JP2018509473A

JP2018509473A - ポリマーの水溶液

Info

Publication number: JP2018509473A
Application number: JP2018501146A
Authority: JP
Inventors: エリザベス・トッセ; スーザン・エル・ジョーダン; デサイ・カシャッパ・ゴウド; スティーヴン・シュウェンデマン
Original assignee: University of Michigan
Current assignee: University of Michigan
Priority date: 2015-03-24
Filing date: 2016-03-23
Publication date: 2018-04-05
Also published as: CN107405303A; WO2016154240A1; EP3273943A1; BR112017020216A2; US20180071209A1; KR20180088274A

Abstract

水性組成物であって、（ａ）溶液の重量に基づいて、０．５重量％〜５重量％の１つ以上の溶解したセルロース誘導体と、（ｂ）溶液の重量に基づいて、１重量％〜１０重量％の１つ以上の溶解したポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含み、該水溶液が、２５℃で２０ｍＰａ＊ｓ以下の複素粘度を有する、水性組成物が提供される。【選択図】なし

Description

生理活性剤の経粘膜送達のための薬学的組成物などの鼻粘膜への適用のための組成物が、多くの場合望ましい。鼻噴霧は、鼻腔への投与を意図した薬物送達系である。しかしながら、既知の鼻噴霧は、外鼻孔からの滴下を通して、または鼻腔の後部を通して鼻咽頭へと、急速に出てしまう場合が多く、生理活性剤（複数可）の不十分な有効性につながり得る。軟膏またはゲル剤などの高粘度の送達系は、より長期間にわたって鼻腔内に保持されるが、軟膏及びゲル剤の正確な投与量は計量が困難であり、その後、鼻腔内の所望の位置に送達することも難しい。

ＵＳ２０１３／０１５７９６３は、局所眼科用組成物を記載している。噴霧に適するように鼻粘膜組織と接触する前に比較的低い粘度を有し、また鼻粘膜組織と接触した後に比較的高い粘度を有する組成物を提供することが望ましいであろう。

以下は、本発明の陳述である。

本発明の態様は、水性組成物であって、
（ａ）溶液の重量に基づいて、０．５重量％〜１０重量％の１つ以上の溶解したセルロース誘導体と、
（ｂ）溶液の重量に基づいて、１重量％〜１０重量％の１つ以上の溶解したポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含み、
該水溶液が、２５℃で２５ｍＰａ^＊ｓ以下の複素粘度を有する、水性組成物である。

以下は、図面の簡単な説明である。

最大粘度、最小粘度、及びΔＴを特定する方法を示す、複素粘度対温度の概略曲線を示す。

以下は、本発明を実施するための形態である。

本明細書中で使用される場合、以下の用語は、文脈上他に明白に示されない限り、指定された定義を有する。

本明細書では、正電荷を有する原子または化学基が化合物に共有結合している場合、化合物はカチオン性であると見なされる。カチオン性官能基は、正電荷を有する原子または化学基である。

セルロースは、連結したＤ−グルコース単位の直鎖からなる天然由来の有機ポリマーである。セルロースは、多くの場合、種々の試薬の１つ以上と反応して、セルロース上のヒドロキシル原子のうちの１つ以上が、１つ以上の官能基で置き換えられている誘導体を生成する。有用なセルロース誘導体の１つの部類は、水溶性セルロース誘導体の部類であり、これは、水１００グラム当たり１グラム以上の量で２５℃の水に可溶性である化合物である。本明細書では、その量のポリマーと水との混合物が、肉眼で濁らず、また水からのポリマーの相分離を示さない安定な組成物を形成する場合、水に溶解すると見なされる。

本明細書で使用される場合、水性組成物は、水溶液の重量に基づいて５０重量％以上の水を含有する組成物である。

本明細書で使用される場合、複素粘度は、０．５Ｐａの振動応力で、１秒当たり０．５サイクルで円錐及びプレート固定具を振動させることによって測定される。振動応力を０．３Ｐａから０．８Ｐａまで変化させる場合でも複素粘度が変化しない条件下で測定が行われる限りにおいて、任意の円錐角が選択されてもよい。

