JP2017039726A - Ｇａｂａ類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 - Google Patents

Abstract

【課題】治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の医薬として許容する賦形剤を含む胃内滞留型医薬剤形で、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は２回の投与に好適な医薬剤形の提供。【解決手段】治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の医薬で許容する賦形剤を含む胃内滞留型医薬剤形を、必要な患者に投与することによる障害の治療方法で、オピオイドが、徐放型又は即時放出型のいずれかである治療方法。好ましくは、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアで、第１の放出層が徐放性（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）マトリックス中に分散した少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の徐放性マトリックス中にオピオイドを含む圧縮コア；ｂ）コアを含む少なくとも１つの透過性膜パウチ；ｃ）封入用コートを含む、医薬剤。【選択図】なし

Description

本発明は、胃内に少なくとも４時間保持され且つ１日２回又は１日１回の投与に好適である、ＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む胃内滞留型（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）医薬剤形、並びに哺乳動物の障害を治療するためのこのような医薬剤形の使用方法に関する。

ガンマ（γ）−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の中枢神経系の神経伝達物質であり、多くの疾患経路に関与する。ガンマ（γ）−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体であるプレガバリンは、抗痙攣薬であり、部分発作の補助治療法として、神経障害性疼痛及び全般性不安障害において使用される。プレガバリンは、ガバペンチンに対するより有力な後継薬として設計されたものであり、Ｐｆｉｚｅｒによって商標名Ｌｙｒｉｃａ（登録商標）で市販されている。最近の研究は、プレガバリンが、線維筋痛及び脊髄損傷などの障害の慢性痛の治療に有効であることを示している。ガバペンチンは、プレガバリンと類似した別のＧＡＢＡ類似体であり、最初は神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の化学構造を模倣して合成されたものであるが、同じ脳受容体に作用しないと考えられている。その正確な作用機序は不明であるが、神経障害性疼痛に対するその治療的作用は、電位依存性Ｎ型カルシウムイオンチャネルに影響を与えると考えられている。

プレガバリン及びガバペンチンなどのＧＡＢＡ類似体は、患者を治療するために頻繁な投与を必要とする即時放出剤形として承認されている。しかし、このように頻繁な投薬が必要であるので、投与の間違い及び望ましい血漿中濃度を維持できないことが頻繁に起こる可能性があり、状態が慢性的な疼痛又は疼痛関連状態である場合には特に、それが患者コンプライアンス及び治療対象に弊害を及ぼす。したがって、プレガバリン及びガバペンチンなどのＧＡＢＡ類似体とモルヒネ、オキシコドンなどのオピオイドとを併用投与するための胃内滞留型医薬剤形を得るという医学的な要求は、満たされていない。

しかし、単剤としてであってもプレガバリン又はガバペンチンの１回１日の剤形を設計する場合には、いくつかの課題が提示される。例えば、プレガバリンは、胃腸（ＧＩ）管で均一に吸収されない。研究により、プレガバリン及びガバペンチンは小腸及び上行結腸で吸収され、プレガバリンは約６時間の非常に狭い吸収ウインドウを有することが示されている。同様に、即時放出型ガバペンチンの吸収は比較的緩徐に起こり、ピーク血漿濃度は投薬の約２〜３時間後にみられる。ガバペンチンの経口バイオアベイラビリティは用量依存的であり、３００〜４００ｍｇの範囲の用量ではバイオアベイラビリティは約６０％であるが、１６００ｍｇの用量ではバイオアベイラビリティはわずか３５％である。したがって、プレガバリン及びガバペンチンなどのＧＡＢＡ類似体の長時間作用型剤形に対する要求は満たされていない。

プレガバリン及びガバペンチンなどのＧＡＢＡ類似薬は、治療的有用性を最適化するために胃内滞留型送達系を必要とする。胃腸管からの薬物吸収は複雑なプロセスであり、多くの変数の影響を受ける。胃腸管での薬物吸収量は、小腸粘膜との接触時間に関係があることが報告されている。胃内滞留系は、胃部に数時間残存し得るため、薬物の胃滞留時間を著しく延ばす。胃内滞留系、即ち、粘膜付着系、膨潤系、浮遊系、沈降系、膨張系及び変形形状系の製剤に関しては、多くのアプローチが文献に報告されている。

胃内滞留型送達系を含む徐放性（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）医薬剤形は周知であり、薬物が特定レベルの血漿濃度で長期間にわたって最適に作用するという点で薬物の送達に極めて有利である。徐放系はまた、即時放出剤形の定期的な投与によって生じる無効レベル又は毒性レベルの薬物の存在を回避できる。即時放出剤形の定期的な投与では、薬物の高い初期レベルが得られるが、投与期間（即ち、周期）の終わり近くであって次の薬物投与の前には効果のない少量の薬物しか血漿中に残らない可能性がある。徐放系は、個々の薬物の場合に指示され得るような４〜１８時間毎の投与ではなく、１日１回又は２回の投与しか必要としない持続放出的な方法で薬物を提供することにより、疼痛及び疼痛関連状態などの慢性の状態に特に適する。

米国特許第４，５７１，３３３号（特許文献１）及び米国特許第４，８０３，０７９号（特許文献２）において、Ｈｓｉａｓ及びＫｅｎｔは、放出制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）ナプロキセン製剤の使用及び放出制御ナプロキセンナトリウム製剤の使用を開示している。ナプロキセンの治療的血液ピークレベルは、これらの製剤によっては迅速には達成されず、これらの特許文献に開示されている最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）によって示されるように、達成に６時間超を要する。同様に、米国特許第５，５０８，０４２号（特許文献３）は、疼痛治療のための放出制御オキシコドン製剤を提供する。米国特許第５，６１４，２１８号（特許文献４）は、モルヒネの制御された、好ましくはｐＨ非依存性の放出を可能にする、バリア膜でコーティングされた治療有効量のモルヒネの塩を含む、複数のコーティングされた粒子を含有する錠剤、カプセル剤又は分包剤（ｓａｃｈｅｔ）の形態の経口放出制御医薬製剤を提供する。米国特許第６，２８５，８８７号（特許文献５）は、トラマドールを含有する放出制御経口製剤を開示している。米国特許第７，４１０，９６５号（特許文献６）は、１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタン−３−オール又はその医薬として許容される塩をマトリックス中に含有する遅延放出医薬製剤を提供する。米国特許第５，６０１，８４２号（特許文献７）は、トラマドール及びマトリックス化剤を含有し、２０℃における２％水溶液中の粘度が３，０００〜１５０，０００ｍＰａである錠剤を開示している。

更に、米国特許第５，８１１，１２６号（特許文献８）は、トラマドールを含有し且つアルギン酸ナトリウム、融点範囲２５〜９０℃のＣ_２〜Ｃ_５０食用炭化水素誘導体及び前記アルギン酸塩を架橋する二価塩を含む放出制御医薬組成物を開示している。これらの製剤のインビボ性能は入手できない。米国特許第５，６３９，４７６号（特許文献９）及び米国特許第５，５８０，５７８号（特許文献１０）は、トラマドールを含有する基材を含有する放出制御剤形であって、前記基材が、低含量の第四級アンモニウム基を有するアンモニオ−メタクリレートコポリマー及び透過性を向上させる細孔形成剤の可塑化水性分散液でコーティングされ、被膜（ｃｏａｔｉｎｇ）が約２４〜約６０時間硬化されて製剤を安定化させている剤形を開示している。米国特許第５，９５５，１０４号（特許文献１１）は、水溶性カプセル中のペレット又は前記ペレットから圧縮された錠剤からなる遅延放出トラマドール製剤であって、各ペレットが、（ａ）実質的に不活性コアと；（ｂ）不活性コア上の有効成分層であって、（ｉ）トラマドール粒子を含有し、（ｉｉ）前記不活性コア上に前記トラマドール粒子を付着させるためのバインダー（ｂｉｎｄｅｒ）を有し、任意選択で（ｉｉｉ）医薬として許容される内部補助剤を含有する有効成分層と；（ｃ）エチルセルロースとシェラックの混合物から主になる、トラマドールの放出を遅延させるための遅延被膜を有する製剤を開示している。

新規徐放性製剤はまた、高アミロース澱粉を使用して開発されており、特に、最近の進歩は、架橋高アミロース澱粉を使用して遂げられている。例えば、米国特許第５，４５６，９２１号（特許文献１２）、米国特許第５，６１６，３４３号（特許文献１３）、米国特許第６，２８４，２７３号（特許文献１４）、米国特許第６，４１９，９５７号（特許文献１５）及び米国特許第６，６０７，７４８号（特許文献１６）は、医薬品の乾燥粉末及び架橋高アミロース澱粉の乾燥粉末を含む錠剤の形態の固体放出制御経口医薬投与単位であって、前記架橋高アミロース澱粉がアミロペクチン約１０〜６０重量％及びアミロース約４０〜９０％の混合物を含む投与単位を記載している。

米国特許第３，４９０，７４２号（特許文献１７）は、非顆粒状アミロースを含むバインダー−崩壊剤を開示している。この材料は、澱粉を分画することによって又は顆粒状高アミロース澱粉を高温で水に溶解させることによって調製される。放出制御性は開示されていない。米国特許第５，１０８，７５８号（特許文献１８）は、有効化合物及びガラス状アミロースを含む経口遅延放出組成物を開示している。欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−４９９，６４８号（特許文献１９）は、錠剤賦形剤を開示している。より詳しくは、それらは、錠剤、ペレット剤、カプセル剤又は顆粒剤を製造するのに有用な澱粉バインダー及び／又は充填剤を開示している。米国特許第７，４１０，９６５号（特許文献６）及び米国特許出願第２００５０１３６１１０号（特許文献２０）は、１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシル−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オールの遅延放出医薬組成物を提供する。トラマドールＨＣｌの延長放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）製剤及び放出制御製剤は、米国特許出願第２００３／０１４３２７０号（特許文献２１）、米国特許第６，２５４，８８７号（特許文献２２）、米国特許出願第２００１／００３６４７７号（Ｍｉｌｌｅｒら）（特許文献２３）、米国特許第６，３２６，０２７号（特許文献２４）、米国特許第５，５９１，４５２号（特許文献２５）及び欧州特許第１１９０７１２号（特許文献２６）に示唆されている。臨床試験において１日２回とされている薬物は１つあるが、徐放性タペンタドール単剤はもちろんのこと、１日１回の製剤である薬物は市販されておらず、副作用を低下させる製剤も市販されていない。米国特許出願第２００７０２６９５１１号（特許文献２７）は、プレガバリンを含有する固体医薬組成物を特許請求している。この組成物は、マトリックス形成剤及び膨潤剤を含み、１日１回の経口投与に好適であり、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの混合物を含むマトリックス形成剤を含む。米国特許出願第２００７０２６９５１１号（特許文献２７）は、プレガバリンを含む、１日１回の胃内滞留型固体医薬組成物を特許請求している。同様に、米国特許出願第２００６０１５９７４３号（特許文献２８）は、１日１回又は１日２回の投与計画で投与できる、ガバペンチンの胃滞留型（ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）剤形を特許請求している。ＷＯ２００９０６７７０３（特許文献２９）は、疼痛及び疼痛関連障害を治療するための、徐放性タペンタドール及びタペンタドールなどの第２の有効薬剤を含む医薬剤形を開示している。ＷＯ２０１００２５９３１（特許文献３０）は、塩酸タペンタドール及び抗てんかん薬を含む配合剤、並びにこのような配合剤を使用する疼痛の治療方法を特許請求している。しかし、１日１回及び１日２回の投与に好適な、ＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む胃内滞留型医薬剤形に関する先行技術はない。同様に、オピオイドが徐放型又は即時放出型のいずれかである、徐放性ＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む胃内滞留型医薬剤形に関する報告もない。

