JP2017538701A - サルコペニアの治療のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、サルコペニア、特に加齢性サルコペニアの治療のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、それらの投与計画および医薬組成物に関する。特に、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストのビマグルマブは、骨格筋力および機能の増加に関してサルコペニアを有する高齢者の治療に有益であることが見出された。

Description

発明の分野
本発明は、サルコペニア、特に加齢性サルコペニアの治療に使用するためのミオスタチン、アクチビンまたはＧＤＦ１１アンタゴニスト、それらの投与計画および医薬組成物に関する。

発明の背景
骨格筋量および身体機能の加齢に伴う低下であるサルコペニア（Cruz-Jentoft et al 2010; Fielding et al 2011）は、６０歳超の米国人男女の約３０％、および８０歳超の５０％に発症する（Baumgartner et al 1998）。サルコペニアは、高齢者の２〜５％に移動能力障害をもたらすと考えられている（Dam et al 2014）。骨格筋量および骨格筋力の低下は、多くの慢性疾患、入院および正常な老化の一般的な結果であり、罹患率、障害、死亡率および自立性の喪失と強く関連している（Janssen et al 2004）。高齢者における筋肉量および筋力の減少は、身体機能的能力の低下としてしばしば現れ、より低い生活の質、および有害な健康事象（例えば、転倒および転倒後の骨折）のリスク増加をもたらす。現在、加齢に伴って見られる骨格筋量および機能の低下に対する標準的治療はない。

複数のコンセンサスグループが、筋肉量および機能の両方の変化に基づくサルコペニアの定義を提案している。故に診断は、低筋肉量プラス低筋機能（低筋力／衰弱または低身体能力）の存在の証拠書類に依存している（Cruz-Jentoft et al 2010；Muscaritoli et al 2010；Fielding et al 2011、Studenski et al 2014）。

高齢者のサルコペニアに関する欧州ワーキンググループ（European Working Group on Sarcopenia in Older People）（ＥＷＧＳＯＰ）は、基準となる健康な若年成人集団の平均筋肉量に基づき、カットオフポイントを平均参照値より２標準偏差下として計算する、サルコペニアを定義する閾値を推奨した。この閾値は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、および女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ、上下肢の骨格筋（ｋｇ）／身長（ｍ２））を用いることで運用可能である。

低筋肉量および通常歩行速度を身体機能の好ましいパラメータとして推奨するサルコペニアに関する同様のコンセンサス定義が、最近４つの他の協調的特定利益団体−「慢性消耗性疾患におけるカヘキシア − 無食欲（Cachexia-anorexia in chronic wasting diseases）」、「国際サルコペニアワーキンググループ（International Working Group on Sarcopenia）」、「高齢者の栄養（Nutrition in Geriatrics）」、および「アジアサルコペニアワーキンググループ（Asian Working Group for Sarcopenia）」から発表された（Muscaritoli et al 2010；Fielding et al 2011；Chen et al 2014）。

フレイル（frailty）は、十分に特徴付けられた比較的別個の表現型を有するもう１つのよく見られる老年症候群であり、同様に転倒、入院、施設収容、および死亡を含む多くの有害な後遺症をもたらす（Fried et al 2001）。サルコペニアの病態生理学的過程が、虚弱な個体の機能障害の根底にあることが一般に認められている（Cruz-Jentoft et al 2010）。これらの加齢症状に重複が認められるため、２０１３年にＥＵ革新的医薬品イニシアチブ（European Union Innovative Medicines Initiative（ＩＭＩ））は、「身体的フレイルおよびサルコペニア」（ＰＦ＆Ｓ）に関する診断基準および治療イニシアチブを策定するための提案の呼びかけを開始した。ＩＭＩ ＰＦ＆Ｓコンソーシアムは、ＰＦ＆Ｓのコンセンサス定義を確立することを目標としており、該定義は、欧州老年医学会（European Geriatrics Society）の２０１４年会議、ロッテルダムで提示され、その後公開され、ＰＦ＆Ｓに対する運動の効果に関する大規模な（ｎ＝１５００）ＥＵ臨床試験に適用されることになる。しかし、ＰＦ＆Ｓは、医学界または科学界で広く用いられているわけでもなく、また現段階ではその定義に関するコンセンサスもない。現在の提案に関して、ＰＦ＆Ｓの定義はサルコペニアのＥＷＧＳＯＰ定義に基づいており、これはビマグルマブ（bimagrumab）プログラムのためにＮｏｖａｒｔｉｓが提案している定義でもあることに留意することが重要である。故に、第ＩＩｂ相サルコペニア臨床試験の集団は、同一とはいかないまでもＰＦ＆Ｓ集団に類似していると予想される。これは急速に勃興しつつある分野であり、今後何年間で定義がさらに変わる可能性があるが、学界は過去１０年間、現在の定義に集中しており、大規模な変更は起こりそうもない。もしサルコペニアで第ＩＩＩ相試験を開始する前に大規模な変更が生じるならば、これは保健機関と協議して検討されるであろう。

臨床および研究環境の両方で実行しやすいため、歩行速度は多くの国で高齢者総合機能評価および医療の共通の構成要素となっている。さらに、遅延および低下する歩行速度と将来の有害な身体状態および死亡率を含む健康転帰の間の強い関連性を示す相当数の疫学的文献および介入ベースの文献がある（Studenski et al 2011）。サルコペニアの診断に関するコンセンサス声明の中で推奨されている２つの歩行速度カットオフポイントは、機能低下のリスクが高い患者を含めるための４ｍ歩行テストにおける＜０．８ｍ／秒および１ｍ／秒である（Cruz-Jentoft et al 2010；Fielding et al 2011）。複数の試験からの観察データにおける患者２６，０００人のこれまでで最大の分析は、有害な健康事象のリスクが高い集団を定義するのに０．８ｍ／秒カットオフをさらに支持している（Dam et al 2014）。

「サルコペニアプロジェクト」に基づき、国立衛生研究所財団（Foundation for the National Institute of Health）（ＦＮＩＨ）は、サルコペニアの診断での焦点を衰弱および低筋肉量に定めた（Studenski et al 2014）。ＦＮＩＨは、衰弱のカットオフポイントを握力テストでの男性＜２６ｋｇ、および女性＜１６ｋｇとして推奨した。低筋肉量の推奨カットオフポイントは、ＢＭＩで調整された四肢除脂肪体重に関して男性＜０．７８９、および女性＜０．５１２に設定された。

大規模でありかつ急速に増えている世界の高齢化人口における、筋肉量、筋力および身体機能の低下の加速は、大きな満たされていない医学的ニーズとなっている。したがって、骨格筋肥大を促進し、患者の筋肉機能を高度に改善することができる薬物療法が切望されている。

発明の概要
筋肉制御およびＡｃｔＲＩＩ受容体
ミオスタチン、アクチビンＡ、および増殖分化因子１１（ＧＤＦ１１）を含む、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーの幾つかのメンバーは、動物およびヒトの骨格筋量を、ライフサイクルを通じて負に制御する。リガンドシグナル伝達はアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩＡとＢの両方；および主にＳｍａｄ２／３経路）を介して生じ、筋肉タンパク質合成ならびに筋細胞分化および増殖を阻害する。発育中の動物およびヒトにおいてこれらのリガンドのいずれかが欠如すると、筋線維の数およびサイズが増加した筋肉肥大（hypermuscular）表現型をもたらす。ミオスタチンレベルの分娩後の低下は、既存の筋線維のサイズが増加することによる骨格筋肥大をもたらす（Lee et al 2005；Lee et al 2010；Trendelenburg et al 2012）。故に、このシグナル伝達経路を受容体レベルで妨害して筋成長を調節する最大限の能力は、直接的な抗ミオスタチンアプローチにより以前に理解されていたものよりはるかに大きい。

ビマグルマブ
本発明により使用される薬学的に活性な化合物、ビマグルマブは、ミオスタチンおよびアクチビンを含む筋肉量の成長を制限する天然のリガンドより大きな親和性でアクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）に競合的に結合するように開発された完全ヒトモノクローナル抗体（修飾ＩｇＧ１、２３４−２３５−Ａｌａ−Ａｌａ、λ２）である。ビマグルマブは、ヒトおよびマウスのＡｃｔＲＩＩＡおよびＡｃｔＲＩＩＢと交差反応性であり、ヒト、カニクイザル、マウスおよびラットの骨格筋細胞に対して効果がある。ビマグルマブは、極めて高い親和性（ＫＤ１．７±０．３ｐＭ）でヒトＡｃｔＲＩＩＢと、および比較的低い親和性でヒトＡｃｔＲＩＩＡ（ＫＤ４３４±２５ｐＭ）と結合し、静脈（ｉ．ｖ．）投与用に製剤化されている。

本発明は、受容体ＡｃｔＲＩＩ（好ましくはＡｃｔＲＩＩＢおよびＡｃｔＲＩＩＡ、またはＡｃｔＲＩＩＡもしくはＡｃｔＲＩＩＢどちらかの単独）に結合するミオスタチンまたはアクチビンを十分にブロックすると、受容体で作用する骨格筋の成長を阻害するミオスタチンおよび他のリガンドの活性を大幅に低下させる一方で、これらのリガンドの幾つかが代替のＩＩ型受容体を介して他の生理的機能を果たせるようにする治療アプローチに基づく（Upton et al 2009）。ミオスタチン活性を低下させるための他のアプローチ、すなわち、可溶性受容体シンクをもたらす競合的可溶性ＡｃｔＲＩＩは、他の受容体において活性を有する一連のＡｃｔＲＩＩリガンドを枯渇させる可能性があり、ビマグルマブのような受容体アンタゴニスト抗体を用いるより大きな安全性リスクを生じかねない。

他のアプローチには、ＬＹ２４９５６５５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）などのミオスタチンを結合する抗体の使用が挙げられる。これらは次いで、ＡｃｔＲＩＩ受容体を通じたシグナル伝達を阻害または低減することになる。

