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JP2014193887A - ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤 - Google Patents

ピリジノニルｐｄｋ１阻害剤 Download PDF

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エグナード リンド，ケニス
Kathy Cao
カオ，キャシー
Edward Yin-Shiang Lin
イン−シャン リン，エドワード
Ba Nguyen Thinh
バ グエン，シン
T Tangonan Bradley
ティー． タンゴナン，ブラッドリー
A Erlanson Daniel
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Wen-Cherng Lee
リー，ウェン−チェルン
Lihong Sun
サン，リホン
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ハンセン，スタイ
Pathan Nuzhat
パサン，ヌザット
Lei Chang
チャン，レイ
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Abstract

【課題】ピリジノニル３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）阻害剤及び前記阻害剤を使用する癌の治療方法の提供。
【解決手段】下式で表わされる化合物。
Figure 2014193887

[Ｌ1及びＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、アルキレン、ヘテロアルキレン；Ｘは存在しないか、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン又はヘテロアリーレン；Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；Ｒ1がフェニルであり、かつＸが存在しない場合、Ｌ1が存在しないということはなく、Ｒ1がフェニルである場合、Ｘはピリジノニル又はイミダゾリルではない。]
【選択図】図１

Description

本発明は、ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤およびこのピリジノニルＰＤＫ１阻害剤を使用する癌の治療方法に関する。
関連出願の相互参照
本出願は第２００６年６月３０日に出願の米国特許仮出願番号第６０／８０６,４１４号および２００７年３月１９日に出願の米国特許仮出願番号第６０／９１９,０５７号の利益を主張する。これらの特許の各々は、すべての目的のために、参照によりその全体を本願明細書に引用したものとする。
連邦政府による資金援助に基づく研究開発においてなされた発明の権利に関する陳述
適用なし。
３-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１(ＰＤＫ１)は、５５６アミノ酸のタンパク質、Ｎ末端の触媒領域および活性化ループリン酸化を介して基質キナーゼを活性化するＣ末端プレクストリン相同(ＰＨ)領域を含む(非特許文献１)。ＰＤＫ１は、例えばプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢ、別名ＡＫＴ)、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ(Ｓ６Ｋ)(非特許文献２)、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ(非特許文献３)、およびプロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)(ジアシルグリセロールによって、そして多くの場合はカルシウムによって、原形質膜へと移動する８０ｋＤａの酵素)(非特許文献４)のアイソフォームなどのＡＧＣサブファミリーのプロテインキナーゼの活性を調整することに関係している(非特許文献５)。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、インスリン、成長因子および細胞外マトリックス細胞結合(インテグリンシグナル伝達)に応答して増加し、多様な細胞イベント(例えば細胞生存、成長、増殖およびブドウ糖調節をもたらす［(非特許文献６)(非特許文献７)］。高められたＰＤＫ１シグナル伝達は、特徴ある遺伝子の事象(例えば特定の重要な調節タンパク質のＰＴＥＮ突然変異または過剰発現)に由来するいくつかの癌において検出された［(非特許文献８)(非特許文献９)］。
テンシン相同性を有する腫瘍抑制ホスファターゼ(ＰＴＥＮ)は、ホスファチジルイノシトール３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)によって開始される細胞生存シグナル伝達経路の重要な負の調節因子である。ＰＤＫ１／Ａｋｔ経路は、受容体チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)、Ｒａｓ、ＰＩ-３キナーゼまたはＰＴＥＮの突然変異を経て、多くの癌において活性化される(非特許文献１０)。制癌性の化合物としてのＰＤＫ１阻害剤の可能性は、ＰＤＫ１に向けられるアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞株(Ｕ８７ＭＧ)のトランスフェクションにより示された。結果として生じるＰＤＫ１タンパク質濃度の低下は、細胞増殖および細胞生存の減少につながった(非特許文献１１)。
さらに、ＰＤＫ１の現在公知の阻害剤は、概してＰＤＫ１媒介性Ａｋｔリン酸化およびＰＤＫ１媒介性ＰＫＣリン酸化の両方に影響を及ぼし、このことにより臨床上の副作用に関する懸念を引き起こした。非特許文献１２。
Ｂｅｌｈａｍ,Ｃ.ら,Ｃｕｒｒ.Ｂｉｏｌ.９,ｐｐ.Ｒ９３-Ｒ９６,１９９９ Ａｖｒｕｃｈ,Ｊ.ら,Ｐｒｏｇ.Ｍｏｌ.Ｓｕｂｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.２６：１１５,(２００１) Ｆｒｏｄｉｎ,Ｍ.ら,ＥＭＢＯ Ｊ.１９：２９２４-２９３４ (２０００) Ｌｅ Ｇｏｏｄら,Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：２０４２-２０４５ (１９９８) Ａｌｅｓｓｉ,Ｄ.ら,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｔｒａｎｓ,２ ９：１(２００１) Ｌａｗｌｏｒ,Ｍ.Ａ.ら,Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ.,１１４,ｐ ｐ.２９０３-２９１０,２００１ Ｌａｗｌｏｒ,Ｍ.Ａ.ら,ＥＭＢＯ Ｊ.２１,ｐｐ.３７２８ -３７３８,２００２) Ｇｒａｆｆ,Ｊ.Ｒ. Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ.Ｔｈｅｒ.Ｔａ ｒｇｅｔｓ,６,ｐｐ.１０３-１１３,２００２ Ｂｒｏｇｎａｒｄ,Ｊ.ら,Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.６１,ｐｐ. ３９８６-３９９７,２００１ Ｃｕｌｌｙら,Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ６：１８４-１９２(２００６) Ｆｌｙｎｎ,Ｐ.ら,Ｃｕｒｒ.Ｂｉｏｌ.１０：１４３９-１ ４４２(２０００) Ｆｅｌｄｍａｎら,Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２８０：１９８６ ７-１９８７４(２００５)
従って、当該技術分野においてＰＤＫ１の有効な阻害剤についての大きなニーズがある。本発明はこれらの及び他のニーズに応えるものである。
１つの態様では、本発明は、ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤を提供する。
別の態様においては、本発明は、ＰＤＫ１触媒活性を低下させる方法を提供する。この方法は、ＰＤＫ１を有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤と接触させることを含む。
別の態様においては、本発明は、癌の治療を必要とする被験者において癌を治療する方法を提供する。この方法は、被験者にピリジノニルＰＤＫ１阻害剤の治療上有効量を投与することを含む。
別の態様においては、本発明は、ＰＫＣのリン酸化よりも、ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化を選択的に低下させる方法を提供する。この方法は、ＡｋｔおよびＰＫＣの存在下において、ＰＤＫ１を本発明の化合物と接触させること含む。
様々な濃度の本発明の化合物を使用する、ＰＫＣアイソフォームのＰＤＫ１媒介性リン酸化に対する、ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化の選択的な阻害を示す図である。 本発明の化合物(表２の化合物１４４)を使用する、２時間および１８時間における、ＰＫＣアイソフォームのＰＤＫ１媒介性リン酸化に対してＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化の選択的な阻害を示す図である。
略語および定義
本願明細書において用いられる略語は、化学および生物学的技術分野内でのそれらの従来の意味を有する。本願明細書において記載される化学構造および構造式は、化学技術分野において公知の化学原子価の標準原則に従って構築される。
置換基がそれらの従来の化学式(左から右に書かれる)によって特定される場合には、それらは右から左に構造を記述すると現れる化学的に同一の置換基を等しく包含する。例えば、-ＣＨ2Ｏ-は-ＯＣＨ2と等価である。
単独で、または他の置換基の一部としての「アルキル」との用語は、特に明記しない限り、直鎖(すなわち分岐鎖ではない)または分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味し、これらの基は、完全飽和であっても、モノ不飽和であっても不飽和炭素であってもよく、示される炭素原子数を有する二価基および多価基を含むことができる(すなわち、Ｃ1-Ｃ10は１〜１０個の炭素を意味する)。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、(シクロヘキシル)メチル、例えば、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルなどのホモログおよび異性体などの基が挙げられるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-プロピニルおよび３-プロピニル、３-ブチニルおよびより高級のホモログおよび異性体が挙げられるが、これに限定されるものではない。アルコキシは、酸素リンカー(-Ｏ-)を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。