米国特許第４，５７１，３３３号 米国特許第４，８０３，０７９号 米国特許第５，５０８，０４２号 米国特許第５，６１４，２１８号 米国特許第６，２８５，８８７号 米国特許第７，４１０，９６５号 米国特許第５，６０１，８４２号 米国特許第５，８１１，１２６号 米国特許第５，６３９，４７６号 米国特許第５，５８０，５７８号 米国特許第５，９５５，１０４号 米国特許第５，４５６，９２１号 米国特許第５，６１６，３４３号 米国特許第６，２８４，２７３号 米国特許第６，４１９，９５７号 米国特許第６，６０７，７４８号 米国特許第３，４９０，７４２号 米国特許第５，１０８，７５８号 欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−４９９，６４８号 米国特許出願第２００５０１３６１１０号 米国特許出願第２００３／０１４３２７０号 米国特許第６，２５４，８８７号 米国特許出願第２００１／００３６４７７号（Ｍｉｌｌｅｒら） 米国特許第６，３２６，０２７号 米国特許第５，５９１，４５２号 欧州特許第１１９０７１２号 米国特許出願第２００７０２６９５１１号 米国特許出願第２００６０１５９７４３号 ＷＯ２００９０６７７０３ ＷＯ２０１００２５９３１ ＷＯ９４／０２１２１ ＷＯ９４／２１２３６ 米国特許第３，８４５，７７０号 米国特許第３，９１６，８９９号 米国特許第４，０３４，７５８号 米国特許第４，０７７，４０７号 米国特許第４，７８３，３３７号 米国特許第５，０７１，６０７号

Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（１９７０年） ＢＩＯＣＨＩＭＩＥ １９７８年、６０、５３５〜５３７頁 Ｍａｔｅｅｓｃｕら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８５年、１８、７９〜９１頁

したがって、本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を開示する。更に、本発明者は、鎮痛剤組成物を研究している間に、驚くべきことに、糖尿病ニューロパシー、関節リウマチ、変形性関節症などと関連する中等度から重度の疼痛状態を治療する胃内滞留型剤形及び方法であって、治療を必要とする対象に、５〜２０００ｍｇの治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体及び１〜１０００ｍｇのオピオイドを含む医薬剤形であって胃内に少なくとも４時間保持され且つ１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することより、より良好な疼痛管理を提供する剤形及び方法を見出した。

有効な成分の投薬が減少され、相当な患者コンプライアンス及び持続疼痛緩和期間が認められるので、本発明は有利である。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、前記オピオイドが即時放出型であり、剤形が胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、前記ＧＡＢＡ類似体及び前記オピオイドが徐放型であり、剤形が胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、前記オピオイドが即時放出型であり、剤形が胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、前記ＧＡＢＡ類似体及び前記オピオイドが徐放型であり、剤形が胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法を更に提供する。

本発明は、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコート（ｃｏａｔ）とを含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を更に提供する。

本発明は、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法を更に提供する。

本発明は、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散されたオピオイドを含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜被覆（ｃｏｖｅｒｉｎｇ）と、ｃ）封入用コートとを含む医薬剤形であって、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を更に提供する。

本発明は、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散されたオピオイドを含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜被覆と、ｃ）封入用コートとを含む医薬剤形であって、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形の投与による障害の治療方法を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体及び少なくとも１種のオピオイド並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、
ＧＡＢＡ類似体の１０〜４０％が測定開始後０〜約２時間で放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約３０〜６０％が測定開始後２〜約７時間で放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約５０〜８０％が測定開始後７〜約１２時間で放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約８０〜１００％が約２０時間の測定後に放出される
インビトロ溶解プロフィールを示す医薬剤形を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体及び少なくとも１種のオピオイド並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、ＵＳＰ装置Ｔｙｐｅ １を用いて５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中、１００ｒｐｍにおいてインビトロで測定された場合に、
ＧＡＢＡ類似体の約５〜約３０％が１時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約１５〜約４０％が２時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約２０〜約５０％が４時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約３０〜約７０％が８時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約４０〜約９０％が１２時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約５０〜約１００％が１６時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の６０〜約１００％が２４時間後に放出される
溶解速度を有する医薬剤形を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体及び少なくとも１種のオピオイド並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、ＵＳＰ装置Ｔｙｐｅ １を用いて５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中、１００ｒｐｍにおいてインビトロで測定された場合に、
ＧＡＢＡ類似体の約１０〜約２５％が１時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約１５〜約３０％が２時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約２５〜約４０％が４時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約４０〜約５５％が８時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約６０〜約７５％が１２時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約７０〜約９０％が１６時間後に放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約９０〜約１００％が２４時間後に放出される
溶解速度を有する医薬剤形を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、前記剤形が胃内に少なくとも４時間保持され、前記オピオイドが、アルフェンタニル、アキソマドール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドールからなる群から選択され、前記剤形が１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を更に提供する。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、前記剤形が胃内に少なくとも４時間保持され、前記オピオイドがアルフェンタニル、アキソマドール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドールからなる群から選択され、前記剤形が１日１回の投与に好適であり、そして前記剤形が１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる疼痛の治療方法を更に提供する。

プレガバリンとタペンタドールの胃内滞留型固定配合剤（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）（例１及び２）におけるプレガバリンの溶解プロフィールを示すグラフである。 プレガバリン及びタペンタドールの胃内滞留型固定配合剤（例８、９及び１０）におけるプレガバリンの溶解プロフィールを示すグラフである。 プレガバリン及びタペンタドールの胃内滞留型固定配合剤（例１及び参照例１）におけるプレガバリンの平均血漿濃度を示すグラフである。 プレガバリン及びタペンタドールの胃内滞留型固定配合剤（例８、９及び１０）におけるプレガバリンの用量比例関係を示すグラフである。 プレガバリン及びタペンタドールの胃内滞留型固定配合剤（例と参照例）における定常状態タペンタドール濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。 タペンタドール単独及びプレガバリン単独と比較した、プレガバリン及びタペンタドールの胃内滞留型固定配合剤（例８）の平均疼痛スコアを示すグラフである。

本明細書中で使用する用語「投与又は摂取」は、患者又は対象に投与される有効成分を含有する製剤の用量の投与を意味する。

本明細書中で使用する用語「１０ミラーゼ（ｍｙｌａｓｅ）」は、数千グルコース単位から作られているグルコースの線状ポリマーを意味する。

本明細書中で使用する用語「結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」は、任意の従来既知の薬学的に許容可能なバインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ワックスなどを指す。前記結合剤の混合物も使用できる。好ましい結合剤は、２５，０００〜３，０００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンなどの水溶性材料である。結合剤は概ね、コアの総重量の約０〜約４０％、好ましくは約３〜約１５％を構成し得る。一実施形態において、コア中における結合剤の使用は任意である。

用語「生物学的同等性又は生物学的同等性の」は、医薬同等物又は医薬代替物中の有効成分又は有効部分が、適切に計画された試験において同様な条件下で同一モル用量で投与される場合に、薬物作用部位において利用可能となる比率及び程度に有意差がないことと定義する。標準的な方法によって決定されるＧＡＢＡ類似体のバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）が、同一用量のＧＡＢＡ類似体を含む第２の経口投与可能な剤形の約８０〜約１２５％である確率は約９０％以上であり、標準的な方法によって測定されるＧＡＢＡ類似体の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が、第２の経口投与可能な剤形の約８０〜約１２５％である確率は約９０％以上である。

本明細書中で使用する用語「臨床効果」は、好適なスケール、例えば、ＷＯＭＡＣグローバルスコア、Ｌｉｋｅｒｔスケール又はＶＡＳスコアを使用して測定される、試験対象が経験する疼痛に対する臨床的有効性である。

本明細書中で使用する「放出制御」は、第１の１回１日の放出制御剤形中の薬物のかなり緩やかな放出速度、又はインビボで単位時間当たりに実質的に制御された方法で薬物を制御可能に放出する少なくとも１種の手段を意味するものと定義する。薬物の放出速度は、剤形の特徴によって、及び／又は生理的条件若しくは環境条件単独によってではなく生理的条件又は環境条件と組み合わさって制御される。

本明細書中で使用する、「放出制御剤形」又はＧＡＢＡ類似体若しくはオピオイドの「放出制御」を示す剤形という用語は、薬物を比較的一定の速度で放出し、且つ約２４時間にわたって有効薬物の治療域内において経時的に実質的に不変であり続ける有効薬物の血漿濃度を提供する、１日１回投与される剤形を意味するものと定義する。

本明細書中で使用する用語「架橋１１ミラーゼ」は、互いに連結されたアミラーゼ単位を意味する。

本明細書中で使用する用語「被覆」は、フィルム又は被膜などの薬学的に許容可能な遅延被覆を意味する。

用語「持続放出の候補」は、配合により延長放出様式とするための候補となる薬物の全ての特性、例えば、短い排出半減期とその結果としての１日１回超の投薬、より良好な臨床結果を達成し且つ即時放出に関連する副作用を回避するなどのために延長様式で投与される単回投与製品などを包含する。

本明細書中で使用する、「遅延放出剤形」又は薬物の「遅延放出」を示す剤形という用語は、投与直後でなく、しばらく経ってから薬物を実質的に放出する、１日１回投与される剤形を意味するものと定義する。遅延放出剤形は、薬物吸収の開始前に時間遅延をもたらす。このような剤形は望ましくは、遅延放出コートでコーティングされる。

本明細書中で使用する用語「剤形」は、医薬又は有効薬物の用量が含まれている固体経口医薬製剤又は系を意味するものと定義する。剤形は望ましくは、例えば、少なくとも１種の徐放剤形、例えば、種々の徐放型、例えば、浸透制御放出剤形、浸食制御放出剤形、溶解制御放出剤形、拡散制御放出剤形、放出制御マトリックスコア、少なくとも１つの放出緩徐化（ｒｅｌｅａｓｅ−ｓｌｏｗｉｎｇ）コートでコーティングされている放出制御マトリックスコア、腸溶性剤形、少なくとも１つの遅延放出コートで囲まれている１つの持続剤形、カプセル剤、ミニ錠剤、カプレット剤、コーティングされていないミクロ粒子、放出緩徐化コートでコーティングされているミクロ粒子、遅延放出コートでコーティングされているミクロ粒子、又はこれらの任意の組み合わせを含む。本出願との関連において、本明細書中に記載される剤形は、必要としている患者を治療するための、有効量のＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む前記で定義された剤形を意味する。