ＡｃｔＲＩＩの強力な阻害剤として、ビマグルマブは、ミオスタチン、アクチビンＡ、ＧＤＦ１１、および場合により、それらの受容体を通じて機能する他のリガンドの効果をブロックする。

本発明はしたがって、加齢性サルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、好ましくはミオスタチン結合分子または抗体、およびより好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。

類似の態様において本発明は、フレイルまたは身体的フレイルまたは身体的フレイルおよびサルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するための、ミオスタチンアンタゴニスト、好ましくはミオスタチン結合分子または抗体、およびより好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。

アクチビンＡレベルは、年齢とともに増加している可能性があることが観察されている（未公開データ）。

アクチビンは、アクチビンＡまたはアクチビンＢまたはそれらの二量体、アクチビンＡＢのいずれであってもよい。

故に、さらなるアプローチとしては、ＡｃｔＲＩＩ受容体を通じたシグナル伝達を阻害または低減することになるアクチビンアンタゴニストの使用が挙げられる。

アクチビンが過剰発現されると、筋消耗を可逆的に誘導していることも知られている。これらの発見は、カヘキシアおよび場合によりサルコペニアを含む他の筋消耗障害においてミオスタチンに加えてアクチビンを標的とすることの治療可能性を浮かび上がらせる（Chen et al., FASEB J. 2014 Apr; 28（4）:1711-23）。

類似の態様において本発明は、フレイルまたは身体的フレイルまたは身体的フレイルおよびサルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するためのアクチビンアンタゴニスト、好ましくは抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体、最も好ましくはビマグルマブを提供する。

本発明はさらに、加齢性サルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブの特定の投与計画を提供する。本発明によればビマグルマブは、４週間に１回、約７０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約７００ｍｇの投与計画で静脈内投与される。用語「約」は、本明細書において±２０％を意味する。

前記治療の利点は、患者がその身体能力に関して、筋力および／または筋肉量／体積を改善することである。

以下において本発明は、添付図面を参照して詳細に記載される。

コホート１、２および３に関するビマグルマブの算術平均（ＳＤ）濃度を示す図である。コホート１：被験者は１０ｍｇ／ｋｇの月１回静注を３回与えられた（^＋）コホート２：被験者は３ｍｇ／ｋｇの月１回静注を３回与えられた（ｏ）コホート３：被験者は３０ｍｇ／ｋｇの単回静注を与えられた（ｘ）

発明の詳細な記載
以下、本発明がさらに詳細に記載され、例示される。

本発明は、以下の態様において提供される。

１．加齢性サルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

２．ヒト患者が５０歳以上、好ましくは６０歳以上、より好ましくは６５歳以上、さらにより好ましくは７０歳以上の男性または閉経後女性である、態様１に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１つの態様において、本発明は、ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体阻害剤である、態様１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストに関する。

３．ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、態様１もしくは２または前態様に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

４．抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、態様３に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

５．ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが４週間に１回、約７０ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約７００〜７５０ｍｇの投与計画で静脈内投与され、「約」が±２０％の意味を有する、態様４に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

６．治療が、治療前（ベースライン）のデータと比較して、以下の少なくとも１つにより示される加療中遅くとも２４週間後の身体能力の向上（または移動能力向上）を含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト：
（ａ）６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）において少なくとも２０ｍ、好ましくは少なくとも５０ｍの歩行距離の増加；
（ｂ）４００ｍを歩行するのに要する時間（４００ｍ歩行テスト）の少なくとも２０秒、好ましくは５０秒の減少；
（ｃ）簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）スコアの少なくとも０．３点、好ましくは少なくとも０．５点、より好ましくは少なくとも０．８点、さらにより好ましくは少なくとも１．０点の増加；
（ｄ）４ｍコースにわたる歩行速度（４ＭＧＳ）の少なくとも０．０３ｍ／秒、好ましくは少なくとも０．０５ｍ／秒、より好ましくは少なくとも０．０８ｍ／秒、さらにより好ましくは少なくとも０．１０ｍ／秒の向上。

７．治療が、以下の少なくとも１つにより示される（骨格）筋肉量の増加を含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト：
（ａ）加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ^２の値に達する四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇。前記ＡＳＭＩは、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義される；
（ｂ）加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも１９．７５ｋｇ、または女性で少なくとも１５．０２ｋｇの値に達する四肢除脂肪（体）重量（appendicular lean（body）mass）（ＡＬ（Ｂ）Ｍ）の増加；
（ｃ）加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも０．７８９ｋｇ、または女性で少なくとも０．５１２ｋｇの値に達する、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍの増加；
（ｄ）治療前（ベースライン）のデータと比較して、加療中８週間後の少なくとも５％、より好ましくは７％の大腿筋体積（ＴＭＶ）の増加；
前記ＡＳＭＩおよびＡＬ（Ｂ）Ｍは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定され、前記ＴＭＶは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により測定される。

８．治療が、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて、男性で少なくとも２６ｋｇ、好ましくは３０ｋｇ、または女性で１６ｋｇ、好ましくは２０ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上を含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

９．治療が、加療中遅くとも２４週間後の態様６の基準の少なくとも１つにより示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、態様７の基準の少なくとも１つにより示される（骨格）筋肉量の増加とを含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１０．治療が、加療中遅くとも２４週間後の態様６の基準の少なくとも１つにより示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、態様８の基準により示される筋力の向上とを含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１１．治療が、加療中遅くとも２４週間後の態様７の基準の少なくとも１つにより示される骨格筋量の増加と、態様８の基準により示される筋力の向上とを含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１２．治療が、加療中遅くとも２４週間後の態様６の基準の少なくとも１つにより示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、態様７の基準の少なくとも１つにより示される骨格筋量の増加と、態様８の基準により示される筋力の向上とを含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

好ましい実施形態において、本発明は、治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも０．７８９ｋｇ、または女性で少なくとも０．５１２ｋｇの値に達する、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍの増加により示される骨格筋量の増加（前記ＡＬ（Ｂ）Ｍは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）と、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて、男性で少なくとも２６ｋｇ、または女性で１６ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

別の好ましい実施形態において、本発明は、治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ^２の値に達する四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される骨格筋量の増加（前記ＡＳＭＩは、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）と、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて、男性で少なくとも３０ｋｇ、または女性で２０ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

別の好ましい実施形態において、本発明は、治療が、治療前（ベースライン）のデータと比較して、４ｍコースにわたる歩行速度（４ＭＧＳ）の少なくとも０．０５ｍ／秒の向上により示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ^２の値に達する四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される（骨格）筋肉量の増加とを含み、前記ＡＳＭＩが、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、態様１から５のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

１３．サルコペニアが、以下の少なくとも１つにより示される低身体能力（または移動能力制限）の基準により定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト：
（ａ）６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）における＜４００ｍの歩行距離；
（ｂ）４００ｍ歩行テストにおける＞１５分のタイム：
（ｃ）≦８の簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）スコア；
（ｄ）≦１ｍ／秒、好ましくは、≦０．８ｍ／秒、より好ましくは＜０．８ｍ／秒、さらにより好ましくは＜０．８ｍ／秒、ただし≧０．３ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度。

１４．サルコペニアが、以下の少なくとも１つにより示される低筋肉量（または低骨格筋量）の基準により定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト：
（ａ）男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）。前記ＡＳＭＩは、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義される；
（ｂ）男性で≦１９．７５ｋｇ、または女性で≦１５．０２ｋｇの四肢除脂肪（体）重量（ＡＬ（Ｂ）Ｍ）；
（ｃ）男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍ；
前記ＡＳＭＩおよびＡＬ（Ｂ）Ｍは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定され、前記ＴＭＶは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により測定される。

１５．サルコペニアが、握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、好ましくは＜２６ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇ、好ましくは＜１６ｋｇの値により示される低筋力（または衰弱）の基準により定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１６．サルコペニアが、態様１３で定義された低身体能力の基準の少なくとも１つ、および態様１４で定義された低筋肉量の基準の少なくとも１つにより定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１７．サルコペニアが、態様１４で定義された低筋肉量の基準の少なくとも１つ、および態様１５で定義された低筋力の基準により定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１８．サルコペニアが、態様１３で定義された低身体能力の基準の少なくとも１つ、および態様１５で定義された低筋力の基準により定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

１９．サルコペニアが、態様１３で定義された低身体能力の基準の少なくとも１つ、および態様１４で定義された低筋肉量の基準の少なくとも１つ、および態様１５で定義された低筋力の基準により定義される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。

好ましい実施形態において本発明は、サルコペニアが、男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍにより示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜２６ｋｇ、または女性で＜１６ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

別の好ましい実施形態において本発明は、サルコペニアが、男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

別の好ましい実施形態において本発明は、サルコペニアが、≦１ｍ／秒、好ましくは＜０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度により示される低身体能力（または移動能力制限）の基準、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

別の好ましい実施形態において本発明は、サルコペニアが、＞０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度、および握力テストにおける男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇの値、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

別の好ましい実施形態において本発明は、サルコペニアが、＜０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、態様１から１２のいずれか１つに記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト、ビマグルマブを提供する。

２０．態様４から１９のいずれか１つに記載の使用のためのビマグルマブを含む医薬組成物であって、前記組成物が濃縮水溶液として提供され、ビマグルマブの濃度が１００から２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１３５から１６５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１５０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物。

２１．前記濃縮水溶液が等張水溶液、好ましくは５％デキストロースで静脈内投与用に希釈され、希釈溶液中のビマグルマブの濃度が０．２から１０ｍｇ／ｍＬである、態様２０に記載の医薬組成物。

２２．前記希釈溶液が１〜１０ｍＬ／分、好ましくは２〜４ｍＬ／分の注入流速で静脈内投与される、態様２１に記載の医薬組成物。

２３．ビマグルマブが４週間に１回、約７０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、加齢性サルコペニアの治療に使用するためのビマグルマブ。