それ自体として、または他の置換基の一部としての「アルキレン」との用語は、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-によって例証されるような(これに限定されるわけではない)、アルキルから誘導される二価基を意味し、「ヘテロアルキレン」として後述する基を更に含む通常、アルキル(またはアルキレン)基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、１０個またはこれより少ない炭素原子を有するそのような基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」はより短鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、通常、８個またはそれより少ない炭素原子を有する。
それ自体として、または他の用語と組合された場合の「ヘテロアルキル」との用語は、特に明記しない限り、少なくとも１つの炭素原子、およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、あるいはそれらの組み合わせを意味し、この窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、この窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子(複数個であってもよい)Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基のいかなる内部位置にも、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されていてもよい。例としては、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＳＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2,-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2-ＣＨ3、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ3、-Ｓｉ(ＣＨ3)3、-ＣＨ2-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ3、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨ3、Ｏ-ＣＨ3、-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ3、および-ＣＮが挙げられるが、これに限定されるものではない。２個までのヘテロ原子は、例えば-ＣＨ2-ＮＨ-ＯＣＨ3のように、連続していてもよい。同様に、それ自体として、または他の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」との用語は、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＳＣＨ2-ＣＨ2-そして-ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ2によって例証されるように(これらに限定されない)、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は鎖の末端の一方または両方を占めることもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。また更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が記述される方向は連結基の配向を含んでいない。例えば、式-Ｃ(Ｏ)2Ｒ'-は、-Ｃ(Ｏ)2Ｒ'-および-Ｒ'Ｃ(Ｏ)2-の両方を表す。上述の通り、本明細書で用いられる場合のヘテロアルキル基としては、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ'、-ＮＲ'Ｒ”、-ＯＲ'、-ＳＲ'および／または-ＳＯ2Ｒ'のような、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合される基が挙げられる。例えば、「ヘテロアルキル」が記述され、続いて特定のヘテロアルキル基(例えば、-ＮＲ'Ｒ”等)が記述される場合、ヘテロアルキルとの用語および-ＮＲ'Ｒ”は、冗長でないし、相互に排他的でないと理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明快さを加えるために記述される。このように、用語「ヘテロアルキル」は、特定のヘテロアルキル基(例えば、-ＮＲ'Ｒ”等)を除外するとして、本願明細書において解釈されてはならない。
それ自身として、または他の用語と組合された場合の「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」との用語は、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占有していてもよい。シクロアルキルの例としては、制限されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１-(１,２,５,６-テトラヒドロピリジル)、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロチエン-２-イル、テトラヒドロチエン-３-イル、１-ピペラジニル、２-ピペラジニルなどを含むが、これに限定されるものではない。単独で、または他の置換基の一部としての「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導された二価基を意味する。
それ自身として、または他の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意図されている。例えば、「ハロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル」との用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピルなどを包含する(これらに限定されるものではない)ことを意味する。
「アシル」との用語は、Ｒが置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールまたは置換または非置換のヘテロアリールである-Ｃ(Ｏ)Ｒを意味する。
特に明記しない限り、「アリール」との用語は、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。この多価不飽和の芳香族炭化水素置換基は、単環または多環(好ましくは１〜３個の環)であってよく、これらの環は一緒に縮合していてもよく(すなわち縮合環アリール)または共有結合していてもよい。縮合環アリールは、縮合した多環であって、その縮合した環の少なくとも１つはアリール環であるものをいう。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を指し、この窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子(複数個であってもよい)は任意に四級化されていてもよい。このように、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合した多環であって、その縮合した環の少なくとも１つは複素環式芳香族環であるもの)を含む。５,６縮合環ヘテロアリーレンとは、一緒に縮合した２つの環であって、その１つの環が５員環であり、他の環が６員環であり、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環であるものをいう。同様に、６,６縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環であって、その１つの環は６員環であり、他の環は６員環であり、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環であるものをいう。そして、６,５縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した２つの環であって、その１つの環は６員環であり、他の環は５員環であり、かつ少なくとも１つの環はヘテロアリール環であるものをいう。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンゾイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリルおよび６-キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、後述する許容できる置換基の群から選択される。単独での、または他の置換基の一部としての「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導された二価基を意味する。
簡潔さのために、他の用語と組合せて使用される場合(例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)の「アリール」との用語は、上記のアリールおよびヘテロアリール環を包含する。このように、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合している基(例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含み、アリール基が、炭素原子(例えばメチレン基)が例えば酸素原子で置き換えられたアルキル基に結合している基(例えばフェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-(１-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むことが意図されている。
本明細書中で使用される用語「オキソ」とは、炭素原子に二重結合で結合した酸素を意味する。
本明細書で用いられる場合の用語「アルキルスルホニル」は、式-Ｓ(Ｏ2)-Ｒ'(Ｒ'は上で定義したアルキル基である)を有する部分を意味する。Ｒ'は、指定された数の炭素を有することができる(例えば「Ｃ1-Ｃ4アルキルスルホニル」)。
上記の用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)の各々は、示された基の置換形態されたおよび非置換形態を包含することが意図されている。各タイプの基についての好適な置換基は、以下で提供される。