本明細書中で使用する用語「有効量」は、患者の治療が、治療をしない場合に比較して有効であるのに十分な投与量を意味する。

本明細書中で使用する、「吸収増強剤形」又は薬物の「吸収増強」を示す剤形という用語は、同様な条件への曝露時に、薬物の量が同じか又はより多い他の剤形と比較して、薬物のより高い放出及び／又はより高い吸収を示す剤形を意味するものと定義する。

内部固体粒子相及び外部固体連続相中に存在する「延長放出材料」という用語は、１種若しくは複数の親水性ポリマー及び／又は１種若しくは複数の疎水性ポリマー及び／又は１種若しくは複数の他の型の疎水性材料（例えば、１種又は複数のワックス、脂肪族アルコール及び／又は脂肪酸エステル）を指す。内部固体粒子相中に存在する「延長放出材料」は、外部固体連続相中に存在する「延長放出材料」と同じであってもよいし、又は異なっていてもよい。

本明細書中で使用する、「延長放出剤形」又は薬物の「延長放出」を示す剤形という用語は、１日１回投与される剤形であって、薬物を緩徐に放出することによって、薬物の血漿濃度が長期間にわたって治療的なレベルに維持され、その結果として持続放出剤形が２４時間にわたって治療有用性を示す剤形を意味するものと定義する。

用語「ＦＤＡガイドライン」は、本特許出願の出願時点で米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されていたガイダンス、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ（非特許文献１）を指す。米国保健福祉省食品医薬品局医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）のＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ（非特許文献２）を、２００５年９月８日の附属ラベルと共に、その全体を本明細書中に組み入れる。

本明細書中で使用する用語「ＧＡＢＡ類似体（ＧＡＢＡ Ａｎａｌｏｇ又はＧＡＢＡ Ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、カルシウムチャネルα−２−δ受容体と結合するＧＡＢＡ類似体の少なくとも１つの型を意味するものと定義し、これには、チアガビン、プレガバリン、ガバペンチンなどが含まれるが、これらに限定するものではない。これらには、各ＧＡＢＡ類似体基体、ＧＡＢＡ類似体の個々に光学活性エナンチオマー、例えば、（＋）又は（−）型のＧＡＢＡ類似体、そのラセミ混合物、活性代謝産物、その薬学的に許容可能な塩、例えば、ＧＡＢＡ類似体の酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。酸付加塩を形成するのに一般に使用される酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような薬学的に許容可能な塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、１３ｍｙｌａｓｅ１３ｅ、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸エステル、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩（ｂｕｔｙｎｅ−１，４−ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，６−二酸塩（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩（ｂｕｔｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。塩基付加塩としては、無機塩基、例えば、アンモニウム又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから得られるものが挙げられる。したがって、本発明の塩の調製において有用なこのような塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。

本明細書中で使用する用語「親水性ポリマー」には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ペクチン酸カリウム、カリウムペクチネート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）などが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書中で使用する用語「疎水性ポリマー」には、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アンモニオメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（商標）又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（商標））、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ（商標）又はＥｕｄｒａｇｉｔＳ（商標））、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５（商標））、メタクリル酸エステル中性コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ（商標））、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メタクリル酸エステル類コポリマー、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００（商標））、ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、それらの塩及びエステル（Ｇａｎｔｒｅｚ（商標））などが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書中で使用する用語「即時放出コート」は、インビトロ又はインビトロで剤形からのＧＡＢＡ類似体又はオピオイドの放出速度に実質的に又はそれほど影響を及ぼさないコートを意味するものと定義する。即時放出コートを構成する賦形剤は、徐放性、膨潤性、浸食性、溶解性、又は浸食性及び膨潤性を実質的に有さず、これは、コートの組成が、ＧＡＢＡ類似体又はオピオイドの放出速度に実質的な影響を及ぼさないことを意味する。

用語「教材」は、本発明の組成物の、指定用途としての実用性を伝えるのに使用できる出版物、記録、図表又は任意の他の表現手段を含む。本発明のキットの教材は、例えば、組成物を含む容器に添付してもよいし、又は組成物を含む容器と共に出荷してもよい。あるいは、教材及び組成物が受領者によって協同的に使用されることを意図して、教材は容器とは別に出荷してもよい。

本明細書中で使用する用語「医薬」は、医薬として有効な化合物を患者に投与するのに好適な医薬組成物を意味する。

本明細書中で使用する用語「平均最大血漿濃度」（Ｃ_ｍａｘ）は、ＧＡＢＡ類似体又はオピオイドの最大血漿濃度の算術平均を意味する。

本明細書中で使用する用語「平均血漿濃度」は、ＧＡＢＡ類似体又はオピオイドの算術平均血漿濃度を意味する。

本明細書中で使用する、「放出調節剤形」又は薬物の「放出調節」を示す剤形と言う用語は、時間経過及び／又は部位の薬物放出特性が、即時放出剤形によっては提供されない治療的目標又は利便性の目標を達成するように設計された剤形を意味するものと定義する。放出調節剤形又は剤形は典型的には、薬物の血漿濃度を即座に増加させ、その濃度が少なくとも２４時間にわたって薬物の治療域内で実質的に一定であり続けるように設計する。あるいは、放出調節剤形は望ましくは、薬物の血漿濃度を即時増加させ、一定であり続けることができなくても血漿濃度が少なくとも２４時間にわたって治療域内であり続けるような速度で低下するように設計する。

本明細書中で使用する用語「多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）」又は「微小粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ）」は、複数の薬物含有単位、例えば、ミクロスフェア、球状粒子、マイクロカプセル、粒子、ミクロ粒子（ｍｉｃｒｏ ｐａｒｔｉｃｌｅ）、顆粒、スフェロイド、ビーズ、ペレット又は小球体を意味するものと定義する。

本明細書中で使用する用語「オピオイド又はオピエート」は、オピオイド受容体に作用することによって生体学的応答を引き出す任意のものを意味する。これらは、本発明において有用なオピオイド作動薬を含むがこれらに限定されず、その例としては、アルフェンタニル、アキソマドール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドール、前記のいずれかの混合物又は塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。

本明細書中で使用する用語「疼痛及び疼痛関連状態」は、神経因性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、及び背痛、筋骨格痛、閉鎖性脊椎炎（Ｅｎｃｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、若年性関節リウマチ、片頭痛、歯痛、腹痛、虚血性疼痛、術後痛又は麻酔若しくは手術条件による疼痛を含むがこれらに限定されない、医学的状態による全ての疼痛と定義する。

用語「通路」は、開口部、オリフィス、ボア、孔、弱い部分、又は浸食されて剤形から薬物を放出するための浸透通路を形成する信頼できる要素、例えば、ゼラチンプラグを含む。

用語「薬学的に許容可能な誘導体」は、ＧＡＢＡ類似体又はオピオイドの種々の医薬等価異性体、エナンチオマー、塩、水和物、多形体、エステルなどを意味する。

本明細書中で使用する用語「疾患の予防」は、疾患の臨床発症前における、疾患発生リスクのある個人の管理及びケアと定義する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生に抗することであり、症状又は合併症の発症を予防する又は遅延させるため並びに関連する疾患、状態又は障害の発生を予防する又は遅延させるための有効化合物の投与を含む。

本明細書中で使用する用語「膨潤性ポリマー」は、体液の存在下で膨潤するポリマーを指す。定義された薬物製剤中に存在する場合に、所与のポリマーが膨潤する可能性もあるし又は膨潤しない可能性もあると理解される。

本明細書中で用語「徐放（性）」は、有効成分の放出が本質的に緩徐である、即時放出以外の任意の放出製剤に適用される。これは、医薬に関連して同義で使用される種々の用語、例えば、延長放出、遅延放出、持続放出、放出制御、時限放出、特異的放出、長期放出及び標的放出などを含む。

本明細書中で使用する、「持続放出剤形」又は薬物の「持続放出」を示す剤形という用語は、１日１回投与される剤形であって、投与後に治療用量を提供するのに十分な薬物の放出を可能にし、次いで長期間にわたって緩やかな放出を可能にし、それによって持続放出剤形が２４時間にわたって治療的有用性を提供する剤形を意味するものと定義する。

本明細書中で使用する用語「疾患の治療」は、疾患、状態又は障害が発生している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態又は障害に抗することである。治療は、疾患、状態又は障害を排除又は制御するため及び疾患、状態又は障害に関連する症状又は合併症を軽減するための有効化合物の投与を含む。

本明細書中で使用する用語「１日２回の経口医薬組成物」は、必要としている患者に１日２回投与される任意の製剤と定義する。

用語「治療有効量」は、最適以下の量を含む、哺乳動物における生物学的応答を引き出す量を意味する。

内部固体粒子相及び／又は外部固体連続相に用いることができる他の疎水性材料としては、ワックス、例えば、蜜ろう、カルナウバろう、ミクロクリスタリンワックス及びオゾケライト；脂肪族アルコール、例えば、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールなど；及び脂肪酸エステル、例えば、グリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、ベヘン酸グリセリル、水素化ヒマシ油などが挙げられるが、これらに限定するものではない。

本剤形に使用するのに好適なポリマーは、線状ポリマー、分岐ポリマー、デンドリマー又はスターポリマーであることができ、合成親水性ポリマー並びに半合成及び天然親水性ポリマーを含む。ポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであってもよく、コポリマーである場合には、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーのいずれであってもよい。本発明において有用な合成親水性ポリマーとしては、ポリアルキレンオキシド、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール及びポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；セルロースポリマー；アクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマー、並びにそれらのコポリマー及びエステル（好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル及びそれらのコポリマーの相互から又はそれらと追加のアクリレート種、例えば、アクリル酸アミノエチルとから形成されたそれらのコポリマー及びエステル）；無水マレイン酸コポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）、例えば、ポリアクリルアミド自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）及びポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）、例えば、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）及びそれらのコポリマー；ポリオール、例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に高分岐ポリグリセロール）、１つ又は複数のポリアルキレンオキシドで置換されているプロピレングリコール及びシクロプロパングリコール、例えば、モノ−、ジ−及びトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−及びジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、並びにモノ−及びジポリ−オキシエチル化トリメチレングリコール；ポリオキシエチル化ソルビトール及びポリオキシエチル化グルコース；ポリ（メチルオキサゾリン）及びポリ（エチルオキサゾリン）を含むポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリ酢酸ビニル自体並びにエチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなどを含むポリ酢酸ビニル；１８ｍｙｌａｓｅ１８ｅｓ、例えば、ポリエチレンイミン；澱粉及び澱粉系ポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；多糖類ガム；ゼイン；並びにシェラック、アンモニア処理シェラック、シェラック−アセチルアルコール及びシェラックｎ−ブチルステアレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。

本発明は、治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を開示する。ＧＡＢＡ類似体の例には、プレガバリン及びガバペンチンが含まれ、オピオイドの例には、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、タペンタドール、アキソマドール及びファキセラドールが含まれる。