本明細書で定義されるように、組成物の「ゲル化温度」は、図１に示すように、以下のように決定される。複素粘度は温度の関数として観測される。本発明の適用上、目的とする温度範囲は２０℃〜４５℃である。ゲル化温度を有する組成物は、着目した温度範囲にわたって、以下の挙動を示す：温度が上昇するにつれて、複素粘度は比較的ゆっくりと低下し、次いで、複素粘度は比較的急激に上昇し、次いで、複素粘度は再び比較的ゆっくりと低下する。目的とする温度範囲の外側では、複素粘度は温度に対し、他の挙動を示す場合もあれば、示さない場合もある。目的とする温度範囲では、最小粘度の点が特定され、その点の温度（ＴＭＩＮ）が、その点の粘度の値（ＶＭＩＮ）と共に記録される。また、目的とする温度範囲では、最大粘度の点が特定され、その点の温度（ＴＭＡＸ）が、その点の粘度の値（ＶＭＡＸ）と共に記録される。パラメータΔＴ＝ＴＭＡＸ−ＴＭＩＮ。粘度上昇指数は、ＶＲＩＳＥ＝ＶＭＡＸ／ＶＭＩＮである。ＶＲＩＳＥが３以上であり、かつΔＴが１５℃以下である場合、本明細書では、その組成物はゲル化温度を有すると言われる。ゲル化温度は、ＴＧＥＬ＝０．５＊（ＴＭＡＸ＋ＴＭＩＮ）と定義される。

構造Ｉの繰り返し単位を有するメチルセルロース（ＭＣ）ポリマー化合物：

構造Ｉにおいて、繰り返し単位は括弧内に示されている。指数ｎは、構造Ｉがポリマーとなるのに十分に大きく、すなわち、ｎは化合物の「２％溶液粘度」（以下に定義する）が２ｍＰａ^＊ｓ以上となるのに十分に大きい。ＭＣにおいて、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃは、それぞれ独立して、−Ｈ及び−ＣＨ_３から選択される。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの選択肢は、各繰り返し単位において同じであってもよく、または異なる繰り返し単位が−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの異なる選択肢を有してもよい。

メチルセルロースポリマーは、メトキシル基の重量パーセントによって特徴付けられる。重量パーセンテージは、メチルセルロースポリマーの総重量に基づく。慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量に基づく平均重量パーセンテージである。メトキシル基の含量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ_３）の質量に基づいて報告する。メチルセルロース（ＭＣ）ポリマー中のメトキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３７，“Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ”，３７７６−３７７８頁）に従って実施する。

メチルセルロースポリマーは、２０℃における２重量％水溶液の粘度によっても特徴付けられる。２重量％メチルセルロースポリマー水溶液を調製し、米国薬局方（ＵＳＰ３７，“Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ”，３７７６−３７７８頁）に従って試験する。米国薬局方に記載されているように、６００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はウベローデ粘度測定によって決定され、６００ｍＰａ・ｓ以上の粘度はブルックフィールド粘度計を用いて決定される。ＭＣの２重量％溶液を作製し、適切な粘度計を選択し、粘度を測定するとき、得られた測定粘度は、本明細書において「２％溶液粘度」として知られるものである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、構造Ｉを有し、式中、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃは、それぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３、及び構造ＩＩから選択される。

