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JP2021514012A - Ｅｇｆｒの分解誘導剤およびその使用法 - Google Patents

Ｅｇｆｒの分解誘導剤およびその使用法 Download PDF

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JP2021514012A JP2020566550A JP2020566550A JP2021514012A JP 2021514012 A JP2021514012 A JP 2021514012A JP 2020566550 A JP2020566550 A JP 2020566550A JP 2020566550 A JP2020566550 A JP 2020566550A JP 2021514012 A JP2021514012 A JP 2021514012A
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マイケル・エク
ウンヨン・パク
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デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド
デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド
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Abstract

本願は、ＥＧＦＲの活性を調節する、式Ｘを有する化合物、（式中、標的化リガンドは、ＥＧＦＲの薬剤耐性型を包含するＥＧＦＲに結合することが可能であり；リンカーは、標的化リガンドとデグロンとに共有結合している基であり；デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）などのユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、標的化リガンドは、式Ｉａもしくは式Ｉｂの標的化リガンドである）または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、上記の化合物を含む医薬組成物、および、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療または予防する方法、に関する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年２月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／６３２，８３２号および２０１８年１０月１０日に出願された同第６２／７４４，０８８号に基づく優先権および利益を主張し、各米国仮特許出願の全内容を参照により援用するものである。
政府支援
本明細書に記載される研究は、アメリカ国立衛生研究所のＮＩＨ助成金第Ｒ０１ ＣＡ２０１０４９号による支援を受けた。米国政府は請求の範囲に記載されている発明に対し一定の権利を有する。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、Ｅｒｂ−Ｂ１）は細胞増殖に関与している。少なくとも７０％のヒトがんでＥＧＦＲの過剰発現が見つかっている。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫ）は、ＥＧＦＲ変異陽性の進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者などの診断薬または治療薬として働く可能性がある。ＥＧＦＲ ＴＫＩによる治療の成功後、患者の大部分が疾患を悪化させる。最もよく見られる耐性獲得機構は、二次的なＴ７９０Ｍ変異であって、これらによりＡＴＰ親和性が増加し、可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩであるゲフィチニブやエルロチニブがＥＧＦＲと結合することが困難となる。共有結合性のＥＧＦＲ阻害剤が、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを含むがんを抑制する戦略として浮上している。アファチニブは、変異型ＥＧＦＲおよび野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲの両方に対する強力な阻害剤であるが、ＥＧＦＲ ＴＫＩナイーブなＥＧＦＲ変異陽性がんでのみ有効であり、ゲフィチニブまたはエルロチニブに耐性を有するＮＳＣＬＣ患者における奏効率（ＲＲ）は１０％未満であり、野生型ＥＧＦＲの阻害により生じる毒性が問題となる。ＷＺ４００２、ＣＯ−１６８６、およびＡＺＤ９２９１などの、他の非可逆的なＥＧＦＲ阻害剤は、アファチニブの制限の多くを克服している。これらはＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍに対してより強力であるだけでなく、野生型ＥＧＦＲよりも変異型に対して選択的に阻害する。しかし、現行のＥＧＦＲ ＴＫＩは全てがＡＴＰ結合部位を標的としているため、治療後の患者で生じるＣ７９７Ｓ変異によって効力を失ってしまう。セツキシマブは、受容体の二量体化をブロックする抗ＥＧＦＲ抗体であるが、キナーゼの変異活性化が受容体二量体化の完全に「下流」であるため、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣには有効ではない。このため、ＥＧＦＲを阻害するための別の戦略が必要とされている。
ユビキチン・プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、タンパク質を制御し、ミスフォールドタンパク質または異常タンパク質を分解する、重要な経路である。特定のタンパク性基質に対するユビキチンの共有結合はＥ３ユビキチンリガーゼによって達成されるが、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、５００種を超える異なるタンパク質から構成され、Ｅ３機能活性の構造要素によって規定される複数のクラスに分類される。例えば、セレブロン（ＣＲＢＮ）は損傷ＤＮＡ結合タンパク質１と相互作用し、カリン４とＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体において、ＣＲＢＮに認識されたタンパク質はユビキチン化され、プロテアソームによって分解される。様々な免疫調節薬（ＩＭｉＤ）がＣＲＢＮに結合し、通常の細胞機能の維持に関与するタンパク質因子のユビキチン化および分解におけるＣＲＢＮの役割を調節する。標的タンパク質結合部分とＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分とから構成される二機能性化合物が、選択されたタンパク質のプロテアソームによる分解を誘導することが示されている。
国際特許出願ＷＯ２０１６−１０５５１８Ａ１
すなわち、変異型ＥＧＦＲを標的とした別の作用機序を可能とする、新規の強力な小分子ＥＧＦＲ分解誘導剤が必要とされている。本願はこの必要性に取り組むものである。
本願は、分解のためにＥＧＦＲをＥ３ユビキチンリガーゼにリクルートすることによって、ＥＧＦＲの薬剤耐性型を包含する、ＥＧＦＲを分解することが可能な化合物に関する。本願は、対象に、治療有効量の、本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することによって、それを必要とする対象におけるＥＧＦＲが関与する疾患を治療または予防する方法に関する。本願の方法を用いることで、ＥＧＦＲの分解などを通じて、ＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害することにより、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療または予防することができる。本願はまた、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分をＥＧＦＲに結合するリガンドに連結した化合物を介した、ＥＧＦＲの標的化分解に関する。
本願の第１態様は、式Ｘの化合物、
Figure 2021514012
 （式中、
標的化リガンドは、ＥＧＦＲの薬剤耐性型を包含するＥＧＦＲに結合することが可能であり；
リンカーは、標的化リガンドとデグロンとに共有結合している基であり；
デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）などのユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、
標的化リガンドは、式Ｉａもしくは式Ｉｂの標的化リガンドである）
Figure 2021514012
 またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、式Ｉａまたは式Ｉｂ中の可変基はそれぞれ本明細書の下記に詳述される、上記の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
本願の別の態様は、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬剤的に許容できる担体と、を含む医薬組成物に関する。別の態様では、上記医薬組成物は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、をさらに含む。
本願の別の態様は、キナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する方法（例えば、その活性を阻害する方法またはその量を減少させる方法）に関する。上記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。１つの態様では、上記方法は、対象に、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療または予防する方法に関する。上記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。別の態様では、上記方法は、対象に、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、またはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療または予防する方法に関する。上記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。別の態様では、上記方法は、対象に、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、がんを治療または予防する方法であって、がんの細胞が活性型ＥＧＦＲを含む、上記方法に関する。上記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。別の態様では、上記方法は、対象に、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、対象におけるがんを治療または予防する方法であって、対象はがんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害が必要であると特定された対象である、上記方法に関する。上記方法は、対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。別の態様では、上記方法は、対象に、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、がんを治療または予防する方法であって、がんの細胞が活性型ＥＲＢＢ２を含む、上記方法に関する。上記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。別の態様では、上記方法は、対象に、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、対象におけるがんを治療または予防する方法であって、対象はがんの治療または予防のためにＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象である、上記方法に関する。上記方法は、対象に、有効量の、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む。別の態様では、上記方法は、対象に、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。
本願の別の態様は、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、を含むキットに関する。別の態様では、上記キットは、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤をさらに含む。
本願の別の態様は、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節するための（例えば、その活性を阻害するための、もしくはその量を減少させるための）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造のための使用に関する。
別の態様では、本願は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節するための（例えば、その活性を阻害するための、またはその量を減少させるための）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造に使用される、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤に関する。
本願の別の態様は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節するための（例えば、その活性を阻害するための、またはその量を減少させるための）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
本願の別の態様は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節するための（例えば、その活性を阻害するための、またはその量を減少させるための）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤に関する。
本願の別の態様は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節するための（例えば、その活性を阻害するための、またはその量を減少させるための）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造における、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用に関する。
別の態様では、本願は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節するための（例えば、その活性を阻害するための、またはその量を減少させるための）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防するための、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
医薬品の製造における、式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用に関する。
本願の別の態様は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する際の（例えば、その活性を阻害する際の、またはその量を減少させる際の）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防する際の、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防する際の、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、
式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用に関する。
本願の別の態様は、
それを必要とする対象におけるキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ）を調節する際の（例えば、その活性を阻害する際の、またはその量を減少させる際の）、
それを必要とする対象における疾患（例えば、ＥＧＦＲが関与する疾患）を治療もしくは予防する際の、
それを必要とする対象における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ-１６８６、もしくはＷＺ４００２による治療などの、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防する際の、
その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、または
がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防する際の、
式Ｘの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用に関する。
本願は、がんおよび転移などの疾患の治療または予防における治療薬となる、１または複数の変異を含有するＥＧＦＲなどの、ＥＧＦＲの分解誘導剤を提供する。
本願はさらに、公知のＥＧＦＲ阻害剤と比較して、有効性および／または安全性のプロファイルが改善した、化合物および組成物を提供する。本願はまた、がんおよび転移を包含する様々な種類の疾患の治療または予防における、ＥＧＦＲキナーゼに対する新規の作用機序を有する薬剤を提供する。
以下の付随的な説明において、本願の詳細について記載する。本願の実施または試験に際し、本明細書に記載の方法および材料と類似した、または等価な方法および材料を用いることができるが、以下には、例示的な方法および材料を記載する。本願の他の特徴、目的、および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書および添付の特許請求の範囲では、文脈によって特に明示されない限り、単数形は複数形も包含する。別途定義がない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本願の全体を通して引用された全ての文献（引用文献、発行特許、公開特許公報、および同時係属の特許出願を含む）の内容は、参照によってそれらの全体が本明細書に明確に援用されるものとする。
本願の化合物
本願は、標的タンパク質のユビキチン化およびプロテアソーム分解の調節物質としての有用性を有する化合物、特に、本願の化合物によって分解および／または阻害されるポリペプチドまたはタンパク質に結合することが可能な部分を含む化合物、に関する。特に、本願は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することが可能な部分、例えば小分子部分（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン以下の分子量を有する部分）、例えばサリドマイド様部分、例えばセレブロンと、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近くに配置されることで当該タンパク質の分解（および／または阻害）が達成されるように、標的タンパク質に結合することが可能なリガンドと、を含有する化合物に関する。
１つの実施形態では、本願は、式Ｘの化合物、
Figure 2021514012
 （式中、
標的化リガンドは、ＥＧＦＲの薬剤耐性型を包含するＥＧＦＲに結合することが可能であり；
リンカーは、標的化リガンドとデグロンとに共有結合している基であり；
デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）などのユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、
標的化リガンドは、式Ｉａもしくは式Ｉｂの標的化リガンドである）
Figure 2021514012
 またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、式Ｉａまたは式Ｉｂ中の可変基はそれぞれ本明細書の下記に詳述される、
上記の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
標的化リガンド
標的化リガンド（ＴＬ）（または標的タンパク質部分または標的タンパク質リガンドまたはリガンド）は、ＥＧＦＲの薬剤耐性型をはじめとするＥＧＦＲなどの目的の標的タンパク質に結合することが可能な小分子である。
１つの実施形態では、標的化リガンドは式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物であって、
Figure 2021514012
 Ｚは結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
Ａ１は、フェニル、または１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１または複数のＲＡ１で置換されており；
ＲＡ１はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており、あるいは、
２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮであり；
ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、または３であり；
Ａ２は、フェニル、または１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、前記フェニルまたはヘテロアリールは１または複数のＲＡ２で置換されており；
ＲＡ２はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており、あるいは、
２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち少なくとも２つはＣＲＸであり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はそれぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；
ＲＸはそれぞれ独立して、結合、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１または複数のＲＡ３で置換されており；
各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり；
Ｒ１はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、または（ＣＨ２）ｍ−Ａ３であり；
Ａ３は、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１または複数のＲＡ３で置換されており；
ＲＡ３はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
ＲＡ１が結合である場合はＲＡ１を介して、ＲＡ２が結合である場合はＲＡ２を介して、ＲＡ３が結合である場合はＲＡ３を介して、Ｒ２が結合である場合はＲ２を介して、または、ＲＸが結合である場合はＲＸを介して、前記標的化リガンドがリンカーに結合しているように、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒ２、およびＲＸのうち１つのみが結合である、
上記化合物である。
式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物において、該当する場合、それぞれの可変基は以下に記載するような基とすることができる。
（Ｉ１）１つの実施形態では、Ａ１はフェニルである。
（Ｉ２）１つの実施形態では、Ａ１は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。
（Ｉ３）１つの実施形態では、Ａ１は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、１個の５員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択されるヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。
（Ｉ４）１つの実施形態では、Ａ１は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、１個の6員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、１個の６員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ａ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、およびトリアジニルから選択されるヘテロアリールである。
（ＩＩ１）１つの実施形態では、ＲＡ１はそれぞれ独立して、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、以下から独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている：炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）。
（ＩＩ２）１つの実施形態では、ＲＡ１はそれぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖アルキルまたは炭素数３〜４の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜４の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ３）１つの実施形態では、ＲＡ１はそれぞれ独立して、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、あるいは、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、以下から独立して選択される１または複数の置換基で置換されている：炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）。
（ＩＩ４）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、炭素数１〜４の直鎖アルキルまたは炭素数３〜４の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜４の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、またはＣＮである。
（ＩＩ５）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ６）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、フェニルであり、所望により本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ７）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）であり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ８）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ９）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択されるヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ１０）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の６員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、およびトリアジニルから選択されるヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ１１）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ１２）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の５員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、およびイソチアジアゾリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ１３）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、１個の６員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびトリアジナニルから選択されるヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ１は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ１）のように）置換されている。
（ＩＩ１４）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）所望により置換されたフェニルを形成している。
（ＩＩ１５）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）所望により置換された炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成している。
（ＩＩ１６）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。
（ＩＩ１７）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。
（ＩＩ１８）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択される５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）所望により置換されたピロリル環を形成している。
（ＩＩ１９）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、およびトリアジニルから選択される６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。
（ＩＩ２０）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。
（ＩＩ２１）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む5員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、およびイソチアジアゾリジニルから選択される５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。
（ＩＩ２２）１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびトリアジナニルから選択される６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＩＩ３）のように）置換されている。
（ＩＩＩ１）１つの実施形態では、ｎは０、１、または２である。
（ＩＩＩ２）１つの実施形態では、ｎは０または１である。
（ＩＩＩ３）１つの実施形態では、ｎは０である。
（ＩＶ１）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲ２は、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、またはＣＮである。
（Ｖ１）１つの実施形態では、Ａ２は、非置換のフェニルである。
（Ｖ２）１つの実施形態では、Ａ２は、１または複数のＲＡ２で置換されたフェニルである。
（Ｖ３）１つの実施形態では、Ａ２は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む非置換のヘテロアリールである。
（Ｖ４）１つの実施形態では、Ａ２は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、１または複数のＲＡ２で置換されたヘテロアリールである。
（Ｖ５）１つの実施形態では、Ａ２は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、１個の５員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択されるヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、１または複数のＲＡ２で所望により置換されたチアゾリルである。
（Ｖ６）１つの実施形態では、Ａ２は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、１個の６員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、およびトリアジニルから選択されるヘテロアリールであり、所望により、１または複数のＲＡ２で置換されている。１つの実施形態では、Ａ２は、１または複数のＲＡ２で所望により置換されたピリジニルである。
（ＶＩ１）１つの実施形態では、ＲＡ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、以下から独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている：炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）。
（ＶＩ２）１つの実施形態では、ＲＡ２はそれぞれ独立して、炭素数１〜４の直鎖アルキルまたは炭素数３〜４の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜４の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ３）１つの実施形態では、ＲＡ３はそれぞれ独立して、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、あるいは、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、以下から独立して選択される１または複数の置換基で置換されている：炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、およびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）。
（ＶＩ４）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、炭素数１〜４の直鎖アルキルまたは炭素数３〜４の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜４の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、またはＣＮである。
（ＶＩ５）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ６）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、フェニルであり、所望により本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ７）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）であり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ８）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ９）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択されるヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ１０）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載の通り（例えば、（ＶＩ１）の通り）である。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の６員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、およびトリアジニルから選択されるヘテロアリールであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ１１）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ１２）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の５員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、およびイソチアジアゾリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ１３）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の6員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、１個の6員環とＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびトリアジナニルから選択されるヘテロシクリルであり、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ１）のように）置換されている。
（ＶＩ１４）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）所望により置換されたフェニルを形成している。
（ＶＩ１５）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）所望により置換された炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成している。
（ＶＩ１６）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩ１７）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩ１８）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルから選択される５員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩ１９）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、およびトリアジニルから選択される６員ヘテロアリール環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩ２０）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩ２１）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、およびイソチアジアゾリジニルから選択される５員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩ２２）１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。１つの実施形態では、２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、およびトリアジナニルから選択される６員ヘテロシクリル環を形成しており、所望により、本明細書に記載のように（例えば、（ＶＩ３）のように）置換されている。