本発明は更に、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高１８ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形を提供する。ＧＡＢＡ類似体の例には、プレガバリン及びガバペンチンが含まれ、オピオイドの例には、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール、タペンタドール、アキソマドール及びファキセラドールが含まれる。

コアは少なくとも１種のマトリックスを含み、ＧＡＢＡ類似体はマトリックスから緩徐に放出される。具体的な実施形態において、コアの１つのマトリックスは、標準的な方法によって調製される、以下に詳述する架橋高１９ミラーゼ澱粉である。コアの形成は、構成要素層を混合し、それらを圧縮して圧縮コアにすることによって行う。コアの重量は、錠剤重量の約１０％〜約８０％であることできる。好ましい実施形態において、コアは、錠剤を作るのに使用するＧＡＢＡ類似体の量に応じて、２６％〜３３％である。ＧＡＢＡ類似体は、総組成物の約１０％〜約９０％であることができる。具体的な実施形態において、第１の放出層中のＧＡＢＡ類似体の量は、錠剤中に存在する総ＧＡＢＡ類似体の５０％又は約５０％であり、オピオイドは、剤形中に存在する総オピオイドの１００％又は約１００％である。例えば、１５０ｍｇのＧＡＢＡ類似体（プレガバリン）投与製剤中７５ｍｇ又は１５０ｍｇのＧＡＢＡ類似体（ガバペンチン）投与製剤中約５０％とタペンタドール１００ｍｇ。本発明の別の実施形態において、１００ｍｇのＧＡＢＡ類似体（ガバペンチン）投与製剤中５０ｍｇ又は１５０ｍｇのＧＡＢＡ類似体（ガバペンチン）投与製剤中約５０％。ＧＡＢＡ類似体は、コアの総重量の約１〜約９０ｗｔ．％、好ましくは第１の放出層の総組成物の約１０〜約７０ｗｔ．％、より好ましくは第１の放出層の総組成物の約２０〜約６０重量％、おそらく最も多くの場合は第１の放出層の総組成物の約３０〜約５０ｗｔ．％の範囲のレベルで存在する。オピオイド（タペンタドール）は、第２の放出層の約１０％〜約９０％で存在する。

コアは少なくとも１種のマトリックスも含み、オピオイドはマトリックスから緩徐に放出される。具体的な実施形態において、コアの１つのマトリックスは、標準的な方法によって調製される、以下に詳述する架橋高１９ミラーゼ澱粉である。コアの形成は、構成要素層を混合し、それらを圧縮して圧縮コアにすることによって行う。コアの重量は、錠剤重量の約１０％〜約８０％であることができる。好ましい実施形態において、コアは、錠剤を作るのに使用するオピオイドの量に応じて、２６％〜３３％である。オピオイドは、総組成物の約１０％〜約９０％であることができる。具体的な実施形態において、第１の放出層中のオピオイドの量は、錠剤中に存在する総オピオイドの５０％又は約５０％である。例えば、１００ｍｇのオピオイド（タペンタドール）投与製剤中５０ｍｇ又は１５０ｍｇのＧＡＢＡ類似体（ガバペンチン）投与製剤中約５０％と１５０ｍｇのＧＡＢＡ類似体。オピオイドは、コアの総重量の約１〜約９０ｗｔ．％、好ましくは第１の放出層の総組成物の約１０〜約７０ｗｔ．％、より好ましくは第１の放出層の総組成物の約２０〜約６０ｗｔ．％、おそらく最も多くの場合は第１の放出層の総組成物の約３０〜約５０ｗｔ．％の範囲のレベルで存在する。

コアの少なくとも１種のマトリックスは、架橋高２０ミラーゼ澱粉であり、第１の放出層の約１０重量％〜約９０重量％を構成する。特定の一実施形態において、第１の放出層は合計約１４０ｍｇであり、そのうち約７５ｍｇが架橋アミラーゼであり、ＧＡＢＡ類似体は約７５ｍｇであり、したがって、マトリックスは第１の放出層の約４９重量％を構成する。しかし、第１の放出層のマトリックス対第１の放出層の有効成分の比（ｗ／ｗ）は、約０．１〜約１０、又は約０．５〜約５、又は約１〜約４、又は約１〜約３及び約１．５〜約２．５である。本発明において想定される第１の放出層は任意選択で、当技術分野で知られている薬学的に許容可能な担体又はビヒクル；矯味矯臭剤；着色剤；バインダー；保存剤；滑沢剤、澱粉、充填剤、流動促進剤、界面活性剤などを含んでいてもよく、それらは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（１９７０年）（非特許文献３）に見られる。

コアの第２の放出層は、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンと任意選択で第１の放出層の有効医薬成分（複数可）との物理的混合物を含む。好ましい一実施形態において乾式圧縮によって調製される第２の層はまた、架橋高２０ミラーゼ澱粉を含むことができる。下記の詳細な実施形態において、ポリビニルピロリドンは、第２の層の約４５重量％を構成する。第２の層は、約２３％のキサンタンガムを含む。オピオイドは、第２の放出層の約３０〜約７０重量％で存在する。

本発明は、ＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、剤形が胃内に少なくとも４時間残る医薬組成物を開示する。本発明によれば、組成物は好ましくは、治療有効量のＧＡＢＡ類似体及び治療有効量のオピオイド又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、ＧＡＢＡ類似体は好適には５〜８００ｍｇ／投与単位、特に５０、１００、２００、３００、４００〜１０００ｍｇ／投与単位の範囲であり、オピオイドは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇで存在し、前記剤形は、１日１回又は１日２回の投与に好適である。正確な投与量は、剤形中に使用するオピオイドによって異なる。例えば、タペンタドールは、剤形中に約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇで存在でき、オキシコドンは、剤形中に約２５ｍｇ〜約１００ｍｇで存在できる。

本発明は更に、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２１ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が少なくとも１種のオピオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む固体剤形を提供する。

本発明は更に、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２１ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含み、前記第２の放出層がポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの物理的混合物を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む固体剤形を提供する。

本発明は更に、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２１ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形であって、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、０時間に最初に存在するＧＡＢＡ類似体の１０％〜３０％／時が０〜２時間で放出される医薬剤形を提供する。

本発明は更に、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜被覆と、ｃ）膜がコーティングされたコアを含む封入用コートとを含む医薬剤形であって、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、０時間に最初に存在するＧＡＢＡ類似体の１０％〜３０％／時が０〜２時間で放出される医薬剤形を提供する。

本発明は更に、ＧＡＢＡ類似体又はその塩が埋め込まれた架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む圧縮された第１の放出層と、第２の放出マトリックス中に少なくとも１種のオピオイドを含む第２の放出層とを含むコアを含む固体剤形を提供する。より好ましくは、剤形は、架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む第１の放出層に分散されたＧＡＢＡ類似体約５ｍｇ〜５００ｍｇと、第２の放出マトリックス中に少なくとも１種のオピオイド約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む第２の放出層とを含む。

本発明は更に、ＧＡＢＡ類似体又はその塩が埋め込まれた架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む圧縮された第１の放出層と、第２の即時放出マトリックス中に少なくとも１種のオピオイドを含む第２に放出層とを含むコアを含む固体剤形を提供する。より好ましくは、剤形は、架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む第１の放出層に分散されたＧＡＢＡ類似体約５ｍｇ〜５００ｍｇと、第２の即時放出マトリックス中に少なくとも１種のオピオイドを約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む第２の放出層とを含む。

本発明は更に、ＧＡＢＡ類似体又はその塩が埋め込まれた架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む圧縮された第１の放出層と、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、バインダー、オピオイドの物理的混合物を含む第２の放出層とを含むコアを含む徐放性錠剤であって、第１の放出層／第２の放出層の比（ｗ／ｗ）が約０．２〜０．６である徐放性錠剤を提供する。

本発明は更に、４時間毎、又は６時間毎、８時間毎、１２時間毎、又は１８時間毎、又は２４時間毎の期間にわたって使用するための固体剤形であって、製剤が、架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む第１の徐放性マトリックス中に分散されたＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、及び第２の徐放性マトリックス中に少なくとも１種のオピオイドを含む第２の放出層を含む圧縮コアと、前記コアを含むコートとを含む固体剤形を提供する。

本発明は、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２２ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、バインダー、少なくとも１種のオピオイドの物理的混合物を含み、第１の放出層／第２の放出層の比（ｗ／ｗ）が約０．２〜０．６であり、第１の放出層中のＧＡＢＡ類似体対第２の放出層中のオピオイドの比が約０．７〜約１であるコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む徐放性錠剤を開示する。

本発明は、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２３ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、バインダー、少なくとも１種のオピオイドの物理的混合物を含み、第１の放出層／第２の放出層の比（ｗ／ｗ）が約０．２〜０．６であり、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドンの比（ｗ／ｗ）が約６：４〜９：１であるコアと、（ｂ）前記コアを含むコートとを含む徐放性錠剤を開示する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、胃内に少なくとも４時間保持されてＧＡＢＡ類似体を長時間にわたって放出するＧＡＢＡ類似体を含む固体投与製剤であって、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２３ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の徐放性マトリックス中に少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、ＧＡＢＡ類似体約５〜約８００ｍｇ及びオピオイド約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇを含む固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、胃内に少なくとも４時間保持されてＧＡＢＡ類似体を長時間にわたって放出するＧＡＢＡ類似体を含む固体投与製剤であって、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、架橋高２３ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が任意選択で、第２の徐放性マトリックス中にＧＡＢＡ類似体を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記第１の層がＧＡＢＡ類似体約５〜約８００ｍｇを含み、前記第２の層がオピオイド約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇを含む固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、胃内に少なくとも４時間保持されてＧＡＢＡ類似体を長時間にわたって放出するＧＡＢＡ類似体を含む固体投与製剤であって、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、架橋高２４ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含み、第２の放出層が、第２の徐放性マトリックス中に少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記第１の層がオピオイド約２．５〜約５００ｍｇを含み、前記第２の層がＧＡＢＡ類似体約５ｍｇ〜約８００ｍｇを含む固体投与製剤を包含する。