アルキルおよびヘテロアルキル基(しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む)についての置換基は、０〜(２ｍ'＋１)の範囲の数の(ｍ'は、かかる基の総炭素原子数である)、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ”、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ"'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ”、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、-ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”'、-ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ”Ｒ'”)＝ＮＲ””、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)＝ＮＲ'”、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、-ＮＲＳＯＲ'、-ＣＮおよび-ＮＯ2から選択される(これらに限定されない)様々な基の１つ以上であってよい。Ｒ'Ｒ”、Ｒ”'およびＲ””は、各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール(例えば１-３個のハロゲンにより置換されるアリール)、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシル基、またはチオアルコキシル基またはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が複数のＲ基を含むときは、例えば、そのＲ基の各々は独立して、複数のこれらの基が存在するとき各々がＲ'基、Ｒ”基、Ｒ'”基およびＲ””基であるように選択される。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、それらはその窒素原子と一緒になって４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができる。例えば-ＮＲ'Ｒ”は、１-ピロリジニルおよび４-モルホリニル(これに限定されるものではない)を包含することが意図されている。置換基の上記説明から、当業者は、用語「アルキル」は水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えばハロアルキル(例えば-ＣＦ3および-ＣＨ2ＣＦ3)ならびにアシル(例えば-Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＣＨ3など)を含むことが意図されていると理解する。
アルキル基について記載されている置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は様々であり、例えば、０から芳香環系の利用可能な原子価の総数にわたる数の、ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ”、-ＳＲ'、-ハロゲン-、ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ”'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ”、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、-ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”'、-ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ”Ｒ'”)＝ＮＲ””、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)＝ＮＲ'”、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、-ＮＲＳＯ2Ｒ'、-ＣＮおよび-ＮＯ2、-Ｒ'、-Ｎ3、-ＣＨ(Ｐｈ)2、フルオロ(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシおよびフルオロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから選択され、そして、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ”'およびＲ””は独立に、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されることが好ましい。本発明の化合物が複数のＲ基を含むときは、例えば、そのＲ基の各々は独立して、複数のこれらの基が存在するとき各々がＲ'基、Ｒ”基、Ｒ'”基およびＲ””基であるように選択される。
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式-ＴＣ(Ｏ)-(ＣＲＲ')q-Ｕ-(式中、ＴおよびＵは独立に、-ＮＲ-、-Ｏ-、-ＣＲＲ'-または単結合であり、ｑは０から３までの整数である)の環を任意に形成できる。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式-Ａ-(ＣＨ2)r-Ｂ-(式中、ＡおよびＢは独立に、-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'-または単結合であり、ｒは１から４までの整数である)の置換基で任意に置き換えられていてもよい。このように形成される新規な環の単結合のうちの１つは、二重結合と任意に置き換えることが可能である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式-(ＣＲＲ')s-Ｘ'-(Ｃ”Ｒ”')d-(式中、ｓおよびｄは独立して０から３までの整数であり、Ｘ'は-Ｏ-、-ＮＲ'-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-または-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'-である)の置換基と任意に置き換えられていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ'Ｒ”およびＲ'”は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから、独立に選択されることが好ましい。
本願明細書において使用する場合の「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」との用語は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)、リン(Ｐ)およびケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
本願明細書において使用する場合の「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
(Ａ)-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＳＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(Ｂ)以下の(ｉ)および(ｉｉ)から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
(ｉ)オキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＳＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ｉｉ)以下の(ａ)および(ｂ)から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
(ａ)オキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＳＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ｂ)オキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＳＨ、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
本明細書で用いられる場合の「サイズが限定された置換基」または「サイズが限定された置換基(ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ)」は、「置換基」について上記の置換基の全てから選択される基であって、各置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ1-Ｃ20アルキルであり、各置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ4-Ｃ8シクロアルキルであり、各置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の４〜８員ヘテロシクロアルキルである基を意味する。
本明細書で用いられる場合の「低級置換基」または「低級置換基(ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｇｒｏｕｐ)は、「置換基」について上に記載した置換基のすべてから選択され、かつ各置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ1-Ｃ8アルキルであり、各置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ5-Ｃ7シクロアルキルであり、各置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の５〜７員のヘテロシクロアルキルである基を意味する。
「薬理学的に許容できる塩」との用語は、本願明細書において記載されている化合物で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、ニートまたは適切な不活性溶媒中で、かかる化合物の中性の形態を充分な量の所望の塩基と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬理学的に許容できる塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、ニートまたは適切な不活性溶媒中で、かかる化合物の中性の形態を充分な量の所望の酸と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬理学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導される酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸で、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる(例えば、Ｂｅｒｇｅら,「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ,１９７７,６６,１-１９を参照)。本発明のある具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩に変わることができる、塩基性官能性および酸性官能性の両方を含む。
このように、本発明の化合物は、例えば薬理学的に許容できる酸の塩として存在できる。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば(＋)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩またはラセミ体混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸(例えばグルタミン酸)との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。
上記化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させて、従来どおりに親化合物を単離することによって、再生されることが好ましい。上記化合物の親形態は、特定の物理的性質(例えば、極性溶媒への溶解性)において、さまざまな塩の形態と異なる。
