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JP2016505586A - 増殖性疾患および自己免疫疾患の治療に使用するための非対称ピロロベンゾジアゼピンニ量体 - Google Patents

増殖性疾患および自己免疫疾患の治療に使用するための非対称ピロロベンゾジアゼピンニ量体 Download PDF

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JP2016505586A JP2015548633A JP2015548633A JP2016505586A JP 2016505586 A JP2016505586 A JP 2016505586A JP 2015548633 A JP2015548633 A JP 2015548633A JP 2015548633 A JP2015548633 A JP 2015548633A JP 2016505586 A JP2016505586 A JP 2016505586A
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Abstract

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
式中：Ｒ2は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、または式ＩＩｃのものであり：（ａ）式中、ＡはＣ5-7アリール基であって、かつ以下のいずれかであり（ｉ）Ｑ1は単結合であり、かつＱ2は単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、かつｎは１〜３であり；または（ｉｉ）Ｑ1は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＱ2は単結合である；（ｂ）式中；ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよび無置換のＣ1-2アルキルから選択される；（ｃ）式中、Ｑは、ＯＨ、ＳＨ、およびＮＲNから選択され、かつＲNは、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、Ｘは以下からなる群より選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、（式（ｘ））、（式（ｙ））、ＮＨＲN、式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択される；かつ以下のいずれかであり：Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ12は以下からなる群より選択され：（ｉａ）Ｃ5-10アリール基、この基は以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により随意に選択される：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル、およびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；（ｉｄ）式中、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、およびシクロプロピルから選択され、この場合Ｒ12基の炭素原子の合計数は５以下である；（ｉｅ）式中、Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、かつ他方は、以下から選択される：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；ならびに（ｉｆ）式中、Ｒ24は、以下から選択される：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、Ｒ12は、（式（ｚ））であり、式中、Ｒ26aおよびＲ26bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル（これらのアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で随意に置換される）から選択されるか；または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨである場合、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される；Ｒ6およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、随意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、およびＣ5-20アリール基から選択され；Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；Ｒ’’は、Ｃ3-12アルキレン基であって、この鎖は途中に１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2はＨまたはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香環、例えばベンゼンまたはピリジンが存在していてもよく；ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ9と同一の群から選択され；以下のいずれかである：（Ａ）Ｒ20はＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：（ｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または（ｉｉ）Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または（ｉｉｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである；あるいは（Ｂ）Ｒ10はＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：（ｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または（ｉｉ）Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または（ｉｉｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである。

Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）類、および標的指向性結合体へのそれらの導入に関する。本発明のＰＢＤ類は、混合二量体となっており、二量体中、片方のＰＢＤ部分は、イミンまたはそれと等価な基を有し、他方のＰＢＤ部分は、アミンまたはアミド基いずれかを有する。本発明のＰＢＤ類は、Ｃ２位にある置換基を介して細胞結合剤と連結している。
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがある；好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在するＰＢＤが多数報告されており、多数の合成経路が開発されて多様な類似体が合成されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９４， ４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ， Ｄ． ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｄ．Ｅ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ２０１１ １１１（４）， ２８１５−２８６４）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４０， １４５−１４８（１９８７））、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３７， ２００−２０６（１９８４））， ＤＣ−８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ ５８−１８０ ４８７；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｒｉｔ．， ２６， ７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３３， ６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡおよびＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ９１−９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， ７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ２９９２−２９９３（１９８８））、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２５， ４３７−４４４（１９７２））が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである：
Figure 2016505586
ＰＢＤは、その芳香環Ａおよびピロロ環Ｃともに置換基の数、種類および位置、ならびにＣ環の飽和度が異なる。Ｂ環中には、ＤＮＡのアルキル化を担う求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかが存在する。既知の天然物のすべては、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）配置を有し、これはＣ環からＡ環の方に見て右回りのねじれを与える。これは、Ｂ−型ＤＮＡの小溝に対して、イソヘリシティーに適した三次元形状を与え、結合部位にぴったり合うフィットをもたらす（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；ＨｕｒｌｅｙおよびＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。小溝に付加体を形成する能力がＤＮＡプロセシングを妨げるため、抗腫瘍剤として使用される。
この分子の生物学的活性は、柔軟なアルキレンリンカーを介してそのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基により２個のＰＢＤ単位を結合させることによって増強できることが以前に開示された（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））。ＰＢＤ二量体は、配列選択的なＤＮＡ損傷、例えば、回帰性の５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’ストランド間架橋を形成すると考えられている（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）。ストランド間架橋が、その生物学的活性の主な原因であると考えられている。ＰＢＤ二量体の一例であるＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）は、
Figure 2016505586
 であり、近年癌ドメインにおいて第ＩＩ期臨床試験に入っている（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）；Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））。
ＷＯ２０１０／０４３８８０は、非対称二量体ＰＢＤ化合物を開示しており、この化合物は、各単量体のＣ２位にアリール基を有し、それらアリール基のうちの１つが、この化合物を別の部分に接続させるアンカーとなるように設計された置換基を有している。ＷＯ２０１１／１３０６１３は、これらのＰＢＤ二量体化合物を標的指向性結合体に導入することを開示する。ＷＯ２０１１／１３０６１６は、非対称二量体ＰＢＤ化合物を開示しており、この化合物は、一方の単量体がＣ２位にこの化合物を別の部分に接続させるアンカーとなるように設計された置換基を有するアリール基を有し、他方の単量体がＣ２位に非芳香族基を有する。これらの化合物を標的指向性結合体に導入することも開示される。同時継続国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７０２３３（２０１２年１０月１２日出願）は、さらに別の非対称二量体ＰＢＤ化合物を開示しており、この化合物は、この化合物を別の部分に接続させるアンカーとなるように設計された置換基を有する一方の単量体のＣ２位にプロピレニル基を有し、他方の単量体がＣ２位に芳香族または非芳香族基を有する。
２００２年に、Ｋａｍａｌが１つのＰＢＤにイミン結合および他のＰＢＤにアミド基を有するＰＢＤ二量体の合成および評価について記述し（Ｋａｍａｌ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４６７９−４６８８）、例えば、
Figure 2016505586
 であり、２００４年に、彼が１つのＰＢＤにイミン結合および他のＰＢＤにアミン基を有するＰＢＤ二量体の合成および評価について記述し（Ｋａｍａｌ，Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２（２００４）５４２７−５４３６）、例えば、
Figure 2016505586
 であり、この化合物はＤＮＡを架橋させることができないがいくらかの細胞毒性を有することが示された。
本発明の第一の態様は、以下の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含み：
Figure 2016505586
 式中：
Ｒ2は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、または式ＩＩｃのものであり：
Figure 2016505586
 式中、Ａは、Ｃ5-7アリール基であり、かつ以下のいずれかであり
（ｉ）Ｑ1が単結合であり、かつＱ2が、単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−（式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、かつｎは１〜３である）から選択され；または
（ｉｉ）Ｑ1が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＱ2が単結合であり；
Figure 2016505586
 式中；
ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよび無置換Ｃ1-2アルキルから選択され；
Figure 2016505586
 式中、Ｑは、ＯＨ、ＳＨ、およびＮＲNから選択され、かつＲNは、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され
Ｘは、以下からなる群より選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
Figure 2016505586
 ＮＨＲN（式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択される）；
かつ、以下のいずれかであり：
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ12は、以下からなる群より選択され：
（ｉａ）Ｃ5-10アリール基、この基は、以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換される：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル、およびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
Figure 2016505586
 式中、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、およびシクロプロピルから選択されるが、ただしＲ12基の炭素原子の合計数は、５以下である；
Figure 2016505586
 式中、Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、他方は、以下から選択され：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；ならびに
Figure 2016505586
 式中、Ｒ24は、以下から選択され：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、
Ｒ12は、Ｈまたは
Figure 2016505586
 であり、式中、Ｒ26aおよびＲ26bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、これらのアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で随意に置換され；または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨである場合、他方は、ニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｒ6およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；
群中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、随意置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、およびＣ5-20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；
Ｒ’’は、Ｃ3-12アルキレン基であり、この鎖は、途中に１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2は、ＨまたはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香環、例えばベンゼンまたはピリジンが存在していてもよく；
ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ9と同じ群から選択され；
以下のいずれかである：
（Ａ）Ｒ20は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは、両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：
（ｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＯＨまたはＯＲAであり、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または
（ｉｉ）Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または
（ｉｉｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＳＯzＭであり、式中、ｚは２または３であり、かつＭは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである；あるいは
（Ｂ）Ｒ10はＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：
（ｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＯＨまたはＯＲAであり、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または
（ｉｉ）Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨであり；または
（ｉｉｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＳＯzＭであり、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである。
すなわち、上記の選択肢（Ａ）および（Ｂ）により、以下の式（ＩＡ−ａ、ＩＡ−ｂ、ＩＢ−ａ、ＩＢ−ｂ）の化合物が可能である：
Figure 2016505586
 したがって、本発明の二量体は、一方の単量体にイミン結合を有し、このイミン結合は、カルビノールアミン、カルビノールアミンエーテル、または重亜硫酸基(bisulfite)の形で存在することが可能であり、他方の単量体に第二級／第三級アミンまたは（メチル）アミド官能基のいずれかを有する。
本発明の第２の態様は、増殖性疾患を処置するための医薬の製造における、本発明の第１の態様の化合物の使用を提供する。また、第２の態様は、増殖性疾患の治療に使用するための本発明の第１の態様の化合物も提供する。
当業者であれば、候補化合物が任意の特定の細胞型のための増殖状態を処置するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により与えられる活性を評価するために簡便に使用できるアッセイが以下の実施例に記載されている。
本発明の第３の態様は、以下に記載の方法の工程の少なくとも一つを含む、本発明の第１の態様の化合物を製造する方法を提供する。
本発明の第四の態様は、以下の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供し：
Figure 2016505586
 式中：
Ｒ22は、以下から選択され：
（ａ）式ＩＶａ：
Figure 2016505586
 式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2は、本発明の第一の態様で定義されるとおりであり；
（ｂ）式ＩＶｂ：
Figure 2016505586
 式中、ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、本発明の第一の態様で定義されるとおりであり；
（ｃ）式ＩＶｃ：
Figure 2016505586
 Ｌ4は、単結合および以下の群から選択され：
（ａ）：
Figure 2016505586
 式中、ｎは０〜３であり；
（ｂ）
Figure 2016505586
 式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり；
（ｃ）
Figure 2016505586
 式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり；および
（ｄ）
Figure 2016505586
 式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり、Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり、かつＦは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり；
Ｌ3は、以下のとおりであり：
Figure 2016505586
 式中、Ｘは、Ｌ3がアミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基であるようになっており；
Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、およびＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）から選択され；
かつＲ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ12、Ｒ’’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ10、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ20、Ｒ21a、およびＲ21bは、本発明の第一の態様で定義されるとおりである。
第五の態様において、本発明は、標的指向剤と連結したＰＢＤ二量体を含む結合体に関し、結合体中、ＰＢＤ二量体は、式Ｉのものであるか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である（上記参照）。
いくつかの実施形態において、結合体は、以下の式Ｖ：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p （Ｖ）
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的指向剤）であり、ＬＵはリンカー単位であり、Ｄは、薬剤単位、すなわちＰＢＤ二量体である（以下を参照）。下付き文字ｐは、１〜２０の整数である。したがって、結合体は、リンカー単位により少なくとも１つの薬剤単位と共有結合しているリガンド単位を含む。リガンド単位については、以下でより詳しく説明するが、これは標的部分に結合する標的指向剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分に結合（細胞結合剤）または注目している他の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、例えば、様々な癌および自己免疫疾患を治療する方法も提供する。これらの方法は、結合体の使用を包含し、結合体においてリガンド単位は、標的分子に特異的に結合する標的指向剤である。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド（抗体、抗体の抗原結合断片など）、または他の結合剤（Ｆｃ融合タンパク質など）が可能である。
本発明の結合体において、ＰＢＤ二量体Ｄは、式Ｉのものであるか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、ただしＸは、以下からなる群より選択され：*−Ｏ−+、*−Ｓ−+、*−ＣＯ2−+、*−ＣＯ−+、*−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−+、*−ＮＨＮＨ−+、*−ＣＯＮＨＮＨ−+、
Figure 2016505586
Figure 2016505586

Figure 2016505586
式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択され、アスタリスクは、薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、波線または+は、リンカー単位に結合する結合点を示す。
薬剤負荷は、ｐによって表され、これはリガンド単位（例えば抗体）あたりの薬剤分子の数である。薬剤負荷は、１〜２０薬剤単位（Ｄ）／リガンド単位（例えばＡｂ又はｍＡｂ）の範囲とすることができる。組成物において、ｐは組成物中の結合体（コンジュゲート）の平均薬剤負荷を表し、ｐは１〜２０の範囲にある。
本発明の第六の態様は、増殖性疾患を治療する医薬の製造における、本発明の第五の態様の結合体の使用を提供する。第六の態様は、増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の第五の態様の結合体も提供する。
当業者なら、候補の結合体が、どれか特定の細胞型について増殖性症状を治療できるかどうかを、容易に決定できる。例えば、特定の化合物がもたらす活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で説明する。
第七の態様において、本発明は、連結単位と連結したＰＢＤ二量体（上記参照）を含むリンカー・薬剤化合物（すなわち、薬剤・リンカー）に関連する。これらの薬剤・リンカーは、標的指向剤と連結したＰＢＤ二量体を含む結合体の合成用中間体として使用することができる。
これらの薬剤・リンカーは、以下の式ＶＩ：
ＬＵ−Ｄ （ＶＩ）
を有するか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中、ＬＵは、リンカー単位であり、Ｄは、薬剤単位、すなわちＰＢＤ二量体である。
本発明の薬剤・リンカーにおいて、ＰＢＤ二量体Ｄは、式Ｉのものであるか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であるが、ただしＸは、以下からなる群より選択される：*−Ｏ−q、*−Ｓ−q、*−ＣＯ2−q、*−ＣＯ−q、*−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−q、*−ＮＨＮＨ−q、*−ＣＯＮＨＮＨ−q、
Figure 2016505586
Figure 2016505586

Figure 2016505586
式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択され、アスタリスクは、薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、波線またはqは、リンカー単位に結合する結合点を示す。
いくつかの実施形態において、薬剤リンカーは上記に定義されるとおりの式ＩＩＩのものである。
定義
薬学的に許容されるカチオン
薬学的に許容される一価および二価のカチオンは，Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記述され、参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容されるカチオンは、無機または有機とすることができる。
薬学的に許容される一価の無機カチオンの例としては、Ｎａ+およびＫ+などのアルカリ金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される二価の無機カチオンの例としては、Ｃａ2+およびＭｇ2+などのアルカリ土類カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4 +）および置換されているアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2 +、ＮＨＲ3 +、ＮＲ4 +）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4 +である。
置換基
本明細書で用いられる語句「任意に置換される」は、置換されなくてもよく、または置換されてもよい親基に関する。
特に指示がない限り、本明細書で用いられる用語「置換された」は、１個以上の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書において従来の意味で使用され、親基に共有結合された化学的部分、または必要に応じて、親基に縮合される化学的部分を意味する。多種多様な置換基がよく知られており、様々な親基へのそれらの形成および導入方法もよく知られている。
置換基の例が以下でさらに詳細に記載される。
Ｃ1-12アルキル：本明細書で用いられる用語「Ｃ1-12アルキル」は、脂肪族または脂環式であってよく、飽和または不飽和でもよく（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分に関する。本明細書で用いられる用語「Ｃ1-4アルキル」は、脂肪族または脂環式であってよく、飽和または不飽和でもよく（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分に関する。したがって、用語「アルキル」には、以下に記述されるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が含まれる。
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）およびヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）およびｎ−ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ4）、イソ−ペンチル（Ｃ5）およびネオペンチル（Ｃ5）が挙げられる。
Ｃ2-12アルケニル：本明細書で用いられる用語「Ｃ2-12アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルケニル基の例としては、エチニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）およびヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ2-12アルキニル：本明細書で用いられる用語「Ｃ2-12アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ3-12シクロアルキル：本明細書で用いられる用語「Ｃ3-12シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記部分は、３〜７個の炭素原子、例えば、３〜７個の環原子を有する。
シクロアルキル基の例としては、以下から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）およびメチルシクロヘキサン（Ｃ7）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）およびメチルシクロヘキセン（Ｃ7）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
Ｃ3-20ヘテロシクリル：本明細書で用いられる用語「Ｃ3-20ヘテロシクリル」は、複素環化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関する。前記部分は、３〜２０個の環原子を有し、その内の１〜１０個が、環のヘテロ原子である。好ましくは、各環は、３〜７個の環原子を有し、その内の１〜４個が、環ヘテロ原子である。
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子またはヘテロ原子であるかに関わらず、環原子の数、または、環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いられる用語「Ｃ5-6ヘテロシクリル」は、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、以下から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、およびジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）、ならびに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類から誘導されるもの、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノースおよびキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ5）並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノースおよびタロピラノースなどのピラノース（Ｃ6）が挙げられる。
Ｃ5-20アリール：本明細書で用いられる用語「Ｃ5-20アリール」は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有するものに関する。本明細書で用いられる用語「Ｃ5-7アリール」は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が５〜７個の環原子を有するものに関し、本明細書で用いられる用語「Ｃ5-10アリール」は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が５〜１０個の環原子を有するものに関する。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
この文脈において、接頭辞（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6、Ｃ5-10等）は、炭素原子またはヘテロ原子であるかに関わらず、環原子の数、または、環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5-6アリール」は、５または６個の環原子を有するアリール基に関する。
環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子である。カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）およびピレン（Ｃ16）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
縮合環であって、そのうちの少なくとも一つが芳香環であるものを含むアリール基の例としては、インダン（例：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）およびアセアントレン（Ｃ16）から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含んでよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、以下から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；および
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）から誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）から誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；
およびアクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ1）フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）から誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）。
上記の基は、単独か別の置換基の一部かどうかを問わず、それら自体がそれら自体および以下に示す追加の置換基から選択される１個以上の基で任意に置換されてもよい。
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲであり、式中、Ｒはエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（以下に記述されるＣ1-7アルコキシ基ともいう）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基ともいう）であり、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
アルコキシ：−ＯＲであり、式中、Ｒは、アルキル基、例えばＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）および−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）であり、式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基であり、または、「環状」アセタール基の場合には、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する２個の酸素原子とともに合わされ、それらが結合する炭素原子とともに合わされ、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2および−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）であり、式中、Ｒ1はヘミアセタール置換基、例えばＣ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ17アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）であり、式中、Ｒ1およびＲ2はアセタールのために定義されたものと同様であり、Ｒは水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ケタール基の例としては−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）であり、式中、Ｒ1はヘミアセタールのために定義されたものと同様であり、Ｒは水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）および−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
オキソ（ケト−オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲであり、式中、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔおよび＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、アシル置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシル若しくはＣ1-7アルカノイルともいう）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルともいう）またはＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルともいう）、好ましくは、Ｃ1-7アルキル基である。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒはエステル置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒはアシルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2であり、式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-7アルキルアミノともいう）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基、または、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子とともに合わされ、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基は第１級（−ＮＨ2）、第２級（−ＮＨＲ1）または第３級（−ＮＨＲ1Ｒ2）としてよく、カチオン形態では、第４級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）としてよい。アミノ基の例としては、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および−ＮＨＰｈ次のものが挙げられるが、これらに限定されない。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、アミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびにＲ1およびＲ2が、それらが結合する窒素原子とともに合わされ、複素環式構造を形成するアミド基、例えば、ピペリジノカルボニル、モルフォリノカルボニル、チオモルフォリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2であり、式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基である。アミド基の例としては、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
アシルアミド（アシルアミノ）：ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2であり、式中、Ｒ1はアミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2はアシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1およびＲ2はともに例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルのように環状構造を形成してよい。
Figure 2016505586
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、式中、Ｒ1およびＲ2は独立してアミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2および−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3式中、Ｒ2およびＲ3は独立してアミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基であり、Ｒ1はウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは水素またはＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2および−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
テトラゾリル：４個の窒素原子および１個の炭素原子を有する芳香族５員環
Figure 2016505586
イミノ：＝ＮＲであり、式中、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅおよび＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒはアミジンの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＨまたはＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2および−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が挙げられるが、これらに限定されない。
ニトロ：−ＮＯ2。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ3。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲであり、式中、Ｒはチオエーテル置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基ともいう）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例としては、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒであり、式中、Ｒは、ジスルフィドの置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基（本明細書では、Ｃ1-7アルキルジスルフィドともいう）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例としては、−ＳＳＣＨ3および−ＳＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒであり、式中、Ｒは、スルホンの置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは、フッ素化または過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含むＣ1-7アルキル基である。スルホン基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレンスルホネート（ナプシル）および５−ジメチルアミノナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲであり、式中、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル、スルフィン酸メチル）および−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲであり、式中、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホネート基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル、スルホン酸メチル）および−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル、スルホン酸エチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、式中、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒは、スルホニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）および−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、式中、Ｒは、スルフェート置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフェート基の例としては、−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3および−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり、式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、アミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド（スルフィンアモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2であり、式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、アミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨであり、式中、Ｒ1はアミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒであり、式中、Ｒ1はアミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ６Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒ1はアミノ基のために定義されたものと同様にアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、式中、Ｒは、ホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2および−Ｐ（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2であり、式中、Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2であり、式中、Ｒはホスホネート置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基またはＣ5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスファート（ホスホンオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2であり、式中、Ｒはホスファート置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスファート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2であり、式中、Ｒはホスファイト置換基、例えば、−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2および−ＯＰ（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ2 2であり、式中、Ｒ1およびＲ2はホスホラミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換された）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2および−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ2 2であり、式中、Ｒ1およびＲ2はホスホラミデート置換基、例えば、−Ｈ、（任意に置換された）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、またはＣ5-20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：本明細書で用いられる用語「Ｃ3-12アルキレン」は、脂肪族または脂環式としてよく、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和としてよい３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物（特に指示がない限り）の２個の水素原子（ともに同じ炭素原子からのもの、またはそれぞれ２個の異なる炭素原子からの１個のいずれか）を除去することにより得られる二座部分に関する。したがって、用語「アルキレン」には、以下に記述されるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等が含まれる。
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、およびアルキニレン基）の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレンおよびアルキニレン基）の例としては、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、シクロペント−１，３−イルエン）およびシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキシ−１，４−イルエン）が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン、３シクロヘキセン−１，２−イエン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
酸素保護基：「酸素保護基」という用語は、ヒドロキシ基をマスクする部分を示し、それらは当該分野で周知である。多数の適切な基が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｇ．Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９９の２３〜２００頁に記載されており、これは参照として本明細書中援用される。特に注目されるクラスとして、シリルエーテル（例えばＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換メチルエーテル（例えばＴＨＰ）およびエステル（例えば酢酸エステル）が挙げられる。
カルバマート窒素保護基：用語「カルバマート窒素保護基」とは、イミン結合における窒素をマスクする部分に関し、これらは、当技術分野で周知である。これらの基は、以下の構造を有する。
Figure 2016505586
 式中、Ｒ’10は前記で定義されたものと同じＲである。多数の好適な基がＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の５０３〜５４９頁に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
ヘミアミナール窒素保護基：用語「ヘミアミナール窒素保護基」とは、以下の構造を有する基に関する。
Figure 2016505586
 式中、Ｒ’10は前記で定義されたものと同じＲである。多数の好適な基がアミド保護基としてＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９の６３３〜６４７頁に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
結合体
本発明は、ＰＢＤ二量体とリガンド単位が、リンカー単位を介して接続している結合体を提供する。１つの実施形態において、リンカー単位は、ストレッチャー単位（Ａ）、特異性単位（Ｌ1）、およびスペーサー単位（Ｌ2）を含む。リンカー単位は、一方の末端でリガンド単位（Ｌ）に接続し、他方の末端でＰＢＤ二量体化合物（Ｄ）に接続する。
１つの態様において、そのような結合体は、以下の式Ｖａ：
Ｌ−（Ａ1 a−Ｌ1 s−Ｌ2 y−Ｄ）p （Ｖａ）
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中：
Ｌは、リガンド単位であり；および
−Ａ1 a−Ｌ1 s−Ｌ2 y−は、リンカー単位（ＬＵ）であり、式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは、１または２であり、
−Ｌ1−は、特異性単位であり、
ｓは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、０、１、または２であり；
−Ｄは、ＰＢＤ二量体であり；かつ
ｐは、１〜２０である。
別の態様において、そのような結合体は、以下の式Ｖｂ：
Figure 2016505586
これは以下の様に示すこともできる：
Ｌ−（Ａ1 a−Ｌ2 y（−Ｌ1 s）−Ｄ）p （Ｖｂ）
に示されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中：
Ｌは、リガンド単位であり；かつ
−Ａ1 a−Ｌ1 s（Ｌ2 y）−は、リンカー単位（ＬＵ）であり、式中：
−Ａ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）と連結したストレッチャー単位であり、
ａは、１または２であり、
−Ｌ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）と連結した特異性単位であり、
ｓは、０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
ｙは、０、１、または２であり；
−Ｄは、ＰＢＤ二量体であり；かつ
ｐは、１〜２０である。
優先事項
以下の優先事項は、上記のとおりの本発明の全ての態様に当てはまるものもあれば、１つの態様のみに関連するものもある。優先事項は任意の組み合わせでまとめることができる。
１つの実施形態において、結合体は、以下の式：
Ｌ−（Ａ1 a−Ｌ1 s−Ｌ2 y−Ｄ）p
Ｌ−（Ａ1 a−Ｌs 1−Ｄ）p、
Ｌ−（Ａ1−Ｌ1−Ｄ）p または
Ｌ−（Ａ1−Ｄ）p
を有するか、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中、Ｌ、Ａ1、ａ、Ｌ1、ｓ、Ｌ2、Ｄ、ｙ、およびｐは、上記に記載されるとおりである。
本発明はＰＢＤ化合物を被験者の好ましい部位に提供する際の使用に好適である。好ましい実施形態において、結合体はリンカーのいかなる部分も保持していない活性ＰＢＤ化合物を放す。ＰＢＤ化合物の反応性に影響する可能性のある存在するスタブがない。
特定の実施形態において、本発明は、ＰＢＤ二量体がリンカーによって細胞結合剤と接続している結合体を提供する。本発明者らは、本明細書中、そのような二量体結合体を調製する合成方法を記載する。