治療有効量のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む剤形は、ＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを少なくとも１２時間にわたって送達する二重層組成物であることができる。二重層組成物は、速放性（ｒａｐｉｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）部分として、オピオイドを放出する少なくとも１つの層を含む。治療有効量のＧＡＢＡ類似体、オピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形はまた、ＧＡＢＡ単独又はＧＡＢＡ類似体のいずれか及びオピオイド、例えば、タペンタドール若しくはオキシコドン並びに制御放出賦形剤としての架橋高２４ミラーゼ澱粉を含む持続放出部分を規定する、第１の層に隣接する第２の層を含む。当業者ならば、本発明の二重層組成物が、代表的且つ例示的であることがわかる。二重層剤形は、錠剤、カプレット剤又はオボイドを含む種々の形状及び形態を取ることができ、コーティングされていてもいなくてもよい。好ましい形態は、錠剤である。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２４ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイド又はＧＡＢＡ類似体を含み、第３の放出層が任意選択で、ＧＡＢＡ類似体又はオピオイドのいずれかを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む剤形を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高２５ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイド又はＧＡＢＡ類似体を含み、第３の放出層が任意選択で、ＡＮＤＡ拮抗剤を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む剤形を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、ａ）少なくとも２つの放出層、即ち、架橋高２５ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含み、前記層の１つの放出層がポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンの物理的混合物を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む剤形を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、少なくとも３つの放出層を含むコアであって、ＧＡＢＡ類似体又はオピオイドが放出層の少なくとも１つに分散されているコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む剤形を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２５ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドが、アルフェンタニル、アキソマドール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドールからなる群から選択される固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドがアキソマドールである固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドがタペンタドールである固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドがトラマドールである固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドがモルヒネである固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２７ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドがファキセラドールである固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２７ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、前記オピオイドがオキシコドンである固体投与製剤を包含する。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、架橋高２７ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層、第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む第２の放出層、及び第３の放出層を含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む固体投与製剤を包含する。例示的な組み合わせとしては、以下のものが挙げられる：ＧＡＢＡ類似体としてのプレガバリンとオピオイドとしてのタペンタドール、ＧＡＢＡ類似体としてのガバペンチンとオピオイドとしてのタペンタドール、ＧＡＢＡ類似体としてのプレガバリンとオピオイドとしてのトラマドール、ＧＡＢＡ類似体としてのガバペンチンとオピオイドとしてのトラマドール、ＧＡＢＡ類似体としてのプレガバリンとオピオイドとしてのアキソマドール、ＧＡＢＡ類似体としてのガバペンチンとオピオイドとしてのアキソマドール、ＧＡＢＡ類似体としてのプレガバリンとオピオイドとしてのファキセラドール、ＧＡＢＡ類似体としてのガバペンチンとオピオイドとしてのファキセラドール、ＧＡＢＡ類似体としてのプレガバリンとオピオイドとしてのモルヒネ、ＧＡＢＡ類似体としてのプレガバリンとオピオイドとしてのオキシコドン。

本発明の少なくとも１つの実施形態は、長時間にわたる放出のためのＧＡＢＡ類似体及びオピオイドを含む固体投与製剤であって、前記製剤が、ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が第２の放出マトリックス中にオピオイドを含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜パウチ又は分包と、ｃ）封入用コートとを含み、例示的なＧＡＢＡ類似体がプレガバリン、ガバペンチン、チアガビンであり、例示的なオピオイドがアキソマドール、タペンタドール、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール及びファキセラドールである固体投与製剤を包含する。

一実施形態において、剤形は、コアを収容するために使用される膨張性で浸透性の膜を使用する。この膜は、胃液などの体液を吸収することができ、拡散による又は任意選択で浸透作用の使用による、制御された量のＧＡＢＡ類似体又はオピオイドの緩徐で連続的な放出を行うことができる。好適なプラスチック又はワックス様ポリマー材料は、特に親水性材料、例えば、メチルセルロース若しくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはエチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース若しくはエチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドンとポリビニルアルコールとの混合物、無水フタル酸／ポリヒドロキシアルコールを基材とする樹脂、ウレタン樹脂、ポリアミド、シェラックなどである。完全に（９７％超）加水分解されたポリビニルアルコールが好ましい。この膜は、予め形成されたパウチ又は分包であることができる。

このような膜をコーティングしたコアに、好適なフィルムコーティング材料を用いて、体液との接触時に崩壊するコートを施す。被覆材料としては、親水性セルロース誘導体、例えば、セルロースエーテル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース若しくは特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物若しくはポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、シェラックとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、ポリ酢酸ビニル若しくはポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとのコポリマーが挙げられ、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体と水不溶性エチルセルロースとの混合物を使用できる。被覆を硬ゼラチンカプセルと置き換えることも可能である。

本発明の更なる実施形態は、経口的に投与できる経口剤形又は直腸剤形若しくは舌下剤形若しくは頬側剤形を提供することである。

顆粒剤、スフェロイド剤、ペレット剤、多粒子剤、カプセル剤、パッチ錠剤、分包剤、放出制御懸濁剤、又はこのような顆粒剤、スフェロイド剤、ペレット剤若しくは多粒子を組み入れる任意の他の好適な剤形も、本発明の一部である。

以下の例は、ＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する本発明を例示するために示す。前記剤形は胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である。これらの例は、本発明の範囲を決して限定しない。他の処方又は賦形剤を用いて配合を変更できる方法は、当業者には周知である。
製造方法：架橋アミロース
２９ミラーゼの架橋は、文献において周知であり、アミラーゼの所望の架橋は、ＢＩＯＣＨＩＭＩＥ １９７８、６０、５３５〜５３７頁（非特許文献４）に記載された方法を用いて実施できる。２９ミラーゼの架橋は、文献において周知である。例えば、所望の架橋は、Ｍａｔｅｅｓｃｕら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８５年、１８、７９〜９１頁（非特許文献５）に記載されたようにして、アルカリ媒体中で２９ミラーゼをエピクロルヒドリンと反応させることによって制御できる。例えば、架橋２９ミラーゼは、アルカリ媒体中で２９ミラーゼをエピクロロヒドリンなどの架橋剤と反応させることによって生成される。同様に、同じようにして、２９ミラーゼは、２，３−ジブロモプロパノールで架橋させることもできる。

米国特許第５，４５６，９２１号公報（特許文献１２）は、直接圧縮による錠剤の調製のための放出制御賦形剤として特に有用であることが知られている、架橋度が１〜１０の架橋２９ミラーゼを開示している。低溶解性薬物の溶解速度を増大させるために、架橋２９ミラーゼで作られる錠剤中にα−アミラーゼを組み入れることができることも知られている（ＷＯ９４／０２１２１（特許文献３１））。

架橋度が６〜３０の架橋２９ミラーゼは更に、直接圧縮による錠剤の調製のためのバインダー及び／又は崩壊賦形剤として有用であることが知られている（ＷＯ９４／２１２３６（特許文献３２））。この生成物の結合性は、澱粉よりも確実に優れていることが報告されている。架橋３０ミラーゼの結合性及び放出制御性の質は、製造に使用される澱粉中に存在する３０ミラーゼの架橋度及び相対量に密接に関連する。

前述の全てのこれらの特許及び公開された出願においては、架橋３０ミラーゼの実験室規模の製造方法が開示されている。この方法は、遊星型ミキサー中において、７０％ｗ／ｗ超の３０ミラーゼを含有するトウモロコシ澱粉からなる製品（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって販売され、３０ミラーゼと称されている）をアルカリ媒体中でエピクロロヒドリンと反応させることからなる。得られた生成物は、ブフナー漏斗上でアセトン溶液で洗浄し、純粋なアセトンを用いて乾燥させる。架橋高３０ミラーゼ澱粉１Ｋｇを製造するには、アセトン約４０Ｋｇが必要である。澱粉の処理にアルコール及び／又はアセトンを使用すると、３０ミラーゼ画分が複雑になることが周知である。

反応器中の３０ミラーゼに対するエピクロロヒドリンの比を変えることによって、種々の架橋度を得ることができる。架橋３０ミラーゼと薬物との乾燥混合物の直接圧縮によって調製された錠剤は、溶液中で膨潤し、薬物の持続放出を示す。マトリックスの架橋度に応じて、種々の膨潤度が得られる。３０ミラーゼの架橋度を増加させると、まず薬物放出時間が増加し、続いて薬物放出時間が減少する。ピーク薬物放出時間は、架橋値が７．５の場合に観察される。架橋度を更に増加させると、浸食プロセスの結果として、架橋３０ミラーゼ錠剤からの薬物放出が加速される。架橋度が７．５以上の場合は、３０ミラーゼの架橋度を増加させると、薬物放出時間が減少する。１１超の架橋度に関しては、膨潤ポリマーマトリックスが、インビトロで約９０分間にわたって崩壊を示す。本発明者らは驚くべきことに、２，３−ジブロモプロパノール及びエピクロルヒドリンから選択される架橋剤で架橋された３０ミラーゼのポリマー（３０ミラーゼ１００ｇを架橋するのに架橋剤約０．１〜約１０ｇが使用された）が、ＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む徐放性製剤の調製に好適であることを見出した。

例示的な製造方法：この方法は、ゼラチン化、ゼラチン化された高アミラーゼ澱粉の架橋、副生物の除去及び熱処理によって、望ましい性質を有する架橋アミラーゼを得ることを含む。

高アミラーゼ澱粉１．２Ｋｇを含有するスラリーを、水２．６５Ｋｇを混合することによって調製し、スラリーを十分に混合した。このスラリーに、１１．９％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム溶液１．９７Ｋｇを水面下に導入した。２００Ｌ ＧＯＡＶＥＣ（登録商標）結晶化タンク中で５０℃において２０分間、ゼラチン化を行った。前記ステップにおいて回収されたゼラチン化高３１ミラーゼ澱粉１．２Ｋｇ中に、激しく撹拌しながら、エピクロロヒドリン５０ｇを導入した。反応は、５０℃で１時間行った。反応後、反応媒体を６０℃の水５Ｋｇで希釈し、混合物を酢酸溶液（３７．５％ｗ／ｗ）で中和して、８未満のｐＨを得た。中和された生成物を、５０℃の水５Ｋｇで希釈し、冷却し、４℃に保持した。前記ステップから回収された生成物を、撹拌しながら、５０℃の水で希釈した。６０ｍｉｌの開口部と細孔径が５００００Ｄａの２５平方フィートの面とを有する６中空糸ポリスルホン膜を装着したＡＬＦＡ−ＬＡＶＡＬ（著作権）装置モデルＵＦＳ−６を用いて、透析を行った。５０℃の水を平均５０Ｋｇ用いて、酢酸ナトリウムなどの副生物を全て除去した。次いで、得られた生成物を、限外濾過及びｐによって３．８％ｗ／ｗまで濃縮した。回収された生成物を、４℃まで冷却し、次のステップまで同温度に保持した。簡潔に前述したように、薬物放出制御のための賦形剤として有用となるのに必要な、調製された架橋高３１ミラーゼ澱粉の性質は、驚くべきことに、噴霧乾燥の直前にスラリーに加える熱処理に依存する。この依存性を実証するために、前記で開示したようにして調製された架橋高３１ミラーゼ澱粉を種々の温度（１００〜５０℃）で処理した。好ましい温度は９０℃である。前述のようにして調製した架橋アミラーゼスラリーを、約５分間、絶えず撹拌しながら９０℃に加熱した。次いで、反応物を撹拌しながら５０℃に冷却し、内部温度が３００℃及び外部温度１２０℃である、アトマイザーディスクを装着した水分蒸発能５０Ｋｇ／時のＮｉｒｏ噴霧乾燥機モデルＰ６．３中で、固形分３．８％で噴霧乾燥した。乾燥架橋３１ミラーゼ粉末は、プレガバリン又はガバペンチンなどのＧＡＢＡ類似体、モルヒネ又はタペンタドール又はオキシコドンなどのオピオイド及び少なくとも１種の医薬賦形剤を含む医薬剤形であって、１日１回又は１日２回の投与に好適な医薬剤形の調製に好適な放出制御賦形剤である。