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態にある化合物を提供する。本願明細書において記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、体外環境における化学的方法または生化学方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、適切な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザバに置かれるときに、プロドラッグは本発明の化合物にゆっくり変わることができる。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態として、および溶媒和形態(水和形態を含む)として存在できる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等価であり、本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の化合物は、多結晶または非晶形として存在できる。一般に、すべての物理的形態は、本発明により想起される用途にとっては等価であり、本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、あまり不安定であるため合成および／または単離することができないことが当該従来技術において公知である化合物を含まない。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上で、非天然の比率の原子同位体を含むこともできる。例えば、化合物は、放射性同位元素(例えばトリチウム(3Ｈ)、ヨウ素-１２５(125Ｉ)または炭素-１４(14Ｃ)によって放射性標識されていてもよい。放射活性であるとないとにかかわらず、本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは本発明の範囲内に包含される。
記号
Figure 2014193887
 は、分子または化学式の残りの部分へのある化学的部分の結合点を示す。
Ｉ.ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤
１つの態様では、本発明は、ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤を提供する。本発明のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤は、ピリジノニル核(概して２-ピリジノニル核)およびアミド置換基(概して、ピリジノニル核の３位にある)を含む。ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤は、加えて、ピリジノニル核の１位に置換または非置換のベンジル置換基を含み、これによりベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤を形成していてもよい。ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤およびベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤は、式(Ｉ)-式(ＸＶ)で後述する化合物を含み、これらは本願明細書において本発明の化合物とも称される。
本発明のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤は、ＰＤＫ１タンパク質との接触の際に、ＰＤＫ１触媒活性を低下させる。いくつかの実施形態では、ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤は、水素結合ドナーおよび水素結合アクセプタを含む。理論に束縛されないが、水素結合アクセプタはＰＤＫ１のＡ１６２のアミド骨格の窒素と相互作用でき、水素結合ドナーはＰＤＫ１のＳ１６０のアミド骨格の酸素と相互作用できる。
いくつかの実施形態では、本発明のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
式(Ｉ)において、ｎは、０から５まで(例えば１または２のような１から５まで)の整数である。一実施形態において、ｎは１〜３である。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。他の実施形態では、ｎは３である。
Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しなくてもよく、-Ｏ-、-ＮＲA-(例えば-ＮＨ)、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであってもよい。ＲAは水素、置換もしくは非置換のアルキル(例えば非置換Ｃ1-Ｃ10アルキル)、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｌ1およびＬ2は置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキレンまたは置換もしくは非置換の２〜２０員のヘテロアルキレンでもよい。Ｌ1およびＬ2についての適切な置換基としては、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、アミノ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリール(例えば、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびピラゾリル)が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 Ｒ35は-ＯＲ36または-ＮＨＲ36である。Ｒ36は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ36は、水素、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｌ1は、存在しないか、または-Ｏ-、-ＮＲA-または-Ｓ-である。ＲAは、水素または置換もしくは非置換のアルキル(例えばＣ1-Ｃ3アルキル)であってよい。Ｌ2は、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ5アルキレン、置換もしくは非置換のＣ2-Ｃ5アルケニレンまたは置換もしくは非置換のＣ2-Ｃ5アルキニレンであってよい。別の実施形態では、Ｌ1は、存在しないか、または置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ5アルキレン、置換もしくは非置換のＣ2-Ｃ5アルケニレンまたは置換もしくは非置換のＣ2-Ｃ5アルキニレンであり、Ｌ2は存在しないか、-Ｏ-、-ＮＲA-または-Ｓ-である。
いくつかの実施形態では、Ｌ1およびＬ2は独立に、-Ｏ-、-ＮＲA-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のＣ2-Ｃ20アルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。Ｌ1およびＬ2は独立に、-Ｏ-、-ＮＲA-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ20アルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ1およびＬ2は独立に、-Ｏ-、-ＮＲA-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ10アルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであってもよい。
別の実施形態では、Ｌ1は-Ｏ-、-ＮＲA-または-Ｓ-(式中、ＲAは水素またはＣ1-Ｃ3アルキルである)であり、Ｌ2はＣ1-Ｃ5アルキレン、Ｃ2-Ｃ5アルケニレンまたはＣ2-Ｃ5アルキニレンである。別の実施形態では、Ｌ1は、Ｃ1-Ｃ5アルキレン、Ｃ2-Ｃ5アルケニレンまたはＣ2-Ｃ5アルキニレンであり、Ｌ2は、-Ｏ-、-ＮＲA-、-Ｓ-(式中、ＲAは水素またはＣ1-Ｃ3アルキルである)である。
他の実施形態では、Ｌ1およびＬ2は独立に、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲA-または置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ6アルキルジエン鎖またはＣ2-Ｃ6アルケニルジエン鎖(この場合、隣接していない２つまでのメチレン単位は独立に、任意に-Ｃ(＝Ｏ)-、-ＣＯ2-、-Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)-、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲA1-、-ＯＣ(＝Ｏ)-、-ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲA1-、-ＮＲA1ＮＲB1-、-ＮＲA1ＮＲBＣ(＝Ｏ)-、-ＮＲA1Ｃ(＝Ｏ)-、-ＮＲA1ＣＯ2-、-ＮＲA1Ｃ(＝Ｏ)ＮＲB1-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-ＳＯ2-、-ＮＲA1ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲA1-、-ＮＲA1ＳＯ2ＮＲB1-で置換される)である。その場合、現れるＲA1およびＲB1はそれぞれ独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアシルである。いくつかの実施形態では、Ｌ1は-ＣＨ2-ＣＨ＝ＣＨ-である。
別の実施形態では、Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-(ＣＨ2)oＯ(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳ(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣ(＝Ｏ)ＮＲA2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＯＣ(＝Ｏ)ＮＲA2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2ＮＲB2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2ＮＲB2Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2ＣＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2Ｃ(＝Ｏ)ＮＲB2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2ＳＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳＯ2ＮＲA2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA2ＳＯ2ＮＲ(ＣＨ2)p-であり、式中、現れるＲA2およびＲB2はそれぞれ独立に水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたはアシルであり、ｏおよびｐは各々独立に、０から５までの整数である。
