JP2023530072A - Ｐｍｐ２２を調節するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
細胞または動物におけるＰＭＰ２２ ＲＮＡの量または活性を低減し、特定の場合では細胞または動物におけるＰＭＰ２２タンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴の改善に有用である。そのような症状及び特徴には、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えが含まれる。そのような神経変性疾患には、シャルコー・マリー・トゥース病が含まれる。【選択図】なし
Description
配列表
本出願は、電子フォーマットでの配列表とともに出願される。配列表は、２０２１年６月１８日に作成された２５２ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０３９０ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子フォーマットでの配列表とともに出願される。配列表は、２０２１年６月１８日に作成された２５２ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０３９０ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
細胞または対象におけるＰＭＰ２２ ＲＮＡの量または活性を低減し、特定の場合では細胞または対象におけるＰＭＰ２２タンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴の改善に有用である。そのような症状及び特徴には、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えが含まれる。そのような神経変性疾患には、シャルコー・マリー・トゥース病、シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型、シャルコー・マリー・トゥース病１Ｅ型、及びデジェリン・ソッタス病が含まれる。
シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）は最もよく見られる遺伝性神経障害の１つであり、米国でのその罹患割合は２，５００人に約１人である。ＣＭＴは遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）または腓骨筋萎縮症としても知られ、末梢神経に影響を及ぼす障害の一群を構成する。シャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型（ＣＭＴ１Ａ）は、ＰＭＰ２２遺伝子の重複によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ＣＭＴ１Ａは最もよく見られる遺伝性の末梢性ニューロパチーであり、遠位筋の筋力低下が進行することによって特徴付けられる。症状は、末梢ニューロンの脱髄の進行、その後に生じる軸索の機能障害及び／または変性によって引き起こされる（Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，ｅｔ．ａｌ，“Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｘｏｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ １Ａ”，Ｂｒａｉｎ，２０００，１２３（Ｐｔ．７）：１５１６－１５２７）。症状には、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えが含まれる。さらに、電気生理学によってミエリンに障害が検出されることもあり得、こうした障害は、多くの場合、症状発症の数年前に見られ得る（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｖａｌｕｅｓ ｉｎ Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ １Ａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＰＭＰ２２ Ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏ．，２０１２，８（２）：１３９－１４５）。シャルコー・マリー・トゥース病１Ｅ型（ＣＭＴ１Ｅ）及びデジェリン・ソッタス病は、ＰＭＰ２２遺伝子中の変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。症状には、運動発達障害、遠位筋の筋力低下、足部変形、及び深部腱反射の低下が含まれる（Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ＰＭＰ２２ Ｇｅｎｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２０１３，４７（２）：６７３－６９８）。
現在、神経変性疾患（ＣＭＴ病、ＣＭＴ１Ａ、ＣＭＴ１Ｅ、及びデジェリン・ソッタス病など）の治療として許容可能な選択肢が不足している。したがって、そのような疾患を治療するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することが本明細書における目的である。
ＰＭＰ２２ ＲＮＡの量または活性を低減し、特定の実施形態では細胞または対象におけるＰＭＰ２２タンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、対象は神経変性疾患を有する。特定の実施形態では、対象はシャルコー・マリー・トゥース病を有する。特定の実施形態では、対象はシャルコー・マリー・トゥース病１Ａ型（ＣＭＴ１Ａ）を有する。特定の実施形態では、対象はシャルコー・マリー・トゥース病１Ｅ型（ＣＭＴ１Ｅ）を有する。特定の実施形態では、対象はデジェリン・ソッタス病を有する。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの発現の低減に有用な化合物はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの発現の低減に有用な化合物は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの発現の低減に有用な化合物は、コンジュゲート基と結合した修飾オリゴヌクレオチドである。
神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴の改善に有用な方法も提供される。特定の実施形態では、神経変性疾患は、シャルコー・マリー・トゥース病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、ＣＭＴ１Ａである。特定の実施形態では、神経変性疾患は、ＣＭＴ１Ｅである。特定の実施形態では、神経変性疾患は、デジェリン・ソッタス病である。特定の実施形態では、症状または特徴には、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えが含まれる。
上述の概略的な説明と、以下の詳細な説明はいずれも例示であり、単に説明するためのものであり、限定するものではないと理解するべきである。本明細書において、単数形の使用は、別途具体的に記述されない限り複数形を含む。本明細書において使用されるとき、「または（ｏｒ）」の使用は、別途記述されない限り、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含むこと）」、ならびに、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ（含まれる）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分と複数のサブユニットを含む要素及び成分との両方を包含する。
本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のものに過ぎず、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。特許、特許出願、記事、書籍、論文、ならびにＧｅｎＢａｎｋ、ＥＮＳＥＭＢＬ、及びＮＣＢＩの参照配列記録を含むが、これらに限定されない本出願において引用される全ての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
特別な定義が与えられない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医化学、及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知であり、当該技術分野で一般に使用されるものである。許可されている場合、本開示全体で参照されている全ての特許、出願、公開された出願、その他の刊行物、及びその他のデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特別な定義が与えられない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに医化学、及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知であり、当該技術分野で一般に使用されるものである。許可されている場合、本開示全体で参照されている全ての特許、出願、公開された出願、その他の刊行物、及びその他のデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する：
定義
本明細書で使用されるとき、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄリボシル配置を有する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄリボシル配置を有する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＭＯＥ」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに存在する２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指定がない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置をとる。「ＭＯＥ」はＯ－メトキシエチルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」は、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＯＭｅ」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに存在する２’－ＯＣＨ３基を意味する。「２’－Ｏ－メチル糖部分」または「２’－ＯＭｅ糖部分」は、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指定がない限り、２’－ＯＭｅ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置をとる。
本明細書で使用されるとき、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」は、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「２’－置換ヌクレオシド」は、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書において使用されるとき、糖部分に関連する「２’－置換」は、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を糖部分が含むことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「５－メチルシトシン」は、５位にメチル基が結合することによって修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
本明細書で使用されるとき、「投与すること」は、対象に薬剤を与えることを意味する。
本明細書において使用されるとき、「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。ある実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸またはそのような標的核酸にコードされるタンパク質の量または発現の、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した低下である。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス化合物」は、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び任意選択の１つ以上の追加の特徴（コンジュゲート基など）を含む。
本明細書で使用されるとき、「センス化合物」は、センスオリゴヌクレオチド及び任意選択の１つ以上の追加の特徴（コンジュゲート基など）を含むものを意味する。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸とハイブリダイズする能力を有し、かつ少なくとも１つのアンチセンス活性を示す能力を有するオリゴヌクレオチド（アンチセンス化合物のオリゴヌクレオチド部分を含む）を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドには、限定されないが、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びアンチセンスＲＮａｓｅＨオリゴヌクレオチドが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「センスオリゴヌクレオチド」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドとハイブリダイズする能力を有するオリゴヌクレオチド（センス化合物のオリゴヌクレオチド部分を含む）を意味する。センスオリゴヌクレオチドには、限定されないが、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが含まれる。
本明細書で使用されるとき、「アンチセンス剤」は、アンチセンス化合物及び任意選択の１つ以上の追加の特徴（センス化合物など）を含むものを意味する。
本明細書で使用されるとき、治療に関する「改善する」とは、治療がない場合の同じ症状と比較して、少なくとも１つの症状の改善を意味する。特定の実施形態において、改善は、症状の重篤度もしくは頻度の低減、または症状の重篤度もしくは頻度の発生の遅延もしくは進行の遅延である。特定の実施形態では、症状または特徴は、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えである。
本明細書において使用されるとき、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」は、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書において使用されるとき、「二環式糖」または「二環式糖部分」は、二環を含む修飾糖部分を意味し、ここで第２の環は、第１の環の原子の２個を結び、それによって二環構造を形成する架橋を介して形成される。ある実施形態において、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。ある実施形態において、フラノシル糖部分は、リボシル部分である。ある実施形態において、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書において使用されるとき、「切断可能な部分」は、生理的条件（例えば、細胞、動物、またはヒトの内部）の下で切断される結合または原子団を意味する。
本明細書において使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」は、オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の部分の核酸塩基の少なくとも７０％と、別の核酸またはその１つ以上の部分の核酸塩基とが、このオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列ともう一方の核酸の核酸塩基配列とが相対する方向に整列されたときに、互いに水素結合し得ることを意味する。本明細書で使用されるとき、相補的な核酸塩基は、互いに水素結合を形成し得る核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または標的核酸は、各々のヌクレオシドにおいて核酸塩基の相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドまたはその一部に関する「完全に相補的な」または「１００％相補的な」は、オリゴヌクレオチドまたはその一部が別のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸に対して、これら２つのオリゴヌクレオチドのうちの短い方の各核酸塩基の位置で相補的であるか、またはこれらのオリゴヌクレオチドの長さが同じ場合は各ヌクレオシドの位置で相補的であることを意味する。
本明細書において使用されるとき、「コンジュゲート基」は、オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合される原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーを含む。
本明細書で使用されるとき、「コンジュゲートリンカー」は、単結合を意味するか、またはコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結する少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書において使用されるとき、「コンジュゲート部分」は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される原子団を意味する。
本明細書において使用されるとき、オリゴヌクレオチドの文脈における「連続」は、ヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合が互いに直接隣接することを指す。例えば、「連続核酸塩基」は、配列内で互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ｃＥｔ」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに存在する４’－２’架橋を意味し、この架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’という式を有し、この架橋のメチル基はＳ配置をとる。「ｃＥｔ糖部分」は、リボシル糖部分の２’ＯＨ基の代わりに４’－２’架橋を有する二環式糖部分であり、この架橋は、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’という式を有し、この架橋のメチル基はＳ配置をとる。「ｃＥｔ」は拘束エチルを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用されるとき、「キラル濃縮集団」は、分子式が同一である複数の分子を意味し、キラル濃縮集団では、特定のキラル中心に特定の立体化学配置を含む集団内分子の数またはパーセンテージが、特定のキラル中心が立体ランダムである場合に同じ特定のキラル中心に同じ特定の立体化学配置を含むと予想される集団内分子の数またはパーセンテージよりも高められている。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル濃縮集団は、立体ランダムなキラル中心を１つ以上含み得る。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用されるとき、ヌクレオシド間結合に関する「キラル制御された」は、当該結合のキラリティーが特定の立体化学配置が濃縮されたものであることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「デオキシ領域」は、ヌクレオチドが５～１２個連続する領域を意味し、これらのヌクレオシドの少なくとも７０％は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。特定の実施形態では、各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、二環式ヌクレオシド、及び２’－置換ヌクレオシドから選択される。特定の実施形態では、デオキシ領域はＲＮａｓｅＨ活性を支援する。特定の実施形態では、デオキシ領域は、ギャップマーのギャップまたは内部領域である。
本明細書において使用されるとき、「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置するＲＮａｓｅ Ｈ切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、内部領域を構成するヌクレオシドは、外部領域を構成するヌクレオシドまたは複数のヌクレオシドとは、化学的に明確に異なる。内部領域を「ギャップ」と呼ぶことができ、外部領域を「ウィング」と呼ぶことができる。内部領域はデオキシ領域である。内部領域またはギャップの位置は、内部領域のヌクレオシドの順番を指し、内部領域の５’末端を開始位置として数えられる。別段の指定がない限り、「ギャップマー」は糖モチーフを指す。特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの位置１、位置２、位置３、位置４、または位置５に２’－置換ヌクレオシドを１つ含み、ギャップの残りのヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。本明細書で使用されるとき、「ＭＯＥギャップマー」という用語は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップと、２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウィングと、を有するギャップマーを指す。本明細書で使用されるとき、「混合ウィングギャップマー」という用語は、少なくとも２つの異なる糖修飾を含む修飾ヌクレオシドを含むウィングを有するギャップマーを指す。特に明記しない限り、ギャップマーは１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含み得、そのような修飾は必ずしも糖修飾のギャップマーパターンに従うとは限らない。
本明細書で使用されるとき、「ホットスポット領域」は、標的核酸の量または活性をオリゴマー化合物介在性に低減する上で適した、当該標的核酸上の核酸塩基範囲である。
本明細書において使用されるとき、「ハイブリダイゼーション」は、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対形成またはアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、最も一般的なハイブリダイゼーションのメカニズムは水素結合を含み、これは、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック水素結合、フーグスティーン水素結合、または逆フーグスティーン水素結合であり得る。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書において使用されるとき、「修飾ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」または「ＰＳヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置き換えられている、修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書において使用されるとき、「リンカーヌクレオシド」は、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接的または間接的に連結するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、たとえそれらがオリゴヌクレオチドと連続的である場合でさえ、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部であるとはみなされない。
本明細書で使用されるとき、「非二環式修飾糖部分」は、糖の２つの原子の間に架橋を形成して第２の環を形成することのない修飾（置換基など）含有修飾糖部分を意味する。
本明細書において使用されるとき、「ミスマッチ」または「非相補的」は、第１のオリゴヌクレオチドと第２のオリゴヌクレオチドとが整列されるとき、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応核酸塩基と相補的ではないことを意味する。
本明細書において使用されるとき、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合の非修飾及び／または修飾のパターンを意味する。
本明細書で使用されるとき、「神経変性疾患」は、運動機能の低下及びニューロンの死を含めて、機能または構造の消失が進行することによって特徴付けられる状態を意味する。特定の実施形態では、神経変性疾患は、末梢性ニューロパチーである。特定の実施形態では、神経変性疾患は、シャルコー・マリー・トゥース病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、ＣＭＴ１Ａである。特定の実施形態では、神経変性疾患は、ＣＭＴ１Ｅである。特定の実施形態では、疾患は、デジェリン・ソッタス病である。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」は、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書において使用されるとき、「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用されるとき、「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対形成することができる、非修飾のＡ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のうちのいずれの１つとも対形成することのできる修飾核酸塩基である。本明細書において使用されるとき、「核酸塩基配列」は、いずれの糖修飾またはヌクレオシド間結合修飾とも無関係に標的核酸中またはオリゴヌクレオチド中の連続核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含有する化合物または化合物断片を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立して修飾されていないか修飾されている。本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドには、核酸塩基を欠く脱塩基ヌクレオシドが含まれる。「連結ヌクレオシド」は、連続配列として連結されたヌクレオシドである（すなわち、連結されているヌクレオシドの間に追加のヌクレオシドは存在しない）。
本明細書において使用されるとき、「オリゴマー化合物」は、オリゴオリゴヌクレオチド及び任意選択の１つ以上の追加の特徴（コンジュゲート基または末端基など）を含むものを意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物と相補的な第２のオリゴマー化合物と対形成し得るか、または不対状態であり得る。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。「オリゴマー二本鎖」という用語は、相補的な核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二本鎖を意味する。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と呼ばれてもよい。
本明細書において使用されるとき、「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシド間結合を介して連結された連結ヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及び各ヌクレオシド間結合は修飾または非修飾であり得る。別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用されるとき、「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用されるとき、「非修飾オリゴヌクレオチド」は、いずれのヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、対象に投与することにおける使用に好適な任意の物質を意味する。特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、それに望ましくない毒物学的効果を付与しない。
本明細書において使用されるとき、「医薬組成物」は、対象に投与することに好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物はオリゴマー化合物と滅菌水溶液とを含み得る。ある実施形態において、医薬組成物は、特定の細胞株におけるフリー取り込みアッセイ（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ）において活性を示す。
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」は、対象またはその細胞内で異なる形態に変換される、体外の形態の治療薬を意味する。典型的には、対象内におけるプロドラッグの変換は、細胞もしくは組織に存在する酵素（例えば内在性のもしくはウイルスの酵素）もしくは化学物質の活性によって、及び／または生理的条件によって促進される。
本明細書において使用されるとき、「量または活性を低減すること」は、未処理または対照の試料における転写発現または活性と比べた、転写発現または活性の減少または遮断を指し、必ずしも転写発現または活性の完全な排除を示すわけではない。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡ」は、ＲＮＡ転写物を意味し、特に明記しない限り、プレｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。
本明細書において使用されるとき、「ＲＮＡｉ化合物」は、少なくとも部分的にＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するよう作用するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、二本鎖ｓｉＲＮＡのアンチセンス化合物、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ（マイクロＲＮＡ模倣物を含む）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語は、ＲＮａｓｅＨを介して作用するアンチセンス化合物を除外する。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡｉ剤」は、少なくとも部分的にＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用することで、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス剤を意味する。ＲＮＡｉ剤には、限定されないが、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）、及びマイクロＲＮＡ（マイクロＲＮＡ模倣物を含む）が含まれる。ＲＮＡｉ剤は、コンジュゲート基及び／または末端基を含み得る。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的核酸の量及び／または活性を調節する。ＲＮＡｉ剤という用語には、ＲＮａｓｅＨを介して作用するアンチセンス剤は含まれない。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮａｓｅＨ剤」は、ＲＮａｓｅＨを介して作用することで、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス剤を意味する。特定の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ剤は一本鎖である。特定の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ剤は二本鎖である。ＲＮａｓｅＨ化合物は、コンジュゲート基及び／または末端基を含み得る。特定の実施形態では、ＲＮａｓｅＨ剤は、標的核酸の量及び／または活性を調節する。ＲＮａｓｅＨ剤という用語には、主にＲＩＳＣ／Ａｇｏ２を介して作用するアンチセンス剤は含まれない。
本明細書で使用されるとき、オリゴヌクレオチドに関する「自己相補型」は、少なくとも部分的にそれ自身とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用されるとき、「標準ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ」は、実施例３のいずれかに記載のアッセイ及びその合理的な変形形態を意味する。
本明細書で使用されるとき、同一の分子式の分子の集団の文脈における「立体ランダムキラル中心」は、ランダムな立体化学配置を有するキラル中心を意味する。例えば、立体ランダムキラル中心を含む分子の集団において、立体ランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、立体ランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学配置は、立体化学配置を制御するように設計されていない合成方法の結果である場合、ランダムであるとみなされる。特定の実施形態では、立体ランダムキラル中心は、立体ランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用されるとき、「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書において使用されるとき、「糖部分」は、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書において使用されるとき、「非修飾糖部分」は、ＲＮＡに見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄ－リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）またはＤＮＡに見出されるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、４’位の各々において１個の水素を、３’位に酸素を、そして５’位に２個の水素を有する。本明細書において使用されるとき、「修飾糖部分」または「修飾糖」は、修飾フラノシル糖部分、または糖代替物を意味する。
本明細書において使用されるとき、「糖代替物」は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基のような別の基へと核酸塩基を連結することのできる、フラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込まれることができ、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または標的核酸へとハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用されるとき、「症状または特徴」は、疾患または障害の存在または程度を示す任意の物理的特徴または試験結果を意味する。特定の実施形態では、症状は、対象または当該対象を検査もしくは試験する医療専門家にとって明らかである。特定の実施形態では、特徴は、死後検査を含むがこれに限定されない侵襲的診断検査で明らかである。
本明細書で使用されるとき、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」は、アンチセンス化合物の設計によって影響を及ぼす対象とされる核酸を意味する。
本明細書で使用されるとき、「標的領域」は、標的核酸のうちで、オリゴマー化合物の設計によってハイブリダイズ対象とされる部分を意味する。
本明細書において使用されるとき、「末端基」は、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合で連結される化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」は、対象に治療的利益を提供する薬剤の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状または特徴を改善する。
特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～５０個の連結ヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～５０個の連結ヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態２
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～５０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号１８～３２１のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが１２～５０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号１８～３２１のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態３
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定される場合、配列番号１～８の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態１～２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定される場合、配列番号１～８の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態１～２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態４に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６
前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８
前記修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５～７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５～７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態９
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖部分または２’－ＯＭｅ修飾糖部分を含む非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態８に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖部分または２’－ＯＭｅ修飾糖部分を含む非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０