−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの選択肢は、各繰り返し単位において同じであってもよく、または異なる繰り返し単位が−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの異なる選択肢を有してもよい。数ｘは、値１以上の整数である。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃのうちの１つ以上は、繰り返し単位のうちの１つ以上で構造ＩＩを有する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、メトキシル基の重量パーセントによって特徴付けられる。重量パーセンテージは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの総重量に基づく。慣例により、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量に基づく平均重量パーセンテージである。メトキシル基の含量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ_３）の質量に基づいて報告する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー中のメトキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３７，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，３２９６−３２９８頁）に従って実施する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、ヒドロキシプロピル基の重量パーセントによって特徴付けられる。重量パーセンテージは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの総重量に基づく。ヒドロキシプロポキシル基の含量は、ヒドロキシプロポキシル基（すなわち、−Ｏ−Ｃ_３Ｈ_６ＯＨ）の質量に基づいて報告する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中のヒドロキシプロポキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３７，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，３２９６−３２９８頁）に従って実施する。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、２０℃における２重量％水溶液の粘度によっても特徴付けられる。２重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー水溶液を調製し、米国薬局方（ＵＳＰ３７，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，３２９６−３２９８頁）に従って試験する。米国薬局方に記載されているように、６００ｍＰａ・ｓ未満の粘度はウベローデ粘度測定によって決定され、６００ｍＰａ・ｓ以上の粘度はブルックフィールド粘度計を用いて決定される。この粘度は、本明細書において「２％溶液粘度」として知られるものである。

カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウムＣＭＣ）は、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃが、それぞれ独立して−Ｈ及び−ＣＨ_２ＣＯＯＮａから選択される構造Ｉを有する。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの選択肢は、各繰り返し単位において同じであってもよく、または異なる繰り返し単位が−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの異なる選択肢を有してもよい。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、または−Ｒ^ｃが−ＨであるＤ−グルコース単位当たりの基の平均数（「ｘ」で示される）は１．５〜２．８である。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、または−Ｒ^ｃが−ＣＨ_２ＣＯＯＮａであるＤ−グルコース単位あたりの基の平均数（「ｙ」または「置換度」で示される）は０．２〜１．５である。ナトリウムＣＭＣにおいて、ｘ＋ｙは３．０である。ナトリウムＣＭＣは、２重量％水溶液の粘度（２５℃でのブルックフィールドＬＶＴ）により特徴付けられる。

カチオン性ＨＥＣは、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃがそれぞれ独立して−Ｈ及び−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＱから選択される構造Ｉを有し、式中、ｎは１〜５であり、Ｑはカチオン性官能基である。好ましくは、カチオン性官能基Ｑは、構造Ｖを有し、

式中、−Ｒ^ｄ−は、２価の有機基である。カチオン性ＨＥＣは、２重量％水溶液の粘度（２５℃でのブルックフィールドＬＶＴ）により特徴付けられる。カチオン性ＨＥＣはまた、ケルダール窒素試験によって測定される窒素％によっても特徴付けられる。

本明細書で使用される場合、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーは、酢酸ビニルの重合単位及びビニルカプロラクタムの重合単位を含有するポリマーに共有結合した１つ以上のポリエチレングリコール部分を有する。

本発明の組成物は、１つ以上のセルロース誘導体を含有する。好ましいセルロース誘導体は、水に可溶性である。好ましいセルロース誘導体は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、カチオン性ヒドロキシエチルセルロース（ＣＨＥＣ）、及びそれらの混合物である。より好ましいセルロース誘導体は、ＨＰＭＣ及びＭＣである。

ＭＣポリマーの中で、好ましくは、メトキシル％は１５％以上であり、より好ましくは２５％以上である。ＭＣポリマーの中で、好ましくは、メトキシル％は４０％以下であり、より好ましくは３５％以下である。ＭＣポリマーの中で、好ましくは、２重量％水溶液の粘度は、好ましくは２ｍＰａ^＊ｓ以上であり、より好ましくは４ｍＰａ^＊ｓ以上である。ＭＣポリマーの中で、好ましくは、２重量％水溶液の粘度は、好ましくは１０，０００ｍＰａ^＊ｓ以下であり、より好ましくは６，０００ｍＰａ^＊ｓ以下である。

