JP2023550411A - 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）リガンドの合成 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がんのような疾患の処置において有用な前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）リガンドの合成に関する。特に、本開示は、グルタミン酸－尿素－リジン（ＧＵＬ）部分と、放射性金属を含みうるキレート剤とを有する、ＰＳＭＡリガンドを合成するための方法に関する。
Description
本開示は、がんのような疾患の処置において有用な前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）リガンドの合成に関する。特に、本開示は、グルタミン酸－尿素－リジン（ＧＵＬ）部分と、放射性金属を含みうるキレート剤とを有する、ＰＳＭＡリガンドを合成するための方法に関する。
前立腺がんは、米国および欧州において最も広範に存在するがんのうちの１つである。特に、転移性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）は予後不良および生活の質の低下を伴う。
最近では、ＰＳＭＡが、原発がん病変および軟部組織／骨転移性疾患におけるその過剰発現が理由で、画像化および治療に好適な標的であると見なされることから、ＰＳＭＡリガンドをベースとする内部放射線療法が、前立腺がんを処置するための新たな開発の潮流となっている。また、ＰＳＭＡ発現は、大きなアンメットメディカルニーズが存在する患者集団を構成する、本疾患の最も悪性度の高い去勢抵抗性変種においていっそう高くなるようである（Marchal et al., Histol Histopathol, 2004, Jul; 19(3):715-8；Mease et al., Curr Top Med Chem, 2013, 13(8):951-62）。
ＰＳＭＡを標的化する多くの小分子リガンドのなかでも、最も広範に研究されている薬剤は尿素ベースの低分子量薬剤である。これらの薬剤は前立腺がんの臨床評価、およびＰＲＲＴ療法に好適であることが示された（Kiess et al., Q J Nucl Med Mol Imaging, 2015;59:241-68）。これらの薬剤のうちいくつかはグルタミン酸－尿素－リジン（ＧＵＬ）を標的化足場として有する。キレート剤とＧＵＬ部分との間にリンカーを結合させるための戦略に従って分子のクラスが作り出された。このアプローチは、金属キレート化部分を結合部位の外側に保持しながら尿素を結合部位に到達させるものである。この戦略は、その実証された高い取り込み性および保持性、ならびに速やかな腎クリアランスが理由で、異種移植ＰＳＭＡ陽性腫瘍において成功した（Banerjee et al., J Med Chem, 2013; 56:6108-21）。
また、国際公開第２０１７／１６５４７３号パンフレットでは、担腫瘍マウスにおいて放射線療法有効性を示す、１７７Ｌｕで標識された尿素ベースのＰＳＭＡリガンドが記載されている。
尿素ベースのＰＳＭＡリガンドに対する関心を理由として、費用対効果があり、かつ必須量の高純度製剤を送達することができる、合成方法を提供することが求められている。
本開示は、がん、特に前立腺がんのような疾患の処置において有用なＰＳＭＡリガンドを合成するための方法に関する。
本開示はまた、固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法に関する：
－ｍは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｍは４であり；
－ｑは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｑは１であり；
－ｎは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｎは４または５であり；
－ＲはＣ６～Ｃ１０アリール、および５～１０個の環原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され；前記アリールおよびヘテロアリールはＸで１回または複数回置換されており；
－Ｘは－Ｖ－Ｙであり；
－Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、Ｖは結合であり；
－Ｙはハロゲンであり；
－Ｃｈはキレート剤、通常はＤＯＴＡである。
第１の実施形態によれば、本方法は、以下のステップのうち少なくとも１つを含む：
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧおよびＰＧ１はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌはリンカーであり；
－ＰＧ２およびＰＧ３はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、活性化エステル基であり；
－ＬＧはイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基であり；
－ｍは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｍは４であり；
－ｑは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｑは１であり；
－ｐ＝ｑ－１であり；
－ＲはＣ６～Ｃ１０アリール、および５～１０個の環原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され；前記アリールおよびヘテロアリールはＸで１回または複数回置換されており；
－Ｘは－Ｖ－Ｙであり；
－Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、Ｖは結合であり；
－Ｙはハロゲンであり；
－ｎは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｎは４または５であり；
－Ｃｈはキレート剤、通常はＤＯＴＡである。
第２の実施形態によれば、本方法は、以下のステップのうち少なくとも１つを含む：
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ’およびＰＧ１’はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌ’はリンカーであり；
－ＰＧ２’およびＰＧ３’はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１’およびＲ２’はそれぞれ独立してＨ、活性化エステル基であり；
－ＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基であり；
－ｍは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｍは４であり；
－ｑは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｑは１であり；
－ｐ＝ｑ－１であり；
－ＲはＣ６～Ｃ１０アリール、および５～１０個の環原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され；前記アリールおよびヘテロアリールはＸで１回または複数回置換されており；
－Ｘは－Ｖ－Ｙであり；
－Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、Ｖは結合であり；
－Ｙはハロゲンであり；
－ｎは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｎは４または５であり；
－Ｃｈはキレート剤、通常はＤＯＴＡである。
本合成が固相合成を使用して行われるという事実は、費用対効果のある効率的な合成を可能にする。特に、本合成の全収率は、担持出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＩ’）に対して１０％以上でありうる。
定義
本明細書において使用される「固相合成」という用語は、反応性分子を不溶性材料（固体支持体、通常は樹脂）に化学的に結合させ、試薬を溶液相で加える、化合物の合成を意味する。通常はリンカーを通じて反応性分子を固体支持体に化学的に結合させる。固相合成は、ペプチドを合成するために一般的に使用されており、したがって、当業者は、固相合成を行うために使用される技術および装置に習熟している。固相ペプチド合成では、アミノ酸またはペプチドを通常はＣ末端を通じて固体支持体に結合させる。カップリング反応を通じて、新たなアミノ酸を結合したアミノ酸またはペプチドに付加する。予期しない反応の可能性があることから、通常は保護基を使用する。固相合成の使用によって、単純な濾過およびリンスにより中間体を単離および精製して、中間体の長時間で高コストの単離および精製を回避することが可能になる。