前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１
前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態１０に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態１０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
１～５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１～１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
１～５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１～１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１４に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１４または実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１４または実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態１４、実施形態１５、または実施形態１６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合である、実施形態１４、実施形態１５、または実施形態１６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１４、実施形態１６、または実施形態１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１４、実施形態１６、または実施形態１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１４、実施形態１６、実施形態１７、または実施形態１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１４、実施形態１６、実施形態１７、または実施形態１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０
前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、１８～２２個、または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、１８～２２個、または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４
前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記コンジュゲート基からなる、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記コンジュゲート基からなる、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５
前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６
前記コンジュゲート部分が親油性基である、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート部分が親油性基である、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７
前記コンジュゲート部分が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルから選択される、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート部分が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルから選択される、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８
前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９
前記コンジュゲートリンカーがホスホジエステルリンカーである、実施形態２５～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーがホスホジエステルリンカーである、実施形態２５～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０
前記コンジュゲート基が下記の構造：
を有する、実施形態１～２９のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が下記の構造：
実施形態３１
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態２５～２８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態２５～２８に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態２５～２８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態２５～２８に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態２５～２８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態２５～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態２５～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態２５～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態２５～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６
末端基を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
末端基を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、実施形態１～３２または実施形態３４～３７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、実施形態１～３２または実施形態３４～３７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９
実施形態１～２３、実施形態２５～３６、または実施形態３８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態１～２３、実施形態２５～３６、または実施形態３８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態４０
下記の化学構造：
を有するオリゴマー化合物またはその塩。
下記の化学構造：
実施形態４１
ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態３９に記載のオリゴマー化合物。
ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態３９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４２
下記の化学構造：
を有するオリゴマー化合物。
下記の化学構造：
実施形態４３
下記の化学表記：
（６－パルミタミドヘキシル）Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ （配列番号２３９）
によって表される修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｋがｃＥｔ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
下記の化学表記：
（６－パルミタミドヘキシル）Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ （配列番号２３９）
によって表される修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｋがｃＥｔ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態４４
実施形態１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物もしくは実施形態３７に記載のオリゴマー二本鎖を含むアンチセンス化合物、または前記オリゴマー化合物もしくは前記オリゴマー二本鎖からなるアンチセンス化合物。
実施形態１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物もしくは実施形態３７に記載のオリゴマー二本鎖を含むアンチセンス化合物、または前記オリゴマー化合物もしくは前記オリゴマー二本鎖からなるアンチセンス化合物。
実施形態４５
実施形態１～３８もしくは実施形態４０～４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態３９もしくは実施形態４４に記載のオリゴマー二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
実施形態１～３８もしくは実施形態４０～４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態３９もしくは実施形態４４に記載のオリゴマー二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
実施形態４６
前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態４５に記載の医薬組成物。
前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態４５に記載の医薬組成物。
実施形態４７
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態４５に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態４５に記載の医薬組成物。
実施形態４８
実施形態４５～４７のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態４５～４７のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態４９
ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して実施形態４５～４７のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して実施形態４５～４７のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
実施形態５０
前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態４９に記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５１
前記ＰＭＰ２２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態４９に記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態４９に記載の方法。
実施形態５２
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、実施形態５１に記載の方法。
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５３
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、実施形態５１に記載の方法。
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、実施形態５１に記載の方法。
実施形態５４
前記ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態４９～５３のいずれかに記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態４９～５３のいずれかに記載の方法。
実施形態５５
前記症状または特徴が、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えである、実施形態５４に記載の方法。
前記症状または特徴が、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えである、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２ ＲＮＡの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態５７
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号１９、配列番号１９３～１９７、配列番号１９９～２０５、配列番号２０７～２１８、配列番号２２０～２２６、または配列番号２３８～２３９のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、配列番号１９、配列番号１９３～１９７、配列番号１９９～２０５、配列番号２０７～２１８、配列番号２２０～２２６、または配列番号２３８～２３９のいずれかの少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または少なくとも１６個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、前記オリゴマー化合物。
実施形態５８
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定される場合、配列番号１～８の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態５６または実施形態５７に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定される場合、配列番号１～８の核酸塩基配列のいずれかと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を前記修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態５６または実施形態５７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５６～５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、実施形態５６～５８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５９に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１
前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態６０に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態６０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態６１に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態６１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３
前記修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５９～６２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５９～６２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖または２’－ＯＭｅ修飾糖を含む非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態６３に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖または２’－ＯＭｅ修飾糖を含む非二環式修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態６３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６５
前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５９～６４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態５９～６４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６６
前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態６５に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む修飾ヌクレオシドを少なくとも１つ含む、実施形態６５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６７
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
１～５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域、
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態５６～６６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
１～５つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～５つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域、
を含み、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態５６～６６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６８
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態６７に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔ糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態６７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態６９
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態５６～６８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態５６～６８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７０
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態６９に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態６９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７１
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６９または実施形態７０に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態６９または実施形態７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７２
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６９または実施形態７０に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態６９または実施形態７０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７３
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態６９、実施形態７１、または実施形態７２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態６９、実施形態７１、または実施形態７２のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７４
前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態５６～７３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、実施形態５６～７３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７５
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態７４に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態７４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態７６
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、１８～２２個、または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態５６～７５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～１８個、１４～２０個、１５～１７個、１５～２５個、１６～２０個、１８～２２個、または１８～２０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態５６～７５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７７
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態５６～７６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態５６～７６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７８
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態５６～７７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態５６～７７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７９
コンジュゲート基をさらに含む、実施形態５６～７７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
コンジュゲート基をさらに含む、実施形態５６～７７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８０
前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、実施形態７９に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、実施形態７９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８１
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態８０に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態８０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８２
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態８０～８１に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態８０～８１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８３
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態８０または実施形態８２に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態８０または実施形態８２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態８４
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態８０～８３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態８０～８３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８５
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態８０～８３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態８０～８３のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８６
末端基をさらに含む、実施形態５６～８５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
末端基をさらに含む、実施形態５６～８５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８７
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態５６～８６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、実施形態５６～８６のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８８
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、実施形態５６～８２または実施形態８４～８７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、実施形態５６～８２または実施形態８４～８７のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８９
実施形態５６～７８、実施形態８０～８６、または実施形態８８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態５６～７８、実施形態８０～８６、または実施形態８８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態９０
実施形態５６～８８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物もしくは実施形態８９に記載のオリゴマー二本鎖を含むアンチセンス化合物、または前記オリゴマー化合物もしくは前記オリゴマー二本鎖からなるアンチセンス化合物。
実施形態５６～８８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物もしくは実施形態８９に記載のオリゴマー二本鎖を含むアンチセンス化合物、または前記オリゴマー化合物もしくは前記オリゴマー二本鎖からなるアンチセンス化合物。
実施形態９１
実施形態５６～８８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または実施形態８９に記載のオリゴマー二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
実施形態５６～８８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物または実施形態８９に記載のオリゴマー二本鎖と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
実施形態９２
前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態９１に記載の医薬組成物。
前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態９１に記載の医薬組成物。
実施形態９３
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記リン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態９２に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記リン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態９２に記載の医薬組成物。
実施形態９４
実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態９５
ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
実施形態９６
前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態９５に記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態９５に記載の方法。
実施形態９７
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態９８
前記ＰＭＰ２２核酸が、配列番号１～８のいずれかの核酸塩基配列を有する、実施形態９７に記載のオリゴマー化合物。
前記ＰＭＰ２２核酸が、配列番号１～８のいずれかの核酸塩基配列を有する、実施形態９７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９９
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９５％または１００％相補的である、実施形態９７または実施形態９８に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９５％または１００％相補的である、実施形態９７または実施形態９８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１００
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または１６個の連続核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または１６個の連続核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態１０１
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または２３個の連続核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
１２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または２３個の連続核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態１０２
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１００に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１００に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０３
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１０１に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１０１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０４
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１００に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１００に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０５
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１０１に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列からなる、実施形態１０１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０６
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＰＭＰ２２核酸が、配列番号１～８のいずれかの核酸塩基配列を有する、実施形態１０１～１０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＰＭＰ２２核酸が、配列番号１～８のいずれかの核酸塩基配列を有する、実施形態１０１～１０５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０７
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態９７～１０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態９７～１０６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０８
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態９７～１０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態９７～１０７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０９
前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、実施形態１０８に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、実施形態１０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１０
前記二環式糖部分が２’－４’架橋を含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態１０９に記載のオリゴマー化合物。
前記二環式糖部分が２’－４’架橋を含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態１０９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１１
前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１０８に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１０８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１２
前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分である、実施形態１１１に記載のオリゴマー化合物。
前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分である、実施形態１１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１３
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、実施形態９７～１１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、実施形態９７～１１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１４
前記糖代替物がモルホリノ及びＰＮＡから選択される、実施形態１１３に記載のオリゴマー化合物。
前記糖代替物がモルホリノ及びＰＮＡから選択される、実施形態１１３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１５
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態９７～１１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態９７～１１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１６
少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１１５に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１７
少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がメトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態１１５に記載のオリゴマー化合物。
少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がメトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態１１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１８
各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１１５に記載のオリゴマー化合物。
各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態１１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１９
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１１９に記載のオリゴマー化合物。
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１１９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２０
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２１
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２２
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメトキシプロピルヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメトキシプロピルヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２３