（ＶＩＩ１）１つの実施形態では、ｍは、それぞれ独立して、０、１、または２である。
（ＶＩＩ２）１つの実施形態では、ｍは、それぞれ独立して、０または１である。
（ＶＩＩ３）１つの実施形態では、少なくとも１つのｍは０である。
（ＶＩＩ４）１つの実施形態では、少なくとも１つのｍは１である。
（ＶＩＩＩ１）１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。
（ＶＩＩＩ２）１つの実施形態では、Ｒ１は、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、または（ＣＨ２）ｍ−Ａ３である。
（ＶＩＩＩ３）１つの実施形態では、Ｒ１は、炭素数１〜４の直鎖アルキルまたは炭素数３〜４の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル）、炭素数１〜４の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜４の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、またはｔ−ブトキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、またはＣＮである。
（ＶＩＩＩ４）１つの実施形態では、Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ−Ａ３である。
（ＶＩＩＩ５）１つの実施形態では、Ｒ１はＡ３である。
（ＶＩＩＩ６）１つの実施形態では、Ｒ１は（ＣＨ２）−Ａ３である。
（ＶＩＩＩ７）１つの実施形態では、Ｒ１は（ＣＨ２）２−Ａ３である。
（ＩＸ１）１つの実施形態では、Ａ３は、１または複数のＲＡ３で所望により置換されたフェニルである。
（ＩＸ２）１つの実施形態では、Ａ３は、１または複数のＲＡ３で所望により置換された、炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
（ＩＸ３）１つの実施形態では、Ａ３は、１または複数のＲＡ３で所望により置換された、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、またはトリアジニル）である。
（ＩＸ４）１つの実施形態では、Ａ３は、１または複数のＲＡ３で所望により置換された、１個の５員環または６員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、またはトリアジナニル）である。
（Ｘ１）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ３は、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）または炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｏｒヘキシル）である。
（Ｘ２）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ３は、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、または炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）である。
（Ｘ３）１つの実施形態では、少なくとも１個のＲＡ３は、ＯＨまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。
（ＸＩ１）１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ２）１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち１つはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りはそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ３）１つの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち２つはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りはそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ４）１つの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ５）１つの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ６）１つの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ７）１つの実施形態では、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ８）１つの実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ９）１つの実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち１つはＮであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の残りはそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ１０）１つの実施形態では、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうち２つはＮであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の残りはそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ１１）１つの実施形態では、Ｘ５はＮであり、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ１２）１つの実施形態では、Ｘ６はＮであり、Ｘ５、Ｘ７、およびＸ８はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ１３）１つの実施形態では、Ｘ７はＮであり、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ８はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩ１４）１つの実施形態では、Ｘ８はＮであり、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれＣＲＸである。
（ＸＩＩ１）１つの実施形態では、ＲＸはそれぞれＨである。
（ＸＩＩ２）１つの実施形態では、ＲＸはそれぞれ独立して、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１または複数のＲＡ３で所望により置換されている。
（ＸＩＩ３）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の分岐アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキルまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルキル（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル）、炭素数１〜６の直鎖アルコキシまたは炭素数３〜６の分岐アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシまたは炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ（例えば、１または複数のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）でそれぞれ置換されている、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシロキシ）、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、またはＣＮである。
（ＸＩＩ４）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＯＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、またはＣＮである。
（ＸＩＩ５）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。
（ＸＩＩ６）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、上記のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１または複数のＲＡ３で置換されている。
（ＸＩＩ７）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈであるか、１または複数のＲＡ３で所望により置換されたフェニルである。
（ＸＩＩ８）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈであるか、１または複数のＲＡ３で所望により置換された炭素数３〜６のシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
（ＸＩＩ９）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈであるか、１または複数のＲＡ３で所望により置換された、１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール（例えば、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、チアジニル、ジオキシニル、またはトリアジニル）である。
（ＸＩＩ１０）１つの実施形態では、ＲＸは、それぞれ独立して、Ｈであるか、１または複数のＲＡ３で所望により置換された、１個の５員環または６員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、イソキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イソチアジアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、またはトリアジナニル）である。
（ＸＩＩＩ１）１つの実施形態では、Ｒ３はそれぞれＨである。
（ＸＩＩＩ２）１つの実施形態では、Ｒ３はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される炭素数１〜４のアルキルである。
（ＸＩＶ１）１つの実施形態では、Ｒ４はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される炭素数１〜４のアルキルである。
（ＸＶ１）１つの実施形態では、Ｒｎ１はそれぞれＨである。
（ＸＶ２）１つの実施形態では、Ｒｎ１はそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される炭素数１〜４のアルキルである。
（ＸＶＩ１）１つの実施形態では、Ｒｎ２はそれぞれＨである。
（ＸＶＩ２）１つの実施形態では、Ｒｎ２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される炭素数１〜４のアルキルである。
（ＸＶＩＩ１）１つの実施形態では、Ｚは結合である。
（ＸＶＩＩ２）１つの実施形態では、ＺはＯである。
Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎ１、Ｒｎ２、ＲＸ、ｍ、およびｎのいずれかについて本明細書に記載されている置換基のいずれも、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎ１、Ｒｎ２、ＲＸ、ｍ、およびｎの残りの１または複数について本明細書に記載されている置換基のいずれとも組み合わせることができる。
（１）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ１）または（Ｖ２）に記載の通りである。
（２）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ３）、（Ｖ４）、（Ｖ５）、または（Ｖ６）に記載の通りである。
（３）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ１）または（Ｖ２）に記載の通りである。
（４）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ３）、（Ｖ４）、（Ｖ５）、または（Ｖ６）に記載の通りである。
（５）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１）または（ＩＩ２）に記載の通りである。
（６）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ４）に記載の通りである。
（７）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ３）に記載の通りである。
（８）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ５）〜（ＩＩ１３）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（９）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１１）、（ＩＩ１２）、または（ＩＩ１３）に記載の通りである。
（１０）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１４）〜（ＩＩ２２）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（１１）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１７）、（ＩＩ１８）、または（ＩＩ１９）に記載の通りである。
（１２）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１）または（ＩＩ２）に記載の通りである。
（１３）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ４）に記載の通りである。
（１４）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ３）に記載の通りである。
（１５）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ５）〜（ＩＩ１３）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（１６）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１１）、（ＩＩ１２）、または（ＩＩ１３）に記載の通りである。
（１７）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１４）〜（ＩＩ２２）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（１８）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ１）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１７）、（ＩＩ１８）、または（ＩＩ１９）に記載の通りである。
（１９）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１およびＲＡ１はそれぞれ（５）〜（１８）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ１）または（Ｖ２）に記載の通りである。
（２０）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１およびＲＡ１はそれぞれ（５）〜（１８）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ３）、（Ｖ４）、（Ｖ５）、または（Ｖ６）に記載の通りである。
（２１）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、およびＲＡ１はそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２０）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ｍは（ＶＩＩ２）、（ＶＩＩ３）、または（ＶＩＩ４）に記載の通りである。
（２２）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、およびＲＡ１はそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２０）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ｍは（ＶＩＩ４）に記載の通りである。
（２３）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２２）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ１）に記載の通りである。
（２４）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２２）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ２）に記載の通りである。
（２５）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２２）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ３）に記載の通りである。
（２６）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２２）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ４）〜（ＶＩＩＩ７）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（２７）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ＲＸは（ＸＩＩ１）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（２８）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ＲＸは（ＸＩＩ２）〜（ＸＩＩ５）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（２９）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ＲＸは（ＸＩＩ６）〜（ＸＩＩ１０）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（３０）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ１）に記載の通りである。
（３１）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ２）に記載の通りである。
（３２）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ３）に記載の通りである。
（３３）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ４）に記載の通りである。
（３４）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ５）に記載の通りである。
（３５）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ６）に記載の通りである。
（３６）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（２９）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ７）に記載の通りである。
（３７）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ８）に記載の通りである。
（３８）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ９）に記載の通りである。
（３９）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１０）に記載の通りである。
（４０）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１１）に記載の通りである。
（４１）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１２）に記載の通りである。
（４２）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１３）に記載の通りである。
（４３）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（３６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１４）に記載の通りである。
（４４）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４３）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＡ１は結合である。
（４５）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４３）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＡ２は結合である。
（４６）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４３）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＡ３は結合である。
（４７）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４３）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲ２は結合である。
（４８）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（１）〜（４３）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＸは結合である。
（４９）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ１）または（Ｖ２）に記載の通りである。
（５０）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ３）、（Ｖ４）、（Ｖ５）、または（Ｖ６）に記載の通りである。
（５１）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ１）または（Ｖ２）に記載の通りである。
（５２）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ３）、（Ｖ４）、（Ｖ５）、または（Ｖ６）に記載の通りである。
（５３）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１）または（ＩＩ２）に記載の通りである。
（５４）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ４）に記載の通りである。
（５５）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ３）に記載の通りである。
（５６）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ５）〜（ＩＩ１３）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（５７）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１１）、（ＩＩ１２）、または（ＩＩ１３）に記載の通りである。
（５８）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１４）〜（ＩＩ２２）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（５９）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ１）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１７）、（ＩＩ１８）、または（ＩＩ１９）に記載の通りである。
（６０）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１）または（ＩＩ２）に記載の通りである。
（６１）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ４）に記載の通りである。
（６２）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ３）に記載の通りである。
（６３）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ５）〜（ＩＩ１３）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（６４）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１１）、（ＩＩ１２）、または（ＩＩ１３）に記載の通りである。
（６５）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１４）〜（ＩＩ２２）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（６６）１つの実施形態では、Ｚは（ＸＶＩＩ２）に記載の通りであり、Ａ１は（Ｉ２）、（Ｉ３）、または（Ｉ４）に記載の通りであり、ＲＡ１は（ＩＩ１７）、（ＩＩ１８）、または（ＩＩ１９）に記載の通りである。
（６７）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１およびＲＡ１はそれぞれ（５３）〜（６６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ１）または（Ｖ２）に記載の通りである。
（６８）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１およびＲＡ１はそれぞれ（５３）〜（６６）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ａ２は（Ｖ３）、（Ｖ４）、（Ｖ５）、または（Ｖ６）に記載の通りである。
（６９）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、およびＲＡ１はそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（６８）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ｍは（ＶＩＩ２）、（ＶＩＩ３）、または（ＶＩＩ４）に記載の通りである。
（７０）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、およびＲＡ１はそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（６８）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ｍは（ＶＩＩ４）に記載の通りである。
（７１）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７０）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ１）に記載の通りである。
（７２）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７０）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ２）に記載の通りである。
（７３）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７０）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ３）に記載の通りである。
（７４）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７０）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｒ１は（ＶＩＩＩ４）〜（ＶＩＩＩ７）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（７５）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ＲＸは（ＸＩＩ１）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（７６）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ＲＸは（ＸＩＩ２）〜（ＸＩＩ５）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（７７）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、ＲＸは（ＸＩＩ６）〜（ＸＩＩ１０）のうちのいずれか１つに記載の通りである。
（７８）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ１）に記載の通りである。
（７９）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ２）に記載の通りである。
（８０）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ３）に記載の通りである。
（８１）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ４）に記載の通りである。
（８２）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ５）に記載の通りである。
（８３）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ６）に記載の通りである。
（８４）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（７７）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は（ＸＩ７）に記載の通りである。
（８５）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ８）に記載の通りである。
（８６）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ９）に記載の通りである。
（８７）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１０）に記載の通りである。
（８８）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１１）に記載の通りである。
（８９）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１２）に記載の通りである。
（９０）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１３）に記載の通りである。
（９１）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（８４）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８は（ＸＩ１４）に記載の通りである。
（９２）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（９１）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＡ１は結合である。
（９３）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（９１）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＡ２は結合である。
（９４）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（９１）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＡ３は結合である。
（９５）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（９１）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲ２は結合である。
（９６）１つの実施形態では、Ｚ、Ａ１、Ａ２、ＲＡ１、Ｒ１、ＲＸ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、およびｍはそれぞれ、該当する場合、（４９）〜（９１）のうちのいずれか１つに記載の通りであり、１つのＲＸは結合である。
１つの実施形態では、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂ、式ＩＩｂ’、式ＩＩｃ、式ＩＩｃ’、式ＩＩｄ、式ＩＩｄ’、式ＩＩｅ、式ＩＩｅ’、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ、式ＩＩｇ’、式ＩＩｈ、式ＩＩｈ’、式ＩＩｉ、式ＩＩｉ’、式ＩＩｊ、もしくは式ＩＩｊ’の化合物、
Figure 2021514012
 または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＸはそれぞれ式Ｉａまたは式Ｉｂで定義された通りであり；
ｐは０、１、２、または３である。
１つの実施形態では、ｐは０または１である。
１つの実施形態では、ｐは０である。
１つの実施形態では、ｐは１である。
例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂ、並びに式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂ、式ＩＩｂ’、式ＩＩｃ、式ＩＩｃ’、式ＩＩｄ、式ＩＩｄ’、式ＩＩｅ、式ＩＩｅ’、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ、式ＩＩｇ’、式ＩＩｈ、式ＩＩｈ’、式ＩＩｉ、式ＩＩｉ’、式ＩＩｊ、およびＩＩｊ’のいずれかにおける、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、およびｐのいずれかについて本明細書に記載されている置換基のいずれも、例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂのいずれか、並びに式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂ、式ＩＩｂ’、式ＩＩｃ、式ＩＩｃ’、式ＩＩｄ、式ＩＩｄ’、式ＩＩｅ、式ＩＩｅ’、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ、式ＩＩｇ’、式ＩＩｈ、式ＩＩｈ’、式ＩＩｉ、式ＩＩｉ’、式ＩＩｊ、およびＩＩｊ’のいずれかにおける、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、およびｐの残りの１または複数について本明細書に記載されている置換基のいずれとも組み合わせることができる。
１つの実施形態では、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩａ’、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｂ’、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｃ’、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｄ’、式ＩＩＩｅ、もしくは式ＩＩＩｅ’の化合物、
Figure 2021514012
 または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＸはそれぞれ式Ｉａまたは式Ｉｂで定義された通りであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、２、３、４、または５であり；
ｒは０、１、２、３、４、または５である。
１つの実施形態では、ｐは０または１である。
１つの実施形態では、ｐは０である。
１つの実施形態では、ｐは１である。
１つの実施形態では、ｑは０または１である。
１つの実施形態では、ｑは０である。
１つの実施形態では、ｑは１である。
１つの実施形態では、ｒは０または１である。
１つの実施形態では、ｒは０である。
１つの実施形態では、ｒは１である。
例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂ、並びに式ＩＩＩａ、式ＩＩＩａ’、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｂ’、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｃ’、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｄ’、式ＩＩＩｅ、および式ＩＩＩｅ’のいずれかにおける、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、ｐ、ｑ、およびｒのいずれかについて本明細書に記載されている置換基のいずれも、例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂのいずれか、並びに式ＩＩＩａ、式ＩＩＩａ’、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｂ’、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｃ’、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｄ’、式ＩＩＩｅ、および式ＩＩＩｅ’のいずれかにおける、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、ｐ、ｑ、およびｒの残りの１または複数について本明細書に記載されている置換基のいずれとも組み合わせることができる。