本明細書において使用される「固相合成」という用語は、反応性分子を不溶性材料（固体支持体、通常は樹脂）に化学的に結合させ、試薬を溶液相で加える、化合物の合成を意味する。通常はリンカーを通じて反応性分子を固体支持体に化学的に結合させる。固相合成は、ペプチドを合成するために一般的に使用されており、したがって、当業者は、固相合成を行うために使用される技術および装置に習熟している。固相ペプチド合成では、アミノ酸またはペプチドを通常はＣ末端を通じて固体支持体に結合させる。カップリング反応を通じて、新たなアミノ酸を結合したアミノ酸またはペプチドに付加する。予期しない反応の可能性があることから、通常は保護基を使用する。固相合成の使用によって、単純な濾過およびリンスにより中間体を単離および精製して、中間体の長時間で高コストの単離および精製を回避することが可能になる。
本明細書において使用される「担持化合物」という用語は、不溶性材料に、通常は樹脂に化学的に結合した化合物を意味する。
本明細書において使用される「樹脂担持化合物」(resin-based compound)という用語は、固体支持体である樹脂に化学的に結合した化合物を意味する。樹脂担持化合物は固相合成において使用される。
本明細書において使用される「リンカー」という用語は、不溶性材料に反応性分子を接続する二価の部分を意味する。
本明細書において使用される「保護基」という用語は、分子内の再生された官能基または他の官能基を攻撃しない容易に入手可能な試薬によって選択的に除去することができる化学置換基を意味する。好適な保護基は当技術分野において公知であり、開発が続けられている。好適な保護基は例えばWutz et al. ("Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition," Wiley-Interscience, 2007)に見ることができる。
特定の実施形態では、Wutz et al. (pages 533-643)に記載のカルボキシル基の保護用の保護基が使用される。いくつかの実施形態では、保護基は酸での処理により除去可能である。カルボキシル保護基の代表例としてはベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）が挙げられるがそれに限定されない。当業者は、保護基が必要になる適切な状況を認識するであろう。
特定の実施形態では、Wutz et al. (pages 696-927)に記載のアミノ基の保護用の保護基が使用される。アミノ保護基の代表例としてはｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）が挙げられるがそれに限定されない。当業者は、保護基が必要になる適切な状況を認識するであろう。
本明細書において使用される「活性化エステル基」という用語は、エステル官能基を活性化して求核攻撃に対するその感受性を高めるために使用される、電子求引性基を意味する。活性エステルは有機化学において一般的に使用されている。活性化エステル基としてはスクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルを挙げることができる。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香環である、６～１０個の環原子を含む１個の環または一緒に縮合した複数の芳香環を有する、多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を意味する。芳香環は、それに縮合した１～２個のさらなる環（本明細書に定義されるシクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）を場合によっては含んでもよい。好適なアリール基としては、フェニル環、ナフチル環、およびヘテロシクリルに縮合したフェニル環、例えばベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、１～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル官能基を意味する。好適なアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチル、ペンチルおよびその異性体（例えばｎ－ペンチル、イソペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（例えばｎ－ヘキシル、イソヘキシル）が挙げられる。
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語はフルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、またはヨード（－Ｉ）基を意味する。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子である、５～１０個の原子を含む１個の環または一緒に縮合したかもしくは共有結合的に連結された複数の芳香環を有する、多価不飽和芳香環系を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては四級化されていてもよい。これらの環はアリール環、シクロアルキル環、またはヘテロシクリル環に縮合していてもよい。これらのヘテロアリールの非限定的な例としてはフラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルが挙げられる。
本開示の様々な実施形態を本明細書に記載する。各実施形態において規定される特徴を他の規定される特徴と組み合わせることでさらなる実施形態を実現することができることが認識されよう。
本開示は、式（Ｉ）～（ＸＩＶ）および（Ｉ’）～（ＸＩＩ’）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物、ならびにそれらの水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、通常は生物学的にまたは他の点で望ましくないということがない、塩を意味する。薬学的に許容される塩の例としてはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、酢酸塩、または塩酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の合成
本開示はまた、固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を合成するための方法に関する：
本開示はまた、固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を合成するための方法に関する：
－ｍは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｍは４であり；
－ｑは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｑは１であり；
－ｎは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｎは４または５であり；
－ＲはＣ６～Ｃ１０アリール、および５～１０個の環原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され；前記アリールおよびヘテロアリールはＸで１回または複数回置換されており；
－Ｘは－Ｖ－Ｙであり；
－Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、Ｖは結合であり；
－Ｙはハロゲンであり；
－Ｃｈはキレート剤、通常はＤＯＴＡである。
１つの実施形態によれば、Ｒは、１個または複数のハロゲンで置換されたＣ６～Ｃ１０アリール、および１個または複数のハロゲンで置換されたピリジンからなる群から選択される。
１つの実施形態によれば、Ｒは以下からなる群から選択される：
特定の実施形態によれば、Ｒは以下から選択され、
特定の実施形態によれば、ＸはＢｒおよびＩから選択される。
有利には、Ｒは以下である。
Ｃｈは以下からなる群から選択されうる。
特定の実施形態によれば、Ｃｈは以下である。
特定の実施形態では、１つの実施形態によれば、Ｒは以下であり、
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の化合物である。
式（ＸＩＩＩ）の化合物はＰＳＭＡ－Ｒ２と呼ばれることがある。
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物である。