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメトキシプロピルヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメトキシプロピルヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２４
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、またはｓｓｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓから選択される骨格モチーフを有し、式中、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、「ｑ」がメトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、またはｓｓｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓから選択される骨格モチーフを有し、式中、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、「ｑ」がメトキシプロピルヌクレオシド間結合である、実施形態９７～１１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２５
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態９７～１２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態９７～１２４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２６
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態１２５に記載のオリゴマー化合物。
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態１２５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２７
各シトシンが５－メチルシトシンである、実施形態１２６に記載のオリゴマー化合物。
各シトシンが５－メチルシトシンである、実施形態１２６に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２８
前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、実施形態９７～１２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、実施形態９７～１２７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２９
前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８に記載のオリゴマー化合物。
前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３０
前記デオキシ領域が６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または６～１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１２８または実施形態１２９に記載のオリゴマー化合物。
前記デオキシ領域が６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または６～１０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１２８または実施形態１２９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３１
前記デオキシ領域と直接隣接する各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２８～１３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記デオキシ領域と直接隣接する各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２８～１３０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３２
前記デオキシ領域が、１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と５’側で隣接し、かつ１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と３’側で隣接し、
前記５’外部領域の最も３’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含み、
前記３’外部領域の最も５’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２８～１３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記デオキシ領域が、１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と５’側で隣接し、かつ１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と３’側で隣接し、
前記５’外部領域の最も３’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含み、
前記３’外部領域の最も５’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１２８～１３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３３
前記３’外部領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１３２に記載のオリゴマー化合物。
前記３’外部領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１３２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３４
前記５’外部領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１３２または実施形態１３３に記載のオリゴマー化合物。
前記５’外部領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１３２または実施形態１３３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３５
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３６
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域
１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域
１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３７
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～４つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
８～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～４つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～４つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
８～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～４つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３８
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
３～６つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を含み、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が下記の式
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが１～４である、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
３～６つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を含み、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が下記の式
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが１～４である、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３９
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
５つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を含み、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドであり、前記５’外部領域が下記の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
各ＮｋがｃＥｔヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが３以上であり、
前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
５つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を含み、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドであり、前記５’外部領域が下記の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
各ＮｋがｃＥｔヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが３以上であり、
前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態１２８～１３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４０
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記のもの（５’→３’）：
ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｄｙｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、またはｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋｋから選択される糖モチーフを有し、式中、各「ｄ」が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」がｃＥｔ糖部分を表す、実施形態９７～１４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記のもの（５’→３’）：
ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｄｙｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、またはｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋｋから選択される糖モチーフを有し、式中、各「ｄ」が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」がｃＥｔ糖部分を表す、実施形態９７～１４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４１
前記オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、実施形態９７～１４０のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、実施形態９７～１４０のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４２
前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、実施形態１４１に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、実施形態１４１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４３
前記コンジュゲート部分が親油性基である、実施形態１４２に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート部分が親油性基である、実施形態１４２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４４
前記コンジュゲート部分が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルである、実施形態１４３に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート部分が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルである、実施形態１４３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４５
前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態１４４に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態１４４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４６
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態１４２～１４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態１４２～１４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４７
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態１４２～１４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態１４２～１４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４８
前記コンジュゲートリンカーがホスホジエステル結合を含む、実施形態１４７に記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーがホスホジエステル結合を含む、実施形態１４７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４９
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態１４２～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、実施形態１４２～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５０
前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、実施形態１４２～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、実施形態１４２～１４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５１
前記コンジュゲート基が下記の構造：
を有する、実施形態１４２～１４８のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が下記の構造：
実施形態１５２
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１４２～１５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１４２～１５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５３
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１４２～１５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１４２～１５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５４
前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、実施形態１４２～１５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、実施形態１４２～１５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５５
末端基を含む、実施形態１４２～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
末端基を含む、実施形態１４２～１５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５６
下記の化学表記：
（６－パルミタミドヘキシル）Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ（配列番号２３９）
によって表される修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｋがｃＥｔ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
下記の化学表記：
（６－パルミタミドヘキシル）Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ（配列番号２３９）
によって表される修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｋがｃＥｔ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態１５７
下記の化学構造：
を有するオリゴマー化合物またはその塩。
下記の化学構造：
実施形態１５８
ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１５７に記載のオリゴマー化合物。
ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１５７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５９
下記の化学構造：
を有するオリゴマー化合物。
下記の化学構造：
実施形態１６０
第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、実施形態９７～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二本鎖。
第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、実施形態９７～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二本鎖。
実施形態１６１
前記第２のオリゴマー化合物が、８～８０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、実施形態１６０に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２のオリゴマー化合物が、８～８０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、実施形態１６０に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１６２
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、前記第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも１２個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、前記第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも１２個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態１６３
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号９４４の核酸塩基配列の少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、前記第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも１２個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号９４４の核酸塩基配列の少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、前記第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも１２個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態１６４
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である、前記オリゴマー二本鎖。
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である、前記オリゴマー二本鎖。
実施形態１６５
２２個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９４４の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第１のオリゴマー化合物と、
２０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９４５の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。
２２個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９４４の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第１のオリゴマー化合物と、
２０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９４５の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。
実施形態１６６
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが５’安定化ホスフェート基を含む、実施形態１６０～１６５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが５’安定化ホスフェート基を含む、実施形態１６０～１６５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１６７
前記５’安定化ホスフェート基がシクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、実施形態１６６に記載のオリゴマー二本鎖。
前記５’安定化ホスフェート基がシクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、実施形態１６６に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１６８
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドがグリコール核酸（ＧＮＡ）糖代替物を含む、実施形態１６０～１６７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドがグリコール核酸（ＧＮＡ）糖代替物を含む、実施形態１６０～１６７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１６９
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが２’－ＮＭＡ糖部分を含む、実施形態１６０～１６８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが２’－ＮＭＡ糖部分を含む、実施形態１６０～１６８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７０
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１６０～１６９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、実施形態１６０～１６９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７１
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、実施形態１７０に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、実施形態１７０に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７２
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１７１に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１７１に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７３
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１７０に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１７０に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７４
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態１７３に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態１７３に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７５
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、実施形態１６０～１７４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、実施形態１６０～１７４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７６
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６０～１７５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６０～１７５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７７
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１７６に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１７６に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７８
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６０～１７７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１６０～１７７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１７９
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１６０～１７８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、実施形態１６０～１７８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８０
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフがｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフがｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、式中、各「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、実施形態１６０～１７９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフがｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフがｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、式中、各「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、実施形態１６０～１７９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８１
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１６０～１８０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１６０～１８０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８２
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態１８１に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態１８１に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８３
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲート基を含む、実施形態１６０～１８２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲート基を含む、実施形態１６０～１８２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８４
前記コンジュゲート基がコンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態１８３に記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート基がコンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態１８３に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８５
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１８３または実施形態１８４に記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１８３または実施形態１８４に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８６
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１８３または実施形態１８４に記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態１８３または実施形態１８４に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８７
前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、実施形態１８３～１８６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、実施形態１８３～１８６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８８
前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態１８３～１８７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態１８３～１８７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１８９
前記コンジュゲート基が下記の構造：
を有する、実施形態１８３～１９０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート基が下記の構造：
実施形態１９０
前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、実施形態１８３～１９２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、実施形態１８３～１９２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９１
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが末端基を含む、実施形態１６０～１９０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが末端基を含む、実施形態１６０～１９０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９２
前記末端基が脱塩基糖部分である、実施形態１９１に記載のオリゴマー二本鎖。
前記末端基が脱塩基糖部分である、実施形態１９１に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９３
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５個、１０～３０個、１０～５０個、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１６０～１９２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５個、１０～３０個、１０～５０個、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１６０～１９２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９４
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが２３個の連結ヌクレオシドからなり、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが２１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１６０～１９３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが２３個の連結ヌクレオシドからなり、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが２１個の連結ヌクレオシドからなる、実施形態１６０～１９３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９５
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙ（５’→３’）という糖モチーフを有し、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆ（５’→３’）という糖モチーフを有し、式中、各「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」が２’－Ｆ糖部分を表す、実施形態１９４に記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙ（５’→３’）という糖モチーフを有し、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆ（５’→３’）という糖モチーフを有し、式中、各「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」が２’－Ｆ糖部分を表す、実施形態１９４に記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９６
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、
配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３の等しい長さの部分、または
配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９の等しい長さの部分
と少なくとも８０％相補的である、実施形態１６０～１９５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、
配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３の等しい長さの部分、または
配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９の等しい長さの部分
と少なくとも８０％相補的である、実施形態１６０～１９５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
実施形態１９７
配列番号５５５、配列番号５５８～６１９、配列番号６２３、配列番号６２４、または配列番号３５３～３７５から選択される配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態１６０～１９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