１つの実施形態では、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、式ＩＶａ、式ＩＶａ’、式ＩＶｂ、式ＩＶｂ’、式ＩＶｃ、式ＩＶｃ’、式ＩＶｄ、式ＩＶｄ’、式ＩＶｅ、または式ＩＶｅ’の化合物、
Figure 2021514012
 または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＸはそれぞれ式Ｉａまたは式Ｉｂで定義された通りであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、２、３、４、または５であり；
ｒは０、１、２、３、４、または５である。
１つの実施形態では、ｐは０または１である。
１つの実施形態では、ｐは０である。
１つの実施形態では、ｐは１である。
１つの実施形態では、ｑは０である。
１つの実施形態では、ｑは１である。
１つの実施形態では、ｒは０または１である。
１つの実施形態では、ｒは０である。
１つの実施形態では、ｒは１である。
例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂ、並びに式ＩＶａ、式ＩＶａ’、式ＩＶｂ、式ＩＶｂ’、式ＩＶｃ、式ＩＶｃ’、式ＩＶｄ、式ＩＶｄ’、式ＩＶｅ、およびＩＶｅ’のいずれかにおける、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、ｐ、ｑ、およびｒのいずれかについて本明細書に記載されている置換基のいずれも、例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂのいずれか、並びに式ＩＶａ、式ＩＶａ’、式ＩＶｂ、式ＩＶｂ’、式ＩＶｃ、式ＩＶｃ’、式ＩＶｄ、式ＩＶｄ’、式ＩＶｅ、およびＩＶｅ’のいずれかにおける、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、ｐ、ｑ、およびｒの残りの１または複数について本明細書に記載されている置換基のいずれとも組み合わせることができる。
１つの実施形態では、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、式Ｖａ、式Ｖａ’、式Ｖｂ、式Ｖｂ’、式Ｖｃ、式Ｖｃ’、式Ｖｄ、式Ｖｄ’、式Ｖｅ、もしくは式Ｖｅ’の化合物、
Figure 2021514012
 または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲＸはそれぞれ式Ｉａまたは式Ｉｂで定義された通りであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
ｑは０、１、２、３、４、または５である。
１つの実施形態では、ｐは０または１である。
１つの実施形態では、ｐは０である。
１つの実施形態では、ｐは１である。
１つの実施形態では、ｑは０または１である。
１つの実施形態では、ｑは０である。
１つの実施形態では、ｑは１である。
例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂ、並びに式Ｖａ、式Ｖａ’、式Ｖｂ、式Ｖｂ’、式Ｖｃ、式Ｖｃ’、式Ｖｄ、式Ｖｄ’、式Ｖｅ、および式Ｖｅ’のいずれかにおける、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、ｐ、ｑ、およびｒのいずれかについて本明細書に記載されている置換基のいずれも、例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂのいずれか、並びに式Ｖａ、式Ｖａ’、式Ｖｂ、式Ｖｂ’、式Ｖｃ、式Ｖｃ’、式Ｖｄ、式Ｖｄ’、式Ｖｅ、および式Ｖｅ’のいずれかにおける、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、ＲＡ１、ＲＡ２、Ｒｎ１、Ｒｎ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＸ、ｐ、ｑ、およびｒの残りの１または複数について本明細書に記載されている置換基のいずれとも組み合わせることができる。
本願の標的化リガンド（ＴＬ）の非限定的な例示のための例を表Ａに挙げるが、標的化リガンドをリンカーに繋げている結合は省略している。
Figure 2021514012
Figure 2021514012
Figure 2021514012
Figure 2021514012
デグロン
デグロンは、プロテアソーム分解において、標的タンパク質を、リンカーおよび標的化リガンドを介してユビキチンリガーゼに結び付ける働きをする。１つの実施形態では、デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼに結合することが可能である。１つの実施形態では、デグロンは、セレブロンに結合することが可能である。
１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１のデグロン、
Figure 2021514012
 または、その鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であり、式中
Ｙは、結合、（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６−Ｏ、（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０−６−ＮＨ、または（ＣＨ２）０−６−ＮＲ１２であり；
Ｚ１はＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１３）２であり；
Ｚ２はＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１３）２であり；
Ｒ１１はＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ１２は炭素数１〜６のアルキルまたはＣ（Ｏ）−炭素数１〜６のアルキルであり；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルであり；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキルであり；
Ｒ１５はＨ、重水素、炭素数１〜３のアルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数１〜６のアルコキシであり；
ｑは０、１、または２であり；
ｓは０、１、２、または３であり、
上記デグロンは、
Figure 2021514012
 を介してリンカーに共有結合している。
１つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はそれぞれＨである。１つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３の１つはＨであり、その他はメチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。１つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はそれぞれ独立してメチル、エチル、およびプロピルから選択される。
１つの実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はそれぞれＨである。１つの実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３の１つはＨであり、その他はメチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。１つの実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はそれぞれ独立してメチル、エチル、およびプロピルから選択される。
１つの実施形態では、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり、Ｒ１３はそれぞれＨである。１つの実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３の１つはＨであり、その他はメチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。１つの実施形態では、Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はそれぞれ独立してメチル、エチル、およびプロピルから選択される。
１つの実施形態では、Ｙは結合である。
１つの実施形態では、Ｙは、結合、Ｏ、またはＮＨである。
１つの実施形態では、Ｙは、（ＣＨ２）１、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）５、または（ＣＨ２）６である。１つの実施形態では、Ｙは、（ＣＨ２）１、（ＣＨ２）２、または（ＣＨ２）３である。１つの実施形態では、Ｙは、（ＣＨ２）１または（ＣＨ２）２である。
１つの実施形態では、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＨ２）３−Ｏ、（ＣＨ２）４−Ｏ、（ＣＨ２）５−Ｏ、または（ＣＨ２）６−Ｏである。１つの実施形態では、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、（ＣＨ２）２−Ｏ、または（ＣＨ２）３−Ｏである。１つの実施形態では、Ｙは、ＯまたはＣＨ２−Ｏである。１つの実施形態では、Ｙは、Ｏである。
１つの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、または（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。１つの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、または（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。１つの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１またはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。１つの実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１である。
１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）４−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）５−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、または（ＣＨ２）３−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、Ｒ１１はＨである。１つの実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、およびヘキシルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ１１は、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。
１つの実施形態では、Ｙは、ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ、（ＣＨ２）２−ＮＨ、（ＣＨ２）３−ＮＨ、（ＣＨ２）４−ＮＨ、（ＣＨ２）５−ＮＨ、または（ＣＨ２）６−ＮＨである。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ、（ＣＨ２）２−ＮＨ、または（ＣＨ２）３−ＮＨである。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＨまたはＣＨ２−ＮＨである。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＨである。
１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１２、ＣＨ２−ＮＲ１２、（ＣＨ２）２−ＮＲ１２、（ＣＨ２）３−ＮＲ１２、（ＣＨ２）４−ＮＲ１２、（ＣＨ２）５−ＮＲ１２、または（ＣＨ２）６−ＮＲ１２である。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１２、ＣＨ２−ＮＲ１２、（ＣＨ２）２−ＮＲ１２、または（ＣＨ２）３−ＮＲ１２である。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１２またはＣＨ２−ＮＲ１２である。１つの実施形態では、Ｙは、ＮＲ１２である。
１つの実施形態では、Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、およびヘキシルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ１２は、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、Ｃ（Ｏ）−プロピル、Ｃ（Ｏ）−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）−ペンチル、Ｃ（Ｏ）−ｉ−ペンチル、およびＣ（Ｏ）−ヘキシルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ（Ｏ）−メチル、Ｃ（Ｏ）−エチル、およびＣ（Ｏ）−プロピルから選択されるＣ（Ｏ）−炭素数１〜３のアルキルである。
１つの実施形態では、Ｒ１３はＨである。
１つの実施形態では、Ｒ１３は、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１３はメチルである。
１つの実施形態では、ｑは０である。
１つの実施形態では、ｑは１である。
１つの実施形態では、ｑは２である。
１つの実施形態では、Ｒ１４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。
１つの実施形態では、ｓは０である。
１つの実施形態では、ｓは１である。
１つの実施形態では、ｓは２である。
１つの実施形態では、ｓは３である。
１つの実施形態では、Ｒ１６は、それぞれ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、ＯＨ、炭素数１〜６のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、およびヘキシル）、および炭素数１〜６のアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびペントキシ）から選択される。別の実施形態では、Ｒ１６は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、およびエトキシから選択される。
１つの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、重水素、または炭素数１〜３のアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１５は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である。別の実施形態では、Ｒ１５は、（Ｓ）配置である。１つの実施形態では、上記の化合物は、（Ｓ）−Ｒ１５および（Ｒ）−Ｒ１５のラセミ混合物を含む。
１つの実施形態では、Ｒ１５はＨである。
１つの実施形態では、Ｒ１５は重水素である。
１つの実施形態では、Ｒ１５は、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１５はメチルである。
１つの実施形態では、Ｒ１５は、ＦまたはＣｌである。別の実施形態では、Ｒ１５は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である。別の実施形態では、Ｒ１５は、（Ｒ）配置である。１つの実施形態では、上記化合物は、（Ｓ）−Ｒ１５および（Ｒ）−Ｒ１５のラセミ混合物を含む。１つの実施形態では、Ｒ１５はＦである。
Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｑおよびｓのいずれかについて本明細書に記載された基はいずれも、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ｑおよびｓの残りの１または複数について本明細書に記載された基のいずれとも組み合わせることができ、さらに、リンカーについて本明細書に記載された基のいずれともさらに組み合わせてもよい。
式Ｄ１のデグロンについて、
（１） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは結合である。
（２） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、ＹはＮＨである。
（３） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｙは（ＣＨ２）０−６−Ｏである。別の実施形態では、ＹはＯである。
（４） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは結合であり；ｑおよびｓはそれぞれ０である。
（５） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；ＹはＮＨであり；ｑおよびｓはそれぞれ０である。
（６） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは（ＣＨ２）０−６−Ｏであり；ｑおよびｓはそれぞれ０である。別の実施形態では、ＹはＯである。
（７） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは結合であり；Ｒ１３はＨである。
（８） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは結合であり；Ｒ１５はＨである。
（９） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；ＹはＮＨであり；Ｒ１３はＨである。
（１０） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；ＹはＮＨであり；Ｒ１５はＨである。
（１１） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは結合であり；Ｒ１３はＨであり；Ｒ１５はＨである。
（１２） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；ＹはＮＨであり；Ｒ１３はＨであり；Ｒ１５はＨである。
（１３） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは（ＣＨ２）０−６−Ｏであり；Ｒ１３はＨである。別の実施形態では、ＹはＯである。
（１４） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは（ＣＨ２）０−６−Ｏであり；Ｒ１５はＨである。別の実施形態では、ＹはＯである。
（１５） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｙは（ＣＨ２）０−６−Ｏであり；Ｒ１３はＨであり；Ｒ１５はＨである。別の実施形態では、ＹはＯである。
（１６） １つの実施形態では、ｑおよびｓはそれぞれ０であり；Ｙ、Ｚ１、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ（１）〜（３）および（７）〜（１５）のいずれかで定義された通りである。
（１７） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｚ２はＣ（Ｏ）である。
（１８） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｚ２はＣ（Ｏ）であり；Ｒ１５はＨである。
（１９） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり、Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２である。
（２０） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はＨである。
（２１） １つの実施形態では、Ｚ１はＣ（Ｏ）であり；Ｚ２はＣ（Ｒ１３）２であり；Ｒ１３はＨであり；Ｒ１５はＨである。
１つの実施形態では、デグロンは下記式のうちの１つのデグロン、
Figure 2021514012
Figure 2021514012
 または、その鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であり、式中Ｙ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、ｑ、およびｓは、それぞれ式Ｄ１における上記定義の通りであり、上記のあらゆる部分またはその組み合わせから選択され得る。
１つの実施形態では、デグロンは上記の式Ｄ１ａ〜Ｄｌ１’のうちの１つであり、Ｒ１３はＨである。
１つの実施形態では、デグロンは上記の式Ｄ１ａ〜Ｄｌ１’のうちの１つであり、Ｒ１３は炭素数１〜３のアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ１３はＣＨ３である。
１つの実施形態では、Ｙは、結合、Ｏ、またはＮＨである。１つの実施形態では、Ｙは結合である。１つの実施形態では、ＹはＯである。１つの実施形態では、ＹはＮＨである。
リンカー
リンカーは、標的化リガンドをデグロンと結び付ける働きをする結合または炭素鎖である。１つの実施形態では、上記の炭素鎖は、所望により、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、３個、またはそれ以上のヘテロ原子を含む。１つの実施形態では、上記の炭素鎖は飽和した鎖内炭素原子のみを含む。１つの実施形態では、上記の炭素鎖は、所望により、２つ以上の不飽和の鎖内炭素原子（例えば、下記）を含む。
Figure 2021514012
１つの実施形態では、上記炭素鎖内の１または複数の鎖内炭素原子は、所望により、１または複数の置換基（例えば、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜３のアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（炭素数１〜３のアルキル）、Ｎ（炭素数１〜３のアルキル）２、ＣＮ、炭素数３〜８のシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリール）で置換されている。
１つの実施形態では、リンカーは、少なくとも５個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、２５個未満の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、２０個未満の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、５、７、９、１１、１３、１５、１７、または１９個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、５、７、９、または１１個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、１１、１３、１５、１７、または１９個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、１１、１３、１５、１７、１９、２１、または２３個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２０個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、６、８、１０、または１２個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。１つの実施形態では、リンカーは、１２、１４、１６、１８、または２０個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。
１つの実施形態では、リンカーは、１１〜１９個の鎖内原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、およびＳ）を含む。
１つの実施形態では、リンカーは、嵩のない置換基（例えば、オキソ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜３のアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（炭素数１〜３のアルキル）、Ｎ（炭素数１〜３のアルキル）２、およびＣＮ）で所望により置換された炭素鎖である。１つの実施形態では、上記の嵩のない置換は、デグロンの近位にある鎖内炭素原子に位置している（すなわち、この炭素原子は、デグロンが結合している炭素原子から、リンカー内の少なくとも３、４、または５個の鎖内原子だけ離れている）。１つの実施形態では、上記の嵩のない置換は、標的化リガンドの近位にある鎖内炭素原子に位置している（すなわち、この炭素原子は、デグロンが結合している炭素原子から、リンカー内の少なくとも３、４、または５個の鎖内原子だけ離れている）。
１つの実施形態では、リンカーは、式Ｌ０のリンカー、
Figure 2021514012
 または、その鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であり、式中
ｐ１は０〜１２から選択される整数であり；
ｐ２は０〜１２から選択される整数であり；
ｐ３は０〜６から選択される整数であり；
Ｗはそれぞれ独立して、存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ１９であり；
Ｚ３は、存在しないか、Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ１９であり；
Ｒ１９はそれぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキルであり；
ｊは１、２、または３であり；
Ｑは、存在しないか、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
前記リンカーは、Ｑの隣の
Figure 2021514012
 を介してデグロンに共有結合しており、且つ、Ｚ３の隣の
Figure 2021514012
 を介して標的化リガンドに共有結合している。
１つの実施形態では、リンカー内の鎖内原子の総数は３０個未満である。別の実施形態では、リンカー内の鎖内原子の総数は２０個未満である。
式Ｌ０のリンカーについて、
１つの実施形態では、ｐ１は０〜１０から選択される整数である。
１つの実施形態では、ｐ１は１〜１０から選択される整数である。
１つの実施形態では、ｐ１は１、２、３、４、５、および６から選択される。
１つの実施形態では、ｐ１は０、１、３、または５である。
１つの実施形態では、ｐ１は０、１、２、または３である。
１つの実施形態では、ｐ１は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は１である。
１つの実施形態では、ｐ１は３である。
１つの実施形態では、ｐ１は５である。
１つの実施形態では、ｐ２は０〜１０から選択される整数である。
１つの実施形態では、ｐ２は０、１、２、３、４、５、および６から選択される。
１つの実施形態では、ｐ２は０、１、２、または３である。
１つの実施形態では、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ２は１である。
１つの実施形態では、ｐ３は１〜５から選択される整数である。
１つの実施形態では、ｐ３は２、３、４、または５である。
１つの実施形態では、ｐ３は０、１、２、または３である。
１つの実施形態では、ｐ３は０である。
１つの実施形態では、ｐ３は１である。
１つの実施形態では、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ３は３である。
１つの実施形態では、ｐ３は６である。
１つの実施形態では、少なくとも１つのＷはＣＨ２である。
１つの実施形態では、少なくとも１つのＷはＯである。
１つの実施形態では、少なくとも１つのＷはＳである。
１つの実施形態では、少なくとも１つのＷはＮＨである。
１つの実施形態では、少なくとも１つのＷはＮＲ１９であり；Ｒ１９はそれぞれ独立して、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。
１つの実施形態では、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｊは１、２、または３である。
１つの実施形態では、ｊは１である。
１つの実施形態では、ｊは２である。
１つの実施形態では、ｊは３である。
１つの実施形態では、ｊは２または３である。
１つの実施形態では、ｊは１または２である。
１つの実施形態では、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ＱはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２である。
１つの実施形態では、ＱはＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ＱはＣＨ２である。
１つの実施形態では、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、Ｚ３はＣＨ２である。
１つの実施形態では、Ｚ３はＯである。
１つの実施形態では、Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、Ｚ３は（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨである。
１つの実施形態では、Ｚ３はＮＲ１９であり；Ｒ１９は、メチル、エチル、およびプロピルから選択される炭素数１〜３のアルキルである。
１つの実施形態では、ｐ１は１、２、３、または４である。１つの実施形態では、ｐ１は１である。１つの実施形態では、ｐ１は２である。１つの実施形態では、ｐ１は３である。１つの実施形態では、ｐ１は４である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ＷはＣＨ２である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は１である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は１であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は５であり、Ｚ３はＣ（Ｏ）であり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ｐ１は２〜４である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ｐ１は２である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ｐ１は４である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯであり；ｐ１は２〜４である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯであり；ｐ１は２である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯであり；ｐ１は４である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯであり；ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯであり；Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ｐ２は０であり；Ｑは存在せず；ＷはそれぞれＯであり；ｐ３は２であり；Ｚ３はＣ（Ｏ）である。
１つの実施形態では、ｐ３は３であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ３は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ１は０である。
１つの実施形態では、ｐ３は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ１は０であり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ３は４であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ３は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ１は０である。
１つの実施形態では、ｐ３は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ１は０であり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ３は２であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ｐ３は２であり、ｐ２は０であり、ＷはそれぞれＯであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は１である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は１であり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は１であり、ｐ３は３である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ２は１であり、ｐ３は３であり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は３である。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｑは存在せず、ｐ３は３である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は３である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は３であり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は３であり、Ｑは存在せず、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｚ３は存在せず、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、Ｑは存在しない。
１つの実施形態では、ｐ１は３であり、Ｚ３はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、Ｑは存在せず、ｐ３は２である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｑは存在せず、ｐ３は１である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｑは存在せず、ｐ３は１であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｑは存在せず、ｐ３は３である。
１つの実施形態では、ｐ１は４であり、Ｑは存在せず、ｐ３は３であり、ｐ２は０である。
１つの実施形態では、ｐ１は２であり、Ｑは存在せず、ｐ２は０であり、Ｚ３は存在せず、ｐ３は６である。
１つの実施形態では、リンカー-標的化リガンド（ＴＬ）は、表Ｌから選択される構造を有する。
Figure 2021514012
 式中、Ｑ、ＴＬ、ｐ１、ｐ３、およびｊはそれぞれ上記の通りである。
本明細書に記載のデグロンのいずれか１つが、本明細書に記載のリンカーのいずれか１つに共有結合し得る。本明細書に記載の標的化リガンドのいずれか１つが、本明細書に記載のリンカーのいずれか１つに共有結合し得る。
１つの実施形態では、本願は、デグロンが式Ｄ１のデグロンであり、リンカーがＬ１〜Ｌ７から選択される、デグロン−リンカー（ＤＬ）に関する。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ａ〜Ｄ１ｆ’のいずれか１つのデグロンであり、リンカーはＬ１〜Ｌ７から選択される。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ｇ〜Ｄ１ｌ’のいずれか１つのデグロンであり、リンカーはＬ１〜Ｌ７から選択される。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ａ〜Ｄ１ｆ’のいずれか１つのデグロンであり、リンカーはＬ１、Ｌ２、またはＬ３である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ｇ〜Ｄ１ｌ’のいずれか１つのデグロンであり、リンカーはＬ１、Ｌ２、またはＬ３である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ａ〜Ｄ１ｆ’のいずれか１つのデグロンであり、リンカーはＬ４、Ｌ５、Ｌ６、またはＬ７である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ｇ〜Ｄ１ｌ’のいずれか１つのデグロンであり、リンカーはＬ４、Ｌ５、Ｌ６、またはＬ７である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ａまたは式Ｄ１ａ’のデグロンであり、リンカーはＬ１、Ｌ２、またはＬ３である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ｇまたは式Ｄ１ｇ’のデグロンであり、リンカーはＬ１、Ｌ２、またはＬ３である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ａまたは式Ｄ１ａ’のデグロンであり、リンカーはＬ４、Ｌ５、Ｌ６、またはＬ７である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ｇまたは式Ｄ１ｇ’のデグロンであり、リンカーはＬ４、Ｌ５、Ｌ６、またはＬ７である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ａまたは式Ｄ１ａ’のデグロンであり、リンカーはＬ２である。１つの実施形態では、デグロンは式Ｄ１ｇまたは式Ｄ１ｇ’のデグロンであり、リンカーはＬ２である。
１つの実施形態では、リンカーは、リンカーの結合位置に関する標的化リガンドのＳＡＲ（構造活性相関）およびＸ線結晶解析に基づいて設計および最適化される。
