記載のＩＬ－２作用物質。
１７．位置Ｆ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＦ４２ＫまたはＦ４２Ｑである、項目１から１６のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１８．アミノ酸置換がＦ４２Ｑである、項目１７に記載のＩＬ－２作用物質。
１９．アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；必要に応じて、
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；必要に応じて、
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
２０．アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
２１．アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；あるいは
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、またはＤ８４；あるいは
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
２２．アミノ酸変化（例えば、置換）を、
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４またはそれらの組み合わせの位置；ならびに
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
（ｉ）位置Ｖ６９およびＱ７４、ならびに／または位置Ｋ３５；ならびに
（ｉｉ）位置Ｈ１６、Ｉ９２、Ｄ８４またはそれらの組み合わせの位置；ならびに
（ｉｉｉ）位置Ｒ３８、Ｆ４２、Ｅ６８、またはそれらの組み合わせの位置
に含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
２３．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌであり、必要に応じてアミノ酸置換がＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＨ１６Ｌである、項目１９から２２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
２４．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＩ９２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＩ９２Ｓである、項目１９から２２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
２５．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＤ８４にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＤ８４Ｖである、項目１９から２２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
２６．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＲ３８Ｑである、項目２１に記載のＩＬ－２作用物質。
２７．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＦ４２にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＦ４２Ｑである、項目２１に記載のＩＬ－２作用物質。
２８．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＲ３８Ｎである、項目２１に記載のＩＬ－２作用物質。
２９．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＲ３８位にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＲ３８Ｅである、項目２１に記載のＩＬ－２作用物質。
３０．位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５およびＨ１６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、およびＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌである、項目１９から２２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
３１．アミノ酸置換がＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５ＥおよびＨ１６Ｎである、項目３０に記載のＩＬ－２作用物質。
３２．アミノ酸置換がＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５ＥおよびＨ１６Ｌである、項目３０に記載のＩＬ－２作用物質。
３３．位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｋ３５、Ｈ１６およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６ＮおよびＲ３８Ｎである、項目１９、２０または２２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
３４．位置Ｖ６９、Ｑ７４、Ｈ１６およびＲ３８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、およびＲ３８ＮまたはＲ３８Ｑであり、必要に応じてアミノ酸置換がＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、およびＲ３８Ｑである、項目１９、２０または２２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
３５．アミノ酸置換がＶ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｈ１６ＬおよびＲ３８Ｑである、項目３４に記載のＩＬ－２作用物質。
３６．位置Ｉ２８、Ｅ６８、Ｓ８７、Ｎ８８、Ｑ１２６、またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む、項目１から３５のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
３７．位置Ｉ２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＩ２８ＴまたはＩ２８Ｆである、項目１から３６のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
３８．位置Ｅ６８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＥ６８ＱまたはＥ６８Ｎである、項目１から３７のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
３９．位置Ｓ８７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＳ８７Ｒである、項目１から３８のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
４０．位置Ｎ８８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＮ８８Ｓ、Ｎ８８ＬまたはＮ８８Ｄである、項目１から３９のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
４１．位置Ｑ１２６にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がＱ１２６Ｔ、Ｑ１２６ＫまたはＱ１２６Ｒである、項目１から４０のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
４２．位置Ｃ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む、項目１から４１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
４３．アミノ酸置換がＣ１２５Ｓである、項目４２に記載のＩＬ－２作用物質。
４４．位置Ｔ３にアミノ酸変化（例えば、置換）を含む、項目１から４３のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
４５．アミノ酸置換がＴ３Ａである、項目４４に記載のＩＬ－２作用物質。
４６．位置Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＶ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目１から４５のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
４７．位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｉ９２、またはそれらの組み合わせの位置にアミノ酸変化（例えば、置換）をさらに含む、項目４６に記載のＩＬ－２作用物質。
４８．位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＨ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目４６または４７に記載のＩＬ－２作用物質。
４９．位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目４６から４８のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
５０．アミノ酸置換がＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目４８または４９に記載のＩＬ－２作用物質。
５１．アミノ酸置換がＨ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目４８に記載のＩＬ－２作用物質。
５２．位置Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓである、項目４６から４８のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
５３．位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＴ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目４６または４７に記載のＩＬ－２作用物質。
５４．位置Ｔ３、Ｈ１６、Ｖ６９、Ｑ７４およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＴ３Ａ、Ｈ１６ＮまたはＨ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓである、項目５３に記載のＩＬ－２作用物質。
５５．位置Ｔ３、Ｖ６９、Ｑ７４、Ｉ９２およびＣ１２５にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸置換がそれぞれＴ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓである、項目５３に記載のＩＬ－２作用物質。
５６．前記ヒトＩＬ－２バリアントが、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、配列番号１００２、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のＩＬ－２作用物質。
５７．前記ヒトＩＬ－２バリアントが、配列番号４、配列番号５として示されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメント、またはその少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える配列同一性を有するか、またはそれに対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、もしくは３０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列を含む、項目５６に記載のＩＬ－２作用物質。
５８．ヒトＩＬ－２バリアントがリンカーによって非ＩＬ－２部分に融合されており、リンカーがポリペプチドリンカーであり、必要に応じてポリペプチドリンカーが柔軟性リンカー、剛性リンカーまたは切断可能なリンカーである、先行する項目のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
５９．ポリペプチドリンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー（例えば、（Ｇ４Ｓ）ｎリンカーであり、ここで、ｎ＝１、２、３、４、５、６またはそれより多い（配列番号１０２０））、プロリンに富む伸長リンカー（例えば、Ｖ１ ＧＰｃ、Ｖ２、ＧＰＧｃ、Ｖ３ ＧｃＧｃＰ、セルラーゼリンカー４、セルラーゼリンカー４）、剛性リンカー（例えば、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡであり、ここで、ｎ＝２、３、４、５またはそれより多い（配列番号１０２１））、ＲＥＰＲ＿１２、非ＧＳリンカー（例えば、（ＧＧＧＳＡ）ｎ、ここで、ｎ＝１、２、３、４、５またはそれより多い（配列番号１０２２））、または免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部である、項目５８に記載のＩＬ－２作用物質。
６０．ポリペプチドリンカーが、（Ｇ４Ｓ）１（配列番号１０２３）、（Ｇ４Ｓ）２（配列番号１０２４）、（Ｇ４Ｓ）３（配列番号１０２５）、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）、（Ｇ４Ｓ）５（配列番号１０２６）、または（Ｇ４Ｓ）６（配列番号１０２７）を含むＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、項目５８または５９に記載のＩＬ－２作用物質。
６１．ポリペプチドリンカーが、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含むＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、項目６０に記載のＩＬ－２作用物質。
６２．ポリペプチドリンカーが、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、または配列番号５５から選択されるアミノ酸配列を含む、項目５８に記載のＩＬ－２作用物質。
６３．ポリペプチドリンカーが、配列番号４８のアミノ酸配列を含む、項目６２に記載のＩＬ－２作用物質。
６４．非ＩＬ－２部分が、免疫グロブリンＦｃ領域、またはそのフラグメントもしくは一部である、項目５８から６３のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
６５．免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ Ｆｃ領域、ＩｇＤ Ｆｃ領域、ＩｇＡ Ｆｃ領域、ＩｇＭ Ｆｃ領域、もしくはＩｇＥ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む、項目６４に記載のＩＬ－２作用物質。
６６．ＩｇＧ Ｆｃ領域が、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、野生型ＩｇＧ２ Ｆｃ領域もしくは野生型ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む、項目６５に記載のＩＬ－２作用物質。
６７．ＩｇＧ Ｆｃ領域が、変異体ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１ ｍ３アロタイプ）もしくは変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、またはそのフラグメントもしくは一部を含む、項目６５に記載のＩＬ－２作用物質。
６８．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部を含み、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域がヒトである、項目６７に記載のＩＬ－２作用物質。
６９．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリング従ってＳｅｒ２２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＳｅｒ２２８のアミノ酸変化（例えば、置換）がＳ２２８Ｐである、項目６７または６８に記載のＩＬ－２作用物質。
７０．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＡｒｇ４０９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＡｒｇ４０９のアミノ酸変化（例えば、置換）がＲ４０９Ｋである、項目６７から６９のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