配列番号５５５、配列番号５５８～６１９、配列番号６２３、配列番号６２４、または配列番号３５３～３７５から選択される配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが有する、実施形態１６０～１９５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９８
アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、実施形態９４～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記アンチセンス剤。
アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、実施形態９４～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記アンチセンス剤。
実施形態１９９
実施形態１６０～１９７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖であるアンチセンス剤。
実施形態１６０～１９７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖であるアンチセンス剤。
実施形態２００
前記アンチセンス剤が、
ＲＮａｓｅＨの活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮａｓｅＨ剤、または
ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮＡｉ剤
である、実施形態１９８または実施形態１９９に記載のアンチセンス剤。
前記アンチセンス剤が、
ＲＮａｓｅＨの活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮａｓｅＨ剤、または
ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮＡｉ剤
である、実施形態１９８または実施形態１９９に記載のアンチセンス剤。
実施形態２０１
実施形態９７～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または実施形態１６０～１９７に記載のオリゴマー二本鎖のキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、前記キラル濃縮集団。
実施形態９７～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または実施形態１６０～１９７に記載のオリゴマー二本鎖のキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、前記キラル濃縮集団。
実施形態２０２
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学配置が独立して選択される特定のものである修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態２０１に記載のキラル濃縮集団。
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学配置が独立して選択される特定のものである修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態２０１に記載のキラル濃縮集団。
実施形態２０３
前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合が（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々が（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態２０１に記載のキラル濃縮集団。
前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合が（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々が（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態２０１に記載のキラル濃縮集団。
実施形態２０４
前記集団が、５’→３’の順でＳｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置を有する少なくとも３つの連続ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態２０１に記載のキラル濃縮集団。
前記集団が、５’→３’の順でＳｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置を有する少なくとも３つの連続ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、実施形態２０１に記載のキラル濃縮集団。
実施形態２０５
実施形態９４～１５９のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または実施形態１６０～１６４のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖の集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムである、前記集団。
実施形態９４～１５９のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または実施形態１６０～１６４のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖の集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムである、前記集団。
実施形態２０６
実施形態９４～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１６０～１９７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２０１～２０５のいずれかに記載の集団、または実施形態１９８～２００のいずれかに記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
実施形態９４～１５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態１６０～１９７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、実施形態２０１～２０５のいずれかに記載の集団、または実施形態１９８～２００のいずれかに記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
実施形態２０７
前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態２０６に記載の医薬組成物。
前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態２０６に記載の医薬組成物。
実施形態２０８
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記リン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態２０７に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記リン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態２０７に記載の医薬組成物。
実施形態２０９
実施形態２０６～２０８のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態２０６～２０８のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態２１０
ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して実施形態２０６～２０８のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して実施形態２０６～２０８のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
実施形態２１１
前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態２１０に記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態２１０に記載の方法。
実施形態２１２
前記ＰＭＰ２２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態２１０に記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、実施形態２１０に記載の方法。
実施形態２１３
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、実施形態２１２に記載の方法。
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、実施形態２１２に記載の方法。
実施形態２１４
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、実施形態２１２に記載の方法。
前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、実施形態２１２に記載の方法。
実施形態２１５
前記ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態２１０～２１４のいずれかに記載の方法。
前記ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、実施形態２１０～２１４のいずれかに記載の方法。
実施形態２１６
前記症状または特徴が、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えである、実施形態２１５に記載の方法。
前記症状または特徴が、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えである、実施形態２１５に記載の方法。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡもしくはＤＮＡ）であってもよく、または修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾のＲＮＡまたはＤＮＡと比較して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡもしくはＤＮＡ）であってもよく、または修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、未修飾のＲＮＡまたはＤＮＡと比較して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分と修飾核酸塩基との両方を含む。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分と修飾核酸塩基との両方を含む。
１．特定の糖部分
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式の糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他の型の修飾糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式の糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他の型の修飾糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分であり、そのいずれも、フラノシル環の２つの原子を架橋して二環式構造を形成しない。そのような非架橋置換基は、２’、４’、及び／または５’位の置換基を含むがこれらに限定されない、フラノシルの任意の位置にあってもよい。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋置換基が分岐している。非二環式修飾糖部分に適した２’－置換基の例には、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」または「Ｏ－メトキシエチル」）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、〔式中各Ｒｍ及びＲｎは、独立してＨ、アミノ保護基、または置換もしくは未置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである〕、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１；及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載の２’－置換基の中から選択される。これらの２’－置換基の特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基によってさらに置換され得る。非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例は、アルコキシ（例えばメトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものを含むが、これらに限定されない。非二環式修飾糖部分に好適な２’置換基の例は：５’－メリル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、及び修飾糖部分、ならびに、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾ヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、各々のＲｍ及びＲｎは、独立してＨ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態において、２’－置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分、及びそのような修飾フラノシル糖部分を含むヌクレオシドは、異性配置によってさらに定義される。例えば、２’－デオキシフラノシル糖部分は、天然に存在するβ－Ｄ－デオキシリボシル配置以外に７つの異性配置をとり得る。そのような修飾糖部分については、例えばＷＯ２０１９／１５７５３１に記載されており、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。２’－修飾糖部分は、２’－デオキシフラノシル糖部分と比較して２’位に立体中心が加わっており、それ故に、そのような糖部分は、合計１６個の異性配置をとることが可能である。別段の指定がない限り、本明細書に記載の２’－修飾糖部分は、β－Ｄ－リボシル異性配置をとる。
特定の修飾糖部分は、フラノシル環の２つの原子を架橋して第２の環を形成させて二環式糖部分を生じさせる置換基を含む。特定のそのような実施形態において、二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間に架橋を含む。そのような４’から２’へと架橋する糖置換の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と呼ばれる）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照されたい）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５、及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照されたい）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照されたい）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が含まれ、式中各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、独立してＨ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２参照されたい）。
特定の実施形態では、そのような４’から２’への架橋は、以下から独立して選択される１から４の連結基を独立して含む：－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－；
式中：
ｘが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、
各々のＲａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり；
各々のＪ１及びＪ２が、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
式中：
ｘが、０、１、または２であり、
ｎが、１、２、３、または４であり、
各々のＲａ及びＲｂが、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり；
各々のＪ１及びＪ２が、独立してＨ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
さらなる二環式糖部分は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２；Ｒａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１；Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；ならびに米国特許出願公開のＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。
特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分を含むヌクレオシドは、異性配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書において記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であってよい。
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡの二環式ヌクレオシドが、アンチセンス活性を示すオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的な記載は、両方の異性配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えばＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が、本明細書における例示的な実施形態において同定されるとき、それらは別段の指定がない限り、β－Ｄ配置にある。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。特定のそのような実施形態において、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。特定のこのような実施形態では、このような修飾糖部分は、上記のように架橋及び／または非架橋置換も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照されたい）及び／または５’位における置換を含む。
特定の実施形態では、糖代替物は５原子以外を有する環を含む。例えば、特定の実施形態において、糖代替物は、６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換されていてもよい。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ． Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００２，１０，８４１－８５４を参照されたい）、フルオロＨＮＡ：
（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えばＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７；及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照されたい；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランと呼ぶこともできる）、ならびに以下の式を有する追加の修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドを含むがそれらに限定されない：
式中、修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、独立して、
Ｂｘが核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４が各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの一方が修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のうちの他方がＨ、ヒドロキシル保護基、連結コンジュゲート基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各々のＪ１、Ｊ２、及びＪ３は、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
Ｂｘが核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４が各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうちの一方が修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のうちの他方がＨ、ヒドロキシル保護基、連結コンジュゲート基または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各々のＪ１、Ｊ２、及びＪ３は、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は各々Ｈである。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、修飾ＴＨＰヌクレオチドが提供され、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＦである。特定の実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２はＨである。
特定の実施形態では、糖代替物は、５つを超える原子及び１つを超えるヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及び、オリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用は、報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４；及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照されたい）。本明細書において使用されるとき、用語「モルホリノ」は、以下の式：
を有する糖代替物を意味する。
特定の実施形態において、例えば、モルホリノは、例えば様々な置換基を付加したり様々な置換基を改変したりすることによって上述のモルホリノ構造から修飾されてもよい。そのような糖代替物は、本明細書において「修飾モルホリノ」と呼ばれる。
特定の実施形態では、糖代替物は非環式部分を含む。そのような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例は、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照されたい）、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。
多くの他の二環式及び三環式の糖及び糖代替物の環系が当該技術分野において公知であり、修飾ヌクレオシドにおいて使用できる。
２．特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基を含まないヌクレオシド（脱塩基ヌクレオシドと称される）を１つ以上含む。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基を含まないヌクレオシド（脱塩基ヌクレオシドと称される）を１つ以上含む。
特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アラピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、及びＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ拡大塩基、及びフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基は、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンを含む。修飾核酸塩基は、プリンまたはピリミジン塩基が、他の複素環によって置換されている塩基、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンも含み得る。さらなる核酸塩基は、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ． ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、；ならびに、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３に開示されるものを含む。
上述の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のいくつかの調製を教示する刊行物は、非限定的に、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６；Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２；Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３；Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６；Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７；Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１；Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， ６，１６６，１９９；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６を含む。
３．特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間連結基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホジエステル（ホスホジエステル結合を含む）「Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ」（非修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ」）、ならびにホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）が含まれる。代表的な非リン含有ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及び、Ｎ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するホスホジエステルヌクレオシド間結合と比べて修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を、改変、典型的には増加することができる。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または個別の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて一緒に連結され得る。ヌクレオシド間連結基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホジエステル（ホスホジエステル結合を含む）「Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ」（非修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ」）、ならびにホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）が含まれる。代表的な非リン含有ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及び、Ｎ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するホスホジエステルヌクレオシド間結合と比べて修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を、改変、典型的には増加することができる。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または個別の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、立体ランダムヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学配置においてホスホロチオエート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムであるホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。そのような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置のランダムな選択をもたらす合成方法を使用して生成することができる。それにもかかわらず、当業者によってよく理解されているように、個々のオリゴヌクレオチド分子のそれぞれ個々のホスホロチオエートは、定義された立体配置を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、特定の、独立して選択された立体化学配置において、１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の分子の少なくとも９９％に存在する。修飾オリゴヌクレオチドのそのようなキラル濃縮集団は、当該技術分野で知られている合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７ （２００３），Ｗａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ． ４２，１３４５６ （２０１４），ａｎｄ ＷＯ ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成できる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置において少なくとも１つの示されたホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置において少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、「Ｂ」は、核酸塩基を示す：
特に明記しない限り、本明細書に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、立体ランダムまたは特定の立体化学配置であり得る。
中性ヌクレオシド間結合には、限定されないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）を含む非イオン性結合、カルボン酸エステルを含む非イオン性結合、カルボキサミドを含む非イオン性結合、スルフィドを含む非イオン性結合、スルホン酸エステルを含む非イオン性結合、及びアミドを含む非イオン性結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ． Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ． Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照されたい）。さらに、中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ要素部分、Ｏ要素部分、Ｓ要素部分、及びＣＨ２要素部分が混ざって含まれる非イオン性結合が含まれる。
Ｂ．特定のモチーフ
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び異なる修飾の糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは、各々互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載され得る（本明細書において使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列と独立した核酸塩基に対する修飾を記載する）。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含むヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び異なる修飾の糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは、各々互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載され得る（本明細書において使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列と独立した核酸塩基に対する修飾を記載する）。
１．特定の糖モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分及び／または非修飾糖部分を含む。ある場合において、そのような糖モチーフは、本明細書において議論される糖修飾のいずれかを含むがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された１種類以上の修飾糖部分及び／または非修飾糖部分を含む。ある場合において、そのような糖モチーフは、本明細書において議論される糖修飾のいずれかを含むがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーモチーフを有し、このギャップマーモチーフは、２つの外部領域または「ウィング」及び中央領域または内部領域または「ギャップ」によって定義される。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’－ウィング、ギャップ、及び３’－ウィング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、ウィングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部とは異なる。具体的には、少なくとも、ギャップに最も近い各ウィングのヌクレオシド（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分が隣接ギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、したがって、ウィングとギャップとの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップジャンクション）を定義する。特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同一である。特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、２個のウィングの糖モチーフは、互いに同一である（対称性糖ギャップマー）。特定の実施形態では、５’－ウィングの糖モチーフは、３’－ウィングの糖モチーフとは異なる（非対称性糖ギャップマー）。
特定の実施形態では、ギャップマーのウィングは１～６つのヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも２つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも３つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも４つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの少なくとも５つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。
特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは７～１２個のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは２’－ＯＭｅ糖部分を含む。
特定の実施形態では、ギャップマーはデオキシギャップマーである。特定の実施形態では、各ウィング／ギャップジャンクションのギャップ側のヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウィング／ギャップジャンクションのウィング側のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、ギャップのヌクレオシドのうちの１つは修飾糖部分を含み、ギャップの残りのヌクレオシドは各々、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾の糖モチーフを有する部分を含むか、またはそれからなる。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの完全修飾部分の各々のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド全体の各々のヌレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾糖モチーフを有する部分を含むか、またはそれからなり、完全修飾部分内の各々のヌクレオシドは、同一の修飾糖部分を含み、本明細書において、均一修飾糖モチーフと呼ばれる。特定の実施形態では、完全修飾オリゴヌクレオチドは、均一修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、均一修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシドは、同一の２’－修飾を含む。