１つの実施形態では、最適なリンカーの長さおよび組成は標的化リガンドによって異なり、その標的に結合している標的化リガンドのＸ線構造に基づいて推定することができる。リンカーの長さおよび組成は、代謝的安定性、薬物動態（ＰＫ）パラメーター、および薬力学（ＰＤ）パラメーターを調節するように変更することもできる。
本願の化合物（例えば、本明細書で開示される式の化合物）などの、ＥＧＦＲのアロステリック部位に結合する化合物は、所望によりＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と組み合わせて、ＥＧＦＲ活性を調節（例えば、阻害または低減）することが可能である。いくつかの実施形態では、本願の化合物は、第二の薬剤（例えば、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブなどの抗体）無しで、ＥＧＦＲ活性を阻害または低減することが可能である。他の実施形態では、本願の化合物は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤（例えば、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブなどの抗体）と組み合わせて、ＥＧＦＲ活性を阻害または低減することが可能である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、１または複数の変異を含有するＥＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害または低減）することが可能である。いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８４４Ｖ、Ｖ９４８Ｒ、Ｌ８５８Ｒ、Ｉ９４１Ｒ、Ｃ７９７Ｓ、欠失（例えば、エクソン１９における欠失）、および挿入（例えば、エクソン２０における挿入）から選択される１または複数の変異を含有する。いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、Ｃ７９７Ｓを含有する。他の実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、欠失／Ｌ７１８Ｑ、欠失／Ｌ８４４Ｖ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑから選択される、変異の組み合わせを含有する。他の実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、欠失／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、および欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓから選択される、変異の組み合わせを含有する。他の実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される、変異の組み合わせを含有する。
いくつかの実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、１または複数の変異を含有するＥＧＦＲの活性（例えば、本明細書に記載の１または複数の変異を含有するＥＧＦＲ）を調節（例えば、阻害または低減）することが可能である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、１または複数の変異を含有するＥＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害または低減）することが可能であるが、野生型ＥＧＦＲの活性には作用しない。
他の実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、１または複数の変異を含有するＥＧＦＲの活性を調節（例えば、阻害または低減）することが可能であるが、野生型ＥＧＦＲの活性には作用しない。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
野生型ＥＧＦＲではなく、本明細書に記載される変異などの、１または複数の変異を含有するＥＧＦＲの調節は、がんおよび転移、炎症、関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚関連障害、肺障害、心血管疾患、虚血、神経変性障害、肝疾患、胃腸障害、ウイルス感染症および細菌感染症、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害を含むがこれらに限定はされない、疾患を治療、予防、または改善するための新規のアプローチを提供する。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、より大きな阻害を示す。ある実施形態では、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、１０００倍まで大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載の変異の組み合わせを有するＥＧＦＲに対し、１００００倍まで大きな阻害を示す。
他の実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、より大きな阻害を示す。ある実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、１０００倍まで大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載の変異の組み合わせを有するＥＧＦＲに対し、１００００倍まで大きな阻害を示す。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約２倍〜約１０倍大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約１０倍〜約１００倍大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約１００倍〜約１０００倍大きな阻害を示す。種々の実施形態において、本願の化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約１０００倍〜約１００００倍大きな阻害を示す。
他の実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約２倍〜約１０倍大きな阻害を示す。他の実施形態では、 本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約１０倍〜約１００倍大きな阻害を示す。他の実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約１００倍〜約１０００倍大きな阻害を示す。他の実施形態では、本願の化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、約１０００倍〜約１００００倍大きな阻害を示す。他の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ活性の阻害は、ＩＣ５０により測定される。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ活性の阻害は、ＥＣ５０により測定される。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、ＥＧＦＲのアロステリック部位に結合する。いくつかの実施形態では、本願の化合物は、Ｌｙｓ７４５、Ｌｅｕ７８８、およびＡｌａ７４３から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。他の実施形態では、本願の化合物は、Ｃｙｓ７５５、Ｌｅｕ７７７、Ｐｈｅ８５６、およびＡｓｐ８５５から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。他の実施形態では、本願の化合物は、Ｍｅｔ７６６、Ｉｌｅ７５９、Ｇｌｕ７６２、およびＡｌａ７６３から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。他の実施形態では、本願の化合物は、Ｌｙｓ７４５、Ｌｅｕ７８８、およびＡｌａ７４３から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１個のアミノ酸残基、Ｃｙｓ７５５、Ｌｅｕ７７７、Ｐｈｅ８５６、およびＡｓｐ８５５から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１個のアミノ酸残基、並びにＭｅｔ７６６、Ｉｌｅ７５９、Ｇｌｕ７６２、およびＡｌａ７６３から選択されるＥＧＦＲの少なくとも１個のアミノ酸残基と相互作用する。他の実施形態では、本願の化合物は、Ｍｅｔ７９３、Ｇｌｙ７９６、およびＣｙｓ７９７から選択されるＥＧＦＲのアミノ酸残基のいずれとも相互作用しない。
いくつかの実施形態では、本願は、野生型ＥＧＦＲと比較して、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲの阻害においてより効力が高い化合物を提供する。例えば、上記化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲのキナーゼ活性の阻害において、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍効力が高い場合がある。いくつかの実施形態では、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲは、１または複数の公知のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を示し、公知のＥＧＦＲ阻害剤としては以下が挙げられるが、これらに限定はされない：ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、
Figure 2021514012
 いくつかの実施形態では、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲは、欠失およびＬ８５８Ｒなどの、増感性変異を含む。
いくつかの実施形態では、本願は、野生型ＥＧＦＲと比較して、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲの阻害においてより効力が高い、化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせを提供する。例えば、上記化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の組み合わせは、野生型ＥＧＦＲと比較して、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲのキナーゼ活性の阻害において、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍効力が高い場合がある。いくつかの実施形態では、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲは、１または複数の公知のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を示し、公知のＥＧＦＲ阻害剤としては以下が挙げられるが、これらに限定はされない：ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６。いくつかの実施形態では、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲは、欠失およびＬ８５８Ｒなどの、増感性変異を含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本願は、増感性変異（例えば、欠失およびＬ８５８Ｒ）および薬剤耐性変異（例えば、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、およびＬ８４４Ｖ）を有する薬剤耐性変異型ＥＧＦＲのキナーゼ活性を、増感性変異を有するが薬剤耐性変異を有さない変異型ＥＧＦＲと比較して、１０倍未満の効力差（例えば、ＩＣ５０で測定）で阻害する、化合物を提供する。いくつかの実施形態では、効力差は、約９倍未満、約８倍未満、約７倍未満、約６倍未満、約５倍未満、約４倍未満、約３倍未満、または約２倍未満である。
他の実施形態では、本願は、増感性変異（例えば、欠失およびＬ８５８Ｒ）および薬剤耐性変異（例えば、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、およびＬ８４４Ｖ）を有する薬剤耐性変異型ＥＧＦＲのキナーゼ活性を、増感性変異を有するが薬剤耐性変異を有さない変異型ＥＧＦＲと比較して、１０倍未満の効力差（例えば、ＩＣ５０で測定）で阻害する、化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤との組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、効力差は、約９倍未満、約８倍未満、約７倍未満、約６倍未満、約５倍未満、約４倍未満、約３倍未満、または約２倍未満である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本願は、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６を含むがこれらに限定はされない１または複数の公知のＥＧＦＲ阻害剤よりも効力が高い、化合物を提供する。例えば、上記化合物は、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍効力が高い場合がある（例えば、ＩＣ５０で測定した場合）。
他の実施形態では、本願は、Ｔ７９０Ｍ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８４４Ｖ、Ｌ８５８Ｒ、Ｃ７９７Ｓ、および欠失などの、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６を含むがこれらに限定はされない１または複数の公知のＥＧＦＲ阻害剤よりも効力が高い、化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤との組み合わせを提供する。例えば、上記化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤との組み合わせは、本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍効力が高い場合がある（例えば、ＩＣ５０で測定した場合）。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、本願は、野生型ＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６を含むがこれらに限定はされない１または複数の公知のＥＧＦＲ阻害剤よりも効力が低い、化合物を提供する。例えば、上記化合物は、野生型ＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍効力が低い場合がある（例えば、ＩＣ５０で測定した場合）。
他の実施形態では、本願は、野生型ＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６を含むがこれらに限定はされない１または複数の公知のＥＧＦＲ阻害剤よりも効力が低い、化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤との組み合わせを提供する。例えば、上記化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤との組み合わせは、野生型ＥＧＦＲの活性の阻害において、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ-３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ-１６８６よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍効力が低い場合がある（例えば、ＩＣ５０で測定した場合）。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
標的を阻害する際の化合物の効力は、ＥＣ５０値によって求めることができる。実質的に同じ条件下で求めた場合、より低いＥＣ５０値を有する化合物は、より高いＥＣ５０値を有する化合物と比較して、より効力が高い。いくつかの実施形態では、実質的に同じ条件は、インビトロまたはインビボにおいて（例えば、野生型ＥＧＦＲ、変異型ＥＧＦＲ、またはそのいずれかの断片を発現する３Ｔ３細胞において）、ＥＧＦＲ依存的リン酸化レベルを求めることを含む。
標的を阻害する際の化合物の効力は、ＩＣ５０値によっても求めることができる。実質的に同じ条件下で求めた場合、より低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物と比較して、より効力が高い。いくつかの実施形態では、実質的に同じ条件は、インビトロまたはインビボにおいて（例えば、野生型ＥＧＦＲ、変異型ＥＧＦＲ、またはそのいずれかの断片を発現する３Ｔ３細胞において）、ＥＧＦＲ依存的リン酸化レベルを求めることを含む。
ＥＧＦＲ増感性変異は、限定はされないが、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９における欠失および／またはエクソン２０における挿入を含む。薬剤耐性変異型ＥＧＦＲは、限定はされないが、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、またはＤ７６１Ｙを含む薬剤耐性変異を有し得る。
野生型ＥＧＦＲと本明細書に記載されているような変異を１または複数含有するＥＧＦＲとの間の選択性は、細胞増殖がキナーゼ活性に依存的である細胞増殖アッセイを用いることでも測定することができる。例えば、好適な型の野生型ＥＧＦＲ（例えば、ＶＩＩＩ型；野生型ＥＧＦＲキナーゼドメインを含有）でトランスフェクトしたマウスＢａ／Ｆ３細胞、または、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、もしくはエクソン１９欠失／Ｔ７９０ＭでトランスフェクトしたＢａ／Ｆ３細胞を用いることができる。増殖アッセイを一連の化合物濃度（１０μＭ、３μＭ、１．１μＭ、３３０ｎＭ、１１０ｎＭ、３３ｎＭ、１１ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ）で実施することで、ＥＣ５０を求める。
ＥＧＦＲ活性に対する作用を測定するための別の方法は、ＥＧＦＲリン酸化の定量である。野生型または変異型（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、またはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ）のＥＧＦＲを、内在性ＥＧＦＲを通常は発現しない細胞にトランスフェクトすることで、当該化合物（上記の濃度を使用）のＥＧＦＲリン酸化を阻害する能力を定量化することができる。細胞は漸増濃度の化合物に暴露し、ＥＧＦで刺激する。ＥＧＦＲリン酸化に対する作用は、リン酸化型特異的ＥＧＦＲ抗体を用いるウェスタンブロッティングで定量化する。
別の態様では、本願は、ＥＧＦＲのアロステリック部位に結合する化合物であって、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、またはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ）を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、または１０００倍より大きな阻害を示す、上記化合物に関する。
他の実施形態では、本願は、ＥＧＦＲのアロステリック部位に結合する化合物とＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤との組み合わせであって、野生型ＥＧＦＲと比較して、本明細書に記載されているような変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ、欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ、またはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｌ７１８Ｑ）を１または複数含有するＥＧＦＲに対し、２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、または１０００倍より大きな阻害 、上記化合物と第二の薬剤との組み合わせを提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
別の態様として、本明細書に示される式のいずれかの同位体標識化合物がある。そのような化合物は、放射性であっても放射性でなくてもよい１または複数の同位体原子（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３２Ｐ、１２５Ｉ、および１３１Ｉ）が、当該化合物中に導入されている。そのような化合物は、薬物代謝研究や診断、さらには治療応用においても有用である。
本願はまた、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬剤的に許容できる担体とを一緒に含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本願は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を所望により組み合わせた、１もしくは複数の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるＥＧＦＲ活性を阻害することが可能な化合物と、がん治療で用いるための説明書と、を含むキットを提供する。
別の態様では、本願は、本明細書で開示される化合物を合成する方法を提供する。本願の化合物の合成は、本明細書の、下記のスキームおよび実施例にて確認することができる。他の実施形態は、本明細書に記載の反応のいずれか１つまたはそれらの組み合わせを用いて、本明細書中のいずれかの式の化合物を作製する方法である。上記方法は、本明細書に記載の１または複数の中間体または化学試薬の使用を含むことができる。
本明細書において、本願の化合物はその化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造および化学名の両方で参照され、且つその化学構造および化学名に矛盾がある場合、化学構造がその化合物の同一性（identity）を決定するものとする。
本明細書における可変因子の任意の定義における化学基の列挙の記載は、その可変因子を任意の単一の基として、または列挙された基の組み合わせとして定義することを含む。本明細書における可変因子についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせて、その実施形態を包含する。
定義
以下、本願の説明に使用される各種用語の定義を列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きなグループの一部として、特定の場合で別段の限定がない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて使用される用語に適用される。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、ある実施形態では、１〜６個の炭素原子または１〜８個の炭素原子をそれぞれ含有する、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を指す。炭素数１〜６のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ネオペンチル基、ｎ-ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定はされない。炭素数１〜８のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ネオペンチル基、ｎ-ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、ある実施形態では、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する、２〜６個、または２〜８個の炭素原子を含有する、炭化水素部分に由来する一価の基を表す。二重結合は別の基の結合点になってもよいし、ならなくてもよい。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１-メチル-２-ブテン-１-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、ある実施形態では、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する、２〜６個、または２〜８個の炭素原子を含有する、炭化水素部分に由来する一価の基を表す。アルキニル基は別の基の結合点になってもよいし、ならなくてもよい。アルキニル基の代表例としては、例えば、エチニル、１-プロピニル、１-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「アルコキシ」とは、-Ｏ-アルキル基を指す。
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、縮合型または非縮合型の、１または複数の芳香環を有する単環式または多環式の環状炭素系を指し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「アラルキル」とは、本明細書で使用される場合、アリール環にアルキル残基が結合したものを指す。例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の環状炭素化合物に由来する、一価の基を表す。炭素数３〜８のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定はされない。炭素数３〜１２のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定はされない、また、１個の水素原子を除去することにより、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する単環式または多環式の環状炭素化合物から派生した一価の基も企図される。そのような基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、１個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０個、１個、または２個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子を有する、少なくとも１個の芳香環を有する、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式、またはそれ以上）の、縮合型または非縮合型の、遊離基または環系を指す。ヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「ヘテロアラルキル」とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環にアルキル残基が結合したものを指す。例として、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、（ｉ）各環が酸素、硫黄および窒から独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）５員環はそれぞれ０〜１個の二重結合を有し、６員環はそれぞれ０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、且つ、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい、非芳香族の、３員環、４員環、５員環、６員環もしくは７員環、または二環式もしくは三環式の、縮合系もしくは非縮合系の基を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「アルキルアミノ」とは、-ＮＨ（炭素数１〜１２のアルキル）、例えば-ＮＨ（炭素数１〜６のアルキル）、という構造を有する基を指し、ここで、炭素数１〜１２のアルキルは上記の定義の通りである。
用語「ジアルキルアミノ」とは、-Ｎ（炭素数１〜１２のアルキル）２、例えば-ＮＨ（炭素数１〜６のアルキル）、という構造を有する基を指し、ここで、炭素数１〜１２のアルキルは上記の定義の通りである。
用語「アシル」は、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸、および亜リン酸を含むがこれらに限定はされない酸に由来する残基を包含する。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸エステル、および脂肪族リン酸エステルが挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、アセチル、プロピオニル、２-フルオロアセチル、ブチリル、２-ヒドロキシアセチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
本願において、本明細書に記載されたアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールはいずれも、任意の芳香族基とすることができる。芳香族基は置換であっても非置換であってもよい。
用語「ｈａｌ」、「ハロ」、および「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書に記載されているように、本願の化合物は、上記で一般式として例示されているように、または本願の特定のクラス、サブクラス、および化学種により例示されるように、１または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。「所望により置換された」という表現は、「置換または非置換の」という表現と同義的に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」とは、用語「所望により」が先行している場合とそうでない場合があるが、特定の置換基の遊離基による、所与の構造内の水素基の置換を指す。特に記載がない限り、所望により置換された基は、基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてもよい場合、それらの置換基は位置毎に同じであっても異なっていてもよい。用語「所望により置換された」、「所望により置換されたアルキル」、「所望により置換された 「所望により置換されたアルケニル」、「所望により置換されたアルキニル」、「所望により置換されたシクロアルキル」、「所望により置換されたシクロアルケニル」、「所望により置換されたアリール」、「所望により置換されたヘテロアリール」、「所望により置換されたアラルキル」、「所望により置換されたヘテロアラルキル」、「所望により置換されたヘテロシクロアルキル」、およびあらゆる他の所望により置換された基は、本明細書で使用される場合、基上の１個、２個、もしくは３個、またはそれ以上の水素原子の、置換基との独立した置換により置換された基、または非置換の基を指し、置換基としては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：
−Ｆ、−ＣＩ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、保護アミノ、−ＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−炭素数１〜１２のアルキル、−Ｏ−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｏ−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｏ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−炭素数１〜１２のアルキル、−Ｃ（Ｏ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＣＯＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＣＯＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＣＯＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−炭素数１〜１２のアルキル、−ＯＣＯ２−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＯＣＯ２−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＯＣＯ２−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＯＣＯＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＯＣＯＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＯＣＯＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＣＯ２−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣＯ２−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣＯ２−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−炭素数１〜１２のアルキル、−Ｓ（Ｏ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル −ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−炭素数１〜１２のアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−炭素数１〜１２のアルキル、−ＮＨＳＯ２−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＳＯ２−炭素数２〜１２のアルケニル、−ＮＨＳＯ２−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−炭素数３〜１２のシクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−炭素数１〜１２のアルキル、−Ｓ−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｓ−炭素数２〜１２のアルケニル、−Ｓ−炭素数３〜１２のシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
上記のアリール、ヘテロアリール、アルキルなどは置換されていてもよいことを理解されたい。
用語「がん」は以下のがんを包含するが、これらに限定はされない：類表皮口腔がん：頬側口腔、唇、舌、口、咽頭のがん；心臓がん：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺がん：気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化器がん：食道がん（扁平上皮癌、喉頭がん、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵がん（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸がん、結腸−直腸がん（colon-rectum）、結腸直腸がん（colorectal）、直腸がん；尿生殖路がん：腎がん（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道のがん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺がん（腺癌、肉腫）、精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌（interstitial cell carcinoma）、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝がん：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道がん；骨がん：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、巨大類骨骨腫（osteoid osteoma and giant cell tumor）；神経系のがん：頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科がん：子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頸がん（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣がん（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞性癌、未分類の癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、腟がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌）、乳がん；血液系がん：血液がん（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）有毛細胞；リンパ系障害；皮膚がん：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺がん：甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌；甲状腺髄様癌、未分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；並びに、副腎がん：神経芽細胞腫。すなわち、用語「がん性細胞」は、本明細書で使用される場合、上記の状態のいずれか１つに罹患した細胞を包含する。
用語「ＥＧＦＲ」は、本明細書において、上皮増殖因子受容体キナーゼを指す。
用語「ＨＥＲ」または「Ｈｅｒ」は、本明細書において、ヒト上皮増殖因子受容体キナーゼを指す。
用語「対象」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。すなわち、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。対象はヒトであることが好ましい。対象がヒトである場合、対象は患者と称される場合がある。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、疾患および／またはそれに付随する症状を軽減または除去する方法を指す。
本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の発生を低減または排除することをいう。