７１．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＴｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１およびＡｌａ３７８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換）がそれぞれＴ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖである、項目６７から７０のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
７２．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域が、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６または配列番号４７から選択されるアミノ酸配列を含む、項目６７または６８に記載のＩＬ－２作用物質。
７３．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部を含み、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域がヒトである、項目６７に記載のＩＬ－２作用物質。
７４．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＡｓｎ２９７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＡｓｎ２９７におけるアミノ酸変化（例えば、置換）がＮ２９７Ｇである、項目６７または７３に記載のＩＬ－２作用物質。
７５．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＬｅｕ２３４、Ｌｅｕ２３５およびＰｒｏ３２９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換がそれぞれＬ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである、項目６７または７３に記載のＩＬ－２作用物質。
７６．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＴｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１およびＡｌａ３７８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換）がそれぞれＴ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖである、項目６７または７３から７５のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
７７．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域が、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３または配列番号１００３から選択されるアミノ酸配列を含む、項目６７または７３に記載のＩＬ－２作用物質。
７８．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域が、配列番号１００３のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％の配列同一性を有する配列を含む、項目６７または７３に記載のＩＬ－２作用物質。
７９．非ＩＬ－２部分が、Ｆｃ受容体媒介免疫エフェクター機能を誘発するＩＬ－２作用物質の能力を阻害または低下させる、項目５８から７７のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
８０．配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、もしくは配列番号１００２、またはその機能的フラグメントから選択されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質であって、前記ＩＬ－２作用物質はＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーを含み、必要に応じて、前記Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーは（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含み、前記ＩＬ－２バリアントは、前記Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカーによって、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４７、または配列番号１００３から選択されるアミノ酸配列を含むＩｇＧ Ｆｃ領域に融合されている、ＩＬ－２作用物質。
８１．前記ＩＬ－２作用物質が、配列番号４または配列番号５として示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２バリアント配列を含む、項目８０に記載のＩＬ－２作用物質。
８２．配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、配列番号７７、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号９１、配列番号９２、配列番号９３、配列番号１００４、配列番号１００５、配列番号１００６、配列番号１００７、配列番号１００８、または配列番号１００９から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８３．配列番号１００４、配列番号１００５、配列番号１００６、配列番号１００７、配列番号１００８、または配列番号１００９から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８４．配列番号９４、配列番号９５、配列番号９６、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、または配列番号１３１、から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８５．配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、配列番号１３６、配列番号１３７、配列番号１３８、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４３、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５０、配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６０、配列番号１６１、配列番号１６２、配列番号１６３、配列番号１６４、配列番号１６５、配列番号１６６、配列番号１６７、配列番号１６８、または配列番号１６９から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８６．配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、配列番号１７７、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８０、配列番号１８１、配列番号１８２、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９０、配列番号１９１、配列番号１９２、配列番号１９３、配列番号１９４、配列番号１９５、配列番号１９６、配列番号１９７、配列番号１９８、配列番号１９９、配列番号２００、配列番号２０１、配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、配列番号２０５、配列番号２０６、または配列番号２０７から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８７．配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、配列番号２１３、配列番号２１４、配列番号２１５、配列番号２１６、配列番号２１７、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２０、配列番号２２１、配列番号２２２、配列番号２２３、配列番号２２４、配列番号２２５、配列番号２２６、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、または配列番号２４５から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８８．配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６、配列番号２５７、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、配列番号２６１、配列番号２６２、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６５、配列番号２６６、配列番号２６７、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、配列番号２７１、配列番号２７２、配列番号２７３、配列番号２７４、配列番号２７５、配列番号２７６、配列番号２７７、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、または配列番号２８３から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
８９．配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９０、配列番号２９１、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、配列番号３０４、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３０７、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１０、配列番号３１１、配列番号３１２、配列番号３１３、配列番号３１４、配列番号３１５、配列番号３１６、配列番号３１７、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２０、または配列番号３２１から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９０．配列番号３２２、配列番号３２３、配列番号３２４、配列番号３２５、配列番号３２６、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３０、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３３３、配列番号３３４、配列番号３３５、配列番号３３６、配列番号３３７、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４０、配列番号３４１、配列番号３４２、配列番号３４３、配列番号３４４、配列番号３４５、配列番号３４６、配列番号３４７、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５０、配列番号３５１、配列番号３５２、配列番号３５３、配列番号３５４、配列番号３５５、配列番号３５６、配列番号３５７、配列番号３５８、または配列番号３５９から選択されるアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９１．配列番号５９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９２．配列番号９７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９３．配列番号１３５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９４．配列番号１７３のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９５．配列番号２１１のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９６．配列番号２４９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９７．配列番号２８７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９８．配列番号３２５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
９９．配列番号６６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１００．配列番号１０４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０１．配列番号１４２のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０３．配列番号１８０のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０４．配列番号２１８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０５．配列番号２５６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０６．配列番号２９４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０７．配列番号３３２のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０８．配列番号６０のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１０９．配列番号９８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１０．配列番号１３６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１１．配列番号１７４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１２．配列番号２１２のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１３．配列番号２５０のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１４．配列番号２８８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１５．配列番号３２６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１６．配列番号６９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１７．配列番号１０７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１８．配列番号１４５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１１９．配列番号１８３のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２０． 配列番号２２１のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２１．配列番号２５９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２２．配列番号２９７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２３．配列番号３３５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２４．配列番号１００４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２５．配列番号１００５のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２６．配列番号１００６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２７．配列番号１００７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２８．配列番号１００８のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１２９．配列番号１００９のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質。
１３０．前記アミノ酸変化（例えば、置換）が、前記ＩＬ－２作用物質に、前記アミノ酸変化（例えば、置換）を含まない参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性の少なくとも１またはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８または全て）を提供する、前述の項目のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質：