ＨＰＭＣポリマーの中で、好ましくは、メトキシル％は１０％以上であり、より好ましくは１８％以上である。ＨＰＭＣポリマーの中で、好ましくは、メトキシル％は３０％以下であり、より好ましくは２６％以下である。ＨＰＭＣポリマーの中で、好ましくは、ヒドロキシプロピル％は４％以上であり、より好ましくは６％以上である。ＨＰＭＣポリマーの中で、好ましくは、ヒドロキシプロピル％は２０％以下であり、より好ましくは１５％以下である。

ＨＰＭＣポリマーの中で、好ましくは、２重量％水溶液の粘度は、好ましくは２ｍＰａ^＊ｓ以上であり、より好ましくは４ｍＰａ^＊ｓ以上である。ＨＰＭＣポリマーの中で、好ましくは、２重量％水溶液の粘度は、好ましくは２０，０００ｍＰａ^＊ｓ以下であり、より好ましくは５，０００ｍＰａ^＊ｓ以下である。好ましくは、２，０００ｍＰａ^＊ｓ以上の２重量％水溶液の粘度を有するＨＰＭＣポリマーが使用される場合、ＨＰＭＣポリマーの量は、組成物の重量に基づいて２重量％以下である。

ナトリウムＣＭＣポリマーの中で、置換度は０．９５以下であることが好ましい。好ましくは、ナトリウムＣＭＣの置換度は、０．７５以上であり、より好ましくは０．８以上である。好ましくは、ナトリウムＣＭＣ溶液（２５℃において水中の２重量％）の粘度は、２００ｍＰａ^＊ｓ以上であり、より好ましくは４００ｍＰａ^＊ｓ以上である。好ましくは、ナトリウムＣＭＣ溶液（２５℃において水中の２重量％）の粘度は、１５００ｍＰａ^＊ｓ以下であり、より好ましくは１０００ｍＰａ^＊ｓ以下である。

カチオン性ＨＥＣポリマーの中で、好ましくは、−Ｒ^ｄ−は１個〜８個の炭素原子を有する、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する、より好ましくは１個の炭素原子を有する炭化水素基である。好ましくは、−Ｒ^２、−Ｒ^３、及び−Ｒ^４は、それぞれ独立して、置換または非置換の炭化水素基である。好ましくは、−Ｒ^２、−Ｒ^３、及び−Ｒ^４は、全て非置換の炭化水素基であり、より好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、全て非置換のアルキル基であり、より好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、全てメチル基である。好ましいカチオン性ＨＥＣは、５０ｍＰａ^＊ｓ以上、より好ましくは１００ｍＰａ^＊ｓ以上、より好ましくは２００ｍＰａ^＊ｓ以上の２重量％水溶液の粘度を有する。好ましいカチオン性ＨＥＣは、２，０００ｍＰａ^＊ｓ以下、より好ましくは９００ｍＰａ^＊ｓ以下の２重量％水溶液の粘度有する。好ましいカチオン性ＨＥＣは、１．２以上、より好ましくは１．４以上の窒素％を有する。好ましいカチオン性ＨＥＣは、３以下、より好ましくは２．５以下の窒素％を有する。

本発明の組成物は１つ以上のＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーを含有し、これはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。好ましいＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーは、水中で可溶性である。好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーは、１つまたは２つの側鎖を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）主鎖を有する。好ましくは、ＰＥＧ主鎖は、１，０００以上、より好ましくは３，０００以上の平均分子量を有する。好ましくは、ＰＥＧ主鎖は、２０，０００以下、より好ましくは１０，０００以下の平均分子量を有する。好ましくは、各側鎖は、酢酸ビニルとＮ−ビニルカプロラクタムとのランダムコポリマーである。

好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーは、３０，０００以上、より好ましくは５０，０００以上、より好ましくは７０，０００以上の平均分子量を有する。好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーは、１，０００，０００以下、より好ましくは５００，０００以下、より好ましくは２００，０００以下の平均分子量を有する。