本明細書で使用される場合、用語「アロステリック部位」とは、ＥＧＦＲの結晶構造において特徴的な部位のような、ＥＧＦＲ上に存在するＡＴＰ結合部位以外の部位を指す。「アロステリック部位」は、ＥＧＦＲの結晶構造において特徴的な部位のような、ＡＴＰ結合部位に近接した部位であり得る。例えば、１つのアロステリック部位は、ＥＧＦＲの以下のアミノ酸残基のうちの１または複数を含む：Ｌｙｓ７４５、Ｌｅｕ７８８、Ａｌａ７４３、Ｃｙｓ７５５、Ｌｅｕ７７７、Ｐｈｅ８５６、Ａｓｐ８５５、Ｍｅｔ７６６、Ｉｌｅ７５９、Ｇｌｕ７６２、および／またはＡｌａ７６３。
本明細書で使用される場合、用語「アロステリックＥＧＦＲ阻害剤」とは、ＥＧＦＲ上の１または複数のアロステリック部位への結合を通じてＥＧＦＲ活性を阻害する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する薬剤」とは、「アクチベーター」サブユニットのＣローブが「レシーバー」サブユニットのＮローブに衝突する二量体形成を抑制する薬剤を指す。ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する薬剤の例としては、セツキシマブ、コビメチニブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、およびＭｉｇ６が挙げられるが、これらに限定はされない。
本明細書で使用される場合、用語「ＧＤＣ０９７３」または「コビメチニブ」は、以下の化学構造を有する化合物を指す：
Figure 2021514012
本明細書で使用される場合、用語「薬剤的に許容できる塩」は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、且つ、合理的なリスク／ベネフィット比に見合った、本願の方法によって形成される化合物の塩を指す。薬剤的に許容できる塩は当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらが、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)で薬剤的に許容できる塩を詳細に説明している。この塩は、本願の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイツで、または遊離型塩基性官能基を好適な有機酸と反応させることで別々に、作製することができる。
薬剤的に許容できる塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と形成させたアミノ基の塩、または、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させたアミノ基の塩、または、イオン交換などの当該技術分野において用いられている他の方法を用いることで形成させたアミノ基の塩、である非毒性の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定はされない。他の薬剤的に許容できる塩として以下が挙げられるが、これらに限定はされない：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬剤的に許容できる塩として、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンも包含される。
本明細書で使用される場合、用語「薬剤的に許容できるエステル」とは、インビボで加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を遊離するエステルを包含する、本願の方法によって形成された化合物のエステルを指す。好適なエステル基としては、例えば、薬剤的に許容できる脂肪族カルボン酸由来のエステルが挙げられ、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸のエステルであり、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有することが好ましい。特定のエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「薬剤的に許容できるプロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴ってヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、合理的なリスク／ベネフィット比に見合った、且つ、その意図された用途に有効な、本願の方法で形成される化合物のプロドラッグ、並びに、可能な場合、本願の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、インビボで代謝的手段（例えば、加水分解）により変換可能であり、それにより本願の上記式で表される任意の化合物が得られる、化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において公知であり、例えば、以下で開示されている：Bundgaard, (編), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (編), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (編). Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (編) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975);およびBernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。
本願はまた、本願の化合物の薬剤的に許容できるプロドラッグを含有する医薬組成物、および、本願の化合物の薬剤的に許容できるプロドラッグの投与を通じて障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、遊離アミド基、遊離ヒドロキシ基、または遊離カルボン酸基を有する本願の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、またはアミノ酸残基が２つ以上（例えば、２つ、３つ、または４つ）のポリペプチド鎖が、本願の化合物の遊離アミノ基、遊離ヒドロキシ基、または遊離カルボン酸基にアミド結合またはエステル結合を介して共有結合している化合物を包含する。上記のアミノ酸残基としては、三文字記号で通常表される２０種の天然アミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも挙げられるが、これらに限定はされない。別の種類のプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15に概説されているような、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定はされない基を用いて誘導体化してもよい。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも包含され、ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステルプロドラッグ、および硫酸エステルプロドラッグも包含される。また、アシル基がエーテル官能基、アミン官能基およびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定はされない基で所望により置換されたアルキルエステルであり得る、または、アシル基が上記のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も企図される。このタイプのプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。また、遊離アミンをアミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル官能基、アミン官能基、およびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定はされない基を組み入れる。
本願で企図される置換基および可変基の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらした組み合わせでしかない。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、化合物が、製造を可能にするのに十分な安定性を有すること、および、本明細書で詳述される目的（例えば、治療または予防を目的とした対象への投与）において有用であるために十分な期間、化合物の完全性を維持すること、を指す。
また、本願の化合物のいくつかは、１または複数の二重結合、すなわち１または複数の不斉中心、を有する。このような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、およびシス型もしくはトランス型またはＥ型もしくはＺ型の二重異性形態、並びに、絶対立体化学の面から、（Ｒ）型もしくは（Ｓ）型、またはアミノ酸の場合は（Ｄ）型もしくは（Ｌ）型と定義され得る他の立体異性体、として生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体も、本願に明確に包含される。
「異性」とは、化合物が、同一の分子式を有するが、原子の結合順または原子の空間内配置が異なることを意味する。原子の空間内配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と称され、光学異性体と称される場合もある。反対のキラリティーを有する鏡像異性形態を個々に等量ずつ含有する混合物は「ラセミ混合物」と称される。
４個の同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。「キラル異性体」は少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として、存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、当該キラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間内配置を指す。対象のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116）に従って順位付けされる。
「幾何異性体」とは、二重結合の周りの回転障害を原因として存在するジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、その名前の中で、接頭辞であるｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、またはＺおよびＥによって区別されており、これらの接頭辞は、カーン・インゴルド・プレローグ則に従って、これらの基が分子内で二重結合の同じ側に存在するかまたは反対の側に存在するかを示している。
さらに、本願に述べられる構造体および他の化合物は、その全てのアトロプ異性体（atropic isomer）を包含する。「アトロプ異性体」は、２つの異性体間で原子の空間内配置が異なっている、立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中心的な結合の周りの大型の基の回転障害による、回転の制限を原因として存在する。このようなアトロプ異性体は通常は混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技術の進歩の結果、特定の場合において、２つのアトロプ異性体の混合物の分離が可能となっている。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この変換は、隣り合う共役二重結合のスイッチに伴う水素原子の形式的な移動によって生じる。互変異性体は溶液中に互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常は１つの互変異性体が優勢となる。互変異性が可能となる溶液では、各互変異性体の化学平衡が達成されることとなる。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨをはじめとするいくつかの要素に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念を互変異性という。
可能性のある様々な種類の互変異性のうち、通常観察されるのは２種である。ケト・エノール互変異性では、電子および水素原子の同時シフトが生じる。環状・鎖状互変異性は、グルコースで示されるように、糖鎖分子内のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同一分子内のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、当該糖鎖分子を環式（環状）形態にした結果として生じる。通常の互変異性体対としては以下がある：ケトン・エノール、アミド・ニトリル、ラクタム・ラクチム、複素環（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基）におけるアミド・イミド酸互変異性、アミン・エナミン、およびエナミン・エナミン。
本願の化合物は複数の互変異性型として表すこともでき、そのような場合、本願は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明確に包含する（例えば、環系のアルキル化は複数部位のアルキル化を生じ得るが、本願はそのような反応産物を全て明確に包含する。）。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に指定がない限り、上記化合物はＥ型幾何異性体およびＺ型幾何異性体の両方を包含することが意図される。同様に、互変異性型も全て包含されることが意図される。本明細書で示されるいずれの炭素炭素二重結合の配置も、便宜的に選択されただけであり、そのように明記されていない限りは特定の配置を示すことを意図しておらず；そのため、本明細書で任意にトランス型と示された炭素炭素二重結合は、シス型であってもよく、トランス型であってもよく、あるいはあらゆる比率のその２つの混合物であってもよい。係る化合物の全てのそのような異性体が本願に明確に包含される。
本明細書において、化合物の構造式は、場合により、便宜上ある特定の異性体を表しているが、本願は、幾何異性体、不斉炭素に基づいた光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体を全て包含する。
さらに、インビボにおける本発明の化合物の分解によって産生されるいわゆる代謝産物も、本願の範囲に包含される。
用語「結晶多形」、「多形」または「結晶形」とは、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、元素組成が全て同じである異なる結晶充填配置で結晶化できる場合の、結晶構造を意味する。結晶形が異なる場合、Ｘ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度 硬度、結晶外形、光学特性、電気的特性、安定性、および溶解性は通常異なる。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度、および他の因子によって、１つの結晶形が優勢になり得る。上記化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化することにより作製することができる。
さらに、本願の化合物、例えば本願の化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態のいずれかで存在することができ、あるいは、他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体の状態で溶媒分子を固定モル比で捕捉し、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１または複数の水分子が１分子の物質と組み合わさることで形成され、ここで水はＨ２Ｏとしてのその分子状態を保持している。
化合物の合成法
本願の化合物は、標準的な化学反応を含む様々な方法で作製することができる。本願の合成法は幅広い種類の官能基を許容することができるため、様々な置換出発物質が使用され得る。本願の合成法は通常、方法全体の最後またはその付近で所望の最終化合物を与えるが、場合によっては、当該化合物をその薬剤的に許容できる塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましいことがある。好適な合成経路を下記のスキームに示す。
本願の化合物は、様々な方法で、市販の出発物質、文献中で既知の化合物を用いて、または作製が容易な中間体から、当業者に公知の、または本明細書の教示に照らし合わせた場合に当業者には明らかである標準的な合成法および合成手順を用いることで、作製することができる。有機分子の作製、並びに官能基の変換および操作のための標準的な合成法および合成手順は、関連の科学文献または当該分野における標準的な教本から得ることができる。１またはいくつかの出典のいずれにも限定はされないが、参照によって本明細書に援用されるSmith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001;およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999などの古典的なテキストは、有用であり、当業者に公知の有機合成の参考用教本として認識されている。以下の合成法の説明は、本願の化合物の一般的な作製手順の例示を意図しており、これに限定はされない。
本明細書で開示される化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されている、有機合成の技術分野において公知の方法で作製することができる。下記のスキームでは、一般原則または化学（general principles or chemistry）に従って、必要な場合に、感受性または反応性を有する基に対する保護基が使用されることを十分に理解されたい。保護基は有機合成の標準方法に従って操作される（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999）。これらの基は、化合物合成の都合の良い段階で、当業者が容易に想到する方法を用いて除去される。選択方法（selection process）、並びにその実行の反応条件および順番は、本明細書で開示される化合物の作製と一致するものとする。
本明細書で開示される化合物に立体中心が存在するかどうかは、当業者には理解される。従って、本願は、可能な立体異性体を両方包含し（合成で明記されていない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーも包含する。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして望まれている場合、立体特異的な合成、または最終産物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって、得ることができる。最終産物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野において公知のいかなる好適な方法によっても達成することができる。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)を参照されたい。
本願で使用された全ての略語は、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、またはメルク社のＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ、または他の化学教材もしくはアルドリッチ社などの化学薬品供給業者の化学薬品カタログに記載されているか、または当該技術分野において公知の用法によるものである。
本願の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知のいくつかの方法で作製することができる。例として、本願の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成法または当業者に理解されるようなその変法と共に、下記の方法を用いて、合成することができる。好ましい方法として下記の方法を挙げるが、これらに限定はされない。本願の化合物は、中間体Ｉおよび中間体ＩＩおよび本願の化合物を構築する異なるシークエンスを含む一般スキーム１〜５に概説される下記の工程で合成することができる。出発物質は、市販品か、報告された文献中の公知の手順でまたは例示の通りに作製されたものである。
一般スキーム１
Figure 2021514012
一般スキーム２
Figure 2021514012
 中間体Ｉは、実施例に例示されるような適切な条件下、一般スキーム１または一般スキーム２に従って作製することができる。
一般スキーム３
Figure 2021514012
 本願の化合物（例えば、式Ｉａの化合物）は、実施例に例示されるような適切な条件下、一般スキーム３に従って作製することができる。
一般スキーム４
Figure 2021514012
 本願の化合物（例えば、式Ｘまたは式Ｉａの化合物）は、実施例に例示されるような適切な条件下、一般スキーム４に従って作製することができる。
一般スキーム５
Figure 2021514012
 本願の化合物（例えば、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物）は、実施例に例示されるような適切な条件下、一般スキーム５に従って作製することができる。
一般スキーム６：サリドマイド系分解誘導剤（アミドおよびエステル）の合成
Figure 2021514012
 式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｚ２、Ｗ、ｐ１、ｑ、およびｓは、本明細書の上記定義の通りである。
中間体１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、および１ｇを用いて代表的な本願の化合物（すなわち、上記の式（Ｉ）の化合物）を作製する一般的な方法は、一般スキーム６に概説される。塩基すなわちジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、溶媒すなわちジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、グルタルイミド（またはδ−バレロラクタム）誘導体１ａと無水フタル酸誘導体１ｂとの反応により、中間体１ｃが得られた。エステル１ｄと１ｃとの反応により、中間体１ｅが得られた。ＴＦＡの存在下、溶媒すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）まあはメタノール（ＭｅＯＨ）中の１ｅの脱保護により、１ｆが得られた。溶媒すなわちＤＣＭまたはＤＭＦ中、カップリング試薬すなわち１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾールを用いた、標準的なペプチドカップリング条件下の、１ｆと「Ｘ」がＮＨ（ＣＨ３）である標的リガンド１ｇとのカップリングにより、式（Ｉ）の二官能性化合物が得られた。
あるいは、グルタルイミド誘導体１ａを、対応するδ−ラクタム誘導体、例えばδ−バレロラクタム、と置き換えることで、式Ｄ１ｇおよび式Ｄ１ｇ’のデグロンを含む二官能性化合物を得ることができる。
あるいは、「Ｘ」がＯＨである標的化リガンド１ｇを、公知のエステル化条件、例えば、酸処理によるフィッシャーエステル化反応条件、酸の適切な無水物への変換を介した山口エステル化反応条件、またはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤処理によるシュテークリヒエステル化、を介して、中間体１ｆにカップリングしてもよい。
上記の方法から得られた鏡像異性体、ジアステレオマー、および／またはシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩を介した手法、順相カラムを用いたクロマトグラフィー、逆相カラムを用いたクロマトグラフィー、またはキラルカラムを用いたクロマトグラフィーによって、その単一成分に分離することができる。
なお、上記の説明および式において、各種基および他の可変基は、特に明記されている場合を除いて、本明細書で定義された通りである。また、合成を目的として、各一般スキームの各化合物は、本明細書で開示される化合物の一般的な合成法を例示するために遊離基が選択された、単なる典型例である。
本願の化合物の遊離塩基形態を薬剤的に許容できる無機酸または有機酸と反応させることにより、薬剤的に許容できる酸付加塩としての本願の化合物を作製することができる。あるいは、本願の化合物の遊離酸形態を薬剤的に許容できる無機塩基または有機塩基と反応させることにより、本願の化合物の薬剤的に許容できる塩基付加塩を作製することができる。あるいは、本願の化合物の塩形態は、出発物質または中間体の塩を用いて作製することもできる。
本願の化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態からそれぞれ作製することができる。例えば、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）での処理により、酸付加塩形態の本願の化合物を対応する遊離塩基に変換することができる。好適な酸（例えば、塩酸など）での処理により、塩基付加塩形態の本願の化合物を対応する遊離酸に変換することができる。
当業者に公知の方法で本願の化合物のプロドラッグを作製することができる（例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照）。例えば、非誘導体化型の本願の化合物を好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応することにより、適切なプロドラッグを作製することができる。
当業者に公知の手段で本願の化合物の保護誘導体を作製することができる。T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に、保護基の生成およびその除去に適用可能な手法の詳細な説明を見出すことができる。
本願の化合物は、好都合には、溶媒和物（例えば、水和物）として作製、または本願の方法中で形成され得る。本願の化合物の水和物は、好都合には、ダイオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの有機溶剤を用いて、水性溶剤／有機溶剤の混合物からの再結晶によって作製され得る。
本明細書の上記方法で有用な酸および塩基は当該技術分野において公知である。酸触媒は酸性化学物質であれば特に限定されず、実際には、無機酸触媒（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機酸触媒（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得る。化学反応を促進する触媒量または化学量論量の酸が有用である。塩基は塩基性の化学物質であれば限定はされず、実際には、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であり得る。化学反応を促進する触媒量または化学量論量の塩基が有用である。
本明細書に記載の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、各々の光学活性な前駆物質から光学異性体を作製することができる。この分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィーまたは反復的な結晶化または当業者に公知のこれらの手法のいくつかの組み合わせによって、実行することができる。分割に関するさらなる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見出すことができる。
上記の合成された化合物は、反応混合物から分離して、カラムクロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者に理解されるように、本明細書中の上記式の化合物のさらなる合成法は、当業者には明らかであろう。さらに、各種合成工程が、別（alternate）の並びまたは順序で実行されることで、所望の化合物が得られてもよい。さらに、本明細書に記載される溶剤、温度、反応時間などは例示のみを目的としており、反応条件を変更することで本願の所望の架橋大環状産物が生成され得ることは、当業者には理解される。本明細書に記載の化合物の合成において有用な、合成化学の変換および保護基法（保護および脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにそれら後続版などに記載されるものが挙げられる。
本願の化合物は、本明細書に記載の任意の合成手段を介した種々の官能性の付加により修飾することで、選択性に関する生物学的特性を増強することができる。このような修飾は当該技術分野において公知であり、例えば、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増加する修飾、経口アベイラビリティを増加する修飾、注射投与を可能にするため溶解性を増加する修飾、代謝を変化させる修飾、および排泄速度を変化させる修飾が挙げられる。
生物学的アッセイ
生化学的アッセイ
ＥＧＦＲの生化学的アッセイは、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いて実施する。反応混合物として、ビオチン−Ｌｃｋ−ペプチド基質、野生型または変異型のＥＧＦＲ酵素を反応緩衝液に含有させる。種々のキナーゼ活性およびＡＴＰ濃度に対応するように酵素濃度を調整する。本願の化合物を上記アッセイ用混合物に希釈し、１２点の阻害曲線を用いてＩＣ５０値を求める。
リン酸化ＥＧＦＲ標的調節アッセイおよびＥＬＩＳＡ
細胞を、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含有する細胞溶解バッファーで溶解し、プレートを振盪する。分析のため、各ウェルから一定分量を準備済みＥＬＩＳＡプレートに移す。回収および播種後、細胞をＥＧＦを含有する培地またはＥＧＦを含有しない培地で前処理する。その後、本願の化合物を添加し、上記のＥＧＦＲ生化学的アッセイを用いてＩＣ５０値を求める。
高結合性ＥＬＩＳＡ用ソリッドプレートをヤギ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体でコーティングする。次に、プレートを緩衝液中のＢＳＡでブロッキングし、その後洗浄する。溶解細胞の一定分量をＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、プレートをインキュベートする。次に、抗リン酸化ＥＧＦＲを添加し、さらにインキュベートする。洗浄後、抗ウサギ−ＨＲＰを添加し、プレートを再度インキュベートする。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ基質を用いて化学発光検出を行う。シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで組込みのＵｌｔｒａＬＵＭ設定を用いて読み出す。
ウェスタンブロッティング
細胞ライセート間でタンパク質含有量を均等にし、泳動バッファーと共にゲルにロードする。メンブレンを一次抗体でプローブし、その後洗浄する。ＨＲＰ結合型二次抗体を添加し、その後洗浄する。ＨＲＰ基質試薬を用いてＨＲＰを検出し、撮像装置で記録する。
細胞増殖アッセイ
細胞株を培地中に播種する。次に、本願の化合物を連続希釈し、上記細胞に加える。発光の読み取りにより細胞生存率を測定する。非線形回帰曲線当てはめによりデータを解析する。
本願の方法
別の態様では、本願は、キナーゼを本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、キナーゼを調節する方法（例えば、その活性を阻害する方法またはその量を減少させる方法）を提供する。いくつかの実施形態では、キナーゼは変異システイン残基を含む。別の実施形態では、変異システイン残基は、ＥＧＦＲ内のＣｙｓ７９７に相当する位置またはその付近に位置しており、例えば、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、およびＴｘｋにおけるそのような位置が挙げられる。他の実施形態では、上記方法は、キナーゼ二量体形成を抑制する第二の薬剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、キナーゼの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、第二の薬剤は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、キナーゼを調節する方法（例えば、その活性を阻害する方法またはその量を減少させる方法）を提供する。いくつかの実施形態では、キナーゼはＨｅｒキナーゼである。他の実施形態では、上記方法は、キナーゼの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、キナーゼの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、第二の薬剤は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
さらに別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、ＥＧＦＲを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
本願の別の態様は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記疾患はキナーゼによって仲介される。別の実施形態では、キナーゼは変異システイン残基を含む。別の実施形態では、変異システイン残基は、ＥＧＦＲ内のＣｙｓ７９７に相当する位置またはその付近に位置しており、例えば、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、およびＴｘｋにおけるそのような位置が挙げられる。いくつかの実施形態では、上記方法は、キナーゼの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、キナーゼの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、第二の薬剤は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
いくつかの実施形態では、上記疾患はＥＧＦＲによって仲介される（例えば、疾患の開始または発達にＥＧＦＲが関与する）。別の実施形態では、ＥＧＦＲはＨｅｒキナーゼである。別の実施形態では、ＨｅｒキナーゼはＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲは、本明細書に記載されているような変異を１または複数含む。
ある実施形態では、上記疾患は、がんまたは増殖性疾患である。
別の実施形態では、上記疾患は、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃がん、乳がん、膵がん、神経膠腫、グリア芽腫、肝細胞癌、乳頭腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。
他の実施形態では、上記疾患は以下である：炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症（spondyiarthropathies）、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚に関連した状態、乾癬、湿疹、肌のぶつぶつ（bums）、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoisosis）、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、並びに、高血圧症および／または心不全に伴う合併症、例えば、血管臓器障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流障害、腎再灌流障害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、並びに心臓／冠動脈バイパスによる虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、消化器系異常、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症、細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に続発する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶反応を原因とする筋肉痛、骨吸収疾患の治療、骨粗しょう症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞（call）由来新形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝臓がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平細胞（squamus cell）および／または基底細胞のがん、前立腺がん、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞に罹患する他の公知のがん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新形成を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性またはアポトーシス性の成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害、またはＢ細胞リンパ腫。
別の実施形態では、上記疾患は、炎症、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎関節症（spondylarthropathies）、痛風関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚に関連した状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（pulmonary sarcoisosis）、喘息、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、うっ血性心不全、心臓再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候、白血病、またはリンパ腫である。
本願の別の態様は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、キナーゼ介在性障害を治療する方法を提供する。他の実施形態では、上記化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４の調節物質である。他の実施形態では、対象は、追加の治療薬を投与される。他の実施形態では、上記化合物および追加の治療薬は、同時または順次に投与される。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を投与することを含む、キナーゼ介在性障害を治療する方法を提供する。他の実施形態では、上記化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、またはＨＥＲ４の調節物質である。他の実施形態では、対象は、追加の治療薬を投与される。他の実施形態では、上記化合物、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤、および追加の治療薬は、同時または順次に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