２４．ビマグルマブが４週間に１回、約２１０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、加齢性サルコペニアの治療に使用するためのビマグルマブ。

２５．ビマグルマブが４週間に１回、約７００ｍｇの投与計画で静脈内投与される、加齢性サルコペニアの治療に使用するためのビマグルマブ。

本開示は、サルコペニア、身体的フレイル、フレイル、または身体的フレイルおよびサルコペニアの治療のための医薬品を製造するための、いずれかの前記態様（投与、投与計画、投与の間隔および特定の患者およびエンドポイントを含む）に記載のミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストの使用も含む。

本開示は、サルコペニア、身体的フレイル、フレイル、または身体的フレイルおよびサルコペニアの治療のための医薬品を製造するための、いずれかの前記態様（投与、投与計画、投与の間隔および特定の患者およびエンドポイントを含む）に記載のミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストの使用も含む。

本開示は、いずれかの前記態様（投与、投与計画、投与の間隔および特定の患者およびエンドポイントを含む）に記載のミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストの投与を含む、サルコペニア、身体的フレイル、フレイル、または身体的フレイルおよびサルコペニアを治療する方法も含む。

どの態様、方法または使用も本開示の範囲内で互いに組み合わせることができる。

ビマグルマブの製造は、ＷＯ２０１０／１２５００３に記載されている。

ビマグルマブは、配列中に超可変領域の配列番号１のＣＤＲ１、配列番号２のＣＤＲ２、および配列番号３のＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む抗原結合部位を含む。

重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３の配列のいずれかから変化した１つ、２つまたは３つの残基を有する抗体の使用も、本発明の範囲内に含まれる。

ビマグルマブはまた、配列中に超可変領域の配列番号４のＣＤＲ１、配列番号５のＣＤＲ２、および配列番号６のＣＤＲ３、またはこれらのＣＤＲ同等物を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を含む抗原結合部位も含む。

軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３の配列のいずれかから変化した１つ、２つまたは３つの残基を有する抗体の使用も、本発明の範囲内に含まれる。

ビマグルマブはまた、配列番号７または配列番号８の軽鎖、および配列番号９の重鎖も含む。

本発明によれば、該軽鎖および／または該重鎖と９５％同一性を有する抗体の使用も含まれる。

ビマグルマブの配列表

本発明によれば用語「サルコペニア」、「フレイル」、「身体的フレイル」、「身体的フレイルおよびサルコペニア」は、低筋肉量および低下した移動能力として全て概ね定義される。

したがって、用語「サルコペニアの治療」またはフレイル」、身体的フレイル、身体的フレイルおよびサルコペニアの治療は、移動能力の改善および転倒リスクの低下を含む。特にサルコペニアの治療は、傷害性転倒または入院につながる転倒のリスクを含み、自立性を保つために適応される。

本発明によれば用語「サルコペニア」、および「フレイル」、「身体的フレイル」、「身体的フレイルおよびサルコペニア」などの他の用語は、以下の代替定義によっても定義される：

１．サルコペニアは、以下の少なくとも１つにより示される低身体能力（または移動能力制限）の基準により定義される：
（ａ）６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）における＜４００ｍの歩行距離；
（ｂ）４００ｍ歩行テストにおける＞１５分のタイム；
（ｃ）≦８の簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）スコア；
（ｄ）≦１ｍ／秒、好ましくは＜０．８ｍ／秒、より好ましくは＜０．８ｍ／秒または≦０．８ｍ秒、ただし≧０．３ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度。

２．サルコペニアは、以下の少なくとも１つにより示される低筋肉量（または低骨格筋量）の基準により定義される：
（ａ）男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）。前記ＡＳＭＩは身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義される；
（ｂ）男性で≦１９．７５ｋｇ、または女性で≦１５．０２ｋｇの四肢除脂肪（体）重量（ＡＬ（Ｂ）Ｍ）；
（ｃ）男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍ；
前記ＡＳＭＩおよびＡＬ（Ｂ）Ｍは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定され、前記ＴＭＶは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により測定される。

３．サルコペニアは、握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、好ましくは＜２６ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇ、好ましくは＜１６ｋｇの値により示される低筋力（または衰弱）の基準により定義される。

本発明によれば用語「サルコペニア」は、好ましくは以下の代替定義により定義される：

４．サルコペニアは、定義１に定義された低身体能力の基準の少なくとも１つ、および定義２に定義された低筋肉量の基準の少なくとも１つにより定義される。

５．サルコペニアは、定義２に定義された低筋肉量の基準の少なくとも１つ、および定義３に定義された低筋力の基準により定義される。

６．サルコペニアは、定義１に定義された低身体能力の基準の少なくとも１つ、および定義３に定義された低筋力の基準により定義される。

７．サルコペニアは、定義１に定義された低身体能力の基準の少なくとも１つ、および定義２に定義された低筋肉量の基準の少なくとも１つ、および定義３に定義された低筋力の基準により定義される。

本発明によるサルコペニアの特に好ましい定義において、サルコペニアは、男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍにより示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜２６ｋｇ、または女性で＜１６ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される。

本発明によるサルコペニアの特に好ましい別の定義において、サルコペニアは、男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩは身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇにより示される低筋力の基準により測定される。

本発明によるサルコペニアの特に好ましい別の定義において、サルコペニアは、≦１ｍ／秒、好ましくは＜０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度により示される低身体能力（または移動能力制限）の基準、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩは身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される。

本発明によるサルコペニアの特に好ましい別の定義において、サルコペニアは、＞０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度、および握力テストにおける男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇの値、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により定義され、前記ＡＳＭＩは身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される。

本発明によるサルコペニアの特に好ましい別の定義において、サルコペニアは、≦０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により定義され、前記ＡＳＭＩは身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される。

以下、本発明は、例を参照してより詳細におよび具体的に記載されるが、例は本発明を限定することを意図するものではない。

実施例１：
ＢＹＭ３３８（ビマグルマブ）で治療した移動能力制限を有するサルコペニアの成人における概念実証試験
ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同（ＵＳＡ、５施設）試験を、移動能力制限を有するサルコペニアの成人において骨格筋に対するＢＹＭ３３８の効果を評価するために行った。

主な目的：
− 移動能力制限を有するサルコペニアの成人における太腿の筋体積（ＭＲＩにより評価）に対する、静注として投与したＢＹＭ３３８の薬力学的（ＰＤ）効果を、プラセボと比較して特徴付ける。
− これらの高齢患者における歩行速度に対するＢＹＭ３３８の効果を評価する。

副次的目的：
− サルコペニアを有する高齢者に静注として投与したＢＹＭ３３８の安全性および忍容性を評価する。
− 筋肉量が低い高齢者集団におけるＢＹＭ３３８の注入の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを決定する。

製品、用量、および投与方式をテストする：
３０ｍｇ／ｋｇ、静注として投与、バイアル１本あたり１５０ｍｇ ＢＹＭ３３８用量でバイアル中の液体として送達。

統計的方法：
主な目的は、プラセボと比較した、太腿中央の筋体積および歩行速度を増加させるためのＢＹＭ３３８の１回または２回ｉ．ｖ．投与の予備的有効性を評価することであった。

主要エンドポイントは、（中間分析のために）８週目にプラセボと比較した、ＢＹＭ３３８を受けている患者におけるベースラインからのＭＲＩによるＴＭＶの変化、およびベースライン後対ベースライン比を単位とした初回投与後１６週目の歩行速度であった。

主要エンドポイントは、２週（筋肉量増加についてのみ）、４および２０週（歩行速度についてのみ）、ならびに２４週にも評価して、１６週目を超える両方のアウトカムにおける何らかの減少を記録した。８週時点の選択は、ＴＭＶに対するＢＹＭ３３８の測定可能な投与後効果は、その時点で観察される可能性が高いという仮定により打ち出されたが、一方で１６週は、歩行速度に関して臨床的に有意な効果を得るのに必要であった。

ＢＹＭ３３８群対プラセボ群を比較するために、ＭＲＩにより評価した筋肉量について共分散モデル分析を対数スケールで行った。値を指数変換で逆変換して、ベースラインに対する比のＬＳ平均を推定した。共分散モデルの分析には、治療およびベースライン（対数変換された）を含めた。各時点のベースラインに対する比、およびＢＹＭ３３８群とプラセボ群の比較についてＰ値を得た。時点ごとに、値は独立に検討した。各治療群の最小２乗平均は、対応する９０％信頼区間、および対プラセボの差分で計算した。

歩行速度に関して、共変量としての治療およびベースラインを用いて、同じモデルをベースラインからの絶対変化に適用した。逆変換は必要としなかった。ＭＲＩにより評価した筋肉量に関する対数スケールでのモデルと同じ結果が得られた。歩行速度について、同じモデルをベースラインのスコアにより層別化した値にも適用した：ベースラインの高値（＞＝０．８ｍ／秒）およびベースラインの低値（＜０．８ｍ／秒）。

ＭＲＩによる筋体積を記載するのに使用した共分散の同じ分析を、ＤＸＡ（除脂肪体重）、握力、階段昇降、１ＲＭレッグプレス、および身体活動モニタリング（ＡｃｔｉｖＰＡＬ）により評価したパラメータでも行った。

６分間歩行テストに関して、歩行速度に使用した同じモデル（ベースラインからの絶対変化に関する）を行った。層別解析もベースライン値に従って行った：高値（＞＝３００ｍ）および低値（＜３００ｍ）。

ＰＫパラメータの記述統計には、平均、ＳＤ、およびＣＶ、最小および最大を含めた。幾何平均が示された場合は、そのように述べた。Ｔｍａｘは一般にノンパラメトリック法により評価されるため、中央値および範囲はこのパラメータに対して与えられた。