リンカーは、共有結合により、リガンド単位（Ｌ）、例えば抗体を、ＰＢＤ薬剤部分Ｄに結合させる。リンカーは、１つまたは複数の薬剤部分（Ｄ）および抗体単位（Ａｂ）を連結させて抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）を形成するのに用いることができる二官能性または多官能性部分である。リンカーは細胞の外側、すなわち細胞外では安定であってもよく、または酵素活性、加水分解、または他の代謝条件により切断可能であってもよい。抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）は、薬剤部分におよび抗体に結合するための反応性官能基を有するリンカーを用いて都合良く調製することができる。抗体（Ａｂ）のシステインチオール、またはアミン、例えばＮ末端もしくはアミノ酸側鎖（リシンなど）は、リンカーまたはスペーサー試薬、ＰＢＤ薬剤部分（Ｄ）、または薬剤・リンカー試薬（Ｄ−ＲL）の官能基と結合を形成することができる。
ＡＤＣのリンカーは好ましくはＡＤＣ分子の凝集を妨げ、ＡＤＣ水性媒質およびモノマー状態でのきわめて高い可溶性を維持する。
ＡＤＣのリンカーは好ましくは細胞外で安定している。細胞に移動させるまたは送達させる前では、抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）は好ましくは安定しておよび完全な状態のままであり、すなわち抗体は薬剤部分に結合されたままである。リンカーは標的細胞の外側で安定しており、いくらか効き目のある割合で細胞の内側で開裂可能である。効果的リンカーは（ｉ）抗体の特定の結合特性を維持する、（ｉｉ）結合体または薬剤部分を細胞内に送達する、（ｉｉｉ）結合体が標的部位に送達されるまたは移動されるまで、安定しており、完全なままである、すなわち開裂されていない、および（ｉｖ）ＰＢＤ薬剤部分の細胞毒効果、殺細胞効果または細胞増殖抑制効果を維持する。ＡＤＣの安定性は質量分析、ＨＰＬＣ、および分離／分析技法ＬＣ／ＭＳなどの標準分析技法により測定することができる。
抗体および薬剤部分の共有結合は２つの反応性官能基を有する、すなわち反応性の意味で二価であるためにリンカーを必要とする。ペプチド、核酸、薬剤、毒素、抗体、ハプテン、およびレポーター基などの２個以上の官能または生物学的に活性部分を結合するのに有用である二価のリンカー試薬が知られ、その得られる結合体の方法が記載されている（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ ２３４−２４２）。
別の実施形態において、リンカーは凝集、溶解性または反応性を調製する基により置換することができる。例えば、スルホネート置換基は、試薬の水溶解性を増加させ、抗体または薬剤部分によるリンカー試薬のカップリング反応を促進する、またはＡＤＣを調製するのに用いられる合成経路に応じて、ＤによるＡｂ−ＬまたはＡｂによるＤ−Ｌの、カップリング反応を促進することができる。
１つの実施形態において、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面にある標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。例示の式を以下に示す：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、薬剤単位（Ｄ）に結合する結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位であり、Ｌ2はスペーサー単位であって、これは共有結合であるか、自壊型基であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊型基を形成し、およびＬ2は任意選択である。−ＯＣ（＝Ｏ）−は、適宜、Ｌ1またはＬ2の一部分であると見なすことができる。
別の実施形態において、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面にある標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。例示の式を以下に示す：
ＣＢＡ−Ａ1 a−Ｌ1 s−Ｌ2 y−*
式中、アスタリスクは、薬剤単位（Ｄ）に結合する結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位であり、Ｌ2はスペーサー単位であって、これは共有結合であるか、または自壊型基であり、およびａは１または２であり、ｓは０、１、または２であり、およびｙは０または１または２である。
上記の実施形態において、Ｌ1は、開裂性特異性単位であることが可能であり、自壊型基が存在する場合に、その単位が開裂することで、自壊型基Ｌ2を活性化させるので「トリガー」と呼ぶことができる。特異性単位Ｌ1が開裂する、すなわちＬ1とＬ2の間の連結（すなわち共有結合）が切断されると、自壊型基は、薬剤単位（Ｄ）を放出する。
別の実施形態において、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面にある標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。例示の式を以下に示す：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、薬剤単位（Ｄ）に結合する結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は特異性単位であってＬ2と接続しており、Ａ1は、Ｌ2を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位であり、Ｌ2は自壊型基であり、およびａは１または２であり、ｓは１または２であり、およびｙは１または２である。
本明細書中で説明される様々な実施形態において、Ｌ1およびＬ2の性質は広く変わり得る。これらの基は、それらの特性に基づいて選択され、その選択は、部分的には、結合体が送達される部位の状態によって左右される可能性がある。特異性単位Ｌ1が開裂性である場合、Ｌ1の構造および／または配列は、標的部位（例えば、標的細胞）に存在する酵素の作用によりＬ1が切断されるように選択される。ｐＨ変化（例えば、酸または塩基に対して不安定なもの）、温度変化、または照射（例えば感光性）により開裂するＬ1単位も利用できる。還元または酸化条件で開裂するＬ1単位も、結合体に利用できる。
いくつかの実施形態において、Ｌ1は、１つのアミノ酸または連続配列のアミノ酸を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素の標的基質であってもよい。
１つの実施形態において、Ｌ1は、酵素の作用により開裂可能である。１つの実施形態において、酵素は、エステラーゼまたはペプチダーゼである。例えば、Ｌ1は、リソソームプロテアーゼ（カテプシンなど）により開裂することができる。
１つの実施形態において、Ｌ2は、存在しており、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と一緒になって１つまたは複数の自壊型基を形成する。いくつかの実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−も、自壊型基である。
１つの実施形態において、Ｌ1が酵素の作用により開裂可能であり、かつＬ2が存在する場合、酵素がＬ1とＬ2の間の結合を切断することで、自壊型基が薬剤単位を放出する。
Ｌ1およびＬ2は、存在する場合、以下から選択される結合により接続することができる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、および
−Ｏ−（グリコシド結合）。
Ｌ2に結合するＬ1のアミノ基はアミノ酸のＮ−末端とすることができる、またはアミノ酸側鎖のアミノ基、例えばリジンアミノ酸側鎖から誘導することができる。
Ｌ2に結合するＬ1のカルボキシル基はアミノ酸のＣ−末端とすることができる、またはアミノ酸側鎖のカルボキシル基、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖から誘導することができる。
Ｌ2に接続するＬ1のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖（例えば、セリンアミノ酸側鎖）のヒドロキシ基に由来するものが可能である。
１つの実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＬ2は、一緒になって以下の基を形成し：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、薬剤単位に結合する結合点を示し、波線はＬ1に結合する結合点を示し、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、およびｎは０〜３である。フェニレン環は、本明細書記載されるとおりに１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。
一の実施態様において、ＹはＮＨである。
一の実施態様において、ｎは０又は１である。好ましくは、ｎは０である。
ＹがＮＨであり、かつｎが０である場合、自壊型基は、ｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）と呼ぶことができる。
自壊型基は、リンカーの遠隔位置が活性化されると、以下に示す既定路線どおりに進行して（ｎ＝０の場合）、薬剤単位（すなわち、非対称ＰＢＤ）の放出を可能にする：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、薬剤に結合する結合点を示し、Ｌ*は活性型のリンカー残部を示し、放出された薬剤単位は示されていない。これらの基は、活性化部位を薬剤と分離するという利点を有する。
別の実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＬ2は、一緒になって以下から選択される基を形成し：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスク、波線、Ｙ、およびｎは、上記で定義されるとおりである。各フェニレン環は、本明細書記載されるとおりに１つ、２つ、または３つの置換基で随意に置換される。１つの実施形態において、Ｙ置換基を有するフェニレン環は随意に置換され、Ｙ置換基がない方のフェニレン環は無置換である。
別の実施形態において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＬ2はともに以下から選択される基を形成する。
Figure 2016505586
 式中、アスタリスク、波線、Ｙおよびｎは前記で定義されたとおりであり、ＥはＯ、ＳまたはＮＲであり、ＤはＮ、ＣＨまたはＣＲであり、ＦはＮ、ＣＨまたはＣＲである。
一実施形態において、ＤはＮである。
一実施形態において、ＤはＣＨである。
一実施形態において、ＥはＯまたはＳである。
一実施形態において、ＦはＣＨである。
好適な実施形態において、Ｌ1とＬ2の間の共有結合は、カテプシンに対して不安定な（例えば、開裂性）結合である。
１つの実施形態において、Ｌ1は、ジペプチドを含む。ジペプチドのアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせが可能である。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、天然のアミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに対して不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在型切断の作用部位である。その場合、ジペプチドは、カテプシンが認識する部位である。
１つの実施形態において、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の、基−Ｘ1−Ｘ2−は、以下から選択され：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
式中、Ｃｉｔは、シトルリンである。そのようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−は、Ｘ1のアミノ基であり、ＣＯは、Ｘ2のカルボニル基である。
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の、基−Ｘ1−Ｘ2−は、以下から選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、および
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
より好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の、基−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
注目される他のジペプチド組み合わせとして、以下が挙げられる：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−、および
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−。
他のジペプチド組み合わせも利用可能であり、そのような組み合わせとしてＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．に記載されるものが挙げられる、その内容は、本明細書中、参照として援用される。
１つの実施形態において、アミノ酸側鎖は、適宜、化学的に保護される。側鎖保護基は、以下に説明されるとおりの基が可能である。保護されたアミノ酸配列は、酵素により開裂可能である。例えば、Ｂｏｃで側鎖を保護したＬｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンにより開裂可能である。
アミノ酸側鎖用の保護基は、当該分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載されている。さらなる保護基戦略は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓに記載されている。
反応性側鎖官能基を有するアミノ酸について側鎖保護基として可能なものを以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
１つの実施形態において、−Ｘ2−は、薬剤単位に間接的に接続している。そのような実施形態では、スペーサー単位Ｌ2が存在する。
１つの実施形態において、ジペプチドは、自壊型基（スペーサー単位）と併用される。自壊型基は、−Ｘ2−に接続していてもよい。
自壊型基が存在する場合、−Ｘ2−は、自壊型基に直接接続している。１つの実施形態において、−Ｘ2−は、自壊型基の基Ｙに接続している。好ましくは、基−Ｘ2−ＣＯ−がＹに接続しており、この場合ＹはＮＨである。
１つの実施形態において、−Ｘ1−は、Ａ1に直接接続している。好ましくは、基ＮＨ−Ｘ1−（Ｘ1のアミノ末端）がＡ1に接続している。Ａ1は、−ＣＯ−官能基を含んでいてもよく、これにより−Ｘ1−とアミド結合を形成することができる。
１つの実施形態において、Ｌ1およびＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって、基−Ｘ1−Ｘ2−ＰＡＢＣ−を構成する。ＰＡＢＣ基は、薬剤単位に直接接続している。１つの例において、自壊型基およびジペプチドは、一緒になって、以下に示す基−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−を形成する：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは薬剤単位に結合する結合点を示し、波線はＬ1に結合する結合点またはＡ1に結合する結合点を示す。好ましくは、波線はＡ1に結合する結合点を示す。
あるいは、自壊型基およびジペプチドは、一緒になって、以下に示す基−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＣ−を形成する：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクおよび波線は、上記で定義されるとおりである。
別の実施形態において、Ｌ1およびＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって、以下を表し：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは薬剤単位に結合する結合点を示し、波線はＡ1に結合する結合点を示し、Ｙは共有結合または官能基であり、およびＥは、開裂しやすく、開裂により自壊型基を活性化する基である。
Ｅは、その基が、例えば、光により、または酵素の作用により開裂しやすいように選択される。Ｅは、−ＮＯ2またはグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）が可能である。前者ならニトロレダクターゼの作用を受けやすくなるだろうし、後者なら、β−グルクロニダーゼの作用を受けやすくなるだろう。
基Ｙは、共有結合であってもよい。
基Ｙは、以下から選択される官能基であってもよい：
−Ｃ（＝Ｏ）−
−ＮＨ−
−Ｏ−
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
ＳＯ2、および
−Ｓ−。
基Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、および−Ｓ−である。
いくつかの実施形態において、Ｌ1およびＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって、以下を表し：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは薬剤単位に結合する結合点を示し、波線はＡに結合する結合点を示し、Ｙは共有結合または官能基であり、およびＥは、グルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−から選択される官能基である。
いくつかの実施形態において、Ｌ1およびＬ2は、一緒になって以下を表し：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2の残部または薬剤単位に結合する結合点を示し、波線はＡ1に結合する結合点を示し、Ｙは共有結合または官能基であり、およびＥは、グルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択される官能基である。
いくつかのさらなる実施形態において、Ｙは、上記されるとおりの官能基であり、この官能基は、アミノ酸と連結しており、このアミノ酸はストレッチャー単位Ａ1と連結している。いくつかの実施形態において、アミノ酸はβ−アラニンである。そのような実施形態において、アミノ酸は、ストレッチャー単位の一部分に等しく見なされる。
特異性単位Ｌ1とリガンド単位は、ストレッチャー単位を介して間接的に接続している。
Ｌ1およびＡ1は、以下から選択される結合により接続していてもよい：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ａ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ1に結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、リガンド単位とＡ1の間の接続は、リガンド単位のチオール残基とＡ1のマレイミド基を介したものである。
１つの実施形態において、リガンド単位とＡ1の間の接続は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ａ1の残部、Ｌ1、Ｌ2、またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示す。この実施形態において、Ｓ原子は、通常、リガンド単位に由来する。
上記の実施形態それぞれにおいて、以下に示すマレイミド由来基の代わりに代替官能基を利用することができる：
Figure 2016505586
 式中、波線は、上記のとおり、リガンド単位に結合する結合点を示し、アスタリスクは、Ａ1基の残部と、またはＬ1、Ｌ2、もしくはＤとの結合を示す。
１つの実施形態において、マレイミド由来基は、以下の基で置き換えられる：
Figure 2016505586
 式中、波線は、リガンド単位に結合する結合点を示し、アスタリスクは、Ａ1基の残部と、またはＬ1、Ｌ2、もしくはＤとの結合を示す。
１つの実施形態において、マレイミド由来基は、以下から選択される基で置き換えられ、置き換えは、随意にリガンド単位（例えば、細胞結合剤）を伴う：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、
−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、
＝Ｎ−ＮＨ−、および
−ＮＨ−Ｎ＝。
これらのうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−は、カルボニル基が−ＮＨ−に結合する場合に特に好適となる可能性がある。
１つの実施形態において、マレイミド由来基は、以下から選択される基で置き換えられ、置き換えは、随意にリガンド単位（例えば、細胞結合剤）を伴う：
Figure 2016505586
 式中、波線は、リガンド単位に結合する結合点またはＡ1基の残部との結合の一方を示し、アスタリスクは、リガンド単位に結合する結合点またはＡ1基の残部との結合の他方を示す。
Ｌ1を細胞結合剤に接続させるのに適した他の基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
１つの実施形態において、ストレッチャー単位Ａ1は存在し、特異性単位Ｌ1は存在し、かつスペーサー単位Ｌ2は存在しない。したがって、Ｌ1と薬剤単位は結合を介して直接接続している。この実施形態と等価であるのは、Ｌ2が結合である場合である。
Ｌ1とＤは、以下から選択される結合により接続することができる：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、および
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、
式中、Ｎ＜またはＯ−は、Ｄの一部分である。
１つの実施形態において、Ｌ1とＤは、好ましくは以下から選択される結合により接続される：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、および
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−。
１つの実施形態において、Ｌ1はジペプチドを含み、このジペプチドの一端がＤと連結している。上記のとおり、ジペプチドのアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせが可能である。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、天然のアミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに対して不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在型切断の作用部位である。その場合、ジペプチドは、カテプシンが認識する部位である。
１つの実施形態において、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の、基−Ｘ1−Ｘ2−は、以下から選択され：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
式中、Ｃｉｔは、シトルリンである。そのようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−は、Ｘ1のアミノ基であり、ＣＯは、Ｘ2のカルボニル基である。
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の、基−Ｘ1−Ｘ2−は、以下から選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、および
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
より好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の、基−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−または−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
注目される他のジペプチド組み合わせとして、以下が挙げられる：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−、および
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−。
他のジペプチド組み合わせも利用可能であり、そのような組み合わせとして上記のものが挙げられる。
１つの実施形態において、Ｌ1−Ｄは、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯはジペプチドであり、−Ｎ＜は薬剤単位の一部分であり、アスタリスクは薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、波線はＬ1の残部に結合する結合点またはＡ1に結合する結合点を示す。好ましくは、波線はＡ1に結合する結合点を示す。
１つの実施形態において、ジペプチドはバリン−アラニンであり、Ｌ1−Ｄは以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスク、−Ｎ＜、および波線は、上記で定義されるとおりである。
１つの実施形態において、ジペプチドは、フェニルアラニン−リシンであり、Ｌ1−Ｄは以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスク、−Ｎ＜、および波線は、上記で定義されるとおりである。
１つの実施形態において、ジペプチドは、バリン−シトルリンである。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、特に好ましくは３または７である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜７、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはＬ2またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位の残部に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、ストレッチャー単位はアセトアミド単位であり、以下の式を有する：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクはストレッチャー単位の残部、Ｌ1、またはＤに結合する結合点を示し、波線はリガンド単位に結合する結合点を示す。
リンカー・薬剤
他の実施形態において、リンカー・薬剤化合物が、リガンド単位との結合のために提供される。１つの実施形態において、リンカー・薬剤化合物は、細胞結合剤と接続するように設計される。
１つの実施形態において、薬剤リンカー化合物は、以下の式を有し：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、薬剤単位（Ｄ、上記で定義されるとおり）に結合する結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位との接続を形成するストレッチャー基（Ａ1）であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2（スペーサー単位）は共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊型基を形成する。
別の実施形態において、薬剤リンカー化合物は、以下の式を有し：
Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−＊
式中、アスタリスクは、薬剤単位（Ｄ）に結合する結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位との接続を形成するストレッチャー単位（Ａ1）であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2（スペーサー単位）は共有結合であるか、または自壊型基である。
Ｌ1およびＬ2は、上記で定義されるとおりである。Ａ1に対する接続という記述は、ここでは、Ｇ1に対する接続を示していると見なすことができる。
一実施形態において、式中、Ｌ1はアミノ酸を含み、そのアミノ酸の側鎖は保護することができる。任意の好適な保護基を用いることができる。一実施形態において、側鎖保護基が存在する場合、化合物中の他の保護基により側鎖保護基を除去可能である。他の実施形態において、保護基が存在する場合、保護基は分子中の他の保護基に対して直交させることができる。
アミノ酸側鎖の好適な保護基としては、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ ２００６／２００７に記載された基が挙げられる。カテプシン不安定性リンカーで使用するための保護基もまたＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌに記述されている。
本発明の特定の実施形態において、基Ｌ1はＬｙｓアミノ酸残基を含む。このアミノ酸の側鎖はＢｏｃまたはＡｌｌｏｃ保護基により保護することができる。Ｂｏｃ保護基が最も好ましい。
官能基Ｇ1は、リガンド単位（例えば、細胞結合剤）との反応に際して接続基を形成する。
１つの実施形態において、官能基Ｇ1は、リガンド単位上の適切な基と反応するためのアミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール、もしくはマレイミド基であるか、またはそのような基を含む。好適な実施形態において、Ｇ1は、マレイミド基を含む。
一実施形態において、基Ｇ1はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中に存在する、例えば、抗体中に存在する、チオール基、特にシステインチオール基との反応に好適である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2、またはＤに結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2、またはＤに結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、および特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、および特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2、またはＤに結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2、またはＤに結合する結合点を示し、ｎは０〜６である。１つの実施形態において、ｎは５である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、および特に好ましくは４または８である。
１つの実施形態において、基Ｇ1は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、ｍは０〜３０である。好適な実施形態において、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、および特に好ましくは４または８である。
上記の実施形態それぞれにおいて、以下に示すマレイミド基の代わりに代替官能基を利用することができる：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｇ基の残部との結合を示す。
一実施形態において、マレイミド誘導基は以下の基により置換される。
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｇ基の残りの部分への結合を示す。
１つの実施形態において、マレイミド基は、以下から選択される基で置き換えられる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−ＯＨ、
−ＮＨ2、
−ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ-2Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、
−ＣＨＯ、
−ＮＨＮＨ2
−Ｃ≡ＣＨ、および
−Ｎ3（アジド）。
これらのうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ-2Ｘは、カルボニル基が−ＮＨ−に結合する場合に特に好適となる可能性がある。
１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1は、−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、または−ＳＨである。
１つの実施形態において、Ｌ1が存在する場合に、Ｇ1は、−ＮＨ2または−ＮＨＭｅである。いずれの基もＬ1アミノ酸配列のＮ末端であってもよい。
１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1は−ＮＨ2であり、Ｌ1は、上記で定義されるとおりのアミノ酸配列−Ｘ1−Ｘ2−である。
１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1はＣＯＯＨである。この基は、Ｌ1アミノ酸配列のＣ末端であってもよい。
１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1はＯＨである。
１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1はＳＨである。
基Ｇ1は、ある官能基から別の官能基へと変換可能なものであってもよい。１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1は−ＮＨ2である。この基は、マレイミド基を含む別の基Ｇ1へと変換可能である。例えば、基−ＮＨ2は、上記に示すマレイミド含有Ｇ1基の酸または活性化された酸（例えば、Ｎ−スクシンイミド型）と反応することができる。
こうして、基Ｇ1は、リガンド単位との反応により適切な官能基に変換できる。
上記のとおり、１つの実施形態において、Ｌ1は存在し、Ｇ1は、−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、または−ＳＨである。さらなる実施形態において、これらの基は化学的に保護された形で提供される。したがって、化学的に保護された形とは、官能基とともに提供されるリンカーの前駆体である。
一実施形態において、Ｇ1は化学的に保護された形態の−ＮＨ2である。この基は、カルバマート保護基により保護することができる。カルバマート保護基は以下からなる群から選択することができる。
Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＣｂｚおよびＰＮＺ。
好ましくは、式中、Ｇ1は−ＮＨ2であり、それはＡｌｌｏｃまたはＦｍｏｃ基により保護される。
１つの実施形態において、Ｇ1は−ＮＨ2であり、それはＦｍｏｃ基により保護される。
１つの実施形態において、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一である。
１つの実施形態において、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一ではない。この実施形態において、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基が外れない条件下で外せることが好ましい。
化学保護基が外れることで、リガンド単位との接続を形成する官能基を提供することができる。任意選択で、この官能基を上記のとおり別の官能基に変換してもよい。
一実施形態では、活性基はアミンである。このアミンは、好ましくはペプチドのＮ末端アミンであり、本発明の好ましいジペプチドのＮ末端アミンとすることができる。
活性基が反応することで、リガンド単位との接続を形成することを意図した官能基をもたらすことができる。
他の実施形態において、リンカー単位は、活性基を持つリンカー単位の前駆体である。この実施形態において、リンカー単位は活性基を含み、この活性基は保護基により保護されている。保護基が外れることで、活性基を持つリンカー単位をもたらすことができる。
活性基がアミンである場合、保護基は、アミン保護基、例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓに記載されたものとすることができる。
保護基は、リンカー単位中、他にも保護基が存在する場合、好ましくはその他の保護基とオーソゴナルである。
１つの実施形態において、保護基は、キャッピング基とオーソゴナルである。すなわち、キャッピング基を維持したまま、活性基を保護する基を外すことができる。他の実施形態において、保護基およびキャッピング基は、キャッピング基を外すのに用いられるのと同じ条件で外すことができる。
１つの実施形態において、リンカー単位は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、薬剤単位に結合する結合点を示し、波線は、当てはまる場合はリンカー単位の残部に結合する結合点、またはＧ1に結合する結合点を示す。好ましくは、波線は、Ｇ1に結合する結合点を示す。
１つの実施形態において、リンカー単位は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクおよび波線は上記で定義されるとおりである。
Ｌ1と細胞結合剤との間の接続を形成する際に使用するのに適した他の官能基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類のものが可能であり、そのようなものとして、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および標的分子に特異的に結合する非ペプチド作用剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドが可能である。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、環状ポリペプチドが可能である。これらのリガンド単位は、抗体または少なくとも１つの標的分子結合部位を含有する抗体断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、または標的に特異的に結合することができる任意のその他の細胞結合分子もしくは物質を含むことができる。リガンド単位は、本明細書中、「結合剤」または「標的指向剤」とも称する。
「特異的に結合する」および「特異的結合」という用語は、抗体または他のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドの、所定分子（例えば、抗原）との結合を示す。典型的には、抗体または他の分子は、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、所定分子に対する結合の親和性が、所定分子でもそれに良く似た分子でもない非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）に結合するときの親和性より少なくとも２倍高い。
リガンド単位の例として、ＷＯ２００７／０８５９３０で使用が記載されている作用剤が挙げられる。
いくつかの実施形態において、リガンド単位は、細胞上の細胞外標的に結合する細胞結合剤である。そのような細胞結合剤として、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、または非ペプチド作用剤が可能である。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドが可能である。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、環状ポリペプチドが可能である。細胞結合剤は、抗体または抗体の抗原結合断片も可能である。したがって、１つの実施形態において、本発明は、抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）を提供する。
ペプチド
一実施形態において、細胞結合剤は４〜３０個、好ましくは６〜２０個の連続したアミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、好ましくは１つの細胞結合剤が１つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と結合している。
一実施形態において細胞結合剤はインテグリンανβ6を結合するペプチドを含む。ペプチドはＸＹＳ上のανβ6に対して選択的とすることができる。
一実施形態において、細胞結合剤はＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓの配列はＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣである。あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換されているＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異型を用いることができる。さらに、ポリペプチドは配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有することができる。
抗体
本明細書の用語「抗体」は広い意味で用いられ、特にモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、マルチマー、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す限り（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）、抗体フラグメントを含む。抗体はネズミ、ヒト、ヒト化、キメラ抗体とすることができ、または他の種から誘導することができる。抗体は、特定の抗原を認識し、結合することができる免疫系によって生成されるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は一般的に多くの結合部位を有し、エピトープとも呼ばれ、複数の抗体のＣＤＲにより認識される。特に異なるエピトープに結合するそれぞれの抗体は異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は１つの以上の対応する抗体を有することができる。抗体は完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の免疫的活性部分、すなわち免疫特異的に対象の標的の抗原またはその一部を結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的は、癌細胞または自己免疫性疾患と関係する自己免疫性抗体を生成する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＡ２）または免疫グロブリン分子のサブクラスとすることができる。免疫グロブリンは、ヒト、ネズミ、またはウサギ由来を含む任意の種から誘導することができる。
「抗体フラグメント」は完全長抗体の一部分、一般的に抗原結合またはその可変ドメインを含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、およびｓｃＦｖフラグメント、ｄｉａｂｏｄｙ、直鎖抗体、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成されるフラグメント、抗−イデオタイプ（抗−Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定ドメイン）、および免疫特異的に癌細胞抗原に結合する前記のいずれかのエピトープ−結合フラグメント、ウイルス抗原または微生物抗原、１本鎖抗体分子、および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を意味する。すなわち集団を含む個々の抗体は、少量で存在することができ、天然に存在する可能性がある変異型を除いて、同じものである。モノクローナル抗体はきわめて特異的であり、単一抗原部位に向けられる。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は抗原の単一決定因子に向けられる。この特異性に加えて、モノクローナル抗体には他の抗体により汚染されず合成することができるという利点がある。修飾語「モノクローナル」は抗体の実質的に均質な集団から得られているとおりの抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするとは解釈されない。例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は最初にＫｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により記載されたハイブリドーマ方法により作製することができる、または組み替えＤＮＡ方法により作製することができる（ＵＳ ４８１６５６７参照）。モノクローナル抗体はまたＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８； Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７に記載の技法を用いてファージ抗体ライブラリーからまたは完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウス（Ｌｏｎｂｅｒｇ （２００８） Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）から単離することができる。
本明細書のモノクローナル抗体は、所望の生物学的活性を示す限り、その重および／または軽鎖の部分が、特定の種から誘導されるかまたは特定の抗体のクラスもししくはサブクラスに属している抗体における対応する配列と同一であるかまたは相同性があり、一方、残りの鎖（単数または複数）が、別の種から誘導されるかまたは別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属している抗体、またかかる抗体のフラグメントにおける対応する配列と同一であるかまたは相同性がある「キメラ抗体」を含む（ＵＳ４８１６５６７； および Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体は非−ヒト霊長目（例えばＯｌｄ Ｗｏｒｌｄ ＭｏｎｋｅｙまたはＡｐｅ）から誘導された可変ドメイン抗原−結合配列およびヒト定常ドメイン配列を含む「霊長類化」抗体を含む。
本明細書の「インタクト抗体」はＶＬおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む１つの抗体である。定常ドメインは天然配列定常ドメイン（例えばヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異型とすることができる。インタクト抗体は抗体のＦｃドメイン（天然配列Ｆｃドメインまたはアミノ酸配列変異型Ｆｃドメイン）に起因するその生物学的活性を意味する「エフェクター機能」を１つ以上有することができる。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞障害、Ｆｃレセプター結合、抗体−依存性細胞−障害（ＡＤＣＣ）、食作用、およびＢ細胞レセプターおよびＢＣＲなどの細胞表面レセプターのダウンレギュレーションが挙げられる。
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクト抗体は異なる「クラス」に対応付けることができる。インタクト抗体の主要な５つのクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのうちいくつかは、さらに「サブクラス」（同基準標本）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重−鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元配置がよく知られている。
ヒト化
非−ヒト抗体または抗体フラグメントの生体内免疫原性を減少させる技法としては「ヒト化」と呼ばれる技法が挙げられる。
「ヒト化抗体」とは、可変ドメインの一部分、好ましくはインタクトヒト可変ドメインより実質的に少ない部分が、非−ヒト種からの対応する配列により置換されている、および、改変可変ドメインが他のタンパク質の少なくとも他の部分、好ましくはヒト抗体の定常ドメインに結合している、ヒト抗体の改変可変ドメインの少なくとも一部分を含むポリペプチドを意味する。語句「ヒト化抗体」には１つ以上の相補性決定ドメイン（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基および／または１つ以上のフレームワークドメイン（「ＦＷ」または「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯動物または他の非−ヒト抗体中のアナログ部位からのアミノ酸残基により置換されているヒト抗体が含まれる。語句「ヒト化抗体」にはまたヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するＦＲおよび非−ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型またはそのフラグメントが含まれる。
非−ヒト（例えば、ネズミ）抗体の「ヒト化」形態は非−ヒト免疫グロブリンから誘導された最少の配列を含有するキメラ抗体である。または、別の点でみれば、ヒト化抗体はヒト配列の代わりに非−ヒト（例えばネズミ）抗体から選択された配列をも含有するヒト抗体である。ヒト化抗体はその結合および／または生物学的活性を著しく変えない同一または異なる種からの保存的アミノ酸置換基または非−天然残基を含むことができる。かかる抗体は非−ヒト免疫グロブリンから誘導された最少の配列を含有するキメラ抗体である。
ヒト化技法の範囲としては、「ＣＤＲグラフティング」、「誘導選択」、「脱免疫化」、「リサーフェイシング」（「ベニアリング」としても知られる）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化」およびフレームワークシャフリングが挙げられる。
ＣＤＲグラフティング
この技法において、ヒト化抗体はレシピエント抗体の相補性決定ドメイン（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特性（要するに、非−ヒトＣＤＲがヒトフレームワークに「グラフトされ」ている）を有するマウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非−ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基により置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワークドメイン（ＦＲ）残基は対応する非−ヒト残基により置換されている（例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に著しい効果がある場合にこれは生じさせることができる）。
さらに、ヒト化抗体はレシピエント抗体、導入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列のいずれにもみられない残基を含むことができる。これらの改変がさらに抗体性能を改良し最大化させる。したがって、一般的に、ヒト化抗体は、非−ヒト免疫グロブリンの可変ドメインのすべておよび可変ドメインに対応する高度可変ループのすべて、およびＦＲドメインのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列の可変ドメインである、少なくとも１つの可変ドメイン、および一態様において２つの可変ドメインのすべてを含む。ヒト化抗体はまた任意に免疫グロブリン定常ドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、またはヒト免疫グロブリンの一部分を含む。
誘導選択
この方法は特定のエピトープに特有の所与の非−ヒト抗体のＶHまたはＶLドメインとヒトＶHまたはＶLライブラリーを混合することからなり、特定のヒトドメインは対象の抗原に対して選択される。この選択されたヒトＶＨはその後ＶＬライブラリーと混合され、完全なヒトＶＨｘＶＬ組み合わせを生成する。この方法はＮａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎ．Ｙ．） １２，（１９９４） ８９９−９０３に記載されている。
複合抗体
この方法において、ヒト抗体からのアミノ酸配列の２個以上のセグメントが最終抗体分子内で混合される。これらは、最終複合抗体ＶドメインのヒトＴ細胞エピトープを制限し避ける組み合わせ中の複数のヒトＶＨおよびＶＬ配列セグメントを混合することによって形成される。必要である場合、Ｔ細胞エピトープに寄与するＶドメインセグメントを交換すること、またはＴ細胞エピトープを避ける別のセグメントによりＴ細胞エピトープをコードすることによってＴ細胞エピトープが制限されまたは避けられる。この方法はＵＳ２００８／０２０６２３９Ａ１に記載されている。
脱免疫化
この方法は治療抗体（または他の分子）のＶドメインからのヒト（または他の第２の種）Ｔ−細胞エピトープの除去を含む。治療抗体Ｖドメイン配列は、例えば、ＭＨＣ−結合モチーフのデータベース（例えばｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕで管理される「モチーフ」データベース）と比較することによってＭＨＣＩＩクラス−結合モチーフの存在が分析される。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ−結合モチーフは、計算スレッディング方法、例えば、Ａｌｔｕｖｉａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９ ２４４−２５０ （１９９５））により考案された方法を用いて同定することができる。これらの方法において、Ｖ−ドメイン配列からの連続したオーバーラッピングペプチドがＭＨＣクラスＩＩタンパク質へのその結合エネルギーのため試験している。このデータはその後、両親媒性、Ｒｏｔｈｂａｒｄモチーフなどのうまく発現したペプチドと関係がある他の配列の特徴ならびにカテプシンＢのための開裂部位および他のプロセッシング酵素に関する情報と組み合わせることができる。
いったん潜在性を有する第２の種（例えばヒト）Ｔ−細胞エピトープが同定されると、それらは１つ以上のアミノ酸の改変により除去される。改変アミノ酸は通常、Ｔ−細胞エピトープそのもの内にあるが、タンパク質の第１級または第２級構造によってエピトープに隣接させることもできる（したがって、第１級構造において隣接させないこともできる）。最も一般的には、改変は置換によるが、いくつかの環境ではアミノ酸添加または除去がより好適なものとなる。
改変のすべてが組み替えＤＮＡテクノロジーによって実施することができ、その結果、最終分子は部位直接突然変異生成などのうまく確立された方法を用いて組み替えホストからの発現により調製することができる。しかし、タンパク質化学の使用または分子改変の任意の他の手段も可能である。
リサーフェイシング
この方法は以下を含む。
（ａ）非−ヒト抗体可変ドメインの三次元モデルを作製することによって非−ヒト（例えば齧歯動物）抗体（またはそのフラグメント）の可変ドメインの配座構造を決定すること、
（ｂ）十分な数の非−ヒトおよびヒト抗体可変ドメインの重および軽鎖のＸ線結晶構造から相対的接近可能性分布を用いて配列アライメントを生成し、アライメント位置が十分な数の非−ヒト抗体重および軽鎖の９８％で同一である、一組の重および軽鎖フレームワーク位置を与えること、
（ｃ）工程（ｂ）で生成された一組のフレームワーク位置を用いて、ヒト化される非−ヒト抗体のために、一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基を定義すること
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）で定義された一組の表面露出アミノ酸残基と最も同一であり、ヒト抗体からの重および軽鎖が天然に一組にされているか、または一組にされていない、一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基を同定すること、
（ｅ）ヒト化される非−ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義された一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基を工程（ｄ）で同定された一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基で置換すること、
（ｆ）工程（ｅ）に記載された置換により得られた非−ヒト抗体の可変ドメインの三次元モデルを作製すること、
（ｇ）工程（ａ）および（ｆ）で作製された三次元モデルを比較することによって、工程（ｃ）または（ｄ）で同定された一組から、ヒト化される非−ヒト抗体の相補性決定ドメインの残基すべての原子すべてが５オングストローム以内である、任意のアミノ酸残基を同定すること、および
（ｈ）工程（ｇ）で同定された残基すべてをヒトから元の非−ヒトアミノ酸残基へ変え、これにより表面露出アミノ酸残基の非−ヒト抗体ヒト化された一組を定義すること、工程（ａ）を最初に作製する必要はないが、工程（ｇ）の前に作製しなければならないことが条件となる。
超ヒト化
この方法は非−ヒト配列と機能的ヒト生殖細胞系遺伝子レパートリーを比較する。非−ヒト配列と同一または密に関係した標準構造をコード化するこれらのヒト遺伝子が選択された。ＣＤＲ内で最も高い相同関係があるこれらの選択されたヒト遺伝子がＦＲドナーとして選ばれる。最終的に、非−ヒトＣＤＲがこのヒトＦＲ上にグラフトされる。この方法は特許ＷＯ２００５／０７９４７９ Ａ２に記載されている。
ヒトストリング含有量最適化
この方法は非−ヒト（例えばマウス）配列とヒト生殖細胞系遺伝子のレパートリーを比較し、その差が潜在性を有するＭＨＣ／Ｔ−細胞エピトープの濃度で配列を表すヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として記録される。その後、標的配列は全体的同一性測定を用いることよりそのＨＳＣを最大化することによってヒト化され複数の種々のヒト化変異型を生成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７） １９８６−１９９８に記載）。
フレームワークシャフリング
非−ヒト抗体のＣＤＲがフレームに融合され、既知の重および軽鎖ヒト生殖細胞系遺伝子フレームワークすべてを包含するｃＤＮＡプールとなる。ヒト化抗体はその後、例えば抗体ライブラリーに示されたファージのパンニングによって選択される。これはＭｅｔｈｏｄｓ ３６，４３−６０（２００５）に記載されている。