他の実施形態では、上記疾患はがんである。別の実施形態では、がんは、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃がん、乳がん、膵がん、神経膠腫、グリア芽腫、肝細胞癌、乳頭腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、がん細胞が活性型ＥＧＦＲを含むがんを治療または予防する方法を提供する。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を投与することを含む、がん細胞が活性型ＥＧＦＲを含むがんを治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
ある実施形態では、ＥＧＦＲ活性化は、ＥＧＦＲの変異、ＥＧＦＲの増幅、ＥＧＦＲの発現、およびリガンドを介したＥＧＦＲの活性化から選択される。
本願の別の態様は、対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、がんの治療のためにＥＧＦＲ阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療または予防する方法を提供する。
別の態様では、本願は、対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、所望によりＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を投与することを含む、がんの治療のためにＥＧＦＲ阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
ある実施形態では、ＥＧＦＲ阻害が必要であると特定された対象は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、またはＷＺ４００２を含むがこれらに限定はされない公知のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を示す。ある実施形態では、対象がＥＧＦＲに活性化変異を有しているかどうかを判定するための診断検査が実施される。ある実施形態では、対象が、本明細書に記載されているような、活性化変異と薬剤耐性変異とを含むＥＧＦＲを有しているかどうかを判定するための診断検査が実施される。活性化変異は、限定はされないが、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ８６１Ｑ、エクソン１９における欠失、および／またはエクソン２０における挿入を含む。薬剤耐性変異型ＥＧＦＲは、限定はされないが、Ｔ７９０Ｍ、Ｔ８５４Ａ、Ｌ７１８Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、またはＤ７６１Ｙを含む薬剤耐性変異を有し得る。診断検査は、シーケンス、ピロシーケンス、ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ、またはヌクレオチド配列を検出可能な当業者に公知の同様の解析法を含んでもよい。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、がん細胞が活性型ＥＲＢＢ２を含むがんを治療または予防する方法を提供する。ある実施形態では、このＥＲＢＢ２の活性化は、ＥＲＢＢ２の変異、ＥＲＢＢ２の発現、およびＥＲＢＢ２の増幅から選択される。別の実施形態では、上記変異は、ＥＲＢＢ２のエクソン２０における変異である。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を投与することを含む、がん細胞が活性型ＥＲＢＢ２を含むがんを治療または予防する方法を提供する。ある実施形態では、このＥＲＢＢ２の活性化は、ＥＲＢＢ２の変異、ＥＲＢＢ２の発現、およびＥＲＢＢ２の増幅から選択される。別の実施形態では、上記変異は、ＥＲＢＢ２のエクソン２０における変異である。いくつかの実施形態では、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、がんの治療のためにＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療する方法を提供する。
別の態様では、本願は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、所望によりＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を投与することを含む、がんの治療のためにＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＲＢＢ２の二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
本願の別の態様は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、疾患における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ−１６８６を含むがこれらに限定はされない公知のＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を抑制する方法を提供する。
本願の別の態様は、それを必要とする対象に有効量の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を投与することを含む、疾患における、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＷＺ４００２、ＣＬ−３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、およびＣＯ−１６８６を含むがこれらに限定はされない公知のＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
ある実施形態では、本願は、対象がヒトである、本明細書に記載の障害のいずれかを治療する方法を提供する。ある実施形態では、本願は、対象がヒトである、本明細書に記載の障害のいずれかを予防する方法を提供する。
別の態様では、本願は、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療または予防するための医薬品の製造で使用される、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様では、本願は、ＥＧＦＲが関与する疾患を治療または予防するための医薬品の製造で使用される、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
さらに別の態様では、本願は、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療または予防における、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
別の態様では、本願は、ＥＧＦＲが関与する疾患の治療または予防における、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
ＥＧＦＲキナーゼの調節物質として、本願の化合物および組成物は、プロテインキナーゼが疾患、状態、または障害に関連付けられる場合の、疾患、状態、または障害の治療またはその重症度の軽減に特に有用である。１つの態様では、本願は、プロテインキナーゼが病状に関連付けられる場合の、疾患、状態、または障害を治療する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本願は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関連付けられる場合の、場合の、キナーゼ性の疾患、状態、または障害を治療する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様では、本願は、プロテインキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物を用いて、疾患、状態、または障害を治療する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。別の態様は、プロテインキナーゼ阻害剤でキナーゼの酵素活性を阻害することにより、キナーゼ性の疾患、状態、または障害を治療する、またはその重症度を軽減する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患、神経変性疾患、心血管疾患、ホルモン関連疾患、アレルギー、喘息、およびアルツハイマー病から選択される状態を治療または予防するために用いられる。他の実施形態では、上記状態は、増殖性疾患および神経変性障害から選択される。
本願の１つの態様は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、および状態の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾患としては、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、および神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。増殖性疾患および過剰増殖性疾患の例としては、がんが挙げられるが、これに限定はされない。用語「がん」は、以下のがんを包含するが、これらに限定はされない：乳がん；卵巣がん；子宮頸部がん；前立腺がん；精巣がん、尿生殖路がん；食道がん；喉頭がん、グリア芽腫；神経芽細胞腫；胃がん；皮膚がん、角化棘細胞腫；肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌；骨がん；結腸がん；結腸直腸がん；腺腫；膵がん、腺癌；甲状腺がん、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌；精上皮腫；メラノーマ；肉腫；膀胱癌；肝癌および胆道がん；腎癌；骨髄系障害；リンパ系障害、ホジキン病、有毛細胞がん；頬側口腔および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭のがん；小腸がん；結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳がん、および中枢神経系がん；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および白血病。用語「がん」は、以下のがんを包含するが、これらに限定はされない：骨髄腫、リンパ腫、または以下から選択されるがん：胃がん、腎がん、頭頸部がん、中咽頭（oropharangeal）がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、肝細胞癌、非ホジキンリンパ腫、および肺がん。
用語「がん」は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの、悪性新生細胞の増殖によって引き起こされたあらゆるがんを指す。例えば、がんとしては、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚性末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）が関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌。さらなる例として、以下が挙げられる：骨髄異形成症候群（myelodisplastic syndrome）、小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、成人によく見られる固形腫瘍、例えば、頭頸部がん（例えば、口腔がん、喉頭がん、鼻咽頭がん、および食道がん）、尿生殖器系がん（例えば、前立腺がん、膀胱がん、腎がん、子宮がん、卵巣がん、精巣がん）、肺がん（例えば、小細胞がんおよび非小細胞）、乳がん、膵がん、メラノーマおよび他の皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連した腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、髄膜腫など）、並びに肝臓がん。主題の化合物により治療できるがん形態のさらなる例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：骨格筋または平滑筋のがん、胃がん、小腸のがん、直腸癌、唾液腺のがん、子宮内膜がん、副腎がん、肛門がん、直腸がん、副甲状腺がん、および下垂体がん。
本明細書に記載の化合物が予防、治療、および研究において有用であり得るさらなるがんは、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌（familiary adenomatous polyposis carcinoma）、および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、またはメラノーマである。さらに、がんとしては以下が挙げられるが、これらに限定はされない：口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺がん（髄様癌および甲状腺乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、泌尿器系癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫および末梢性神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基礎細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ（choroidea melanoma）、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（craniopharyngeoma）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫。本願の１つの態様において、本願は、本明細書で開示される各種がんを含むがこれらに限定はされない、がんの治療のための医薬品の製造における本願の１または複数の化合物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、および肺がんなどのがん；並びに、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年性骨髄単球性白血病、および全身性マスト細胞疾患などの骨髄増殖性疾患の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本願の化合物は、造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療に有用である。
本願は、過形成、異形成および前がん病変などの細胞増殖性疾患の治療または予防をさらに包含する。形成異常は、病理医が生検で認識可能な最も早期の前がん病変形態である。主題の化合物は、上述の過形成、異形成または前がん病変が拡大し続けることまたはがん性になることを抑制する目的で、投与することができる。前がん病変の例は、皮膚、食道組織、胸部、および頸部の上皮内組織に生じ得るものである。
神経変性疾患の例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（別名シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病（別名バッテン病）、脊髄小脳失調症（特徴が異なる複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄癆、および中毒性脳症。
本願の別の態様は、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤的に許容できる組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、増殖性疾患、過剰増殖性疾患（hyperproliterative disease）、または神経変性疾患から選択される疾患を治療する、またはその重症度を軽減するための方法を提供する。他の実施形態では、上記方法は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
ＥＧＦＲキナーゼの調節物質として、本願の化合物および組成物は、生物試料中においても有用である。本願の１つの態様は、生物試料中のタンパク質キナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、生物試料を、本願の化合物または上記化合物を含む組成物と接触させることを含む。用語「生物試料」とは、本明細書で使用される場合、インビトロ試料またはエキソビボ試料を意味し、例えば、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から採取された生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定はされない。生物試料中のタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、および生物標本の貯蔵が挙げられるが、これらに限定はされない。
本願の別の態様は、生物学的現象および病理学的現象におけるＥＧＦＲキナーゼの研究；係るプロテインキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究；並びに、新規プロテインキナーゼ調節物質の比較評価に関する。そのような用途の例としては、酵素アッセイおよび細胞ベースアッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定はされない。
ＥＧＦＲキナーゼ調節物質としての本願の化合物および組成物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイすることができる。インビトロアッセイ法には、活性化型キナーゼのキナーゼ活性またはＡＴＰアーゼ活性の阻害を求めるアッセイが含まれる。別の（alternate）インビトロアッセイ法は、調節物質のプロテインキナーゼに結合する能力を定量化するものであり、調節物質を放射標識してから結合させ、調節物質／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性標識の量を求めることにより、あるいは、公知の放射性リガンドに結合したキナーゼと共に新たな調節物質をインキュベートする競合実験を行うことにより、測定することができる。各種キナーゼの調節物質として本願で使用された化合物の詳細なアッセイ条件は下記の実施例に記載する。
上記に基づいて、本願はさらに、治療有効量の本願の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、所望によりＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を対象に投与することを含む、治療を必要としている対象における上記の疾患または障害のいずれかを予防または治療する方法を提供する。上記の用途のいずれにおいても、必要な用量は、投与様式、治療対象の特定の状態、および所期の効果に応じて変動する。
他の実施形態では、上記化合物およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、同時または順次に投与される。
医薬組成物
別の態様では、本願は、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬剤的に許容できる担体とを一緒に含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本願は、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体とを一緒に含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
本願の化合物は、医薬組成物として、従来のあらゆる経路で投与することができ、特に経腸的に、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態などで経口的に、または注射剤もしくは懸濁剤の形態などで非経口的に、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、もしくはクリーム剤の形態、または経鼻もしくは坐剤形態などで局所的に、投与することができる。遊離型または薬剤的に許容できる塩形態の本願の化合物と、所望によりＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、少なくとも１つの薬剤的に許容できる担体または希釈剤と、を含む医薬組成物は、混合法、造粒法、またはコーティング法によって、従来の方法で製造することができる。例えば、経口用組成物は、有効成分と以下を含む錠剤またはゼラチンカプセルとすることができる：ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤用に、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；必要であれば、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；並びに／またはｅ）吸収剤、着色剤、加香剤、および甘味料。注射用組成物は、水性の等張液または懸濁剤とすることができ、坐剤は、脂肪性の乳剤または懸濁剤から調製することができる。これらの組成物は、滅菌してもよく、さらに／あるいは、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶解補助剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などの補助剤を含有させてもよい。さらに、これらの組成物は、他の治療に役立つ物質を含有してもよい。経皮投与に好適な製剤は、有効量の本願の化合物を担体と共に含む。担体としては、受容者の皮膚の通過を補助する吸収性の薬理学的に許容できる溶剤を挙げることができる。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材と、上記化合物および所望により担体を含有するリザーバー部と、所望により、長期間に亘り制御された所定の速度で化合物を受容者の皮膚に送達するための速度制御用バリア部と、当該デバイスを皮膚に固定するための手段と、を含む、包帯形態のデバイスである。マトリックス型経皮製剤を用いることもできる。皮膚および目などへの局所投与に好適な製剤は、好ましくは、当該技術分野において周知の水溶液、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤である。そのような製剤は、溶解補助剤、安定剤、張性増強剤、緩衝剤、および保存剤を含有してもよい。
本願の化合物および組成物は、１または複数の治療薬（医薬品併用）またはモダリティ、例えば、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤、非薬物療法など、との併用療法において、治療有効量で投与することができる。例えば、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する薬剤、他の抗増殖性物質、抗がん性物質、免疫調節性物質、または抗炎症性物質と、相乗効果が生じ得る。本願の化合物を他の治療法と併用して投与する場合、併用投与される化合物の用量は、使用される併用薬の種類、使用される特定の薬剤、治療対象の状態などによって、当然異なる。
併用療法は、１または複数の他の生物学的に活性な成分（例えば、限定はされないが、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤、第二の異なる抗悪性腫瘍薬）および非薬物療法（例えば、限定はされないが、外科手術または放射線治療）をさらに組み合わせて、主題の化合物の投与を含む。例えば、本願の化合物は、他の薬剤的に活性な化合物と組み合わせて使用することができ、本願の化合物の効果を増強することができる化合物と組み合わせて使用することが好ましい。本願の化合物は、他の薬物療法または治療モダリティに対して、同時に（単一調製または別々の製剤として）または順次に、投与することができる。一般に、併用療法とは、一回の治療サイクルまたは治療過程における、２種以上の薬剤の投与が企図される。
本願の１つの態様において、上記化合物は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する１または複数の薬剤と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
本願の別の態様では、上記化合物は、１または複数の別の医薬品、例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または補助療法剤と組み合わせて投与することができる。１つの実施形態では、化学療法剤は、ＡＴＰのＥＧＦＲとの結合を抑制または阻害するものである（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ（nerabinib）、ＣＬ−３８７７８５、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、またはＷＺ４００２）。
本願の医薬組成物は、一緒に製剤化された、治療有効量の本願の化合物と、１または複数の薬剤的に許容できる担体とを含む。本明細書で使用される場合、用語「薬剤的に許容できる担体」とは、あらゆる種類の、無毒の、不活性な、固体、半固体または液体の、増量剤、賦形剤、封入材、または製剤助剤を意味する。本願の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、経直腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏剤、または滴剤による）、頬側投与によって、または口腔スプレーもしくは鼻内スプレーとして、投与することができる。他の実施形態では、上記組成物は、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
経口投与用の液体剤形は、薬剤的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性な賦形剤を含有してよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油（ｃｏｍ）、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステルポリエチレングリコールエーテル、並びにこれらの混合物などである。不活性な賦形剤に加えて、経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
注射用製剤、例えば無菌の注射用の水性または油性の懸濁剤を、好適な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて、公知の技術に基づいて製剤化することができる。この無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用の溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液、としてもよい。使用できる許容できる担体およびビヒクルとして、水、リンゲル液（米国薬局方）、および等張食塩水が挙げられる。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来より使用されている。この目的のために、あらゆる無菌不揮発性油を使用することができ、例えば合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製で使用される。
薬剤の効果を延長するため、多くの場合、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液を用いることで達成されてもよい。薬剤の吸収速度は薬剤の溶解速度に依存するが、この溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁することで、非経口投与剤形の吸収遅延が達成される。
直腸投与または膣内投与用の組成物は、本願の化合物をカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性の医薬品添加物もしくは担体と混合することにより調製できる坐剤、または、周囲温度で固体であるが、体温の温度では液体であるために、直腸または腟腔で融解し、活性化合物を放出する、座薬ワックスであることが好ましい。
同様の種類の固体組成物が、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加物を用いた、軟ゼラチンカプセル形態および硬ゼラチンカプセル形態の賦形剤としても使用できる。
活性化合物は、上記の医薬品添加物を１または複数含んだマイクロカプセル形態とすることもできる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合してもよい。このような剤形は、通例のように、不活性な賦形剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化用滑沢剤、並びにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化用補助剤、を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形として緩衝剤が含まれてもよい。
本願の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、水剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効成分は、無菌条件下で、薬剤的に許容できる担体と、必要であれば、必要な任意の保存剤または緩衝液と、混合される。点眼剤、点耳剤、眼軟膏、散剤および水剤も本願の範囲に含まれるものとして企図される。
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本願の活性化合物に加えて、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの医薬品添加物、またはこれららの混合物、を含有してもよい。
散剤および噴霧剤は、本願の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミドの粉末などの医薬品添加物、またはこれらの物質の混合物、を含有することができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの従来の噴射剤を含有することができる。
経皮パッチには、身体への化合物の制御送達を可能にするという追加の利点がある。このような剤形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分注することで作製することができる。皮膚を通した本化合物の流れを増加するために、吸収促進剤を使用することもできる。この速度は、速度制御用の膜を設けることにより、または本化合物を高分子マトリックスまたは高分子ゲル中に分散することにより、制御することができる。
本願の治療法によれば、治療有効量の本願の化合物を、所望の結果を達成するために必要な量および時間、対象に投与することにより、ヒトまたは他の動物などの対象における障害が治療または予防される。用語「治療有効量」の本願の化合物とは、本明細書で使用される場合、対象における障害の症状を低減するのに十分な量の上記化合物を意味する。医療分野では十分に理解されることであるが、治療有効量の本願の化合物は、合理的なリスク／ベネフィット比で、いかなる内科療法にも適用が可能である。
通常、本願の化合物は、単独で、または１もしくは複数の治療薬と組み合わせて、当該技術分野において公知の有用且つ許容できる様式のいずれかを介して、治療有効量で投与されることとなる。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、並びに他の要因に基づいて大きく異なり得る。通常、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重を毎日全身投与することで、満足のいく結果が得られることが示されている。より大型の哺乳動物、例えばヒト、に指示される１日の投与量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内であり、例えば、１日４回までの分割量で、または徐放形態（retard form）で投与されることが好都合である。経口投与に適した単位剤形は、およそ１〜５０ｍｇの有効成分を含む。
ある特定の実施形態では、本願の化合物の治療量または用量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１〜約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲を取り得る。通常、本願における治療レジメンは、そのような治療を必要としている患者に約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の本願の化合物を単回投与または複数回投与で投与することを含む。治療量または用量は、投与経路、および他の薬剤との併用の可能性にも基づいて変わることとなる。
対象の状態が改善した後、必要であれば、維持量の本願の化合物、組成物または組み合わせを投与してもよい。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、改善した状態が保持される値まで減少させてもよく、症状が所望のレベルにまで軽減された場合は治療を中止するべきである。しかし、対象は、病気の症状が再発した場合、長期的な間欠的治療が必要となる場合がある。
しかしながら、本願の化合物および組成物の１日の総使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の阻害用量は、治療される障害およびその障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤；並びに医学分野で周知の同様の要因を含む、種々の要因に依存することとなる。
本願はまた、ａ）遊離形態または薬剤的に許容できる塩形態の本明細書において開示される本願の化合物である第一の薬剤と、ｂ）少なくとも１種の補助薬剤（co-agent）と、を含むキットなどの、組合せ医薬製剤を提供する。上記キットは投与のための説明書を含んでいてもよい。
「同時投与」または「併用投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、選択された治療薬の１人の患者への投与を包含することが意図され、薬剤が必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与されなくてもよい、治療レジメンを包含することが意図される。
用語「組合せ医薬製剤」とは、本明細書で使用される場合、２種以上の有効成分を混合または組み合わせることで得られる製品を意味し、有効成分が固定された組み合わせである場合と、固定されていない組み合わせである場合の両方を包含する。用語「固定された組み合わせ」とは、有効成分、例えば、本願の化合物、および補助薬剤、の両方が単一実体または単回投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」とは、有効成分、例えば、本願の化合物、および補助薬剤、の両方が、別々の実体として、特に時間の制限なく、同時に、並行して、または順次に患者に投与されることであって、患者の身体に治療効果のあるレベルの当該２種の化合物を与える投与を意味する。後者はカクテル療法、例えば３種またはそれ以上の種類の有効成分の投与、にも適用される。
ある実施形態では、これらの組成物は所望により１または複数の追加の治療薬をさらに含む。例えば、増殖性疾患およびがんを治療するために、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する薬剤、化学療法剤、または他の抗増殖剤を、本願の化合物と組み合わせることができる。
薬剤的に許容できる担体として働くことができる物質のいくつかの例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ろう、ポリエチレンポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；医薬品添加物、例えば、カカオ脂および座薬ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去水、等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、並びに他の無毒の相溶性の滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤（これらは処方者の判断に基づいて上記組成物中に含ませることができる）。プロテインキナーゼ調節物質または医薬品としてのその塩は、動物またはヒトへの投与用の医薬組成物に製剤化することができる。これらの医薬組成物は、プロテインキナーゼ仲介性の状態を治療または予防するのに効果的な量のタンパク質調節物質と薬剤的に許容できる担体とを含んでおり、本願の他の実施形態である。
別の態様では、本願は、１または複数の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体から選択されるキナーゼ活性を阻害することが可能な化合物と、がん治療で使用するための説明書と、を含むキットを提供する。ある実施形態では、上記キットは、対象がＥＧＦＲ内に活性化変異および／または薬剤耐性変異を有しているかどうかを判定するための試験を実施するための構成要素をさらに含む。
別の態様では、本願は、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるＥＧＦＲ活性を阻害することが可能な化合物を含むキットを提供する。
別の態様では、本願は、１または複数の本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体から選択されるキナーゼ活性を阻害することが可能な化合物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、がん治療で用いるための説明書と、を含むキットを提供する。ある実施形態では、上記キットは、対象がＥＧＦＲ内に活性化変異および／または薬剤耐性変異を有しているかどうかを判定するための試験を実施するための構成要素をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
別の態様では、本願は、本明細書で開示される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物から選択されるＥＧＦＲ活性を阻害することが可能な化合物と、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、抗体である。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、またはパニツムマブである。別の実施形態では、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤は、セツキシマブである。