ここで、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウィングのヌクレオシドの数］－［ギャップのヌクレオシドの数］－［３’－ウィングのヌクレオシドの数］を使用して提供され得る。したがって、５－１０－５ギャップマーは、各ウィングの５つの連結ヌクレオシドとギャップの１０の連結ヌクレオシドからなる。そのような命名法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は各ウィングの各糖部分の修飾であり、ギャップヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。したがって、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーは、５’－ウィングに存在する５つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシドと、ギャップに存在する１０個の連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィングに存在する５つの連結された２’－ＭＯＥヌクレオシドと、からなる。３－１０－３ ｃＥｔギャップマーは、５’－ウィングに存在する３つの連結されたｃＥｔヌクレオシドと、ギャップに存在する１０個の連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィングに存在する３つの連結されたｃＥｔヌクレオシドと、からなる。５－８－５ギャップマーは、５’－ウィングに存在する５つの連結された修飾糖部分含有ヌクレオシドと、ギャップに存在する８つの連結された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドと、３’－ウィングに存在する５つの連結された修飾糖部分含有ヌクレオシドと、からなる。５－８－５混合ウィングギャップマーまたは５－８－４混合ウィングギャップマーは、少なくとも２つの異なる修飾糖部分を５’－ウィング及び／または３’－ウィングに有する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５ ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ＢＮＡギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、３－１０－３ ＬＮＡギャップマーである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、下記のもの（５’→３’）：
ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、またはｋｋｋｄｄｙｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ
から選択される糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、ｙは、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、またはｋｋｋｄｄｙｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ
から選択される糖モチーフを有し、式中、「ｄ」は、２’－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、ｙは、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。
２．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各々の核酸塩基が修飾されている。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。特定の実施形態では、各々のプリンまたは各々のピリミジンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のアデニンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のグアニンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のチミンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のウラシルが修飾されている。特定の実施形態では、各々のシトシンが修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のうちのいくつかもしくは全てが５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、全てのシトシン核酸塩基は５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の全ての核酸塩基は非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各々の核酸塩基が修飾されている。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。特定の実施形態では、各々のプリンまたは各々のピリミジンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のアデニンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のグアニンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のチミンが修飾されている。特定の実施形態では、各々のウラシルが修飾されている。特定の実施形態では、各々のシトシンが修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のうちのいくつかもしくは全てが５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、全てのシトシン核酸塩基は５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の全ての核酸塩基は非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。特定のそのような実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３つのヌクレオシド内に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端に存在する。特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３つのヌクレオシド内に存在する。
特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、修飾核酸塩基を含む１個のヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップ中に存在する。特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル糖部分である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間連結基はホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、立体ランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。特定のそのような実施形態では、ウィング内のいくつかまたは全てのヌクレオシド間結合は、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウィングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、全てのホスホロチオエート結合は立体ランダムである。特定の実施形態では、ウィング内の全てのホスホロチオエート結合は（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合は全て、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであり、キラルモチーフは下記のもの（５’→３’）：
Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐまたは
Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ
であり、式中、各「Ｓｐ」は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「Ｒｐ」は、Ｒｐヌクレオシド間結合であり、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間連結基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間連結基はホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、立体ランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。特定のそのような実施形態では、ウィング内のいくつかまたは全てのヌクレオシド間結合は、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウィングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、全てのホスホロチオエート結合は立体ランダムである。特定の実施形態では、ウィング内の全てのホスホロチオエート結合は（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。特定の実施形態では、ヌクレオシド間結合は全て、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかであり、キラルモチーフは下記のもの（５’→３’）：
Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐまたは
Ｓｐ－ｏ－ｏ－ｏ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ－Ｓｐ
であり、式中、各「Ｓｐ」は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「Ｒｐ」は、Ｒｐヌクレオシド間結合であり、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓというヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ｓｓｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
Ｃ．特定の長さ
活性を除去することなく、オリゴヌクレオチドの長さを増加しもしくは減少させることができる。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）において、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、標的核酸の切断を誘導するその能力について、卵母細胞注入モデルで試験された。オリゴヌクレオチドの末端近くに８または１１のミスマッチ塩基を含む２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりは劣っていたが、標的核酸の特異的切断を導くことができた。同様に、標的特異的切断が、（１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む、１３核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
活性を除去することなく、オリゴヌクレオチドの長さを増加しもしくは減少させることができる。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）において、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、標的核酸の切断を誘導するその能力について、卵母細胞注入モデルで試験された。オリゴヌクレオチドの末端近くに８または１１のミスマッチ塩基を含む２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりは劣っていたが、標的核酸の特異的切断を導くことができた。同様に、標的特異的切断が、（１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む、１３核酸塩基オリゴヌクレオチドを使用して達成された。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さの範囲のうちの任意のものを有し得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結ヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択され、但しＸ≦Ｙという条件である。例えば、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０の連結ヌクレオシドからなり得る。
Ｄ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、上述の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチド内に組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全体の長さによって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、別段の指定がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であっても、異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であっても、異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別に示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列から独立している。
特定の実施形態では、上述の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチド内に組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全体の長さによって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメータは各々、互いに独立している。したがって、別段の指定がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であっても、異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であっても、異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立して１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別に示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列から独立している。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団の全ての修飾オリゴヌクレオチドが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、立体ランダム集団またはキラル濃縮集団であり得る。全ての修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心は、立体ランダム集団において立体ランダムである。キラル濃縮集団では、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいて立体ランダムではない。特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が濃縮されており、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は立体ランダムである。特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学配置におけるβ－Ｄリボシル糖部分と少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮される。
集団の全ての修飾オリゴヌクレオチドが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、立体ランダム集団またはキラル濃縮集団であり得る。全ての修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心は、立体ランダム集団において立体ランダムである。キラル濃縮集団では、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいて立体ランダムではない。特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が濃縮されており、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は立体ランダムである。特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学配置におけるβ－Ｄリボシル糖部分と少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮される。
Ｆ．核酸塩基配列
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに記載される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドの一部または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に対し、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに記載される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に相補的である核酸塩基配列を有する。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドの一部または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチド、または標的核酸などの同定された参照核酸に対し、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意選択で１個以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物である。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドのいずれか一方または両方の末端及び／または任意の内部位置に結合できる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’－位に結合する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれか一方または両方の末端に結合するコンジュゲート基は、末端基である。特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’末端に結合する。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）はオリゴヌクレオチドの５’末端に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意選択で１個以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物である。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドのいずれか一方または両方の末端及び／または任意の内部位置に結合できる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’－位に結合する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれか一方または両方の末端に結合するコンジュゲート基は、末端基である。特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’末端に結合する。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）はオリゴヌクレオチドの５’末端に結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基はオリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合する。
末端基の例には、コンジュゲート基、キャッピング基、ホスフェート部分、保護基、修飾または未修飾のヌクレオシド、及び独立して修飾または未修飾である２つ以上のヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。
Ａ．特定のコンジュゲート基
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１つ以上のコンジュゲート基に共有結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスを含むが、これらに限定されない結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を調節する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基のような新規の特性を与える。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分はこれまでに記載され、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１つ以上のコンジュゲート基に共有結合する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスを含むが、これらに限定されない結合したオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を調節する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基のような新規の特性を与える。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分はこれまでに記載され、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
特定の実施形態では、本開示は、修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物を提供し、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの送達を増強する。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択されるものであり得、これらのアルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。
いくつかの実施形態では、コンジュゲート基は、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む。いくつかの実施形態では、コンジュゲート基は、下記の構造：
を有する６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分と、ホスホジエステルコンジュゲートリンカーと、を含む。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分及びホスホジエステルコンジュゲートリンカーを含み、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分は、ホスホジエステルコンジュゲートリンカーを介して修飾オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合される。
いくつかの実施形態では、コンジュゲート基は、下記の構造：
を含む。いくつかの実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合される。いくつかの実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で修飾オリゴヌクレオチドに結合される。いくつかの実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基である。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖質、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油性基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
コンジュゲート部分には、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖質、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油性基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、ホリニン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメチシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉｎ）、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗細菌薬、または抗生薬などの活性原薬を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、その結合対象のオリゴヌクレオチドに新たな特性を付与し、これによってオリゴヌクレオチドの分布または薬物動態プロファイルが変化し得る。例えば、脂質、ビタミン、ステロイド、Ｃ５－Ｃ３０飽和アルキル基、Ｃ５－Ｃ３０不飽和アルキル基、脂肪酸、または親油性基の中から選択される特定のコンジュゲート部分は、対象内での様々な組織または器官へのオリゴヌクレオチドの分布を増加させ得る。特定の実施形態では、脂質、ビタミン、ステロイド、Ｃ５－Ｃ３０飽和アルキル基、Ｃ５－Ｃ３０不飽和アルキル基、脂肪酸、または親油性基の中から選択される特定のコンジュゲート部分は、１つ以上の血清タンパク質（アルブミンなど）へのオリゴヌクレオチドの親和性を上昇させる。特定の実施形態では、脂質、ビタミン、ステロイド、Ｃ５－Ｃ３０飽和アルキル基、Ｃ５－Ｃ３０不飽和アルキル基、脂肪酸、または親油性基の中から選択される特定のコンジュゲート部分は、肝臓外の組織へのオリゴヌクレオチドの親和性を上昇させる。いくつかの実施形態では、コンジュゲート部分は６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分であり、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分は、下記の構造：
を有する。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分はコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、オリゴヌクレオチドに単結合を介して直接的に結合する）。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位の繰り返し単位のオリゴマーなどの鎖構造を含む。
コンジュゲート部分はコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合する。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、オリゴヌクレオチドに単結合を介して直接的に結合する）。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位の繰り返し単位のオリゴマーなどの鎖構造を含む。
特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。特定のそのような実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性連結基を含む。
特定の実施形態では、上述のコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性連結部分、例えば、コンジュゲート基を、本明細書において提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物へと結合するのに有用であると当該技術分野において知られているものである。一般的に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方は、親化合物上の特定の部位に結合するよう選択され、他方はコンジュゲート基に結合するよう選択される。二官能連結部分において使用される官能基の例は、求核基と反応する求電子剤及び求電子基と反応する求核剤を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例には、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニルまたは置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニルであって、好ましい置換基の非限定的なリストが、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルを含むものが含まれるがこれらに限定されない。
特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは２～５のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは正確に３つのリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは非修飾である。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意選択で保護された複素環式塩基を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドにとって、オリゴマー化合物が標的部位に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが典型的に望まれる。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、切断可能な結合を介して、互いに、及びオリゴマー化合物の残りの部分に連結される。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの部分であるとはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が特定の数または範囲の連結したヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定のパーセントの相補性からなるオリゴヌクレオチドを含み、オリゴマー化合物がまた、リンカーヌクレオシドを含む共役リンカーを含むコンジュゲート基を含む実施形態において、それらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに対してカウントされず、オリゴヌクレオチドの参照核酸に対する相補性パーセントの決定において使用されない。例えば、オリゴマー化合物が（１）８～３０のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続的である１～１０のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含み得る。そのようなオリゴマー化合物における連続的な連結ヌクレオシドの総数は、３０を超える。代替的にオリゴマー化合物は、８～３０のヌクレオシドからなり、コンジュゲート基を有さない修飾オリゴヌクレオチドを含み得る。そのようなオリゴマー化合物における連続的な連結ヌクレオシドの総数は、３０を超えない。別段の指定がない限り、コンジュゲートリンカーは１０以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは５以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは３以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは２以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは１以下のリンカーヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、ある状況において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、より良好に特定の細胞型に取り込まれるが、オリゴマー化合物が取り込まれると、コンジュゲート基が切断されてコンジュゲートしていないオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを放出することが望ましい。したがって、特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなどの細胞内部または細胞内区画において選択的に切断される。特定の実施形態では、切断可能な部分はヌクレアーゼなどの内在性酵素によって選択的に切断される。
特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステルである。特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のホスフェート結合またはホスホジエステル結合である。
特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに、及び／または切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残りの部分に連結されている。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって、オリゴヌクレオチドの３’または５’末端のいずれかのヌクレオシドに結合し、リン酸またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートンカーまたはコンジュゲート部分の残りの部分に共有結合する２’－デオキシヌクレオシドである。特定のそのような実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．細胞標的指向性部分
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式：
を有し、
式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合のｍは０であり、ｎが２以上の場合のｍは１であり、ｊは１または０であり、ｋは１または０である。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式：
式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合のｍは０であり、ｎが２以上の場合のｍは１であり、ｊは１または０であり、ｋは１または０である。
特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、細胞標的指向性部分は、分岐基と共有結合で結合した２つのテザーリガンドを含む。特定の実施形態では、細胞標的指向性部分は、分岐基と共有結合で結合した３つのテザーリガンドを含む。
Ｂ．特定の末端基
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された５’－ホスフェートを含む。安定化された５’－ホスフェートには、５’－ビニルホスホネートを含むがこれに限定されない５’－ホスファネートが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’連結ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’連結ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された５’－ホスフェートを含む。安定化された５’－ホスフェートには、５’－ビニルホスホネートを含むがこれに限定されない５’－ホスファネートが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’連結ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’連結ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
ＩＩＩ．オリゴマー二本鎖
特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対形成し、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸に相補的な部分を有する第１のオリゴマー化合物、及び第１のオリゴマー化合物に相補的な部分を有する第２のオリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基、ならびに（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基を含むかまたはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のいずれか一方または両方のオリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的な突出ヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対形成し、オリゴマー二本鎖を形成する。そのようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸に相補的な部分を有する第１のオリゴマー化合物、及び第１のオリゴマー化合物に相補的な部分を有する第２のオリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基、ならびに（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基を含むかまたはそれらからなる。オリゴマー二本鎖のいずれか一方または両方のオリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的な突出ヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、
を含む。特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物はセンス化合物である。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドはセンスオリゴヌクレオチドである。
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、第２のオリゴマー化合物と、
を含む。特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物はセンス化合物である。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドはセンスオリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、または少なくとも２１個の連続核酸塩基を含む、第２のオリゴマー化合物と、
を含み、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である。
１９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または少なくとも２３個の連続核酸塩基を含む、第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、または少なくとも２１個の連続核酸塩基を含む、第２のオリゴマー化合物と、