細胞結合剤の例としては、ＷＯ２００７／０８５９３０での使用が記載された細胞結合剤が挙げられ、本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原および同族抗体が以下に列挙されている。
腫瘍関連抗原および同族抗体
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形態形成タンパク質レセプターＩＢ型）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３．２ ＧＩ：１６９７９０８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：０６ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４．１ ＧＩ：４５０２４３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：０６ ＰＭ
相互参照
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ、Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）： １０１−１０４（１９９４），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ １０（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））；ＷＯ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／１３４７９０−Ａ１（ページ３８−３９）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；ページ２９６）；ＷＯ２００３／０５５４４３
（ページ９１−９２）；ＷＯ２００２／９９１２２（実施例２；ページ５２８−５３０）；ＷＯ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ２００２／９８３５８（請求項１；ページ１８３）；ＷＯ２００２／５４９４０（ページ１００−１０１）；ＷＯ２００２／５９３７７（ページ３４９−３５０）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；ページ３７６）；１５ ＷＯ２００１／４８２０４（実施例；図４）；ＮＰ＿００１１９４ 骨形態形成タンパク質レセプター、 ＩＢ型 ／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６．５ ＧＩ：７１９７９９３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２７，２０１２ １２：０６ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７．４ ＧＩ：７１９７９９３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２７，２０１２ １２：０６ ＰＭ
相互参照
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８），Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ ２０ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７−１１２７３）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／９９０７４（請求項１９；ページ１２７−１２９）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；ページ２２２、３９３）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；ページ２９３）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；ページ９３−９５）；ＷＯ２０００／１４２２８（請求項５；ページ１３３−１３６）；ＵＳ２００３／２２４４５４（図３）；２５ ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；ページ１５０）；ＮＰ＿００３４７７ 溶質担体ファミリー７（カチオン性アミノ酸トランスポーター、ｙ＋系），メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモサピエンス；ＭＩＭ：６００１８２；；ＮＭ＿０１５９２３。
（３）ＳＴＥＡＰ１（６回膜貫通上皮前立腺抗原）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９．２ ＧＩ：２２０２７４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ９，２０１２ ０２：５７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１．１ ＧＩ：９５５８７５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ９，２０１２ ０２：５７ ＰＭ
相互参照
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７−５８６０（２００１），Ｈｕｂｅｒｔ，Ｒ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）；ＷＯ２００４／０６５５７７（請求項６）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；
ＵＳ２００３／１５７０８９（実施例５）；ＵＳ２００３／１８５８３０（実施例５）；ＵＳ２００３／０６４３９７（図２）；ＷＯ２００２／８９７４７（実施例５；ページ６１８−６１９）；ＷＯ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ、３５ 実施例５３；ページ１７３、実施例２；図２Ａ）；６回膜貫通前立腺上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５。
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６．３ ＧＩ：３４５０１４６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ０７：５６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０．３ ＧＩ：３４５０１４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ０７：５６ ＡＭ
相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１））；ＷＯ２００４／０４５５５３（請求項１４）；ＷＯ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）；ＷＯ２００２／８３８６６（請求項１５；ページ１１６−１２１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例１６）；ＧＩ：３４５０１４６７；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３．５ ＧＩ：２９３６５１５２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４．２ ＧＩ：５３９８８３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５−８０８（１９９４），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３ １０（１）：１３６−１４０（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５））；ＷＯ２００３／１０１２８３（請求項１４）；（ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；ページ２８７−２８８）；ＷＯ２００２／１０１０７５（請求項４；ページ３０８−３０９）；ＷＯ２００２／７１９２８（ページ３２０−３２１）；ＷＯ９４／１０３１２（ページ５２−５７）；ＩＭ：６０１０５１。
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質担体ファミリー３４（リン酸ナトリウム），
メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性ホスファートトランスポーター３ｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４．２ ＧＩ：１１０６１１９０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２２，２０１２ ０３：３９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５．２ ＧＩ：１１０６１１９０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２２，２０１２ ０３：３９ ＰＭ
相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４（１９９９），Ｆｅｉｌｄ、Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２）；ＷＯ２００４／０２２７７８（請求項２）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；ページ２０−３２６）；ＥＰ０８７５５６９（請求項１；ページ１７−１９）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０；ページ３２９）；ＷＯ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）；ＷＯ２００１／７５１７７（請求項２４；ページ１３９−１４０）；ＭＩＭ：６０４２１７。
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン ５ｂ Ｈｌｏｇ、
２５ ｓｅｍａ ドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型および１型様），膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８．１ ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｕｇ ２，２００６ ０５：４０ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９．１ ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｕｇ ２，２００６ ０５：４０ ＰＭ
相互参照
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ（２０００）ＤＮＡ Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）；ＷＯ２００４／０００９９７（請求項１）；ＷＯ２００３／００３９８４（請求項１）；ＷＯ２００２／０６３３９（請求項１；ページ５０）；ＷＯ２００１／８８１３３（請求項１；ページ４１−４３、４８−５８）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／１０１４００（請求項１１）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：３０ Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ
２７０００５０Ｃ１２ 遺伝子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８．１ ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｄｅｃ １，２００９ ０４：１５ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１．１ ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｄｅｃ １，２００９ ０４：１５ ＡＭ
相互参照
Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３；ＵＳ２００３／１２９１９２（請求項２）；ＵＳ２００４／０４４１８０（請求項１２）；ＵＳ２００４／０４４１７９ ３５（請求項１１）；ＵＳ２００３／０９６９６１（請求項１１）；ＵＳ２００３／２３２０５６（実施例５）；ＷＯ２００３／１０５７５８ １６（請求項１２）；ＵＳ２００３／２０６９１８（実施例５）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０２５１４８（請求項２０）；ＧＩ：３７１８２３７８。
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３．１ ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ０２：２６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５．１ ＧＩ：３０５２６０９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ０２：２６ ＡＭ
相互参照
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１；Ｏｇａｗａ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１；Ａｒａｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３−１３０７，１９９２；Ａｒａｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３−３４７０，１９９３；Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３−３８７９，１９９３；Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１−Ｓ４，１９９２；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８，４３−４９，１９９９；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９−２１５９６，１９９７；Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９，１２５７−１２６６，１９９４；Ａｔｔｉｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−１５ ２４０９，１９９５；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６；Ａｍｉｅｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５，３５５−３５７，１９９６；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６；Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８；Ｆｕｃｈｓ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５−１２４，２００１；Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１、１９８−２０６；ＷＯ２００４／０４５５１６（請求項１）；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０４００００（請求項１５１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；２０ ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００３／０１６４９４（図６）；ＷＯ２００３／０２５１３８（請求項１２；ページ１４４）；ＷＯ２００１／９８３５１（請求項１；ページ１２４−１２５）；ＥＰ０５２２８６８（請求項８；図２）；ＷＯ２００１／７７１７２（請求項１；ページ２９７−２９９）；ＵＳ２００３／１０９６７６；ＵＳ６５１８４０４（図３）；ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ；Ｃｏｌ ３１−３４）；ＷＯ２００４／００１００４。
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２２，２０１２ １２：３４ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３．３ ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２２，２０１２ １２：３４ ＡＭ
相互参照
ＷＯ２００３／１０４２７５（請求項１）；ＷＯ２００４／０４６３４２（実施例２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００３／０８３０７４（請求項１４；ページ６１）；ＷＯ２００３／０１８６２１（請求項１）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）；ＷＯ２００１／６６６８９（実施例６）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、６回膜貫通上皮前立腺抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８．１ ＧＩ：２２６５５４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ０１：５４ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０．１ ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ０１：５４ ＡＭ
相互参照
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））；ＷＯ２００３／０８７３０６；ＵＳ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）；ＷＯ２００２／７２５９６（請求項１３；ページ５４−５５）；ＷＯ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）；３５ ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１１）；ＷＯ２００３／１０４２７０（請求項１６）；ＵＳ２００４／００５５９８（請求項２２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）；ＷＯ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）；ＷＯ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）；ＧＩ：２２６５５４８８。
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性レセプター電位カチオン性
５チャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６．３ ＧＩ：３０４７６６６４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２９，２０１２ １１：２７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６．２ ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２９，２０１２ １１：２７ ＡＭ
相互参照
Ｘｕ、Ｘ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１），Ｃｅｌｌ １０９（３）：３９７−４０７（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３））；ＵＳ２００３／１４３５５７（請求項４）；ＷＯ２０００／４０６１４（請求項１４；ページ１００−１０３）；ＷＯ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／３０２６８（請求項２７；ページ３９１）；ＵＳ２００３／２１９８０６（請求項４）；ＷＯ２００１／６２７９４（請求項１０ １４；図１Ａ−Ｄ）；ＭＩＭ：６０６９３６。
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌−誘導増殖因子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２．３ ＧＩ：２９２４９４８８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：２７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３．１ ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：２７ ＰＭ
相互参照
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９），Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５−５６５（１９９１））；ＵＳ２００３／２２４４１１（請求項１）；ＷＯ２００３／０８３０４１（実施例１）；ＷＯ２００３／０３４９８４（請求項１２）；ＷＯ２００２／８８１７０（請求項２；ページ５２−５３）；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）；ＷＯ２００２／１６４１３（請求項１；ページ９４−９５、１０５）；ＷＯ２００２／２２８０８（請求項２；図１）；ＵＳ５８５４３９９（実施例２；Ｃｏｌ １７−１８）；ＵＳ５７９２６１６（図２）；ＭＩＭ：１８７３９５。
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタインバーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４．１ ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６．１ ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
相互参照
Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７、１０４７−１０６６、１９８８；Ｍｏｏｒｅ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４、９１９４−９１９８、１９８７；Ｂａｒｅｌ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５、１０２５−１０３１、１９９８；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３、５６３９−５６４３、１９８６；Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０、５３１１−５３２０；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＵＳ２００４／００５５３８（実施例１）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００４／０４５５２０（実施例４）；ＷＯ９１／０２５３６（図９．１−９．９）；ＷＯ２００４／０２０５９５（請求項１）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１。
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン−関連β），Ｂ２９）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６．２ ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０１：５３ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０１：５３ ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−
４１３１，Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６，Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５）；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）；ＷＯ２００３／０８７７６８、ＵＳ２００４／１０１８７４（請求項１、ページ１０２）；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項３５ ５、ページ１５）；ＵＳ５６４４０３３；ＷＯ２００３／０４８２０２（請求項１、ページ３０６および３０９）；ＷＯ９９／５８６５８、ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）；ＷＯ２０００／５５３５１（請求項１１、ページ１１４５−１１４６）；ＭＩＭ：１４７２４５
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ホスファターゼアンカー型タンパク質５１ａ含有ＳＨ２ドメイン），ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４．３ ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ３０，２０１２ １２：３０ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１．２ ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ３０，２０１２ １２：３０ ＡＭ
相互参照
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０（２００３），Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４（２）：８７−９５（２００２），Ｂｌｏｏｄ ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１），Ｘｕ、Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５；ＷＯ２００４／０１６２２５（請求項２）；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）；ＷＯ２００３／０９７８０３（請求項１２）；１０ ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項２５）；：ＭＩＭ：６０６５０９。
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０．１ ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３．１ ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
相互参照
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）；Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９，２３０−２３４，１９８６；Ｓｅｍｂａ Ｋ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７−６５０１，１９８５；Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６５、８６９− １５ ８８０、２００４；Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４、３６４２２−３６４２７、１９９９；Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１、７５６−７６０、２００３；Ｅｈｓａｎｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５、４２６−４２９；ＷＯ２００４／０４８９３８（実施例２）；ＷＯ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）；ＷＯ２００４／００９６２２；ＷＯ２００３／０８１２１０；
ＷＯ２００３／０８９９０４（請求項９）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＵＳ２００３／１１８５９２；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ−Ｂ）；ＷＯ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）；２０ ＷＯ２００２／２２６３６（実施例１３；ページ９５−１０７）；ＷＯ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）；ＷＯ２００２／１３８４７（ページ７１−７４）；ＷＯ２００２／１４５０３（ページ１１４−１１７）；ＷＯ２００１／５３４６３（請求項２；ページ４１−４６）；ＷＯ２００１／４１７８７（ページ１５）；ＷＯ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）；ＷＯ２０００／２０５７９（請求項３；図２）；ＵＳ５８６９４４５（請求項３；Ｃｏｌ ３１−３８）；ＷＯ９６３０５１４（請求項２；ページ５６−６１）；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４３３６１（請求項７）；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＷＯ２００１／００２４４ ２５（実施例３；図４）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ２０１１０１７７０９５
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＣＤＲ−Ｈ１），ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４（ＣＤＲ−Ｈ２），ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５（ＣＤＲ−Ｈ３），ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４ および／または ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６（ＣＤＲ−Ｌ１），ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７（ＣＤＲ−Ｌ２），および ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲと全体として少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含む抗体，抗−ＨＥＲ２抗体または抗−ＨＥＲ２結合フラグメントはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１ＶＨの およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のＶＬを有する抗体と比較して減少した免疫原性を有する。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ２０１００１１９５１１
例えば、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ １０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１３），ＢＩＩＢ６９Ａ０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、２５），ＢＩＩＢ６６Ａ１２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７、２９），ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、３３），ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５、３７），ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９、４１）およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３、４５）からなる群から選択された抗体から６ＣＤＲ’すべてを含む、または同一であるか、前記ＣＤＲから２個以下の改変を有するＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製された抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ６、０５４、２９７；ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ２０１１０１１７０９７
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５＆１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７＆１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３＆２４ ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ １０４６３、ＨＢ−１２６９７を参照すること。
ＵＳ２００９０２８５８３７
ＵＳ２００９０２０２５４６
例えば、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ １０４６３、ＨＢ−１２６９８。
ＵＳ２００６００８８５２３
−例えば、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
−例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３および４、それぞれに可変軽および可変重アミノ酸配列を含む抗体
−例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５および２３から選択された軽鎖アミノ酸配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６および２４から選択された重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ２００６００１８８９９
−例えば、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７。
−例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３にアミノ酸配列を含む抗体、またはその脱アミド化および／または酸化変異型。
ＵＳ２０１１／０１５９０１４
−例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１”の高度可変ドメインを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体
−例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の高度可変ドメインを含む重鎖可変ドメインを有する抗体
ＵＳ２００９０１８７００７
Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−Ｆｃ Ａｂ − Ｇａｏ Ｊ．，ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐを参照すること。２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６−４１。
Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ２０１１０２１７３０５
Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＆Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ − Ｌｉｕ ＨＱ．，ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８。
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８．１ ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４８ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７．１ ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４８ ＡＭ
相互参照
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３、５９−６６、１９８８；Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０、８９−９６、１９８８；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９−１６９０３、２００２；ＷＯ２００４／０６３７０９；ＥＰ１４３９３９３（請求項７）；ＷＯ２００４／０４４１７８（実施例４）；ＷＯ２００４／０３１２３８；ＷＯ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２００２／７８５２４（実施例２）；ＷＯ２００２／８６４４３（請求項２７；ページ４２７）；ＷＯ２００２／６０３１７（請求項２）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１。
ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８。
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ ６，２０１２ ０１：００ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ ６，２０１２ ０１：００ ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／６４７９８（請求項３３；ページ８５−８７）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）；ＷＯ９９／４６２８４（図９）；ＭＩＭ：１７９７８０。
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１．１ ＧＩ：６０１３３２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ １０：００ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０．１ ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ １０：００ ＰＭ
相互参照
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５，８０５−８１１，２００３；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４，９−１９，２００１；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７、３５４５−３５４９、２００１；Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７、４７５１７−４７５２３、２００２；Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．，ｅｔ ａｌ（２００３）１０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４；Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．，ｅｔ ａｌ（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２、２００６−２０１０；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／００５３２０（実施例５）；ＷＯ２００３／０２９２６２（ページ７４−７５）；ＷＯ２００３／００２７１７（請求項２；ページ６３）；ＷＯ２００２／２２１５３（ページ４５−４７）；ＵＳ２００２／０４２３６６（ページ２０−２１）；ＷＯ２００１／４６２６１（ページ５７−５９）；ＷＯ２００１／４６２３２（ページ６３−６５）；ＷＯ９８／３７１９３（請求項１；ページ５５−５９）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３．１ ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ １２：５８ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５．１ ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ １２：５８ ＡＭ
相互参照
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６，１３９−１４７，２０００；Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３、２２６５−２２７０、２００３；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９、１６８９９−１６９０３、２００２；ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）；ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）；ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１；２０ 図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）；ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）；ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）；ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）；ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２．６ ＧＩ：１１１１１８９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８、２０１２ ０４：４３ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３．２ ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８、２０１２ ０４：４３ ＰＭ
相互参照
Ｃｈａｎ、Ｊ．およびＷａｔｔ、Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６（６），１０５７−１０６１（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（５）：８９７−９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８），Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４（２０００））；ＷＯ２００３０４２６６１（請求項１２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；ページ４１）；ＷＯ２００４０６５５７６（請求項１）；ＷＯ２００４０２０５８３（請求項９）；ＷＯ２００３００４５２９（ページ１２８−１３２）；ＷＯ２０００５３２１６（請求項１；ページ４２）；ＭＩＭ：６００９９７。
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８．１ ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊａｎ ２６、２０１１ ０７：３７ ＡＭ
相互参照
ＵＳ２００４／０１０１８９９（請求項２）；ＷＯ２００３１０４３９９（請求項１１）；ＷＯ２００４０００２２１（図３）；ＵＳ２００３／１６５５０４（請求項１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（実施例２）；ＵＳ２００３／０６５１４３（図６０）；ＷＯ２００２／１０２２３５（請求項１３；ページ２９９）；ＵＳ２００３／０９１５８０（実施例２）；ＷＯ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）；ＷＯ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）；ＷＯ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）；ＵＳ２００２／０３４７４９（請求項５４；ページ４５−４６）；ＷＯ２００２／０６３１７（実施例２；ページ３２０−３２１、請求項３４；ページ３２１−３２２）；ＷＯ２００２／７１９２８（ページ４６８−４６９）；ＷＯ２００２／０２５８７（実施例１；図１）；ＷＯ２００１／４０２６９（実施例３；ページ１９０−１９２）；ＷＯ２０００／３６１０７（実施例２；ページ２０５−２０７）；ＷＯ２００４／０５３０７９（請求項１２）；ＷＯ２００３／００４９８９（請求項１）；ＷＯ２００２／７１９２８（ページ２３３−２３４、４５２−４５３）；ＷＯ０１／１６３１８。
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６．１ ＧＩ：９３６７２１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ １、２０１１ １１：２５ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７．１ ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ １、２０１１ １１：２５ ＡＭ
相互参照
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５、１７３５−１７４０、１９９８；Ｇｕ Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９、１２８８−１２９６、２０００；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）；ＵＳ２００４／０１８５５３（請求項１７）；ＷＯ２００３／００８５３７（請求項１）；ＷＯ２００２／８１６４６（請求項１；ページ１６４）；ＷＯ２００３／００３９０６（請求項１０；ページ２８８）；ＷＯ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）；ＵＳ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）；ＷＯ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）；ＷＯ９８／５１８０５（請求項１７；ページ９７）；ＷＯ９８／５１８２４（請求項１０；ページ９４）；ＷＯ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１
（２５）ＧＥＤＡ
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３．１ ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ２：２４ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４．１ ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ ２：２４ ＡＭ
相互参照
ＡＰ１４９５４ 脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合−パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモサピエンス（ヒト）；ＷＯ２００３／０５４１５２（請求項２０）；ＷＯ２００３／０００８４２（請求項１）；ＷＯ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）；ＵＳ２００３／１９４７０４（請求項４５）；ＧＩ：３０１０２４４９；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞−活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６．１ ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０９：４４ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６．１ ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０９：４４ ＰＭ
相互参照
ＢＡＦＦレセプター／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモサピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３（５５３７），２１０８−２１１１（２００１）；ＷＯ２００４／０５８３０９；ＷＯ２００４／０１１６１１；ＷＯ２００３／０４５４２２（実施例；ページ３２−３３）；ＷＯ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）；ＷＯ２００３／０３５８４６（請求項７０；ページ６１５−６１６）；ＷＯ２００２／９４８５２（Ｃｏｌ １３６−１３７）；ＷＯ２００２／３８７６６ ２５（請求項３；ページ１３３）；ＷＯ２００２／２４９０９（実施例３；図３）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００
（２７）ＣＤ２２（Ｂ−細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １１、２００６ １１：２４ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １１、２００６ １１：２４ ＰＭ
相互参照
Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６；３０ ＷＯ２００３／０７２０３６（請求項１；図１）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１。
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｘ５２７８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５．１ ＧＩ：２９７７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２、２０１１ １０：０９ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８．１ ＧＩ：２９７７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２、２０１１ １０：０９ ＡＭ
相互参照
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４５（６２７０），７４−７７（１９９０）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ２２
他の別名：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ−細胞レセプターＣＤ２２；Ｂ−リンパ球細胞接着分子；ＢＬ−ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ−細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４；シアリン酸結合Ｉｇ様レクチン２；シアリン酸−結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
Ｇ５／４４（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４。
Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ− Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６（１０）：１３４１−５３、２００６。
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ，ＣＤ７９α），免疫グロブリン関連α，Ｉｇβと共有結合的に相互作用し、Ｉｇ Ｍ３５分子と細胞表面上で複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達するＢ細胞特異的タンパク質（ＣＤ７９Ｂ）），ｐＩ：４．８４，ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１９ｑ１３．２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３．３ ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０１：４８ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４．１ ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０１：４８ ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０８８８０８、ＵＳ２００３／０２２８３１９；ＷＯ２００３／０６２４０１（請求項９）；ＵＳ２００２／１５０５７３（請求項４、ページ１３−１４）；ＷＯ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）；ＷＯ９２／０７５７４（図１）；ＵＳ５６４４０３３；Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１；Ｍuｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．．２２：１６２１−１６２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．５ Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６；Ｙｕ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７；Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ（１９８８）ＥＭＢＯ Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１，ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染、おそらく、ＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発生において１０の役割を果たすＧタンパク質共役レセプター）；３７２ ａａ，ｐＩ：８．５４ ＭＷ：４１９５９ ＴＭ：７ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１１ｑ２３．３，
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００１７１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６．４ ＧＩ：３４２３０７０９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７．１ ＧＩ：４５０２４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４９ ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４／０４００００；ＷＯ２００４／０１５４２６；ＵＳ２００３／１０５２９２（実施例２）；ＵＳ６５５５３３９（実施例２）；ＷＯ２００２／６１０８７（図１）；ＷＯ２００１／５７１８８（請求項２０、ページ２６９）；ＷＯ２００１／７２８３０（ページ１２−１３）；ＷＯ２０００／２２１２９（実施例１、ページ１５２−１５３、１５ 実施例２、ページ２５４−２５６）；ＷＯ９９／２８４６８（請求項１、ページ３８）；ＵＳ５４４００２１（実施例２、ｃｏｌ ４９−５２）；ＷＯ９４／２８９３１（ページ５６−５８）；ＷＯ９２／１７４９７（請求項７、図５）；Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９；Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しかつＣＤ４＋ Ｔリンパ球にこのペプチドを提示するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原）
；２７３ ａａ，ｐＩ：６．５６，ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：１ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ
Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：６ｐ２１．３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００２１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０．３ ＧＩ：１１８４０２５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ８、２０１２ ０４：４６ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１．１ ＧＩ：４５０４４０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ８、２０１２ ０４：４６ ＰＭ
相互参照