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；または
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；または
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
１３１．前記参照ＩＬ－２作用物質が、配列番号１０３１、配列番号１もしくは配列番号２のアミノ酸配列、またはその機能的フラグメントを含む、項目１３０記載のＩＬ－２作用物質。
１３２．Ｈ１６Ｄ、Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｉ２８Ｔ、Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｑ、Ｒ３８Ｎ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ｋ、Ｆ４２Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｄ８４Ｖ、Ｓ８７Ｒ、Ｎ８８Ｌ、Ｎ８８Ｓ、Ｉ９２Ｓ、Ｃ１２５Ｓから選択される１またはそれより多くのアミノ酸変化（例えば、置換）；ポリペプチドリンカー；および非ＩＬ－２部分を含むヒトＩＬ－２バリアントを含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質であって、前記アミノ酸変化（例えば、置換）が、前記ＩＬ－２作用物質に、前記アミノ酸変化（例えば、置換）を含まない参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性の少なくとも１またはそれより多くを提供する、ＩＬ－２作用物質：
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；および／または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性、生存および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少。
１３３．前記ヒトＩＬ－２バリアントが、アミノ酸変化（例えば、置換）：
（ｉ）Ｃ１２５Ｓ；
（ｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｈ１６Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｖ）Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖ）Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉ）Ｉ２８Ｔ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｄ８４ＶおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｓ８７ＲおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＬおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４Ｐおよび Ｃ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｆ４２Ｋ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｘ）Ｆ４２Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘ）Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｌ７２Ｇ、Ｎ８８Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉｉ） Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｘ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｌ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；または
（ｘｌｉ）Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ
を含む、項目１３２に記載のＩＬ－２作用物質。
（ｉ）Ｃ１２５Ｓ；
（ｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｈ１６Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｖ）Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖ）Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉ）Ｉ２８Ｔ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｄ８４ＶおよびＣ１２５Ｓ；
（ｖｉｉｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｓ８７ＲおよびＣ１２５Ｓ；
（ｉｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＬおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｎ８８ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉ）Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｉｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖ）Ｋ３５Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉ）Ｋ３５Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｉｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘ）Ｒ３８Ｑ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉ）Ｒ３８Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４Ｐおよび Ｃ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖ）Ｒ３８Ｎ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｉ９２Ｓ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｆ４２Ｋ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｉｘ）Ｆ４２Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘ）Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｌ７２Ｇ、Ｎ８８Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉ）Ｒ３８Ｎ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ３８Ｅ、Ｄ８４Ｖ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｓ８７Ｒ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖ）Ｒ３８Ｅ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｆ４２Ｑ、Ｉ９２Ｓ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｖｉｉｉ） Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｎ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｘｘｉｘ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；
（ｘｌ）Ｔ３Ａ、Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ；または
（ｘｌｉ）Ｔ３Ａ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｉ９２ＳおよびＣ１２５Ｓ
を含む、項目１３２に記載のＩＬ－２作用物質。
１３４．ヒトＩＬ－２バリアントが、アミノ酸変化（例えば、置換）：（ｉ）Ｈ１６Ｎ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ、または（ｉｉ）Ｈ１６Ｌ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓを含む、項目１３３に記載のＩＬ－２作用物質。
１３５．配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号１０００、配列番号１００１、もしくは配列番号１００２、またはその機能的フラグメントまたは少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－２バリアント；ポリペプチドリンカー；ならびに非ＩＬ－２部分を含むインターロイキン－２（ＩＬ－２）作用物質であって、前記ＩＬ－２作用物質が、前記ヒトＩＬ－２ポリペプチドバリアントを含まない参照ＩＬ－２作用物質と比較して、以下の特性の少なくとも１またはそれより多くを呈する：
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；または
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少、
ＩＬ－２作用物質。
（ｉ）ＩＬ－２作用物質の発現の増強または増加；
（ｉｉ）ＩＬ－２作用物質の凝集の阻害または減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質の安定性の増強または増加；
（ｉｖ）ＩＬ－２作用物質の半減期の増強または増加；
（ｖ）ＩＬ－２作用物質の代謝回転および／またはクリアランスの阻害または減少；
（ｖｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ２５への結合の阻害または減少（例えば、中程度の阻害または減少）、または実質的に変化なし；
（ｖｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２に対する親和性の阻害または減少；
（ｖｉｉｉ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１３２に対する親和性の阻害または減少；
（ｉｘ）ＩＬ－２作用物質のヒトＣＤ１２２およびヒトＣＤ１３２から構成される二量体ＩＬ－２受容体に対する親和性の阻害または減少；
（ｘ）制御性Ｔ細胞（例えば、Ｆｏｘｐ３＋Ｔ細胞）への選択的な結合；または
（ｘｉ）ＴｒｅｇにおけるＩＬ－２シグナル伝達経路の選択的な活性化；または
（ｘｉｉ）Ｔｒｅｇの拡大、活性および／または増殖を誘導または促進する能力の増強もしくは増加、または低下もしくは減少、
ＩＬ－２作用物質。
１３６．ヒトＩＬ－２バリアントが、配列番号４または配列番号５として示されるアミノ酸配列を含む、項目１３５に記載のＩＬ－２作用物質。
１３７．ヒトＩＬ－２バリアントがリンカーによって非ＩＬ－２部分に融合されており、リンカーがポリペプチドリンカーであり、必要に応じてポリペプチドリンカーが柔軟性リンカー、剛性リンカーまたは切断可能なリンカーである、項目１３２から１３６のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１３８．ポリペプチドリンカーが、Ｇｌｙ－Ｓｅｒリンカー（例えば、（Ｇ４Ｓ）ｎリンカーであり、ここで、ｎ＝１、２、３、４、５、６またはそれより多い（配列番号１０２０））、プロリンに富む伸長リンカー（例えば、Ｖ１ ＧＰｃ、Ｖ２、ＧＰＧｃ、Ｖ３ ＧｃＧｃＰ、セルラーゼリンカー４、セルラーゼリンカー４）、剛性リンカー（例えば、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡであり、ここで、ｎ＝２、３、４、５またはそれより多い（配列番号１０２１））、ＲＥＰＲ＿１２、非ＧＳリンカー（例えば、（ＧＧＧＳＡ）ｎ、ここで、ｎ＝１、２、３、４、５またはそれより多い（配列番号１０２２））、または免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部である、項目１３７に記載のＩＬ－２作用物質。
１３９．ポリペプチドリンカーが、（Ｇ４Ｓ）１（配列番号１０２３）、（Ｇ４Ｓ）２（配列番号１０２４）、（Ｇ４Ｓ）３（配列番号１０２５）、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）、（Ｇ４Ｓ）５（配列番号１０２６）、または（Ｇ４Ｓ）６（配列番号１０２７）を含むＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、項目１３７または１３８に記載のＩＬ－２作用物質。
１４０．ポリペプチドリンカーが、（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含むＧｌｙ－Ｓｅｒリンカーである、項目１３０に記載のＩＬ－２作用物質。
１４１．ポリペプチドリンカーが、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４、または配列番号５５から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１３７に記載のＩＬ－２作用物質。
１４２．ポリペプチドリンカーが、配列番号４８のアミノ酸配列を含む、項目１４１に記載のＩＬ－２作用物質。
１４３．非ＩＬ－２部分が、免疫グロブリンＦｃ領域、またはそのフラグメントもしくは一部である、項目１３２から１４２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１４４．免疫グロブリンＦｃ領域が、ＩｇＧ Ｆｃ領域、ＩｇＤ Ｆｃ領域、ＩｇＡ Ｆｃ領域、ＩｇＭ Ｆｃ領域、もしくはＩｇＥ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む、項目１４３に記載のＩＬ－２作用物質。
１４５．ＩｇＧ Ｆｃ領域が、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域、野生型ＩｇＧ２ Ｆｃ領域もしくは野生型ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、またはそれらのフラグメントもしくは一部を含む、項目１４４に記載のＩＬ－２作用物質。
１４６．ＩｇＧ Ｆｃ領域が、変異体ＩｇＧ１（例えば、ＩｇＧ１ ｍ３アロタイプ）もしくは変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、またはそのフラグメントもしくは一部を含む、項目１４４に記載のＩＬ－２作用物質。
１４７．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部を含み、変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域がヒトである、項目１４６に記載のＩＬ－２作用物質。
１４８．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリング従ってＳｅｒ２２８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＳｅｒ２２８のアミノ酸変化（例えば、置換）がＳ２２８Ｐである、項目１４６または１４７に記載のＩＬ－２作用物質。
１４９．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＡｒｇ４０９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＡｒｇ４０９のアミノ酸変化（例えば、置換）がＲ４０９Ｋである、項目１４６から１４８のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１５０．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＴｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１およびＡｌａ３７８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換）がそれぞれＴ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖである、項目１４６から１４９のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１５１．変異体ＩｇＧ４ Ｆｃ領域が、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６または配列番号４７から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１４６または１４７に記載のＩＬ－２作用物質。