を含み、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である。
特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物はセンス化合物である。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドはセンスオリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列を含む、第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列を含む、第２のオリゴマー化合物と、
を含み、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である。
２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列を含む、第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列を含む、第２のオリゴマー化合物と、
を含み、第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である。
特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物はセンス化合物である。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドはセンスオリゴヌクレオチドである。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも１つは修飾糖部分を含み得る。適切な修飾糖部分の例としては、限定されないが、二環式糖部分（－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋など）ならびに非二環式糖部分（２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－ＮＭＡ糖部分など）が挙げられる。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％は、２’－Ｆ及び２’－ＯＭｅから選択される修飾糖部分を含む。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも１つは糖代替物を含み得る。適切な糖代替物の例としては、限定されないが、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、及びアンロックド核酸（ＵＮＡ）が挙げられる。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも１つは糖代替物を含み、この糖代替物は、ＧＮＡであり得る。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合の少なくとも１つは修飾ヌクレオシド間結合を含み得る。特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、第１の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端から１つ目のヌクレオシド間結合、２つ目のヌクレオシド間結合、または３つ目のヌクレオシド間結合の少なくとも１つはホスホロチオエート結合を含む。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端から１つ目のヌクレオシド間結合、２つ目のヌクレオシド間結合、または３つ目のヌクレオシド間結合の少なくとも１つはホスホロチオエート結合を含む。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合の少なくとも１つはホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み得る。本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択され得る。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフはｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり得、式中、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチド及び／または第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基の少なくとも１つは修飾核酸塩基であり得る。特定の実施形態では、前記修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチドは、最も５’側に位置するヌクレオシドの５’位に結合した安定化ホスフェート基を含み得る。特定の実施形態では、安定化ホスフェート基は、シクロプロピルホスホネートまたは（Ｅ）－ビニルホスホネートを含む。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第１の修飾オリゴヌクレオチドはコンジュゲート基を含み得る。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、第１の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第１の修飾オリゴヌクレオチドに結合される。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、第１の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で当該修飾オリゴヌクレオチドに結合される。特定の実施形態では、コンジュゲート基はＮ－アセチルガラクトサミンを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（ＴｆＲ１及びＣＤ７１としても知られる）への親和性を有する細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合する能力を有するタンパク質またはペプチドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合する能力を有するアプタマーを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルから選択され得る。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択されるものであり得、これらのアルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。
本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかでは、第２の修飾オリゴヌクレオチドはコンジュゲート基を含み得る。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合される。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で当該修飾オリゴヌクレオチドに結合される。特定の実施形態では、コンジュゲート基はＮ－アセチルガラクトサミンを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）（ＴｆＲ１及びＣＤ７１としても知られる）への親和性を有する細胞標的指向性部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合する能力を有するタンパク質またはペプチドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、ＴｆＲ１に結合する能力を有するアプタマーを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択されるものであり得、これらのアルキル鎖は、１つ以上の不飽和結合を有する。
特定の実施形態では、アンチセンス剤はアンチセンス化合物を含み、アンチセンス化合物は、本明細書に記載のオリゴマー化合物またはオリゴマー二本鎖を含む。特定の実施形態では、アンチセンス剤は、本明細書に記載のオリゴマー化合物またはオリゴマー二本鎖を含み得、ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮＡｉ剤である。
特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖を含むオリゴマー剤が提供される。特定の実施形態では、オリゴマー剤は、本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかを２つ以上を含む。特定の実施形態では、オリゴマー剤は、同じオリゴマー二本鎖を２つ以上含み、これらの同じオリゴマー二本鎖は、本明細書に記載のオリゴマー二本鎖のいずれかであり得る。特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖は、互いに連結される。特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖は、共有結合で互いに連結される。特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖の第２の修飾オリゴヌクレオチドは、共有結合で互いに連結される。特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖の第２の修飾オリゴヌクレオチドは、それらの３’末端で共有結合で互いに連結される。特定の実施形態では、２つ以上のオリゴマー二本鎖は、グリコールリンカー（テトラエチレングリコールリンカーなど）によって共有結合で互いに連結される。
ＩＶ．アンチセンス活性
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが、標準的な細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減する場合、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないかまたは顕著な望まないアンチセンス活性をもたらすような様式で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸配列を含む。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらす。そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが、標準的な細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減する場合、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ、１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないかまたは顕著な望まないアンチセンス活性をもたらすような様式で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸配列を含む。
特定のアンチセンス活性において、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅＨを介した標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」であるアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップにおける１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドは許容される。
特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分がＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）にロードされ、最終的に標的核酸が切断される。例えば、特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣにロードされるアンチセンス化合物はＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸に対するハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用の阻害をもたらす。特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は直接的または間接的に観察できる。特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸もしくはそのような標的核酸にコードされる核酸の量における変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは対象における表現型の変化の観察または検出を含む。
Ｖ．特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エクソンジャンクションに及ぶ。特定の実施形態では、標的領域は少なくとも５０％イントロン内に存在する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸は、プレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エクソンジャンクションに及ぶ。特定の実施形態では、標的領域は少なくとも５０％イントロン内に存在する。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ
活性を除去することなくミスマッチ塩基を導入することができる。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２のｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬのｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２とｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できる活性を有することを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドはｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ （Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ． １６：３３４１－３３５８，１９８８）は、ウサギ網状赤血球アッセイにおいて、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止する能力について、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチドと、それぞれ２つまたは３つのタンデムオリゴヌクレオチドの配列で構成される２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドとを試験した。３つの１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは単独で、２８核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドよりもレベルは低かったものの、翻訳を阻害することができた。
活性を除去することなくミスマッチ塩基を導入することができる。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２のｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬのｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２とｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できる活性を有することを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドはｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ ａｎｄ Ｄｏｌｎｉｃｋ （Ｎｕｃ． Ａｃｉｄ． Ｒｅｓ． １６：３３４１－３３５８，１９８８）は、ウサギ網状赤血球アッセイにおいて、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止する能力について、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチドと、それぞれ２つまたは３つのタンデムオリゴヌクレオチドの配列で構成される２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドとを試験した。３つの１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは単独で、２８核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドまたは４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドよりもレベルは低かったものの、翻訳を阻害することができた。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸と相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して、９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド全長にわたって標的核酸に対して少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に対して１００％または完全に相補的である部分を含む。特定の実施形態では、完全な相補性を有する部分の核酸塩基長は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と比較して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、そのようなミスマッチによって低減するが、非標的に対する活性は、より大きな量で低減する。したがって、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの選択性は改善する。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に位置する。特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端を開始位置とすると位置１、位置２、位置３、位置４、位置５、位置６、位置７、位置８、位置９、位置１０、または位置１１に存在する。特定の実施形態では、ミスマッチは、５’ウィング領域または３’ウィング領域の５’末端を開始位置とすると位置１、位置２、位置３、位置４、位置５、または位置６に存在する。
Ｂ．ＰＭＰ２２
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、または当該オリゴヌクレオチドからなり、標的核酸はＰＭＰ２２である。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２核酸は、配列番号１に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００３０４．３）、配列番号２に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００１７．１１のヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００）、配列番号３に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿１５３３２１．２）、配列番号４に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１２８１４５５．１）、配列番号５に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１２８１４５６．１）、配列番号６に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＲ＿１０４０１７．１）、配列番号７に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＲ＿１０４０１８．１）、または配列番号８に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＡＫ３００６９０．１）を有する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、または当該オリゴヌクレオチドからなり、標的核酸はＰＭＰ２２である。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２核酸は、配列番号１に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００３０４．３）、配列番号２に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００１７．１１のヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００）、配列番号３に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿１５３３２１．２）、配列番号４に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１２８１４５５．１）、配列番号５に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００１２８１４５６．１）、配列番号６に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＲ＿１０４０１７．１）、配列番号７に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＲ＿１０４０１８．１）、または配列番号８に示される配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＡＫ３００６９０．１）を有する。
特定の実施形態では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８と相補的なオリゴマー化合物と細胞とを接触させることによってＰＭＰ２２ ＲＮＡの量が低減され、特定の実施形態ではＰＭＰ２２タンパク質の量が低減される。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、または配列番号８と相補的なオリゴマー化合物と細胞との接触によって脱髄が低減され、及び／または軸索損傷及び／または軸索消失が低減される。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基からなる。
Ｃ．特定の組織における特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、または当該オリゴヌクレオチドからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現する。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、末梢神経系を構成する細胞及び組織である。そのような組織には、坐骨神経、脛骨神経、腓骨神経、腓腹神経、橈骨神経、正中神経、及び尺骨神経が含まれる。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、または当該オリゴヌクレオチドからなり、標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現する。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、末梢神経系を構成する細胞及び組織である。そのような組織には、坐骨神経、脛骨神経、腓骨神経、腓腹神経、橈骨神経、正中神経、及び尺骨神経が含まれる。
ＶＩ．特定の医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載されているのは、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物である。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液及び１つ以上のアンチセンス化合物を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているのは、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物である。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩溶液及び１つ以上のアンチセンス化合物を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、医薬組成物は、本質的に、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬学的に許容される活性な、及び／または不活性な物質と混合され得る。組成物及び医薬組成物を製剤化するための方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むが、これらに限定されないいくつかの基準に依存する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはそのようなエステルの塩を含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む対象への投与時に、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することができる１つ以上のオリゴヌクレオチドを含む。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物を対象とする。好適な薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合した１つ以上のコンジュゲート基を含み、コンジュゲート基は、体内の内在性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において用いられている。特定のそのような方法において、オリゴマー化合物などの核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。特定の方法において、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の存在を伴わずに形成される。特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、筋肉組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、送達システムを含む。送達システムの例は、リポソーム及びエマルションを含むが、これらに限定されない。特定の送達システムは、疎水性化合物を含むものを含む特定の医薬組成物を調製するのに有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が用いられる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供されるオリゴマー化合物を含む１つ以上の薬剤が特定の組織または細胞型に送達されるように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性の特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）、神経内、神経周囲など）のために調製される。特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理的食塩水緩衝液などの中で製剤化される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、または保存剤として役立つ成分）が含まれる。特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル中で提供されるか、または多用量容器中で提供される。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。注射用の医薬組成物における使用に好適な特定の溶媒は、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームを含むが、これらに限定されない。
特定の条件の下では、本明細書に開示の特定の化合物は酸として働く。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で描画もしくは記載されるか、またはイオン化し、カチオン（塩）と結合した形態で描画もしくは記載され得るが、そのような化合物は、その水溶液中ではそのような形態の間での平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸形態、アニオン形態、及び塩形態の間での平衡状態で存在する。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物は、そのような形態を全て含むことが意図される。さらに、特定のオリゴヌクレオチドは、そのような結合をいくつか有し、そうした結合は、その各々が平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置が全て平衡状態にある形態の集合体として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、そのような形態を全て含むことが意図される。描画構造は必然的に単一形態を示す。しかしながら、別段の指定がない限り、そのような図面は、同様に、対応形態を含むことが意図される。本明細書では、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全または部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオン結合し得た形態を明確に全て含む。特定の場合、１つ以上の特定のカチオンが特定される。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は水中に存在する。特定のそのような実施形態では、所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌを用いて溶液のｐＨが調整される。
本明細書では、特定の具体的な用量が記載される。用量は、投与単位の形態であり得る。明確には、ミリグラムでの修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の用量（または投与単位）は、遊離酸形態の修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の質量を示す。上記のように、水溶液中では遊離酸はアニオン形態と塩形態との平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、溶媒非含有、酢酸ナトリウム非含有、無水、かつ遊離の酸として存在するものと想定される。例えば、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物がナトリウム含有溶液中（例えば、生理食塩中）に存在する場合、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトンし、Ｎａ＋イオンと結合した状態で存在し得る。しかしながら、そのような状態ではあるが、プロトンの質量が用量の重量にカウントされ、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量にカウントされない。したがって、例えば、化合物番号１０８９８７０の１０ｍｇの用量または投与単位は、重量１０ｍｇの完全にプロトン化された分子の数と等しい。この重量は、溶媒非含有、酢酸ナトリウム非含有、かつ無水のナトリウム化された化合物番号１０８９８７０の１０．５７ｍｇに相当する。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、そのようなオリゴマー化合物の用量の計算に含められる。コンジュゲート基が酸も有する場合、コンジュゲート基は、用量を計算する目的では、同様に、完全にプロトンされたものと想定される。
ＶＩＩ．特定の組成物
１．化合物番号１０８９８７０
特定の実施形態では、化合物番号１０８９８７０は、コンジュゲート基及び修飾オリゴヌクレオチドからなるオリゴマー化合物として特徴付けられ、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基であり、６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基は、下記の構造：
によって表され、修飾オリゴヌクレオチドは、ＡＡＡＴＡＣＧＡＴＣＴＴＣＴＧＧ（配列番号２３９）という配列（５’→３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、配列中、ヌクレオシド１～３及びヌクレオシド１４～１６（５’→３’）は各々、ｃＥｔ糖部分を含み、ヌクレオシド４～１３は各々、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
１．化合物番号１０８９８７０
特定の実施形態では、化合物番号１０８９８７０は、コンジュゲート基及び修飾オリゴヌクレオチドからなるオリゴマー化合物として特徴付けられ、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基であり、６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基は、下記の構造：
特定の実施形態では、化合物番号１０８９８７０は、下記の化学表記：
（６－パルミタミドヘキシル）ｏ Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ（配列番号２３９）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｋはｃＥｔ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｏはホスホジエステル結合であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
（６－パルミタミドヘキシル）ｏ Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ（配列番号２３９）
によって表され、
表記中、
Ａはアデニン核酸塩基であり、
ｍＣは５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇはグアニン核酸塩基であり、
Ｔはチミン核酸塩基であり、
ｋはｃＥｔ糖部分であり、
ｄは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｏはホスホジエステル結合であり、
ｓはホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、化合物番号１０８９８７０は、下記の化学構造：
によって表されるものまたはその塩である。
特定の実施形態では、化合物番号１０８９８７０のナトリウム塩は、下記の化学構造：
によって表される。
ＶＩＩＩ．特定のホットスポット領域
特定の実施形態では、以下に特定される範囲中の核酸塩基は、ＰＭＰ２２核酸のホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２核酸のホットスポット領域内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖は、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均６０％超のＰＭＰ２２ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、そのようなオリゴマー二本鎖はＲＮＡｉ剤である。
特定の実施形態では、以下に特定される範囲中の核酸塩基は、ＰＭＰ２２核酸のホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、ＰＭＰ２２核酸のホットスポット領域内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖は、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均６０％超のＰＭＰ２２ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、そのようなオリゴマー二本鎖はＲＮＡｉ剤である。
１．配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む。
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む。
特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、核酸塩基長が２３である第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、核酸塩基長が２１である第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドは、その長さにわたって第１の修飾オリゴヌクレオチドと１００％相補的である。
配列番号３５３～３７５の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３内と相補的である。
化合物番号１５７９６８３～１５７９６８７、１５７９７００～１５７９７０６、１５７９７２０～１５７９７２３、１５７９７３６～１５７９７４１の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖は、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも３７％のＰＭＰ２２ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均７０％のＰＭＰ２２ ＲＮＡ低減率を達成する。
２．配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む。
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９はホットスポット領域を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖は、第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む。
特定の実施形態では、第１のオリゴマー化合物は、核酸塩基長が２３である第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、第２のオリゴマー化合物は、核酸塩基長が２１である第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、第２の修飾オリゴヌクレオチドは、その長さにわたって第１の修飾オリゴヌクレオチドと１００％相補的である。
配列番号１５５５、配列番号５５８～６１９、配列番号６２３、配列番号６２４の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９内と相補的である。