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７；Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５ ２５５：１−１３；Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９；ＷＯ９９／５８６５８（ｃｌａｉｍ １３，Ｆｉｇ １５）；ＵＳ６１５３４０８（Ｃｏｌ ３５−３８）；ＵＳ５９７６５５１（ｃｏｌ １６８−１７０）；ＵＳ６０１１１４６（ｃｏｌ １４５−１４６）；Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８；Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンドゲート制御イオンチャネル５，細胞外ＡＴＰによってゲート制御されたイオンチャネルは、シナプス伝達および神経発生に関与し得る。欠損は、特発性排尿筋不安定の病態生理に寄与し得る）；４２２ ａａ），ｐＩ：７．６３，
ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１７ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００２５６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１．３ ＧＩ：３２５１９７２０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２７，２０１２ １２：４１ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２．２ ＧＩ：２８４１６９３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２７，２０１２ １２：４１ ＡＭ
相互参照
Ｌｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９；ＷＯ２００４／０４７７４９；ＷＯ２００３／０７２０３５（請求項１０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３；ＷＯ２００２／２２６６０（請求項２０）；ＷＯ２００３／０９３４４４（請求項１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（請求項１）；ＷＯ２００３／０２９２７７（ページ８２）
（３２）ＣＤ７２（Ｂ−細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：９ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００１７８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２．２ ＧＩ：１９４０１８４４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０１：４３ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３．１ ＧＩ：４５０２６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０１：４３ ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４０４２３４６（請求項６５）；ＷＯ２００３／０２６４９３（ページ５１−５２、５７−５８）；ＷＯ２０００／７５６５５（ページ１０５−１０６）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５），Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節するロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質，機能の喪失は、全身性エリテマトーデスを有する患者において増大した疾患活性と関連する）；６６１ ａａ，ｐＩ：
６．２０，ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：５ｑ１２）。
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００５５８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２．２ ＧＩ：１６７５５５１２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２、２０１２ ０１：５０ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３．２ ＧＩ：１６７５５５１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２、２０１２ ０１：５０ ＰＭ
相互参照
ＵＳ２００２／１９３５６７；ＷＯ９７／０７１９８（請求項１１、ページ３９−４２）；Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ（１９９６）１５ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４；Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２；ＷＯ２００３／０８３０４７；ＷＯ９７／４４４５２（請求項８、ページ５７−６１）；ＷＯ２０００／１２１３０（ページ２４−２６）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１，Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含む免疫グロブリンＦｃドメインの推定レセプターは、Ｂリンパ球分化において役割を有し得る）；４２９ ａａ，ｐＩ：５．２８，ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１ｑ２１−１ｑ２２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿０５２９３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８．４ ＧＩ：２２６９５８５４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２、２０１２ ０１：４３ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０．１ ＧＩ：１６４１８４１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２、２０１２ ０１：４３ ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１−１８−Ｅ−２）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項８）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）；ＷＯ２００３／０８９６２４（請求項７）。
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連２，Ｂ細胞発生およびリンパ腫発生において考えられる役割を有する推定イムノレセプター；トランスロケーションによる遺伝子の制御解除は、いくつかのＢ細胞悪性疾患において生じる）；９７７ ａａ，ｐＩ：
６．８８，ＭＷ：１０６４６８，ＴＭ：１ ［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１ｑ２１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＦ３４３６６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２．１ ＧＩ：１３５９１７０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ １：１６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５．１ ＧＩ：１３５９１７１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ １：１６ ＡＭ
相互参照
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１−１８Ｂ−２）。
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２，ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ，ＴＰＥＦ，ＨＰＰ１，ＴＲ，推定膜貫通プロテオグリカン，増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーに関連）
；３７４ ａａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ １：０５ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６．２ ＧＩ：１２２８０９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １１，２０１０ １：０５ ＡＭ
相互参照
ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１、ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ遺伝子：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ２００４／０７４３２０；ＪＰ２００４１１３１５１；ＷＯ２００３／０４２６６１；ＷＯ２００３／００９８１４；ＥＰ１２９５９４４（ページ６９−７０）；ＷＯ２００２／３０２６８（ページ３２９）；ＷＯ２００１／９０３０４；ＵＳ２００４／２４９１３０；ＵＳ２００４／０２２７２７；ＷＯ２００４／０６３３５５；ＵＳ２００４／１９７３２５；ＵＳ２００３／２３２３５０；５ ＵＳ２００４／００５５６３；ＵＳ２００３／１２４５７９；Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２；Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２；Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｏｃｔ １５；９４（２）：１７８−８４。
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドラーゼ（前立腺−特定の膜抗原）１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ９９４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７．１ ＧＩ：１９０６６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４８ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４８ ＰＭ
相互参照
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３（２），２２７−２３０（１９９３）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＦＯＬＨ１
他の別名：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄａｓｅ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチターゼ１；Ｎ−アセチル化−α結合酸性ジペプチターゼＩ；ＮＡＡＬＡＤａｓｅＩ；細胞成長−抑制遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ−γ−グルタマートカルボキシペプチダーゼ；グルタマートカルボキシラーゼＩＩ；グルタマートカルボキシペプチダーゼ２；グルタマートカルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタマートカルボキシペプチダーゼ；前立腺特定の膜抗原変異型Ｆ；プテロイルポリ−γ−グルタマートカルボキシペプチダーゼ
抗体
ＵＳ７、６６６、４２５：
以下のＡＴＣＣ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ：ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ−１２１２７およびＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ−１２１２６を有するハイブリドーマにより生成された抗体
Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１および２０Ｆ２からなる群から選択されたモノクローナル抗体（ＵＳ７、８１１、５６４；Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ ハイブリドーマ（Ｌａｒｃｈｍｔ）．２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２）。
Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ １０４９４）および９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ１１４３０）− ＵＳ５、７６３、２０２
ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２−ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ ９７６２（ＵＳ７、１３５、３０１）
ヒトゲノム科学：ＨＰＲＡＪ７０−ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．９７１３１（ＵＳ６、８２４、９９３）；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」）Ｄｅｐｏｓｉｔ Ｎｏ．９７１３１として寄託されたｃＤＮＡ ｃｌｏｎｅ（ＨＰＲＡＪ７０）によりコード化されたアミノ酸配列
Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基がない抗−ＰＳＭＡ抗体−ＵＳ７、８７５、２７８
マウス抗−ＰＳＭＡ抗体としては、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、およびモノクローナル抗体が挙げられる。ハイブリドーマ分泌３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６または４Ｃ８Ｂ９が公的に寄託され、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６、１５９、５０８に記載されている。適切なハイブリドーマが公的に寄託され、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６、１０７、０９０に記載されている。さらに、Ｊ５９１のヒト化型を含むヒト化抗−ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ０２／０９８８９７にさらに詳細が記載されている。
他のマウス抗−ヒトＰＳＭＡ抗体が、ｍＡｂ １０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６）ａｎｄ ｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１０：４３９−４４４）などの当技術分野に記載されている。
ヒト抗−ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例としては、ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＷＯ０１／０９１９２およびＷＯ０３／０６４６０６および２００５年２月１８日に出願された、Ｕ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／６５４、１２５、表題「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、に最初に記載されたとおり、分離され、構造的に特徴づけられた、４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５および１Ｃ３抗体が挙げられる。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５および１Ｃ３のＶ．ｓｕｂ．Ｈアミノ酸配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１−９、それぞれに示されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５および１Ｃ３のＶ．ｓｕｂ．Ｌアミノ酸配列が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１０−１８、それぞれに示されている。
他のヒト抗−ＰＳＭＡ抗体としては、ＰＣＴ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ０３／０３４９０３およびＵＳ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．２００４／００３３２２９に公開された抗体が挙げられる。
ＮＷ Ｂｉｏ治療：ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＨＢ１２０６０、を有する３Ｆ５．４Ｇ６、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＨＢ１２３０９を有する３Ｄ７−１．Ｉ．、ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＨＢ１２３１０、３Ｅ１１（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８８），４Ｄ８（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８７），３Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８６），３Ｃ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８４），２Ｃ７（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９０），１Ｇ３（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８９），３Ｃ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９４），３Ｃ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９１），４Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９３），１Ｇ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９５），５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９２）および３Ｇ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８５）を有する４Ｅ１０−１．１４からなる群から選択されたハイブリドーマ細胞株−ＵＳ６、１５０、５０８を参照すること。
ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ／ Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ ／ Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：、ＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＰＴＡ−３２５８で寄託されたハイブリドーマにより生成されたｍＡｂ ３．９またはＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＰＴＡ−３３４７で寄託されたハイブリドーマにより生成されたｍＡｂ １０．３−ＵＳ７、８５０、９７１
ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ−ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ２００８０２８６２８４、表１）
この出願は２００３年３月２１日に出願されたＵ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒ．Ｎｏ．１０／３９５、８９４の分割出願である。（ＵＳ７、８５０、９７１）
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ−ｍＡｂｓ ３／Ａ１２，３／Ｅ７，ａｎｄ ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９）。
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチンレセプター；５つのサブタイプがあることに留意）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチンレセプター２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０．２ ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｕｇ １９、２０１２ ０１：３７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｕｇ １９、２０１２ ０１：３７ ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９（１），２５１−２５５（１９９２）；Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６ Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ−１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチンレセプター２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチンレセプター５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｕｇ １、２００６ １２：４５ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７．１ ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｕｇ １、２００６ １２：４５ ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ、Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５（２），８４４−８５２（１９９３）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＳＳＴＲ５
他の別名：ＳＳ−５−Ｒ
他の名称：ソマトスタチンレセプターサブタイプ５；ソマトスタチンレセプター型５
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６−ともにサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ；
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ１４６４８ Ｊ０２８２６ Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５６ ＡＭ
相互参照
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３（２２），８６１４−８６１８（１９８６）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＩＴＧＡＶ
他の別名：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０；インテグリンα−Ｖ；インテグリンαＶβ３；インテグリン、αＶ（ビトロネクチンレセプター、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチンレセプターサブユニットαにより同定された抗原
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２７，２０１２ １２：４６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９．２ ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２７，２０１２ １２：４６ ＡＭ
相互参照
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２０），１１５０２−１１５０７（１９９０）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ−６
抗体
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７、９４３、７４２−ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９および６．８Ｇ６がそれぞれＡＴＣＣ、ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒＡＴＣＣ ＰＴＡ−３６４９および−３６４５、で寄託された。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７、４６５、４４９−いくつかの実施形態において、抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、または７．１Ｃ５により生成された抗体として同じ重および軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７、５５０、１４２；ＵＳ７、１６３、６８１
例えば、ＵＳ７、５５０、１４２において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変ドメインを有する抗体
Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原−関連細胞接着分子５）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
相互参照
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７（９），３２２１−３２３０（１９８７）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＥＡＣＡＭ５
他の別名：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：メコニウム抗原１００
抗体
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ２０１００３３０１０３；ＵＳ２００８００５７０６３；
ＵＳ２００２０１４２３５９
−例えば、以下の配列：重鎖；ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥ ＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤ Ｙ；および軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴを有する相補性決定ドメイン（ＣＤＲ）を有する抗体
− Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）ｄｅｐｏｓｉｔ ｎｏ．９６０２２９３６として寄託されたハイブリドーマ８０６．０７７
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．：ＵＳ５、０４７、５０７
Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６、０１３、７７２
ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７、９８２、０１７；ＵＳ７、６７４、６０５
・ＵＳ７、６７４、６０５
−アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤＮＯ：１からの重鎖可変ドメイン配列、およびアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤＮＯ：２のからの軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体
−アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５からの重鎖可変ドメイン配列、およびアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６からの軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体
Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３
Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５、４７２、６９３；ＵＳ６、４１７、３３７；ＵＳ６、３３３、４０５
ＵＳ５、４７２、６９３−例えば、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ６、４１７、３３７−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ６、３３３、４０５−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ、Ｉｎｃ：ＵＳ７、５３４、４３１；ＵＳ７、２３０、０８４；ＵＳ７、３００、６４４；ＵＳ６、７３０、３００；
ＵＳ２０１１０１８９０８５
−ＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）を含むＣＤＲ１；ＷＴＳＴＲＨＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）を含むＣＤＲ２；および ＱＱＹＳＬＹＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインのＣＤＲおよびＴＹＷＭＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）を含むＣＤＲ１；ＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）を含むＣＤＲ２；および ＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）を含むＣＤＲ３を含む前記抗−ＣＥＡ抗体の重鎖可変ドメインのＣＤＲを有する抗体
ＵＳ２０１００２２１１７５；ＵＳ２００９００９２５９８；ＵＳ２００７０２０２０４４；ＵＳ２０１１００６４６５３；ＵＳ２００９０１８５９７４；ＵＳ２００８００６９７７５。
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子肝細胞増殖因子レセプター）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ ６，２０１２ １１：１２ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ ６，２０１２ １１：１２ ＡＭ
相互参照
Ｄｅａｎ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８（６０４４），３８５−３８８（１９８５）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＭＥＴ
他の別名：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦレセプター；ＨＧＦ／ＳＦレセプター；ＳＦレセプター；肝細胞増殖因子レセプター；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ；増殖因子レセプター；チロシン−タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２０１０００４０６２９
例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により生成された抗体；ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により生成された抗体；ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により生成された抗体；またはＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により生成された抗体
Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２００５００５４０１９
例えば、Ｘ２がグルタマートであり、Ｘ４がセリンである、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に示されたアミノ酸配列を有する重鎖、およびＸ８がアラニンであり、シグナル配列がない、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６に示されたアミノ酸配列を有する重鎖およびシグナル配列がないＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に示されたアミノ酸配列を有する重鎖およびシグナル配列がないＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に示されたアミノ酸配列を有する重鎖およびシグナル配列がないＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体
Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｎｏｗ Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ２００６００３５９０７
Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ２０１００１２９３６９
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５、６８６、２９２；ＵＳ２０１０００２８３３７；ＵＳ２０１０００１６２４１；ＵＳ２００７０１２９３０１；ＵＳ２００７００９８７０７；ＵＳ２００７００９２５２０、ＵＳ２００６０２７０５９４；ＵＳ２００６０１３４１０４；ＵＳ２００６００３５２７８；ＵＳ２００５０２３３９６０；ＵＳ２００５００３７４３１
ＵＳ５、６８６、２９２−例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９４およびＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９５
ＵＳ２０１０００１６２４１−例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）またはＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ ＲＭ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４。
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０１７５８６０
−例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列がそれぞれ、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８の残基２６−３５、５０−６５、および９８−１０２である、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列および軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７の残基２４−３９、５５−６１、および９４−１００である、軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列、を含む抗体
Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ２００４０１６６５４４
Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ２０１１０２３９３１６、ＵＳ２０１１００９７２６２、ＵＳ２０１００１１５６３９
Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１２９４８１−例えば ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９またはａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３を有するハイブリドーマ細胞から生成されたモノクローナル抗体
Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１０４１７６−例えば、Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ：ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞により生成された抗体
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｕｒｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ：ＤＮ−３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９−５７
Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｊｉａｏ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４。
（４３）ＭＵＣ１（ムシン１、細胞表面関連）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４８ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４８ ＡＭ
相互参照
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２５），１５２８６−１５２９３（１９９０）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＭＵＣ１
他の別名：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳房癌腫−関連抗原ＤＦ３；癌腫−関連ムシン；エピシアリン；ｋｒｅｂｓ ｖｏｎ ｄｅｎ Ｌｕｎｇｅｎ−６；ムシン１、膜貫通；ムシン−１；：ピーナッツ反応性尿中ムシン；多形上皮ムシン；腫瘍関連上皮ムシン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムシン
抗体
ＡｌｔａＲｅｘ− Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ６、７１６、９６６−例えばハイブリドーマＡＴＣＣ Ｎｏ ＰＴＡ−９７５により生成されたＡｌｔ−１抗体
ＡｌｔａＲｅｘ− Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ７、１４７、８５０
ＣＲＴ：５Ｅ５−Ｓoｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．，ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７，２００６；ＨＭＦＧ２−Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７，５４７６−５４８２（１９８７）
Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ−ＭＡＢ：ＧＴ−ＭＡＢ ２．５−ＧＥＸ（Ｗｅｂｓｉｔｅ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７、２０２、３４６
−例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７０ ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＰＴＡ−５２８６モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７１ ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＰＴＡ−５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７２ ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＰＴＡ−５２８８；またはモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞株 ＭＪ−１７３ ＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＰＴＡ−５３０２
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ６、６５３、１０４
Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ７、８９７、３５１
Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｕｎｉ．ＣＡ：ＵＳ７、１８３、３８８；ＵＳ２００４０００５６４７；ＵＳ２００３００７７６７６。
Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８、０２１、８５６
Ｒｕｓｓｉａｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ：Ｉｍｕｔｅｒａｎ− Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ．２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０
Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６−Ｂ７、ＨＴ１８６−Ｄ１１、ＨＴ１８６−Ｇ２、ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８）− Ｔｈｉｅ Ｈ．，ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１
（４４）ＣＡ９（カーボニックアンヒドラーゼＩＸ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ ．Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ２、２０１１ １０：１５ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ２、２０１１ １０：１５ ＡＭ
相互参照
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９（１０），２８７７−２８８８（１９９４）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＡ９
他の別名：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ−ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ−関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ−関連タンパク質Ｇ２５０；カルボナートデヒドラターゼＩＸ；カーボニックアンヒドラーゼ９；カーボニックデヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎性細胞癌腫−関連抗原Ｇ２５０
抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ２００４００１８１９８
Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗−ＣＡＩＸ Ａｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７、４６２、６９６
Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９
Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ：抗体 Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０およびＧ１２５．Ｘｕ Ｃ．，ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂａｙｅｒ）− ＵＳ５、９５５、０７５
−例えば、Ｍ７５− ＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ １１１２８またはＭＮ１２−ＡＴＣＣ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＨＢ １１６４７
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＵＳ７、８１６、４９３
−例えば Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎにＡＴＣＣ Ｎｏ．ＨＢ １１１２８で寄託された、ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌される、Ｍ７５モノクローナル抗体またはＵｎｉｖｅｒｓｅｉｔ Ｇｅｎｔ ｉｎ Ｇｅｎｔ、Ｂｅｌｇｉｕｍの、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ（ＬＭＢＰ）のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｙ Ａｕｔｈｏｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ（ＢＣＣＭ）にＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＬＭＢＰ ６００９ＣＢで寄託された、ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌される、Ｖ／１０モノクローナル抗体
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳ２００８０１７７０４６；ＵＳ２００８０１７６３１０；ＵＳ２００８０１７６２５８；ＵＳ２００５００３１６２３
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０２５２７３８
Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７、６９１、３７５−例えば、ハイブリドーマ細胞株 ＤＳＭ ＡＳＣ ２５２６により生成された抗体
Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ２０１１０１２３５３７；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．，ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５
Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ２００９０１６２３８２
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ），転写変異型３、
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
相互参照
Ｂａｔｒａ ＳＫ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９。
抗体：
ＵＳ７、６２８、９８６およびＵＳ７、７３６、６４４（Ａｍｇｅｎ）
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２および変異型からなる群から選択される重鎖可変ドメインアミノ酸配列およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４および変異型からなる群から選択される軽鎖可変ドメインアミノ酸配列。
ＵＳ２０１００１１１９７９（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体
抗体のＣＤＲ１ドメインのアミノ酸配列１３．１．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８），１３１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），１７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４），１５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５），０９５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７），２５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９），１３９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０），２１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２），１２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３），３１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５），３４２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６），および３３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）からなる群から選択される配列からなるＣＤＲ１；抗体のＣＤＲ２ドメインのアミノ酸配列１３．１．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８），１３１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），１７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４），１５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５），０９５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７），２５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９），１３９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０），２１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２），１２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３），３１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５），３４２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６），および３３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）からなる群から選択される配列からなるＣＤＲ２；および
抗体のＣＤＲ３ドメインのアミノ酸配列１３．１．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８），１３１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），１７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４），１５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５），０９５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７），２５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９），１３９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０），２１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２），１２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３），３１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５），３４２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６），および３３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）からなる群から選択される配列からなるＣＤＲ３。
ＵＳ２００９０２４００３８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４、およびその任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む少なくとも１つの重または軽鎖ポリペプチドを有する抗体。
ＵＳ２００９０１７５８８７（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体の重鎖アミノ酸配列１３．１．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８），１３１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），１７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４），１５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５），０９５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７），２５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９），１３９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０），２１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２），１２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３），３１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５），３４２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６），および３３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
ＵＳ２００９０１５６７９０（Ａｍｇｅｎ）
例えば、少なくとも１つの重または軽鎖ポリペプチドがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４、およびその任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体。
ＵＳ２００９０１５５２８２、ＵＳ２００５００５９０８７およびＵＳ２００５００５３６０８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体の重鎖アミノ酸配列１３．１．２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８），１３１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２），１７０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４），１５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５），０９５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７），２５０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９），１３９（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０），２１１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２），１２４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３），３１８（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５），３４２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６），および３３３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）からなる群から選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
ＭＲ１−１（ＵＳ７、１２９、３３２；Ｄｕｋｅ）
例えば、ＣＤＲ３ＶＨに置換Ｓ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ、およびＣＤＲ３ＶＬにＦ９２Ｗを有するＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８の配列を有する変異型抗体。