１５２．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部を含み、変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域がヒトである、項目１４６に記載のＩＬ－２作用物質。
１５３．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＡｓｎ２９７にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてＡｓｎ２９７におけるアミノ酸変化（例えば、置換）がＮ２９７Ｇである、項目１４６または１５２に記載のＩＬ－２作用物質。
１５４．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＬｅｕ２３４、Ｌｅｕ２３５およびＰｒｏ３２９にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換がそれぞれＬ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである、項目１４６または１５２に記載のＩＬ－２作用物質。
１５５．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域またはそのフラグメントもしくは一部が、ＥＵナンバリングに従ってＴｈｒ３０７、Ｇｌｎ３１１およびＡｌａ３７８にアミノ酸変化（例えば、置換）を含み、必要に応じてアミノ酸変化（例えば、置換）がそれぞれＴ３０７Ｑ、Ｑ３１１ＶおよびＡ３７８Ｖである、項目１４６または１５２から１５４のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１５６．変異体ＩｇＧ１ Ｆｃ領域が、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３または配列番号１００３から選択されるアミノ酸配列を含む、項目１４６または１５２に記載のＩＬ－２作用物質。
１５７．非ＩＬ－２部分が、Ｆｃ受容体媒介免疫エフェクター機能を誘発するＩＬ－２作用物質の能力を阻害または低下させる、項目１３２から１５６のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１５８．参照ＩＬ－２作用物質が、配列番号１０３１、配列番号１または配列番号２のアミノ酸配列を含む、項目１３２から１５７のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１５９．二量体（例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体）を形成する、先行する項目のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１６０．ＩＬ－２作用物質／抗ＩＬ－２抗体複合体を含む、先行する項目のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１６１．コンジュゲートを含む、先行する項目のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質。
１６２．先行する項目のいずれか１つのＩＬ－２作用物質と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
１６３．先行する項目のいずれか１つのＩＬ－２作用物質をコードする核酸。
１６４．項目１６３に記載される核酸を含むベクター（例えば、発現ベクター）。
１６５．項目１３５に記載される核酸または項目１６４に記載されるベクターを含む細胞。
１６６．ＩＬ－２作用物質を産生する方法であって、ＩＬ－２作用物質の発現を可能にする条件下で、項目１５６に記載の細胞を培養する（例えば、維持する）ステップを含む方法。
１６７．ＩＬ－２作用物質を得ることをさらに含む、項目１５７に記載の方法。
１６８．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の項目１から１５２のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１５３に記載の医薬組成物を、（例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ）でＴｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団と接触させるステップ、または必要とする対象に投与するステップを含む方法。
１６９．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の項目１から１６１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１６２に記載の医薬組成物を、（例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで）Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団と接触させるステップ、または必要とする対象に投与するステップを含む方法。
１７０．免疫寛容の誘導を必要とする対象において免疫寛容を誘導する方法であって、有効量の項目１から１６１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１６２に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
１７１．障害（例えば、自己免疫疾患、がん）を処置する方法であって、有効量の項目１から１６１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１６２に記載の医薬組成物を必要とする対象に投与するステップを含む方法。
１７２．障害（例えば、自己免疫疾患またはがん）を処置する方法において使用するための組成物であって、方法は、項目１から１６１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１６２に記載の医薬組成物を必要とする対象に投与するステップを含む、組成物。
１７３．項目１から１６１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１６２に記載の医薬組成物と使用説明書とを含むキット。
１７４．項目１から１６１のいずれか１つに記載のＩＬ－２作用物質または項目１６２に記載の医薬組成物を含む容器。
１７５．障害（例えば、自己免疫疾患、がん）を処置する方法であって、有効量の項目１６３に記載の核酸を必要とする対象に投与するステップを含む方法。
１７６．障害（例えば、自己免疫疾患またはがん）を処置する方法において使用するための組成物であって、方法は、項目１６３に記載の核酸を必要とする対象に投与するステップを含む、組成物。
本開示は、以下の番号が付けられた項目のいずれをも含む：
１．野生型ヒトＩＬ－２（例えば、配列番号１０３１）に対応して
（ｉ）アミノ酸置換Ｈ１６ＬもしくはＨ１６Ｎ、および／またはアミノ酸置換Ｉ９２Ｓ、ならびに
（ｉｉ）アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ
を含む、インターロイキン－２（ＩＬ－２）バリアント。
１．野生型ヒトＩＬ－２（例えば、配列番号１０３１）に対応して
（ｉ）アミノ酸置換Ｈ１６ＬもしくはＨ１６Ｎ、および／またはアミノ酸置換Ｉ９２Ｓ、ならびに
（ｉｉ）アミノ酸置換Ｖ６９Ａ、Ｑ７４ＰおよびＣ１２５Ｓ
を含む、インターロイキン－２（ＩＬ－２）バリアント。
２．アミノ酸置換Ｔ３Ａをさらに含む、実施形態１に記載のＩＬ－２バリアント。
３．配列番号４、５、１１、１０００、１００１もしくは１００２のいずれかのアミノ酸配列、前記配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記配列と１、２、３、４もしくは５個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、実施形態１または２に記載のＩＬ－２バリアント。
４．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を選択的に刺激する、実施形態１から３のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
５．実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを含むＩＬ－２融合タンパク質。
６．Ｆｃ領域をさらに含む、実施形態５に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
７．前記Ｆｃ領域が、ＥＵナンバリングに従ってＮ２９７Ｇ置換を含むＩｇＧ１アロタイプｍ３のＦｃ領域を含む、実施形態６に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
８．前記Ｆｃ領域が、配列番号１００３のアミノ酸配列、または前記配列と少なくとも９５％同一であるか、また前記配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個以下のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、実施形態６または７に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
９．前記Ｆｃ領域が前記ＩＬ－２バリアントのＣ末端に融合されている、実施形態６から８のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
１０．リンカーをさらに含む、実施形態６から９のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
１１．前記リンカーが（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含む、実施形態１０に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
１２．配列番号１００４、１００５、１００６、１００７、１００８もしくは１００９のいずれかのアミノ酸配列、前記配列と少なくとも９５％同一であるか、または前記配列と１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個以下のアミノ酸が異なっているアミノ酸配列、あるいはその機能的フラグメントを含む、実施形態６から１１のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
１３．二量体を形成する、実施形態６から１２のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
１４．実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと抗ＩＬ－２抗体分子とを含むＩＬ－２複合体。
１５．実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと非ＩＬ－２部分とを含むＩＬ－２コンジュゲート。
１６．実施形態１から４までのいずれか１項に記載のＩＬ－２と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
１７．実施形態５から１３までのいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
１８．実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
１９．実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートと薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
２０．実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントをコードする核酸。
２１．実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質をコードする核酸。
２２．実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体をコードする核酸。
２３．実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートをコードする核酸。
２４．実施形態２０に記載の核酸を含むベクター。
２５．実施形態２１に記載の核酸を含むベクター。
２６．実施形態２２に記載の核酸を含むベクター。
２７．実施形態２３に記載の核酸を含むベクター。
２８．実施形態２０に記載の核酸を含む細胞。
２９．実施形態２１に記載の核酸を含む細胞。
３０．実施形態２２に記載の核酸を含む細胞。
３１．実施形態２３に記載の核酸を含む細胞。
３２．ＩＬ－２バリアントを産生する方法であって、前記ＩＬ－２バリアントの発現を可能にする条件下で実施形態２８に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
３３．ＩＬ－２融合タンパク質を産生する方法であって、前記ＩＬ－２融合タンパク質の発現を可能にする条件下で、実施形態２９に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
３４．ＩＬ－２複合体を産生する方法であって、前記ＩＬ－２複合体の発現を可能にする条件下で、実施形態３０に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
３５．ＩＬ－２コンジュゲートを産生する方法であって、前記ＩＬ－２コンジュゲートの発現を可能にする条件下で、実施形態３１に記載の細胞を培養するステップを含む方法。
３６．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
３７．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の実施形態５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
３８．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
３９．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の拡大、活性、生存および／または増殖を増強する方法であって、有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
４０．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
４１．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の実施形態５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
４２．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
４３．制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）においてＩＬ－２シグナル伝達経路を選択的に活性化する方法であって、有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを、Ｔｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団とインビトロ、エクスビボもしくはインビボで接触させるステップ、またはそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
４４．免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
４５．免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
４６．免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
４７．免疫寛容を誘導する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
４８．自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
４９．自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
５０．自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
５１．自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
５２．ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
５３．ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
５４．ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
５５．ループス腎炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
５６．自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
５７．自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
５８．自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