製造方法：コア
第１の放出層
ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が、架橋高３２ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形。具体的な実施形態において、コアのマトリックスは、前記方法に従って調製した架橋高３２ミラーゼ澱粉である。

第１の放出マトリックスの形成は、成分を混合ししてから混合物を圧縮して第１の放出マトリックス層を形成することによって行う。第１の放出マトリックスの重量は、約１０％〜約８０％であることができる。本発明において記載される特定の実施形態は、１５０ｍｇのプレガバリンを含有し、第１の放出マトリックスは錠剤の総重量の約２６％である。更に別の実施形態において、錠剤は、３００ｍｇのプレガバリンを含有し、第１の放出マトリックスは、錠剤の総重量の約３３％を構成する。更に別の実施形態において、錠剤は、６００ｍｇのプレガバリンを含有し、第１の放出マトリックスは、錠剤の総重量の３３％を占める。本発明の特定の実施形態は、プレガバリンを含有する第１の放出マトリックスを含み、第１の放出マトリックスは、錠剤中に存在する総プレガバリンの約１０％〜９０％を含有し、例えば、プレガバリンは、錠剤総重量の約４５％又は約５０％である。

具体的な実施形態において、マトリックスは、第１の放出マトリックス層の約１０〜約９０重量％を構成し、即ち、第１の層のマトリックスの、第１の放出マトリックス層の活性成分に対する比（ｗ／ｗ）は、約０．１〜約１０、又は約０．２〜約９、又は約０．２〜約８、又は約０．３〜約７、又は約０．４〜約６、又は約０．５〜約５、又は約０．６〜約４、又は約０．７〜約４、又は約１〜約４、又は約１〜約３、及び約１．５〜約２．５である。

場合によっては、当業者に知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１４版（１９７０年）（非特許文献３）に見られる担体又はビヒクルを、任意選択でコアに含ませてもよい。これらには、他の好適なバインダー、流動促進剤、滑沢剤、染料、甘味剤、微結晶セルロース、澱粉、架橋澱粉、架橋ポリ（ビニルピロリドン）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；矯味矯臭剤；着色剤；バインダー；保存剤が含まれ；界面活性剤又は矯味矯臭剤も含めることができる。ＧＡＢＡ類似体及び少なくとも１種の医薬賦形剤を含ませる。

例；前記方法に従って調製された架橋３３ミラーゼを、コロイド状二酸化ケイ素と混合し、＃３０メッシュスクリーナーに通した。同様に、前記方法に従って調製した架橋３３ミラーゼを、＃３０メッシュスクリーナーに通した後に、ブレンダー中でプレガバリンと混合した。ステアリン酸マグネシウム及び水素化植物油タイプＩは、別々に＃３０メッシュスクリーンを通して篩い分けし、ブレンダーに加える。架橋３３ミラーゼとコロイド状二酸化ケイ素のブレンドを、架橋３３ミラーゼ−プレガバリンブレンド及び＃３０メッシュスクリーンに通した水素化植物油とブレンドし、他の成分とブレンドした。これが、第１の放出層を構成する。

第２の放出層
この第２の放出マトリックス層は、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンと、タペンタドールを含む第２の放出マトリックス層の有効医薬成分（複数可）との物理的混合物を含む。第２の放出マトリックスはまた、前述のようにして調製した架橋高３３ミラーゼ澱粉及び他の任意選択の成分を含んでいてもよい。第２の放出マトリックス層の重量は、総組成物の重量の任意の百分率であることができ、例えば、本発明の錠剤の約１０％〜約９０％、例えば、約２０％〜約９０％（ｗ／ｗ）、若しくは約２５％〜約９０％、若しくは約３０％〜約８５％、若しくは約３５％〜約８５％、若しくは約４０％〜約８５％、若しくは約４５％〜約８５％、若しくは約４５％〜約９０％、若しくは約５０％〜約９０％若しくは約５０％〜約８５％、若しくは約５５％〜約９０％、若しくは約５５％〜約８５％、若しくは約５５％〜約８０％、若しくは約６０％〜約９０％、若しくは約６０％〜約８５％、若しくは約６０％〜約８０％、若しくは約６０％〜約７５％、若しくは約６５％〜約９０％、若しくは約６５％〜約８５％、若しくは約６５％〜約８０％、若しくは約６５％〜約７５％、又は約６５％若しくは約７０％若しくは約７５％である。

第２の放出マトリックス層中のポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物の重量百分率は、広範囲の値を有することができる。詳細には、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物は、第２の放出マトリックス層の約１０〜９０ｗｔ．％、好ましくは約２０〜約８０ｗｔ．％又は約３０〜約６０ｗｔ．％であることができる。本発明の詳細な実施形態において、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（著作権）ＳＲは、プレガバリン約３１重量％及びキサンタンガム約２３重量％である第２の放出マトリックスの約４５重量％を構成する。

ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物中のポリ酢酸ビニルの、ポリビニルピロリドンに対する重量比は、広範囲の値であることができる。好ましくは、このような比は、約６：４〜９：１、より好ましくは約７：３〜６：１、更に好ましくは約８：２である。ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン混合物中のポリ酢酸ビニル成分の分子量は、広範囲の値を有することができる。例えば、ポリ酢酸ビニルの平均分子量は、約１００〜約１０，０００，０００、又は約１，０００〜約１，０００，０００、又は約１０，０００〜約１，０００，０００、又は約１００，０００〜約１，０００，０００、又は約４５０，０００である。同様に、ポリビニルピロリドンの平均分子量は、約１００〜約１０，０００，０００、又は約１，０００から約１，０００，０００、又は約５，０００から約５００，０００、又は約１０，０００から約１００，０００、又は約５０，０００であることができる。

ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンの混合物は、製薬業界における当業者に周知の技術に従って種々の方法で調製できる。例えば、この混合物は、ポリビニルピロリドン及びポリ酢酸ビニル並びに他の成分の粉末を単に混合することによって調製できる。本発明の好ましい一実施形態において、このような混合物は、ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドン溶液のコロイド状分散液の噴霧乾燥粉末である。この混合物には任意選択で、安定剤、流動促進剤などを添加してもよい。場合によっては、担体又はビヒクルは当業者に知られているものであり、バインダー、流動促進剤、滑沢剤、染料、甘味剤、微結晶セルロース、澱粉、架橋澱粉、架橋ポリ（ビニルピロリドン）及びカルボキシメチルセルロースナトリウム；矯味矯臭剤；着色剤；バインダー；保存剤が含まれ；界面活性剤又は矯味矯臭剤も挙げられる。本発明に好適な結合剤としては、植物抽出物、ガム、合成若しくは天然多糖類、ポリペプチド、アルギン酸塩、合成ポリマー又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。それらは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１４．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（１９７０年）（非特許文献３）に容易に見出すことができる。これらは、ゲル化剤として使用するのに好適な他の植物抽出物（例えば、これらに限定するものではないが、寒天、イスパキュラ、サイリウム、マルメロ（ｃｙｄｏｎｉａ）、セラトニア又はその混合物）を包含する。ゲル化剤として使用するのに好適な合成ポリマーとしては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー及びそれらのコポリマー又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明の好ましい一実施形態において、ゲル化剤は、ガム、例えば、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントガム又はそれらの混合物、ＰＥＯ ７，０００，０００及びＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍである。本発明の最も好ましい一実施形態において、キサンタンガムを使用する。

ＫｏｌｌｉｄｏｎＲ（商標）ＳＲの一部をブレンダー中に入れ、コロイド状二酸化ケイ素、タペンタドールなどのオピオイド（＃３０メッシュスクリーナーを備えたＫａｓｏｎ Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通した後の）と混合する。キサンタンガム及び水素化植物油タイプ１（＃３０メッシュスクリーンを通して篩い分け）をブレンダーに加え、全ての成分を一緒にブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０メッシュスクリーンを通して篩い分けし、他の成分とブレンドして、第２の放出層を調製した。

これが、第２の放出層を構成する。

第３の放出層（任意選択）
第３の放出層は任意選択であり、当技術分野において知られている方法に従って容易に調製できる。任意選択である有効作用剤、膨張性ポリマー、希釈剤及び他の添加剤を混合し、乾式造粒、湿式造粒又は直接圧縮のいずれかによって更に加工することができる。例えば、本発明の一実施形態において、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びポリビニルピロリドンをミキサー中で混合し、圧縮して、第３の放出層とした。第３の放出層は、タペンタドールなどのオピオイドを即時放出層として含むことができる。

本発明の別の実施形態においては、タペンタドール、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びポリビニルピロリドンをミキサー中で混合することによって第３の層を形成し、それを圧縮して第３の放出層として、即時放出層を形成する。

本発明の別の実施形態においては、オキシコドン、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びポリビニルピロリドンをミキサーで混合し、圧縮して第３の放出層として、即時放出層を形成した。

本発明の別の実施形態においては、アキソマドール、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム及びポリビニルピロリドンをミキサーで混合し、圧縮して第３の放出層として、即時放出層を形成した。
第４の放出不活性層（任意選択）
本発明の医薬剤形は任意選択で、不活性層を含むことができる。不活性層の構成要素は、従来技術と容易に識別される。不活性層は、有効成分を含まず、例えば、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００及びポリピロリドンからなることができる。不活性層は、当技術分野において知られている単純な圧縮技術によって調製し、第１の放出層、第２の放出層及び任意選択で第３の放出層と共に使用されて、後述のコアを形成する。

製造方法：コア
組成物、例えば、第１の放出層、第２の放出層、第３の放出層（任意選択である）及び不活性層の組成物を造粒し、回転圧縮を用いて個々の層の顆粒を圧縮して、錠剤を形成する。組成物を直接圧縮によって加工する場合には、組成物のブレンドはそれぞれ、ロータリープレスを使用して圧縮することができる。放出層の順序は重要でない。例えば、本発明の一実施形態においては、架橋高３６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層を、不活性層上に圧縮された、徐放性マトリックス中に分散されたオピオイドを含む第２の放出層上に圧縮する。本発明の別の実施形態においては、架橋高３６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層を、徐放性マトリックス中に分散されたオピオイドを含む第２の放出層の下であって不活性層の上に圧縮する。本発明の別の実施形態においては、架橋高３６ミラーゼ澱粉を含む徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含む第１の放出層を、ＧＡＢＡ類似体若しくはオピオイド又は両方のいずれかを任意選択で含む第３の放出層上に圧縮された、徐放性マトリックス中に分散されたオピオイドを含む第２の放出層上に圧縮し、３層全てを不活性層上に圧縮する。

製造方法：コート
コアのコーティングは、当技術分野で知られている技術によって実施する。コーティング溶液は、各処方錠剤に応じて、既知の乳化重合技術を使用して調製した。