好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー中のＰＥＧ主鎖の量は、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの重量に基づいて、３重量％以上、より好ましくは５重量％以上、より好ましくは７重量％以上である。好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー中のＰＥＧ主鎖の量は、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの重量に基づいて、５０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下、より好ましくは２５重量％以下である。

好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー中の酢酸ビニルの重合単位の量は、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの重量に基づいて、５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上である。好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー中の酢酸ビニルの重合単位の量は、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの重量に基づいて、７０重量％以下、より好ましくは６０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下である。

好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー中のビニルカプロラクタムの重合単位の量は、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの重量に基づいて、１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上である。好ましくは、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマー中のビニルカプロラクタムの重合単位の量は、ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの重量に基づいて、９０重量％以下、より好ましくは８０重量％以下である。

本発明の組成物中のセルロース誘導体の量は、組成物の重量に基づいて、０．０２重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上、より好ましくは０．０９重量％以上である。本発明の組成物中のセルロース誘導体の量は、組成物の重量に基づいて、１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下、より好ましくは４重量％以下、より好ましくは２重量％以下である。

本発明の組成物中のＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの量は、組成物の重量に基づいて、１重量％以上、より好ましくは２重量％以上、より好ましくは４重量％以上である。本発明の組成物中のＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの量は、組成物の重量に基づいて、１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、より好ましくは７重量％以下である。

好ましくは、本発明の組成物は、３９℃以下、より好ましくは３７℃以下のゲル化温度を呈する。本発明の組成物のゲル化温度は、好ましくは少なくとも２４℃、より好ましくは少なくとも２６℃、より好ましくは少なくとも２８℃、及び最も好ましくは少なくとも３０℃である。

好ましくは、本発明の組成物は、２以上、より好ましくは３以上、より好ましくは４以上、より好ましくは５以上のＶＲＩＳＥを呈する。好ましくは、本発明の組成物は、１０以下のＶＲＩＳＥを呈する。好ましくは、本発明の組成物は、５℃以上のΔＴを呈する。好ましくは、本発明の組成物は、２０℃以下、より好ましくは１５℃以下のΔＴを呈する。好ましくは、本発明の組成物は、３７℃以下、より好ましくは３６℃以下のＴＧＥＬを呈する。好ましくは、本発明の組成物は、３３℃以上のＴＧＥＬを呈する。

本発明の組成物は、２０ｍＰａ^＊ｓ以下、好ましくは１５ｍＰａ^＊ｓ以下、より好ましくは１０ｍＰａ^＊ｓ以下の２５℃における複素粘度を有する。好ましくは、本発明の組成物は、２５ｍＰａ^＊ｓ以上、より好ましくは３０ｍＰａ^＊ｓ以上、より好ましくは４０ｍＰａ^＊ｓ以上、より好ましくは５０ｍＰａ^＊ｓ以上の３７℃における複素粘度を有する。

セルロース誘導体の水溶液を作製するためには、好ましい方法は、セルロース誘導体を液状水と接触させて、混合物を作製し、次いでこの混合物に機械的攪拌を提供することである。好ましくは、この混合物は、８０℃以上、より好ましくは９０℃以上の温度を有する。セルロース誘導体が溶解された後に、この混合物は、２５℃に冷却されることが好ましい。

本発明の組成物は、生理活性剤の鼻粘膜への適用に、例えば、経粘膜送達に非常に有用である。５℃または２０℃における、すなわち、組成物が通常、保管及び／または適用される温度における低粘度は、組成物のそのような組成物を含む容器からの、例えば噴霧による放出、及び組成物の鼻粘膜への投与を容易にする。組成物の温度は、その鼻粘膜への適用後に上昇する。この温度上昇は、温度をゲル化温度よりも高く上昇させ、組成物に粘度を上昇させるであろうことが想定される。粘度の上昇は、本発明の組成物の鼻粘膜上への保持を容易にするであろうことが予期される。