５９．自己免疫性肝炎を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
６０．ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントを投与するステップを含む方法。
６１．ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質を投与するステップを含む方法。
６２．ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体を投与するステップを含む方法。
６３．ネフローゼ症候群を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートを投与するステップを含む方法。
６４．実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアントと使用説明書とを含むキット。
６５．実施形態５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質と使用説明書とを含むキット。
６６．実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体と使用説明書とを含むキット。
６７．実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲートと使用説明書とを含むキット。
６８．対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
６９．対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
７０．対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体。
７１．対象における免疫寛容を誘導する方法において使用するための、実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
７２．対象における自己免疫疾患を処置する方法において使用するための、実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
７３．対象における自己免疫疾患の方法において使用するための、実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
７４．対象における自己免疫疾患の方法において使用するための、実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体。
７５．対象における自己免疫疾患の方法において使用するための、実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
７６．対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
７７．対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、実施形態５から１３のいずれか１項に記載のＩＬ－２融合タンパク質。
７８．対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体。
７９．対象におけるループス腎炎を処置する方法において使用するための、実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
８０．対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
８１．対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、実施形態５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質。
８２．対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体。
８３．対象における自己免疫性肝炎を処置する方法において使用するための、実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
８４．対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、実施形態１から４のいずれか１項に記載のＩＬ－２バリアント。
８５．対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、実施形態５から１３のいずれかに記載のＩＬ－２融合タンパク質。
８６．対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、実施形態１４に記載のＩＬ－２複合体。
８７．対象におけるネフローゼ症候群を処置する方法において使用するための、実施形態１５に記載のＩＬ－２コンジュゲート。
実施例１：ＩＬ－２の凝集を妨げる変異の同定
ヒトＩＬ－２ムテインをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）のライブラリーを、部位飽和変異誘発（得られたライブラリーが、すべてのアミノ酸がＯＲＦ内のすべての位置で表されるように、それぞれが単一の点変異を有するＯＲＦのコレクションを含む変異誘発技術）によって作製した。安定性を改善し、誤ったジスルフィド対合を防止するために、実施例において論じられるすべてのＩＬ－２分子は、図１Ｂに示されるように、変異Ｃ１２５Ｓを含有する。
ヒトＩＬ－２ムテインをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）のライブラリーを、部位飽和変異誘発（得られたライブラリーが、すべてのアミノ酸がＯＲＦ内のすべての位置で表されるように、それぞれが単一の点変異を有するＯＲＦのコレクションを含む変異誘発技術）によって作製した。安定性を改善し、誤ったジスルフィド対合を防止するために、実施例において論じられるすべてのＩＬ－２分子は、図１Ｂに示されるように、変異Ｃ１２５Ｓを含有する。
続いて、ＩＬ－２ムテインをコードするＯＲＦのライブラリーを含むＰＣＲアンプリコンを酵母発現ベクターにクローニングし、各変異誘発ヒトＩＬ－２ムテインをＨＡタグおよびＭｙｃタグならびに酵母Ａｇａ２ｐポリペプチドに融合させた。得られた酵母発現ベクターを使用して、Ｂｏｄｅｒ ａｎｄ Ｗｉｔｔｒｕｐ（１９９７）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ１５（６）：５５３－５５７に記載されているように酵母細胞を形質転換した。ＩＬ－２ムテインライブラリーをクローン的に発現する酵母細胞を、ＭｙｃタグおよびＨＡタグの両方の存在によって示されるように、全長ＩＬ－２ムテインを発現するクローンについて蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を使用して１回選別した。
次いで、得られた集団を２回選別して、抗Ｍｙｃ抗体および適切な蛍光二次抗体で染色することによって測定されるコードされたＩＬ－２ムテインの高発現、および低親和性ＩＬ－２受容体（ＩＬ２－Ｒａ／ＣＤ２５）に対する発現されたＩＬ－２ムテインの高結合能の両方を示すクローンをさらに選択した（図２）。具体的には、酵母細胞を、６×Ｈｉｓタグ（配列番号１０２８として開示される「６×Ｈｉｓ」）を含有する様々なレベルの組換えヒトＣＤ２５とインキュベートし、結合したＣＤ２５の量を、抗６×Ｈｉｓ抗体（配列番号１０２８として開示される「６×Ｈｉｓ」）および適切な蛍光二次抗体を使用してフローサイトメトリーによって決定した。富化された変異を同定するために、個々のクローンのサンガーシーケンシングおよび次世代シーケンシングを使用した集団全体のシーケンシングを使用した。
Ｖ６９Ａ変異は、選別ステップを実施した後に非常に高い頻度で出現した。この変異は、Ｒａｏら（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ４４：１０６９６－１０７０１に記載されているように、Ｑ７４Ｐと併せて、ＣＤ２５に対する親和性を増加させることが報告されている。この観察を確認するために、アミノ酸置換Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐを含むＩＬ－２ムテインを以下のアッセイで評価した。簡潔には、表面上にアミノ酸置換Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ、Ｅ６８Ｑ、Ｖ６９Ａ、Ｉ１１４Ｗ、Ｌ７２１、Ｎ７１ＹまたはＭ１０４Ｄを有するＩＬ－２またはＩＬ－２ムテインを発現する個々の酵母クローンを組換えＣＤ２５で滴定して、酵母表面上の活性ＩＬ－２分子の結合親和性（ＫＤ）および相対画分（相対結合能＝結合したＣＤ２５対発現したＩＬ－２ムテインの比比によって決定される）を決定した。いくつかの変異は、酵母細胞表面上に発現された活性ＩＬ－２分子の割合を大幅に増加させたが、ＣＤ２５に対する結合親和性は増加させなかった。以前の報告とは異なり、Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐは、ＣＤ２５に対する結合親和性を低下させ（図３Ａ）、一方、試験された活性ＩＬ－２分子の中で最も高い観察された画分を提供した（図３Ｂ）。これらの結果は、Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ置換がＣＤ２５に対するＩＬ－２分子の結合親和性を増加させず、むしろＣＤ２５への結合に十分な活性立体配座でＩＬ－２分子を安定化することを示している。
ＩＬ－２安定性に及ぼすＶ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ置換の効果をさらに評価するために、野生型ＩＬ－２配列およびＶ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ ＩＬ－２配列の両方を、Ｆｃ上のグリコシル化部位を除去する変異Ｎ２９７Ｇを含むヒトＩｇＧ１のＦｃ部分との融合体としてヒト細胞における発現用プラスミドにクローニングした（配列番号４０）。両方のタンパク質をＥｘｐｉ２９３発現系（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にトランスフェクトし、タンパク質Ａを使用して上清から精製し、安定性について分析した。野生型ＩＬ－２を含有する融合タンパク質（ＷＴ）は、その融解温度（図４Ａ）の分析およびサイズ排除クロマトグラフィー（図４Ｂ）の両方によって決定されるように、大部分が凝集した。まとめると、酵母表面発現を使用するアッセイとＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の分析との組み合わせは、ＣＤ２５に対する結合親和性に最小限の影響しか及ぼさずにＩＬ－２の安定性を増加させる変異、特にＶ６９Ａおよび組み合わせＶ６９Ａ／Ｑ７４Ｐを例証する。
実施例２：中間親和性ＩＬ－２受容体の成分に対する結合親和性を低下させるＩＬ－２ムテインの生成（ＣＤ１２２、ＣＤ１３２またはＣＤ１２２／ＣＤ１３２二量体）
エラープローンＰＣＲを使用して、アミノ酸置換Ｖ６９ＡおよびＱ７４Ｐを有するヒトＩＬ－２ポリペプチドをコードする遺伝子のヌクレオチド配列にランダム変異を導入することによって、ＩＬ－２ムテインを生成した。ＩＬ－２ムテインを発現する酵母細胞を組換え６×Ｈｉｓタグ付き（配列番号１０２８として開示される「６×Ｈｉｓ」）ＣＤ２５とインキュベートし、続いてＦＡＣＳ分析を行って、実施例１のように高レベルの完全機能性／活性ＩＬ－２ムテインを発現する酵母細胞クローンを単離した。
エラープローンＰＣＲを使用して、アミノ酸置換Ｖ６９ＡおよびＱ７４Ｐを有するヒトＩＬ－２ポリペプチドをコードする遺伝子のヌクレオチド配列にランダム変異を導入することによって、ＩＬ－２ムテインを生成した。ＩＬ－２ムテインを発現する酵母細胞を組換え６×Ｈｉｓタグ付き（配列番号１０２８として開示される「６×Ｈｉｓ」）ＣＤ２５とインキュベートし、続いてＦＡＣＳ分析を行って、実施例１のように高レベルの完全機能性／活性ＩＬ－２ムテインを発現する酵母細胞クローンを単離した。
ＦＡＣＳ分析をさらに使用して、二量体ＩＬ－２受容体（ＣＤ１２２／ＣＤ１３２）への結合が減少したＩＬ－２ムテインを発現する酵母細胞クローンを単離した。ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ ＩＬ－２受容体は、ＩｇＧ１ Ｆｃに融合したＣＤ１２２と、異なるＦｃに融合したＣＤ１３２とを、同一細胞内で一緒に発現させた場合に選択的に対合するように各Ｆｃに変異を導入して発現させることによって、ヘテロ二量体として生成した（Ｌｉｕら（２０１７）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：３８に概説されているノブ変異Ｓ３５４Ｃ／Ｔ３６６Ｑおよびホール変異Ｙ３４９Ｃ／Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ）。酵母細胞を１０ｎＭ（図５Ａ）または５０ｎＭ（図５Ｂ）のＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体で染色した後、結合した受容体二量体を抗ヒトＦｃ蛍光二次抗体を使用して検出し、示されるように様々なゲートで選別した（図５Ａおよび図５Ｂ）。各選別戦略によって富化されたクローンを実施例１と同様に決定した。選択された酵母細胞クローンの受容体結合親和性を、酵母細胞をＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体の濃度範囲（図６Ａ）またはＣＤ２５ＩＬ－２受容体の組換え細胞外ドメイン（図６Ｂ）で滴定することによって測定した。結合した抗体の量をＡｃｃｕｒｉ Ｃ６またはＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ ｉＱｕｅフローサイトメーターでフローサイトメトリーによって測定し、ＫＤを決定するためにカーブフィッティングを使用した（表２）。全体として、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ Ｆｃヘテロ二量体への結合の低下のために選択された変異は、その受容体に対する結合親和性の低下を示すが、ＣＤ２５に対する結合親和性の低下は示さない。
これらのＩＬ－２配列のいくつかを、酵母ディスプレイフォーマットで個々に試験されていない配列から同定された更なる配列と共に、実施例１と同様にＦｃ融合タンパク質として発現および精製のためにプラスミドに移入した。具体的には、示された変異をＩＬ－２ Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ（配列番号２）の塩基配列に導入し、そのＣ末端を、配列（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）、続いてＮ２９７Ｇ変異を含有するＩｇＧ１ Ｆｃフラグメント（配列番号４０）を含む２０アミノ酸リンカーに融合した。Ｏｃｔｅｔ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ）を使用して、このフォーマットのＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体に対する親和性を決定した。具体的には、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を最適化された密度で抗ヒトＦｃ先端部に捕捉し、会合速度および解離速度を受容体の濃度範囲にわたって決定した。代表的なデータは、野生型ＩＬ－２を変異体と比較した場合、より低い親和性が明らかになったことを示し（図７）、観察されたＫＤ値を表３にまとめる。
さらに、ＩＬ－２ムテイン、ＩｇＧ１ Ｆｃ融合ポリペプチドを、それらの二量体化を防止したが依然としてタンパク質Ａによる精製は可能にした変異をＦｃドメインに導入することによって、単量体タンパク質として発現させた。さらに、アミノ酸配列を各分子に付加して、酵素ＢｉｒＡによる部位特異的ビオチン化を可能にした。これらの融合体を最初にＥｘｐｉ２９３細胞で発現させ、次いでタンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製し、部位特異的にビオチン化した。Ｏｃｔｅｔ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ）およびストレプトアビジンバイオセンサーを使用して、ビオチン化融合体を捕捉し、このフォーマットのＣＤ１２２／ＣＤ１３２ヘテロ二量体ならびにＣＤ２５に対する親和性を決定した。具体的には、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ノブ－ホールヘテロ二量体をバイオセンサーに適用し、様々な濃度の受容体を通して会合速度および解離速度を決定した。観察されたＫＤ値を有する代表的なデータを表１１にまとめる。
これらの結果は、中間親和性二量体ＣＤ１２２／ＣＤ１３２ ＩＬ－２受容体に対するある範囲の親和性を有するＩＬ－２ムテインの生成および単離を例証する。
実施例３：ＣＤ１２２／ＣＤ１３２受容体親和性が低下したＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞を特異的に活性化する