以下の実施例および合成スキームで本願のさらなる例示がなされるが、これらは、本明細書に記載される特定の方法に、範囲および精神の点において、本願を限定するものと解釈されるべきではない。これらの例は特定の実施形態を例示するために提供されており、それによる本願の範囲に対する限定は意図されていないことを理解されたい。さらに、本願の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者には自ずから示唆され得る様々な他の実施形態、変更形態、およびそれらの均等物を講じることができることを理解されたい。
分析法、材料、および計測手段
特に記載がない限り、出発物質、試薬、および溶媒は商業的供給業者から購入し、さらなる精製なしで使用した。全ての反応は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒径）を備えたウォーターズ社製Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳシステム（ウォーターズ社製ＰＤＡ ｅλ検出器、ＱＤａ検出器、サンプルマネージャ−ＦＬ、バイナリーソルベントマネージャ）でモニターした：溶媒の勾配＝０分の時点で８５％のＡ、１．６分の時点で１％のＡ；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；流速：０．６ｍＬ／分。反応産物は、テレダイン・イスコ社製ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカラム（４ｇ、１２ｇ、２４ｇ、４０ｇ、または８０ｇ）を備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆと、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ粒径）を備えたウォーターズ社製ＨＰＬＣシステムとを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した：溶媒勾配＝０分の時点で８０％のＡ、２５分の時点で１０％のＡ；溶媒Ａ＝０．０３５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中０．０３５％ＴＦＡ；流速：２５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚ ブルカー社製Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で記録した。化学シフト値は、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲにおいて、メタノール（δ＝３．３０）、クロロホルム（δ＝７．２４）またはジメチルスルホキシド（δ＝２．５０）を基準として報告されている。データは、ｂｒ＝ブロード、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットとして報告されている。
以下の実施例および本明細書中の他の場所で使用される略語は以下である：
ａｔｍ 気圧
ｂｒ ブロード
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩酸
ｈ 時間
ＨＡＴＵ ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−フォスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ 多重線
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｐｍ 百万分率
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル
実施例１：中間体Ｉの合成
本願の化合物の調製物の中間体Ｉは以下の手順に従って合成することができる。
Figure 2021514012
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２−ニトロベンズアミド
Figure 2021514012
 塩化チオニル（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（１０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。２時間の還流後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に再度溶解し、氷上で冷却した。この溶液に、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヨードアニリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を４時間撹拌し、温度を室温まで昇温させた後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜１００：０）で精製することで、５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２−ニトロベンズアミド（１６０ｍｇ、８１％）を得た。
工程２：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２−ニトロベンズアミド
Figure 2021514012
 無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２−ニトロベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体、３３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を再度氷上で冷却し、臭化ベンジル（８１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温に昇温した後、４０℃で４時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水を滴加することで反応を終了させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、水で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に用いた。
工程３：２−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）ベンズアミド
Figure 2021514012
 Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−２−ニトロベンズアミド（１８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、鉄粉（９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１８２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（５：２：１、３．５ｍＬ）中に懸濁した。得られた混合物を５０℃で１時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過にかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１．７５Ｎ ＮＨ３＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、２−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、６８％、２工程）を得た。
工程４：１０−ベンジル−２−ブロモ−８−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（中間体Ｉ）
Figure 2021514012
 ２−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−２−ヨードフェニル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物を１３５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、その混合物を過剰量のＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜３０：７０）で精製することにより、淡黄色固体として１０−ベンジル−２−ブロモ−８−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（２８ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); LC/MS (ESI) m/z 396.73 [M+H]+。
実施例２：中間体Ｉの合成
Figure 2021514012
 工程１：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド
Figure 2021514012
 ５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（４０９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（１０９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜３０：７０）で精製することにより、白色固体としてＮ−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド（３６１ｍｇ、８７％）を得た。
工程２：１０−ベンジル−２−ブロモ−８−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（中間体Ｉ）
Figure 2021514012
 Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物をまず８０℃で２時間撹拌し、その後１３５℃でさらに１０時間加熱した。室温に冷却後、その混合物を過剰量のＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝０：１００〜１００：０；ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜３０：７０）で精製することにより、淡黄色固体として１０−ベンジル−２−ブロモ−８−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（４３ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H); LC/MS (ESI) m/z 396.73 [M+H]+。
実施例３：ＴＬ Ｉ−１の合成
Figure 2021514012
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１０−ベンジル−８−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021514012
 １，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１０−ベンジル−２−ブロモ−８−フルオロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２７５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間の窒素バブリングにより脱気し、１００℃に加熱した。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過にかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに再溶解し、ブラインで繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより準純粋産物を得て、これを次の工程に用いた。
工程２：１０−ベンジル−８−フルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（ＴＬ Ｉ−１）
Figure 2021514012
 ジクロロメタン（１．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１０−ベンジル−８−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を４５分間撹拌した後、減圧下でその溶液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、淡黄色固体として１０−ベンジル−８−フルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（２４ｍｇ、４５％、２工程）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z 479.53 [M+H]+。
実施例４：本願の化合物の合成
表１ＡのＴＬを実施例１〜３で概説した手順に従って合成した。
Figure 2021514012
Figure 2021514012
Figure 2021514012
実施例５：中間体ＩＩの合成
Figure 2021514012
 工程１：Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド
Figure 2021514012
 Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミドを上記の通りに合成した（実施例２参照）。
工程２：１０−ベンジル−２−ブロモ−８−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
Figure 2021514012
 Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ヨードベンズアミド（８０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２−ヨード−４−ニトロアニリン（４２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物をまず８０°Ｃで２時間撹拌し、その後１３５℃でさらに１６時間加熱した。室温に冷却後、その混合物を過剰量のＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝０：１００〜１００：０）で精製することにより、１０−ベンジル−２−ブロモ−８−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（１７９ｍｇ、２６％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１０−ベンジル−８−ニトロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021514012
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１０−ベンジル−２−ブロモ−８−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（１７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間の窒素バブリングにより脱気し、１００℃に加熱した。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過にかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに再溶解し、ブラインで繰り返し洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝０：１００〜１００：０）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１０−ベンジル−８−ニトロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３３ｍｇ、９０％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（８−アミノ−１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021514012
 ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（１０−ベンジル−８−ニトロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、鉄粉（１０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（２０３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（５：２：１、４ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を５０℃で４５分間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト濾過にかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１．７５Ｎ ＮＨ３＝１００：０〜８０：２０）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（８−アミノ−１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、８９％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（８−アクリルアミド−１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021514012
 ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３混合物（１：１、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（８−アミノ−１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化アクリロイル（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝０：１００〜１００：０）で精製することにより、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（８−アクリルアミド−１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、８２％）を得た。
工程６：Ｎ−（１０−ベンジル−１１−オキソ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド（中間体ＩＩ）
Figure 2021514012
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（８−アクリルアミド−１０−ベンジル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下でその溶液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、淡黄色固体としてＮ−（１０−ベンジル−１１−オキソ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド（２９ｍｇ、１９％）を得た。
実施例６：本願のＴＬの合成
表１ＢのＴＬを実施例５で概説した手順に従って合成した。
Figure 2021514012
実施例７：化合物Ｉ−２０および化合物Ｉ−２１の合成
Figure 2021514012
工程１：Ｎ−ベンジル−２−ヨード−５−メトキシベンズアミド
Figure 2021514012
 ２−ヨード−５−メトキシ安息香酸（１．７４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびベンジルアミン（５４６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜３０：７０）で精製することにより、白色固体としてＮ−ベンジル−２−ヨード−５−メトキシベンズアミド（１．５３４ｇ、８４％）を得た。
工程２：１０−ベンジル−８−フルオロ−２−メトキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
Figure 2021514012
 Ｎ−ベンジル−２−ヨード−５−メトキシベンズアミド（１．６１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（８６７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２４ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物および得られた反応混合物をまず８０℃で２時間撹拌し、その後１３５℃でさらに１６時間加熱した。室温に冷却後、その混合物をセライト濾過にかけ、濃縮した。残渣を過剰量のＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝０：１００〜１００：０；次に、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜２５：７５）で精製することにより、淡黄色の泡状物質として１０−ベンジル−８−フルオロ−２−メトキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（５６５ｍｇ、４４％）を得た。
工程３：１０−ベンジル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン
Figure 2021514012
 １０−ベンジル−８−フルオロ−２−メトキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（２８３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却した。ＢＢｒ３（２．４ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を滴加し、その溶液を１時間かけて室温まで昇温した。その後、その混合物を過剰量のＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０：１００〜６０：４０）で精製することにより、淡黄色固体として１０−ベンジル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（２３１ｍｇ、８５％）を得た。
工程４：１０−ベンジル−８−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（化合物Ｉ−２０）
Figure 2021514012
 １０−ベンジル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピペラジン（２３６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、その混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、オフホワイトの固体として１０−ベンジル−８−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（化合物Ｉ−２０）（７．５ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 4H), 6.95 - 6.86 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 4H), 2.46 - 2.40 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 508.90 [M+H]+。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（１０−ベンジル−８−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2021514012
 １０−ベンジル−８−フルオロ−２−ヒドロキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（１０７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（１１８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、その混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、茶色がかった黄色の油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（１０−ベンジル−８−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、３１％）を得た。
工程６：１０−ベンジル−８−フルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（化合物Ｉ−２１）
Figure 2021514012
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（１０−ベンジル−８−フルオロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）オキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下でその溶液を濃縮してトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、オフホワイトの固体として１０−ベンジル−８−フルオロ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オン（化合物Ｉ−２１）（２９．８ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 4H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 3.14 - 3.10 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z 494.91 [M+H]+。
実施例８：生化学的／生物学的研究
Ｂａ／Ｆ３細胞増殖モデル
Ｌ８５８Ｒ、欠失Ｅ７４６＿Ａ７５０、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、欠失Ｅ７４６＿Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ、および欠失／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ変異型ＥＧＦＲを有するＢａ／Ｆ３細胞は、以前に報告されたものである（Zhou et al., Nature 462, (2009), 1070-1074）。全ての細胞株は、１０％ＦＢＳ １００ユニット／ｍＬのペニシリン、１００ユニット／ｍＬのストレプトマイシン、および２ｍＭのグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０（Ｃｅｌｌｇｒｏ；メディアテック社、ハーンドン、カリフォルニア州）中で維持した。Ｌ８５８Ｒ細胞は、５％ＦＢＳ、１００ユニット／ｍＬのペニシリン、１００ユニット／ｍＬのストレプトマイシン、および２ｍＭのグルタミンを添加したＡＣＬ−４培地（インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州）中で維持した。ＥＧＦＲ Ｉ９４１Ｒ変異は、製造業者の取扱説明書に従いＱｕｉｃｋ Ｃｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｋｉｔ（ストラタジーン社；ラ・ホーヤ、カリフォルニア州）を用いて、部位特異的変異誘発によって導入した。全てのコンストラクトはＤＮＡ塩基配列決定法で確認を行った。ＢＤ Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＤバイオサイエンス社）を用いて、これらのコンストラクトをレトロウイルスベクターＪＰ１５４０に組み入れた。以前の報告の通りに（Ｚｈｏｕ ２００９）、標準的なプロトコールに従って、Ｂａ／Ｆ３細胞にレトロウイルスを感染させた。ピューロマイシン（２μｇ／ｍｌ）中でセレクションにかけることにより安定なクローンを得た。
増殖および増殖阻害のＭＴＳアッセイによる評価を、以前に確立された方法（Zhou 2009）に従って実施した。ＭＴＳアッセイは、細胞によるＭＴＳの細胞培養培地に可溶性であり且つ分光測定で検出可能なホルマザン産物への生体内還元性に基づいて生細胞の数を求めるための、比色法である。ＥＧＦＲ遺伝子型が異なるＢａ／Ｆ３細胞を処理に曝したが、実験毎に使用した細胞数は実験により求めたものであり、且つ、以前に確立されたものである（Zhou 2009）。全ての実験ポイントは６つのウェルに設定し、全ての実験は少なくとも３回反復した。そのデータをウィンドウズ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン５．０（グラフパッド・ソフトウェア社）を用いてグラフ表示した。Ｓ字形用量反応を有する非線形回帰モデルを用いて曲線の当てはめを行った。
本願の標的化リガンドによる細胞増殖の阻害を表２Ａ〜表２Ｄに示す。
Figure 2021514012
Figure 2021514012
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Figure 2021514012
本願の化合物の抗増殖活性を表３に示す。
Figure 2021514012
ＥＧＦＲタンパク質の発現および精製
ヒトＥＧＦＲの第６９６〜第１０２２残基（野生型配列、並びにＬ８５８Ｒ変異型配列、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異型配列、Ｔ７９０Ｍ変異型配列、およびＴ７９０Ｍ／Ｖ９４８Ｒ変異型配列を含む）に及ぶコンストラクトを、基本的にはYun et al., PNAS 105, 2070-2075 (2008); Yun et al., Cancer Cell 11, 217-227 (2007)に記載の通りに、Ｓｆ９昆虫細胞での発現用に、ｐＴｒｉＥＸシステム（ノバジェン社）を用いて、ＧＳＴ融合形式で作製した。確立された手順（Yun 2008; Yun 2007）に従って、ＥＧＦＲキナーゼタンパク質を、グルタチオン−アフィニティークロマトグラフィーで精製し、その後、ＴＥＶまたはトロンビンによる切断の後に分子ふるいクロマトグラフィーを行って、ＧＳＴ融合パートナーを除去した。
ハイスループットスクリーニング
精製後のＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ酵素について、ＨＴＲＦベースの生化学的アッセイ形式を用いて、本願の化合物に対するスクリーニングを行った。このスクリーングは、単一の化合物濃度（１２．５μＭ）を用いて、１μＭ ＡＴＰにて実施した。上から１３２２個のヒットをＩＣ５０の追跡確認用にピックした。１μＭ ＡＴＰおよび１ｍＭ ＡＴＰの両方でＩＣ５０値を求めることで、ＡＴＰ競合的化合物とＡＴＰ非競合的化合物の両方を特定した。また、ヒットの野生型ＥＧＦＲに対するカウンタースクリーングを行って、変異選択性を評価した。
１μＭ ＡＴＰを用いたＨＴＲＦベースのスクリーニングの実施、および野生型ＥＧＦＲに対する１ｍＭ ＡＴＰにおける活性化合物のカウンタースクリーニングの実施によって、非ＡＴＰ競合的且つ変異選択的である可能性があるものが特定された。この戦略によって、野生型ＥＧＦＲに対してよりもＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異型に対して選択的であり、且つＡＴＰ濃度に比較的感受性が低い、化学的分類が異なるいくつかの化合物が特定され、アロステリックな作用機序が示唆された。
ＨＴＲＦベースのＥＧＦＲ生化学的アッセイ
ＥＧＦＲ生化学的アッセイを、上記の通りに、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いて実施した。反応混合物は、１μＭ ビオチン−Ｌｃｋ−ペプチド基質、野生型または変異型のＥＧＦＲ酵素を、反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、および０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）中に、最終体積が１０μＬになるように含ませたものとした。酵素濃度はキナーゼ活性およびＡＴＰ濃度の変動に対応するように調整した（０．２〜０．４ｎＭ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ；または２〜４ｎＭ Ｌ８５８Ｒ、または２〜４ｎＭ Ｔ７９０Ｍ、または４０ｎＭ 野生型）。全ての反応は、３８４ウェル白色プレートＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）Ｐｌｕｓ（パーキンエルマー社）内で室温で行い、６０分の時点で５μＬの０．２Ｍ ＥＤＴＡで反応停止した。２．５ｎｇのＰＴ６６Ｋ（シスバイオ社）および０．０５μｇのＳＡＸＬ（プロザイム社）を含有する５μＬ／ウェルの検出試薬を添加した後、プレートを室温で１時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取りを行った。ＩＣ５０を求めるために、本願の化合物をアッセイ用混合物に希釈し（最終ＤＭＳＯは０．５％）、上記のアッセイ条件下、１２点の阻害曲線（５０μＭから０．０００２８２μＭまで）により、デュープリケートでＩＣ５０値を求めた。
本願の化合物の生化学的な阻害活性（ＨＴＲＦ、ＩＣ５０）を表４に示す。
Figure 2021514012
Ｈ１９７５、Ｈ３２５５およびＨａＣａＴを用いた標的調節アッセイ
組織培養
細胞は１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを添加した１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ（ハイクローン＃ＳＨ３０２３６．０１）中で維持した。細胞を０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡ（ハイクローン ＃ＳＨ３００４２．１）で回収し、ペニシリン／ストレプトマイシン含有５％ＦＢＳ／ＲＰＭＩに再懸濁し、透明底の３８４ウェル黒色プレート（グライナー社＃７８９０６８Ｇ）内に、５０μＬの培地中、７，５００細胞／ウェルで播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２の加湿した組織培養用恒温器内で一晩インキュベートした。５０ｎＬピンヘッド（Ｐｉｎ Ｈｅａｄ）デバイス（パーキンエルマー社）を用いて、細胞を含むプレートに、１２点連続希釈した試験化合物を加え、細胞を恒温器に戻し３時間放置した。
リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）標的調節アッセイ
ＨａＣａＴ細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（ペプロテック社（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）＃ＡＦ−１００−１５）で室温で５分間刺激した。恒常的に活性化した変異型ＥＧＦＲを有する細胞株（Ｈ１９７５およびＨ３２５５）はＥＧＦで刺激しなかった。Ｂｉｏ−Ｔｅｋ社製ＥＬｘ ４０５ Ｓｅｌｅｃｔ（商標）プレートウォッシャーを用いて培地を２０μＬまで減少させた。プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含有する２０μＬの２Ｘ 細胞溶解バッファー（２％トリトンＸ−１００、４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２Ｘコンプリートカクテル阻害剤（ロシュ社＃１１ ６９７ ４９８ ００１）、２Ｘ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩ ａｎｄ Ｓｅｔ ＩＩＩ（シグマ社＃Ｐ５７２６および＃Ｐ００４４））で細胞を溶解した。プレートを２０分間振盪した。分析のため、各ウェルから２５μＬ分取し、準備済みのＥＬＩＳＡプレートに移した。
化合物（例えば、本願の化合物）の標的調節に対するＥＧＦ前処理の影響を調べる実験において、Ｈ１９７５細胞を回収し、ペニシリン／ストレプトマイシン含有０．５％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中に播種した。翌日、細胞を１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦを含有するまたは含有しない０．５％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ培地で５分間前処理した。化合物（すなわち、本願の化合物）を添加し、上記の通りにアッセイを実施した。
リン酸化ＥＧＦＲ（Ｙ１１７３）ＥＬＩＳＡ
ソリッドホワイト３８４ウェル高結合性ＥＬＩＳＡプレート（グライナー社＃７８１０７４）を、５０ｍＭ炭酸／炭酸水素（ｐＨ９．５）緩衝液中５μｇ／ｍＬのヤギ抗ＥＧＦＲ捕捉抗体で一晩コーティングした。プレートを１％ＢＳＡ（シグマ社＃Ａ７０３０）／ＰＢＳで室温で１時間ブロッキングし、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ社製ＥＬｘ４０５ Ｓｅｌｅｃｔ（商標）で、１００μＬ／ウェルのＴＢＳ−Ｔ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）を用いて４回洗浄した。溶解細胞を２５μＬずつＥＬＩＳＡプレートの各ウェルに添加し、穏やかに振盪しながら４℃で一晩インキュベートした。０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：１，０００の抗リン酸化ＥＧＦＲを添加し、室温で２時間インキュベートした。洗浄後、０．２％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ中１：２，０００の抗ウサギ−ＨＲＰを添加し、室温で１時間インキュベートした。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｐｉｃｏ基質を用いて化学発光検出を行った。シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで組込みのＵｌｔｒａＬＵＭ設定を用いて読み出した。
ウェスタンブロッティング