好ましくは、本発明の組成物は、１つ以上の生理活性剤、好ましくは、以下から選択される１つ以上の生理活性剤を含有する：１つ以上の薬剤、１つ以上の診断用薬、または１つ以上の精油、または化粧品もしくは栄養学的な目的で有用である１つ以上の生理活性剤。「薬剤」という用語は、個体に、典型的には、哺乳動物に、特にヒト個体に投与されるときに、有益な予防的及び／または治療的な特性を有する化合物を指す。経鼻送達に有用である生理活性剤は、当該技術分野において既知である。

いくつかの生理活性剤及びいくつかの経鼻送達の方法は、ＷＯ２０１５／００９７９９に記載されている。

本発明の組成物は、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり及び感染症のための治療で、糖尿病、片頭痛、悪心、禁煙、急性疼痛緩和、夜尿症、骨粗鬆症、ビタミンＢ１２欠乏症の治療において利用される薬剤などの１つ以上の生理活性剤の鼻腔内送達に、または鼻腔内に位置する粘膜を通しての送達に、及び例えばインフルエンザワクチンなどの経鼻ワクチンを投与するために特に有用であるが、生理活性剤は、これらの例に限定されない。本質的に好ましい薬剤は、アセトアミノフェン、アゼラスチン塩酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、コハク酸スマトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニド、クエン酸フェンタニル、酒石酸ブトルファノール、ゾルミトリプタン、酢酸デスモプレシン水和物、サケカルシトニン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、エルカトニン、オキシトシン、インスリン、フランカルボン酸モメタゾン、エストラジオール、メトクロプラミド、キシロメタゾリン塩酸塩、臭化イプラトロピウム水和物、オロパタジン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、デクスパンテノール、ハイドロコルチゾン、ナファゾリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、マレイン酸メピラミン、フェニレフリン塩酸塩、クロモリンナトリウム、レボカバスチン塩酸塩、ビタミンＢ１２、プレドニゾロンメタスホ安息香酸エステルナトリウム、硝酸ナファゾリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩化ベンゼトニウム、フマル酸ケトチフェン、ヒスタミン二塩酸塩、フサファンギン、またはこれらの組み合わせである。精油の例は、メントール、サリチル酸メチル、チモール、ユーカリ油、カンファー、樟脳、スイートオレンジ、またはこれらの組み合わせである。

本発明の好ましい実施形態は、様々な利益を有するであろう。３７℃における粘度が２５℃におけるものよりも高いという事実は、この組成物が、種々の方法、例えば噴霧によって、例えば鼻の内部または鼻腔に、２５℃で容易に適用され得ること、その後、組成物が３７℃で生組織と接触するようになるとき、粘度が上昇し、これが組成物が、重力によって流れ出てしまうことなく鼻腔内に留まることを可能にするようになることを意味するであろう。粘膜と接触してのより長い滞留時間は、生理活性剤が、組織及び／または血流中に浸透するためのより多くの機会を可能にするであろう。更に、本発明の好ましい実施形態が、以下の利益のうちの１つ以上を有することが予期される。好ましくは、本発明の組成物は、生理活性剤の可溶化を改善するように作用し、組成物の膨潤率を調節し、粘膜に十分に接着し、及び／または粘膜繊毛クリアランスを遅延させるであろう。