曝露と主要ＰＤエンドポイントの関係を調べるための探索的分析は実施しなかった。

試験集団：主な組入れ／除外基準
診断および主な組入れ基準：
この試験に適格となるための主な基準には：
１．椅子から立ち上がること、または平面を１０分より長く歩くこと、または一続きの階段を上ることが困難な６５歳以上の男女。
２．＜１．０ｍ／秒、ただし≧０．４ｍ／秒の４メートルにわたる歩行速度。
３．男性で≦７．２５ｋｇ／ｍ２、および女性で≦５．６７ｋｇ／ｍ２のＤＸＡによる四肢骨格筋指標（骨格筋（ｋｇ）／身長（ｍ２））。
４．患者は体重が４０から１２０ｋｇ、および１８〜３２ｋｇ／ｍ２の範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）でなければならない
が挙げられる。

除外基準：
１．登録時、または登録時の３０日もしくは半減期の５倍のどちらか長いほうの期間内、または現地の規制により必要であれば、および現地の規制に基づく治験への参加のいずれか他の制限のために必要であればそれ以上の期間内の他の治験薬の使用。
２．抗体療法に対する過敏性の既往歴。
３．治験担当医師の意見で、活動性心疾患を示し得る臨床的に有意なＥＣＧ異常の既往歴。
４．局所再発または転移の証拠があったかどうかにかかわらず、過去５年以内の既治療または未治療の何らかの器官系（皮膚の局所基底細胞癌以外）の悪性腫瘍の既往歴。
５．鬱血性心不全、ＣＯＰＤ、慢性腎臓疾患（ＭＤＲＤ式を用いた推定ＧＦＲ＜３０ｍＬ／分）、関節リウマチ、原発性ミオパチー、脳卒中、ＨＩＶ感染症、結核または他の慢性感染症、制御されていない糖尿病等を含むが、これらに限定されない、カヘキシアまたは筋肉萎縮を引き起こすことが知られている癌以外の疾患。
６．炎症性腸疾患、セリアック病、短腸症候群、膵機能不全等を含む、タンパク質またはエネルギーの吸収不良を引き起こすことが知られている疾患。
７．ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、γ−ＧＴ、アルカリホスファターゼ、または血清ビリルビンなどの肝機能テストの異常により示される肝臓疾患または肝臓損傷（ジルベール病を除く）。治験担当医師は以下の基準により導かれた：
・上掲のトランスアミナーゼが１つでも正常値の上限（ＵＬＮ）の３×を超えないこと。
・総ビリルビン濃度が１．５×ＵＬＮを超えて増加した場合、総ビリルビンは、直接および間接反応ビリルビンに区別する必要があった。いずれの場合も、血清ビリルビンは１．６ｍｇ／ｄＬ（２７μｍｏｌ／Ｌ）の値を超えてはならなかった。
８．アンドロゲンサプリメント、抗アンドロゲン（ＬＨＲＨアゴニストなど）、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、インスリン、経口ベータアゴニスト、醋酸メゲストロール、ドロナビノール等を含む、筋肉量に影響を及ぼすことが知られているいずれかの処方薬の使用。
９．初回投与前８週間以内、または現地の規制により必要であればそれ以上の期間の４００ｍｌ以上の献血または失血。
１０．初回投与前１４日以内の血漿献血（＞２５０ｍｌ）。
１１．スクリーニング時のヘモグロビンレベルが１１．０ｇ／ｄＬ未満。
１２．投与前２週間以内の重大な疾患。
１３．自律神経障害の最近（過去３年以内）の既往歴および／または反復歴（例えば、失神、動悸等の反復エピソード）。
１４．ＭＲＩ評価の施行を禁じることになる既知の閉所恐怖症患者、身体中のペースメーカーおよび／または強磁性材料の存在。
１５．１ヵ月に１本を超える紙巻きタバコ、パイプまたは葉巻を喫煙している患者。

参加のフローテーブル

ベースライン特性

有効性の概要
主要アウトカム結果

副次的アウトカム結果

安全性の概要
安全性結果

結論：
１６週間にわたるＢＹＭ３３８の１回または２回投与は、サルコペニアを有する高齢者における筋肉量を増加させ、より大きな移動能力障害を有する患者における身体機能の臨床的に意義のある改善を促すのに有効であった。さらに、ＢＹＭ３３８による治療は安全であり、良好な忍容性を示した。該治療は、標的介在性薬物動態（target mediated drug disposition）を示唆する薬物動態プロファイルをもたらし、治療関連免疫原性シグナルはなく、ＢＹＭ３３８を用いた先行試験と両方とも一致した。この試験からのデータは、機能的能力の臨床的に意義のある改善ならびに健康リスクおよび費用の低減をもたらすために、骨格筋量が低下し身体機能が損なわれた高齢者集団におけるＢＹＭ３３８のさらなる評価を支持するものである。

実施例２：薬理学、毒性学、薬物動態および薬力学
薬理学、毒性学、薬物動態、および薬力学に関する現在入手可能な全ての情報は、インビトロ実験、動物試験、毒性試験、および早期ヒト試験から得られたものである。これまで、ビマグルマブは一般に安全であり、良好な忍容性を示し、１９〜８６歳の成人における筋肉量の増加に有効であった。先行試験からの発見および関連データを、以下に簡単に記載する。

ヒト安全性および忍容性データ
成人約４５０名がビマグルマブを用いた早期開発臨床試験に登録し、データが入手可能な６つの試験の成人男女１５５名が実薬の単回（ｎ＝１３４）または複数回（ｎ＝２１）投与を受けた。投与レベルは、静注として０．０１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇにわたった。

これまでの試験結果は、ビマグルマブが安全であり、良好な忍容性を示すことを示している。現在の安全性プロファイルは好ましく、これまで有害事象は幾つかの軽微な臨床症状に限られ、このうち２つは注意深く追跡中である（ざ瘡および筋痙攣）。

ざ瘡および、大部分は軽い強度の断続的な不随意筋収縮（「痙攣（cramps）または痙攣（spasms）」と呼ばれる）の一過性例がこれまで試験参加者で観察されており、症状は最も高用量の薬物（３０ｍｇ／ｋｇ）を受けている被験者でより頻繁に生じている。数名の被験者が、ＡＥ（ざ瘡または筋痙攣の増悪）のためより早期の試験から脱落した。しかし、概念実証試験（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２２０１）ではサルコペニアおよび移動能力制限を有する被験者でＡＥにより脱落する者はいなかった。

前臨床毒性学およびこれまでの臨床所見に基づくと、ベネフィット／リスクプロファイルは肯定的であり、除脂肪組織の増加から恩恵を受けるであろう骨格筋低下患者における継続開発を支持するものである。

ヒト薬物動態データ
単回および反復ｉ．ｖ．投与後のビマグルマブのＰＫは、ラットおよびカニクイザル毒性試験で記載されたのと類似した、標的介在性薬物動態（ＴＭＤＤ）に起因する非線形動力学の証拠を示す。予備的ＰＫコンパートメントモデリングに基づくと、クリアランス飽和の低下は約１０〜３０μｇ／ｍＬの閾値血清濃度未満で生じるように見える。半減期は、１９日（プロファイルの線形部分）から５日（ＴＭＤＤによる最大クリアランス）であった。

ビマグルマブのＰＫは、ＡＵＣｌａｓｔに関して０．１から３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の範囲にわたって用量依存的でなかったが、Ｃｍａｘに関しては用量依存性を示した。１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の３回連続月１回投与後に曝露のわずかな蓄積（ＡＵＣｔａｕに基づく１．２５の比）があった。３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．月１回投与は、約１週間のクリアランスの飽和（すなわち、閾値を超えるビマグルマブ濃度）をもたらしたのに対し、１０ｍｇ／ｋｇは、４週間の投与間隔全体にわたってクリアランスの飽和を示した。８３歳までの日系人高齢者の健康なボランティア、肥満の成人、およびｓＩＢＭ患者のＰＫプロファイルは、健康な若年成人のプロファイルと類似していた。

ＰＫプロファイルは、３０分間注入または２時間注入として投与されたかにかかわらず、３０ｍｇ／ｋｇの単回ｉ．ｖ．投与後、類似していた。ｓＩＢＭおよびサルコペニア患者のＰＫプロファイルは、健康な被験者で見出されたものと類似していた。複数回投与試験（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０２）からの３つのコホートの平均濃度プロファイルを図１に示す。

ヒト薬力学的データ
複数回投与試験において、目的とする主要ＰＤエンドポイントは、ベースラインから複数の遠い時点（distal time points）までの大腿筋体積（ＴＭＶ）の変化であった。平均ＴＭＶは、ビマグルマブを受けた３つのコホート全てで増加し、プラセボを受けた被験者では安定のままであった。コホート１（１０ｍｇ／ｋｇ）および２（３ｍｇ／ｋｇ）では、１．４％および２．９％の測定可能な変化が１週間の実薬投与後に観察され、両方のコホートで増加し続け、８週目（最終投与）から１２週目にわたってコホート１で約５．７％、およびコホート２で４．９％で安定した。コホート３は、４週目に４．２％のベースラインからの群内平均増加を示し、１２週目から２１週目まで約７％で安定した。３または１０ｍｇ／ｋｇを受けた被験者は、プラセボと比べて１週目の０．７％から６．８％から、１２週目の３．７％から１３％までＴＭＶの一連の改善を示した。プラセボと比較したコホート３の改善の範囲は、４週目の０から６％から、２１週目（ＥＯＳ）の０から１１％までであった。ＴＭＶは、試験終了までにベースライン値に対して回復し、コホート１は依然としてベースラインを３．４％上回り、コホート２はベースラインであった。ベースライン値からの全ての変化は、３ｍｇ／ｋｇに関する最終（試験終了）測定を除いてプラセボとは全ての時点で統計的に異なった。