細胞ライセート間で、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ（商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（サーモサイエンティフィック社＃１８５６２１０）で求めたタンパク質含有量を均等にし、ＭＯＰＳ泳動バッファーを含んだ４〜１２％ＮｕＰＡＧＥ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル上にＬＤＳサンプルバッファー（ＤＴＴを添加）と共にロードした。ｉＢｌｏｔ（登録商標）Ｇｅｌ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｄｅｖｉｃｅを用いてゲル中のタンパク質をＰＶＤＦメンブレンに転写した。１Ｘカゼインでブロッキングしたメンブレンを、転倒型撹拌機（end-over-end rotisserie）上で４℃で一晩一次抗体でプローブした。メンブレンをＴＢＳ−Ｔで洗浄し、ＨＲＰ結合型二次抗体を添加し室温で１時間置いた。洗浄後、Ｌｕｍｉｎａｔａ（商標）Ｆｏｒｔｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＨＲＰ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ試薬を用いてＨＲＰを検出し、バイオラド社製の撮像装置ＶｅｒｓａＤｏｃで記録した。
増殖アッセイ
Ｈ１９７５細胞株、Ｈ３２５５細胞株、およびＨａＣａＴ細胞株を、ペニシリン／ストレプトマイシン含有１０％ＦＢＳ ＲＰＭＩ培地中、５００細胞／ウェルで、ソリッドホワイト３８４ウェルプレート（グライナー社）に播種した。ピンツールを用いて、連続希釈した本願の化合物を５０ｎＬずつ細胞に加えた。３日後、製造業者の取扱説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（プロメガ社）により細胞生存率を測定した。発光の読み取り値を０．１％ＤＭＳＯ処理細胞および空ウェルに対して正規化した。非線形回帰曲線当てはめによりデータを解析し、ＥＣ５０値をプロットした。
本願の化合物のアロステリックな作用機序を考慮して、リガンド刺激が変異型受容体の阻害の効力に与えるであろう影響の程度を調べた。この目的のために、定量的ＥＬＩＳＡをベースとしたアッセイを用いてＥＧＦの存在下および非存在下のＨ１９７５細胞におけるＥＧＦＲリン酸化の阻害を調べた。
ＥＧＦＲ非対称二量体では、「アクチベーター」サブユニットのＣローブが「レシーバー」サブユニットのＮローブと衝突し、調節性Ｃヘリックス（C-helix）がその内向きの触媒機能を持つ位置に再配向されることで、当該レシーバー内に活性型コンフォメーションが誘導される。野生型ＥＧＦＲでは、レシーバーサブユニットのみが活性化される。ＥＧＦＲキナーゼドメイン内の発癌性変異はリガンド刺激が存在しない場合でも活性型コンフォメーションを誘導するため、リガンドが結合した変異受容体では両方のサブユニットが触媒活性を持つことが予想される。非対称二量体の相互作用により、レシーバーサブユニット内ではＣヘリックス外向き置換が妨害されるが、アクチベーターサブユニット内では妨害されない。変異受容体は二量体形成を起こし易く、リガンドの非存在下でも二量体化を促進し得るため、この作用は、アロステリック阻害剤の生化学的効力と細胞効力における見かけ上のずれを説明し得る（Red Brewer et al., PNAS 110, E3595-3604, doi:10.1073/pnas.1220050110 (2013); Shan et al., Cell 149, 860-870, doi:10.1016/j.cell.2012.02.063 (2012)）。この考えを検証するため、非対称二量体相互作用を遮断することが知られている、上記キナーゼのＣローブ内のＩ９４１Ｒ点変異を利用した（Zhang 2006; Cho et al,. Cancer Res 73, 6770-6779, doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1145 (2013)）。Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異体の活性は二量体化に非依存的であり、予想の通り、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｉ９４１Ｒ三重変異型ＥＧＦＲを有するＢａ／Ｆ３細胞は、ＩＬ−３の非存在下で増殖した。この二量体化欠損変異型は、上記アロステリック阻害剤に対する感受性が顕著に高かった。
抗体医薬の１つであるセツキシマブは、ＥＧＦ受容体の細胞外部分を標的とし、リガンド結合を遮断し、二量体形成を抑制する。この抗体はＥＧＦＲ変異型のＮＳＣＬＣには臨床的有効性がなく、細胞ベースの研究では、Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異型ＥＧＦＲも欠失／Ｔ７９０Ｍ変異型ＥＧＦＲも、それらの活性が二量体化に非依存的であるため、セツキシマブ単独では阻害されない。
マウスにおける有効性研究
ＥＧＦＲ−ＴＬ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）マウスおよびＥＧＦＲ−ＴＤ（エクソン１９欠失−Ｔ７９０Ｍ）マウスは、以前の報告の通りに作製した。ＥＧＦＲ−Ｌ８５８Ｒ；Ｔ７９０Ｍ；Ｃ７９７Ｓ（「ＴＬＣＳ」）変異型マウスコホートは、簡潔には以下の通りに確立した：完全長ＨｕＴＬＣＳ ｃＤＮＡを、Ｑｕｉｃｋｃｈａｎｇｅ部位特異的変異誘発キット（アジレント・テクノロジー社）を用いた部位特異的変異誘発により作製し、さらに、ＤＮＡ塩基配列決定で確認した。他の場所で説明したように、配列が確認された標的化ベクターを、ＦＬＰｅリコンビナーゼプラスミドと一緒に、ｖ６．５ Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（雌）×１２９／ｓｖ（雄）の胚性幹細胞（オープン・バイオシステムズ社）に、エレクトロポレーションした。得られたハイグロマイシン耐性胚性幹細胞クローンを、導入遺伝子組み込みについて、ＰＣＲで評価した。その後、導入遺伝子陽性の胚性幹細胞クローンをＣ５７ＢＬ／６の胚盤胞に注入し、得られたキメラをＢＡＬＢ／ｃ野生型マウスと交配して、ＴＬＣＳ導入遺伝子のジャームライントランスミッションを確認した。ＴＬマウス、ＴＤマウスおよびＴＬＣＳマウスの子孫の遺伝子型を尾部ＤＮＡのＰＣＲにより同定した。
ＴＬマウスおよびＴＤマウスには、６週齢時にドキシサイクリン食を与えることで、それぞれＥＧＦＲ ＴＬまたはＥＧＦＲ ＴＤの発現を誘導した。ＴＬＣＳマウスには、６週齢時にＡｄ−Ｃｒｅ（アイオワ大学ウイルスベクターコア）を鼻腔内投与することで、ｌｏｘＰ部位を切除し、ＥＧＦＲ ＴＬＣＳ発現を活性化した。
実験動物の世話は全て、ハーバード大学医学大学院／ダナ・ファーバーがん研究所（ＤＦＣＩ）の施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）のガイドラインに従って行った。全てのマウスはＤＦＣＩ動物施設内の無菌環境で飼育し、実験動物福祉局によって規定されたＧｏｏｄ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅに厳格に従って取り扱った。
インビボ処置およびＭＲＩによる腫瘍体積の定量化
ＴＬマウス、ＴＤマウス、およびＴＬＣＳマウスを、ＭＲＩでのモニタリングにより肺腫瘍量を定量した後、各種処置研究コホートに割り当てた。全ての処置マウスは等量の初期腫瘍量を有していた。本願の化合物を１０％ＮＭＰ（１０％１−メチル−２−ピロリジノン：９０％ＰＥＧ−３００）に溶解し、強制経口投与により６０ｍｇ／ｋｇを毎日投与した。セツキシマブは、腹腔内注射により１ｍｇ／マウスを３日毎に投与した。ＭＲＩ評価を処置の２週間毎に繰り返し実施した。これらの動物を、ＲＡＲＥ（rapid acquisition with relaxation enhancement）シーケンス（ＴＲ＝２０００ｍｓ、ＴＥエフェクト＝２５ｍｓ）を用いて、冠状断面および体軸断面にて、１ｍｍのスライス厚で、呼吸数ゲーティングを行いながら、撮像した。ＭＲＩ走査の詳細な手順は以前に報告されている（Li et al., 2007）。腫瘍量を３次元Ｓｌｉｃｅｒソフトウェアを用いて定量化した。
実施例９：追加／別の生化学的／生物学的研究
細胞生存率アッセイ
Ｈ３２５５ＧＲ細胞を漸増濃度の阻害剤で７２時間処理し、以前に確立された方法（Engelman et al., 2006; Ercan et al., 2015; Zhou et al., 2009）に従ったＭＴＳアッセイにより増殖または増殖阻害を評価した。全ての実験ポイントは６つのテクニカルレプリケートとして設定し、全ての実験は少なくとも３回反復した。
ウェスタンブロッティング
ＥＧＦＲおよびその下流経路に対する化合物の効果を評価するため、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞、Ｈ１９７５細胞、Ｈ３２５５ＧＲ細胞を、４時間処理した後、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を添加したＮＰ４０細胞溶解バッファーで溶解し、その後、タンパク質の定量を行った。２０μｇのライセートをウェスタンブロッティング分析に用いた。ＥＧＦ存在下でのアロステリックＥＧＦＲ阻害剤の作用を調べる実験において、細胞を、１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦで１５分間で処理した後、薬剤で４時間処理し、その後、上記のように溶解してタンパク質を定量した。全ての実験は少なくとも３回行った。
ビオチン化された薬剤のプルダウンアッセイ
インビトロのプルダウンアッセイでは、細胞を、用量漸増のＷＺ−４００２（ＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤）で２時間処理した後、溶解し、タンパク質を定量した。上記のプルダウンアッセイと同時に、１５〜２０μｇのタンパク質ライセートを分取しロードすることで、ＥＧＦＲタンパク質の存在、リン酸化ＥＧＦＲ活性を確認した。チューブリンの発現を評価することで、ゲルに等しくローディングが行われていることを確認した。５００μｇのタンパク質を、ビオチン化されたリンカー（対照）またはビオチン化されたアロステリックＥＧＦＲ阻害剤と２時間インキュベートした後、５０％ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎアガロースビーズ（サーモフィッシャー・サイエンティフィック社）スラリーを添加し１時間放置したところ、ビオチン化されたアロステリック阻害剤に結合したＥＧＦＲが沈殿した。次に、ビーズを１％ＩＧＥＰＡＬ含有ＰＢＳで３回洗浄し、インスリン注射器を用いて無関係なバッファーを除去した後、サンプルをウェスタンブロッティング分析用の２Ｘ ＳＤＳサンプル調製用バッファーに懸濁させた。全ての実験は少なくとも３回行った。
ＥＮＵによる突然変異誘発
Ｎ−エチル−Ｎ−ニトロソウレア（ＥＮＵ）をシグマ・アルドリッチ社から購入し、以前の報告（Ercan et al., 2015）の通りに突然変異誘発試験を実施した。簡潔に説明すると、１×１０６細胞／ｍｌのＬ８５８Ｒ Ｂａ／Ｆ３細胞およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ Ｂａ／Ｆ３細胞を、５０μｇ／ｍｌのＥＮＵで２４時間処理した後、ＲＰＭＩ培地で３回洗浄し、３日間増殖させた。１×１０４細胞／ウェルを９６ウェルに播種し、条件毎に５枚のプレートに播種した。これらの細胞を、ＤＭＳＯ、１μＭのゲフィチニブ、１μＭのＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤、１０μＭのアロステリックＥＧＦＲ阻害剤を単独で、またはゲフィチニブ／アロステリックＥＧＦＲ阻害剤もしくはＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤／アロステリックＥＧＦＲ阻害剤の薬剤併用で、４週間持続的に処理し、培地と薬剤は週１回交換した。細胞増殖をモニターし、耐性クローンの数を計数し、増殖させた。
ＩｎｃｕＣｙｔｅ試験
細胞培養密度試験では、Ｈ３２５５ＧＲ細胞を、各種阻害剤で処理し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ生細胞イメージングシステム（エッセン・バイオサイエンス社）を用いた自動顕微鏡観察法によりモニターした。所与のウェルの３枚の画像から、細胞が占める面積率を平均することで、培養密度を２時間毎に７２時間測定した。アポトーシス試験では、細胞を、ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）Ｃａｓｐａｓｅ ３／７ Ｇｒｅｅｎ ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（登録商標）試薬（サーモフィッシャー・サイエンティフィック社）を含有する培地中でのインキュベート下、阻害剤で処理し、上記のイメージングシステムを用いて緑色蛍光活性の変化をモニターした。アポトーシスを表すカスパーゼ３／７陽性として、ウェル毎に３枚の画像から緑色に染色された物体の平均数をカウントし、２時間毎に７２時間記録した。全ての実験条件は少なくとも６つのレプリケートとして設定し、全ての実験は少なくとも３回実施した。
インビボ試験
全ての交配、マウス飼育、およびインビボ実験は、ダナ・ファーバーがん研究所（ボストン、マサチューセッツ州）の実験動物委員会の承認の下で実施した。
Ｈ１９７５異種移植片試験では、Ｎｕ／Ｎｕマウスをチャールス・リバー・ラボラトリーズ・インターナショナル社から購入した。Ｈ１９７５細胞はチャールス・リバー・ラボラトリーズ・インターナショナル社での検出では無菌であり、これを、等量のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤバイオサイエンス社）と混合した無血清培地に懸濁した。マウスに、マウス毎に２箇所、両側腹部に２×１０６細胞／投与で注射した。マウスを無作為に群分けし、腫瘍サイズが１００〜２００ｍｍ３に達してから処置を開始した。各コホートには少なくとも５匹のマウスが含まれた。腫瘍サイズを毎週モニターし、下記式を用いて体積を算出した：（ｍｍ３）＝長さ×幅×幅×０．５。
試験実施後のマウスにおけるＥＧＦＲ活性を評価するため、薬力学（ＰＤ）研究用に最終投与の３時間後に腫瘍を摘出した。腫瘍を液体窒素で急速冷凍することで組織の完全性を保存し、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を添加したＲＩＰＡ緩衝液中でホモジナイズした。タンパク質を定量し、２０μｇのライセートをウェスタンブロッティング分析に用いた。
Ｈ１９７５異種移植片試験では、アロステリックＥＧＦＲ阻害剤を５％ＮＭＰ（５％１−メチル−２−ピロリジノン：９５％ＰＥＧ−３００）に溶解した。アロステリックＥＧＦＲ阻害剤は１００ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与した。ＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤は０．５％ＨＭＰＣ（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース：９９．５％０．０５Ｎ塩化水素）に溶解した。マウスに２５ｍｇ／ｋｇのＡＴＰ競合的ＥＧＦＲ阻害剤を１日１回経口投与した。
均等論
当業者であれば、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態の多くの均等物を認識し、あるいは、通例の実験のみを用いて確認することができる。そのような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (66)

  1. 式Ｘの化合物、
    Figure 2021514012
     （式中、
    前記標的化リガンドは、ＥＧＦＲの薬剤耐性型を包含するＥＧＦＲに結合することが可能であり；
    前記リンカーは、前記標的化リガンドと前記デグロンとに共有結合している基であり；
    前記デグロンは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）などのユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、
    前記標的化リガンドは式Ｉａもしくは式Ｉｂである）
    Figure 2021514012
     または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、式中
    Ｚは結合、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；
    Ａ１は、フェニル、または１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは１または複数のＲＡ１で置換されており；
    ＲＡ１はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており、あるいは、
    ２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
    ｎは０、１、２、または３であり；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮであり；
    ｍはそれぞれ独立して、０、１、２、または３であり；
    Ａ２は、フェニル、または１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、所望により、前記フェニルまたはヘテロアリールは１または複数のＲＡ２で置換されており；
    ＲＡ２はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており、あるいは、
    ２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で置換されており；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち少なくとも２つはＣＲＸであり；
    Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８はそれぞれ独立してＮまたはＣＲＸであり；
    ＲＸはそれぞれ独立して、結合、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、所望により、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１または複数のＲＡ３で置換されており；
    各Ｒｎ１および各Ｒｎ２は独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
    Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数１〜４のアルキルであり；
    Ｒ４はそれぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキルであり；
    Ｒ１はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、または（ＣＨ２）ｍ-Ａ３であり；
    Ａ３は、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１または複数のＲＡ３で置換されていてもよく；
    ＲＡ３はそれぞれ独立して、結合、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、またはハロゲンであり、
    ＲＡ１が結合である場合はＲＡ１を介して、ＲＡ２が結合である場合はＲＡ２を介して、ＲＡ３が結合である場合はＲＡ３を介して、Ｒ２が結合である場合はＲ２を介して、または、ＲＸが結合である場合はＲＸを介して、前記標的化リガンドがリンカーに結合しているように、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、Ｒ２、およびＲＸのうち１つのみが結合である、
    前記式Ｘの化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
  2. Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａ１がフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａ１が１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 少なくとも１個のＲＡ１が、炭素数１〜４の直鎖アルキル、炭素数３〜４の分岐アルキル、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキル、炭素数３〜４の分岐ハロアルキル、炭素数１〜４の直鎖アルコキシ、炭素数３〜４の分岐アルコキシ、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシ、炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 少なくとも１個のＲＡ１が、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ２個のＲＡ１が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ｎが０、１、または２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ｎが０または１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｎが０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 少なくとも１個のＲ２が、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキル、炭素数３〜６の分岐ハロアルキル、炭素数１〜６の直鎖アルコキシ、炭素数３〜６の分岐アルコキシ、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシ、炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ａ２が非置換のフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａ２が１または複数のＲＡ２で置換されたフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａ２が１個の５員環または６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む非置換のヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ａ２が１個の５員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、１または複数のＲＡ２で所望により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 少なくとも１個のＲＡ２が、炭素数１〜４の直鎖アルキル、炭素数３〜４の分岐アルキル、炭素数１〜４の直鎖ハロアルキル、炭素数３〜４の分岐ハロアルキル、炭素数１〜４の直鎖アルコキシ、炭素数３〜４の分岐アルコキシ、炭素数１〜４の直鎖ハロアルコキシ、炭素数３〜４の分岐ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 少なくとも１個のＲＡ２が、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ２個のＲＡ２が、それらが結合している隣接原子と一緒になって、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成しており、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｍがそれぞれ独立して０、１、または２である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ｍがそれぞれ独立して０または１である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１がＨである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキル、炭素数３〜６の分岐ハロアルキル、炭素数１〜６の直鎖アルコキシ、炭素数３〜６の分岐アルコキシ、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシ、炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が（ＣＨ２）ｍ-Ａ３である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＲＸである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの残りがそれぞれＣＲＸである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの残りがそれぞれＣＲＸである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８がそれぞれＣＲＸである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの１つがＮであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの残りがそれぞれＣＲＸである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの２つがＮであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの残りがそれぞれＣＲＸである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ＲＸがそれぞれ独立して、Ｈ、ＮＲｎ１Ｒｎ２、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、炭素数１〜６の直鎖ハロアルキル、炭素数３〜６の分岐ハロアルキル、炭素数１〜６の直鎖アルコキシ、炭素数３〜６の分岐アルコキシ、炭素数１〜６の直鎖ハロアルコキシ、炭素数３〜６の分岐ハロアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、またはＣＮである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ＲＸがそれぞれ独立して、Ｈ、フェニル、炭素数３〜６のシクロアルキル、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロアリール、または、１個の５員環もしくは６員環とＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリルであり、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは所望により置換されている、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記標的化リガンドが、式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂ、式ＩＩｂ’、式ＩＩｃ、式ＩＩｃ’、式ＩＩｄ、式ＩＩｄ’、式ＩＩｅ、式ＩＩｅ’、式ＩＩｆ、式ＩＩｇ、式ＩＩｇ’、式ＩＩｈ、式ＩＩｈ’、式ＩＩｉ、式ＩＩｉ’、式ＩＩｊ、もしくは式ＩＩｊ’の標的化リガンド、
    Figure 2021514012
     または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
    ｐは０、１、２、または３である、
    請求項１に記載の化合物。
  34. 前記標的化リガンドが式ＩＩＩａ、式ＩＩＩａ’、式ＩＩＩｂ、式ＩＩＩｂ’、式ＩＩＩｃ、式ＩＩＩｃ’、式ＩＩＩｄ、式ＩＩＩｄ’、式ＩＩＩｅ、もしくは式ＩＩＩｅ’の標的化リガンド、
    Figure 2021514012
     または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
    ｐは０、１、２、または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４、または５であり；
    ｒは０、１、２、３、４、または５である、
    請求項１に記載の化合物。
  35. 前記標的化リガンドが式ＩＶａ、式ＩＶａ’、式ＩＶｂ、式ＩＶｂ’、式ＩＶｃ、式ＩＶｃ’、式ＩＶｄ、式ＩＶｄ’、式ＩＶｅ、または式ＩＶｅ’の標的化リガンド、
    Figure 2021514012
     または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
    ｐは０、１、２、または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４、または５であり；
    ｒは０、１、２、３、４、または５である、
    請求項１に記載の化合物。
  36. 前記標的化リガンドが式Ｖａ、式Ｖａ’、式Ｖｂ、式Ｖｂ’、式Ｖｃ、式Ｖｃ’、式Ｖｄ、式Ｖｄ’、式Ｖｅ、もしくは式Ｖｅ’の標的化リガンド、
    Figure 2021514012
     または、その薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、式中
    ｐは０、１、２、または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４、または５である、
    請求項１に記載の化合物。
  37. １個のＲＡ１が結合である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. １個のＲＡ２が結合である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. １個のＲＡ３が結合である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  40. １個のＲ２が結合である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  41. １個のＲＸが結合である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 前記標的化リガンドが表Ａから選択される、請求項１に記載の化合物。
  43. 前記リンカーが式Ｌ０のリンカー、
    Figure 2021514012
     または、その鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であり、式中
    ｐ１は０〜１２から選択される整数であり；
    ｐ２は０〜１２から選択される整数であり；
    ｐ３は０〜６から選択される整数であり；
    Ｗはそれぞれ独立して、存在しないか、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ１９であり；
    Ｚ３は、存在しないか、Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ１９であり；
    Ｒ１９はそれぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキルであり；
    ｊは１、２、または３であり；
    Ｑは、存在しないか、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２であり、
    前記リンカーは、Ｑの隣の
    Figure 2021514012
     を介してデグロンに共有結合しており、且つ、Ｚ３の隣の
    Figure 2021514012
     を介して標的化リガンドに共有結合している、
    請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 前記リンカーが式Ｌ０のリンカーであり、
    Figure 2021514012
     式中、
    ｐ２は０であり；
    ｐ３は２であり；
    ＷはそれぞれＯであり；
    Ｚ３はＣ（Ｏ）であり；
    Ｑは存在せず；
    前記リンカーは、Ｑの隣の
    Figure 2021514012
     を介して前記デグロンに共有結合しており、且つ、Ｚ３の隣の
    Figure 2021514012
     を介して前記標的化リガンドに共有結合している、
    請求項４３に記載の化合物。
  45. 前記リンカーが、
    Figure 2021514012
     から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  46. 前記デグロンが式Ｄ１のデグロン、
    Figure 2021514012
     または、その鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であり、式中
    Ｙは、結合、（ＣＨ２）１-６、（ＣＨ２）０-６-Ｏ、（ＣＨ２）０-６-Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）０-６-ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０-６-ＮＨ、または（ＣＨ２）０-６-ＮＲ１２であり；
    Ｚ１はＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１３）２であり；
    Ｚ２はＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１３）２であり；
    Ｒ１１はＨまたは炭素数１〜６のアルキルであり；
    Ｒ１２は炭素数１〜６のアルキルまたはＣ（Ｏ）-炭素数１〜６のアルキルであり；
    Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈまたは炭素数１〜３のアルキルであり；
    Ｒ１４はそれぞれ独立して、炭素数１〜３のアルキルであり；
    Ｒ１５はＨ、重水素、炭素数１〜３のアルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
    Ｒ１６はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＨ、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数１〜６のアルコキシであり；
    ｑは０、１、または２であり；
    ｓは０、１、２、または３であり、
    前記デグロンは
    Figure 2021514012
     を介してリンカーに共有結合している、
    請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｚ１がＣ（Ｏ）である、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｚ２がＣ（Ｏ）である、請求項４６に記載の化合物。
  49. Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣ（Ｏ）である、請求項４６に記載の化合物。
  50. Ｚ１がＣ（Ｏ）であり、Ｚ２がＣＨ２である、請求項４６に記載の化合物。
  51. Ｙが結合である、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 前記デグロンが下記式のデグロンである、
    Figure 2021514012
    Figure 2021514012
     請求項４６または請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ１３がＨである、請求項４６〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬剤的に許容できる担体と、を含み、所望により、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、をさらに含む、医薬組成物。
  55. 請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、を含み、所望により、ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、をさらに含む、キット。
  56. キナーゼを調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
  57. 疾患、ＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患、その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含むがん、または、がんの治療もしくは予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがん、を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
  58. ＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤と、薬剤的に許容できる担体と、を投与することをさらに含む、請求項５６または請求項５７に記載の方法。
  59. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    医薬品の製造で使用される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
  60. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    医薬品の製造で使用される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤。
  61. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
  62. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤。
  63. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    医薬品の製造における、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
  64. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    医薬品の製造における、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用。
  65. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
  66. それを必要とする対象におけるキナーゼを調節するための、
    それを必要とする対象における疾患を治療もしくは予防するための、
    それを必要とする対象におけるＥＧＦＲ標的療法に抵抗性の疾患を治療もしくは予防するための、
    その細胞が活性型ＥＧＦＲもしくは活性型ＥＲＢＢ２を含む、それを必要とする対象におけるがんを治療もしくは予防するための、または
    がんの治療または予防のためにＥＧＦＲ阻害もしくはＥＲＢＢ２阻害が必要であると特定された対象におけるがんを治療もしくは予防するための、
    請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、水和物、もしくは溶媒和物、およびＥＧＦＲの二量体形成を抑制する第二の薬剤の使用。
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