式（ＸＩＶ）の化合物はＰＳＭＡ－Ｃｐｄ ２と呼ばれることがある。
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩または酢酸塩である。
本方法において使用される樹脂は、固相合成において従来使用されている任意の種類の樹脂でありうる。これらの樹脂は当業者に周知である。樹脂としてはミクロポーラスポリスチレン樹脂またはマクロポーラスポリスチレン樹脂のようなポリスチレン樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、および共重合体樹脂を挙げることができる。リンカーＬまたはＬ’は酸不安定性リンカーであることが好ましい。酸不安定性リンカーは、酸性条件を使用する場合に、ステップｆ）またはｆ’）の間に切断可能である。リンカーＬまたはＬ’は、使用される樹脂に応じて異なり、それらは当業者に周知である。リンカー基ＬまたはＬ’を含む樹脂としては、ｐ－アルコキシベンジルアルコール樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）、４－（１’，１’－ジメチル－１’－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル－アラニル－アミノメチル樹脂（ＤＨＰＰ樹脂）、ジフェニルジアゾメタン樹脂（ＰＤＤＭ樹脂）、塩化トリチル、および２－クロロトリチルクロリド樹脂を挙げることができる。
保護基ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ’、およびＰＧ１’はそれぞれ独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択されうる。１つの実施形態によれば、ＰＧおよびＰＧ１はターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である。１つの実施形態によれば、ＰＧ’およびＰＧ１’はターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である。
保護基ＰＧ２、ＰＧ３、ＰＧ２’、およびＰＧ３’はそれぞれ独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から、好ましくはＤｄｅ、ｉｖＤｄｅ、およびＦｍｏｃからなる群から選択されうる。
１つの実施形態によれば、ＰＧ２およびＰＧ３は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。１つの実施形態によれば、ＰＧ２’はＮ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）またはＤｄｅであり、ＰＧ３’は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
ＤｄｅおよびｉｖＤｄｅがＰＧ２’として好ましい保護基である。特に、これらの基の脱保護は金属触媒の使用を必要とせず、これはＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して除去されるＡｌｌｏｃ保護基とは対照的である。さらに、これらの基はＭＭｔおよびＭｔｔほど嵩高くはなく、したがって、樹脂に対する添加量を多くすることができ、また、それらはＭｔｔよりも酸性条件に対する感受性が低い。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１’、およびＲ２’基はそれぞれ独立してＨ、スクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルからなる群から、好ましくはＨおよびスクシンイミジルからなる群から選択されうる。１つの実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２はＨである。１つの実施形態によれば、Ｒ１’およびＲ２’はＨである。
ＬＧおよびＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基から独立して選択される脱離基である。ハロゲンとしては塩素を挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）が－ＮＨ－（ＣＯ）－ＬＧまたはＬＧ’部分を有し、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ反応性部分を有さないという事実により、非常に有害な生成物であるホスゲンまたはトリホスゲンのような毒性化合物の使用なしに式（Ｉ）の化合物を合成することが可能になる。ＬＧまたはＬＧ’は、非常に有害な生成物であるホスゲンまたはトリホスゲンの使用なしに合成可能であることから、イミダゾールであることが好ましい。さらに、イミダゾールを脱離基として使用する場合、生成物は、取り扱いが容易でありうる安定した固体となる。
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法は、すべてのステップａ）～ｇ）、またはすべてのステップａ’）～ｇ’）を含む。
各ステップａ）～ｇ）またはａ’）～ｇ’）を室温または加熱下で、例えば２５℃～７０℃の温度で行うことができる。各ステップａ）～ｇ）またはａ’）～ｇ’）を５分～３時間の期間をかけて行うことができる。各ステップａ）～ｇ）またはａ’）～ｇ’）を不活性雰囲気下で、例えばアルゴン下で行うことができる。
各ステップの合間に、得られた担持化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはイソプロパノール（ＩＰＡ）のような溶媒で洗浄することができる。異なる溶媒を交互に用いて洗浄してもよく、例えばＤＭＦおよびＩＰＡを交互に用いて洗浄してもよい。
各ステップａ）～ｇ）またはａ’）～ｇ’）を極性非プロトン性溶媒を使用して行うことができる。１つの実施形態によれば、各ステップａ）～ｇ）またはａ’）～ｇ’）において使用可能な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される。有利には、ステップａ）～ｇ）またはａ’～ｇ’）のいずれかにおいて使用可能な極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
各ステップａ）、ｄ）、ｆ）、ａ’）、ｄ’）、およびｆ’）をカップリング剤および／または塩基を使用して行うことができる。各ステップａ）、ｄ）、ｆ）、ａ’）、ｄ’）、およびｆ’）において使用可能な塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、およびコリジンからなる群から選択されうる。好ましくは、塩基はＤＩＰＥＡである。ステップａ）、ｄ）、ｆ）、ａ’）、ｄ’、およびｆ’）のいずれかにおいて使用可能なカップリング剤は独立してベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から、好ましくはＰｙＢＯＰおよびＴＢＴＵからなる群から選択されうる。
１つの実施形態によれば、ステップａ）は塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップａ’）は塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｄ）はカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｄ’）はカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｆ）はカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｆ’）はカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。
ステップｂ）、ｅ）、ｂ’）、およびｅ’）のいずれかにおいて使用される脱保護剤はヒドラジン、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、およびコリジンからなる群から、好ましくはヒドラジンおよびピペリジンからなる群から選択されうる。１つの実施形態によれば、ステップｂ）において使用される脱保護剤はピペリジンである。１つの実施形態によれば、ステップｂ’）において使用される脱保護剤はヒドラジンである。１つの実施形態によれば、ステップｅ）において使用される脱保護剤はピペリジンである。１つの実施形態によれば、ステップｅ’）において使用される脱保護剤はピペリジンである。
好ましくは、ステップｃ）はＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮのような還元剤を使用して行われる。