例えば、本発明の一実施形態において、コーティング溶液の調製は、細孔形成剤を水に溶解させ、水不溶性ポリマーの分散液をそれに加え、次いで、水溶液化合物が水性分散液中に溶解されるまでこれら２つを混合することによって行う。コーティングは、約５〜約２５％ｗ／ｗ、好ましくは約１０〜約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０〜約１５％ｗ／ｗの範囲の固形分を含む。被膜は、水不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリ酢酸ビニル、ニトロセルロース、ブタジエンスチレンコポリマー及び水不溶性メタクリレートコポリマーを含むことができるフィルムであることができる。一部の実施形態においては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １２．５を使用できる。本発明の別の実施態様においては、ｐＨ約４．０未満では不溶性であるが、ｐＨ７．０超ではで可溶性であるポリマーも使用する。このようなポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ １２．５ Ｐ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０ Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００−５５、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ ３０ Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ Ｄ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＭＡＥ ３０ Ｄ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど並びにそれらの混合物が含まれる。好ましい一実施形態では、分散液の形態の水性エチルセルロースを使用する。

製造方法：膜パウチ
ポリビニルアルコール（ＥＭＤ ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）、米国薬局方（ＵＳＰ））１０ｇ、水９０ｍｇ及びグリセロール３．１ｇを混合し、９５℃に加熱した。高温ポリビニル溶液を、室温に冷却し、ガラス板上に延展して、厚さ約１００μｍの薄い柔軟な可撓性フィルムを形成した。このフィルムを好適に切断して、固体剤形のサイズに応じて適切なサイズのパウチ又は分包を調製した。パウチを使用して、コーティングされた圧縮コアを封入した。

本発明による剤形は、コアを取り囲む被膜を含む。好ましい一実施形態において、これは、コアからの薬物の放出制御を可能にし得る通路を任意選択で含むことができ、通路の例は周知であり、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号（特許文献３３）、米国特許第３，９１６，８９９号（特許文献３４）、米国特許第４，０３４，７５８号（特許文献３５）、米国特許第４，０７７，４０７号（特許文献３６）、米国特許第４，７８３，３３７号（特許文献３７）及び米国特許第５，０７１，６０７号（特許文献３８）に記載されている。通路を穿孔することにより、水性環境との接触時に、穿孔通路を通って水が入り、内部構成要素を膨潤させ、その表面に圧力を加え、最終的に穿孔表面から被膜を破裂させるようにすることができる。

細孔の直径は、コートの破裂の際に実質的な遅延が起こらないように選択する。好ましくは、細孔直径は約５００〜約１０００μｍである。本明細書中においては、細孔形成剤とは、使用水性環境への暴露時に溶解によってその場で微孔性被膜を形成する固体又は液体の作用剤と定義する。使用できる細孔形成剤には、約２０００ダルトン未満の分子量を有する水溶性化合物及び親水性ポリマーが含まれる。

本発明において使用できる細孔形成剤は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属、遷移金属塩、有機化合物などからなる群から選択できる。細孔形成材料の例としては、アルカリ金属塩、例えばそれらに限定するものではないが、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなどが挙げられる。アルカリ土類金属塩の例としては、リン酸カルシウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。遷移金属塩の例としては、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、フッ化マンガン、フルオロケイ酸マンガンなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。有機脂肪族油の例としては、ジオール及びポリオール、芳香族油（ジオール及びポリオールを含む）、並びに他のポリオール、例えば、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコールなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。更に、有機化合物も、細孔形成剤として使用できる。本発明の被膜組成物中に使用する最も好ましい細孔形成剤は、糖アルコール、最も好ましくはマンニトールから選択される。親水性ポリマーも細孔形成剤として使用でき、それらは、ビニルポリマー、セルロース誘導体、ポリエチレングリコールなど及びそれらの混合物からなる群から選択される。

例１
プレガバリン１５０ｍｇ及びタペンタドール５０ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表１の処方に従って調製した。

例２
プレガバリン３００ｍｇ及びタペンタドール１００ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表２の処方に従って調製した。

例３
プレガバリン１５０ｍｇ及びタペンタドール５０ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表３の処方に従って調製した。

例４
ガバペンチン１５０ｍｇ及びタペンタドール５０ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表４の処方に従って調製した。

例５
プレガバリン３００ｍｇ、タペンタドール１００ｍｇ及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表５の処方に従って調製した。

例６
ガバペンチン１５０ｍｇ及びモルヒネ５０ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表６の処方に従って調製した。

例７
ガバペンチン１５０ｍｇ及びオキシコドン５ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表７の処方に従って調製した。

例８
プレガバリン７５ｍｇ及びタペンタドール５０ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表８の処方に従って調製した。

例９
プレガバリン１５０ｍｇ及びタペンタドール７５ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表９の処方に従って調製した。

例１０
プレガバリン３００ｍｇ及びタペンタドール１００ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表１０の処方に従って調製した。

例１１
ガバペンチン１００ｍｇ及びトラマドール１００ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表１１の処方に従って調製した。

例１２
ガバペンチン３００ｍｇ及びアキソマドール１００ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表１２の処方に従って調製した。

例１３
プレガバリン１５０ｍｇ及びタペンタドール５０ｍｇ並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形を、以下の表１３の処方に従って調製した。

溶解試験
表１及び２に従って調製した例１と２の溶解プロフィールを、表１４に示す。本発明者らは、薬物の投与後に少なくとも１２時間にわたってプレガバリンの徐放性プロフィールを達成するためには、インビトロの放出速度が好ましくは、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながら測定された場合に、以下のプレガバリン放出速度に相当することを見出した。本発明の医薬組成物が示す溶解プロフィールは、以下の通りである。

プレガバリンの１０〜４０％が、測定開始後０〜約２時間で製剤から放出され、プレガバリンの約３０〜６０％が測定開始後２〜約７時間で製剤から放出され、プレガバリンの約５０〜８０％が測定開始後７〜約１２時間で製剤から放出され、プレガバリンの約８０〜１００％が約２０時間の測定後に製剤から放出され、又は好ましくは、
プレガバリンの１５〜３５％が測定開始後２時間で製剤から放出され、プレガバリンの約４０〜６０％が測定開始後７時間で製剤から放出され、プレガバリンの約６０〜８０％が測定開始後１２時間で製剤から放出され、プレガバリンの約８５〜１００％が約２０時間の測定後に製剤から放出され、又は、
プレガバリンの２０〜４０％が測定開始後２時間で製剤から放出され、プレガバリンの約４０〜６０％が測定開始後７時間で製剤から放出され、プレガバリンの約６０〜８０％が測定開始後１２時間で製剤から放出され、プレガバリンの約８５〜１００％が約２０時間の測定後に製剤から放出される。

例８、９及び１０を、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ装置中で３７℃、１００ｒｐｍにおいて擬似胃液（０．１Ｎ塩酸）中でインビトロの溶解試験に供した。溶解プロフィールを、以下の図２に示す。

バイオアベイラビリティ試験
１）プレガバリンからの薬物動態パラメーター、２）３つの有効性成分含量（ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）（１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び６００ｍｇ）間における用量比例関係、２）１×３００の例９と２×１５０のＬｙｒｉｃａの比較バイオアベイラビリティ試験を査定するために、バイオアベイラビリティ試験を行った。本発明の徐放性組成物の２００ｍｇ投与量の比較バイオアベイラビリティ試験を、市販のＬｙｒｉｃａと比較した。

各試験において、合計２０人の対象を登録し、彼ら全員に薬物を以下のように無作為に投与した。

試験は、オープンな（対照群を設定しない）単一用量又は定常状態の、無作為化三元クロスオーバー計画であった。各試験は２つの治療相を含み、各相は、各投与間の少なくとも７日間の休薬期間によって隔てた。ラテン方格法によって無作為に割り当てられた前記２つの投与計画の１つを受けるように、対象を無作為化した。全ての対象が２つの投与計画を全て受けるまで、各対象は、ランダム化された配列に従って各投与計画にクロスオーバーさせた（各投与計画は２１週間隔てた）。血液サンプルを、収集の２時間以内に遠心分離し、血漿を分離させ、アッセイを行うまで１０℃以下で凍結した。当業者に知られている標準的な技術を用いて、ＨＰＬＣ分析を行った。

用量比較
表は、ＧＡＢＡ類似体（プレガバリン）の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、プレガバリン及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む本発明の医薬剤形の用量７５ｍｇ（例８）、用量１５０ｍｇ（例９）及び用量３００ｍｇ（例１０）について示している。データは、例８、９及び１０の胃内滞留型剤形中のプレガバリンの投与量がプレガバリンの吸収速度及び吸収度に関して用量比例的であることを明らかにした。

臨床試験
実験データは、疼痛の治療において、ＧＡＢＡ類似体とオピオイドの間における著明な鎮痛改善を実証した。これは、臨床診療において、より良好な疼痛軽減と、オピオイドに関連するより少ない副作用を示すと考えられる。

目的：これは、術後疼痛のある患者において、プレガバリンとタペンタドールの１：１の固定配合剤の単一用量を、プレガバリン及びタペンタドール単独と比較する、無作為化二重盲検並行群間比較試験である。

この４つのアーム間の無作為化二重盲検並行群間比較試験の第一の目的は、術後疼痛のある患者において、プレガバリンとタペンタドールの固定用量配合剤の鎮痛効果をプレガバリン又はタペンタドール単独と比較して、μオピオイド鎮痛薬の相加活性を判定することである。

第二の目的は、プレガバリンとタペンタドールの配合剤のあらゆる副作用を更に評価することである。

試験の型：介入
試験計画：割り付け：無作為化
対照：実薬対照（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）
エンドポイント分類：有効性試験
介入モデル：並行割り付け
遮蔽化：二重盲検（対象、治験責任医師）
主目的：治療
患者数：４０
アーム数：３

主要評価項目：本研究の第一の目的は、術後疼痛のある患者において、プレガバリンとタペンタドールの固定配合剤の鎮痛効果をプレガバリン及びタペンタドール単独と比較して、μオピオイド鎮痛薬の相加活性又は相乗活性を判定することである。［時間フレーム枠：疼痛薬に対する３回目の要求までの時間］［安全性の問題としての指定：なし］
二次評価項目：一緒に投与される場合にモルヒネとメタドンの配合剤による副作用があるか否かを判定すること。［時間フレーム：３０分毎に査定］［安全性の問題として指定：あり］

選択基準（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ）及び除外基準：
選択基準：
後腹膜リンパ節郭清
１ｍｇの持続点滴及び１０分毎に１ｍｇのＰＣＡによる術後鎮痛を計画
年齢１８歳以上
英語を話す
本試験への参加に関するインフォームドコンセントを受けている
除外基準：
プレガバリン又はタペンタドールに過敏症があることがわかっている患者
過去又は現在において薬物乱用歴がある患者
長いオピオイド治療歴のある患者
３ヵ月を超える期間にわたって鎮痛薬の連日使用を必要とした慢性疼痛歴のある患者
予定された手術から１ヶ月以内にオピオイド治療歴のある患者
クレアチニン・クリアランス５０ｍｇ／ｋｇ未満（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用）
データ収集を損なうほどの神経疾患又は精神疾患（医師の見解による）