移動能力制限を有するサルコペニアの高齢者における概念実証試験（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２２０１）の６５〜８６歳の患者４０名に関する最初の解釈可能な結果からのデータは、以下のことを示した：
・対プラセボでベースラインを上回る約８％（ｐ＜０．００１）のＴＭＶの増加が８週目および１６週目で観察され、２４週目ではベースラインを上回って維持された。
・ベースライン移動能力としての歩行速度に関するベースライン×治療相互作用は、治療効果量に関係していた。０．８ｍ／秒の歩行速度パフォーマンスにより標本を層別化すると、統計的および臨床的に意義のある治療差が、ベースライン時に歩行速度が遅い（＜０．８ｍ／秒）患者の亜群で観察された（ｐ＝０．００９）。
・同様に６ＭＷＴは、ベースラインパフォーマンスにより影響を受けた。ベースライン６ＭＷＴがより遅い（＜３００ｍ）患者において有意な治療効果（ｐ＝０．０２）が１６週で見られ、２４週／ＥＯＳで維持されていた。
・健康なボランティア（１９〜８３歳）および散発性封入体筋炎患者（７８歳まで）、および大部分は軽度の筋痙攣患者で観察されたものに類似した安全性プロファイルが、最も頻繁な有害事象であった。

実施例３：サルコペニアを有する高齢者における骨格筋力および機能に対するビマグルマブ７０、２１０、および７００ｍｇの月１回投与の効果を評価するための、２８週のランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同並行群間用量設定試験
目的および論理的根拠：
この試験の目的は、サルコペニアを有する高齢者の患者機能、骨格筋量および骨格筋力に対するビマグルマブの複数の投与レベルによる反復投与の有効性を決定することである。さらに、この試験は、サルコペニアを有する高齢者におけるビマグルマブの安全性、忍容性、および薬物動態に関するデータを生成するであろう。

ランダム化並行群間プラセボ対照デザインは、サルコペニアを有する高齢者集団における筋肉量および患者身体機能の変化に関して、ビマグルマブの３つの異なる投与計画とプラセボの間で偏りのない比較を可能にするであろう。

主な目的：
主な目的は、サルコペニアを有する高齢者においてプラセボと比べてベースラインから２５週までの変化により評価した６分間歩行距離テスト（６ＭＷＴ）に対する、４週間ごとに静脈内に与えられたビマグルマブの効果を評価することである。

副次的目的：
サルコペニアを有する高齢者におけるバイタルサイン、臨床検査変数、心電図（ＥＣＧ）、心エコー図、および有害事象（ＡＥ）などの測定値により評価した、２４週間にわたって投与されたビマグルマブの複数回投与の安全性および忍容性に対する、プラセボと比較したビマグルマブの効果を評価すること。

サルコペニアを有する高齢者における簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）スコアのベースラインから２５週までの変化により測定した身体能力の改善に対する、プラセボと比較したビマグルマブの効果を評価すること。

サルコペニアを有する高齢者の４メートルにわたる歩行速度（ＧＳ；ＳＰＰＢの構成要素として測定）における、２５週でベースラインからの変化により測定した移動能力の改善に対する、プラセボと比較したビマグルマブの効果を評価すること。

サルコペニアを有する高齢者においてプラセボと比較した、ＤＸＡにより測定した総除脂肪体重、およびベースラインから２５週までの変化により評価した四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）に対する、ビマグルマブの効果を評価すること。

試験デザイン：
４つの月１回治療：プラセボ、ビマグルマブ７０ｍｇ、ビマグルマブ２１０ｍｇ、またはビマグルマブ７００ｍｇにランダム化された約２８０名のサルコペニア患者による、ランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間試験デザインである。

試験は、２０日間のスクリーニング期間とそれに続く２８日間の導入期間、および２４週間の治療期間とそれに続く４週間の追跡調査期間から成るであろう。導入期間中、全ての被験者は週３回の運動プログラム、１日１回のビタミンＤ補給、およびパフォーマンス測定の手ほどきを受けることになる。導入期間の終わり頃に、被験者は適格性について再評価され（ベースライン適格性基準により）、適格被験者は４つの月１回治療の１つにランダムに割り付けられる。

集団：
試験集団は、高齢者のサルコペニアに関する欧州ワーキンググループ（ＥＷＧＳＯＰ）により定義されたサルコペニアの基準を満たす、地域在住の７０歳以上の男女となるであろう（Cruz-Jentoft et al 2010）。

組入れ基準：
１．椅子から立ち上がる、平面を１０分より長く歩く、または一続きの階段を上る困難などの移動能力制限を自己報告した７０歳以上の男性または閉経後女性；
・適切な臨床プロファイル（例えば、年齢相応の血管運動症状の既往歴）を伴う自然な（自発性）無月経が１２ヵ月間あり、または少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出（子宮摘出を伴うまたは伴わない）、もしくは卵管結索を受けている場合、女性は閉経後であり、出産可能でないと見なされる。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態が追跡調査ホルモンレベル評価により確認された場合のみ、女性は出産可能でないと見なされる。
２．スクリーニングおよびベースライン時の＜０．８ｍ／秒、ただし≧０．３ｍ／秒の４メートルにわたる歩行速度；
３．ＤＸＡによる四肢骨格筋指標（骨格筋（ｋｇ）／身長（ｍ２））：
４．スクリーニング中に評価される男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ２、および女性で≦５．５ｋｇ／ｍ２。
５．日本および台湾のみ：スクリーニング中に評価される男性で≦７．０ｋｇ／ｍ２、および女性で≦５．４ｋｇ／ｍ２（Chen et al 2014）；
６．被験者は、試験に参加するには体重が少なくとも４０．０ｋｇでなければならず、１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２の範囲内の肥満度指数（ＢＭＩ）でなければならない。
７．食事評価の確立された方法により推定される、スクリーニング前４週間にわたって１日あたり≧２０ｋｃａｌ／ｋｇ体重および≧０．８ｇタンパク質／ｋｇの通常食事摂取

除外基準：
身体的評価のパフォーマンスを制限する医学的状態
１．下肢機能に持続的な悪影響を与える過去６ヵ月以内の下肢骨折（例えば大腿骨、脛骨）、または歩行に悪影響を与える重大な機能障害もしくは疾患（例えば、進行末梢血管疾患、脊椎管狭窄、または膝もしくは股関節の重度の変形性関節症における間欠性跛行）の既往歴；
２．重大な精神疾患（例えば認知症／アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、または双極性障害）の確定診断；
３．スクリーニング時に患者健康質問票−９（Patient Health Questionnaire-9（ＰＨＱ−９））スコアが＞１０の被験者；
４．重大な持続性神経障害または機能障害を有する神経損傷／障害（例えば、不全片麻痺を伴う脳卒中、脊髄損傷、筋ジストロフィー、ミオパチー、重症筋無力症、パーキンソン病、末梢性多発神経炎）；
５．スクリーニング前６ヵ月以内の眼外傷、眼科手術、または眼のレーザー治療；
６．スクリーニングのおよびベースライン時の、２５−ＯＨ−ビタミンＤレベル＜１２．０ｎｇ／ｍＬとして定義されたビタミンＤ欠乏症；
７．スクリーニング時の１１．０ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン濃度。

筋力低下に関連した医学的状態
８．慢性腎臓疾患［推定糸球体濾過率（ＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分］；
９．ＭＲＣ息切れスケール（Medical Research Council Dyspnea Scale）で重症度が＞２の確定された慢性閉塞性肺疾患の既往歴；
１０．制御されていない甲状腺機能低下または甲状腺機能亢進。スクリーニング前６週間にホルモン補充療法の用量を変更した甲状腺機能低下症患者は、該試験に適格でない；
１１．現在活動性のミオパチー（例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎等）もしくは筋ジストロフィーを含む、基礎筋肉疾患；
１２．確定された関節リウマチ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、または１型糖尿病；
１３．炎症性腸疾患、セリアック病、短腸症候群、膵機能不全などの、タンパク質もしくはエネルギーの吸収不良を引き起こすことが知られている胃腸疾患の既往歴または進行中の胃腸疾患；

肝臓関連状態
１４．ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ、または血清ビリルビンなどの肝機能テストの異常（ジルベール病を除く）。治験担当医師は、以下の基準により導かれるべきである：
・いずれの単一のトランスアミナーゼも、正常値の上限（ＵＬＮ）の３×を超えない場合がある。３×ＵＬＮまで上昇した、および３×ＵＬＮを含む単一のパラメータは、できるだけ早くおよび登録／ランダム化前に常に再チェックして、いずれの検査エラーも除外するべきである。
・総ビリルビン濃度がＵＬＮを超えて増加する場合、総ビリルビンは、直接および間接反応ビリルビンに区別されるべきである。いずれの場合も、血清ビリルビンは１．６ｍｇ／ｄＬ（２７μｍｏｌ／Ｌ）の値を超えるべきではない。
１５．重度の活動性の急性もしくは慢性肝臓疾患（例えば、肝硬変）、または肝毒性の可能性を有する状態（例えば、既知の胆嚢管または胆管疾患、急性または慢性膵炎）の既知の既往歴または存在；