Ｌ８Ａ４，Ｈ１０，Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５；５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）
ＵＳ２００９０３１１８０３（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、抗体重鎖可変ドメインのためのＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９および軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のためのＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３
ＵＳ２００７０２７４９９１（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる；Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、軽鎖および重鎖それぞれのためのＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３＆９
ＵＳ６、１２９、９１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、ＳＥＱ．ＩＤ ＮＯ：１、２、３、４、５および６。
ｍＡｂ ＣＨ１２−Ｗａｎｇ Ｈ．，ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。
ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ−Ｇｕｐｔａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ）。
ｍＡｂ Ｕａ３０−Ｏｈｍａｎ Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９（Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。
Ｈａｎ ＤＧ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ．２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５−９（Ｘｉ’ａｎ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
相互参照
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（８），２７９７−２８００（１９８８）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ３３
他の別名：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３；シアリン酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアリン酸−結合Ｉｇ様レクチン
抗体
Ｈ１９５（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）−ＲａｚａＡ．，ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４；ＵＳ６、７５９、０４５（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ、Ｄ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）：４５１５−４５１９ １９８１、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７、８５１６−８５２２（１９８２）
ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ、Ｈ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４、３２１１−３２１７（１９９０）
ＵＳ６，５９０，０８８（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１および２およびＡＴＣＣ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．９７５２１
ＵＳ７、５５７、１８９（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３のアミノ酸配列を有する３つＣＤＲを含む重鎖可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−６のアミノ酸配列を有する３つＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体またはそのフラグメント。
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ １０、２０１２ １２：４３ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ １０、２０１２ １２：４３ ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３（２）：７１２−７（１９８９）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ１９
他の別名：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂ−リンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ−細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２；分化抗原ＣＤ１９
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４−Ａｌ−Ｋａｔｉｂ ＡＭ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５。
４Ｇ７：Ｋuｇｌｅｒ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ、Ａ．ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６の図３の配列。
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２
Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４
ＵＳ７、１０９、３０４（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）の配列およびｈＡ１９ＶＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）の配列を含む抗体
ＵＳ７，９０２，３３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、軽鎖相補性決定ドメインＣＤＲ配列；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３および重鎖ＣＤＲ配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３を含み、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）および親ネズミ抗体の対応するフレームワークドメイン配列から置換された１つ以上のフレームワークドメインアミノ酸残基を有する定常ドメイン配列も含み、前記置換ＦＲ残基が重鎖可変ドメインのＫａｂａｔ残基９１にフェニルアラニンのためのセリンの置換を含む、抗体またはその抗原−結合フラグメント。
Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２−Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ＰＭ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５。
ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４−Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５−４３
ＵＳ７、９６８、６８７（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体または抗原−結合フラグメント
４Ｇ７ ｃｈｉｍ−Ｌａｎｇ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２−５（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔuｂｉｎｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２０１２００８２６６４の図６およびＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：８０
Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２レセプター、α）；ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ０９、２０１２ ０４：５９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ０９、２０１２ ０４：５９ ＰＭ
相互参照
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９４（６ ＳＵＰＰＬ），２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＩＬ２ＲＡ
他の別名：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ−２レセプターサブユニットα；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットα；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２レセプターサブユニットα；ｐ５５
抗体
ＵＳ６、３８３、４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
ＵＳ６、５２１、２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
例えば、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ：７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ：８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、およびＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ：９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含む抗原結合部位を有する抗体；または前記ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が全体として配列に取られたＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯｓ：７、８および９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む
Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ−Ｒｅｃｈ ＡＪ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（Ｒｏｃｈｅ）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬレセプターチロシンキナーゼ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５．１ ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５３ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３．１ ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５３ ＡＭ
相互参照
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（１０），５０１６−５０３１（１９９１）；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２），５９０−５９６（１９９２）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＡＸＬ
他の別名：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬ形質転換配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン−タンパク質キナーゼレセプターＵＦＯ
抗体
ＹＷ３２７．６Ｓ２−Ｙｅ Ｘ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４−６４．（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍ネクローシス因子レセプタースーパーファミリー、メンバー８）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５３ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５３ ＡＭ
相互参照
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８（３），４２１−４２７（１９９２）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＴＮＦＲＳＦ８
他の別名：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の名称：ＣＤ３０Ｌレセプター；Ｋｉ−１抗原；サイトカインレセプターＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍ネクローシス因子レセプタースーパーファミリーメンバー８
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ−細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍ネクローシス因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：４０ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：４０ ＡＭ
相互参照
Ｌａａｂｉ Ｙ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２（７），１１４７−１１５４（１９９４）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の別名：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ−細胞成熟因子；Ｂ−細胞成熟タンパク質；腫瘍ネクローシス因子レセプタースーパーファミリーメンバー１７
（５２）ＣＴＡｇｓ−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
相互参照
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２；Ｌｉｍ ＳＨ．，ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ．２０１２；２（１）：２９−３５。
（５３）ＣＤ１７４（ルイスＹ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス血液基）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０４：４９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２６，２０１２ ０４：４９ ＰＭ
相互参照
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ、Ｊ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．４（８），１２８８−１３０３（１９９０）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＦＵＴ３
他の別名：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ；α−（１、３／１、４）−フコシルトランスフェラーゼ；血液基ルイスα−４−フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ−型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｐｒ ０１、２０１２ ０３：３４ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ａｐｒ ０１、２０１２ ０３：３４ ＰＭ
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の別名：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の名称：Ｃ−型レクチンドメインファミリー１４メンバーＡ；ＣｌＥＣＴおよびＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮増殖因子レセプター５
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース−制御タンパク質、７８ｋＤａ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４２ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４２ ＰＭ
相互参照
Ｔｉｎｇ Ｊ．，ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７（４），２７５−２８６（１９８８）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＨＳＰＡ５
他の別名：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ｋＤａグルコース−制御タンパク質；小胞体内腔Ｃａ（２＋）−結合タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖−結合タンパク質
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１２ ８：５４ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１２ ８：５４ ＡＭ
相互参照
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３），４４７−４５６（１９９３）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ７０
他の別名：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原；Ｋｉ−２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍ネクローシス因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍ネクローシス因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
ＭＤＸ−１４１１ ａｇａｉｎｓｔ ＣＤ７０（Ｍｅｄａｒｅｘ）
ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１−８０；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ２００６００８３７３６の ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、２、１１および１２および図１を参照すること。
（５７）幹細胞特定の抗原。例えば：
・５Ｔ４（以下の記載（６３）参照）
・ＣＤ２５（前記の記載（４８）参照）
・ＣＤ３２
ｏポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２５、２００７ ０３：００ ＰＭ
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
ｏヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２２、２０１２ ０３：３８ ＰＭ
ｏポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２２、２０１２ ０３：３８ ＰＭ
・プロミニン／ＣＤ１３３
ｏヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
ｏポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
（５８）ＡＳＧ−５
相互参照
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３）
抗体
Ａｎｔｉ− ＡＧＳ−５ Ａｎｔｉｂｏｄｙ：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０９：４１ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０９：４１ ＰＭ
相互参照
Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２），４１２−４１５（１９９７）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＥＮＰＰ３
他の別名：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ−ＮＰＰ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３−６；ホスホジエステラーゼＩβ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ−Ｉβ
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（ラクリマル））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２８，２０１２ １２：３９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２８，２０１２ １２：３９ ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６（１０），２０２０−２０３１（１９９５）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＰＲＲ４
他の別名：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：ラクリマルプロリン−リッチタンパク質；鼻咽頭癌腫−関連プロリン−リッチタンパク質４；プロリン−リッチポリペプチド４；プロリン−リッチタンパク質４
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニラートシクラーゼ２Ｃ（熱安定エンテロトキシンレセプター）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ０２、２０１２ ０１：５０ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ０２、２０１２ ０１：５０ ＰＭ
相互参照
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２７），１７９１２−１７９１８（１９９１）；Ｓｉｎｇｈ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９（３），１４５５−１４６３（１９９１）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の別名：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ−Ｃ；ＳＴＡレセプター；グアニリルシクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；熱−安定エンテロトキシンレセプター；腸グアニラートシクラーゼ
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛トランスポーター），メンバー６）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｎｏｖ ３０、２００９ ０４：３５ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｎｏｖ ３０、２００９ ０４：３５ ＰＭ
相互参照
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＳＬＣ３９Ａ６
他の別名：ＬＩＶ−１
他の名称：ＬＩＶ−１タンパク質、エストロゲン制御；ＺＩＰ−６；エストロゲン−制御タンパク質ＬＩＶ−１；溶質担体ファミリー３９（金属イオントランスポーター），メンバー６；溶質担体ファミリー３９メンバー６；亜鉛トランスポーターＺＩＰ６；ｚｒｔ−およびＩｒｔ様タンパク質６
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖蛋白、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖蛋白）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０１、２０１１ １０：２７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０１、２０１１ １０：２７ ＡＭ
相互参照
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４４５（３），２５７−２７０（１９９９）
他の情報
・Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＴＰＢＧ
・他の別名：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４腫瘍胎児性抗原；５Ｔ４腫瘍胎児性トロホブラスト糖蛋白；５Ｔ４腫瘍トロホブラスト糖蛋白
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：３２ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６．３ ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：３２ ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ ５０（７），１１１９−１１３０（１９８７）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＮＣＡＭ１
他の別名：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原；神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．，ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）
例えば、ネズミＮ９０１抗体からのヒト化を参照すること。Ｒｏｇｕｓｋａ、Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．の図１ｂおよび１ｅを参照すること。Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３。
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
相互参照
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１，１９８９；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７，１９９１
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、ＵＳ２００８０１３８８９８Ａ１の ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１および２を参照すること。
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸レセプター１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３．１ ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：４７ ＡＭ
相互参照
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２５），１４８９３−１４９０１（１９８９）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＦＯＬＲ１
他の別名：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ−α；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸−結合タンパク質；葉酸結合タンパク質；葉酸レセプターα；葉酸レセプター、成人；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ−Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖蛋白（膜貫通）ｎｍｂ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：１０ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：１０ ＡＭ
相互参照
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０（１），７３−８１（１９９５）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＧＰＮＭＢ
他の別名：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖蛋白ＮＭＢ；糖蛋白ｎｍｂ様タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖蛋白ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖蛋白ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２）
例えば、ＥＰ１８２７４９２Ｂ１のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２４、２６、３１、３３および３５を参照すること。
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞レセプター１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０６：２４ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０６：２４ ＰＭ
相互参照
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２（８），６６２１−６６２８（１９９８）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＨＡＶＣＲ１
他の別名：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムシンドメインタンパク質１；Ｔ−細胞膜タンパク質１；腎臓損傷分子１
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
相互参照
Ｐａｒｒｙ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−セットドメイン含有Ｔ細胞活性化抑制剤１
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ ０８：４０ ＡＭ
相互参照
Ｓｉｃａ ＧＬ．，ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＶＴＣＮ１
他の別名：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞副刺激分子Ｂ７ｘ；Ｔ−細胞副刺激分子Ｂ７ｘ；Ｖ−セットドメイン−含有Ｔ−細胞活性化抑制剤１；免疫副刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｎｏｖ ２８、２００８ ０１：５１ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｎｏｖ ２８、２００８ ０１：５１ ＰＭ
相互参照
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１９（２），２３５−２３９（１９９６）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＰＴＫ７
他の別名：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌腫キナーゼ４；不活性チロシン−タンパク質キナーゼ７；偽チロシンキナーゼレセプター７；チロシン−タンパク質キナーゼ様７
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２９、２０１２ ０２：０８ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｌ ２９、２０１２ ０２：０８ ＰＭ
相互参照
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０（３），９０５−９１４（１９８８）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ３７
他の別名：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；テトラスパニン−２６；ｔｓｐａｎ−２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００７；１１０：２５６９−２５７７）
例えば、ＵＳ２０１１０１７１２０８Ａ１のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５３を参照すること。
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（ｓｙｎｄｅｃａｎ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０１、２０１１ １２：０９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０１、２０１１ １２：０９ ＰＭ
相互参照
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．，ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＳＤＣ１
他の別名：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、ｓｙｎｄｅｃａｎ
他の名称：ＣＤ１３８抗原；ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子レセプター；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン−１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：ｃｈｉｍｅｒｉｚｅｄ ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ ＃３０６０、２０１０；ＷＩＰＯ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ／２０１０／１２８０８７）
例えば、ＵＳ２００９０２３２８１０ ＳＥＱの ＩＤ ＮＯ：１および２を参照すること。
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６）
例えば、ＵＳ２００９０１７５８６３Ａ１の ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１および２を参照すること。
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩ不変鎖）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：３０ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：３０ ＰＭ
相互参照
Ｋｕｄｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３（２４），８８２７−８８４１（１９８５）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ７４
他の別名：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ−γ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原−関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖；ＨＬＡ−ＤＲ抗原−関連不変鎖；ＨＬＡ−ＤＲ−γ；Ｉａ−関連不変鎖；ＭＨＣＨＬＡ−ＤＲγ鎖；クラスＩＩ抗原のγ鎖；ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ，）− Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）
例えば、ＵＳ２００４０１１５１９３の ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、２０、２１、２２、２３および２４を参照すること。
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（ウェブサイト参照）
（７５）クローディン−ＣＬｓ（クローディン）
相互参照
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｍａｙ；５４（５）：４３１−４５，Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）
ヒトにおいて、ファミリーの２４メンバーが記載されている。―参考文献を参照すること。
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子レセプター）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０，２０１２ ０１：４７ ＰＭ
相互参照
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．，ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ．２０１２；１７（１）：３１−５０
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＥＧＦＲ
他の別名：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ；細胞成長抑制タンパク質４０；細胞増殖−促進タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１；レセプターチロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
ＢＭＳ：Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）− Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５。
例えば、ＵＳ６２１７８６６−ＡＴＴＣ ｄｅｐｏｓｉｔ Ｎｏ．９７６４を参照すること。
Ａｍｇｅｎ：Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）− Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９
例えば、ＵＳ６２３５８８３ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３−３８を参照すること。
Ｇｅｎｍａｂ：Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ−Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４。
ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ−Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．，ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ．２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８。
例えば、ＵＳ５８９１９９６ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７−３４を参照すること。
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ０８：４７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ０８：４７ ＰＭ
相互参照
Ｐｌｏｗｍａｎ、Ｇ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１３），４９０５−４９０９（１９９０）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＥＲＢＢ３
他の別名：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−Ｓ、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３；レセプターチロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３；チロシンキナーゼ−型細胞表面レセプターＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４）
例えば、ＵＳ２０１１０２８１２９ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、２、３、４、５、６、７および８を参照すること。
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１レセプター（ｃ−ｍｅｔ−関連チロシンキナーゼ））
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：１７ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：１７ ＰＭ
相互参照
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（５），１１９５−１２０２（１９９３）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＭＳＴ１Ｒ
他の別名：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰレセプター；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異型Ｅ２Ｅ３；ｃ−ｍｅｔ−関連チロシンキナーゼ；マクロファージ−刺激タンパク質レセプター；ｐ１８５−Ｒｏｎ；可溶性ＲＯＮ変異型１；可溶性ＲＯＮ変異型２；可溶性ＲＯＮ変異型３；可溶性ＲＯＮ変異型４
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨレセプターＡ２）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ ０６，２０１２ ０１：５９ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ ０６，２０１２ ０１：５９ ＰＭ
相互参照
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６），１６８９９−１６９０３（２００２）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＥＰＨＡ２
他の別名：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：Ａ型エフリンレセプター２；上皮細胞レセプタータンパク質チロシンキナーゼ；可溶性ＥＰＨＡ２変異型１；チロシン−タンパク質キナーゼレセプターＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．，ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０）
例えば、ＵＳ２００９０３０４７２１Ａ１ 図７および８を参照すること。
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜−貫通４−ドメイン、サブファミリーＡ、メンバー１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｎｏｖ ３０、２００９ １１：１６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｎｏｖ ３０、２００９ １１：１６ ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１），２０８−２１２（１９８８）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＭＳ４Ａ１
他の別名：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂ−リンパ球細胞−表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０レセプター；白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ−Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．，ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ．２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２。
例えば、ＵＳ５７３６１３７、ＡＴＣＣ ｄｅｐｏｓｉｔ Ｎｏ．ＨＢ−６９１１９を参照すること。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．，ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５。
例えば、ＵＳ２００９０１６９５５０Ａ１ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４および５を参照すること。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５。
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、２、３、４、５および６を参照すること。
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：３３ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ２３、２０１２ ０２：３３ ＰＭ
相互参照
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（５），２８１８−２８２３（１９９１）；Ｓｉｒｉ Ａ．，ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９（３），５２５−５３１（１９９１）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＴＮＣ
他の別名：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０−２２５；サイトタクチン；グリオーマ−関連−細胞外マトリックス抗原；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱抗原；ニューロネクチン；テネイシン；テネイシン−Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）ａｎｄ Ｆ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）
例えば、ＵＳ７９６８６８５ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９、３５、４５および４７を参照すること。
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ９：２２ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ９：２２ ＡＭ
相互参照
Ｓｃａｎｌａｎ、Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１（１２），５６５７−５６６１（１９９４）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＦＡＰ
他の別名：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａメラノーマ膜−結合ゲラチナーゼ；内在性膜セリンプロテアーゼ；セプラーゼ
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（ツメガエル）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４８ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４８ ＰＭ
相互参照
Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７），１９４６５−１９４７２（１９９９）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＤＫＫ１
他の別名：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−関連タンパク質１；ｈＤｋｋ−１
抗体
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９）
例えば、ＵＳ２０１２００５２０７０Ａ１ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００および１０８を参照すること。
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４８ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｓｅｐ ３０、２０１２ ０１：４８ ＰＭ
相互参照
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１（７），１６７７−１６８４（１９９１）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＣＤ５２
他の別名：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ケンブリッジ病理学１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体−特定のタンパク質５
抗体
Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ（Ｃａｍｐａｔｈ）− Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ Ａｃｃ．Ｎｏ．ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照すること。
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２９，２０１２ １１：２４ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２９，２０１２ １１：２４ ＡＭ
相互参照
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２（３−４），３０２−３０７（２００１）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＳＬＡＭＦ７
他の別名：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様レセプター活性化細胞毒細胞；ＣＤ２様レセプター−活性化細胞毒細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２；ｎｏｖｅｌＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５）
例えば、ＵＳ２０１１０２０６７０１ ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１０、１１、１２、１３、１４、１５および１６を参照すること。
（８６）Ｅｎｄｏｇｌｉｎ−ＥＮＧ（Ｅｎｄｏｇｌｉｎ）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０６：３６ ＰＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｍａｒ １０，２０１０ ０６：３６ ＰＭ
相互参照
Ｒｉｕｓ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２（１２），４６７７−４６９０（１９９８）
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＥＮＧ
他の情報
他の別名：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：０２ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｆｅｂ ０２、２０１１ １０：０２ ＡＭ
相互参照
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０（６０５７），７７−８１（１９８６）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ：ＡＮＸＡ１
他の別名：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン−１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン−２；クロモビンディン−９；リポコルチンＩ；ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２抑制タンパク質
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
ヌクレオチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５６ ＡＭ
ポリペプチド
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ： Ｊｕｎ ２３，２０１０ ８：５６ ＡＭ
相互参照
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．，ｅｔ ａｌ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１１），６６８２−６６８５（１９９１）
他の情報
Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｓｙｍｂｏｌ ＶＣＡＭ１
他の別名：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
抗体配列
抗−インテグリンαｖβ６
ＲＨＡＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＣＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＦ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＦＢ６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＨＡＹ１００ｂＰ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＲＫＦ
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＫＦＬ３６Ｌ５０
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＫＣ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
抗−ＣＤ３３
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗−ＣＤ１９
ＣＤ１９ Ｂ４ ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
ＣＤ１９ Ｂ４ ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ ＶＫ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
抗−Ｈｅｒ２
ハーセプチンＶＨ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ハーセプチンＶＬ鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗−ＣＤ２５