一実施形態において、Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-(ＣＨ2)oＯ(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳ(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＣ(＝Ｏ)ＮＲA3(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＯＣ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＯＣ(＝Ｏ)ＮＲA3(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3ＮＲB3(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3ＮＲB3Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3ＣＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3Ｃ(＝Ｏ)ＮＲB3(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳ(＝Ｏ)(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3ＳＯ2(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＳＯ2ＮＲA3(ＣＨ2)p-、-(ＣＨ2)oＮＲA3ＳＯ2ＮＲB3(ＣＨ2)p-であり、現れるＲA3およびＲB3はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-Ｃ3アルキル、フェニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、または、Ｃ1-Ｃ6アシルであり、ｏおよびｐはそれぞれ独立に、０から２までの整数である。
他の実施形態では、Ｌ1およびＬ2は、存在しない。他の実施形態において、Ｌ1は置換または非置換のアルキレンであり、Ｌ2は存在しない。
Ｘは、存在しないか、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである。ある実施形態では、Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14または非置換アルキルで任意に置換されている。Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立して、以下で定義されるとおりである。別の実施形態では、Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで任意に置換される。Ｘが置換または非置換のフェニレンであるいくつかの実施形態においては、Ｌ1は-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。特定の実施形態において、Ｘがフェニレンであり、Ｌ1が存在しない場合、Ｒ2はハロゲン(例えばフッ素)である。他の実施形態において、Ｘが存在しない場合、Ｌ1、Ｌ2またはＬ1とＬ2との組合せは、少なくとも４つの原子の直鎖を含んでいる置換もしくは非置換のアルキレンまたは少なくとも４つの原子の直鎖を含んでいる置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。他の実施形態において、Ｘは、置換または非置換のアリーレンである。Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲンまたはＣ1-Ｃ3アルキルで任意に置換されたフェニレンでもよい。別の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、またはＣＨ3で任意に置換されたフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ｘは置換または非置換のフェニレンであり、Ｌ2は存在しない。Ｘは、置換もしくは非置換のテトラヒドロナフタレニレン、置換もしくは非置換のアダマンタニレンまたは置換もしくは非置換のナフチレニレンでもよい。
ある実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換のシクロペンチレンまたは置換もしくは非置換のシクロヘキシレンである。他の実施形態において、Ｘは、非置換シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンである。Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで任意に置換されたシクロペンチレンまたはシクロヘキシレンでもよい。別の実施形態では、Ｘは、-Ｃｌ、-Ｆ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、もしくは-ＣＨ3で任意に置換されたシクロペンチレンまたはシクロヘキシレンである。
他の実施形態において、Ｘは、置換もしくは非置換のピロリジニレン、置換もしくは非置換のイミダゾリジニレンまたは置換もしくは非置換のピペリジニレンである。Ｘは、非置換のピロリジニレン、イミダゾリジニレンまたはピペリジニレンでもよい。ある実施形態では、Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲンもしくはＣ1-3アルキルで任意に置換されたピロリジニレン、イミダゾリジニレンまたはピペリジニレンである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ-、ＣＦ3、またはＣＨ3で任意に置換されたピロリジニレン、イミダゾリジニレンまたはピペリジニレンである。
他の実施形態において、Ｘは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換のトリアジニレン、置換もしくは非置換のピリジニレン１-オキシド、置換もしくは非置換のフラニレン、置換もしくは非置換のピロリレン、置換もしくは非置換のオキサゾリレン、置換もしくは非置換のイミダゾリレン、置換もしくは非置換のピラゾリレン、置換もしくは非置換のイソオキサゾリレン、置換もしくは非置換のイソチアゾリレン、置換もしくは非置換のチアゾリレン、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のピリミジニレンまたは置換もしくは非置換のピリダジニレンである。Ｘは、置換または非置換のピロロピリジレン、置換または非置換のピロロピリミジニレン、置換または非置換のピロロピラジニレン、置換または非置換のピラゾロピリジレン、置換または非置換のピラゾロピリミジニレン、置換または非置換のピラゾロピラジニレン、置換または非置換のアミノ-ベンゾイミダゾリレン、置換または非置換の２-インドリノニレン、置換または非置換の２-ベンゾイミダゾリノニレン、置換または非置換の２-ピロリジノニレン、置換または非置換のベンゾイミダゾリレン、置換または非置換のインダゾリレン、置換または非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のピリジノニレン(例えばピリジン-２-オン-イレン)、置換または非置換の５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド-ピリミジン-７-オン-イレン、置換または非置換のイミダゾピリジノン-２-イレン(例えば１,３-ジヒドロ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-２-オニレン)、置換または非置換のインドリレン、置換または非置換のベンゾチアジアゾリレン、置換または非置換のベンゾオキソジアゾリレン、置換または非置換のイミダゾピリジニレン、置換または非置換のトリアゾロピリジノニレン、置換または非置換のジヒドロピラゾロニレン、置換または非置換のトリアゾロピリジニレン(例えば［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリジニレン)であってもよい。いくつかの実施形態では、置換または非置換のピロロピリジレンは、置換または非置換の７-アザインドリレン(すなわち１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジニレン)である。７-アザインドリレンは、４位、５位または、６位で置換されていてもよい。７-アザインドリレンは、２位で分子の残りの部分に結合することが可能である。いくつかの実施形態では、Ｘは、インダゾリレンである。
他の実施形態では、Ｘは、置換もしくは非置換のフラニレン、置換もしくは非置換のピロリレン、置換もしくは非置換のオキサゾリレン、置換もしくは非置換のイミダゾリレン、置換もしくは非置換のピラゾリレン、置換もしくは非置換のイソオキサゾリレン、置換もしくは非置換のイソチアゾリレン、置換もしくは非置換のチアゾリレン、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のピリミジニレンまたは置換もしくは非置換のピリダジニレンである。
別の実施形態では、Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで任意に置換されたフラニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、またはＣＨ3で任意に置換されたフラニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレンまたはピリダジニレンである。他の実施形態では、Ｘは、１つ以上のオキソ、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルで任意に置換されたチオフェニレン、イミダゾリレン、チアゾリレンである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＮ、-ＣＦ3、またはＣＨ3で任意に置換されたチオフェンニレン、イミダゾリレンまたはチアゾリレンである。
ある実施形態では、Ｘは、縮合環ヘテロアリーレン(例えば５,６縮合環ヘテロアリーレン、６,５縮合環ヘテロアリーレンまたは６,６縮合環ヘテロアリーレン)である。いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。