化合物番号１５８０２８７、化合物番号１５８０２９０、化合物番号１５８０３０３～１５８０３０８、化合物番号１５８０３２１～１５８０３２６、化合物番号１５８０３３９～１５８０３４４、化合物番号１５８０３５７～１５８０３６２、化合物番号１５８０３７５～１５８０３８０、化合物番号１５８０３９３～１５８０３９８、化合物番号１５８０４１１～１５８０４１６、化合物番号１５８０４２９～１５８０４３４、化合物番号１５８０４４７～１５８０４５２、化合物番号１５８０４６５～１５８０４７０、化合物番号１５８０４８３、化合物番号１５８０４８７、化合物番号１５８０４８８の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９内と相補的である。
特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖は、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも３７％のＰＭＰ２２ ＲＮＡ低減率を達成する。特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９内と相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで平均６４％のＰＭＰ２２ ＲＮＡ低減率を達成する。
ＩＸ．特定の比較組成物
特定の実施形態では、化合物番号６８４２６７が比較化合物であり、化合物番号６８４２６７は、ＡＴＣＴＴＣＡＡＴＣＡＡＣＡＧＣ（配列番号１８）という配列（５’→３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、配列中、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンであり、ヌクレオシド１～３及びヌクレオシド１４～１６は各々、ｃＥｔ修飾糖を含む。化合物番号６８４２６７については、ＷＯ２０１７１５６２４２に以前に記載されており、当該文献は参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、化合物番号６８４２６７が比較化合物であり、化合物番号６８４２６７は、ＡＴＣＴＴＣＡＡＴＣＡＡＣＡＧＣ（配列番号１８）という配列（５’→３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、配列中、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンであり、ヌクレオシド１～３及びヌクレオシド１４～１６は各々、ｃＥｔ修飾糖を含む。化合物番号６８４２６７については、ＷＯ２０１７１５６２４２に以前に記載されており、当該文献は参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、化合物番号６８４３９４が比較化合物であり、化合物番号６８４３９４は、ＡＴＴＡＴＴＣＡＧＧＴＣＴＣＣＡ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１９）という配列（５’→３’）を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーであり、配列中、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンであり、ヌクレオシド１～３及びヌクレオシド１４～１６は各々、ｃＥｔ修飾糖を含む。化合物番号６８４３９４については、ＷＯ２０１７１５６２４２に以前に記載されており、当該文献は参照によって本明細書に組み込まれる。
実施例２に示されるように、化合物番号６８４３９４は、化合物番号６８４２６７と比較してトランスジェニックマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの有効性が高い。例えば、表４に示されるように、Ｃ２２トランスジェニックマウスにおける複数回用量試験（１週間に１回の５０ｍｇ／ｋｇ用量を３回投与）において化合物番号６８４３９４によって達成された対対照発現レベル％は２９％であった一方で、Ｃ２２トランスジェニックマウスにおける複数回用量試験において化合物番号６８４２６７によって達成された対対照発現レベル％は６４％であった。したがって、化合物番号６８４３９４は、Ｃ２２トランスジェニックマウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を見る上で適した比較化合物である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、その特性（ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性など）が１つ以上改善されていることから、化合物番号６８４３９４と比較して優れたものである。
参照による非限定的な開示及び組み込み
本明細書に列挙される各文献及び特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に列挙される各文献及び特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の特定の化合物、組成物、及び方法がある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号などの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表が必要に応じて各々の配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれか一方と特定するが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のそのような指定が、特定の事例において、任意であることを容易に認識する。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりの２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりのチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載され得る。したがって、配列表中のものを含むが、これらに限定されない本明細書において提供される核酸配列は、修飾核酸塩基を有するそのような核酸を含むが、これらに限定されない天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含するよう意図されている。さらなる例として非限定的に、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾または非修飾にかかわらず、ＲＮＡ塩基を含むそのような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するもの、ならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するもの、ならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」であって、式中、ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示すものなどの他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含むものを含むが、これらに限定されないそのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含する。
本明細書に記載される特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の点で、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマーなどの場合、αもしくはβ、またはアミノ酸などの場合（Ｄ）もしくは（Ｌ）と定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性配置を生じさせる。特定の立体異性配置を有するものとして描画または記載されている本明細書で提供される化合物は、示された化合物のみを含む。未定義の立体化学で描画または記載されている本明細書で提供される化合物は、特に明記しない限り、それらの立体ランダム及び光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な異性体を含む。同様に、本明細書の化合物の互変異性形態もまた、他に示されない限り含まれる。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩形態を含むことを意図している。
本明細書において記載される化合物は、１つ以上の原子が示された元素の非放射性同位体または放射性同位体で置き換えられたような変形を含む。例えば、水素原子を含む本明細書における化合物は、１Ｈ水素原子の各々についての全ての起こりうる重水素置換を包含する。本明細書の化合物に包含される同位体置換は、１Ｈの代わりの２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりの１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりの１５Ｎ、１６Ｏの代わりの１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりの３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、非放射性同位体置換は、治療または研究のツールとしての使用に有益である新規の特性をオリゴマー化合物に与え得る。特定の実施形態では、放射性同位体置換は、化合物をイメージングなどの研究または診断の目的に好適になし得る。
特定の条件下で、本明細書に開示される特定の化合物は酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態、またはイオン化され、カチオン（塩）形態と関連して描画または記述され得るが、そのような化合物の水溶液は、そのような形態間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合は、遊離酸、アニオン、及び塩の形態の間で平衡状態で存在する。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、そのような全ての形態を含むことを意図している。さらに、特定のオリゴヌクレオチドはいくつかのそのような結合を有し、それらの各々は平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、全て平衡状態にある複数の位置に形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、そのような全ての形態を含むことを意図している。描かれた構造は、必然的に単一の形態を表す。それにもかかわらず、特に明記しない限り、そのような図面は対応する形態を同様に含むことを意図している。本明細書において、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全にまたは部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと結合し得る全てのそのような形態を明示的に含む。特定の例では、１つ以上の特定のカチオンが同定される。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中に存在する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は水中に存在する。特定のそのような実施形態では、所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌを用いて溶液のｐＨが調整される。
ここでは、特定の具体的な用量について説明する。用量は、投与単位の形態であり得る。明確にするために、ミリグラム単位の修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の用量（または投与単位）は、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上述のように、水溶液中で、遊離酸はアニオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、用量を計算する目的で、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、溶媒非含有、酢酸ナトリウム非含有、無水、遊離酸として存在すると想定されている。例えば、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物がナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）中にある場合、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと結合し得る。しかしながら、プロトンの質量は用量の重量にカウントされるにもかかわらず、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量にカウントされない。したがって、例えば、化合物番号１０８９８７０の１０ｍｇの用量または投与単位は、１０ｍｇの重量の完全にプロトン化された分子の数に等しい。この重量は、溶媒非含有、酢酸ナトリウム非含有、かつ無水のナトリウム化された化合物番号１０８９８７０の１０．５７ｍｇに相当する。オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む場合、コンジュゲート基の質量は、そのようなオリゴマー化合物の用量の計算に含まれる。コンジュゲート基も酸を有する場合、コンジュゲート基は、用量を計算する目的で同様に完全にプロトン化されていると想定される。
下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を例示するものであり、限定ではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、そうした特定の実施形態を一般に適用することを企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、同じまたは同様のモチーフを有する追加のオリゴヌクレオチドに対する合理的な裏付けとなる。さらに、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に見られる場合、別段の指定がない限り、他の高親和性修飾も同じ位置に適するものと見なされる。
実施例１：ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示されるように設計した。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示されるように設計した。
表１に示される修飾オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基が結合した当該コンジュゲート基結合型の３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。このコンジュゲート基は、下記の構造：
を有する。
これらのギャップマーのヌクレオシド長は１６であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィング及び３’ウィングは各々、３つのｃＥｔヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
これらのギャップマーのヌクレオシド長は１６であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィング及び３’ウィングは各々、３つのｃＥｔヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。以下の表に記載の修飾オリゴヌクレオチドは各々、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００３０４．３）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００１７．１１のヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００）と１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、その特定の標的核酸配列と修飾オリゴヌクレオチドとが１００％相補的ではないことを示す。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、表２に示されるように設計した。表２に示される修飾オリゴヌクレオチドは、示される混合糖モチーフを有する１６マーギャップマーであり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。ヌクレオシド間結合は全て、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。表２に示される修飾オリゴヌクレオチドは、当該修飾オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基が結合した当該コンジュゲート基結合型のものである。このコンジュゲート基は、下記の構造：
を有する。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、表３に示されるように設計した。表３に示される修飾オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基が結合した当該コンジュゲート基結合型の３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。このコンジュゲート基は、下記の構造：
を有する。これらのギャップマーのヌクレオシド長は１６であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィング及び３’ウィングは各々、３つのｃＥｔヌクレオシドからなる。これらのギャップマーの糖モチーフは、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。これらのギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは以下の表に記載されており、式中、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を指し、「ｑ」は、メトキシプロピルホスホネート（ＭＯＰ）ヌクレオシド間結合を指す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
実施例２：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対する修飾オリゴヌクレオチドの作用
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウスを各１～４匹のマウスの群に分け、これらのＣ２２マウスに対して皮下注射によって修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇで投与した（この注射投与は１週間に１回行い、合計３回の注射を行った）。１～４匹のマウスの群には皮下注射によってＰＢＳを投与した（この注射投与は１週間に１回行い、合計３回の注射を行った）。この群は、他の群との比較のための対照群となる。各実験における処理群のマウスの数は、以下の各実験表中に「ｎ」数として記載される。最後の注射から７２時間後にマウスを屠殺し、坐骨神経から全ＲＮＡを単離して分析用とした。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルの測定は、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（フォワード配列ＣＴＴＧＣＴＧＧＴＣＴＧＴＧＣＧＴＧＡＴ（本明細書では配列番号９として指定される）、リバース配列ＡＣＣＧＴＡＧＧＡＧＴＡＡＴＣＣＧＡＧＴＴＧＡＧ（本明細書では配列番号１０として指定される）、プローブ配列ＣＡＴＣＴＡＣＡＣＧＧＴＧＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧ（本明細書では配列番号１１として指定される））を使用して定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって行った。結果は、マウスシクロフィリンＡで正規化され、ＰＢＳ対照のものに対するヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセントとして示される。シクロフィリンＡの増幅は、マウスプライマープローブセットｍｃｙｃｌｏ２４（フォワード配列ＴＣＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡ（本明細書では配列番号１２として指定される）、リバース配列ＡＴＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＧＴＣＧＡ（本明細書では配列番号１３として指定される）、プローブ配列ＣＣＡＴＧＧＴＣＡＡＣＣＣＣＡＣＣＧＴＧＴＴＣ（本明細書では配列番号１４として指定される））を使用して行った。「‡」という記号によって印付けされた値は、修飾オリゴヌクレオチドとプライマープローブセットの増幅領域とが相補的であることを示す。増幅領域と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性の測定には、追加のアッセイが使用され得る。
実施例３：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対する修飾オリゴヌクレオチドの作用
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウスを各１～３匹のマウスの群に分け、これらのＣ２２マウスに対して静脈内注射によって修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇの単一用量で投与した。１～３匹のマウスの群に対して静脈内注射によって単一用量のＰＢＳを投与した。この群は、他の群との比較のための対照群となる。処理から１７日後にマウスを屠殺した。各実験における処理群のマウスの数は、以下の各実験表中に「ｎ」数として記載される。坐骨神経から全ＲＮＡを単離して分析用とした。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルの測定は、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用して定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって行った。結果は、マウスシクロフィリンＡで正規化され、ＰＢＳ対照のものに対するヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセントとして示される。シクロフィリンＡの増幅は、マウスプライマープローブセットｍｃｙｃｌｏ２４（本明細書の上記のもの）を使用して行った。
「‡」という記号によって印付けされた値は、修飾オリゴヌクレオチドとプライマープローブセットの増幅領域とが相補的であることを示す。増幅領域と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性の測定には、追加のアッセイが使用され得る。そのような場合、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３５６７０（フォワード配列ＡＧＡＡＡＴＣＴＧＣＴＴＧＧＡＡＧＡＡＧＧＧ（本明細書では配列番号１５として指定される）、リバース配列ＡＣＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＴＧＡＴＡＣＴ（本明細書では配列番号１６として指定される）、プローブ配列ＡＧＣＡＡＣＡＧＧＡＧＧＡＧＣＡＴＴＣＴＧＧＣ（本明細書では配列番号１７として指定される））を使用する追加のｑＲＴＰＣＲアッセイを行ってそのような修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定した。
実施例４：
トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対するｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドの作用
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対するｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドの作用
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
１～２匹のＣ２２マウスを各々が含む群に対して、静脈内注射によって修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇの単一用量で投与した。１～２匹のＣ２２マウスの群に対して静脈内注射によって単一用量のＰＢＳを投与した。このマウスは、他の群との比較のための対照群となる。処理から１４日後にマウスを屠殺した。各実験における処理群のマウスの数は、以下の各実験表中に「ｎ」数として記載される。坐骨神経から全ＲＮＡを単離して分析用とした。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルの測定は、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用して定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって行った。結果は、マウスシクロフィリンＡで正規化され、ＰＢＳ対照のものに対するヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセントとして示される。シクロフィリンＡの増幅は、マウスプライマープローブセットｍｃｙｃｌｏ２４（本明細書の上記のもの）を使用して行った。
実施例５：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対する修飾オリゴヌクレオチドの作用
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウスを各１～３匹のマウスの群に分け、これらのＣ２２マウスに対して静脈内注射によって修飾オリゴヌクレオチドを３０ｍｇ／ｋｇの単一用量で投与した。１～３匹のマウスの群に対して静脈内注射によって単一用量のＰＢＳを投与した。この群は、他の群との比較のための対照群となる。処理から１４日後にマウスを屠殺した。各実験における処理群のマウスの数は、以下の各実験表中に「ｎ」数として記載される。坐骨神経から全ＲＮＡを単離して分析用とした。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルの測定は、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用して定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって行った。結果は、マウスシクロフィリンＡで正規化され、ＰＢＳ対照のものに対するヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセントとして示される。シクロフィリンＡの増幅は、マウスプライマープローブセットｍｃｙｃｌｏ２４（本明細書の上記のもの）を使用して行った。
実施例６：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対する修飾オリゴヌクレオチドの作用（複数用量）
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウスを各３匹のマウスの群に分け、これらのＣ２２マウスに対して静脈内注射によって単一用量の修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示される用量で投与した。３匹のマウスの群に対して静脈内注射によって単一用量のＰＢＳを投与した。この群は、他の群との比較のための対照群となる。処理から１４～１８日後にマウスを屠殺した。坐骨神経から全ＲＮＡを単離して分析用とした。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルの測定は、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用して定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって行った。結果は、マウスシクロフィリンＡで正規化され、ＰＢＳ対照のものに対するヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセントとして示される。シクロフィリンＡの増幅は、マウスプライマープローブセットｍｃｙｃｌｏ２４（本明細書の上記のもの）を使用して行った。
実施例７：Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるヒトＰＭＰ２２標的指向性修飾オリゴヌクレオチドの忍容性
Ｂａｌｂ／ｃマウスは、安全性及び有効性の試験に頻繁に利用される多目的マウスモデルである。上記の試験から選択した修飾オリゴヌクレオチドでマウスを処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
Ｂａｌｂ／ｃマウスは、安全性及び有効性の試験に頻繁に利用される多目的マウスモデルである。上記の試験から選択した修飾オリゴヌクレオチドでマウスを処理し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
２～３匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの群に対して修飾オリゴヌクレオチドを１５０ｍｇ／ｋｇの単一用量で皮下注射した。２～４匹の雌性ＣＤ－１マウスの一群にはＰＢＳを注射した。処理から７２～９６時間後にマウスを安楽死させた。各実験における処理群のマウスの数は、以下の各実験表中に「ｎ」数として記載される。
肝臓及び腎臓の機能に対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を評価するために、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿中レベルを、自動化臨床化学分析機器（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果は以下の表に示される。各表は、個々の実験から得られた結果を表す。
実施例８：ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示されるように設計した。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に示されるように設計した。
表３２に示される修飾オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ ｃＥｔギャップマーである。これらのギャップマーのヌクレオシド長は１６であり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィング及び３’ウィングは各々、３つのｃＥｔヌクレオシドからなる。これらのギャップマーのモチーフは、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ（５’→３’）であり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。以下の表に記載の修飾オリゴヌクレオチドは各々、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００３０４．３）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００１７．１１のヌクレオチド１５２２７００１～１５２６８０００）と１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、その特定の標的核酸配列と修飾オリゴヌクレオチドとが１００％相補的ではないことを示す。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表３３に示されるように設計した。表３３に示される修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表に示される混合糖モチーフを有する１６マーギャップマーであり、式中、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表す。ヌクレオシド間結合は全て、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各シトシン残基は５－メチルシトシンであるが、下線が付いた太字の「
」によって示される場合に限っては、そのシトシンはメチル化されていない。
実施例９：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＭＰ２２に対する修飾オリゴヌクレオチドの作用
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウス（Ｈｕｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５，５６３－５６９（１９９６）及びＶｅｒｈａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０，３８６－３９８（２０１１）に記載のもの）は、内在性のマウスＰＭＰ２２を発現するとともに、ヒトＰＭＰ２２導入遺伝子を過剰発現する。症候性Ｃ２２マウスにおいてヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドの作用を試験した。
Ｃ２２マウスを各１～２匹のマウスの群に分け、これらのＣ２２マウスに対して、以下の表に示されるように静脈内注射によって修飾オリゴヌクレオチドを５０ｍｇ／ｋｇの単一用量で投与した。１～３匹のマウスの群に対して静脈内注射によって単一用量のＰＢＳを投与した。この群は、他の群との比較のための対照群となる。処理から１４～１７日後にマウスを屠殺した。各実験における処理群のマウスの数は、以下の各実験表中に「ｎ」数として記載される。坐骨神経から全ＲＮＡを単離して分析用とした。ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡのレベルの測定は、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（フォワード配列ＣＴＴＧＣＴＧＧＴＣＴＧＴＧＣＧＴＧＡＴ（本明細書では配列番号９として指定される）、リバース配列ＡＣＣＧＴＡＧＧＡＧＴＡＡＴＣＣＧＡＧＴＴＧＡＧ（本明細書では配列番号１０として指定される）、プローブ配列ＣＡＴＣＴＡＣＡＣＧＧＴＧＡＧＧＣＡＣＣＣＧＧ（本明細書では配列番号１１として指定される））を使用して定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって行った。データは対照群で正規化されており、以下の表に示される。
実施例１０：ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計及び合成した。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。以下の表に記載の各修飾オリゴヌクレオチドは配列番号２（本明細書の上記のもの）と１００％相補的である。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計及び合成した。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾オリゴヌクレオチドと相補的な標的核酸配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。以下の表に記載の各修飾オリゴヌクレオチドは配列番号２（本明細書の上記のもの）と１００％相補的である。
以下の表に示される修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド長は１６である。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、以下の表中の「糖モチーフ（５’→３’）」という名称の縦列に記載されており、式中、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、以下の表中の「ヌクレオシド間結合モチーフ（５’→３’）」という名称の縦列に記載されており、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｚ」は、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
以下の表に示される修飾オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基が結合した当該コンジュゲート基結合型のものである。このコンジュゲート基は、下記の構造：
を有する。
以下の表に示される修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド長は１６である。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、以下の表中の「糖モチーフ（５’→３’）」という名称の縦列に記載されており、式中、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、以下の表中の「ヌクレオシド間結合モチーフ（５’→３’）」という名称の縦列に記載されており、式中、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｚ」は、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
実施例１１：ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対する修飾オリゴヌクレオチドのｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用（複数用量）
上記の実施例から選択した修飾オリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞において様々な用量で試験した。以下の表に特定される修飾オリゴヌクレオチドを様々な濃度で用いてフリー取り込みを行って密度１０，０００個細胞／ウェルの培養Ａ４３１細胞を処理した。約７２時間の処理時間の経過後に細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＮＡレベルの測定にはヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＧＡＰＤＨ（フォワード配列ＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣ（本明細書では配列番号９４６として指定される）、リバース配列ＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴＴＣ（本明細書では配列番号９４７として指定される）、プローブ配列ＣＡＡＧＣＴＴＣＣＣＧＴＴＣＴＣＡＧＣＣＸ（本明細書では配列番号９４８として指定される））によって調整した総ＲＮＡ含量で正規化した。結果は、非処理対照細胞中の量に対するＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセント（対ＵＴＣ％）として示される。