ＩＬ－２受容体親和性が変化したＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質がＴｒｅｇ細胞を特異的に活性化する能力を評価した。簡潔には、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２受容体親和性を低下させる変異を有する例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｉ９２Ｓ、Ｄ８４ＶおよびＳ８７Ｒ）がＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞においてＩＬ－２シグナル伝達を誘導する能力を、下記でさらに記載されるフローサイトメトリーに基づくｐＳＴＡＴ５アッセイを使用して、ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘｐ３－Ｔヘルパー細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘｐ３－リンパ球として定義される）およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞、ＣＤ３－ＣＤ５６＋リンパ球として定義される）におけるシグナル伝達の誘導と比較した（図８）。この実施例におけるＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質を含むリンカー領域およびＦｃ領域は、実施例２に記載のとおりであった。ＣＤ２５＋Ｔヘルパー細胞は、異常な免疫活性化が関与する疾患または障害を治療することを意図したＩＬ－２ベースの治療薬の意図しない標的なる可能性が最も高いため、このアッセイで測定される。ＩＬ－２受容体親和性に影響を及ぼすことが知られている変異を含有しない親ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（配列番号２）と、臨床試験における類似の分子（そのＣ末端にＩＬ－２が融合された無関係な抗体で、ＩＬ－２のＮ８８Ｄ変異を含有する（Ｃ末端Ｎ８８Ｄ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１８）９５：１－１４にＩｇＧ－（ＩＬ－２Ｎ８８Ｄ）２として記載されている）を比較物質として使用した。
ＩＬ－２受容体親和性が変化したＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質がＴｒｅｇ細胞を特異的に活性化する能力を評価した。簡潔には、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２受容体親和性を低下させる変異を有する例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｉ９２Ｓ、Ｄ８４ＶおよびＳ８７Ｒ）がＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞においてＩＬ－２シグナル伝達を誘導する能力を、下記でさらに記載されるフローサイトメトリーに基づくｐＳＴＡＴ５アッセイを使用して、ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘｐ３－Ｔヘルパー細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘｐ３－リンパ球として定義される）およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞、ＣＤ３－ＣＤ５６＋リンパ球として定義される）におけるシグナル伝達の誘導と比較した（図８）。この実施例におけるＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質を含むリンカー領域およびＦｃ領域は、実施例２に記載のとおりであった。ＣＤ２５＋Ｔヘルパー細胞は、異常な免疫活性化が関与する疾患または障害を治療することを意図したＩＬ－２ベースの治療薬の意図しない標的なる可能性が最も高いため、このアッセイで測定される。ＩＬ－２受容体親和性に影響を及ぼすことが知られている変異を含有しない親ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（配列番号２）と、臨床試験における類似の分子（そのＣ末端にＩＬ－２が融合された無関係な抗体で、ＩＬ－２のＮ８８Ｄ変異を含有する（Ｃ末端Ｎ８８Ｄ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１８）９５：１－１４にＩｇＧ－（ＩＬ－２Ｎ８８Ｄ）２として記載されている）を比較物質として使用した。
凍結ヒトＰＢＭＣ（ＡＴＣＣ）を解凍し、９６ウェルプレートに分割した。２時間静置した後、細胞を様々な濃度のＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質、ネイティブＩＬ－２または比較分子で３０分間処理した。処理後、細胞をホルムアルデヒドで固定してそれらのシグナル伝達プロセスを 「休止」 させ、次いで、冷メタノールで処理してそれらの原形質膜を除去した。次いで、細胞を、細胞同一性のマーカーを認識する蛍光抗体で染色した。例えば、制御性Ｔ細胞はＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘｐ３＋であり、ＩＬ－２応答性非制御性Ｔ細胞はＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘｐ３－であり、ＮＫ細胞はＣＤ３－ＣＤ５６＋である）。細胞を、チロシン６４７（ｐＳＴＡＴ５）でリン酸化された転写因子ＳＴＡＴ５に結合する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号９３６５および番号１４６０３）でも染色した。ｐＳＴＡＴ５は、細胞表面上の受容体によるＩＬ－２シグナル伝達の直接的な結果として産生され、ＩＬ－２シグナル伝達に適したマーカーとなる。フローサイトメトリーを使用して、ｐＳＴＡＴ５のレベルと共に、細胞同一性のマーカー（図８）を測定した。各細胞集団をその最大シグナル伝達出力（ＥＣ５０）の５０％に到達させるＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の濃度、ならびに入手され得る最大シグナル伝達出力を決定した。分析目的のために、最大シグナル伝達出力を、ＩＬ－２においてＶ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ変異のみを含有するＩＬ－２－Ｆｃタンパク質を使用して得られた最大シグナル伝達に対して正規化する。
図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃおよび図９Ｄは、示されるように、様々な濃度のＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質と共にインキュベートした後のＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞およびＣＤ２５＋非Ｔｒｅｇ細胞、ＮＫ細胞およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞におけるｐＳＴＡＴ５シグナル伝達レベルをそれぞれ示す。予想されるように、すべての変異体ＩＬ－２－Ｆｃ分子は、Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐのみを含有する野生型分子と比較して、シグナル伝達の活性化における効力が低下している。それらはすべて、野生型分子と比較した場合、Ｔｒｅｇに対する特異性の増加を示す（ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞、ＮＫ細胞およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞では、ＥＣ５０はＴｒｅｇよりも遠くにシフトし、最大活性化はＴｒｅｇよりも減少し、かつ／または測定不能であるため非Ｔｒｅｇ集団ではシグナル伝達する）。さらに、Ｃ末端Ｎ８８Ｄ ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、Ｔｒｅｇにおいて、試験したすべてのＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（陰性対照分子を除く）よりも低いｐＳＴＡＴ５シグナル伝達誘導を示す。Ｃ末端Ｎ８８Ｄは、非Ｔｒｅｇ細胞タイプ上に検出可能なシグナル伝達を有しないので、相対的特異性を決定することができなかった（図８および表４）。
これらの結果は、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を含むヒトＩＬ－２ポリペプチドにおいてＣＤ１２２／ＣＤ１３２受容体親和性（例えば、Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６Ｌ、Ｉ９２Ｓ、Ｄ８４Ｖ、Ｓ８７Ｒ）を低下させる特異的変異が、ＥＣ５０および最大活性化の組み合わせによって測定される、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞およびＮＫ細胞と比較して、制御性Ｔ細胞を特異的に活性化するその能力を増加させ、異なるムテインがそれぞれの点で様々な挙動を示すことを実証している。さらに、これらのデータは、上記のように試験されたいくつかのＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質が、比較分子Ｃ末端Ｎ８８Ｄ分子よりも大きな制御性Ｔ細胞活性化能を有することを実証している。
実施例４：ＣＤ２５に対する中程度の親和性を有するＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質は、他のＣＤ２５ｈｉｇｈＴ細胞と比較してＴｒｅｇに対する特異性が増強されている
以前の研究では、ＣＤ２５に対する親和性が大幅に低下したＩＬ－２ムテインが開発されているが、これは、そのような分子が癌の処置に関して有用であり得るからである（Ｌｅｖｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１２）４８４：５２９－５３３）。他の研究は、これが他の細胞型と比較してＴｒｅｇに対する活性を増加させ得るという仮説に基づいてＣＤ２５に対する親和性を増加させることを目的としており、これは免疫系の異常な活性を伴う疾患の処置に有用であり得る。ＣＤ２５に対する親和性を適度に低下させてＴｒｅｇの特異的活性化を増加させるＩＬ－２変異の能力は、調査されていない。本発明者らは、実施例１および２における酵母表面ディスプレイ実験からのデータを使用して、変異を許容するアミノ酸位置を同定し、次いで、それらの位置を、ＩＬ－２／ＣＤ２５複合体の公開された構造においてＣＤ２５と接触する残基と比較した（Ｓｔａｕｂｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００６）１０３（８）：２７８８－２７９３）。特に、ＩＬ－２残基Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２およびＥ６８はＣＤ２５と接触し、変異を許容する。既存の変異は、Ｒ３８、Ｆ４２およびＥ６８を標的としてＣＤ２５親和性を排除しており（Ｃａｒｍｅｎａｔｅら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１３）１９０（１２）：６２３０－６２３８）、Ｋ３５変異は、ＩＬ－２安定性を改善することが報告されている（Ｒｏｊａｓら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１９）９：８００）。
以前の研究では、ＣＤ２５に対する親和性が大幅に低下したＩＬ－２ムテインが開発されているが、これは、そのような分子が癌の処置に関して有用であり得るからである（Ｌｅｖｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ（２０１２）４８４：５２９－５３３）。他の研究は、これが他の細胞型と比較してＴｒｅｇに対する活性を増加させ得るという仮説に基づいてＣＤ２５に対する親和性を増加させることを目的としており、これは免疫系の異常な活性を伴う疾患の処置に有用であり得る。ＣＤ２５に対する親和性を適度に低下させてＴｒｅｇの特異的活性化を増加させるＩＬ－２変異の能力は、調査されていない。本発明者らは、実施例１および２における酵母表面ディスプレイ実験からのデータを使用して、変異を許容するアミノ酸位置を同定し、次いで、それらの位置を、ＩＬ－２／ＣＤ２５複合体の公開された構造においてＣＤ２５と接触する残基と比較した（Ｓｔａｕｂｅｒら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００６）１０３（８）：２７８８－２７９３）。特に、ＩＬ－２残基Ｋ３５、Ｒ３８、Ｆ４２およびＥ６８はＣＤ２５と接触し、変異を許容する。既存の変異は、Ｒ３８、Ｆ４２およびＥ６８を標的としてＣＤ２５親和性を排除しており（Ｃａｒｍｅｎａｔｅら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１３）１９０（１２）：６２３０－６２３８）、Ｋ３５変異は、ＩＬ－２安定性を改善することが報告されている（Ｒｏｊａｓら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１９）９：８００）。
これらの位置に変異を含む一連のＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を作製した。具体的には、示された変異をＩＬ－２ Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ（配列番号２）の塩基配列に導入し、そのＣ末端を、配列（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）、続いてＮ２９７Ｇ変異を含有するＩｇＧ１ Ｆｃフラグメント（配列番号４０）を含む２０アミノ酸リンカーに融合した。試験した特異的変異は、Ｋ３５Ｅ、Ｒ３８Ｑ、Ｒ３８Ｎ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ｑ、Ｆ４２Ｋ、Ｅ６８ＮおよびＥ６８Ｑであった。ヒトＰＢＭＣ中のＴｒｅｇ、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞およびＮＫ細胞におけるこれらの例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ－２シグナル伝達活性を実施例４のように決定した。ＩＬ－２受容体親和性に影響を及ぼすことが知られている変異を含有しない親ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（配列番号２）を比較体として使用した。Ｅ６８ＮおよびＥ６８Ｑは、このアッセイでは野生型と区別できず、以下に含まれない。
図１０Ａ、図１０Ｂおよび図１０Ｃは、示されるように、様々な濃度のＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質と共にインキュベーションした後のＴｒｅｇ細胞、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞およびＮＫ細胞におけるｐＳＴＡＴ５シグナル伝達レベルをそれぞれ示す。表５は、特異性（Ｔｒｅｇ ＥＣ５０で割ったＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパーＥＣ５０の比として計算される）と共に、Ｔｒｅｇ対ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞のＥＣ５０を示す。予想されるように、ＣＤ２５に対する親和性を低下させると、ＴｒｅｇおよびＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞におけるシグナル伝達も低下したが、ＮＫ細胞（ＣＤ２５を発現しない）に及ぼす影響はほとんどまたは全くなかった。ＣＤ２５に対する親和性を低下させると、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞よりもＴｒｅｇｓに対する特異性が高まるという結果は、我々の仮説と一致しているが、先行技術を考慮すると予想外であった。これは、Ｒ３８ＮおよびＫ３５Ｅ変異について特に顕著であったが、効果は試験したすべてのムテインにわたって生じる。
これらの結果は、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を含むヒトＩＬ－２ポリペプチド中のＣＤ２５受容体親和性（例えば、Ｒ３８Ｑ、Ｒ３８Ｎ、Ｒ３８Ｅ、Ｆ４２Ｑ、Ｆ４２Ｋ、Ｋ３５Ｅ）を低下させる特異的変異が、他のＣＤ２５ｈｉｇｈＴ細胞と比較して、制御性Ｔ細胞を特異的に活性化する能力を増加させることを実証している。さらに、これらの結果は、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を含むＩＬ－２ポリペプチド（例えば、Ｒ３８Ｑ、Ｒ３８Ｎ、Ｒ３８Ｅ）内の特定の位置における置換のために選択されたアミノ酸残基が、制御性Ｔ細胞の活性化および選択性の程度に差次的に影響を及ぼすことを実証している。ＣＤ２５親和性の低下が、他のＣＤ２５ｈｉｇｈＴ細胞よりもＴｒｅｇに対する選択性の大幅な増加をもたらす可能性がある。ここに示されるアッセイでは、そのウィンドウはＴｒｅｇに対する効力のおよそ５０％の減少（２×ベースラインＥＣ５０）から始まり、最大で約８０％の効力の減少（５×ベースラインＥＣ５０）を伴う。追加の選択性は、Ｔｒｅｇに対する効力が８７倍減少した点まで減少する。他のＴ細胞に対するＴｒｅｇの選択的活性化は、多くの免疫障害を治療する際の処置上の利益のために有用であると考えられているので、これらの位置における変異は、臨床分子に有用な特性を付与する可能性がある。
実施例５：ＣＤ１２２／ＣＤ１３２およびＣＤ２５の両方への結合に影響を及ぼす変異を有するＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴ細胞およびＮＫ細胞よりも制御性Ｔ細胞に対する特異性を維持する