心血管状態
１６．スクリーニングまたはベースライン時の収縮期血圧＞１８０もしくは＜９０ｍｍ Ｈｇ、または拡張期血圧＞１００もしくは＜５０ｍｍ Ｈｇ、または悪性高血圧。
１７．ニューヨーク心臓病学会（New York Heart Association）クラスＩＩＩおよびＩＶとして分類される心不全（例えば心筋症）、または肥大型心筋症の確定診断；
１８．スクリーニングの６ヵ月以内または薬剤溶出ステントについては１年以内の不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス移植術、または経皮的冠動脈インターベンション（例えば、血管形成術またはステント留置術）、深部静脈血栓症／肺塞栓の既往歴；
１９．重度の心臓弁障害または欠損（例えば、大動脈弁もしくは僧帽弁狭窄症、もしくは中隔欠損、または人工心臓弁の存在）；
２０．重度の肺高血圧；
２１．スクリーニングまたはベースライン時の重大な心臓伝導／電気生理学的障害、例えば、家族性ＱＴ延長症候群の既往歴、または多型性心室頻脈もしくはＱＴ延長症候群の既知の家族歴、または男性でＱＴｃＦ≧４５０ｍｓｅｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正）および女性で≧４６０ｍｓｅｃ（局所ＥＣＧ読み取りによる）；
２２．確定された重大な不整脈（例えば、モービッツＩＩ型第２度房室ブロック／第３度心臓ブロック、ＳＶＴ、ＶＴａｃｈ、自動心臓除細動器／除細動器）。薬物療法または装置療法にもかかわらず、安静時の心室応答が制御されていないいずれかの現在の上室性不整脈（平均心拍数、１分間あたり＞１００回［ｂｐｍ］）；

他の医学的状態または生活状態
２３．治療的に投与された抗体に対する過敏性の既往歴。
２４．スクリーニングまたはベースライン評価中の胸痛、重度の息切れ、または他の安全性に関する懸念の発生。
２５．末梢静脈アクセスの欠如
２６．活動性のがん（すなわち、現在治療中の）、または非黒色腫皮膚がんもしくは、予後が極めて良好ながん（例えば、早期の前立腺がんまたは乳がん、子宮頸部上皮内癌）を除く過去５年に治療を必要としたがん；
２７．制御されていない２型糖尿病（すなわちＨｂＡ１Ｃ≧８．０％または頻回低血糖）；
２８．重大な凝固障害、７５，０００／ｍｍ３未満の血小板数；
２９．スクリーニングの４週間以内に入院またはＩＶ抗感染薬もしくは抗生物質による治療を必要とする活動性の全身性感染症；
３０．いずれかの慢性活動性感染症（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型またはＣ型肝炎、結核等）。
潜在性結核感染症の化学的予防を受けている被験者は、該試験に適格である；
３１．スクリーニングの＜１２ヵ月前の積極的なアルコール／薬物乱用、またはアルコール／薬物治療；スクリーニングの＞１２ヵ月前にアルコール／薬物治療プログラムを成功裡に終了し、節制が持続している被験者は適格である；
３２．治験担当医師の意見で試験への参加を妨げ得る、試験の結果を混乱させ得る、またはビマグルマブの投与にさらなる安全性リスクをもたらし得る何らかの医学的状態または検査所見を、被験者がスクリーニング中に有する（例えば、原因不明のまたは臨床的に有意な検査結果）；
３３．被験者が１２ヵ月以内に試験地域から引っ越す、または試験地域から＞４週間連続して離れることを計画している；
３４．どこに居住しているかにかかわらず、１つまたは複数の日常生活動作（ＡＤＬ；例えば入浴、更衣、排泄）を完遂するために他者からの日常的および定期的（例えば、毎日の）援助を必要とする個人；
３５．スクリーニング時に性腺機能低下症（テストステロン＜２５０ｎｇ／ｄｌ）を有する男性；
３６．スクリーニング時のミニメンタルステート検査スコアが＜２４の被験者；

禁止薬物療法
３７．ランダム化前３ヵ月以内の、アンドロゲン、アンドロゲンサプリメント［市販のデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を含む］、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、抗アンドロゲン、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、既知のアンドロゲン成分（例えば、酢酸ノルエチンドロン、醋酸メゲストロール、高用量チボロン（２．５ｍｇ）を含むプロゲスチン、組換えヒト成長ホルモン、成長ホルモン受容体アンタゴニスト（例えば、プレグビソマント）、経口選択的ベータ−２アゴニスト、またはドロナビノールを含む、筋肉量に影響を与えることが知られているいずれかの療法の使用；および筋肉同化剤として販売されているタンパク質以外のいずれかの栄養補助食品の使用。
３８．治験薬または薬物の適応外使用を伴う臨床試験に現在登録されている、または過去３０日（または登録時の半減期の５倍もしくはＰＤ効果がベースラインに戻ることが予測されるまでのどちらか長いほうの期間内、または現地の規制により必要であればそれ以上の期間内）に中止された、あるいはこの試験と科学的または医学的に相いれないと判断されたいずれか他のタイプの医学研究に同時に登録されている。
３９．１０ミリグラム（ｍｇ）プレドニゾン換算より大きいもしくは等しい日用量での継続中のコルチコステロイド使用、またはスクリーニングまたはランダム化前の少なくとも３ヵ月（過去１年の）の全身性コルチコステロイド使用の既往歴；
４０．ランダム化前６ヵ月以内の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（例えばベバシズマブ）の使用；
４１．ランダム化の６ヵ月以内の抗体免疫抑制療法（例えば、リツキシマブまたはｉｖ免疫グロブリン、ＴＮＦアルファ阻害剤）の使用；
４２．ランダム化の３ヵ月以内の非抗体免疫抑制療法（例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、タクロリムス、シクロホスファミド）の使用
４３．スクリーニング前３ヵ月以内に開始されたベータブロッカーの慢性的使用。

調査的および参照治療：
プラセボ、ビマグルマブ７０ｍｇ、ビマグルマブ２１０ｍｇ、またはビマグルマブ７００ｍｇ

有効性評価：
・機能改善を評価するための６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）
・強度を評価するための握力テスト
・機能改善を評価するための簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）
・機能改善を評価するための歩行速度（ＧＳはＳＰＰＢの構成要素）
・機能改善を評価するための４００ｍ歩行テスト
・腕および脚の除脂肪体重および骨格筋量をそれぞれ評価するための、ＤＸＡにより評価された総除脂肪体重（ＬＢＭ）および四肢骨格量指標（appendicular skeletal mass index）（ＡＳＭＩ）。
・患者報告アウトカム質問票

安全性評価：
・理学的検査
・バイタルサイン
・身長および体重
・実験室評価
・尿検査
・ＥＣＧ
・心エコー
・転倒日記
・ＰＫ
・ＩＧ

その他の評価：
・３軸加速度計フィットネスモニタリング
・ＰＧ

データ分析：
コア試験段階の６ヵ月で測定した主要変数（６ＭＷＴ）は、ＭＣＰ−ＭＯＤ方法により分析されることになる、Pinheiro et al.（2006）。一連の３つの候補スケール位置ファミリーが特定され、最適な対比がこれらのファミリーから得られるであろう。

試験デザインの論理的根拠
ランダム化並行群間プラセボ対照デザインは、サルコペニアを有する高齢者集団における筋肉量および患者身体機能の変化に関して、ビマグルマブの３つの異なる投与計画とプラセボの間で偏りのない比較を可能にするであろう。

試験集団は、サルコペニアおよび筋肉関連の低歩行速度（ＧＳ）の特性を有する７０歳以上の男女から成るであろう。この試験に登録された集団は、併存疾患、多剤併用、身体機能状態、生理的予備力、および身体活動パターンに関して、低骨格筋量および移動能力制限を有する高齢者の一般的な多様性を反映するべきである。このデザインおよび集団からの薬物安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学に関するデータは、類似した併存疾患、機能状態および移動能力制限を有する高齢者のより大きな集団におけるビマグルマブの考えられる有益または有害な効果の評価を提供するはずである。

１群あたり６０名が終了すると予想し１治療群あたり患者約７０名として、患者約２８０名が１：１：１：１比（０ｍｇ：７０ｍｇ：２１０ｍｇ：７００ｍｇ）でランダム化されるであろう。ランダム化は、高齢者標本集団の予想される多様性を構成するため、ならびに群間の選択差、年齢差、性別差、およびベースライン差を最小化するために使用される。ビマグルマブを投与された患者は、プラセボを受けている患者と比べて、該薬物を受けた後に筋肉量（ＡＳＭＩ）のより大きな増加を示すこと、ならびに筋肉のこの増加は、６分間の歩行距離（６ＭＷＴ）の増加に見られる身体機能の改善、簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）スコアおよび他の副次的アウトカムの改善に変わることが予想される。

運動プログラムを行う４週間を終えた後、患者はパフォーマンス尺度をやや改善すると予想される。したがって、特定されたアウトカムにおける経時的な変化を決定するのに使用されるベースライン評価は、４週間の導入期間の終わりに行われるであろう。全患者にわたって運動プログラムを標準化するために、１週間あたりの３つの運動セッションのスケジュールは試験を通じて維持される。

この試験の主要エンドポイントは、２４週間の試験薬後、６ＭＷＴ中に達成された距離となろう。本発明者らは、６ＭＷＴ距離の臨床的に意義のある変化（＞５０ｍ）は、最終投与の１ヵ月後、２５週目までに観察されると仮定している。予備的結果に基づき、６ＭＷＴ距離に対するプラスの効果はより早期に観察される可能性がある。ＳＰＰＢ（立位バランス、４メートル歩行速度（ＧＳ）、および反復的椅子立ち上がり）、４００ｍ歩行テスト、握力、ならびに健康状態および機能の患者報告アウトカム（ＧＰＡＱ、ＳＦ３６、ＥＱ−５Ｄ）は、患者の機能状態の改善に対する筋肉量の変化の潜在的により幅広い臨床的影響を評価するためのデータを提供するであろう（セクション６．５参照）。

新規の移動能力モニタリング技術は、日常の身体活動および転倒を追跡するのに使用することができる。この探索的アウトカム尺度は、この患者集団における転倒および自発的身体活動を記録するこのフィットネスモニターの能力を立証するのに使用されるであろう（セクション６．９．１参照）。

ビマグルマブによる臨床ベネフィットの有効で信頼性のあるバイオマーカーの同定をさらに調査して、定期的な運動と組み合わせた複数回投与治療後の総除脂肪体重の変化を予測するために、理想的には機能改善を予測するために、バイオマーカー標本を試験に組み込んだ（セクション６．５およびセクション６．９参照）。