Ｓｉｍｕｌｅｃｔ ＶＫ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂとしても知られる）
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
Ｓｉｍｕｌｅｃｔ ＶＨ
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
抗−ＰＳＭＡ
脱免疫化ＶＨ‘１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＫ‘１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
脱免疫化ＶＨ１‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ２‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
脱免疫化ＶＨ３‘５
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親抗体はまたアルブミン−結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質とすることができる（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３；ＷＯ０１／４５７４６）。本発明の抗体としてはＡＢＰ配列を有する融合タンパク質が挙げられ、ＡＢＰ配列は（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３ ａｔ Ｔａｂｌｅｓ ＩＩＩおよびＩＶ、ページ３５０３８；（ｉｉ）ＵＳ２００４／０００１８２７の［００７６］；および（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６のページ１２−１３により教示され、これらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、抗体は抗原ανβ6に関連する腫瘍を特定して標的とする。
細胞結合剤は、例えば、結合体として、または結合体の一部として取り込む前に剤の検出または精製を促進するために標識することができる。標識はビオチン標識とすることができる。別の実施形態において、細胞結合剤は放射性同位体により標識とすることができる。
細胞結合剤はリンカーに結合される。一実施形態において、細胞結合剤は、リンカーのＡが存在する場合、リンカーのＡに結合される。
一実施形態において、細胞結合剤およびリンカー間の結合はチオエーテル結合による。一実施形態において、細胞結合剤およびリンカー間の結合はジスルフィド結合による。一実施形態において、細胞結合剤およびリンカー間の結合はアミド結合による。一実施形態において、細胞結合剤およびリンカー間の結合はエステル結合による。
一実施形態において、細胞結合剤およびリンカー間の結合は、細胞結合剤のシステイン残基のチオール基およびリンカーのマレイミド基の間に形成される。
細胞結合剤のシステイン残基はＲLの官能基との反応に用いられ結合を形成することができる。他の実施形態において、例えば、細胞結合剤が抗体である場合、抗体のチオール基は鎖間ジスルフィド結合に関与することができる。これらの鎖間結合は、例えば、ＲLの官能基との反応前にＤＴＴで抗体を処理することによって遊離チオール基に変換することができる。
細胞結合剤は、例えば、結合体として、または結合体の一部として取り込む前に剤の検出または精製を促進するために標識とすることができる。標識はビオチン標識とすることができる。別の実施形態において、細胞結合剤は放射性同位体により標識とすることができる。
薬剤負荷
薬剤負荷とは細胞結合剤、例えば抗体当たりのＰＢＤ薬剤の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合する場合、薬剤負荷は細胞結合剤当たりの薬剤（Ｄ）１〜８の範囲とすることができる、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、および８薬剤部分が細胞結合剤に共有結合される。結合体の組成物は、薬剤の範囲１〜８で結合された細胞結合剤、例えば抗体の集合を含む。本発明の化合物がリジンと結合する場合、薬剤負荷は、上限４０、２０、１０または８が好ましいが、細胞結合剤当たりの薬剤（Ｄ）１〜８０の範囲とすることができる。結合体の組成物は、薬剤の範囲１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０または１〜８で結合された細胞結合剤、例えば抗体の集合を含む。
結合反応によるＡＤＣの調製における抗体当たりの薬剤の平均数はＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、および電気泳動などの従来の手段によって特徴づけることができる。ＡＤＣの量的分布はまたｐにより測定することができる。ＥＬＩＳＡによって、ＡＤＣの特定の調製におけるｐの平均値は測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０； Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。しかし、ｐ（薬剤）値の分布は抗体−抗原結合およびＥＬＩＳＡの検出限界により認識できない。また、抗体−薬剤結合体の検出のためのＥＬＩＳＡアッセイは薬剤部分が抗体に結合される場合、例えば重鎖または軽鎖フラグメント、または特定のアミノ酸残基を測定しない。いくつかの例において、ｐが他の薬剤負荷によるＡＤＣからの特定の値である均質なＡＤＣの分離、精製、および特性指摘は、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段によって実現することができる。かかる技法はまた他の型の結合体に適用できる。
いくつかの抗体−薬剤結合体については、ｐは抗体上の結合部位の数により制限することができる。例えば、抗体は唯一またはいくつかのシステインチオール基を有することができる、またはリンカーが結合することができる唯一またはいくつかの十分に反応性のチオール基を有することができる。薬剤負荷が高い、例えばｐが５より大きいと、特定の抗体−薬剤結合体の凝集、不溶解性、毒性、または分子透過性の損失を生じる可能性がある。
一般的に、薬剤部分の理論上の最大より少ないと結合反応の際に抗体に結合される。抗体は、例えば、薬剤−リンカー中間生成物（Ｄ−Ｌ）またはリンカー試薬と反応しない多くのリジン残基を含有することができる。最も反応性が高いリジン基のみがアミン−反応性リンカー試薬と反応することができる。また、最も反応性が高いシステインチオール基のみがチオール−反応性リンカー試薬と反応することができる。一般的に、抗体は多くの、もしあれば、薬剤部分に結合することができる遊離したおよび反応性システインチオール基を含有しない。化合物の抗体に、最も多くのシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在し、部分または全体の還元条件下でジチオトレイトール（ＤＴＴ）またはＴＣＥＰなどの還元剤により還元されなければならない。ＡＤＣの負荷（薬剤／抗体比）は、（ｉ）抗体と比較して薬剤−リンカー中間生成物（Ｄ−Ｌ）またはリンカー試薬の分子過剰を制限すること、（ｉｉ）結合反応時間または温度を制限すること、および（ｉｉｉ）システインチオール改変のための部分または還元条件を含むいくつかの異なる方法で制御することができる。
特定の抗体は還元可能鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体をＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理してリンカー試薬と結合反応させることができる。したがって、それぞれのシステイン架橋は、理論上、２つの反応性チオール求核剤を形成する。アミンのチオールへの変換で得られた２−イミノチオラン（トラウト試薬）とリジンの反応によりさらなる求核性基を抗体に導入することができる。１、２、３、４、またはそれ以上のシステイン残基をエンジニアリングすること（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む突然変異の抗体を調製すること）によって、反応性チオール基を抗体（またはそのフラグメント）に導入することができる。ＵＳ７５２１５４１は反応性システインアミノ酸の導入により抗体をエンジニアリングすることを教示する。
システインアミノ酸は抗体の反応性部位でエンジニアリングすることができ、鎖内または分子内ジスルフィド結合を形成しない（Ｊｕｎｕｔｕｌａ、ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。エンジニアリングされたシステインチオールはマレイミドまたはα−ハロアミドなどのチオール−反応性求電子性基を有する本発明のリンカー試薬または薬剤−リンカー試薬と反応し、システインエンジニアリングされた抗体およびＰＢＤ薬剤部分とＡＤＣを形成することができる。したがって、薬剤部分の位置を設計し、制御し、知ることができる。エンジニアリングされたシステインチオール基は一般的に高収率でチオール−反応性リンカー試薬または薬剤−リンカー試薬と反応するため、薬剤負荷を制御することができる。重または軽鎖の単一部位での置換によりシステインアミノ酸を導入するために、ＩｇＧ抗体をエンジニアリングすると、対称抗体上に２つの新たなシステインが与えられる。２に近い薬剤負荷は結合生成物ＡＤＣのほぼ均質性により実現することができる
抗体の１つ以上の求核性または求電子性基が、薬剤−リンカー中間生成物またはリンカー試薬、続いて薬剤部分試薬と反応する場合、その後、得られた生成物は抗体に結合された薬剤部分の分布、例えば１、２、３等を有するＡＤＣ化合物の混合物である。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）および疎水性相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は薬剤負荷値により混合物中の化合物を分離することができる。単一薬剤負荷値（ｐ）によるＡＤＣの調製物は単離することができるが、薬剤部分はリンカーを介して抗体の異なる部位で結合することができるため、この単一負荷値ＡＤＣは不均質混合物のままとすることができる。
したがって、本発明の抗体−薬剤結合体組成物は、抗体が１つ以上のＰＢＤ薬剤部分を有し、薬剤部分を種々のアミノ酸残基で抗体に結合することができる、抗体−薬剤結合体化合物の混合物を含む。
一実施形態において、細胞結合剤当たりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態においてこの範囲は１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、および４〜８から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞結合剤当たりに１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
使用
化合物および結合体を用いて、増殖性疾患および自己免疫疾患を治療することができる。「増殖性疾患」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏであるかｉｎ ｖｉｖｏであるかに関わらず、望ましくない過剰または異常細胞の望ましくないまたは無制御の細胞増殖（腫瘍性または過形成性増殖など）に関する。
増殖性症状の例としては、これらに限定されないが、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば肺癌、肺小細胞癌、胃腸癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば結合組織）およびアテローム性動脈硬化症を含む、良性前癌状態および悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。特定の対象の癌としては、白血病および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
これらに限定されないが、肺、胃腸（例えば大腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚を含む細胞の任意の型は治療することができる。
一実施形態において、膵臓癌の治療である。
一実施形態において、細胞の表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍の治療である。
本発明の抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）を用いて、例えば腫瘍抗原の過剰発現により特徴づけられる種々の疾患または障害を治療することができることを意図する。例示的な症状または過剰増殖性障害としては良性または悪性腫瘍、白血病、血液学的、およびリンパ系悪性疾患が挙げられる。他には神経、グリア、アストロサイト、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、ストロマ、胞胚腔、炎症性、脈管形成および自己免疫性を含む免疫学的障害が挙げられる。
一般的に、治療される疾患または障害は癌などの過剰増殖性疾患である。本明細書で治療される癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより多くの特定の例としては有棘細胞癌（例えば上皮有棘細胞癌）、小−細胞肺癌、非−小細胞肺癌を含む肺癌、肺の腺癌および肺の有棘癌腫、腹膜の癌、肝細胞性癌、胃腸癌を含む胃または胃癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、乳房癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮体部または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝細胞癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頚部癌が挙げられる。
ＡＤＣ化合物を治療に用いることができる自己免疫性疾患としては、リウマチ学的障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥおよびループス腎炎などの狼瘡、多発筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血、抗−リン脂質抗体症候群、および乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫性胃腸および肝臓障害（例えば、炎症性大腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、自己免疫性胃炎および悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、および腹腔疾患）、脈管炎（例えば、チャーグ−ストラウス脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、および多発動脈炎を含むＡＮＣＡ−関連脈管炎など）、自己免疫性神経学的障害（例えば、多発性硬化症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、および自己免疫性多発神経障害など）、腎性障害（例えば、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、およびベルジェ病など）、自己免疫性皮膚病学的障害（例えば、乾癬、じんま疹、じんま疹、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡、および皮膚エリテマトーデスなど）、血液学的障害（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、および自己免疫性溶血性貧血など）、アテローム硬化、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患および聴力損失など）、ベーチェット病、レーノー症候群、臓器移植、および自己免疫性内分泌障害（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アディソン病、および自己免疫性甲状腺疾患（例えばグレーヴズ病および甲状腺炎）などの糖尿病−関連自己免疫性疾患など）が挙げられる。より好ましいかかる疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ−関連脈管炎、狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーヴズ病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、および糸球体腎炎が挙げられる。
治療方法
本発明の結合体は、治療方法に用いることができる。また、治療の必要な被験者に、本発明の治療に有効な量の結合体化合物を投与することを含む治療方法が提供される。用語「治療に有効な量」とは、患者に利益を示すのに十分な量のことである。かかる利益は少なくとも１つの症状の少なくとも改善とすることができる。実際の投与量ならびに投与の割合および時間過程は、治療されるものの性質および重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
本発明の化合物は、治療される症状に応じて同時にまたは連続的に、単独でまたは他の治療と組み合わせて投与することができる。治療および療法の例としては、化学療法（例えば化学療法薬などの薬物を含む活性剤の投与）、手術および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は作用機序に関わらず癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤のクラスとしては、：アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒植物性アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ抑制剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤は「標的療法」および従来の化学療法に用いられる化合物を含む。
化学療法剤の例としてはエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩＰｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳＮｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２、３、４、６、８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２、７、９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳＮｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１、２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、およびラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらに多くの例としてはオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ抑制剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ抑制剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ抑制剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ抑制剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ抑制剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、例えばディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター、例えばＭＥＫインヒビター（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビター；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），ジェネンテック）；および上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／バイオジェン社）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧＲ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）である。
本発明の結合体と組み合わせる化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビシリズマブが挙げられる。
本発明に係る医薬組成物および本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性成分、すなわち結合体化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の材料を含むことができる。かかる材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害してはならない。担体その他の材料の正確な性質は、経口または注射、例えば、皮膚、皮下または静脈内とすることができる投与経路に依存する。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末または液体形態とすることができる。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般的に、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油などの液体担体を含む。生理食塩溶液、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含むことができる。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。
静脈内、皮膚もしくは皮下注射または罹患部位での注射について、活性成分は、発熱物質を含まず、好適なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクルを用いて適切な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または他の添加剤を含むことができる。
配合物
結合体化合物を単独で用いる（例えば、投与する）ことができるが、多くの場合、組成物または配合物として存在させることが好ましい。
一実施形態において、組成物は、本明細書に記載の結合体化合物を含む医薬組成物（例えば、配合物、調製、薬剤）、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤である。
一実施形態において、組成物は、これらに限定されないが、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補佐剤、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗−酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）マスキング剤、着色剤、着香剤、および甘味剤を含む、当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容される成分とともに、本明細書に記載の少なくとも１つの結合体化合物を含む医薬組成物である。
一実施形態において、組成物はさらに他の活性剤、例えば、他の治療または予防剤を含む。
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は標準的薬学テキストに見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄｓ．Ｍ．Ａｓｈ ａｎｄ Ｉ．Ａｓｈ），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００； ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４を参照すること。
本発明の別の態様は、当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤等とともに、本明細書に定義されたとおり、少なくとも１つの［11Ｃ］−放射標識された結合体または結合体−様化合物を混合することを含む医薬組成物を作製する方法に関する。分離単位（例えば、タブレット等）として調合される場合、それぞれの単位は活性化合物の所定の量（投薬量）を含有する。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比に見合った、過剰毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のない被験者（例えば、ヒト）の組織と接触させて用いるのに好適化合物、成分、物質、組成物、投薬形態、等に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、等はまた、配合物の他の成分と融和性があるという意味で「許容される」としなければならない。
配合物は薬学の当技術分野に周知の任意の方法により調製することができる。かかる方法は活性化合物と１つ以上の補助的な成分を構成する担体を結合させる工程を含む。一般的に、配合物は均一におよび密接に活性化合物と担体（例えば、液体担体、細かく分割された固体担体等）を結合させ、その後、必要であれば生成物を形づくることにより調製される。
配合物は速効性または遅効性、即効性、遅効性、徐放性、または持続性、またはこれらの組み合わせのために提供するように調製することができる。
非経口的投与（例えば、注射による）に好適な配合物は、活性成分が溶解され、懸濁され、またはそうでない場合には提供されない（例えば、リポソームまたは他の微粒子中に）、水性または非−水性、等張性、発熱物質、無菌液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。かかる液体は、さらに抗−酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、細菌発育阻止剤、懸濁化剤、増粘剤、および対象とするレシピエントの血液（または他の適切な体液）により配合物を等張性にする溶質などの他の薬学的に許容される成分を含有することができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。かかる配合物に用いられる好適な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、または乳酸リンゲル注射液が挙げられる。一般的に、液体中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ／〜約１μｇ／ｍｌである。配合物は、ユニット−ドーズ型またはマルチ−ドーズ型の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入れられ、使用直前に、無菌の液体担体、例えば、注射用蒸留水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で、保管することができる。即時注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
投薬量
結合体化合物、および結合体化合物を含む組成物の好適な投薬量は、患者によって変えることができることが当業者により認識されている。最適の投薬量を決定することは一般的にリスクすべてまたは有害な副作用に対して治療上の利益のバランスをとることを含む。選択された投薬濃度は、これらに限定されないが、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の継続期間、他の薬剤、化合物、および／または組み合わせて用いられる物質、症状の重症度、および患者の人種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康状態、および以前の病歴を含む、様々な因子に依存する。一般的に投薬は実質的有害または有害な副作用を生じさせることなく所望の効果を実現する作用部位で局部濃度を実現するために選択されるが、化合物の量および投与の経路は最終的に医師、獣医師、または臨床医の自由裁量になる。
投与は、治療過程を通じて、１回の投与で、連続的にまたは断続的に（例えば、好適な間隔で分割された投与量で）実施することができる。投与の最も効果的手段および投薬量を決定する方法は当業者に周知であり、療法に用いられる配合物、療法の目的、治療される標的細胞（単数および複数）、および治療される被験者で変わる。１回または複数回の投与は治療する医師、獣医師、または臨床医により選択される投与濃度およびパターンで実施することができる。
一般的に、活性化合物の好適な投与量は被験者の体重１キログラム当たり１日当たり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（さらに一般的に約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ、等である場合、投与される量は親化合物の基準で計算される、その結果、用いられる実際の重量はそれに比例して増加する。
一実施形態において、活性化合物は以下の投薬計画、約１００ｍｇ、１日に３回に従ってヒト患者に投与される。
一実施形態において、活性化合物は以下の投薬計画、約１５０ｍｇ、１日に２回に従ってヒト患者に投与される。
一実施形態において、活性化合物は以下の投薬計画、約２００ｍｇ、１日に２回に従ってヒト患者に投与される。
一実施形態において、活性化合物は以下の投薬計画、約５０または約７５ｍｇ、１日に３回または４回に従ってヒト患者に投与される。
一実施形態において、活性化合物は以下の投薬計画、約１００または約１２５ｍｇ、１日に２回に従ってヒト患者に投与される。
前記記載の投薬量は結合体（ＰＢＤ部分および抗体へのリンカーを含む）または提供されたＰＢＤ化合物の効果的量、例えばリンカーの開裂後に放出することができる化合物の量に適用することができる。
疾患の予防または治療のため、本発明のＡＤＣの好適な投薬量は、前記で定義されたものと同じの治療される疾患の型、疾患の重症度および過程、分子が予防または治療目的ために投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴および抗体への反応、および主治医の自由裁量に依存する。分子は１回の治療または一連の治療にわたって好適に患者へ投与される。疾患の型および重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子が患者への投与の最初の候補投薬量、例えば、１回以上の分離投与、または連続注入によるかどうかである。典型的な１日の投薬量は、前記記載の因子に応じて約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲とすることができる。患者に投与されるＡＤＣの例示的な投薬量は患者体重の約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。数日間またはそれより長期にわたる繰り返し投与については、症状に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療は維持される。例示的な投与計画は最初の負荷投与約４ｍｇ／ｋｇを投与する過程を含み、毎週、２週間、または３週間、ＡＤＣの追加投与が続く。他の投薬計画が有用とすることができる。この療法の進捗は従来の技法およびアッセイにより容易にモニターされる。
治療
症状を治療するという文脈で本明細書で用いられる用語「治療」は、ヒトまたは動物（例えば，獣医学の用途で）に関わらず、いくつかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が実現され、この所望の治療効果は進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の退行、症状の改善、および症状の治癒を含む、一般的に治療および療法に関する。予防手段（すなわち、予防処置、予防）としての治療も含まれる。
本明細書で用いられる用語「治療的−効果量」は、所望の治療計画に従って投与された場合、合理的利益／リスク比に見合ったいくつかの所望の治療効果を生むために効果的である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物または投薬形態の量に関する。
同様に、本明細書で用いられる用語「予防的−効果量」は、所望の治療計画に従って投与された場合、合理的利益／リスク比に見合ったいくつかの所望の予防効果を生むために効果的である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物または投薬形態の量に関する。
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、ウサギ目の動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、犬科の動物（例えば、イヌ）、猫科の動物（例えば、ネコ）、馬科の動物（例えば、ウマ）、豚科の動物（例えば、ブタ）、羊科の動物（例えば、ヒツジ）、ウシ属の動物（例えば、乳牛）、霊長類、サル類（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル）、またはヒトとすることができる。
さらに、対象／患者はその任意の発育形態、例えば、胎児とすることができる。１つの好ましい実施形態において、対象／患者はヒトである。
一実施形態において、患者は、各患者が細胞の表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍を有する集団である。
他の形態の包含
特に指示がない限り、前記に含まれるものは、周知のイオン、塩、溶媒和物およびこれらの置換基の保護形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）についての記述はまた、アニオン性（カルボキシラート）形態（−ＣＯＯ-）、その塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態を含む。同様に、アミノ基についての記述はプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基についての記述はまたアニオン性形態（−Ｏ-）、これらの塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態を含む。
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製する、精製する、および／または処理するのは簡便または好ましいこととすることができる。薬学的に許容される塩の例はＢｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載されている。
例えば、化合物がアニオン性である、またはアニオン性とすることができる官能基を有する場合（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-とすることができる）、その後、塩は好適なカチオンにより形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、Ｎａ+およびＫ+などのアルカリ金属イオンカチオン、Ｃａ2+およびＭｇ2+などのアルカリ土類、およびＡｌ+3などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ4 +）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2 +、ＮＨＲ3 +、ＮＲ4 +）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4 +である。
例えば、化合物がカチオン性である、またはカチオン性とすることができる官能基を有する場合（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3 +とすることができる）、その後、塩は好適なアニオンにより形成することができる。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、および吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、および／または処理することが簡便または好ましいこととすることができる。用語「溶媒和物」は、本明細書では、従来の意味で用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）および溶媒の複合体をいう。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と呼ぶことができる。
カルビノールアミン
本発明は、以下に示す、ＰＢＤ部分のイミン結合にまたがって溶媒が付加する化合物を含み、式中、溶媒は、水またはアルコールである（ＲAＯＨ、式中ＲAはＣ1-4アルキルである）：
Figure 2016505586
これらの形は、ＰＢＤのカルビノールアミン型およびカルビノールアミンエーテル型と呼ぶことができる。これらの平衡の均衡点は、化合物が見いだされる状況、ならびにＰＢＤ部分自身の性質に依存する。
これらの特定の化合物は、固体の形態で、例えば凍結乾燥によって、単離することができる。
異性体
本発明の特定の化合物は、１種以上の特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座またはアノマー形態で存在でき、これらに限定されないが、シス−およびトランス−型、Ｅ−およびＺ−型、ｃ−、ｔ−およびｒ−型、エンド−およびエキソ−型、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−型、Ｄ−およびＬ−型、ｄ−およびｌ−型、（＋）および（−）型、ケト−、エノール−およびエノラート−型、ｓｙｎ−型およびアンチ−型、向斜−および背斜−型、α−およびβ−型、軸および赤道型、舟−、椅子−、ねじれ−、エンベロープ−および半いす−型、ならびにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」（または「異性体型」）と呼ぶ。
互変体形態について以下に記述される場合を除き、本明細書に用られるときに用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造（または組成）異性体（すなわち、単に空間の原子の位置によるのではなく原子間の結合が異なる異性体）であることに留意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3についての記述は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨについての記述であると解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルについての記述は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルについての記述であると解釈すべきではない。しかし、構造のクラスについての記述はそのクラス内に入る構造異性体形態を適切に含むことができる（例えばＣ1-7アルキルはｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、ブチルはｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
前記除外は互変体形態、例えば、ケト−、エノール−、およびエノラート−形態、例えば、以下の互変体ペア、ケト／エノール（以下に示される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロにおいて、に関係しない。
Figure 2016505586
用語「異性体」に具体的に含まれるものは一つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、および3Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態に存在することができる、Ｃは、12Ｃ、13Ｃ、および14Ｃを含む任意の同位体形態に存在することができる、Ｏは16Ｏおよび18Ｏを含む任意の同位体形態に存在することができる、等。
特に明記しない限り、特定の化合物についての記述は、（全体的または部分的に）そのラセミ体および他の混合物を含む、かかる異性体形態のすべてを含む。かかる異性体形態の調製（例えば不斉合成）および分離（例えば分別結晶およびクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で知られており、または本明細書に教示された方法もしくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。
合成経路全般
２つのイミン部分を有するＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照において詳細に説明されており、それらの説明は本明細書中参照として援用される：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（１４〜３０頁）；
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（３〜１０頁）；
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（２８〜２９頁）；
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（３０〜３９頁）；
ｅ）ＷＯ２０１０／０４３８８０（２６〜２９頁）；
ｆ）ＷＯ２０１１／１３０６１３（５６〜５９頁）；および
ｇ）ＷＯ２０１１／１３０６１６（５７〜６１頁）。
合成経路
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ10およびＲ11bまたはＲ20およびＲ21bいずれかが、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成しているものは、式２の化合物から合成することができる：
Figure 2016505586
 式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ12、Ｘ、Ｘ’およびＲ’’は、式Ｉの化合物で定義されるとおりであり、Ｒ11とＰｒｏｔN1の対およびＲ21とＰｒｏｔN2の対のうち一方は、ＯＰｒｏｔOと合成のためのカルバメート窒素保護基であり、他方の対は、保護基を外すために必要な条件を加味して、以下から選択される：
（ａ）＝Ｏと合成のためのヘミアミナール窒素保護基；
（ｂ）Ｈと合成のためのカルバメート窒素保護基。
式２の化合物は、本発明の薬剤・リンカーおよび結合体を作るのに直接用いることができ、したがって、本発明のさらなる態様の１つとなり得る。連結基の一部分を付加してもよく（例えば、保護された式ＩＩＩの化合物を形成するために）、それに続いて上記で説明した脱保護を行うことができる。
式２中の基ＸまたはＱ（Ｒ2の一部分）は、以下で説明する合成工程の間、保護されていてもよく、その場合、保護基を外すことで所望の式２の化合物を得ることができる。
式２の化合物は、式３ａの化合物と式４ａの化合物、または式３ｂの化合物と式４ｂの化合物をカップリングすることで合成することができる：
Figure 2016505586
 式中、Ｈａｌは、Ｉ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。
カップリングは、例えば、還流アセトン中で、塩基（Ｋ2ＣＯ3など）を用いて達成することができる。
式３ｂおよび式４ａの化合物は、それぞれ、式３ａおよび式４ｂの化合物を式５の化合物と反応させることで、合成することができる：
Ｈａｌ−Ｒ’’−Ｑ 式５
式中、Ｑは、Ｉ、Ｃｌ、およびＢｒから選択される。この反応は、例えば、還流アセトン中で、塩基（Ｋ2ＣＯ3など）を用いて達成することができる。所望の生成物を得るためには、過剰量の式５の化合物が必要である。
イミンまたは等価な基を有する単量体は、同時継続ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７０２３２（２０１２年１０月１２日出願）に記載されるのと同様な様式で合成することができる、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７０２３２は、本明細書中参照として援用される。このアプローチを、以下で、式３の化合物で式中Ｒ11およびＰｒｏｔN1がＯＰｒｏｔOおよび合成のためのカルバメート窒素保護基であるもの（式３ａ−Ｉ）に関して記載するが、式４ｂの化合物で式中Ｒ21およびＰｒｏｔN2がＯＰｒｏｔOおよび合成のためのカルバメート窒素保護基であるものについても同じく当てはめることができる。
Figure 2016505586
ＰｒｏｔN-carbは、合成のためのカルバメート窒素保護基を表す。
式３ａ−Ｉの化合物は、式６−Ｉの化合物から合成することができる：
Figure 2016505586
 式中、ＰｒｏｔYはＹ用の保護基であって、この基は化合物中のその他の保護基に対してオーソゴナルである。合成は、標準条件下でＹを脱保護することで達成される。
式６−Ｉの化合物は、ラセミ化しない条件下、式７−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 のＯＨ基をＰｒｏｔOで保護することにより、合成することができる。
式７−Ｉの化合物は、式８−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 を酸化することにより、合成することができる。酸化は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて（またはその代替として、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ、ＴＦＡＡ／ＤＭＳＯ、ＳＯ3・ピリジン錯体／ＤＭＳＯ、ＰＤＣ、ＰＣＣ、ＢＡＩＢ／ＴＥＭＰＯ、またはＳｗｅｒｎ条件下で）行うことができる。
式８−Ｉの化合物は、標準条件下、式９−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 の保護ＯＨ基を脱保護することにより、合成することができる。
式９−Ｉの化合物は、標準条件下、式１０−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 のアミン基をＰｒｏｔN-carbで保護することにより、合成することができる。
式１０−Ｉの化合物は、式１１−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 のニトロ基を還元することにより、合成することができる。還元は、標準的な手段、例えば、Ｚｎ粉末および５％ギ酸含有メタノールを用いて達成することができる。
式１１−Ｉの化合物は、式１２−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 を、パラジウムを用いて、適切な−Ｒ2含有化合物とカップリングさせることにより、合成することができる。このようなカップリングとして、以下が挙げられるがそれらに限定されない：適切なボロン誘導体を用いるＳｕｚｕｋｉカップリング；アクリルアミドおよびアクリル酸化合物を含むアルケンを用いるＨｅｃｋカップリング；有機スズ試薬（アルキルスズ試薬など）を用いるＳｔｉｌｌｅカップリング；アルキンを用いるＳｏｎａｇｉｓｈｉｒａカップリング；およびトリエチルシランを用いるヒドリド転移。
式１２−Ｉの化合物は、不活性雰囲気下、乾燥有機溶媒中、−３５℃以下の温度で、無水トリフリン酸および無水２，６−ルチジンまたは無水２，６−tＢｕ−ピリジンを用いて、式１３−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 にトリフラート基を導入することにより、合成することができる。
式４ｂの化合物で式中Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在しないものの合成では、この段階で、関連するＲ12を導入することができる。
上記以外の単量体については、アミン基を有する場合に、上記したものと同様な様式で合成することができる。このアプローチを、式３ａの化合物で式中Ｒ11およびＰｒｏｔN1がＨおよび合成のためのカルバメート窒素保護基であるもの（式３ａ−ＩＩ）に関して記載するが、式４ｂの化合物で式中Ｒ21およびＰｒｏｔN2がＨおよび合成のためのカルバメート窒素保護基であるものについても同じく当てはめることができる。
Figure 2016505586
式３ａ−ＩＩの化合物は、式６−ＩＩの化合物から合成することができる：
Figure 2016505586
 式中、ＰｒｏｔYはＹ用の保護基であって、この基は化合物中のその他の保護基に対してオーソゴナルである。合成は、標準条件下でＹを脱保護することで達成される。
式６−ＩＩの化合物は、標準条件下、式７−ＩＩの化合物：
Figure 2016505586
 のＮＨ基をＰｒｏｔN-carbで保護することにより、合成することができる。
式７−ＩＩの化合物は、式８−ＩＩの化合物：
Figure 2016505586
 を還元的アミノ化することにより、合成することができる。
式８−ＩＩの化合物は、式９−ＩＩの化合物：
Figure 2016505586
 のアルコールを酸化することにより、合成することができる。
式９−ＩＩの化合物は、標準条件下、式１１−Ｉの化合物：
Figure 2016505586
 の保護ＯＨ基を脱保護することにより、合成することができる。
あるいは、式６−ＩＩの化合物は、式１２の化合物：
Figure 2016505586
 を、パラジウムを用いて、適切な−Ｒ2含有化合物とカップリングさせることにより、合成することができる（上記のとおり）。
式１２の化合物は、式１３の化合物：
Figure 2016505586
 にトリフラート基を導入することにより、合成することができる。この反応は、上記の条件で、または標準条件で、行うことができる。
式１３の化合物は、標準条件下、式１４の化合物：
Figure 2016505586
 のアルコール基を酸化することにより、合成することができる。
式１４の化合物は、式１５の化合物：
Figure 2016505586
 のＰｒｏｔO基を外すことにより合成することができ、ＰｒｏｔO基は、アルコール保護基であって、化合物中のその他の保護基に対してオーソゴナルである。
式１５の化合物は、式１６の化合物：
Figure 2016505586
 のアミンをカルバメート窒素保護基で保護することにより、合成することができる。
式１６の化合物は、式１７の化合物：
Figure 2016505586
 を還元的アミノ化することにより、合成することができる。
式１７の化合物は、式１８の化合物：
Figure 2016505586
 の保護されていないアルコール基を酸化することにより、合成することができる。式１８の化合物を用いて、式１３−Ｉの化合物を合成することができる。
式１８の化合物は、式１９の化合物：
Figure 2016505586
 のエステル官能基を還元することにより、合成することができる。
式１９の化合物は、アミドカップリング条件下、式２０の化合物と式２１の化合物：
Figure 2016505586
 をカップリングすることにより、合成することができる。
上記以外の単量体については、アミド基を有する場合に、上記したものと同様な様式で合成することができる。このアプローチを、式３ａの化合物で式中Ｒ11およびＰｒｏｔN1が＝Ｏおよび合成のためのヘミアミナール窒素保護基であるもの（式３ａ−ＩＩＩ）に関して記載するが、式４ｂの化合物で式中Ｒ21およびＰｒｏｔN2が＝Ｏおよび合成のためのヘミアミナール窒素保護基であるものについても同じく当てはめることができる。
Figure 2016505586
 式中、ＰｒｏｔN-aminは、合成のためのヘミアミナール窒素保護基を表す。
式３ａ−ＩＩＩの化合物は、標準条件下、式２２の化合物：
Figure 2016505586
 のＹを脱保護することにより、合成することができる。
式２２の化合物は、式２３の化合物：
Figure 2016505586
 を、パラジウムを用いて、適切な−Ｒ2含有化合物とカップリングさせることにより、合成することができる（上記のとおり）。
式２３の化合物は、式２４の化合物：
Figure 2016505586
 にトリフラート基を導入することにより、合成することができる。この反応は、上記の条件で、または標準条件で、行うことができる。
式２４の化合物は、式２５の化合物：
Figure 2016505586
 のアルコール基を酸化することにより、合成することができる。
式２５の化合物は、式２６の化合物：
Figure 2016505586
 のＰｒｏｔO基を外すことにより合成することができ、ＰｒｏｔO基は、アルコール保護基であって、化合物中のその他の保護基に対してオーソゴナルである。
式２６の化合物は、式２７の化合物：
Figure 2016505586
 のアミンをヘミアミナール窒素保護基で保護することにより、合成することができる。
式２７の化合物は、式１９の化合物のエステル官能基を、水素およびＰｄ／Ｃで還元して閉環させることにより、合成することができる。
代替合成戦略を以下の実施例１に例示する。
合成用の窒素保護基
合成用の窒素保護基は、当該分野で周知である。本発明において、特に注目される保護基は、カルバメート窒素保護基およびヘミアミナール窒素保護基である。
カルバメート窒素保護基は、以下の構造を有し：
Figure 2016505586
 式中、Ｒ’10は、上記で定義されるとおりのＲである。多数の基が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｇ．Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９９の５０３〜５４９頁に記載されている。この文献は、本明細書中、参照として援用される。
特に好適な保護基として、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−Ａｄｏｃ、および２−Ａｄｏｃが挙げられる。
他の可能な基として、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル）および２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルがある。
パラジウム触媒で外れる可能性がある保護基、例えばＡｌｌｏｃは、好適ではない。
ヘミアミナール窒素保護基は、以下の構造を有し：
Figure 2016505586
 式中、Ｒ’10は、上記で定義されるとおりのＲである。多数の基が、アミド保護基として、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｇ．Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９９の６３３〜６４７頁に記載されている。この文献は、本明細書中、参照として援用される。本明細書中に開示される基は、本発明の化合物に適用することができる。そのような基として、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロもしくはメトキシ置換ＢＯＭ、Ｃｌ3ＣＣＨ2ＯＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
合成のための保護型酸素基
合成のための保護型酸素基は、当該分野で周知である。多数の基が、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｇ．Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９９の２３〜２００頁に記載されている。この文献は、本明細書中、参照として援用される。
特に注目されるクラスとして、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセタート、ベンゾアート、およびスルホナートが挙げられる。
好適な酸素保護基として、アセタート、ＴＢＳ、およびＴＨＰが挙げられる。
薬剤結合体の合成
結合体は、既に記載されたとおりに調製することができる。マレイミジル基（Ａ）、ａペプチド基（Ｌ1）、および自壊型基（Ｌ2）を有するリンカーは、米国特許Ｎｏ．６，２１４，３４５に記載されるとおりに調製することができ、この文献は、本明細書中、参照として援用される。マレイミジル基（Ａ）およびペプチド基（Ｌ1）を有するリンカーは、ＷＯ２００９／０１１７５３１に記載されるとおりに調製することができ、この文献は、本明細書中、参照として援用される。他のリンカーは、本明細書中に記載される参照に従って、または当業者に既知のとおりに、調製することができる。
リンカー・薬剤化合物は、当該分野で既知の方法に従って調製することができる。アミン系Ｘ置換基（ＰＤＢ二量体薬剤単位の中のもの）とリンカー単位の活性基との連結は、概して、米国特許Ｎｏ．６，２１４，３４５およびＮｏ．７，４９８，２９８；およびＷＯ２００９−０１１７５３１に記載される方法に従って、そうでなければ、当業者に既知のとおりに行うことができる。
抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２００３， ２１， ７７８−７８４）に記載されるとおりにリンカー・薬剤化合物と結合させることができる。簡単に述べると、５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）中、３７℃で、トリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）を用いて、抗体（４〜５ｍｇ／ｍＬ）を還元する。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）と反応させることにより追跡し、所望のレベルのチオール／ｍＡｂに到達するまで進行させる。次いで、還元された抗体を０℃に冷却し、抗体の１チオールあたり１．５当量のマレイミド薬剤・リンカーを用いてアルキル化する。１時間後、５当量のＮ−アセチルシステインを加えて反応をクエンチする。クエンチした薬剤・リンカーを、ＰＤ−１０カラムでゲル濾過して取り出す。次いで、ＡＤＣを０．２２μｍシリンジフィルターで滅菌濾過する。タンパク質濃度は、それぞれ、２８０ｎｍおよび３２９ｎｍで、スペクトル分析することにより測定することができ、測定では２８０ｎｍでの薬剤による吸光度の寄与を補正する。サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、抗体凝集の度合いを測定することができ、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、ＮＡＣでクエンチされた薬剤・リンカーの残存レベルを測定することができる。