ＣＤ１２２／ＣＤ１３２二量体への結合に影響を及ぼす変異は、ＮＫ細胞および非ＴｒｅｇＴ細胞に対するＴｒｅｇに対する特異性を提供し、ＣＤ２５変異は、独立して、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞に対する特異性Ｔｒｅｇを提供するので、組み合わせ変異は、免疫調節治療薬において有用であり得る特異性と効力との新規な組み合わせを有し得る。本発明者らは、実施例１、３および４のようにＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を産生し、実施例３および４のようにヒトＰＢＭＣを使用してｐＳＴＡＴ５アッセイでシグナル伝達する能力を試験した。
ＣＤ１２２／ＣＤ１３２二量体への結合に影響を及ぼす変異は、ＮＫ細胞および非ＴｒｅｇＴ細胞に対するＴｒｅｇに対する特異性を提供し、ＣＤ２５変異は、独立して、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞に対する特異性Ｔｒｅｇを提供するので、組み合わせ変異は、免疫調節治療薬において有用であり得る特異性と効力との新規な組み合わせを有し得る。本発明者らは、実施例１、３および４のようにＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を産生し、実施例３および４のようにヒトＰＢＭＣを使用してｐＳＴＡＴ５アッセイでシグナル伝達する能力を試験した。
図１１Ａ、図１１Ｂおよび図１１Ｃは、示されている様々な濃度のＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（Ｒ３８Ｅを含有するムテインは、Ｔｒｅｇに対して低い効力を有するので示されず、表６を参照されたい）と共にインキュベーションした後のＴｒｅｇ細胞、ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞およびＮＫ細胞におけるｐＳＴＡＴ５シグナル伝達レベルをそれぞれ示す。ここに示されているすべてのデータは、単一のヒトドナー由来のＰＢＭＣを使用しているが、先の例に示されているのと同じドナーではない。データは、個々の曲線が見えるように上部パネルと下部パネルとの間で分割される。Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ変異のみを含有する対照ＩＬ－２－Ｆｃ融合体をすべてのパネルに示す。重要なことに、すべての組み合わせムテインは、Ｔｒｅｇ細胞においてＩＬ－２シグナル伝達を活性化する能力を保持しており、Ｔｒｅｇに対する効力はおよそ３桁に及ぶ。ＣＤ２５ｈｉｇｈＴヘルパー細胞およびＮＫ細胞に対する相対的な特異性は、ほとんどのムテインが、確実にアッセイされるための任意の濃度で十分なｐＳＴＡＴ５を生成しなかったので、決定することができなかった。Ｔｒｅｇに対する効力は依然として容易に検出可能であるが、他の細胞型に対するｐＳＴＡＴ５シグナル伝達はほとんど検出可能でないという事実は、ＣＤ１２２／ＣＤ１３２およびＣＤ２５との相互作用を標的とする変異の組み合わせがＴｒｅｇに対するそれらの選択性を大部分保持することを示す。
実施例６：ＩＬ－２－Ｆｃ融合体の機能および安定性にほとんど影響を及ぼさないフレキシブル、ヘリックスおよびリジッドリンカー
いくつかの融合タンパク質の機能的特性、それらの発現レベルおよび熱安定性は、（Ｇ４Ｓ）Ｘ（配列番号１０２９）フレキシブルリンカーよりも剛性であるＰｒｏリッチリンカーおよびヘリックスリンカーの組み込みによって改善されることが示されている（Ｚｈａｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ（２００８）６１：７３－７７）。
いくつかの融合タンパク質の機能的特性、それらの発現レベルおよび熱安定性は、（Ｇ４Ｓ）Ｘ（配列番号１０２９）フレキシブルリンカーよりも剛性であるＰｒｏリッチリンカーおよびヘリックスリンカーの組み込みによって改善されることが示されている（Ｚｈａｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ（２００８）６１：７３－７７）。
リンカーの剛性および長さの増加が、制御性Ｔ細胞を活性化するためのそれらの特異性を依然として保持しながら、ＩＬ－２ムテインの熱安定性およびシグナル伝達活性を改善することができるかどうかを試験するために、安定化されたＩＬ－２（Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐムテイン）および８つの異なるリンカー（ＩＬ２－Ｌｉ－Ｆｃ、表７）を有するＣＤ１２２に対する親和性を低下させる変異を含むＩＬ－２（Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｈ１６Ｎ）を含むＦｃ融合タンパク質を設計し、発現させた。試験したリンカーは、いくつかの特徴のうちの１またはそれより多くのものを有する。いくつかのリンカーはプロリンに富み、リンカーペプチドの剛性を高めるＮ－グリコシル化部位を組み込む。試験した他のリンカーは、α－ヘリックスリジッドリンカー（Ａｒａｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ（２００１）１４（８）：５２９－５３２）である。他のリンカーのいくつかは、複数のドメインタンパク質に見られる天然に存在するリンカーであり、いくつかはプロリンに富む人工的に設計された配列である。
新規リンカーを有するＩＬ－２－Ｌｉ－Ｆｃ融合タンパク質のいくつかは、蛍光タンパク質色素ＳＹＰＲＯ ｏｒａｎｇｅを用いた示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）アッセイにおいて、ＩＬ－２－（Ｇ４Ｓ）４－Ｆｃリンカー（配列番号４８として開示される 「（Ｇ４Ｓ）４」）と比較してわずかに改善された熱安定性を示す（表７）。
ＩＬ－２－Ｌｉ－Ｆｃ融合タンパク質の生物学的活性に対する異なるリンカーの効果を評価するために、先の実施例に記載されたｐＳＴＡＴ５シグナル伝達アッセイを使用した。ｐＳＴＡＴ５アッセイを使用して、Ｔｒｅｇに対する選択性を付与するＨ１６Ｎ変異を含む安定化ＩＬ－２（Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓを含有する）および安定化ＩＬ－２との関連におけるＩＬ－２－Ｌｉ－Ｆｃ融合タンパク質の選択性および活性に対するリンカーの効果を評価した。ＩＬ－２－Ｌｉ－Ｆｃ融合タンパク質のＥＣ５０を異なるリンカーと比較すると、ほとんどのリンカーは、（Ｇ４Ｓ）４リンカー（配列番号４８）を有するＩＬ－２－Ｆｃ融合体と類似しているか、またはそれよりわずかに活性であったことが示される（表８）。いくつかのリンカーは、顕著に低い活性を示した（Ｈ１６Ｎ変異を有するｖ５およびｖ７）。
実施例７：ＣＤ１２２受容体親和性が低下したＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、インビボで制御性Ｔ細胞を特異的に増殖させる
変化したＩＬ－２受容体親和性を有するＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質が、マウスにおいて制御性Ｔ細胞を特異的に活性化する能力を評価した。簡潔には、ヒトＦｃＲｎを発現するＴｇ３２マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥ、ストック番号０１４５６５）に、Ｎ２９７Ｇ変異を有するＩｇＧ１ ＦｃのＮ末端に融合した２０ａａのＧＳリンカー（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含むＨ１６Ｎ融合タンパク質のある範囲の用量（０．５μｇ～１５μｇ）を、尾静脈注射によって１回注射した。対照マウスを等モル量（１μｇ～３０μｇ）のＣ末端Ｎ８８Ｄ融合タンパク質で処理した。リンパ球レベルを、投与前、次いで注射後３、５および７日目にフローサイトメトリーによって決定した。ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質のインビボ効果を決定するために、いくつかの重要なパラメータを測定した：全リンパ球の割合としてのＴ細胞、Ｔ細胞の割合としてのＦｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ、Ｔ細胞の割合としてのＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞（Ｔｒｅｇを除く）、Ｔ細胞の割合としてのＣＤ８＋Ｔ細胞、および全リンパ球の割合としてのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞。具体的には、全リンパ球を生存ＣＤ４５＋細胞として、Ｔ細胞を生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋として、Ｔｒｅｇを生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＣＤ１２７－細胞として、Ｔヘルパーを生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈでないおよびＣＤ１２７－として、ＣＤ８＋Ｔ細胞を生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞として、ＮＫ細胞を生存ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＮＫ１．１＋として定義した。
変化したＩＬ－２受容体親和性を有するＩＬ２－Ｆｃ融合タンパク質が、マウスにおいて制御性Ｔ細胞を特異的に活性化する能力を評価した。簡潔には、ヒトＦｃＲｎを発現するＴｇ３２マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥ、ストック番号０１４５６５）に、Ｎ２９７Ｇ変異を有するＩｇＧ１ ＦｃのＮ末端に融合した２０ａａのＧＳリンカー（Ｇ４Ｓ）４（配列番号４８）を含むＨ１６Ｎ融合タンパク質のある範囲の用量（０．５μｇ～１５μｇ）を、尾静脈注射によって１回注射した。対照マウスを等モル量（１μｇ～３０μｇ）のＣ末端Ｎ８８Ｄ融合タンパク質で処理した。リンパ球レベルを、投与前、次いで注射後３、５および７日目にフローサイトメトリーによって決定した。ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質のインビボ効果を決定するために、いくつかの重要なパラメータを測定した：全リンパ球の割合としてのＴ細胞、Ｔ細胞の割合としてのＦｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ、Ｔ細胞の割合としてのＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞（Ｔｒｅｇを除く）、Ｔ細胞の割合としてのＣＤ８＋Ｔ細胞、および全リンパ球の割合としてのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞。具体的には、全リンパ球を生存ＣＤ４５＋細胞として、Ｔ細胞を生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋として、Ｔｒｅｇを生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＣＤ１２７－細胞として、Ｔヘルパーを生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈでないおよびＣＤ１２７－として、ＣＤ８＋Ｔ細胞を生存ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞として、ＮＫ細胞を生存ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＮＫ１．１＋として定義した。
図１２は、総Ｔ細胞の割合としてのＴｒｅｇを示す。両方の分子は、３日目に強い用量依存的増加を示し、その後の時点で減少する。ＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６Ｎに対する応答は、これらのマウスにおいてより持続的であり、このことは、この分子がより長い時間にわたって活性を発揮することを示唆している。図１２Ａおよび図１２Ｂのデータは、各時点で各用量について３匹のマウスのベースライン（処置前の値）に対する応答の平均としてプロットされ、一方、図１２Ｃは、各分子の最高用量で処置された個々のマウスのデータを示す。図１３および図１４は、それぞれＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質またはＣ末端 Ｎ８８Ｄの各用量での処置後のＴヘルパー細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞であったＴ細胞のパーセントを示す。Ｔエフェクターでは３日後に全体の一部として明確な用量依存的減少があり、効果は後の時点で低下する。２つの分子に対する用量一致応答の間に有意な差はない。
図１５Ａおよび図１５Ｂは、それぞれＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６ＮおよびＣ末端 Ｎ８８Ｄで処置したマウスのＮＫ細胞応答（ＮＫ細胞／全リンパ球）を示す。データを、各時点における各用量についての３匹のマウスについてのベースライン（処置前の値）に対するＮＫ細胞パーセンテージの平均としてプロットする。ＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６Ｎで処置したマウスでは、３日目に、ＮＫ細胞の画分は、用量依存的に、低用量でわずかに減少するか、または高用量でわずかに増加する。効果は後の時点で低下する。対照的に、Ｃ末端Ｎ８８Ｄで処置したマウスでは、ＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６Ｎタンパク質での処置よりもはるかに大きな程度でＮＫ細胞増殖の用量依存的刺激が観察された。各分子の最高用量で処置した個々のマウスのベースラインに対する総リンパ球の割合としてのＮＫ細胞を図１５Ｃに示す。
まとめると、これらの結果は、ＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６Ｎ融合タンパク質によるマウスの処置がＦｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞の選択的増殖を誘導することを実証している。比較分子とは対照的に、ＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６Ｎは、より長期間にわたってＴｒｅｇの増殖を誘導し、インビボでＮＫ細胞の増殖をはるかに少なく誘導する。
実施例８：ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質のＩＬ－２受容体結合親和性の低下はインビボでのそれらの寿命を延ばす
ＩＬ－２を使用する既存の治療に対するＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の重要な利点は、インビボでの寿命の延長が期待される（Ｂｅｌｌら、Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１５）５６：６６－８０）。Ｆｃまたは抗体融合タンパク質との関連において、ＩＬ－２受容体への結合がインビボでのクリアランスの主要な経路であると仮定される。本発明者らは、ＣＤ２５とＣＤ１２２の両方の受容体に対する親和性が低下したＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（変異Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｌ７２Ｇ、Ｎ８８Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｃ１２５Ｓ（配列番号３０））をＴｇ３２マウスに投与して試験した。図１６は、Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ変異のみを含有するＩＬ－２－Ｆｃと比較して、ＣＤ２５およびＣＤ１２２の両方に対する低下した親和性を実証する結合データを示し、ＩＬ－２－Ｆｃ不活性は、試験した任意の濃度（図９Ａ）で、ヒトＰＢＭＣにおいてインビトロでｐＳＴＡＴ５リン酸化を引き起こさない。
ＩＬ－２を使用する既存の治療に対するＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の重要な利点は、インビボでの寿命の延長が期待される（Ｂｅｌｌら、Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１５）５６：６６－８０）。Ｆｃまたは抗体融合タンパク質との関連において、ＩＬ－２受容体への結合がインビボでのクリアランスの主要な経路であると仮定される。本発明者らは、ＣＤ２５とＣＤ１２２の両方の受容体に対する親和性が低下したＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（変異Ｆ４２Ａ、Ｙ４５Ａ、Ｌ７２Ｇ、Ｎ８８Ｄ、Ｖ６９Ａ、Ｑ７４Ｐ、Ｃ１２５Ｓ（配列番号３０））をＴｇ３２マウスに投与して試験した。図１６は、Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ変異のみを含有するＩＬ－２－Ｆｃと比較して、ＣＤ２５およびＣＤ１２２の両方に対する低下した親和性を実証する結合データを示し、ＩＬ－２－Ｆｃ不活性は、試験した任意の濃度（図９Ａ）で、ヒトＰＢＭＣにおいてインビトロでｐＳＴＡＴ５リン酸化を引き起こさない。