用量／投与計画、治療期間の論理的根拠
用量および頻度
この試験は、４週間に１回、２１週の期間にわたって合計６回投与されるビマグルマブ７０、２１０、または７００ｍｇの固定ｉ．ｖ．投与を評価する。

以前の試験で使用したｍｇ／ｋｇ用量の固定用量当量を、最近のビマグルマブサルコペニアＰｏＣ試験ＣＢＹＭ３３８Ｘ２２０１（７０ｋｇ）において平均患者の体重に基づき計算した。６回投与は、身体機能の予想される改善時の治療の耐久性およびパフォーマンス評価の範囲に関する時間経過を評価し、ならびに継続投与では維持されない初期の変化（Papanicolaou et al 2013）により惑わされないために使用されるであろう。

ビマグルマブ３０ｍｇ／ｋｇの１回および２回ｉ．ｖ．投与は複数の試験で評価されており、７８歳までの健康な男女、および８６歳までの散発性封入体筋炎（ｓＩＢＭ）またはサルコペニア患者において安全で良好な忍容性を示すことが示されている。複数回投与試験（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０２）からの安全性データは、３０ｍｇ／ｋｇの単回投与と比べて、３または１０ｍｇ／ｋｇのどちらかの３回投与による安全性／忍容性プロファイルの改善を示した。

ビマグルマブ７００ｍｇ（１０ｍｇ／ｋｇ当量）の６回の月１回投与は、より早期の臨床試験からのデータに基づき（図１〜２参照）、ＡｃｔＲＩＩ受容体を十分にブロックし、合計約７ヵ月（治療期間）にわたって有効な奏効を可能にすると予想される。特定の投与レベルによる骨格筋での受容体遮断の実際の継続期間は、決定されていない。ビマグルマブは、移動能力制限を伴うサルコペニアを含む高齢患者集団における抗体生物学およびビマグルマブでの経験に基づき、この試験で個人により使用される他の薬物と悪い相互作用を起こすとは予想されない。

健康なボランティアにおいて（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０１）、ＭＲＩにより評価された大腿筋体積（ＴＭＶ）は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの単回投与に対して同程度に増加したが、３０ｍｇ／ｋｇ用量の効果はより長く続いた。ビマグルマブの３回連続月１回投与（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０２）により、健康な成人において３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでＴＭＶの同等の増加があったが、３ｍｇ／ｋｇ用量がほぼ１週間の完全な受容体占有をもたらすのに対し、１０ｍｇ／ｋｇ用量では約４週間であると考えられる（セクション１．１．３参照）。故に、３ｍｇ／ｋｇ用量当量（２１０ｍｇ）および１０ｍｇ／ｋｇ用量当量（７００ｍｇ）は両方とも、サルコペニア患者による提案された試験において有効であり、３０ｍｇ／ｋｇより副作用が少ないと予想される。健康なボランティアにおいて（ＣＢＹＭ３３８Ｘ２１０１）、ＴＭＶに対する限られた一時的な効果が１ｍｇ／ｋｇビマグルマブの単回投与の注入後に観察された。したがって、１ｍｇ／ｋｇ用量はこの試験では効力がなく、または最小有効量であると予想される。

３回連続月１回投与後に報告された蓄積がほとんどなく（ＡＵＣｔａｕ比較に基づき約１．２５倍）、定常状態は３回投与後に達したため、６回月１回投与後のビマグルマブへの曝露は、安全であり良好な忍容性を示すことが示されている３回投与後に観察されたものと同程度であると予想される。合計６ヵ月の治療期間は、以下の表に示されたカニクイザルにおける２６週間毒性試験により支持されている。

カニクイザルおよびヒトにおける比較薬物動態：

コンパレーターの選択の論理的根拠
プラセボ注入が、このプラセボ対照試験でコンパレーターとして使用され、薬物コンパレーターは使用されないであろう。アウトカム尺度の幾つかは本質的に行動に関するものであり、患者または観察者の考えに依存するため、プラセボが使用される。したがって、治療割り付けを知ることは、重要なアウトカム尺度にバイアスをかける可能性がある。さらに、プラセボ対照試験は、薬物に起因する有害事象を基礎疾患または「背景ノイズ」から生じる有害事象と区別する最適な状況を提供する。サルコペニアに対する承認された薬物療法はなく、ビマグルマブが有効となり得るかわかっていないため、プラセボの使用は倫理的にも適切である。

有効性／薬力学的評価
薬力学的評価を以下に詳述する。該試験における有効性測定としては：
・身体機能を評価するための６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）
・強度を評価するための握力テスト
・身体機能を評価するための簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）
・身体機能を評価するための歩行速度（ＧＳはＳＰＰＢの構成要素）
・身体機能を評価するための４００ｍ歩行テスト
・腕および脚の除脂肪体重および骨格筋量をそれぞれ測定するための、ＤＸＡにより評価された総除脂肪体重（ＬＢＭ）および四肢骨格量指標（ＡＳＭＩ）
が挙げられる。

身体機能評価は、標準的な結果を確保するために、訓練場所の関係者により全ての場所で行われるであろう。

６分間歩行テスト：
６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）は、６分間に何メートル歩けるかを測定する単純、経済的で再現可能なテストである。経時的な６ＭＷＴの反復測定は、数多くの筋骨格、肺、および心血管状態の試験で使用されており、治験における有効なアウトカムである。

患者は、スクリプトおよび確立されたテストプロトコルを用いてテスト担当者により指導を受ける。テストは、テストを実施する訓練を受けた者以外の追加の意見または支援なしで、個々の基準（患者および試験者）に基づき実施されるべきである。ベースライン時に歩行支援器具が必要な場合、患者は、患者の意見で６ＭＷＴテストを安全に終えられるようにする、最も支援が少ない歩行支援器具を使用するように求められるであろう。患者は、試験全体を通して全てのテストを行う際、同じ歩行支援器具を使用するように奨励されるべきである。安全上の理由（例えばバランスの悪化）のために必要であれば、テストを行うための歩行支援器具の変更は認められる。どんな可能性のある日内変動も防ぐために、テストは、ベースライン評価とほぼ同じ１日の時間帯で生じるべきである。テストパフォーマンスにおける技師関連の差を低減するために、できるだけ同じテスト担当者が患者１人に全ての反復テストを行うべきである。

握力：
握力測定は、全般的な筋力を評価するための代用物として臨床および研究の現場で頻繁に使用される。Ｊａｍａｒ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｌｉｃ Ｈａｎｄ Ｄｙｎａｍｏｍｅｔｅｒは、高齢者患者を含む種々の患者集団でリハビリテーション専門家によって一般に使用されている、迅速な、信頼性のある、使いやすい装置である。

簡易身体能力バッテリー：
簡易身体能力バッテリー（ＳＰＰＢ）は、疫学試験および外来診察室で地域在住の高齢者におけるその後の障害、入院、施設収容、および死亡率を高度に予測することが示されている（Guralnik et al 2000；Studenski at al 2003）。障害は、併存疾患および自己報告機能状態のレベルおよび重症度を調整した後でも残る。まとめると、ＳＰＰＢは、非特異的であるが幾つかの根底にある生理的機能障害を反映する、全体的な健康状態の高感度の指標となると見なすことができる。

ＳＰＰＢは、身体機能の３つのドメイン：立位バランスの維持、通常歩行速度、ならびに下肢の強度および力を測定して下肢機能を評価する。対応する課題としては、バランスに挑戦するための支援を減らしながらの３つの静止姿勢、４メートルにわたる通常速度での歩行、１回および次いで５回連続で腕を使わずに椅子から立ち上がる能力が挙げられる。最終スコアは課題の３つのグループの集成であり、０〜１２の標準化スケールを用い、スコアが高いほどより高い機能レベルを反映する。ＳＰＰＢスコアの１．０の変化は、臨床的に意義があると見なされる。

歩行速度：
この試験における歩行速度は、６メートルコースの４メートルの距離にわたってＳＰＰＢの一環として評価されるであろう。このテストは、人が１つの場所から別の場所へ通常歩く（例えば、１つの店から別の店へ歩く）速度として定義される、人の通常歩行速度を評価する。

通常歩行速度は、高齢者を評価するための最も適切な身体能力尺度の１つである。歩行速度は、身体活動レベル、下肢筋力の変化、フレイルおよび転倒と関連している（Newman et al 2003、Chandler et al 1998、Cesari et al 2005）。

歩行速度は、身体機能の十分に確立された尺度であり、多様な地域在住の高齢者集団における将来の障害を予測することが示されており、介入（例えば、身体活動およびリハビリテーション）に応答した身体状態の変化に敏感である（Barthuly et al 2012）。遅いまたは下降していく歩行速度により測定される低い機能パフォーマンスは、障害、入院、および死亡のリスク増加と関連しているのに対し（Studenski et al 2011）、歩行速度の改善は死亡リスクの減少と関連している（Hardy et al 2007）。これらの理由のため、歩行速度は、高齢者集団における全般的健康の主な指標として示唆されている。

４００メートル歩行テスト：
４００メートル歩行テストは、心肺フィットネス、下肢筋機能、および全般的移動能力の尺度である。この自己ペースの歩行テスト中、患者は通常のペースで、または時間についての何らかの期待なしに４００メートルを歩くように指示される。１５分未満で４００メートルを歩く能力は、地域歩行に関する十分な能力の指標として示唆されている。「移動能力障害」は、１５分以下で４００メートルを歩行不能として定義されている。健康な高齢者は、４００メートルテストを６分で終えることができるはずである（Simonsick et al 2000）。４００メートル距離は、移動能力関連障害の一般的に行われる自己報告測定の参照距離（１／４マイル）とも同程度である（Rosow and Breslau 1966）。４００メートル歩行は、各テスト時点で行われる最終パフォーマンス評価であり、適当な休息（最低６０分）が６ＭＷＴと４００メートル歩行評価の間に提供されるであろう。あるいは、４００メートル歩行テストは別の日に行うことができる。