Ｒ1は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ1は、置換もしくは非置換のピロロピリジル、置換もしくは非置換のピロロピリミジニル、置換もしくは非置換のピロロピラジニル、置換もしくは非置換のピリジニル１-オキシド、置換もしくは非置換のピラゾロピリジル、置換もしくは非置換のピラゾロピリミジニル、置換もしくは非置換のピラゾロピラジニル、置換もしくは非置換のアミノ-ベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換の２-インドリノニル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換の２-ベンゾイミダゾリノニル、置換もしくは非置換の２-ピロリジノニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のピリジノニル(例えばピリジン-２-オン-イル)、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換の５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド-ピリミジン-７-オン-イル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のジヒドロ-イミダゾピリジノン-２-イル(例えば１,３-ジヒドロ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-２-オニル)、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のベンゾチアジアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキソジアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジノニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラゾロニル、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジニル(例えば［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリジニル)、置換もしくは非置換のテトラヒドロナフタレニル、置換もしくは非置換のアダマンタニルまたは置換もしくは非置換のナフチレニルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、置換または非置換のピロロピリジルは、置換または非置換の７-アザインドリル(すなわち１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジニル)である。７-アザインドールは、４位、５位または、６位で置換されていてもよい。７-アザインドールは、２位で分子の残りの部分に結合することが可能である。Ｒ1は、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のトリアジニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のピリジニルまたは置換もしくは非置換のピリダジニルでもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のシクロアルキルではない。他の実施形態において、Ｒ1はフェニル、または置換もしくは非置換のシクロヘキシルではない。
いくつかの実施形態において、Ｘが置換もしくは非置換のフェニレンであり、Ｌ1が存在しない場合、Ｒ1は置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のキナゾリニル、または置換もしくは非置換のフェニルではない。特定の実施形態において、Ｘが置換または非置換のフェニレンである場合、Ｒ1はシクロヘキシルでない。他の実施形態において、Ｘが置換または非置換のフェニレンである場合、Ｒ1は置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Ｘが置換もしくは非置換のフェニレンであり、Ｌ1が存在しない場合、Ｒ1は、置換もしくは非置換のピロロピリジル、置換もしくは非置換のキノリニレン、置換もしくは非置換のピロロピリミジニル、置換もしくは非置換のピロロピラジニル、置換もしくは非置換のピラゾロピリジル、置換もしくは非置換のピラゾロピリミジニル、置換もしくは非置換のピリジニル１-オキシド、置換もしくは非置換のピラゾロピラジニル、置換もしくは非置換のアミノ-ベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換の２-インドリノニル、置換もしくは非置換の２-ベンゾイミダゾリノニル、置換もしくは非置換の２-ピロリジノニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のピリジノニル(例えばピリジン-２-オン-イル)、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換の５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド-ピリミジン-７-オン-イル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のジヒドロ-イミダゾピリジノン-２-イル(例えば１,３-ジヒドロ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-２-オニル)、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のベンゾチアジアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキソジアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジノニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラゾロニル、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジニル(例えば［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリジニル)、置換もしくは非置換のテトラヒドロナフタレニル、置換もしくは非置換のアダマンタニルまたは置換もしくは非置換のナフチレニル、または置換もしくは非置換のピリミジニルである。いくつかの実施形態では、置換もしくは非置換のピロロピリジルは、置換もしくは非置換の７-アザインドリル(すなわち１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジニル)、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のチオフェニル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のトリアジニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリルまたは置換もしくは非置換のピリダジニルである。他の実施形態において、Ｘが置換または非置換のフェニレンである場合、Ｒ1はシクロヘキシルでない。
Ｒ1が置換または非置換のフェニルであり、Ｘが存在しないいくつかの実施形態では、Ｌ1が存在しないということはない。例えば、Ｌ1は、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンでもよい。Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニルである特定の実施形態において、Ｘは置換もしくは非置換のピリジノニルまたは置換もしくは非置換のイミダゾリレンでない。例えば、Ｒ1が置換または非置換のフェニルである場合、Ｘは、置換または非置換のトリアジニレン、置換または非置換のフラニレン、置換または非置換のピロリレン、置換または非置換のオキサゾリレン、置換または非置換のピラゾリレン、置換または非置換のイソオキサゾリレン、置換または非置換のイソチアゾリレン、置換または非置換のチアゾリレン、置換または非置換のピリジニレン、置換または非置換のピリミジニレンまたは置換または非置換のピリダジニレン、置換または非置換のピロロピリジレン、置換もしくは非置換のピロロピリミジニレン、置換または非置換のピロロピラジニレン、置換もしくは非置換のピラゾロピリジレン、置換または非置換のピラゾロピリミジニレン、置換もしくは非置換のピラゾロピラジニレン、置換または非置換のアミノ-ベンゾイミダゾリレン、置換または非置換の２-インドリノニレン、置換または非置換の２-ベンゾイミダゾリノニレン、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリレン、置換または非置換のインダゾリレン、置換もしくは非置換のテトラゾリレン、置換または非置換のピリジノニレン(例えばピリジン-２-オン-イレン)、置換もしくは非置換の５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド-ピリミジン-７-オン-イレン、置換または非置換のイミダゾピリジノン-２-イレン(例えば１,３-ジヒドロ-イミダゾ［４,５-ｃ］ピリジン-２-オニレン)、置換もしくは非置換のインドリレン、置換または非置換のベンゾチアジアゾリレン、置換もしくは非置換のベンゾオキソジアゾリレン、置換または非置換のイミダゾピリジニレン、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジノニレン、置換または非置換のジヒドロピラゾロニレン、置換または非置換のトリアゾロピリジニレン(例えば［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリジニレン)である。
Ｌ1が、-ＮＨ-Ｌ1A-でありこれにより式Ｒ1-ＮＨ-Ｌ1Aを有する置換基(式中、Ｌ1Aは存在しないか、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである)を形成している場合、Ｒ1は置換または非置換のピリミジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、置換または非置換のピリミジニルは、置換または非置換のピリミジン-２-イルである。
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。Ｒ3は、水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールでもよい。Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、または置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキルまたは置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキルであってもよい。他の実施形態において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、非置換Ｃ1-Ｃ5アルキルまたは非置換２〜５員のヘテロアルキルである。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8はまた独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ-ＣＦ3または非置換Ｃ1-Ｃ5アルキルであってもよい。ある実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3または非置換Ｃ1-Ｃ5アルキルである。ある実施形態では、Ｒ2はハロゲン(例えばフッ素)であり、ｎは２または３である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、メタ位およびパラ位だけで置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、水素、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