システイン残基が導入された抗体は、国際特許出願ＷＯ２００８／０７０５９３に記載されるとおりにリンカー・薬剤化合物と結合させることができ、この文献は、本明細書中、参照として援用される。重鎖にシステイン残基が導入された抗体を、１０当量のＴＣＥＰおよび１ｍＭのＥＤＴＡを加え、１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ９．０）でｐＨを７．４に調整することにより、完全に還元する。３７℃で１時間インキュベーション後、反応物を２２℃に冷却し、３０当量のデヒドロアスコルビン酸を加えて、導入されたシステインは還元状態のまま残して、元々あるジスルフィドを選択的に再酸化する。１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ３．７）でｐＨを６．５に調整し、反応を２２℃で１時間進行させる。次いで、１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ９．０）を加えて、溶液のｐＨを７．４に上昇させる。３．５当量のＰＢＤ薬剤リンカーのＤＭＳＯ溶液を、適切な容器に入れて、プロピレングリコールで希釈してから、反応物に加える。ＰＢＤ薬剤リンカーの溶解性を維持するため、抗体自身を最初にプロピレングリコールで希釈して最終濃度を３３％にする（例えば、抗体溶液が６０ｍＬの反応体積である場合、プロピレングリコール３０ｍＬを加えた）。これと同体積のプロピレングリコール（この場合は３０ｍＬ）を、希釈剤としてＰＢＤ薬剤リンカーに加える。混合後、ＰＢＤ薬剤リンカーのプロピレングリコール溶液を、抗体溶液に加えて、結合させる；プロピレングリコールの最終濃度は５０％である。反応を３０分間進行させ、次いで５当量のＮ−アセチルシステインを加えてクエンチする。ＡＤＣは、３０ｋＤ膜での限外濾過により精製する。（なお、反応で用いたプロピレングリコールの濃度は、その目的が、単に薬剤リンカーの水性媒体に対する溶解性を維持するためだけなので、特定のＰＢＤによっては低下させることができる。）
ハロアセトアミド系リンカー・薬剤化合物の場合、結合は、概して、以下のとおりである。還元および再酸化した抗体（重鎖にシステイン残基が導入されている）を１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、および２ｍＭのＤＴＰＡに溶解した溶液に、０．５体積分のプロピレングリコールを加える。アセトアミド系リンカー・薬剤化合物をジメチルアセトアミドに溶解させた１０ｍＭ溶液を、調製して直ちに結合に用いる。抗体溶液に加えたのと同じ量のプロピレングリコールを、６倍モル過剰のリンカー・薬剤化合物に加える。希釈したリンカー・薬剤溶液を、抗体溶液に加え、１Ｍトリス（ｐＨ９）を用いてｐＨを８〜８．５に調整する。結合反応を、３７℃で４５分間進行させる。結合反応の進行は、還元および変性する逆相ＰＬＲＰ−Ｓクロマトグラフィーにより確認する。ＰＤ−１０脱塩カラムを用い、ＱｕａｄｒａｓｉｌＭＰ樹脂を用いて、緩衝液を１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、および５％プロピレングリコールに交換して、過剰なリンカー・薬剤化合物を除去する。
薬剤リンカーの例示合成スキーム
以下のスキームは、薬剤リンカーを合成する経路の例示であり、スキーム中、ＰＢＤは、本発明の式Ｉの化合物を表し、式中、ＸはＮＨ2であるが、これは本発明の範囲内で変更可能である。
スキームＡ
Figure 2016505586
グルクロニドリンカー中間体Ｓ１（参照：Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００６， １７， ８３１−８４０）を、ジクロロメタン中、−７８℃で、ジホスゲンで処理して、クロロギ酸グルクロニド体とすることができ、次いでクロロギ酸グルクロニド体に、ＰＢＤ二量体Ｓ２のＣＨ2Ｃｌ2溶液を滴下することで、ＰＢＤ二量体Ｓ２と反応させる。反応物を２時間かけて０℃に昇温させ、続いて抽出することで、化合物Ｓ３を得る。ＭｅＯＨ、テトラヒドロフラン、および水を等量で混合した混合溶媒にＳ３を溶解させ、この溶液を（０℃に冷却して）水酸化リチウム一水和物で４時間処理し、続いて氷酢酸と反応させて、化合物Ｓ４とする。Ｓ４のＤＭＦ溶液にマレイミドカプロイルＮＨＳエステルを加え、続いてジイソプロピルエチルアミンを加えて、窒素下室温で２時間撹拌して、所望の薬剤リンカーＳ５とする。
スキームＢ
Figure 2016505586
マレイミドリンカーＳ６は、マレイミドカプロイルＮ−ヒドロキシスクシンイミドとＨ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨを反応させることで合成することができ、このＳ６を、無水ジクロロメタン中、ＥＥＤＱの存在下で例示化合物Ｓ２と連結することができる。
スキームＣ
Figure 2016505586
リンカーＳ８は、５％メタノール／ジクロロメタン中、ＥＥＤＱの存在下で、例示化合物Ｓ２と連結させることができる。Ｓ９の脱保護は、無水ジクロロメタン中、Ｐｈ3Ｐ、ピロリジン、およびテトラキスパラジウムを用いて行うことができる。Ｓ１０は、ＤＭＦ中、ＤＩＰＥＡの存在下で、マレイミドカプロイル−ＮＨＳエステルを加えることで、所望の生成物に変換することができる。
さらなる優先事項
以下の優先事項は、前記記載の本発明の態様のすべてに適用することができる、または単一の態様に関連させることができる。これらの優先事項を任意の組み合わせでともに組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、Ｒ6’Ｒ7’、Ｒ9’およびＹ’は好ましくはそれぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9およびＹと同じである。
二量体結合
Ｙ及びＹ’は、好ましくはＯである。
Ｒ”は好ましくは置換基を有しないＣ3-7アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5、またはＣ7アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”はＣ3またはＣ5アルキレンである。
Ｒ6〜Ｒ9
Ｒ9は好ましくはＨである。
Ｒ6は好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロおよびハロから選択され、より好ましくはＨまたはハロであり、最も好ましくはＨである。
Ｒ7は好ましくはＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’およびハロから選択され、より好ましくは独立してＨ、ＯＨおよびＯＲから選択され、式中、Ｒは好ましくは任意に置換されたＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリルおよびＣ5-10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくは、Ｃ1-4アルキル基とすることができ、置換されているか、または置換されていなくてよい。対象の置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えばフェニル）である。７−位での特に好ましい置換基はＯＭｅおよびＯＣＨ2Ｐｈである。特に対象の他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、−ＮＭｅ2）；−（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ（式中、ｑは０〜２である。）；モルホリノ、ピペリジニル及びＮ−メチル−ピペラジニルを含む窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
これらの優先事項はＲ9’，Ｒ6’およびＲ7’それぞれに適用される。
Ｒ2
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、式ＩＩａのものである。
Ｒ2のＡは、Ｒ2が式ＩＩａのものである場合、フェニル基またはＣ5-7ヘテロアリール基（例えば、フラニル、チオフェニル、およびピリジル）が可能である。いくつかの実施形態において、Ａは、好ましくはフェニルである。
Ｑ2−Ｘは、Ｃ5-7アリール基の利用可能な環原子のうちのどの原子上にあってもよいが、好ましくは化合物の残部との結合に隣接しない環原子上にある、すなわち化合物の残部との結合に対してβまたはγ位にある。したがって、Ｃ5-7アリール基（Ａ）がフェニルの場合、置換基（Ｑ2−Ｘ）は、好ましくはメタまたはパラ位にあり、特に好ましくはパラ位にある。
いくつかの実施形態において、Ｑ1は単結合である。それらの実施形態において、Ｑ2は、単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、１〜３である。それらの実施形態のいくつかにおいて、Ｑ2は単結合である。他の実施形態において、Ｑ2は−Ｚ−（ＣＨ2）n−である。それらの実施形態において、Ｚは、ＯまたはＳが可能であり、ｎは１が可能であるかまたは２が可能である。それらの実施形態の他のものにおいて、Ｚは単結合が可能であり、ｎは１が可能である。
他の実施形態において、Ｑ1は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
他の実施形態において、Ｒ2は、式ＩＩｂのものである。それらの実施形態において、ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよび無置換Ｃ1-2アルキルから選択される。いくつかの好適な実施形態において、ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、全てＨである。他の実施形態において、ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、全てメチルである。ある特定の実施形態において、ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択される。
Ｘは、以下からなる列挙より選択される基である：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
Figure 2016505586
Figure 2016505586
およびＮＨＲN、式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択される。Ｘは、好ましくは、：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、またはＮＨＲNとすることが可能であり、より好ましくは、：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、またはＮＨ2とすることが可能である。特に好適な基として、：ＯＨ、ＳＨ、およびＮＨ2が挙げられ、ＮＨ2が中でも特に好適な基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、式ＩＩｃのものである。それらの実施形態において、ＱはＮＲNであることが好ましい。他の実施形態において、ＱはＯＨである。さらなる実施形態において、ＱはＳＨである。ＲNは、好ましくは、Ｈおよびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、ＲNはＨである。他の実施形態において、ＲNは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、−Ａ−ＣＨ2−Ｘおよび−Ａ−Ｘが可能である。それらの実施形態において、Ｘは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、およびＮＨ2が可能である。特に好適な実施形態において、ＸはＮＨ2が可能である。
Ｒ12
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、Ｒ12は以下から選択される。
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により任意に置換されるＣ5-10アリール基；
（ｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｄ）
Figure 2016505586
 Ｒ21、Ｒ22およびＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ12基の炭素原子の総数は５以下であり；
（ｅ）
Figure 2016505586
 Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択され；
（ｆ）
Figure 2016505586
 Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、フェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択され；
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合、それはＣ5-7アリール基とすることができる。Ｃ5-7アリール基は、フェニル基またはＣ5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニルおよびピリジルとすることができる。いくつかの実施形態において、Ｒ12は好ましくはフェニルである。他の実施形態において、Ｒ12は好ましくはチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イルおよびチオフェン−３−イルである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合、それはＣ8-10アリール、例えばキノリニルまたはイソキノリニル基とすることができる。キノリニルまたはイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位置を介してＰＢＤコアに結合することができる。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イルおよびキノリン−８−イルとすることができる。これらのうち、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イルが好ましいものとすることができる。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イルおよびイソキノリン−８−イルとすることができる。これらのうち、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イルが好ましいものとすることができる。
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合、それは任意の数の置換基を保持することができる。それは、好ましくは１〜３個の置換基を保持し、１〜２個がより好ましく、単独で置換された基が最も好ましい。置換基は任意の位置とすることができる。
Ｒ12がＣ5-7アリール基である場合、単一置換基は好ましくは化合物の残部への結合に隣接しない環原子に存在する、すなわちそれは好ましくは化合物の残部への結合に対してβまたはγである。したがって、Ｃ5-7アリール基がフェニルである場合、置換基は、好ましくはメタ−またはパラ−位にあり、より好ましくはパラ−位にある。
Ｒ12がＣ8-10アリール基、例えばキノリニルまたはイソキノリニルである場合、それはキノリンまたはイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を保持することができる。いくつかの実施形態では、それは、１個、２個または３個の置換基を保持し、これらは、近位および遠位の環または両方（１個以上の置換基の場合）にあることができる。
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合のＲ12置換基
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、Ｒ12の置換基がハロである場合、それは好ましくはＦまたはＣｌであり、より好ましくはＣｌである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、Ｒ12の置換基がエーテルである場合、それはいくつかの実施形態においてアルコキシ基、例えば、Ｃ1-7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）とすることができ、またはそれはいくつかの実施形態においてＣ5-7アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）とすることができる。アルコキシ基は、例えばアミノ基（例えばジメチルアミノ）によってそれ自体さらに置換されていてもよい。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、Ｒ12の置換基がＣ1-7アルキルである場合、それは好ましくはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）とすることができる。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、Ｒ12の置換基がＣ3-7ヘテロシクリルである場合、それはいくつかの実施形態においてＣ6窒素含有ヘテロシクリル基、例えばモルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニルとすることができる。これらの基は、窒素原子を介して、ＰＢＤ部分の残部に結合できる。これらの基は、例えばＣ1-4アルキル基によってさらに置換することができる。Ｃ6窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合には、前記のさらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあることができる。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、Ｒ12の置換基がビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレンである場合、これは好ましくはビス−オキシ−メチレンまたはビス−オキシ−エチレンである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、Ｒ12の置換基がエステルである場合、これは好ましくはメチルエステルまたはエチルエステルである。
Ｒ12がＣ5-10アリール基である場合に特に好適な置換基として、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ、およびメチルチオフェニルが挙げられる。Ｒ12に特に好適な他の置換基として、ジメチルアミノプロピルオキシおよびカルボキシがある。
Ｒ12がＣ5-10アリール基であるとき、特に好ましい置換Ｒ12基としては、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３、４−ビスオキシメチレン−フェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イルおよびキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イルおよびイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、およびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能性のある置換Ｒ12基は４−ニトロフェニルである。特定の対象のＲ12基としては４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルおよび３、４−ビスオキシメチレン−フェニルが挙げられる。
Ｒ12がＣ1-5飽和脂肪族アルキルである場合、それはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルとすることができる。いくつかの実施形態において、それはメチル、エチルまたはプロピル（Ｎ−ペンチルまたはイソプロピル）とすることができる。これらの実施形態のいくつかでは、このものはメチルであることができる。他の実施形態において、それは、ブチルまたはペンチルとすることができ、直鎖状または分岐状とすることができる。
Ｒ12がＣ3-6飽和シクロアルキルである、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルとすることができる。いくつかの実施形態において、それはシクロプロピルとすることができる。
Ｒ12が
Figure 2016505586
 である場合、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ12基の炭素原子の総数は５以下である。いくつかの実施形態において、Ｒ12基の炭素原子の総数は４以下または３以下である。
いくつかの実施形態において、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの１つはＨであり、他の２つの基はＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
他の実施形態において、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの２つはＨであり、他の基はＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｈではない基は、メチルおよびエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｈではない基はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ21はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ22はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ23はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ21およびＲ22はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ21およびＲ23はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ22およびＲ23はＨである。
特定の対象のＲ12基は
Figure 2016505586
 である。
Ｒ12が
Figure 2016505586
 である場合、Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｈでない基は、任意に置換されるフェニルである。フェニル置換基がハロである場合、それは好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態において、フェニル基は非置換である。
Ｒ12が
Figure 2016505586
 である場合、Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、シクロプロピル、フェニル（フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換される）、ピリジルおよびチオフェニルから選択される。フェニル置換基がハロである場合、それは好ましくはフルオロである。いくつかの実施形態において、フェニル基は非置換である。
いくつかの実施形態において、Ｒ24はＨ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ24はＨおよびメチルから選択される。
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、Ｒ12は、Ｈまたは
Figure 2016505586
 であり、式中、Ｒ26aおよびＲ26bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル（これらのアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で随意に置換される）から選択される；または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方はＨであり、他方は、ニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ12はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ12は、
Figure 2016505586
 である。
いくつかの実施形態において、好ましくはＲ26aおよびＲ26bはともにＨである。
他の実施形態において、好ましくはＲ26aおよびＲ26bはともにメチルである。
さらなる実施形態において、好ましくはＲ26aおよびＲ26bはともにＨであり、他はＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキルおよびアルケニル基が任意に置換される。これらのさらなる実施形態では、Ｈではない基がメチルおよびエチルから選択されることがさらに好ましいものとすることができる。
Ｒ10、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ20、Ｒ21a、Ｒ21b
いくつかの実施形態において、Ｒ20はＨであり、かつＲ21aおよびＲ21bは両方ともＨである。あるいは、Ｒ20は、Ｒ21aおよびＲ21bが両方ともＨである場合に、Ｍｅであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ20はＨであり、Ｒ21aおよびＲ21bはともに形態＝Ｏである。あるいは、Ｒ21aおよびＲ21bはともに形態＝Ｏである場合、Ｒ20はＭｅとすることができる。
これらの実施形態のセットのいずれかにおいて、Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨであることが好ましいかもしれない。あるいは、Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＯＨであることが好ましいかもしれない。さらにあるいは、Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＳＯzＭ（式中、ｚは２または３であり、Ｍは一価の薬学的に許容可能なカチオンである）であることが好ましいかもしれない。
いくつかの実施形態において、Ｒ10はＨであり、かつＲ11aおよびＲ11bは両方ともＨである。あるいは、Ｒ10は、Ｒ11aおよびＲ11bが両方ともＨである場合に、Ｍｅであってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ10はＨであり、かつＲ11aおよびＲ11bは一緒になって＝Ｏを形成する。あるいは、Ｒ10は、Ｒ11aおよびＲ11bが一緒になって＝Ｏを形成する場合に、Ｍｅであってもよい。
これらの実施形態のセットのいずれかにおいて、Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ21aはＨであることが好ましいかもしれない。あるいは、Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＯＨであることが好ましいかもしれない。さらにあるいは、Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＳＯzＭ（式中、ｚは２または３であり、Ｍは一価の薬学的に許容可能なカチオンである）であることが好ましいかもしれない。
Ｍおよびｚ
好ましくは、Ｍは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、より好ましくはＮａ+である。
ｚは、好ましくは３である。
第四の態様
Ｌ4
いくつかの実施形態において、Ｌ4は、単結合である。
いくつかの実施形態において、Ｌ4は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、ｎは、０〜３である。それらの実施形態において、ｎは、０、１、２、または３が可能である。ｎ＝０およびｎ＝１が好ましいかもしれない。
いくつかの実施形態において、Ｌ4は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、ｎは、０〜３である。それらの実施形態において、ｎは、０、１、２、または３が可能である。ｎ＝０およびｎ＝１が好ましいかもしれない。
いくつかの実施形態において、Ｌ4は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、ｎは、０〜３である。それらの実施形態において、ｎは、０、１、２、または３が可能である。ｎ＝０およびｎ＝１が好ましいかもしれない。
いくつかの実施形態において、Ｌ4は、以下のものであり：
Figure 2016505586
 式中、ｎは、０〜３である。それらの実施形態において、ｎは、０、１、２、または３が可能である。ｎ＝０およびｎ＝１が好ましいかもしれない。それらの実施形態のうちの１つにおいて、ＤはＮである。それらの実施形態のうちの他の１つにおいて、ＤはＣＨである。それらの実施形態のうちの１つにおいて、Ｅは、ＯまたはＳである。それらの実施形態のうちの１つにおいて、ＦはＣＨである。
Ｌ3
１つの実施形態において、Ｌ3は、アミノ酸残基である。アミノ酸は、天然のアミノ酸であっても、非天然のアミノ酸であってもよい。
１つの実施形態において、Ｌ3は、以下から選択される：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、およびＴｒｐ、群中、Ｃｉｔはシトルリンである。
１つの実施形態において、Ｌ3は、ジペプチド残基を含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせが可能である。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、天然のアミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに対して不安定なリンカーである場合、ジペプチドは、カテプシン介在型切断の作用部位である。その場合、ジペプチドは、カテプシンが認識する部位である。
１つの実施形態において、Ｌ3は、以下から選択され：
Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L4、
Prot−Ｖａｌ−Ａｌａ−L4、
Prot−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−L4、
Prot−Ａｌａ−Ｌｙｓ−L4、
Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L4、
Prot−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−L4、
Prot−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−L4、
Prot−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−L4、
Prot−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−L4、および
Prot−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−L4；
群中、Ｃｉｔはシトルリンである。
好ましくは、Ｌ3は、以下から選択される：
Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L4、
Prot−Ｖａｌ−Ａｌａ−L4、
Prot−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−L4、
Prot−Ａｌａ−Ｌｙｓ−L4、および
Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L4。
特に好ましくは、Ｌ3は、Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L4、Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L4、またはProt−Ｖａｌ−Ａｌａ−L4から選択される。
注目される他のジペプチド組み合わせとして、以下が挙げられる：
Prot−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−L4、
Prot−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−L4、および
Prot−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−L4。
他のジペプチド組み合わせも利用可能であり、そのような組み合わせとしてＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００２， １３， ８５５−８６９に記載されるものが挙げられる、この文献は、本明細書中、参照として援用される。
いくつかの実施形態において、Ｌ3は、トリペプチド残基である。トリペプチド中のアミノ酸は、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の任意の組み合わせが可能である。いくつかの実施形態において、トリペプチドは、天然のアミノ酸を含む。リンカーがカテプシンに対して不安定なリンカーである場合、トリペプチドは、カテプシン介在型切断の作用部位である。その場合、トリペプチドは、カテプシンが認識する部位である。
１つの実施形態において、アミノ酸側鎖は、適宜、化学的に保護される。側鎖保護基は、以下に説明されるとおりの基が可能である。保護されたアミノ酸配列は、酵素により開裂可能である。例えば、Ｂｏｃで側鎖を保護したＬｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンにより開裂可能である。
アミノ酸側鎖用の保護基は、当該分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍカタログに記載されているし、上記で記載されるとおりである。
Ｐｒｏｔ
Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、およびＡｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）から選択される。いくつかの実施形態において、Ｐｒｏｔは、ＦｍｏｃおよびＴｅｏｃから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃである。
いくつかの実施形態において、Ｐｒｏｔは、Ｔｅｏｃである。
本発明の第一の態様で特に好適な化合物は、以下の式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、またはＩａ−４のものであり：
Figure 2016505586
 式中、Ｒ12aは、以下から選択される：
（ａ）
Figure 2016505586
 （ｂ）
Figure 2016505586
 （ｃ）
Figure 2016505586
 （ｄ）
Figure 2016505586
 （ｅ）
Figure 2016505586
 （ｆ）
Figure 2016505586
 （ｇ）
Figure 2016505586
 （ｈ）
Figure 2016505586
 アミノ基は、フェニル基のメタまたはパラ位いずれかにある。
本発明の第一の態様でさらに特に好適な化合物は、以下の式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、またはＩｂ−４のものであり：
Figure 2016505586
 式中、
ｎは、１または３であり；
Ｒ1aは、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ12aは、以下から選択される：
（ａ）
Figure 2016505586
 （ｂ）
Figure 2016505586
 （ｃ）
Figure 2016505586
 （ｄ）
Figure 2016505586
 （ｅ）
Figure 2016505586
 （ｆ）
Figure 2016505586
 （ｇ）
Figure 2016505586
 （ｈ）
Figure 2016505586
本発明の第一の態様でさらに特に好適な化合物は、以下の式Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、Ｉｃ−３、またはＩｃ−４のものであり：
Figure 2016505586
 式中、
ｎは、１または３であり；
Ｒ1aは、メチルまたはフェニルであり；
Ｒ12aは、以下から選択される：
（ａ）
Figure 2016505586
 （ｂ）
Figure 2016505586
 （ｃ）
Figure 2016505586
 （ｄ）
Figure 2016505586
 （ｅ）
Figure 2016505586
 （ｆ）
Figure 2016505586
 （ｇ）
Figure 2016505586
 （ｈ）
Figure 2016505586
第五の態様
式Ｉの化合物についての優先事項は、適宜、本発明の第五の態様におけるＤにも当てはまる。例えば、第五の態様において、ＰＢＤ二量体は、以下のとおりであることを除いて、本明細書中に記載される任意の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である：
Figure 2016505586
Figure 2016505586
で置き換えられており、
Figure 2016505586
Figure 2016505586
で置き換えられており、
Figure 2016505586
Figure 2016505586
で置き換えられており、
式中、波線はリンカー単位に結合する結合点を示す。
したがって、本発明の結合体は、以下の式（Ｖ）
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p （Ｖ）
を有するものまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含み、式中、Ｌはリガンド単位（すなわち、標的指向剤）であり、ＬＵはリンカー単位およびＰＢＤ二量体Ｄである。Ｄは、以下のとおりであることを除いて、本明細書中に記載される任意の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である：
Figure 2016505586
Figure 2016505586
で置き換えられており、
Figure 2016505586
Figure 2016505586
で置き換えられており、
Figure 2016505586
Figure 2016505586
で置き換えられており、
式中、波線はリンカー単位に結合する結合点を示す。
（ａ）本発明の結合体は、例えば、以下の式のものを含む：
ＣＢＡ−Ａ1−Ｌ1−*
式中、アスタリスクは、ＰＢＤ二量体（Ｄ）に結合する結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は酵素の作用により開裂可能な特異性単位であり、およびＡ1はＬ1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位である。
（ｂ）本発明の結合体は、例えば、以下の式のものを含む：
ＣＢＡ−Ａ1−Ｌ1−*
式中、アスタリスクは、ＰＢＤ二量体（Ｄ）に結合する結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ａ1はＬ1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位であり、Ｌ1はカテプシンの作用により開裂可能な特異性単位であって、Ｌ1はジペプチドであり、Ｌ1は、カテプシンの作用により開裂可能な特異性単位であるか、またはＬ1は−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、および−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−から選択されるジペプチドである。
本発明の好適な結合体は、（ａ）および（ｂ）に記載されるもののうち任意のものを含み、式中、Ａ1は以下のものである
Figure 2016505586
 式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線はＣＢＡに結合する結合点を示し、ｎは０〜６である（好ましくはｎは５である）。
例示の合成スキーム
以下の複数のスキームは、本発明による特定の化合物を合成する経路を例示し、特定の基が一般式でＲ、Ｒ’及びＲ２と記載されている。これらの基はそれぞれ本発明の開示にしたがって解釈されるものである。これらのスキームにおいて、保護基が明示的に記載されているが、これらもまた本発明の範囲内にある。
スキーム１ａ−アミン基本単位の合成
Figure 2016505586
スキーム１ｂ−保護されたカルビノールアミン基本単位の合成
Figure 2016505586
スキーム１ｃ−リンカーが結合した二量体（薬剤・リンカー）の合成
Figure 2016505586
スキーム２−第二級アミン基本単位の代替合成
Figure 2016505586
スキーム３ａ−ジラクタム基本単位の合成
Figure 2016505586
スキーム３ｂ−テザーを有する保護されたカルビノールアミン構成要素の合成
Figure 2016505586
スキーム３ｃ−リンカーが結合した二量体（薬剤・リンカー）の合成
Figure 2016505586
上記のスキームにおいて、保護基を互いにオーソゴナルなものにすることで、合成に柔軟性を持たせることができる。
全般的な実験方法
反応の進行は、アルミニウム板に蛍光指示薬の付いたＭｅｒｃｋキーゼルグール６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で観察した。特に記載がないかぎり、ＵＶ光またはヨウ素蒸気でＴＬＣを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋキーゼルグール６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いて行った。抽出溶媒およびクロマトグラフィー溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｕ．Ｋ．）から購入し、そのまま精製することなく使用した。化学薬品は全て、Ａｌｄｒｉｃｈ（ＬａｎｃａｓｔｅｒまたはＢＤＨ）から購入した。
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計で測定した。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で示す。化学シフトは、テトラメチルシランからのずれを百万分率（ｐｐｍ）で記録する。スピン多重度は、ｓ（一重項）、ｂｓ（幅広い一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）、およびｍ（多重項）と記載する。ＩＲスペクトルは、試料をクロロホルム溶液にして、ＡＴＲ「ゴールデンゲート」システムを用い、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴ／ＩＲ ｐａｒａｇｏｎ １０００分光光度計で記録した。旋光度は、Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｓｔａｎｌｅｙ ＡＤＰ ２２０旋光計を用いて、周辺温度で測定した。質量分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ製のＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ Ｎａｖｉｇａｔｏｒで行い、エレクトロスプレー（ＥＳ）スペクトルは、２０〜３０Ｖで測定した。正確な質量測定は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑ−ＴＯＦ ｇｌｏｂａｌタンデム型を用いて行った。試料は全て、エレクトロスプレーイオン化モードで、５０％アセトニトリル水溶液および０．１％ギ酸を溶媒として用いて分析した。試料は、ＦＷＨＨにて典型的な分解能が１９０００のであるＷモードで分析した。装置は、測定の直前に、［Ｇｌｕ］−フィブリノペプチドＢで較正した。
全般的なＬＣ／ＭＳ条件：
方法１（初期設定の方法、特に記載がない限りこれを用いる）
水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）からなる移動相を用いて、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）を稼働させた。勾配：初期組成の５％Ｂを１．０分間維持、次いで３分間かけて５％Ｂから９５％Ｂへ上昇。組成を、９５％Ｂに０．１分間維持し、次いで０．０３分のうちに５％Ｂに戻し、その組成に０．８７分間維持した。勾配変動の合計時間は５分間である。
流速３．０ｍＬ／分、４００μＬをデッドボリュームのないＴ字型部品を介して分割し、これを質量分析器に通した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。ファンクションタイプ：ダイオードアレイ（５３５回走査）。カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘオニキスモノリスカラムＣ１８、５０×４．６０ｍｍ。
逆相フラッシュ精製条件は、以下のとおりであった：水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）からなる移動相を用いて、フラッシュ精製システム（Ｖａｒｉａｎ ９７１−Ｆｐ）を稼働させた。勾配：初期組成５％Ｂを２０Ｃ．Ｖ．（カラム体積）にわたり維持、次いで６０Ｃ．Ｖ．内で、５％Ｂから７０％Ｂへ。組成を、１５Ｃ．Ｖ．の間、９５％Ｂに維持し、次いで５Ｃ．Ｖ．のうちに５％Ｂに戻して、１０Ｃ．Ｖ．の間、５％Ｂに維持した。勾配変動の合計時間は、１２０Ｃ．Ｖ．に等しい。流速６．０ｍＬ／分。波長検出範囲：２５４ｎｍ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＡＸ１３７２−１ ＳＦ１０−５．５ｇＣ８。
高速、ギ酸使用：
Ｓｈｉｍａｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０（シングル四重極質量分析器）を用いて、陽性モードエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）を行った。用いた移動相は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）であった。勾配：初期組成５％Ｂを０．２５分にわたり維持、次いで５％Ｂから１００％へ２分間かけて上昇。組成を１００％Ｂに０．５０分間維持し、次いで０．０５分のうちに５％Ｂに戻して５％Ｂに０．０５分間維持した。勾配変動の合計時間は３分間である。流速０．８ｍＬ／分。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。
Ｃ１８、１５分、ギ酸使用：
Ｓｈｉｍａｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０（シングル四重極質量分析器）を用いて、陽性モードエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）を行った。オーブン温度５０℃。用いた移動相は、水（Ａ）（ギ酸０．１％）およびアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）であった。勾配：初期組成５％Ｂを１分にわたり維持、次いで５％Ｂから１００％へ９分間かけて上昇。組成を１００％Ｂに２分間維持し、次いで０．１０分のうちに５％Ｂに戻して５％Ｂに２．９０分間維持した。勾配変動の合計時間は１５分間である。流速０．６ｍＬ／分。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ＵＰＬＣ Ｃ１８ ３μｍ ２×１００ｍｍ。
分取ＨＰＬＣ：逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を、以下の寸法のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μ Ｃ−１８カラムで行った：分析用に１５０×４．６ｍｍ、および分取作業用に１５０×２１．２０ｍｍ。ＵＰＬＣ実験は全て、以下の勾配条件で行った：初期固定組成１３％Ｂから７５％Ｂへ１５分かけて上昇させ、７５％Ｂに２．０分間維持し、次いで７５％Ｂから１３％Ｂへ０．１０分以内に戻し、１３％に２．９０分間維持した。勾配変動の合計時間は２０．００分間であった。用いた溶離液は、溶媒Ａ（Ｈ2Ｏに０．１％ギ酸添加）および溶媒Ｂ（ＣＨ3ＣＮに０．１％ギ酸添加）であった。用いた流速は、分析用が１．０ｍｌ／分、分取ＨＰＬＣ用が２０．０ｍｌ／分であった。検出は、２５４および２８０ｎｍで行った。
Figure 2016505586
Figure 2016505586
（ａ）（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（２）
ＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｈ体１（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４９３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を蒸留Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却してから、ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた（アミノ酸塩が一部析出した）。激しく撹拌しながら、１０分かけて、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（５０４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。得られる混合物を０℃で２時間撹拌してから、氷浴を外して、１６時間撹拌を続けた。溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解させた。１ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨを９から２へと調整し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で続けて抽出した。有機物を１つにまとめてブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分をロータリーエバポレーションで減圧除去して、純粋なＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ体２を得た（７４６ｍｇ、収率９７％）。ＬＣ／ＭＳ２．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４１０．６０；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），４．７１−７．５６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−０．９０（ｍ，６Ｈ）。
（ｂ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）ブタン−２−イル）カルバマート（３）
ＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ体２（３３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、触媒量）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を、アルゴンフラッシュしたフラスコ中、室温で３０分間撹拌しておいてから、その溶液に、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１４６．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌放置した。反応は、ＬＣＭＳおよびＴＬＣで追跡した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機物をＨ2Ｏおよびブラインで洗ってから、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：４）に無溶媒で添加し、純粋な生成物３を白色固体として収率８８％で単離した（３６０ｍｇ）。
（ｃ）８−（３−（（２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル＝トリフルオロメタンスルホナート（５）
１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］４（２．０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、およびＮａ2ＣＯ3（８８１ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの２：１：１混合液（４０ｍＬ）に、溶解させた。反応フラスコをパージしアルゴン充填する操作を３回繰り返してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩３０℃に加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を取り出してＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分をロータリーエバポレーションで減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２から２５：７５へ）で精製して、純粋な５を収率３３％で得た（８８５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ３．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１４５２．９０；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．１６（ｍ，１７Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３６−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．０，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．８６（ｍ，１０Ｈ），０．００（ｓ，１８Ｈ）。
（ｄ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（８−（３−（（２−シクロプロピル−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（６）
アルゴン雰囲気下、ＰＢＤ−トリフラート体５（２５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７３．９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、酸化銀（１５９ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム三塩基性（４３８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）に加えた混合物に、トリフェニルアルシン（４２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで３回フラッシュして、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで３回フラッシュしてから、７５℃に加温して、１０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、続いてパッドを酢酸エチルで洗った。溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１％メタノール／クロロホルム）にかけた。純粋な画分を集めてまとめ、余分な溶離液をロータリーエバポレーションで減圧除去して、所望の生成物２２を得た（１３２ｍｇ、収率５０％）。ＬＣ／ＭＳ３．８３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１３４５．９１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８８−７．１４（ｍ，１７Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．８７（ｍ，１１Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１８Ｈ）。
（ｅ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（４−（８−（３−（（２−シクロプロピル−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（７）
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ＳＥＭジラクタム体６（２６５ｍｇｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）溶液（０．５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下した。反応混合物の内部温度を一定に保つため、滴下は５分かけて行った。２０分後、ＬＣ／ＭＳ分析用に一部を取り出して水でクエンチしたところ、反応が完了したことがわかった。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、冷却浴を外した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を１つにまとめてブライン（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）および十分なシリカゲルに溶解させて濃厚な懸濁液として、これを撹拌した。５日後、懸濁液を焼結漏斗で濾過し、生成物の溶出が終わるまでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）（２００ｍＬ）で洗った。有機層をブライン（２×７０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ3から９６％ＣＨＣｌ3／４％ＭｅＯＨへ）で精製して、生成物２３を黄色固体として得た（１６２ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０５２．３７。
（ｆ）イミン還元
アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ビスイミン体７（１００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）溶液（９５μＬ、１当量、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下した。２０分後、ＬＣ／ＭＳ分析用に一部を取り出して水でクエンチしたところ、反応が完了したが、一部過剰に還元されてビスアミン体１０になっていることがわかった。（観測されたＬＣ：ビスイミン体７が１９％、イミンアミン体８＋９が３６％、ビスアミン体１０が４５％；還元剤１当量の理論目標は、７が２５％、８＋９が５０％、１０が２５％）。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、冷却浴を外した。有機層をクロロホルム（４０ｍＬ）で抽出し、有機物を１つにまとめて水（１×４０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ3から９６％ＣＨＣｌ3／４％ＭｅＯＨへ）で精製して、８＋９の比率を以下のように改善した：７が２５％、８＋９が５０％、１０が２５％（２０ｍｇ、２５％、混合物として）。