測定方法：術後の最初の３日以内に、我々は、ＶＡＳ（視覚的アナログスケール）によってＰＯＰ、不安及び疼痛緩和の強度を評価した。これらのスケールは、０〜１０の段階的な横線で構成し、２つの端点（「疼痛なし」−「最悪の疼痛」、「不安なし」−「最大の不安」、及び「疼痛緩和なし」−「全面的な疼痛緩和」）を前側に付けた。患者が鎮痛剤投与の直前の査定時に経験している疼痛及び不安のレベルを数値化するために、患者に質問を行った。疼痛緩和は、鎮痛剤投与の４５分後に、この注射直前に示された疼痛のスコアと比較して評価した。しかし、ＰＯＰのスコアと疼痛緩和のスコアは、密接な関係があるので、本明細書中にはＰＯＰのみを報告する。心拍数（橈骨動脈脈）と呼吸数の査定は、看護婦が１分間行った。平均血圧（ＭＢＰ）は、腕の周囲に自動血圧計を取り付けて測定した。最初の評価は、患者が麻酔から回復したばかりであって回復室から出される直前の、時間０（Ｈ_０）と定義する時間に行った。次いで、最初の２４時間は３時間毎に、次の４８時間は６時間毎に、即ち、術後７２時間（Ｈ_７２）まで査定を行った。全体として、我々は、各術後基準に対して患者当たり１７個のデータポイントを収集した。

統計分析：各パラメーターの中央評価（ｍｅｄｉａｎ ｒａｔｅ）を、査定時間毎に判定した。その場合、最高中央スコアに相当する時間を、全パラメーターについて判定できた。無痛の中央レベルに相当するより早い時間も確定した。患者によって示されるスコア間の差が、術後の査定時間に応じて有意であることを立証するために、次に、ノンパラメトリック検定であるフリードマン検定を用いた。Χ２検定を用いてＰ≦０５の値を有意とした。収集したデータはまた、各患者について時間の関数としてプロットした。これにより、各患者においてＰＯＰの評価と他の基準の評価とを個別に比較できた。これらの比較のために、ノンパラメトリックなスピアマン相関係数を用いた。Ｐが０．０５未満の場合に、１７の相関が有意であるとみなされた。

図６は、術後疼痛を測定の期間に対して示している。これらのデータは、本発明の剤形が、個々の薬物と比較して、より速く且つより良好な疼痛緩和をもたらすことを明白に実証している。

本発明の好ましい実施形態（ｅｍｂ）は、以下の通りである：
ｅｍｂ−１．）治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形。

ｅｍｂ−２．）治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法。

ｅｍｂ−３．）治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、０時間に最初に存在するＧＡＢＡ類似体の平均で１０％〜３０％／時が０〜２時間で放出される医薬剤形。

ｅｍｂ−４．）ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が少なくとも１種のオピオイド及び任意選択で少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形。

ｅｍｂ−５．）ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が少なくとも１種のオピオイド及び任意選択で少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法。

ｅｍｂ−６．）ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の徐放性マトリックス中にオピオイドを含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜パウチと、ｃ）封入用コートとを含む医薬剤形であって、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形。

ｅｍｂ−７．）ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の徐放性マトリックス中にオピオイドを含む圧縮コアと、ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜パウチと、ｃ）封入用コートとを含む医薬剤形であって、１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形を投与することによる障害の治療方法。

ｅｍｂ−８．）オピオイドが即時放出型である、ｅｍｂ−１の医薬剤形。

ｅｍｂ−９．）オピオイドが徐放型である、ｅｍｂ−１の医薬剤形。

ｅｍｂ−１０．）ａ）少なくとも２つの層を含むコアであって、第１の放出層が、少なくとも１種の徐放性マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、０時間に最初に存在するＧＡＢＡ類似体の平均で１０％〜３０％／時が０〜２時間で放出される医薬剤形。

ｅｍｂ−１１．）ａ）少なくとも２つの層を含むコアであって、第１の放出層が、少なくとも１種の徐放性マトリックス中に分散されたＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、ＧＡＢＡ類似体の１０〜４０％が測定開始後０〜約２時間で放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約３０〜６０％が測定開始後２〜約７時間で放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約５０〜８０％が測定開始後７〜約１２時間で放出され、
ＧＡＢＡ類似体の約８０〜１００％が約２０時間の測定後に放出される医薬剤形。

ｅｍｂ−１２．）ＧＡＢＡ類似体の放出が二相性である、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１０の医薬剤形。

ｅｍｂ−１３．）第２の放出層が、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１０の医薬剤形。

ｅｍｂ−１４．）第２の放出層が、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、バインダー（ｂｉｎｄｅｒ）、ＧＡＢＡ類似体の物理的混合物を含み、第１の放出層／第２の放出層の比（ｗ／ｗ）が約１．０〜約０．１である、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１０の医薬剤形。

ｅｍｂ−１５．）４時間毎、又は６時間毎、８時間毎、１２時間毎又は２４時間毎の期間にわたる使用のための、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１４の医薬剤形。

ｅｍｂ−１６．）第１の放出層若しくは第２の放出層のいずれか又は両方が圧縮によって調製される、ｅｍｂ−１の医薬剤形。

ｅｍｂ−１７．）ａ）少なくとも２つの層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種の徐放性マトリックス中に分散されたＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイド及び任意選択で少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形の調製方法であって、第２の放出層が、別に調製された前記第１の放出層の上に圧縮される方法。

ｅｍｂ−１８．）放出層の数が少なくとも２つであり、層の順序が重要でない、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１７の医薬剤形。

ｅｍｂ−１９．）約５〜約８００ｍｇのＧＡＢＡ類似体及び約１〜約５００ｍｇのオピオイドを含む、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１８の医薬剤形。

ｅｍｂ−２０．）ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−１９の医薬剤形は、必要とする患者に投与される場合に、ＧＡＢＡ類似体の最大血漿中濃度（Ｔ_ｍａｘ）までの平均時間が約４〜約１６時間の範囲であり、１日１回又は１日２回の投与に好適である。

ｅｍｂ−２１．）前記ＧＡＢＡ類似体がプレガバリン、ガバペンチン及びチアガビンであり、オピオイドがアキソマドール、モルヒネ、オキシコドン、タペンタドール、ファキセラドール及びトラマドールである、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−２０の医薬剤形。

ｅｍｂ−２２．）前記ＧＡＢＡ類似体が、プレガバリン、ガバペンチン及びチアガビンからなる群から選択され、オピオイドが、アルフェンタニル、アキソマドール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドールからなる群から選択され、剤形が、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である、ｅｍｂ−１〜ｅｍｂ−２０の医薬剤形。

ｅｍｂ−２３．）治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、前記オピオイドが徐放型又は即時放出型のいずれかであり、剤形が胃内に少なくとも４時間保持される医薬剤形。

ｅｍｂ−２４．）疼痛及び疼痛関連障害を治療するために、ＧＡＢＡ類似体、オピオイド及びＮＭＤＡ受容体拮抗剤並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形。

Claims (21)

1. 治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬剤形であって、胃内に少なくとも４時間保持され、そして１日１回又は１日２回の投与に好適である医薬剤形。
2. 治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、胃内に少なくとも４時間保持され、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、０時間に最初に存在するＧＡＢＡ類似体の平均で１０％〜３０％／時が０〜２時間で放出されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形。
3. ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が少なくとも１種のオピオイド及び、場合により、少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコート（ｃｏａｔ）とを含み、胃内に少なくとも４時間保持され、そして１日１回又は１日２回の投与に好適であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
4. ａ）少なくとも２つの放出層を含む圧縮コアであって、第１の放出層が、徐放性（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）マトリックス中に分散された少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の徐放性マトリックス中にオピオイドを含む圧縮コア；ｂ）前記コアを含む少なくとも１つの透過性膜パウチ；ｃ）封入用コートを含み、１日１回又は１日２回の投与に好適であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
5. オピオイドが即時放出型であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
6. オピオイドが徐放型であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
7. ａ）少なくとも２つの層を含むコアであって、第１の放出層が、少なくとも１種の徐放性マトリックス中に分散されたＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、０時間に最初に存在するＧＡＢＡ類似体の平均で１０％〜３０％／時が０〜２時間で放出されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
8. ａ）少なくとも２つの層を含むコアであって、第１の放出層が、少なくとも１種の徐放性マトリックス中に分散されたＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が、第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイドを含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含み、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ Ｉ装置を用いて５０ｍＭリン酸塩（ｐＨ６．８）中で５０〜１５０ｒｐｍで撹拌しながらインビトロで試験された場合に、
   ＧＡＢＡ類似体の１０〜４０％が測定開始後０〜約２時間で放出され、
   ＧＡＢＡ類似体の約３０〜６０％が測定開始後２〜約７時間で放出され、
   ＧＡＢＡ類似体の約５０〜８０％が測定開始後７〜約１２時間で放出され、
   ＧＡＢＡ類似体の約８０〜１００％が約２０時間の測定後に放出されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
9. ＧＡＢＡ類似体の放出が二相性である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
10. 第２の放出層が、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
11. 第２の放出層が、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、バインダー（ｂｉｎｄｅｒ）、ＧＡＢＡ類似体の物理的混合物を含み、第１の放出層／第２の放出層の比（ｗ／ｗ）が約１．０〜約０．１である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
12. ４時間毎、又は６時間毎、８時間毎、１２時間毎又は２４時間毎の期間にわたる使用のための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
13. 第１の放出層若しくは第２の放出層のいずれか又は両方が圧縮によって製造される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
14. 放出層の数が少なくとも２つであり、層の順序が重要でない、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
15. ＧＡＢＡ類似体約５〜約８００ｍｇ及びオピオイド約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
16. 必要とする患者に投与される場合にＧＡＢＡ類似体の最大血漿中濃度（Ｔ_ｍａｘ）までの平均時間が約４〜約１６時間の範囲であり、１日１回又は１日２回の投与に好適であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
17. 前記ＧＡＢＡ類似体がプレガバリン、ガバペンチン及びチアガビンからなる群から選択され、オピオイドがアキソマドール、モルヒネ、オキシコドン、タペンタドール、ファキセラドール及びトラマドールからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
18. 前記ＧＡＢＡ類似体が、プレガバリン、ガバペンチン及びチアガビンからなる群から選択され、オピオイドが、アルフェンタニル、アキソマドール、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、ファキセラドール、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、タペンタドール及びトラマドールからなる群から選択され、剤形が、胃内に少なくとも４時間保持され、１日１回又は１日２回の投与に好適である、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
19. 治療有効量の少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体、少なくとも１種のオピオイド及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含み、前記オピオイドが徐放型又は即時放出型のいずれかであり、剤形が胃内に少なくとも４時間保持されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
20. 疼痛及び疼痛関連障害を治療するために、ＧＡＢＡ類似体、オピオイド及びＮＭＤＡ受容体拮抗剤並びに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
21. ａ）少なくとも２つの放出層を含むコアであって、第１の放出層が少なくとも１種の徐放性マトリックス中に分散されたＧＡＢＡ類似体を含み、第２の放出層が第２の放出マトリックス中に分散された少なくとも１種のオピオイド及び、場合により、少なくとも１種のＧＡＢＡ類似体を含むコアと、ｂ）前記コアを含むコートとを含む医薬剤形の製造方法であって、第２の放出層が、別に製造された前記第１の放出層の上に圧縮される方法。

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