ステップｇ）またはｇ’）の切断試薬はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物でありうる。
１つの実施形態によれば、本合成の全収率は、担持出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＩ’）に対して１０％以上、好ましくは１２％以上でありうる。全収率は１０％～１００％でありうる。
いくつかの場合では、本方法は、ステップａ）の前に、化合物（ＩＩ）を得るための脱保護ステップを含んでもよい。
いくつかの場合では、本方法は、ステップａ’）の前に、化合物（ＩＩ’）を得るための脱保護ステップを含んでもよい。
実施形態
以下の具体的な実施形態を開示する。
以下の具体的な実施形態を開示する。
１．固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法：
－ｍは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｍは４であり；
－ｑは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｑは１であり；
－ｎは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｎは４または５であり；
－ＲはＣ６～Ｃ１０アリール、および５～１０個の環原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され；前記アリールおよびヘテロアリールはＸで１回または複数回置換されており；
－Ｘは－Ｖ－Ｙであり；
－Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、Ｖは結合であり；
－Ｙはハロゲンであり；
－Ｃｈはキレート剤、通常はＤＯＴＡである。
２．Ｒが以下から選択され、
３．Ｃｈが以下からなる群から選択される、
４．式（Ｉ）の前記化合物が式（ＸＩＩＩ）の化合物である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．式（Ｉ）の前記化合物が式（ＸＩＶ）の化合物である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
６．以下のステップのうち少なくとも１つを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法：
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧおよびＰＧ１はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌはリンカーであり；
－ＰＧ２およびＰＧ３はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、活性化エステル基であり；
－ＬＧはイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基であり；
－ｐ＝ｑ－１である。
７．すべてのステップａ）～ｇ）を含む、実施形態６に記載の方法。
８．ＰＧおよびＰＧ１が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧおよびＰＧ１がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、実施形態６～７のいずれか１つに記載の方法。
９．ＰＧ２およびＰＧ３が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２およびＰＧ３が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、実施形態６～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．Ｒ１およびＲ２が独立してＨ、スクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはスクシンイミジルからなる群から選択される、実施形態６～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．ステップａ）～ｇ）のうち少なくとも１つが極性非プロトン性溶媒を使用して行われる、実施形態６～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択され、好ましくは、溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、実施形態１１に記載の方法。
１３．ステップａ）、ｄ）、またはｆ）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、実施形態６～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、およびコリジンからなる群から選択される、実施形態１３に記載の方法。
１５．カップリング剤がベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、実施形態１３または１４に記載の方法。
１６．ステップａ）が塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｄ）がカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｆ）がカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．ステップｂ）および／またはｅ）において使用される脱保護剤がヒドラジン、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、およびコリジンからなる群から、好ましくはヒドラジンおよびピペリジンからなる群から選択される、実施形態６～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．ステップｃ）が、ＮａＢＨ４およびＮａＢＨ３ＣＮから好ましくは選択される還元剤を使用して行われる、実施形態６～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．ステップｇ）がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物を使用して行われる、実施形態６～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．以下のステップのうち少なくとも１つを含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法：
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ’およびＰＧ１’はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌ’はリンカーであり；
－ＰＧ２’およびＰＧ３’はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１’およびＲ２’はそれぞれ独立してＨ、活性化エステル基であり；
－ＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基であり；
－ｐ＝ｑ－１である。
２１．すべてのステップａ’）～ｇ’）を含む、実施形態２０に記載の方法。
２２．ＰＧ’およびＰＧ１’が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ’およびＰＧ１’がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、実施形態２０～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．ＰＧ２’およびＰＧ３’が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２’がＤｄｅまたはｉｖＤｄｅであり、ＰＧ３’が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、実施形態２０～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．Ｒ１’およびＲ２’が独立してＨ、スクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１’およびＲ２’が独立してＨまたはスクシンイミジルからなる群から選択される、実施形態２０～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ステップａ’）～ｇ’）のうち少なくとも１つが極性非プロトン性溶媒を使用して行われる、実施形態２０～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択され、好ましくは、溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、実施形態２５に記載の方法。