本発明の組成物が生理活性剤を含有しない場合、本発明の組成物は、例えば、鼻腔を濯ぎ及び／または鼻腔に潤いを与えるために有用である。

経粘膜送達用の組成物は、液体希釈剤を更に含み、液体希釈剤の少なくとも５５重量パーセント〜最大で１００パーセントは水である。本発明の組成物は、有機液体希釈剤を更に含んでもよいが、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づいて、少なくとも５５、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも７５、より好ましくは少なくとも９０、及びより好ましくは少なくとも９５重量パーセントの水を含まねばならない。本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づいて、好ましくは最大４５、より好ましくは最大３５、より好ましくは最大２５、より好ましくは最大１０、及びより好ましくはわずか最大５重量パーセントの有機液体希釈剤を含有する。一実施形態では、希釈剤は、水からなる。水は、通常、純水、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）純水、ヨーロッパ薬局方（ＰｈＥｕｒ）純水または注射用水（ＷＦＩ）などの高品質グレードの水である。

本明細書で使用される場合、「有機液体希釈剤」という用語は、２５℃及び大気圧で液体である、有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素またはハロゲン（塩素のような）などの１個以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びグリセロールなどの多官能基性アルコール、もしくはエタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノールなどの１官能基性アルコール、あるいは酢酸エチルなどのアセテートである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。有機液体希釈剤は、製薬上許容される、エタノールまたはグリセロールなどが好ましい。

本発明の組成物は、１つ以上の懸濁化剤、におい、香味もしくは風味向上剤、防腐剤、製薬上許容される界面活性剤、着色剤、乳白剤、または抗酸化剤などの１つ以上の任意の補助剤を含んでもよい。通常は、製薬上許容される任意の補助剤が選択される。

安定性の目的のために、本発明の組成物（例えば、経鼻投与用組成物）は、１つ以上の防腐剤を封入することによって、生物または真菌汚染及び増殖から保護することができる。製薬上許容される抗菌剤または防腐剤の例として、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム、及び塩化ミリスチルピコリニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、及びクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸ならびにその塩（ソルビン酸カリウムなど）及びポリミキシンンなどの他の抗菌剤を挙げることができるが、これらに限定されない。製薬上許容される抗真菌剤の例として、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンを挙げることができるが、これらに限定されない。防腐剤（複数可）は、含まれる場合、通常、組成物の総重量に基づいて、０．００１〜１％、０．０１５％〜０．５％などの量で存在する。好ましくは、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ及び／またはソルビン酸カリウムから選択される。より好ましくは、防腐剤は、ＥＤＴＡ及び／またはソルビン酸カリウムである。

以下は、本発明の実施例である。

以下の材料を使用した。
ＭＣ１＝ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙからのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ａ４Ｍメチルセルロースポリマー、メトキシ置換％、２７．５〜３１．５％、２重量％水溶液の粘度、２，６６３〜４，９７０ｍＰａ^＊ｓ。
ＨＰＭＣ１＝ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙからのＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、メトキシ置換％、１９．０〜２４．０％、ヒドロキシプロピル置換％、７．０〜１２．０％、２重量％水溶液の粘度、２，６６３〜４，９７０ｍＰａ^＊ｓ。
ＮａＣＭＣ１＝ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙからのＷＡＬＯＣＥＬ（商標）ＣＲＴ１０００ＰＡカルボキシメチルセルロースナトリウムポリマー、０．９の置換度、５５０〜８００ｍＰａ^＊ｓの２重量％水溶液の粘度。
ＣＨＥＣ１＝ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙからのＵＣＡＲＥ（商標）ＪＲ４００カチオン性ＨＥＣポリマー、１．２〜２．２％の窒素、３００〜５００ｍＰａ^＊ｓの２重量％水溶液の粘度。
Ｇｒａｆｔ１＝ＢＡＳＦからのＳＯＬＵＰＬＵＳ（商標）コポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトポリマー（１３％のＰＥＧ６０００、５７％のビニルカプロラクタム、３０％の酢酸ビニル）、酢酸ビニルとビニルカプロラクタムとのランダムコポリマーからなる１つまたは２つの側鎖を有するＰＥＧ６０００の主鎖を有し、１１８，０００の平均分子量を有する。