実施例７と同様にＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質またはＣ末端Ｎ８８Ｄで処置したマウスから血漿を採取した。各時点で存在するＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質またはＣ末端Ｎ８８Ｄの量を、抗ＩＬ－２捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＦ－２０２）および西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートさせた抗ヒトＦｃ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ１０９－０３５－００８）を用いたＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。分析のために、出発物質の１００％を、注射１時間後に血漿中で検出可能な量と定義した。等モル量のＩＬ－２－Ｆｃ Ｈ１６ＮおよびＣ末端Ｎ８８Ｄは、各用量レベルで本質的に同一のクリアランス動態を示す（図１７Ａおよび図１７Ｂ）。対照的に、ＩＬ－２－Ｆｃ不活性は、特に低用量（図１７Ｃおよび図１７Ｄ）でより長く持続する。
この例示的な分子は、ＩＬ－２受容体に対する親和性を低下させることにより、インビボでの治療分子の寿命を延ばすことができることを実証している。ＣＤ２５に対する親和性を低下させるがＴｒｅｇに対する活性を保持するＩＬ－２変異、例えば、実施例４に記載されるＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を使用して、これらのＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の治療寿命を延ばし、それにより、臨床的有用性の期間を延ばし、頻繁な投薬の必要性を減らすことができる。
実施例９：ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、ヒト化マウスにおいてインビボでＴ制御細胞、Ｔヘルパー細胞およびＮＫ細胞を増殖させる
ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質に対するヒト免疫細胞の応答を調べるために、ＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスに致死量の放射線を照射し、ヒトＣＤ３４＋臍帯幹細胞で再構成した。各群に６匹のマウスを含む７つの実験群を、３人の異なるヒトドナーから単離されたＣＤ３４＋臍帯幹細胞を使用して再構成した。各ドナーは、実験群あたり２匹のマウスを再構成した。生着が完全に起こった後、低用量および／または高用量の対照モノクローナル抗体（モタビズマブ）、不活性ＩＬ－２部分を有する対照ＩＬ－２Ｆｃ融合タンパク質、野生型ＩＬ－２タンパク質を有する対照ＩＬ－２Ｆｃ融合タンパク質、およびＩＬ－２部分内に異なる変異を含む３つの異なるＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質をマウスの皮下に注射した。表１２は、調査した用量および実験的処置群をまとめたものである。注射後、図１８Ａに示すように、様々な時点でマウスから血液を採取し、フローサイトメトリーを実施して、これらの時点で様々なリンパ球集団を測定した（図１８Ａ）。投与後９日目までのＴ制御性細胞、Ｔヘルパー細胞およびＮＫ細胞の増殖倍率を、実施例７と同様にフローサイトメトリーによって定量化し、それぞれ図１８Ｂ、図１８Ｃおよび図１８Ｄに示す。
ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質に対するヒト免疫細胞の応答を調べるために、ＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ）マウスに致死量の放射線を照射し、ヒトＣＤ３４＋臍帯幹細胞で再構成した。各群に６匹のマウスを含む７つの実験群を、３人の異なるヒトドナーから単離されたＣＤ３４＋臍帯幹細胞を使用して再構成した。各ドナーは、実験群あたり２匹のマウスを再構成した。生着が完全に起こった後、低用量および／または高用量の対照モノクローナル抗体（モタビズマブ）、不活性ＩＬ－２部分を有する対照ＩＬ－２Ｆｃ融合タンパク質、野生型ＩＬ－２タンパク質を有する対照ＩＬ－２Ｆｃ融合タンパク質、およびＩＬ－２部分内に異なる変異を含む３つの異なるＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質をマウスの皮下に注射した。表１２は、調査した用量および実験的処置群をまとめたものである。注射後、図１８Ａに示すように、様々な時点でマウスから血液を採取し、フローサイトメトリーを実施して、これらの時点で様々なリンパ球集団を測定した（図１８Ａ）。投与後９日目までのＴ制御性細胞、Ｔヘルパー細胞およびＮＫ細胞の増殖倍率を、実施例７と同様にフローサイトメトリーによって定量化し、それぞれ図１８Ｂ、図１８Ｃおよび図１８Ｄに示す。
実施例１０：ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は循環中の日数の寿命を有する
Ｔｇ３２マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥ、ストック番号０１４５６５）に、変異の組み合わせを含む５μｇのＩＬ－２融合タンパク質（図１９Ａ～１９Ｂ）を皮下注射した。調査したすべてのＩＬ－２融合タンパク質は、Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６ＬまたはＩ９２Ｓ変異のいずれかと組み合わせてＶ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ変異を含有していた（図１９Ａ）。これらは、それぞれ配列番号１００７、１００８および１００９に対応する。さらに、Ｆｃ領域における更なる変異を伴うまたは伴わないＩＬ－２部分におけるＨ１６Ｎ／Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ変異を含む２つのＩＬ－２融合タンパク質の半減期を比較した（図１９Ｂ）。これらのＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００７および１３５に対応する。例示的なＩＬ－２融合タンパク質を注射した後、図１９Ａ～図１９Ｂに示す時点で血液を採取した。血漿を血液から単離し、ＩＬ－２融合タンパク質の濃度を実施例８に記載されるように測定した。
Ｔｇ３２マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ ＭＥ、ストック番号０１４５６５）に、変異の組み合わせを含む５μｇのＩＬ－２融合タンパク質（図１９Ａ～１９Ｂ）を皮下注射した。調査したすべてのＩＬ－２融合タンパク質は、Ｈ１６Ｎ、Ｈ１６ＬまたはＩ９２Ｓ変異のいずれかと組み合わせてＶ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ変異を含有していた（図１９Ａ）。これらは、それぞれ配列番号１００７、１００８および１００９に対応する。さらに、Ｆｃ領域における更なる変異を伴うまたは伴わないＩＬ－２部分におけるＨ１６Ｎ／Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ変異を含む２つのＩＬ－２融合タンパク質の半減期を比較した（図１９Ｂ）。これらのＩＬ－２融合タンパク質は、配列番号１００７および１３５に対応する。例示的なＩＬ－２融合タンパク質を注射した後、図１９Ａ～図１９Ｂに示す時点で血液を採取した。血漿を血液から単離し、ＩＬ－２融合タンパク質の濃度を実施例８に記載されるように測定した。
図１９Ａに示されるように、示された変異を有するすべてのＩＬ－２融合タンパク質は、注射後最初の１２時間以内に最大の分布を示した。Ｉ９２Ｓ変異は、マウスの血漿中に最大量の循環ＩＬ－２融合タンパク質をもたらした。
図１９Ｂに示されるように、ＦｃＲｎ（配列番号１３５）に対するＦｃ配列の親和性を増加させると、ＩＬ－２部分に同じ変異を含むがＦｃ配列に更なる変異を含まないＩＬ－２融合タンパク質（配列番号１００７）と比較して、ＩＬ－２融合タンパク質の寿命がわずかに増加した。
実施例１１：ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質はカニクイザルにおいてインビボでＴ制御細胞を選択的に増殖させる
例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質、すなわち、変異Ｈ１６Ｌ／Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ（配列番号１００８）を含むＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（ＩｇＧ１ Ｆｃ Ｎ２９７Ｇアロタイプｍ３に融合したＩＬ２－１１８）の薬物動態学的および薬力学的プロファイル、ならびに免疫細胞の拡大および増殖に対するその効果を、カニクイザルにおいてインビボで調べた。１００μｇ／ｋｇのＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質またはプラセボ（リン酸緩衝生理食塩水）を週１回（１、８、１５、および２２日目）、４週間皮下投与した。４週間の毎週の投与に続いて、４週間の回復期間を設けた。
例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質、すなわち、変異Ｈ１６Ｌ／Ｖ６９Ａ／Ｑ７４Ｐ／Ｃ１２５Ｓ（配列番号１００８）を含むＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質（ＩｇＧ１ Ｆｃ Ｎ２９７Ｇアロタイプｍ３に融合したＩＬ２－１１８）の薬物動態学的および薬力学的プロファイル、ならびに免疫細胞の拡大および増殖に対するその効果を、カニクイザルにおいてインビボで調べた。１００μｇ／ｋｇのＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質またはプラセボ（リン酸緩衝生理食塩水）を週１回（１、８、１５、および２２日目）、４週間皮下投与した。４週間の毎週の投与に続いて、４週間の回復期間を設けた。
例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、すべてのサルにおいて十分に忍容性であり、４週間の投薬期間中または４週間の回復期間中に臨床徴候または所見は観察されなかった。ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の薬物動態に関して、データは、迅速な初期吸収期（すべての動物についてＴｍａｘ＜２４時間）とそれに続く排出期（半減期（ｔ１／２）は約１０時間であった）を実証している（図２０）。経時的なサルにおけるＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の血清レベルを図２０に要約する。
サルにおける投与後の免疫細胞増殖に対する例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の効果も調べた。フローサイトメトリーを、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質またはプラセボ対照による処置後の循環免疫細胞サブセットの定量化のために使用した。表１３は、分析した細胞内および細胞表面マーカーならびに対応する細胞集団を列挙している。図２１Ａに示すように、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、プラセボ対照と比較して、サルにおいて制御性Ｔ細胞の量を有意に増加させた。さらに、図２１Ｂに示されるように、制御性Ｔ細胞の最大８０％が、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を受けたサルにおいてＫｉ ６７（細胞増殖のマーカー）について陽性に染色された。まとめると、これらのデータは、制御性Ｔ細胞が過剰増殖性であり、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質に応答して増加した増殖を示したことを示している。
図５に示すように。２２Ａ～２２Ｄにおいて、ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質は、ＮＫ細胞（図２２Ａ）、細胞傷害性Ｔ細胞（図２２Ｂ）、ヘルパーＴ細胞（図２２Ｃ）または総Ｔ細胞（図２２Ｄ）の増殖の増加をもたらさなかった。
要約すると、これらのデータは、ＩｇＧ１ Ｆｃ Ｎ２９７Ｇアロタイプｍ３に融合したＩＬ２－１１８がインビボで制御性Ｔ細胞を選択的に増殖させることができたことを示している。
実施例１２：ＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質はループス腎炎のマウスモデルにおける腎臓損傷を軽減する
ＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ系統のマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ ＭＥ、ストック番号０００４８５）は、Ｆａｓ遺伝子における変異についてホモ接合性であり、ヒトループス腎炎と同様の腎臓関与を伴うヒト全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に類似する全身性自己免疫をもたらす。これらのマウスを使用して、ＳＬＥのこのモデルにおける疾患進行に対する影響を測定することによって、制御性Ｔ細胞拡大を誘導するＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の能力を調べた。
ＭＲＬ／ＭｐＪ－Ｆａｓｌｐｒ／Ｊ系統のマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ、Ｂａｒ
Ｈａｒｂｏｒ ＭＥ、ストック番号０００４８５）は、Ｆａｓ遺伝子における変異についてホモ接合性であり、ヒトループス腎炎と同様の腎臓関与を伴うヒト全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に類似する全身性自己免疫をもたらす。これらのマウスを使用して、ＳＬＥのこのモデルにおける疾患進行に対する影響を測定することによって、制御性Ｔ細胞拡大を誘導するＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質の能力を調べた。
最大３０匹のマウスからなる群を、ＰＢＳ賦形剤コントロール、または、４０μｇ／ｋｇでの本明細書中に記載される例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質により、３日ごとに皮下処置した。処置は１１週齢で開始し、マウスが１８週齢になったときに試験終了まで継続した。疾患スコアリングには、すべてのマウスで毎週測定されるタンパク尿、試験終了時に測定された腎臓組織学による糸球体病変の分析、試験終了時に測定された血中尿素窒素（ＢＵＮ）、および二本鎖ＤＮＡを認識する血清中の抗体（抗ｄｓＤＮＡ抗体）の定量的測定が含まれた。
図２３Ａは、研究の経過全体にわたる２つの群における平均タンパク質尿を示す。研究の初期に、処置群は、より低い平均タンパク質尿を示し、マウスが１２週齢（両側対応のないｔ検定を使用してｐ＝０．００４）および１３週齢（ｐ＝０．０５６）であるとき、統計学的有意性が最大であった（図２３Ｂ中央右パネル）。
腎損傷を示す糸球体病変を評価するために、研究の最後に腎臓組織学も行った。分析プロトコルを、処置群を盲検化した分析者とともに使用した。未処置マウスにおいて同定された病変の平均数は６．７２であったが、処置マウスにおける平均は５．１６７であった（図２３Ｃ）。この結果は、ｐ＜０．００５で統計学的に有意であり（両側対応のないｔ検定）、このことは、処置群が研究の経過にわたって蓄積した腎臓損傷が少なかったことを示している。抗ｄｓＤＮＡ抗体またはＢＵＮに差は観察されなかった。
要約すると、これらのデータは、例示的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質がループス腎炎のマウスモデルにおける疾患進行に影響を及ぼすことを示している。
参照による組み込み
本明細書で言及される刊行物、特許およびアクセッション番号はすべて、個々の各刊行物または特許が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される刊行物、特許およびアクセッション番号はすべて、個々の各刊行物または特許が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の特定の実施形態を議論したが、上記明細書は例示であり限定ではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、本発明の多くの変形物が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、このような変形物と共に、均等物の全範囲を加えた特許請求の範囲および本明細書を参照することにより決定されるべきである。
本発明の特定の実施形態を議論したが、上記明細書は例示であり限定ではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を検討することにより、本発明の多くの変形物が当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、このような変形物と共に、均等物の全範囲を加えた特許請求の範囲および本明細書を参照することにより決定されるべきである。
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