ＬＣ／ＭＳ（高速ギ酸使用、２．５分のシステム）ビスイミン体７が１．６６分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０５２．１５；混合アミンイミン体８＋９（２．５分のシステムでは分離せず）が１．７１分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０５４．４５；ビスアミン体１０が１．６６分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０５６．９５、１／２／１の比率。
（ｇ）Ｆｍｏｃ脱保護
Ｆｍｏｃ保護した７、８＋９、１０の１／２／１混合物（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、この混合物に過剰なピペリジンを加えた（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）。混合物を室温で２０分間撹拌放置したところ、この時点で反応は完了していた（ＬＣ／ＭＳの観測によるもの）。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈して、有機相を、ピペリジンが完全に除去されるまでＨ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、余分な溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去して、粗生成物１１、１２＋１３、および１４を得た（１／２／１の比）。これは、そのまま次の工程に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（高速ギ酸使用、２．５分のシステム）ビスイミン体１１が１．１２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３０．４５；混合アミンイミン体１２＋１３（分離せず）が１．１５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３２．３５；ビスアミン体１４が１．１９分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３４．３５、１／２／１の比率。
Figure 2016505586
ＰＥＧマレイミドカップリング
アルゴン雰囲気下、マレイミドＰＥＧ8酸（１１．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）をクロロホルム（５ｍＬ）に加えた懸濁液に、ＥＤＣＩ塩酸塩（５．４６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌してから、粗ＰＢＤ混合物１１＋１２＋１３＋１４（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、当量）を加えた。反応が完了するまで撹拌を続けた（通常は２時間）。反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、有機相をＨ2Ｏおよびブラインで洗ってから、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、余分な溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。４種の生成物を、逆相クロマトグラフィーで個別に分離精製した（以下の方法を参照）。ビスイミン体１５（２．０ｍｇ、７．５％）が単離され、続いて２種の分離可能なアミンイミン混合体１６（３．８ｍｇ、１４．２％）および１７（２．７ｍｇ、１０．１％）、そしてビスアミン体１８（２．２ｍｇ、８．２％）が単離された。1Ｈ ＮＭＲ分析から、１６と１７は一義的に識別同定された。重要な特性の１つは、イミンプロトン（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）であり、このシグナルは分子のシクロプロピル側では７．７８ｐｐｍにでて、芳香族側では７．８８ｐｐｍにでる。
ＬＣ／ＭＳＣ１８、１５分、ギ酸使用：
ビスイミン体１５，５．２３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７０３．２０（１００，（Ｍ＋２Ｈ）／２），１４０４．５５（１０，Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１４（ｍ，７Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２８Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
混合アミンイミン体１６，５．４８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７０４．２０（１００，（Ｍ＋２Ｈ）／２），１４０６．７０（５，Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，２８Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．４４（ｍ，２Ｈ）。
混合イミンアミン体１７，５．４１分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７０４．２５（１００，（Ｍ＋２Ｈ）／２），１４０６．４５（３，Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．１４（ｍ，７Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，２８Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．０８−０．９２（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ビスアミン体１８，５．７２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７０５．１５（１００，（Ｍ＋２Ｈ）／２），１４０８．４５（３，Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，５Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２８Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．１６（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，６Ｈ），０．６９（ｄｔ，Ｊ＝４．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），０．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（１１Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２７）
Figure 2016505586
（ｉ）（Ｓ）−（４−（４−アミノフェニル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（２０）
トリフラート体１９（１８．８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（８．６４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１２．７８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）、トルエン（１６０ｍＬ）、および水（８０ｍＬ）を混合し、撹拌しながら、この混合物にＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、３０℃で、反応混合物を撹拌放置したところ、２４時間後には、ボロン酸エステルは全て消費された。次いで、反応混合物を乾固するまでエバポレートしてから、残渣を取り出し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れて、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧エバポレートして、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１００％から７０：３０へ）で精製して、生成物２０を黄色がかった発泡物として得た（１１．０６ｇ、６４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｂｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．１３（ｂｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．８９（ｓ，１０Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．）；ＥＳ+＝２．２７分，ｍ／ｚ６９８［Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ］+。
（ｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−メトキシ−２−ニトロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２１）
乾燥した丸底フラスコを予めアルゴンフラッシュしてから、そこに、アニリン体２０（１０．０５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ジペプチド（６．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、および乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）を加えた。次いで、フラスコを３回アルゴンでパージしてから、ＥＥＤＱ（３．７９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌放置した。反応は、ＬＣＭＳで追跡し、３．５時間後に反応が完了した。反応物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチして、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を１つにまとめて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１００％から５５：４５へ）で精製して、純粋な生成物２１を得た（１３．８２１ｇ、８６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ＋ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９７（ｂｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，６Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ+＝２．３７分，質量データなし。
（ｉｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１−（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２２）
乾燥した２つ口丸底フラスコを予めアルゴンフラッシュするとともに温度計を取り付け、その中で、５％ギ酸含有メタノール（５０ｍＬ）にニトロフェニル体２１（２．９７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液に亜鉛（１．８５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。温度は直ちに４０℃に上昇し、それからゆっくりと下がって室温に戻った。戻った時点で反応は完了している（約１５分、反応はＬＣＭＳで観察した）。次いで、反応混合物をセライト濾過し、セライトパッドをさらにＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順に洗ってから、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣを７５：２５から５０：５０へ）で精製し、純粋な生成物２２を淡黄色油状物として単離した（２．２９１ｇ、収率７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ＋ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．ＥＳ+＝２．３７分，ｍ／ｚ質量データなし。
（ｉｖ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２３）
丸底フラスコ中、７０℃で、アミン体２２（１４．９１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とＢｏｃ2Ｏ（３．８３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を一緒に加熱した。溶解を補助するため、ＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）を加え、混合物を、反応が完了するまで撹拌放置した（ＬＣＭＳで追跡した）。濃厚な粗溶液を室温まで放冷してから、直接シリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１００％から６５：３５へ）。生成物２３をクリーム色発泡物として単離した（１３．２ｇ、収率８０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｂｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ））；ＥＳ+＝２．５３分，質量データなし。
（ｖ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル＝（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ベンゾイル）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２４）
ＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦの７：２：１：１混合液（２２０ｍＬ）にシリルエーテル体２３（１３．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を溶解させ、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した（一晩放置した）。揮発分を減圧除去し、残渣を取り出してＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に加えた。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗ってから、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；５０：５０から０：１００へ）、純粋な生成物２４を明黄色発泡物として単離した（１１．１６８ｇ、収率９４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１３．０，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ+＝２．２３分，質量データなし。
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（１１Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２５）
オキサリルクロリド（０．８９ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、そこにＤＭＳＯ（１．５５Ｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、酸化混合物に、アルコール体２４（８．８ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌放置してから、ＮＥｔ3（６．１１ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に昇温させた。反応が完了したら、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を０．１ＭのＨＣｌ（水溶液）（２５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（２５０ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗った。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ；１００％から５０：５０へ）で精製して、純粋な２５を黄色油状物として得た（８．８ｍｇ、１００％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，１８Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳ+＝２．１９分，質量データなし。
（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（１１Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−８−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２６）
予め３回アルゴンフラッシュした密閉丸底フラスコ中で、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）にアルコール体２５（８．８ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液を０℃に冷却してから、ルチジン（４ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−ＯＴｆ（６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、反応が完了するまで撹拌した（ＬＣＭＳで観察した）。反応が完了したら、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００％から８０：２０へ）で精製して、純粋な２６を無色油状物として得た（６．１８ｍｇ、７０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１８Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ+＝２．５５分，ｍ／ｚ１１６．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｖｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（１１Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２７）
含水ＤＭＦ（５ｍＬ＋０．５ｍＬのＨ2Ｏ）に単量体２６（１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を溶解させてから、ＬｉＯＡｃ（９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌放置した（約３時間、ＬＣＭＳで追跡した）。続いて混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸（水溶液）（ｐＨ＝３、４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；６０：４０：０から６０：３０：１０へ）で精製して、純粋な生成物２７をクリーム色固体として単離した（６７５ｍｇ、収率７８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４，１．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ）．；ＥＳ+＝２．０８分，ｍ／ｚ９６０．３５［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）（Ｓ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン（３３）
Figure 2016505586
（ｉ）（Ｓ）−８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン（３０）
密閉したバイアル中、ベンジルイサト酸無水物２８（１．３４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬ−プロリン２９（０．７０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．３６当量）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に加えた懸濁液を、撹拌しながら１２分間マイクロ波照射して１５０℃に加熱した。得られる黄色溶液を室温まで放冷して、氷に注いだ。沈殿した生成物を濾過して集め、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧エバポレートして、生成物３０を黄色固体として得た（１．３５ｇ、８５％）。分析データ：ＲＴ１．３９分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）３５３（［Ｍ＋Ｈ］+。、１００）。
（ｉｉ）（Ｓ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン（３１）
エタノール（６０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合液にベンジルジラクタム体３０（１．３５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて懸濁液とし、この懸濁液に、１０％パラジウム炭素（０．２７ｇ、２０重量％）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に加えたスラリーを加えた。混合物を４５ｐｓｉで２時間水素添加した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧除去して、粘稠なガム状物を得た。ガム状物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に入れて超音波処理し、得られる生成物を濾過して集めた。これにより、所望の生成物３１をオフホワイト色粉末として得た（０．８６ｇ、８５％）。分析データ：ＲＴ１．０２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）２６３（［Ｍ＋Ｈ］+。、１００）。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−８−（（５−ヨードペンチル）オキシ）−７−メトキシ−１，２，３，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１（１０Ｈ）−ジオン（３３）
アルゴンパージしたフラスコ中で、化合物３１（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，５−ジヨードペンタン体３２（１．１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を６０℃に加熱した（３０分間）。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗ってから、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；１００％から３：７へ）で精製して、純粋な生成物３３を明褐色発泡ガム状物として得た（６１１ｍｇ、収率８７％）。分析データ：ＲＴ１．５１分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）４５８．９５（［Ｍ＋Ｈ］+。、１００）。
（ｃ）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサテトラコサン−２４−アミド（３６）
Figure 2016505586
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（１１Ｓ，１１ａＳ）−２−（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）フェニル）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３４）
アルゴンパージしたフラスコ中で、化合物３３（２５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および化合物２７（５７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで混合物を６０℃に加熱した（４５分間）。溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗ってから、有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；１００％から９５：５へ）で精製して、純粋な生成物３４を白色発泡物として得た（３３７ｍｇ、収率５８％）。分析データ：ＲＴ１．４２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１０６９．０５（［Ｍ＋Ｈ］+。、８０）。
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル＝（１１Ｓ）−１１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）フェニル）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−５−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３５）
化合物３４（３３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、ＰＥＧ部分（１８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで、アルゴン雰囲気下、室温で、混合物を撹拌した。続いて、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗ってから、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；１００％から９５：５へ）で精製して、純粋な生成物３５を明黄色発泡物として得た（４０８．８ｍｇ、収率５８％）。分析データ：ＲＴ１．７５分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１６４３．１５（［Ｍ＋Ｈ］+。、１０）８２２．２５（［Ｍ＋２Ｈ］2+、１００）。
（ｉｉｉ）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２−イル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサテトラコサン−２４−アミド（３６）
化合物３５（４００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを０℃に冷却し、そこにＨ2Ｏ（１６０μＬ）およびＴＦＡ（３．５ｍＬ）を順に加えた。反応が完了するまで、混合物を撹拌放置し、それから冷ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）でクエンチして、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ＋２５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機物をブライン（２５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、粗生成物３６を得たが、これはそれ以上精製しなかった。分析データ：ＲＴ１．４０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１４１０．６０（［Ｍ＋Ｈ］+.、５）７０６．１０（［Ｍ＋２Ｈ］2+、１００）。

Claims (90)

  1. 以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
    Figure 2016505586
     式中：
    Ｒ2は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、または式ＩＩｃのものであり：
    （ａ）
    Figure 2016505586
     式中、ＡはＣ5-7アリール基であって、かつ以下のいずれかであり
    （ｉ）Ｑ1は単結合であり、かつＱ2は単結合および−Ｚ−（ＣＨ2）n−から選択され、式中、Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、かつｎは１〜３である；または
    （ｉｉ）Ｑ1は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、かつＱ2は単結合である；
    （ｂ）
    Figure 2016505586
     式中；
    ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよび無置換のＣ1-2アルキルから選択される；
    （ｃ）
    Figure 2016505586
     式中、Ｑは、ＯＨ、ＳＨ、およびＮＲNから選択され、かつＲNは、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、Ｘは以下を含む群より選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
    Figure 2016505586
     ＮＨＲN、
    式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルを含む群より選択され；
    かつ以下のいずれかであり：
    Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合が存在する場合、Ｒ12は以下からなる群より選択され：
    （ｉａ）Ｃ5-10アリール基、この基は以下からなる群より選択される１つまたは複数の置換基により随意に選択される：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル、およびビス−オキシ−Ｃ1-3アルキレン；
    （ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
    （ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
    （ｉｄ）
    Figure 2016505586
     式中、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、およびシクロプロピルから選択され、この場合Ｒ12基の炭素原子の合計数は５以下である；
    （ｉｅ）
    Figure 2016505586
     式中、Ｒ25aおよびＲ25bの一方はＨであり、かつ他方は、以下から選択される：フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；ならびに
    （ｉｆ）
    Figure 2016505586
     式中、Ｒ24は以下から選択される：Ｈ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；フェニル、このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で随意に置換される；ピリジル；およびチオフェニル；
    Ｃ２’とＣ３’の間に単結合が存在する場合、
    Ｒ12は、Ｈまたは
    Figure 2016505586
     であり、式中、Ｒ26aおよびＲ26bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、これらのアルキルおよびアルケニル基は、Ｃ1-4アルキルアミドおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される基で随意に置換される、から選択されるか；または、Ｒ26aおよびＲ26bの一方がＨである場合、他方はニトリルおよびＣ1-4アルキルエステルから選択される；
    Ｒ6およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；
    式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、随意に置換されたＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、およびＣ5-20アリール基から選択され；
    Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ、およびハロから選択され；
    Ｒ’’は、Ｃ3-12アルキレン基であって、この鎖は途中に１個または複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲN2（式中、ＲN2はＨまたはＣ1-4アルキルである）、および／または芳香環、例えばベンゼンまたはピリジンが存在していてもよく；
    ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
    Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ9と同一の群から選択され；
    以下のいずれかである：
    （Ａ）Ｒ20はＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：
    （ｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または
    （ｉｉ）Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または
    （ｉｉｉ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11aはＨであり、かつＲ11bはＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである；あるいは
    （Ｂ）Ｒ10はＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは両方ともＨであるかまたは一緒になって＝Ｏを形成し、かつ以下のいずれかであり：
    （ｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである；または
    （ｉｉ）Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aはＨである；または
    （ｉｉｉ）Ｒ20はＨであり、Ｒ21aはＨであり、かつＲ21bはＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである。
  2. Ｒ7がＨ、ＯＨおよびＯＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ7がＣ1-4アルキルオキシ基である、請求項２に記載の化合物。
  4. ＹがＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ’’がＣ3-7アルキレンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ9がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ6がＨおよびハロから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12がＣ5-7アリール基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ12がフェニルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12がＣ8-10アリール基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ12が１〜３個の置換基を保持する、請求項８から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 置換基がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルフォリノおよびメチル−チオフェニルから選択される、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12がＣ1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ12がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12がＣ3-6飽和シクロアルキル基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ12がシクロプロピルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12が以下の式の基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2016505586
  18. Ｒ12基の炭素原子の総数が４以下である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ12基の炭素原子の総数が３以下である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの１つがＨであり、他の２つの基がＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ21、Ｒ22およびＲ23のうちの２つがＨであり、他の基がＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニルおよびシクロプロピルから選択される、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12が以下の式の基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2016505586
  23. Ｒ12が以下の基である、請求項２２に記載の化合物。
    Figure 2016505586
  24. Ｃ２’およびＣ３’の間に二重結合が存在し、かつＲ12が以下の式の基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2016505586
  25. Ｒ24がＨ、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ24がＨおよびメチルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｃ２’およびＣ３’の間に単結合が存在し、Ｒ12が
    Figure 2016505586
     であり、かつＲ26aおよびＲ26bがともにＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｃ２’およびＣ３’の間に単結合が存在し、Ｒ12が
    Figure 2016505586
     であり、かつＲ26aおよびＲ26bがともにメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｃ２’およびＣ３’の間に単結合が存在し、Ｒ12が
    Figure 2016505586
     であり、Ｒ26aおよびＲ26bのうちの１つがＨであり、他方がＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニルから選択され、アルキルおよびアルケニル基が任意に置換された、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ2は、式ＩＩａのものであり、かつＡは、フェニルである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ2は、式ＩＩａのものであり、かつＱ1は、単結合である、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｑ2は、単結合である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｑ2は、−Ｚ−（ＣＨ2）n−であり、Ｚは、ＯまたはＳであり、かつｎは１または２である、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｒ2は、式ＩＩａのものであり、かつＱ1は、−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ2は、式ＩＩｂのものであり、かつＲC1、ＲC2、およびＲC3は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物。
  36. ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、全て、Ｈである、請求項３５に記載の化合物。
  37. ＲC1、ＲC2、およびＲC3は、全て、メチルである、請求項３５に記載の化合物。
  38. Ｒ2は、式ＩＩａまたは式ＩＩｂのものであり、かつＸは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、およびＮＨ2から選択される、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｘは、ＮＨ2である、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ2は、式ＩＩｃのものであり、かつＱは、ＮＲNである、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ＲNは、Ｈまたはメチルである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ2は、式ＩＩｃのものであり、かつＱは、ＯＨまたはＳＨである、請求項１から２９または４１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、およびＹ’は、それぞれ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、およびＹと同一である、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ20は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは、両方ともＨである、請求項１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ20は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ21aおよびＲ21bは、一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ20は、Ｈである、請求項４４または４５いずれかに記載の化合物。
  47. Ｒ10は、Ｈであり、Ｒ11aは、Ｈであり、かつＲ11bは、ＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである、請求項４４から４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. Ｒ11bは、ＯＨである、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｒ10およびＲ11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aは、Ｈである、請求項４４から４６のいずれか１項に記載の化合物。
  50. Ｒ10は、Ｈであり、Ｒ11aは、Ｈであり、かつＲ11bは、ＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである、請求項４４から４６のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｒ10は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは、両方ともＨである、請求項１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ｒ10は、ＨまたはＭｅであり、かつＲ11aおよびＲ11bは、一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１から４３のいずれか１項に記載の化合物。
  53. Ｒ10は、Ｈである、請求項５１または５２いずれかに記載の化合物。
  54. Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21aは、Ｈであり、かつＲ21bは、ＯＨまたはＯＲAであって、式中、ＲAはＣ1-4アルキルである、請求項５１から５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. Ｒ21bは、ＯＨである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ20およびＲ21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつＲ11aは、Ｈである、請求項５１から５３のいずれか１項に記載の化合物。
  57. Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21aは、Ｈであり、かつＲ21bは、ＳＯzＭであって、式中、ｚは２または３であり、かつＭは一価の薬学的に許容可能なカチオンである、請求項５１から５３のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 増殖性疾患を治療する医薬の製造における、請求項１から５７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  59. 増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１から５７のいずれか１項に記載の化合物。
  60. 以下の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
    Figure 2016505586
     式中：
    Ｒ22は、以下から選択され：
    （ａ）式ＩＶａ：
    Figure 2016505586
     （ｂ）式ＩＶｂ：
    Figure 2016505586
     （ｃ）式ＩＶｃ：
    Figure 2016505586
     Ｌ4は、単結合および以下の群から選択され：
    （ａ）：
    Figure 2016505586
     式中、ｎは０〜３であり；
    （ｂ）
    Figure 2016505586
     式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり；
    （ｃ）
    Figure 2016505586
     式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり；および
    （ｄ）
    Figure 2016505586
     式中、ｎは、上記で定義されるとおりであり、Ｅは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり、かつＦは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲであり；
    Ｌ3は、以下のとおりであり：
    Figure 2016505586
     式中、Ｘは、Ｌ3が、アミノ酸残基、ジペプチド残基、またはトリペプチド残基となるものである；
    Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、およびＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）から選択され；
    かつ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ12、Ｒ’’、Ｙ、Ｙ’、Ｒ10、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ20、Ｒ21a、およびＲ21bは、請求項１から５７のいずれか１項に定義されるとおりである。
  61. Ｌ4は、単結合である、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｌ4は、以下のとおりであり
    Figure 2016505586
     かつｎは、０または１である、請求項６０に記載の化合物。
  63. Ｌ4は、以下のとおりであり
    Figure 2016505586
     かつｎは、０または１である、請求項６０に記載の化合物。
  64. Ｌ4は、以下のとおりであり
    Figure 2016505586
     かつｎは、０または１である、請求項６０に記載の化合物。
  65. Ｌ4は、以下のとおりであり
    Figure 2016505586
     かつｎは０または１である、請求項６０に記載の化合物。
  66. Ｌ3は、ジペプチド残基を含む、請求項６０から６５のいずれか１項に記載の化合物。
  67. Ｌ3は、以下：
    Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L4、
    Prot−Ｖａｌ−Ａｌａ−L4、
    Prot−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−L4、
    Prot−Ａｌａ−Ｌｙｓ−L4、
    Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L4、
    Prot−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−L4、
    Prot−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−L4、
    Prot−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−L4、
    Prot−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−L4、および
    Prot−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−L4
    から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｌ3は、以下：
    Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L4、
    Prot−Ｖａｌ−Ａｌａ−L4、
    Prot−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−L4、
    Prot−Ａｌａ−Ｌｙｓ−L4、および
    Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L4
    から選択される、請求項６７に記載の化合物。
  69. Ｌ3は、Prot−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−L4、Prot−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−L4、またはProt−Ｖａｌ−Ａｌａ−L4から選択される、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｐｒｏｔは、Ｆｍｏｃである、請求項６０から６９のいずれか１項に記載の化合物。
  71. Ｐｒｏｔは、Ｔｅｏｃである、請求項６０から６９のいずれか１項に記載の化合物。
  72. 標的指向剤と連結した、請求項１から５７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む結合体。
  73. 以下の式Ｖを有する結合体：
    Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p （Ｖ）
    式中、Ｌは、リガンド単位であり、
    ＬＵは、リンカー単位であり、
    ｐは、１〜２０であり；かつ
    Ｄは、薬剤単位であって、請求項１から５７のいずれか１項に記載のＰＢＤ二量体であり、式中、ＬＵは、Ｒ2のＸ置換基を介してＤと接続している。
  74. 前記リンカー単位（ＬＵ）は、以下の式ＶａまたはＶｂ：
    −Ａ1 a−Ｌ1 s−Ｌ2 y−、 （Ｖａ）
    式中：
    −Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
    ａは、１または２であり、
    Ｌ1−は、特異性単位であり、
    ｓは、０〜１２の範囲の整数であり、
    −Ｌ2−は、スペーサー単位であり、かつ
    ｙは、０、１、または２であり、かつ
    ｐは１〜２０である；または
    Figure 2016505586
    式中：
    −Ａ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）と連結したストレッチャー単位であり、
    ａは、１または２であり、
    Ｌ1−は、スペーサー単位（Ｌ2）と連結した特異性単位であり、
    ｓは、１〜１２の整数であり、
    −Ｌ2−は、スペーサー単位であり、
    ｙは、１または２であり、かつ
    ｐは、１〜２０である、
    を有する、請求項７３に記載の結合体。
  75. 前記リンカー単位（ＬＵ）は、式ＩＩＩａを有する、請求項７４に記載の結合体。
  76. Ａ1は、以下：
    Figure 2016505586
     式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、かつｎは０〜６であり；
    Figure 2016505586
     式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、かつｎは０〜６であり；
    Figure 2016505586
     式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、かつｍは０〜３０であり；または
    Figure 2016505586
    式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、ｎは０または１であり、かつｍは０〜３０である、
    から選択される、請求項７５に記載の結合体。
  77. Ａ1は以下：
    Figure 2016505586
     式中、アスタリスクは、Ｌ1に結合する結合点を示し、波線は前記リガンド単位に結合する結合点を示し、かつｎは０〜６である、
    請求項７５に記載の結合体。
  78. ｎは５である、請求項７７に記載の結合体。
  79. Ｌ1は、アミノ酸配列を含む、請求項７４から７８のいずれか１項に記載の結合体。
  80. Ｌ1は、ジペプチドである、請求項７９に記載の結合体。
  81. Ｌ1は、バリン−アラニン、バリン−シトルリン、およびフェニルアラニン−リシンからなる群より選択される、請求項８０に記載の結合体。
  82. ｙは、０である、請求項７４から８１のいずれか１項に記載の結合体。
  83. ｙは、１または２である、請求項７４から８２のいずれか１項に記載の結合体。
  84. Ｌ2は以下：
    Figure 2016505586
     式中、アスタリスクは前記薬剤単位に結合する結合点を示し、波線は前記Ｌ1に結合する結合点を示し、Ｙは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、かつｎは０〜３である、
    請求項８３に記載の結合体。
  85. Ｌ2は以下：
    Figure 2016505586
     である、請求項８４に記載の結合体。
  86. 増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する医薬の製造における、請求項７２から８６のいずれか１項に記載の結合体の使用。
  87. 増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するための、請求項７２から８６のいずれか１項に記載の結合体の使用。
  88. 増殖性疾患または自己免疫疾患を有する哺乳類を治療する方法であって、請求項７２から８６のいずれか１項に記載の結合体を有効量で投与することを含む、方法。
  89. 以下の式ＶＩの薬剤リンカーまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物：
    ＬＵ−Ｄ （ＶＩ）
    式中、ＬＵはリンカー単位であり、かつ式中、Ｄは薬剤単位であって請求項１から５７のいずれか１項に記載のＰＢＤ二量体であるが、ただし、Ｘは、*−Ｏ−q、*−Ｓ−q、*−ＣＯ2−q、*−ＣＯ−q、*−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−q、*−ＮＨＮＨ−q、*−ＣＯＮＨＮＨ−q、
    Figure 2016505586
     から選択され、式中、ＲNは、ＨおよびＣ1-4アルキルからなる群より選択され、かつアスタリスクは該薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、かつ波線またはqは、該リンカー単位に結合する結合点を示す。
  90. 以下の式：
    （ａ）
    Figure 2016505586
     式中、Ｇ1は、リガンド単位との接続を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合であるかまたは−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊型基を形成し；あるいは
    （ｂ）Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−Ｄ、
    式中、Ｇ1は、リガンド単位との接続を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合であるかまたは自壊型基であり；
    式中、Ｌ1およびＬ2は、請求項７４から８５のいずれか１項で定義されるとおりである、
    請求項８９に記載の薬剤リンカー。
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