上記の実施例から選択した修飾オリゴヌクレオチドを、Ａ４３１細胞において様々な用量で試験した。以下の表に特定される修飾オリゴヌクレオチドを様々な濃度で用いてフリー取り込みを行って密度１０，０００個細胞／ウェルの培養Ａ４３１細胞を処理した。約７２時間の処理時間の経過後に細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＮＡレベルの測定にはヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＧＡＰＤＨ（フォワード配列ＧＡＡＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣ（本明細書では配列番号９４６として指定される）、リバース配列ＧＡＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＧＡＴＴＴＣ（本明細書では配列番号９４７として指定される）、プローブ配列ＣＡＡＧＣＴＴＣＣＣＧＴＴＣＴＣＡＧＣＣＸ（本明細書では配列番号９４８として指定される））によって調整した総ＲＮＡ含量で正規化した。結果は、非処理対照細胞中の量に対するＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセント（対ＵＴＣ％）として示される。
実施例１２：ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的なアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを含むＲＮＡｉ化合物の設計
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的なアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと、当該アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと相補的なセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと、を含むＲＮＡｉ化合物を下記のように設計した。
ヒトＰＭＰ２２核酸と相補的なアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと、当該アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと相補的なセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと、を含むＲＮＡｉ化合物を下記のように設計した。
「開始部位」は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと相補的なヒト遺伝子配列中ヌクレオシドのうちで最も５’側に位置するヌクレオシドを示す。「終結部位」は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと相補的なヒト遺伝子配列中ヌクレオシドのうちで最も３’側に位置するヌクレオシドを示す。以下の表に記載の各修飾アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオシドは、配列番号１（本明細書の上記のもの）と１００％相補的である。
以下の表に示されるＲＮＡｉ化合物は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドからなる。以下の表では、各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドのヌクレオシド長は２３であり、各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙ（５’→３’）という糖モチーフ（各「ｙ」は２’－Ｏ－Ｍｅ糖部分を表し、各「ｆ」は２’－Ｆ糖部分を表す）及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフ（各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）を有する。以下の表に示される各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドのヌクレオシド長は２１であり、各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、ｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆ（５’→３’）という糖モチーフ（各「ｙ」は２’－Ｏ－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」は２’－Ｆ糖部分を表す）及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフ（各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）を有する。各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは標的核酸（ＰＭＰ２２）と相補的であり、各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドはアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド（５’→３’）の最初の２１個のヌクレオシドと相補的であり、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの最後の２つの３’－ヌクレオシドは、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと対を形成しない（突出ヌクレオシドとなる）。
以下の表では、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドのヌクレオシド長は２２であり、このアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙ（５’→３’）という糖モチーフ（各「ｙ」は２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、各「ｆ」は２’－フルオロリボシル糖を表す）及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフ（各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）を有する。以下の表に示される各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドのヌクレオシド長は２０であり、各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、ｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙ（５’→３’）という糖モチーフ（各「ｙ」は２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、各「ｆ」は２’－フルオロリボシル糖を表す）及びｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓ（５’→３’）というヌクレオシド間結合モチーフ（各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す）を有する。アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは標的核酸（ＰＭＰ２２）と相補的であり、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドはアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド（５’→３’）の最初の２０個のヌクレオシドと相補的であり、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの最後の２つの３’－ヌクレオシドは、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと対を形成しない（突出ヌクレオシドとなる）。
実施例１３：ヒトＰＭＰ２２ ＲＮＡに対するＲＮＡｉ化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用（単一用量）
同じ培養条件の下で一連の実験において上記の二本鎖ＲＮＡｉ化合物を試験した。各実験の結果は、以下の個別の表に示される。
同じ培養条件の下で一連の実験において上記の二本鎖ＲＮＡｉ化合物を試験した。各実験の結果は、以下の個別の表に示される。
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して密度２０，０００個細胞／ウェルの培養Ａ４３１細胞に２０ｎＭのＲＮＡｉ化合物をトランスフェクトした。約２４時間の処理時間の経過後に細胞からＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを測定した。ＲＮＡレベルの測定にはヒトプライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量で正規化した。結果は、非処理対照細胞中の量に対するＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセント（対ＵＴＣ％）として示される。「†」によって印付けされた値は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドとプライマープローブセットの増幅領域とが相補的であることを示す。アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが増幅領域と相補的なＲＮＡｉ化合物の効力及び有効性の測定には、追加のアッセイが使用され得る。
実施例１４：ＲＮＡｉ化合物によるＡ４３１細胞中のヒトＰＭＰ２２の用量依存的な阻害
上記の実施例から選択したＲＮＡｉ化合物を、Ａ４３１細胞において様々な用量で試験した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して、以下の表に特定されるＲＮＡｉ化合物を様々な濃度で用いて密度２０，０００個細胞／ウェルの培養Ａ４３１細胞を処理した。約２４時間の処理時間の経過後に細胞から全ＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用して上記のようにＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量で正規化した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡの減少は、非処理対照細胞のものに対するＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセント（対ＵＴＣ％）として以下の表に示される。
上記の実施例から選択したＲＮＡｉ化合物を、Ａ４３１細胞において様々な用量で試験した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して、以下の表に特定されるＲＮＡｉ化合物を様々な濃度で用いて密度２０，０００個細胞／ウェルの培養Ａ４３１細胞を処理した。約２４時間の処理時間の経過後に細胞から全ＲＮＡを単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルを測定した。ヒトＰＭＰ２２プライマープローブセットＲＴＳ４５７９（本明細書の上記のもの）を使用して上記のようにＲＮＡレベルを測定した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した総ＲＮＡ含量で正規化した。ＰＭＰ２２ ＲＮＡの減少は、非処理対照細胞のものに対するＰＭＰ２２ ＲＮＡのパーセント（対ＵＴＣ％）として以下の表に示される。
各ＲＮＡｉ 化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算し、以下の表にも示される。ＩＣ５０値は、以下の式への最小二乗法によるフィッティングによって用量及びＰＭＰ２２ ＲＮＡレベルから計算した：ｌｏｇ（阻害剤）対正規化応答－－可変勾配、Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ勾配））。
Claims (120)
- １２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 前記ＰＭＰ２２核酸が、配列番号１～８のいずれかの核酸塩基配列を有する、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９５％または１００％相補的である、請求項１または請求項２に記載のオリゴマー化合物。
- １２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、または１６個の連続核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
- １２～５０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または２３個の連続核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項４に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１８～３２１のいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項４に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列からなる、請求項５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＭＰ２２核酸の等しい長さの部分と少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＰＭＰ２２核酸が、配列番号１～８のいずれかの核酸塩基配列を有する、請求項５～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項１～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項１～１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
- 前記二環式糖部分が２’－４’架橋を含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、請求項１３に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
- 前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－Ｆ糖部分である、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記糖代替物がモルホリノ及びＰＮＡから選択される、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１９に記載のオリゴマー化合物。
- 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がメトキシプロピルヌクレオシド間結合である、請求項１９に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１９に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２３に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメトキシプロピルヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメトキシプロピルヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、ｓｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓｓ、またはｓｓｓｓｓｓｑｓｓｓｓｓｓｓｓから選択される骨格モチーフを有し、式中、「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、「ｑ」がメトキシプロピルヌクレオシド間結合である、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項２９に記載のオリゴマー化合物。
- 各シトシンが５－メチルシトシンである、請求項３０に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、請求項１～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３２に記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域が６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、または６～１０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項３２または請求項３３に記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域と直接隣接する各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３２～３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記デオキシ領域が、１～６つの連結された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と５’側で隣接し、かつ１～６つの連結された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と３’側で隣接し、
前記５’外部領域の最も３’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含み、
前記３’外部領域の最も５’側に位置するヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３２～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記３’外部領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記５’外部領域の各ヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項３６または請求項３７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３２～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域
１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３２～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～４つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
８～１０個の連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～４つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々、及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３２～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
３～６つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を含み、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が下記の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
式中、各Ｎｋが二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが１～４である、請求項３２～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが糖モチーフを有し、前記糖モチーフが、
５つの連結ヌクレオシドからなる５’外部領域、
８つの連結ヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３つの連結ヌクレオシドからなる３’外部領域
を含み、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々がｃＥｔヌクレオシドであり、前記５’外部領域が下記の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、
各ＮｋがｃＥｔヌクレオシドであり、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが３以上であり、
前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３２～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記のもの（５’→３’）：
ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｄｙｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、またはｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｋｋｋから選択される糖モチーフを有し、式中、各「ｄ」が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」がｃＥｔ糖部分を表す、請求項１～４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。 - 前記オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含む、請求項４５に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート部分が親油性基である、請求項４６に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート部分が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルから選択される、請求項４７に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、請求項４８に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、請求項４６～４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、請求項４６～４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーがホスホジエステル結合を含む、請求項５１に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが１～３つのリンカーヌクレオシドを含む、請求項４６～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、請求項４６～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が下記の構造：
- 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項４６～５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項４６～５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、請求項４６～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 末端基を含む、請求項１～５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- 下記の化学表記：
（６－パルミタミドヘキシル）ｏ Ａｋｓ Ａｋｓ Ａｋｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｋｓ Ｇｋｓ Ｇｋ（配列番号２３９）
によって表される修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含むオリゴマー化合物であって、
表記中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｋがｃＥｔ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｏがホスホジエステル結合であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 - 下記の化学構造：
- ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項６１に記載のオリゴマー化合物。
- 下記の化学構造：
- 第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二本鎖。
- 前記第２のオリゴマー化合物が、８～８０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも８つの核酸塩基の相補的領域を含む、請求項６４に記載のオリゴマー二本鎖。
- １９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、または２３個の連続核酸塩基を含む、前記第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも１２個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。 - １９～２９個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号９４４の核酸塩基配列の少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、または２２個の連続核酸塩基を含む、前記第１のオリゴマー化合物と、
１５～２９個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも１２個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。 - ２３個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号３２２～６３２のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第１のオリゴマー化合物と、
２１個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号６３３～９４３のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドの等しい長さの部分と少なくとも９０％相補的である、前記オリゴマー二本鎖。 - ２２個の連結ヌクレオシドからなる第１の修飾オリゴヌクレオチドを含む第１のオリゴマー化合物であって、前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９４４の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第１のオリゴマー化合物と、
２０個の連結ヌクレオシドからなる第２の修飾オリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物であって、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号９４５の核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、前記第２のオリゴマー化合物と、
を含むオリゴマー二本鎖。 - 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが５’安定化ホスフェート基を含む、請求項６４～６９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記５’安定化ホスフェート基がシクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、請求項７１に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドがグリコール核酸（ＧＮＡ）糖代替物を含む、請求項６４～７１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが２’－ＮＭＡ糖部分を含む、請求項６４～７２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖部分を含む、請求項６４～７３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が二環式糖部分を含む、請求項７４に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項７５に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が非二環式修飾糖部分を含む、請求項７４に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項７７に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが糖代替物を含む、請求項６４～７８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項６４～７９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項８０に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項６４～８１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項６４～８２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフがｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフがｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、式中、各「ｏ」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、請求項６４～８３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項６４～８４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項８５に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがコンジュゲート基を含む、請求項６４～８６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記コンジュゲート基がコンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項８７に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項８７または請求項８８に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項８７または請求項８８に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、請求項８７～９０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記コンジュゲート部分が６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、請求項８７～９１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記コンジュゲート基が下記の構造：
- 前記コンジュゲート基が細胞標的指向性部分を含む、請求項８７～９３のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが末端基を含む、請求項６４～９４のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記末端基が脱塩基糖部分である、請求項９５に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５個、１０～３０個、１０～５０個、１２～２０個、１２～２５個、１２～３０個、１２～５０個、１３～２０個、１３～２５個、１３～３０個、１３～５０個、１４～２０個、１４～２５個、１４～３０個、１４～５０個、１５～２０個、１５～２５個、１５～３０個、１５～５０個、１６～１８個、１６～２０個、１６～２５個、１６～３０個、１６～５０個、１７～２０個、１７～２５個、１７～３０個、１７～５０個、１８～２０個、１８～２５個、１８～３０個、１８～５０個、１９～２０個、１９～２５個、１９～３０個、１９～５０個、２０～２５個、２０～３０個、２０～５０個、２１～２５個、２１～３０個、２１～５０個、２２～２５個、２２～３０個、２２～５０個、２３～２５個、２３～３０個、または２３～５０個の連結ヌクレオシドからなる、請求項６４～９６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが２３個の連結ヌクレオシドからなり、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドが２１個の連結ヌクレオシドからなる、請求項６４～９７のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙ（５’→３’）という糖モチーフを有し、前記第２の修飾オリゴヌクレオチドがｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆ（５’→３’）という糖モチーフを有し、式中、各「ｅ」が２’－ＭＯＥ糖を表し、各「ｙ」が２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」が２’－Ｆ糖部分を表す、請求項９８に記載のオリゴマー二本鎖。
- 前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが、
配列番号１の核酸塩基７６５～１０４３の等しい長さの部分、または
配列番号１の核酸塩基１７５３～１８５９の等しい長さの部分
と少なくとも８０％相補的である、請求項６４～９９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。 - 配列番号５５５、配列番号５５８～６１９、配列番号６２３、配列番号６２４、または配列番号３５３～３７５から選択される配列の少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を前記第１の修飾オリゴヌクレオチドが有する、請求項６４～１００のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
- アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記アンチセンス剤。
- 請求項６４～１０１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖であるアンチセンス剤。
- 前記アンチセンス剤が、
ＲＮａｓｅＨの活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮａｓｅＨ剤、または
ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化を介してＰＭＰ２２核酸の量を低減する能力を有するＲＮＡｉ剤
である、請求項１０２または請求項１０３に記載のアンチセンス剤。 - 請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル濃縮集団または請求項６４～１０１に記載のオリゴマー二本鎖のキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、前記キラル濃縮集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の立体化学配置が独立して選択される特定のものである修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項１０５に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合が（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々が（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項１０５に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、５’→３’の順でＳｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置を有する少なくとも３つの連続ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドが濃縮されたものである、請求項１０５に記載のキラル濃縮集団。
- 請求項１～６３のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または請求項６４～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー二本鎖の集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが立体ランダムである、前記集団。
- 請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６４～１０１のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖、請求項１０５～１０９のいずれかに記載の集団、または請求項１０２～１０４のいずれかに記載のアンチセンス剤と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、請求項１１０に記載の医薬組成物。
- 請求項１１０～１１２のいずれかに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
- ＰＭＰ２２関連疾患を治療する方法であって、ＰＭＰ２２関連疾患を有するまたはその発症リスクを有する個体に対して請求項１１０～１１２のいずれかに記載の医薬組成物を治療有効量で投与し、それによって前記ＰＭＰ２２関連疾患を治療することを前記方法が含む、前記方法。
- 前記ＰＭＰ２２関連疾患がデジェリン・ソッタス病である、実施形態１１４に記載の方法。
- 前記ＰＭＰ２２関連疾患がシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項１１４に記載の方法。
- 前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ａである、請求項１１６に記載の方法。
- 前記シャルコー・マリー・トゥース病がＣＭＴ１Ｅである、請求項１１６に記載の方法。
- 前記ＰＭＰ２２関連疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、請求項１１４～１１８のいずれかに記載の方法。
- 前記症状または特徴が、脱髄、軸索損傷及び／または軸索消失の進行、足筋及び下腿筋の筋力低下及び萎縮、足部変形、ならびに手の脱力及び衰えである、請求項１１９に記載の方法。
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