２７．ステップａ’）、ｄ’）、またはｆ’）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、実施形態２０～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、およびコリジンからなる群から選択される、実施形態２７に記載の方法。
２９．カップリング剤がベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３０．ステップａ’）が塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｄ’）がカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｆ’）がカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．ステップｂ’）および／またはｅ’）において使用される脱保護剤がヒドラジン、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、およびコリジンからなる群から、好ましくはヒドラジンおよびピペリジンからなる群から選択される、実施形態２０～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．ステップｃ’）が、ＮａＢＨ４およびＮａＢＨ３ＣＮから好ましくは選択される還元剤を使用して行われる、実施形態２０～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．ステップｇ’）がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物を使用して行われる、実施形態２０～３２のいずれか１つに記載の方法。
本開示はさらに、本明細書において式（ＩＩ）～（ＸＩＩ）もしくは（ＩＩ’）～（ＸＩＩ’）により規定される化合物のうちいずれか１つ、または、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を合成するための方法における中間体としてのそれらの使用に関する。例えば、１つの実施形態では、本開示は、本明細書において式（ＩＩ）により規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法における中間体としての、本明細書において式（ＩＩ）により規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
同様にして、本開示のさらなる実施形態が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ’）、（ＶＩＩＩ’）、（ＩＸ’）、（Ｘ’）、（ＸＩ’）、および（ＸＩＩ’）により規定される化合物に関して規定される。別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法における中間体としての、本明細書において式（ＩＩ）～（ＸＩＩ）もしくは（ＩＩ’）～（ＸＩＩ’）のうちいずれか１つにより規定される化合物のうち２つ以上、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
すべての化学物質および溶媒を商業的供給業者から得て、精製せずに使用した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂およびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂をドイツのＲａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅから購入した。１，１’－カルボニルジイミダゾールをドイツのＳＡＦから購入した。Ｈ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌを米国のＣＨＩ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から購入した。５－Ｂｒ－ベンズアルデヒドをドイツのＳＡＦから購入した。ＦＭＯＣ－アミノヘキサン酸をドイツのＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈから購入した。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌをスイスのＢａｃｈｅｍから購入し、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３を米国のＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓから購入した。
ＮＭＲ実験をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ５００ ＭＨＺ上で行った。
ＰＳＭＡ－Ｒ２（ＴＦＡ塩）；１０－（４－ブロモベンジル）－２，９，１７－トリオキソ－１－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－３，１０，１６，１８－テトラアザヘンイコサン－１５，１９，２１－トリカルボン酸・トリフルオロ酢酸塩の合成。
ＰＳＭＡ－Ｒ２の合成を２つの異なる合成経路を通じたドイツのＭｕｌｔｉｓｙｎｔｅｃｈの半自動バッチ合成機ＳＡＰを使用する固相ペプチド合成技術（ＳＰＰＳ）により行う。
[実施例１]
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）グルタメートビルディングブロック［３］の合成：
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３７０ｍｇ；１．１当量）を５００ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を撹拌下で加える。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌ（６１２ｍｇ；１当量）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌イミダゾール溶液にゆっくりと加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２～３時間撹拌する。反応の進行をインプロセスコントロール（ＲＰ－ＨＰＬＣ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配１５分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によりモニタリングする。
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３７０ｍｇ；１．１当量）を５００ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を撹拌下で加える。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌ（６１２ｍｇ；１当量）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌イミダゾール溶液にゆっくりと加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２～３時間撹拌する。反応の進行をインプロセスコントロール（ＲＰ－ＨＰＬＣ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配１５分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によりモニタリングする。
変換完了が点検された後、溶液をロータリーエバポレーター上で減少させる。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３および水で洗浄する。有機層を最初にロータリーエバポレーター上で減圧濃縮し、次に凍結乾燥機上で乾燥させる。ビルディングブロックの純度および同一性をＲＰ－ＨＰＬＣ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配３０分で１０分～９０分、溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）（１４．８分、純度９８％＠２１５ｎｍ）およびＭａｌｄｉ ＴＯＦ－ＭＳ（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．３±１．０）Ｍａｔｒｉｘ ＤＨＢにより確認する。得られた固体をＳＰＰＳ合成に直接使用した。