ある実施形態では、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ7およびＲ8は水素である。
Ｒ3は、水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ3がアリールまたはヘテロアリールであるいくつかの実施形態では、そのアリールまたはヘテロアリールは、それぞれ縮合環アリールまたはヘテロアリール(例えば、テトラヒドロナフタレニル、インダゾリルまたはナフタレニル)である。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１,１シクロプロピレニルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は水素である。
Ｒ3は任意にＸに結合し、これにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する。このように、Ｒ3がＸに結合する場合、このＲ3、アミド窒素、Ｌ1およびＸは一緒になって、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ縮合環アリールまたは縮合環ヘテロアリールである。Ｒ3がＸに結合し置換されたテトラヒドロキノリニルおよびピペラジニルを形成する特定の化合物が以下に示される。
Figure 2014193887
Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、ｎが１または２である場合、Ｒ11は水素ではない。Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
当業者は、式(Ｉ)の化合物が１つより多い特定のＲ基を含むことができると理解する。１つより多い特定のＲ基が存在する場合、各Ｒ基は任意に異なる。例えば、式(Ｉ)の化合物は、２つ以上のＲ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20および／またはＲ21を含むことができる。例えば、２つ以上のＲ10がある場合、各Ｒ10は任意に異なる。同じことは、複数のＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20またはＲ21についても当てはまる。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は水素結合ドナーおよび水素結合アクセプタを含むか、またはＬ2-Ｒ1は水素結合ドナーおよび水素結合アクセプタを含む。上記化合物がＰＤＫ１に結合するとき、水素結合ドナーとピリジノンのアミド窒素の間の距離は、約７-８Åであってもよい。使用することができるＰＤＫ１についての座標の典型的なセットは、ＲＳＣＢタンパク質データバンクに保管されている１ｚ５ｍ.ｐｄｂである。上記化合物がＰＤＫ１に結合するとき、水素結合アクセプタとピリジノンのアミド窒素との間の距離は、約８.５-９.５Åであってもよい。ピリジノンのアミド窒素と水素結合アクセプタおよびドナーとの間の距離の決定は、当該技術分野で公知のコンピュータモデリング技術を使用して決定される。例えば、適切なモデリングプログラムとしては、Ｍａｃｒｏｍｏｄｅｌ(バージョン９.１、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ ＬＬＣ、ニューヨーク州、ニューヨーク、２００５)およびＩＣＭ(バージョン３.４０６、Ｍｏｌｓｏｆｔ ＬＬＣ、カリフォルニア州、サンディエゴ２００６)が挙げられる。
式(Ｉ)の化合物の特定の実施形態において、水素結合ドナーとピリジノンのアミド窒素との間の距離は、約７-８Åである。他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、水素結合アクセプタとピリジノンアミド窒素との間の距離が約８.５-９.５Åであるようなものである。特定の他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、水素結合ドナーとピリジノンのアミド窒素との間に６つの原子(すなわち少なくとも６つの原子)を含む。式(Ｉ)の化合物は、水素結合アクセプタとピリジノンのアミド窒素との間に８つの原子を含むこともできる。水素結合ドナーまたはアクセプタとピリジノンアミド窒素との間の原子の数は、アミド窒素原子または水素結合ドナーもしくはアクセプタを含まない。原子の数は、環状構造に関係なく最も短い経路に沿って数えられる。説明の都合上、下記化合物は、水素結合ドナーとピリジノンのアミド窒素との間に４原子、そして水素結合アクセプタとピリジノンのアミド窒素との間に６原子を含む。
Figure 2014193887
明確にするため、ピリジノンアミド窒素は、星印で標識している。対照的に、以下の化合物は、水素結合ドナーとピリジノンのアミド窒素との間に６つの原子、そして水素結合アクセプタとピリジノンのアミド窒素との間に８つの原子を含む。
Figure 2014193887
いくつかの実施形態において、Ｘがフェニレンであり、Ｒ1がキナゾリンまたはフェニルである場合、その化合物は水素結合ドナーとピリジノンアミド窒素との間に６つの原子を含む。
Ｒ1または-Ｌ2-Ｒ1は、水素結合ドナーと水素結合アクセプタとの間に１つの原子を含むことができる。水素結合アクセプタはＲ1の一部を形成でき、水素結合ドナーはＬ2またはＲ1の一部を形成できる。
水素結合ドナーは、水素結合の一部を形成する水素原子に共有結合した炭素よりも強く電気陰性のヘテロ原子(例えば酸素または窒素)の組合せである。いくつかの実施形態では、水素結合ドナーは-Ｎ(Ｈ)-または-ＮＨ2である。水素結合アクセプタは、水素結合の一部を形成する１対の孤立電子対を有するヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、水素結合アクセプタは、＝Ｏまたは-Ｎ＝である。
いくつかの実施形態では、Ｒ1または-Ｌ2-Ｒ1置換基の一部を形成する水素結合アクセプタおよび水素結合ドナーは、それぞれ、ＰＤＫ１のＡ１６２のアミド骨格窒素およびＰＤＫ１のＳ１６０のアミド骨格酸素に水素結合できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はプリン類似体である。本願明細書で用いられる「プリン類似体」は、少なくとも２つの窒素を有する５員環と縮合した置換または非置換の６員環である。このように、本発明のプリン類似体は、置換または非置換のアリール縮合環、置換または非置換のヘテロアリール縮合環(例えば置換または非置換のベンゾチアジアゾリル、置換または非置換のベンゾオキソジアゾリル、置換または非置換のイミダゾピリジニル、置換または非置換のピロロピリジニル(例えば７-アザインドール)および置換または非置換のトリアゾロピリジニル)を含む。
Ｘがフェニレンであるある実施形態では、Ｒ1は、少なくとも１つのヘテロ原子を各環に含んでいる置換または非置換の縮合環ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ1がフェニルであり、Ｘが存在しない場合、フェニルＲ1は-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ9(Ｒ9は、非置換Ｃ1-Ｃ10アルキル、または-ＮＨ2である)で置換される。他の実施形態において、Ｒ1がイミダゾリルであり、Ｘが存在しない場合、Ｒ1-イミダゾリルはフェニル含有置換基で置換されない。他の実施形態において、Ｒ1がイミダゾリルであり、Ｘが存在しない場合、その化合物は水素結合ドナーとピリジノンのアミド窒素との間に６つの原子を含む。
ある実施形態では、Ｘは、存在しないか、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｘは、存在しないか、置換または非置換のヘテロアリールでもよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換または非置換のチアゾリルである。Ｌ2は、非置換Ｃ1-Ｃ5アルキレンであってもよいし、存在しなくてもよい。Ｒ1は、置換または非置換のピロロピリジルでもよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは存在しない。Ｌ2は、存在しなくてもよいし、-Ｏ-であってもよい。Ｌ1は、非置換Ｃ1-Ｃ5アルキレンでもよい。Ｒ1は、置換または非置換の２-ベンゾイミダゾリノニルでもよい。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＩＩ)において、可変因子は、上記の式(Ｉ)において、定義したとおりである。Ｒ22は、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。記号ｔは１から４までの整数を表す。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換または非置換の５員のヘテロアリールである。当業者は、Ｒ22は１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジニル基のどの位置に(例えばピロロまたはピリジニル部に)あってもよいことを認識する。
式(Ｉ)または式(ＩＩ)の他の実施形態において、Ｘは、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＩＩＩ)において、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は独立に、-Ｎ＝、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＣＨ＝である。Ｒ23は、水素、ハロゲン、ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。当業者は、化学原子価の通常の原則が許容するとおりに、Ｒ23がＺ1、Ｚ2またはＺ3で結合することが可能であると認識する。例えばＺ1が-ＮＨ-である場合、Ｒ23は窒素に結合して-Ｎ(Ｒ23)-を形成することが可能である。
式(Ｉ)または(ＩＩ)の他の実施形態において、Ｌ1は-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ25)-であり、式中Ｒ24およびＲ25は独立して、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、ＮＯ2、-ＯＲ10、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｌ2は存在しない。Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、式(Ｉ)の説明において上で定義されたとおりである。