ＤＸＡにより評価される総除脂肪体重および四肢骨格量指標（ＡＳＭＩ）：
二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）は、総除脂肪体重（ＬＢＭ）および四肢骨格量指標（ＡＳＭＩ）の変化を評価するのに使用される。ＤＸＡ機器は、発生し２つのエネルギーに分かれるｘ線源を使用して骨ミネラル量および軟組織を測定し、これから脂肪および除脂肪量（または除脂肪体重）が推定される。試験は手早く（約５〜６分）、正確（０．５〜１％）で、非浸潤性である。ＤＸＡスキャナーは、５％ほどの小さな筋肉量の変化を検出するのに必要な精度を有する。

ＤＸＡスキャンからの放射線曝露は最小である。米国放射線防護審議会（National Council of Radiation Protection and Measurements）（ＮＣＲＰ）は、一般集団の低頻度曝露に対する年間実効線量限度は５，０００μＳｖであり、１０μＳｖの年間実効線量はごくわずかな個人線量と見なされると推奨している。成人におけるＤＸＡ全身スキャンの実効線量は、５μＳｖである。この試験におけるＤＸＡからの被験者１人あたりの放射線曝露の合計量は、約２５μＳｖとなるであろう。この放射線量は、バックグラウンド曝露（海面で毎時約０．３μＳｖ）の約３．６日に等しい。

試験は、体組成を決定するためにＤＸＡスキャンを使用する上で、品質保証が重要な問題であることを示している。ＤＸＡ機器製造者およびモデルは一貫したままであるべきであり、その較正は試験を通してモニターされるべきである。標準化されたスキャン取得プロトコル、および適切な不変のスキャン取得、および分析ソフトウェアの使用が、一致した結果を得るのに不可欠である。同様に、スキャンの解釈のばらつきのために、経験を積んだスタッフによる集中的スキャン分析を活用することが重要である。
参考文献
The entire content of the following references, in particularly their definitions and descriptions in relation to sarcopenia, muscle mass, muscle strength, (physical) performance, mobility, weakness, of clinical test methods and of diagnosis criteria, are incorporated herein by reference.

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Trendelenburg AU, Meyer A, Jacobi C, et al (2012) TAK -1/p38/nNFkB signaling inhibits myoblast differentiation by increasing levels of Activin A. Skeletal Muscle; 2(1):3.

略語／定義：
６ＭＷＴ ６分間歩行テスト
ａｂｓ 絶対
ＡＤＡ 抗薬物抗体
ＡＥ 有害事象
ＡＦ 心房細動
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＬＰ アルカリホスファターゼ
ＡＮＣＯＶＡ 共分散分析
ＡｃｔＲＩＩＡ／Ｂ アクチビン受容体ＩＩ型ＡおよびＢ
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＷＧＳ アジアサルコペニアワーキンググループ
ｂ．ｉ．ｄ． １日２回
ＢＭＩ 肥満度指数
ＢＵＮ 血中尿素窒素
ＣＤ−ＲＯＭ コンパクトディスク − 読み取り専用メモリ
ＣＦＲ 連邦規則集
ＣＫ クレアチニンキナーゼ
ＣＲＦ 症例報告書／記録書（紙または電子）
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＣＲＯ 医薬品開発業務受託機関
Ｃ−ＳＳＲＳ コロンビア自殺重症度評価尺度
ＣＴＣ 共通毒性基準
ＣＶ 変動係数
ＥＣ 倫理委員会
ＥＣＧ 心電図
ＥＤＣ 電子データ収集システム
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着測定法
ＥＷＧＳＯＰ 高齢者のサルコペニアに関する欧州ワーキンググループ
ＤＭＣ データモニタリング委員会
ＦＤＡ 食品医薬品局
ＦＳＨ 卵胞刺激ホルモン
ＧＣＰ 臨床試験実施基準
ＧＤＦ−１１ 増殖分化因子１１
γ−ＧＴ γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＧＬＰ 医薬品安全性試験実施基準
ＧＳ 歩行速度
ｈ 時間
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
ＩＣＨ 日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議
ＩＥＣ 独立倫理委員会
ｉ．ｖ． 静脈内
ＩＲＢ 施設内治験審査委員会
ＩＲＴ 自動応答技術
ＬＦＴ 肝機能検査（血清トランスアミナーゼおよび／またはビリルビンレベルの上昇）
ＬＤＨ 乳酸脱水素酵素
ＬＩＶＩ バイアル液剤
ＬＬＱ 定量下限
ＬＬＮ 正常値下限
ＭｅｄＤＲＡ 医薬品規制用語集
ｍｇ ミリグラム
ＭＩ 心筋梗塞
ｍｌ ミリリットル
ＭＭＳＥ ミニメンタルステート検査
ＯＣ／ＲＤＣ オラクル臨床リモートデータ収集（Oracle Clinical Remote Data Capture）
ｏ．ｄ． １日１回
ＰＡ 前後方向の
ＰＤ 薬力学
ＰＩＱ タンパク質摂取質問票
ＰＫ 薬物動態
ｐ．ｏ． 経口（的に）
ＰＲＯ 患者報告アウトカム
ＲＢＣ 赤血球
ＲＥＢ 研究倫理委員会
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＣＩＤ 重度の複合免疫不全
ＳＤ 標準偏差
ＳＧＯＴ 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ
ＳＧＰＴ 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
ｓＩＢＭ 散発性封入体筋炎
ＳＰＰＢ 簡易身体能力バッテリー
ＳＵＳＡＲ 予期せぬ重篤な副作用の疑い
ＴＢＬ 総ビリルビン
ＴＧＦ−β トランスフォーミング増殖因子ベータ
ＴＫ トキシコキネティクス
ＴＭＤＤ 標的介在性薬物動態
ＴＭＶ 大腿筋体積
ＵＬＮ 正常値上限
ＵＬＱ 定量上限
ＷＢＣ 白血球
ＷＨＯ 世界保健機関
ＷＯＣＢＰ 出産可能な女性
Ｃｍａｘ：薬物投与後の観察される最高血漿（または血清または血中）濃度［質量／容量］
Ｃｍｉｎ：薬物投与後の最低観察血漿（または血清または血中）濃度［質量／容量］
Ｔｍａｘ：薬物投与後に最高濃度に到達するまでの時間［時間］

Claims (16)

1. 加齢性サルコペニアに罹患しているヒト患者の治療に使用するためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
2. 前記ヒト患者が５０歳以上、好ましくは６０歳以上、より好ましくは６５歳以上、さらにより好ましくは７０歳以上の男性または閉経後の女性である、請求項１に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
3. 前記ミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニストが抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体である、請求項１または２に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
4. 前記抗ＡｃｔＲＩＩ受容体抗体がビマグルマブである、請求項３に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
5. ４週間に１回、約７０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、請求項４に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
6. ４週間に１回、約２１０ｍｇの投与計画で静脈内投与される、請求項４に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
7. ４週間に１回、約７００ｍｇの投与計画で静脈内投与される、請求項４に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
8. 前記治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも０．７８９ｋｇ、または女性で少なくとも０．５１２ｋｇの値に達する、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍの増加により示される骨格筋量の増加と（前記ＡＬ（Ｂ）Ｍは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて男性で少なくとも２６ｋｇ、または女性で１６ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
9. 前記治療が、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ^２の値に達する、四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される骨格筋量の増加（前記ＡＳＭＩは、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される）と、加療中遅くとも２４週間後の握力テストにおいて、男性で少なくとも３０ｋｇ、または女性で２０ｋｇの値に達することにより示される筋力の向上とを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
10. 前記治療が、治療前（ベースライン）のデータと比較して、４ｍコースにわたる歩行速度（４ＭＧＳ）の少なくとも０．０５ｍ／秒の向上により示される身体能力の向上（または移動能力向上）と、加療中遅くとも２４週間後に男性で少なくとも７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で少なくとも５．５ｋｇ／ｍ^２の値に達する四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）の上昇により示される（骨格）筋肉量の増加とを含み、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
11. サルコペニアが、男性で≦０．７８９ｋｇ、または女性で≦０．５１２ｋｇの、肥満度指数（ＢＭＩ）で調整されたＡＬ（Ｂ）Ｍにより示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜２６ｋｇ、または女性で＜１６ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
12. サルコペニアが、男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが、身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＳＭＩが、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、および握力テストにおいて男性で＜３０ｋｇ、または女性で＜２０ｋｇの値により示される低筋力の基準により測定される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
13. サルコペニアが、≦１ｍ／秒、好ましくは≦０．８ｍ／秒、またはより好ましくは＜０．８ｍ／秒の４ｍコースにわたる歩行速度により示される低身体能力（または移動能力制限）の基準、および男性で≦７．２６ｋｇ／ｍ^２、または女性で≦５．５ｋｇ／ｍ^２の四肢骨格筋指標（ＡＳＭＩ）により示される低筋肉量の基準により定義され、前記ＡＳＭＩが身長の２乗で除した四肢骨格筋量として定義され、前記ＡＬ（Ｂ）Ｍが二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により測定される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のためのミオスタチンまたはアクチビンアンタゴニスト。
14. 請求項４から１３のいずれか１項に記載の使用のためのビマグルマブを含む医薬組成物であって、前記組成物が濃縮水溶液として提供され、ビマグルマブの濃度が１００から２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１３５から１６５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１５０ｍｇ／ｍＬである、医薬組成物。
15. 前記濃縮水溶液が等張水溶液、好ましくは５％デキストロースで静脈内投与用に希釈され、前記希釈溶液中のビマグルマブの濃度が０．２から１０ｍｇ／ｍＬである、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記希釈溶液が１〜１０ｍＬ／分、好ましくは２〜４ｍＬ／分の注入流速で静脈内投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。