ＳＰＰＳアプローチによるＰＳＭＡ－Ｒ２の構築：
化合物［２］の合成
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）［１］１ｇをＳＰＰＳ反応容器中に移し、樹脂をＤＭＦ １０ｍｌで膨潤させた後、ＤＭＦ中３０％ピペリジン３×１０ｍｌの使用により樹脂からＦＭＯＣ基を切断する。切断混合物を濾去した後、樹脂をＤＭＦおよびｉ－プロパノールで３回洗浄してピペリジン溶液を完全に除去する。ＦＭＯＣ除去をインプロセスコントロールとしてのニンヒドリンアッセイにより確認する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
化合物［２］の合成
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）［１］１ｇをＳＰＰＳ反応容器中に移し、樹脂をＤＭＦ １０ｍｌで膨潤させた後、ＤＭＦ中３０％ピペリジン３×１０ｍｌの使用により樹脂からＦＭＯＣ基を切断する。切断混合物を濾去した後、樹脂をＤＭＦおよびｉ－プロパノールで３回洗浄してピペリジン溶液を完全に除去する。ＦＭＯＣ除去をインプロセスコントロールとしてのニンヒドリンアッセイにより確認する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
注：別途言及されない限り、すべてのカップリングステップおよびＦＭＯＣ脱保護ステップをニンヒドリンアッセイにより確認する。
化合物［４］Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ－ＰＳ樹脂の合成
新たに調製したビルディングブロックであるジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－グルタメート（７３３ｍｇ、３当量）［３］をＤＭＦ １０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で１．５時間撹拌する。過剰の試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ、３回）で行う。ウレイド形成の完了をニンヒドリンアッセイにより再度確認する。
新たに調製したビルディングブロックであるジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－グルタメート（７３３ｍｇ、３当量）［３］をＤＭＦ １０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で１．５時間撹拌する。過剰の試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ、３回）で行う。ウレイド形成の完了をニンヒドリンアッセイにより再度確認する。
化合物［５］Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ（４Ｂｒ－Ｂｚｌ）－ＰＳ樹脂の合成；
樹脂をＤＭＦ中２％ヒドラジン一水和物（３×１０ｍｌ）で各回１５分間処理することでＬ－リジン側鎖におけるｉｖ－Ｄｄｅ保護基を除去した後、濾過ステップならびに複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ）で行う。
樹脂をＤＭＦ中２％ヒドラジン一水和物（３×１０ｍｌ）で各回１５分間処理することでＬ－リジン側鎖におけるｉｖ－Ｄｄｅ保護基を除去した後、濾過ステップならびに複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ）で行う。
３－ブロモ－ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、１．１当量）をＭｅＯＨ ５ｍｌに溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．７当量）をＭｅＯＨ ５ｍｌに溶解させ、両溶液を樹脂容器に直接移し、終夜１８時間撹拌する。
Ｎ－アルキル化をイサチン試験によりモニタリングする（Wellings, D. A.; Atherton, E. "Methods in Enzymology Volume 289: Solid-Phase Peptide Synthesis" Ed. Fields, G. B. Academic Press, San Diego, 1997）。さらに、小さな樹脂試料の試験的切断を行い、ベンジル誘導体への変換がほぼ完了したことがＨＰＬＣおよびＭＳ分析により確認される。
化合物［６］の合成
Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（７３０ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中の（ＴＢＴＵ）３当量およびＤＩＰＥＡ ３当量を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に加え、室温で１時間撹拌する。インプロセスコントロールにより示されたように、変換が未完了であることから、同じ手順を使用する二重カップリングを行い、続いてＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ（Ｎ－４－Ｂｒ－Ｂｚｌ－，Ｎ－Ａｈｘ）－ＰＳ樹脂を得る。
Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（７３０ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中の（ＴＢＴＵ）３当量およびＤＩＰＥＡ ３当量を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に加え、室温で１時間撹拌する。インプロセスコントロールにより示されたように、変換が未完了であることから、同じ手順を使用する二重カップリングを行い、続いてＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ（Ｎ－４－Ｂｒ－Ｂｚｌ－，Ｎ－Ａｈｘ）－ＰＳ樹脂を得る。
化合物［７］の合成
（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（９８７ｍｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドに、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ １０ｍｌ溶液の使用によりカップリングする。ＤＯＴＡ結合を、ニンヒドリンアッセイにより、かつＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳで分析される試験的切断により確認する。最後に、樹脂を焼結ガラス漏斗に移し、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ、メタノール、およびジエチルエーテルで大量に洗浄し、乾燥させる。
（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（９８７ｍｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドに、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ １０ｍｌ溶液の使用によりカップリングする。ＤＯＴＡ結合を、ニンヒドリンアッセイにより、かつＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳで分析される試験的切断により確認する。最後に、樹脂を焼結ガラス漏斗に移し、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ、メタノール、およびジエチルエーテルで大量に洗浄し、乾燥させる。
ペプチドを切断カクテルＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：ＴＩＳ（９４：３：３）１５ｍｌと共に室温で３．５時間インキュベートすることで固体支持体から切断する。樹脂を濾去し、少量のＴＦＡで慎重に洗浄し、プールされた切断溶液を冷却し、ペプチド溶液を氷冷ジエチルエーテル中に滴下することで生成物を析出させる。生成物を遠心分離により単離し、析出物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させ、最後に１０％アセトニトリルの水中混合物に溶解させ、凍結乾燥させて粗生成物４８８ｍｇを凍結乾燥物［７］として得る。粗生成物の純度（２３％）をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦにより確定した。