以下の手順によって溶液を作製した。メチルセルロース（ＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ａ４Ｍセルロースエーテルポリマー）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍセルロースエーテルポリマー）のポリマー原液を、熱間及び冷間技術によって調製した。ポリマーの必要量（１．５ｗ／ｗ％）を、オーバーヘッドミキサーを用いて１０００ｒｐｍにて一定の攪拌下で８０℃に前もって維持した再蒸留水（ｄｄＨ_２Ｏ）に添加した。ポリマー−水混合物を、８０℃で１０分間、次いで４〜８℃で２０分間、連続攪拌した。カルボキシメチルセルロースナトリウム（ナトリウムＣＭＣ、Ｗａｌｏｃｅｌ（商標）ＣＲＴ１０００ＰＡセルロースエーテルポリマー）溶液を、ポリマーの必要量（３ｗ／ｗ％）をｄｄＨ_２Ｏに添加し、次いで、小さなボルテックス凹みを維持する攪拌棒を用いてホットプレート上で、室温にて６〜８時間攪拌することによって調製した。カチオン性ヒドロキシエチルセルロース（カチオン性ＨＥＣ、ＵＣＡＲＥ（商標）ＪＲ４００セルロースエーテルポリマー）を、２段階法で調製した。初めに、ポリマーを、溶液が透明に見えるまで室温にてｄｄＨ_２Ｏ中に溶解し（３ｗ／ｗ％）（およそ１時間）、次いで、６５℃に徐々に加熱し、１０００ｒｐｍで攪拌しながら１時間維持した。次いで、全てのポリマー溶液を、４℃で２４時間水和させ、ポリマーの十分な水和を容易にし、気泡を除去した。ポリマー溶液濃度は、ｄｄＨ_２Ｏで希釈することによって調製した。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）ＰＣ−ＰＡ−ＰＥＧグラフトコポリマーの原液を、ポリマーの所望の量を室温でｄｄＨ_２Ｏに添加し、小さな凹み／ボルテックスを用いてホットプレート上で４８時間連続攪拌させることによって調製した。２つ以上のポリマー成分を含有する溶液を、ポリマー原液の所望の量をバイアルに添加し、十分なｄｄＨ_２Ｏを添加して所望のポリマー濃度を得ることによって調製した。

各溶液を、複素粘度について、１℃／分にて２２℃〜４０℃で、温度の関数として測定した。ゲル化温度ＴＧＥＬを、各溶液について評価した。

結果は以下の通りであった（「−Ｃ」で表記された実施例は、比較実施例である）。

更なる結果は、下記の通りであった：

Claims

水性組成物であって、
（ａ）前記溶液の重量に基づいて、０．５重量％〜５重量％の１つ以上の溶解したセルロース誘導体と、
（ｂ）前記溶液の重量に基づいて、１重量％〜１０重量％の１つ以上の溶解したポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、を含み、
前記水溶液が、２５℃で２０ｍＰａ^＊ｓ以下の複素粘度を有する、水性組成物。
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが、１つまたは２つの側鎖を有するポリエチレングリコール主鎖を有し、前記ポリエチレン主鎖が、３，０００〜１０，０００の平均分子量を有し、前記１つまたは２つの側鎖のそれぞれが、酢酸ビニルとＮ−ビニルカプロラクタムとのランダムコポリマーである、請求項１に記載の水性組成物。
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが、前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの重量に基づいて、
（Ａ）７重量％〜２５重量％の量の前記ポリエチレン主鎖と、
（Ｂ）１５重量％〜５０重量％の量の前記酢酸ビニルの重合単位と、
（Ｃ）３０重量％〜８０重量％の量の前記Ｎ−ビニルカプロラクタムの重合単位と、を含む、請求項２に記載の水性組成物。
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーが、７０，０００〜２００，０００の平均分子量を有する、請求項３に記載の水性組成物。
前記セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の水性組成物。
前記水性組成物が、３７℃で３０ｍＰａ^＊ｓ以上の複素粘度を有する、請求項１に記載の水性組成物。