生成物の精製を、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を溶離液とする分取ＲＰ－ＨＰＬＣ法（Ｌｕｎａ、ＲＰ－１８（３）、２００×２５ｍｍ、１０μｍ）を使用し、勾配系（３０分以内で２５％アセトニトリル～４５％アセトニトリル、流量２１ｍｌ、ＵＶ＠２２５ｎｍ）を選択して行う。ＲＰ－ＨＰＬＣ純度の規格（９８．０％以上）に適合するすべての画分をプールし、凍結乾燥させた。規格に適合するまですべての他の画分を再処理した。全収量は凍結乾燥物１０２ｍｇであり、樹脂添加量に対して理論値１５％であった。
合成分子の分析をＮｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ；１ｍＬ／分＠ＵＶ２１５ｎｍ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を直線勾配（３０分で１０％Ｂ～９０％Ｂ）で使用して行った。生成物は１０．３分で溶離する。
質量分析ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（Ｋｒａｔｏｓ Ａｘｉｍａ）Ｃ４１Ｈ６３ＢｒＮ８Ｏ１５の計算値９８６．３６ａｍｕ。実測値［Ｍ＋Ｈ＋］：９８７．３ｍ／ｚ。
窒素値のみ（ＣＨＮ理論値：Ｃ ４９．８５；Ｈ ６．４３；Ｎ １１．３４；（実測値８．６９％）を使用する元素分析により、正味ペプチド含有量７６．６％（ｗ／ｗ）が確定された。
ＮＭＲ：
また、提示された構造をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ５００ ＭＨＺ上で２Ｄ－ＤＱ－ＣＯＳＹ、２Ｄ－ＴＯＣＳＹ、２Ｄ－ＲＯＥＳＹ、および１３Ｃ－ＨＳＱＣ ＮＭＲ実験により確認した。
また、提示された構造をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ５００ ＭＨＺ上で２Ｄ－ＤＱ－ＣＯＳＹ、２Ｄ－ＴＯＣＳＹ、２Ｄ－ＲＯＥＳＹ、および１３Ｃ－ＨＳＱＣ ＮＭＲ実験により確認した。
[実施例２]
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）リジネート（ビルディングブロック［１０］の合成：
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３４８ｍｇ；１．１当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を撹拌下で加える。
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３４８ｍｇ；１．１当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を撹拌下で加える。
Ｈ－Ｌｙｓ（ＦＭＯＣ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌ（９００ｍｇ；１当量）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌イミダゾール溶液にゆっくりと加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応の進行をインプロセスコントロール（ＲＰ－ＨＰＬＣ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配１５分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によりモニタリングする。変換が完了した後、溶液をロータリーエバポレーター上で減少させる。残渣をＤＣＭに溶解させ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３および水で洗浄する。有機層を最初にロータリーエバポレーター上で減圧濃縮し、次に凍結乾燥機上で乾燥させる。次に、白色固体をウレイド化合物の構築に直接使用する。ビルディングブロックの純度および同一性をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＳにより確認する。Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配３０分で１０分～９０分、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ；Ｍａｌｄｉ ＴＯＦ－ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．６±１．０）Ｍａｔｒｉｘ ＤＨＢ。
ＦＭＯＣ－ＳＰＰＳ戦略によるＰＳＭＡ－Ｒ２の構築：
化合物［９］の合成
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｏｔＢｕ）－Ｗａｎｇ樹脂（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）［８］１．０ｇを反応容器中に移し、ＤＭＦ １０ｍｌで膨潤させた後、ＦＭＯＣ基をＤＭＦ中３０％ピペリジン（３×１５ｍｌ）の使用により切断する。
化合物［９］の合成
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｏｔＢｕ）－Ｗａｎｇ樹脂（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）［８］１．０ｇを反応容器中に移し、ＤＭＦ １０ｍｌで膨潤させた後、ＦＭＯＣ基をＤＭＦ中３０％ピペリジン（３×１５ｍｌ）の使用により切断する。
ＦＭＯＣ切断溶液を濾去し、ＤＭＦ／ｉ－プロパノール洗浄ステップにより過剰に洗浄する。
一般的注釈：別途言及がない限り、インプロセスコントロールとして、ＦＭＯＣ保護基の各除去、および各伸長ステップについて、ニンヒドリンアッセイを使用する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White; Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
化合物１１の合成：
新たに調製したＮ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）リジネート１．０１ｇ（３当量）［１０］をＤＭＦ １０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で２時間撹拌する。過剰のカップリング試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各回１５ｍｌ）で行う。
新たに調製したＮ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）リジネート１．０１ｇ（３当量）［１０］をＤＭＦ １０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で２時間撹拌する。過剰のカップリング試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各回１５ｍｌ）で行う。
化合物［１２］Ｌｙｓ－ｏｔｂｕ－ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ＰＳ樹脂の合成；
Ｌ－Ｌｙｓ側鎖のＦＭＯＣ基を、ＤＭＦ中３０％ピペリジンを使用して切断した後、ＤＭＦ／ｉ－プロパノール／ＤＭＦ（各３×１０ｍｌ）による連続的洗浄ステップを行う。
Ｌ－Ｌｙｓ側鎖のＦＭＯＣ基を、ＤＭＦ中３０％ピペリジンを使用して切断した後、ＤＭＦ／ｉ－プロパノール／ＤＭＦ（各３×１０ｍｌ）による連続的洗浄ステップを行う。
３－ブロモ－ベンズアルデヒド（１３２ｍｇ、１．１当量）をＭｅＯＨ ５ｍｌに溶解させ、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．８５当量）をＭｅＯＨ ５ｍｌに溶解させ、両溶液を樹脂容器に直接移し、終夜撹拌する。
Ｎ－アルキル化をイサチン試験によりモニタリングする（Wellings, D. A.; Atherton, E. "Methods in Enzymology Volume 289: Solid-Phase Peptide Synthesis" Ed. Fields, G. B. Academic Press, San Diego, 1997）。
化合物［１３］の合成
Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（６９０ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中の（ＴＢＴＵ）３当量およびＤＩＰＥＡ ３当量を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に加え、室温で１時間撹拌する。インプロセスコントロールにより示されたように、変換が未完了であることから、同じ手順を使用する二重カップリングが必要となり、続いてＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｌｙｓ（Ｎ－４－Ｂｒ－Ｂｚｌ－，Ｎ－Ａｈｘ）ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）ＰＳ樹脂［１３］を得る。
Ｆｍｏｃ－Ａｈｘ－ＯＨ（６９０ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中の（ＴＢＴＵ）３当量およびＤＩＰＥＡ ３当量を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に加え、室温で１時間撹拌する。インプロセスコントロールにより示されたように、変換が未完了であることから、同じ手順を使用する二重カップリングが必要となり、続いてＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｌｙｓ（Ｎ－４－Ｂｒ－Ｂｚｌ－，Ｎ－Ａｈｘ）ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）ＰＳ樹脂［１３］を得る。
化合物［７］の合成 （ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（９３０ｍｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドに、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ １０ｍｌ溶液の使用によりカップリングする。ＤＯＴＡ結合を、ニンヒドリンアッセイにより、かつＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳで分析される試験的切断により確認する。最後に、ペプチド樹脂を焼結ガラス漏斗に移し、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ、メタノール、およびジエチルエーテルで大量に洗浄し、乾燥させる。
ペプチドを切断カクテルＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：ＴＩＳ（９４：３：３）１５ｍｌと共に室温で３時間インキュベートすることで固体支持体から切断する。樹脂を濾去し、少量のＴＦＡで慎重に洗浄し、プールされた切断溶液を冷却し、ペプチド溶液を撹拌氷冷ジエチルエーテル中に滴下することで生成物を析出させる。生成物を遠心分離により単離し、析出物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させ、最後に１０％アセトニトリルの水中混合物に溶解させ、凍結乾燥させて粗生成物４３５ｍｇを凍結乾燥物［７］として得る。粗生成物の純度（２３％）をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦにより確定した。
生成物の精製および単離を実施例１に従って行う。
ＳＰＰＳおよび精製を含む全収率は樹脂添加量に対して１４％（８９ｍｇ）であった。
純度をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳにより確認した。ＨＰＬＣスパイク実験により、実施例１に由来する生成物との同一性が確認される。
Claims (15)
- 固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法：
－ｍは１、２、３、４、および５からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｍは４であり；
－ｑは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｑは１であり；
－ｎは１、２、３、４、５、および６からなる群から選択される整数であり、好ましくは、ｎは４または５であり；
－ＲはＣ６～Ｃ１０アリール、および５～１０個の環原子を含むヘテロアリールからなる群から選択され；前記アリールおよびヘテロアリールはＸで１回または複数回置換されており；
－Ｘは－Ｖ－Ｙであり；
－Ｖは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンであり、好ましくは、Ｖは結合であり；
－Ｙはハロゲンであり；
－Ｃｈはキレート剤、通常はＤＯＴＡである。 - Ｒが以下から選択され、
- Ｃｈが以下からなる群から選択される、
- 式（Ｉ）の前記化合物が式（ＸＩＩＩ）の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の前記化合物が式（ＸＩＶ）の化合物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 以下のステップのうち少なくとも１つを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法：
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧおよびＰＧ１はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌはリンカーであり；
－ＰＧ２およびＰＧ３はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、活性化エステル基であり；
－ＬＧはイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基であり；
－ｐ＝ｑ－１である。 - すべての前記ステップａ）～ｇ）を含む、請求項６に記載の方法。
- ＰＧおよびＰＧ１が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧおよびＰＧ１がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、請求項６～７のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＧ２およびＰＧ３が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２およびＰＧ３が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ）、ｄ）、またはｆ）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
- 以下のステップのうち少なくとも１つを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法：
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ’およびＰＧ１’はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌ’はリンカーであり；
－ＰＧ２’およびＰＧ３’はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１’およびＲ２’はそれぞれ独立してＨ、活性化エステル基であり；
－ＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基であり；
－ｐ＝ｑ－１である。 - すべての前記ステップａ’）～ｇ’）を含む、請求項１１に記載の方法。
- ＰＧ’およびＰＧ１’が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ’およびＰＧ１’がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、請求項１１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＧ２’およびＰＧ３’が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２’がＤｄｅまたはｉｖＤｄｅであり、ＰＧ３’が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ’）、ｄ’）、またはｆ’）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20208561.9 | 2020-11-19 | ||
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