式(Ｉ)または(ＩＩ)の他の実施形態において、Ｘは置換または非置換のフェニレンであり、Ｌ2は存在しない。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＩＶ)において、可変因子は上記の式(Ｉ)において定義したとおりであり、Ｒ23、Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は式(ＩＩＩ)の説明において上で定義したとおりである。式(ＩＶ)のいくつかの実施形態において、Ｌ1は-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ25)-であり、式中、Ｒ24およびＲ25は、式(ＩＩ)の説明において上で定義したとおりである。他の実施形態において、Ｌ2は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｒ3は水素である。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6も、水素であってよい。当業者は、化学原子価の通常の原則が許容するとおりに、Ｒ23がＺ1、Ｚ2またはＺ3で結合することが可能であると認識する。例えば、Ｚ1が-ＮＨ-である場合、Ｒ23は窒素に結合して-Ｎ(Ｒ23)-を形成することが可能である。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(Ｖ)において、可変因子は、上記の式(Ｉ)において定義したとおりである。Ｚ4は、-Ｎ(Ｒ28)-、-Ｃ(Ｒ29)(Ｒ30)-または、
Figure 2014193887
 である。記号ｖは、１から３までの整数である。Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される。Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、非置換Ｃ1-Ｃ10アルキルまたは非置換２〜２０員のヘテロアルキルでもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ27は水素でない。ある実施形態では、Ｒ26およびＲ28は水素であり、Ｒ27は水素またはハロゲンである。他の実施形態において、Ｒ26はメチルであり、Ｒ28は水素である。Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は独立に、式(Ｉ)の説明において上で定義したとおりである。式(Ｖ)のいくつかの実施形態において、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素である。Ｒ3も、水素であってよい。Ｒ5は、ハロゲン(例えばＣｌ)であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ29およびＲ30は独立に、水素または非置換Ｃ1-Ｃ10アルキル(例えばメチルのようなＣ1-Ｃ5アルキル)である。他の実施形態において、Ｒ31は、置換もしくは非置換のヘテロアリール(例えば５員のテロアリール)または置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキルである。Ｒ32は、水素でもよい。
式(Ｖ)のいくつかの実施形態において、Ｘは存在しない。Ｌ2は、-Ｏ-であってもよい。Ｌ1は置換または非置換のアルキレンであり、Ｌ2は存在しなくてもよい。Ｌ1は、-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ25)-(式中、Ｒ24およびＲ25は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)であってもよい。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＶＩ)において、可変因子は、上記の式(Ｉ)において定義したとおりである。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＶＩＩ)において、可変因子は、上記の式(Ｉ)において定義したとおりである。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換または非置換のヘテロアリーレン(例えば置換または非置換のピリジニレン)である。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＶＩＩＩ)において、ＲCは水素またはＣ1-3アルキルであり、残る可変因子は上記の式(Ｉ)において定義したとおりである。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＩＸ)の可変因子は、式(Ｉ)の説明において上で定義したとおりである。Ｚ5およびＺ6は独立に、＝Ｎ-および＝Ｃ(Ｒ23)-である。Ｒ23は、式(ＩＩＩ)の説明において定義したとおりである。Ｒ33は、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ5およびＺ6のうちの１つは＝Ｎ-であり、Ｚ5およびＺ6のうちの１つは＝Ｃ(Ｒ23)-である。他の実施形態において、Ｚ6は＝Ｎ-であり、Ｚ5は＝ＣＨ-である。Ｒ33は、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10(例えばメトキシ)、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12(例えば-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ3、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3もしくは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2)または非置換Ｃ1-Ｃ10アルキルであってもよい。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(Ｘ)の可変因子は、式(Ｉ)の説明において上で定義したとおりである。Ｒ34およびＲ35は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される。Ｚ6は、＝Ｎ(Ｒ36)-、-Ｏ-、-Ｓ-または-Ｃ(Ｒ37Ｒ38)-である。Ｒ36、Ｒ37およびＲ38は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚ6は-Ｏ-である。
他の実施形態では、式(Ｘ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
他の実施形態では、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＸＩＩ)の可変因子は、式(Ｉ)の説明において上で定義したとおりである。
他の実施形態では、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＸＩＩＩ)の可変因子は、式(Ｉ)の説明において上で定義したとおりである。記号ｗは、０または１を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ハロゲン(例えばフッ素)である。
他の実施形態では、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＸＩＶ)の可変因子は、式(Ｉ)の説明において上で定義したとおりである。Ｒ39、Ｒ40およびＲ41は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ39は、水素、-ＯＨ、-ＮＨＲ13である。Ｒ39は、単に水素でもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ40は、水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。Ｒ40は、水素または非置換Ｃ1-Ｃ10アルキルでもよい。ある実施形態では、Ｒ40は水素である。Ｒ41は、水素または非置換Ｃ1-Ｃ10アルキルでもよい。Ｒ41は、水素でもよい。いくつかの実施形態において、Ｘは、チオフェニレンである。Ｌ1は、結合でもよい。
他の実施形態において、式(Ｉ)の化合物は、以下の構造式を有する。
Figure 2014193887
 式(ＸＶ)の可変因子は、式(Ｉ)および式(ＩＸ)の説明において上で定義したとおりである。いくつかの実施形態では、Ｚ5およびＺ6は、＝Ｎ-である。
いくつかの実施形態では、式(Ｉ)-式(ＸＶ)の化合物において上に記載した各々の置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より詳しくは、いくつかの実施形態においては、式(Ｉ)-(ＸＶ)の化合物において上に記載した置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンの各々は、少なくとも１つの置換基(ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ)で置換されている。他の実施形態において、これらの基の少なくとも１または全ては、少なくとも１つのサイズが限定された置換基で置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも１または全ては、少なくとも１つの低級の置換基で置換されている。
式(Ｉ)-(ＸＶ)の化合物の他の実施形態において、各置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ1-Ｃ20アルキルであり、各置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ4-Ｃ8シクロアルキルであり、各置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換のアルキレンは置換または非置換のＣ1-Ｃ20アルキレンであり、各置換または非置換のヘテロアルキレンは置換または非置換の２〜２０員のヘテロアルキレンであり、各置換または非置換のシクロアルキレンは置換または非置換のＣ4-Ｃ8シクロアルキレンであり、各置換または非置換のヘテロシクロアルキレンは置換または非置換の４〜８員のヘテロシクロアルキレンである。
あるいは、各置換または非置換のアルキルは置換または非置換のＣ1-Ｃ8アルキルであり、各置換または非置換のヘテロアルキルは置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ5-Ｃ7シクロアルキルであり、各置換または非置換のヘテロシクロアルキルは置換または非置換の５〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換のアルキレンは置換または非置換のＣ1-Ｃ8アルキレンであり、各置換または非置換のヘテロアルキレンは置換または非置換の２〜８員のヘテロアルキレンであり、各置換または非置換のシクロアルキレンは置換または非置換のＣ5-Ｃ6シクロアルキレンであり、各置換または非置換のヘテロシクロアルキレンは置換または非置換の５〜７員のヘテロシクロアルキレンである。
ＩＩ.典型的な合成
本発明の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組合せにより合成される。本発明の化合物を合成することに有用な技術は、直ちに明らかであり、かつ関連した技術分野の当業者には使用可能である。下記の考察は、本発明の化合物を構築するために利用可能な多様な方法についてある実例を示すために提供される。しかしながら、この考察は、本発明の化合物を調製することに有用な反応または反応順序の範囲を定めることを目的としない。
Figure 2014193887
７ｓの構造式を有する化合物は、上で示すスキーム１のようにして合成することができる。Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上で定義されている。化合物３ｓは、１ｓのアミンおよび２ｓの遊離カルボン酸をカップリングするための標準的なアミド結合形成化学を使用して合成される。活性化されたボロン酸エステル６ｓは、５ｓの臭素を前駆体ボロン酸エステル４ｓで置換することによって得られる。３ｓおよび５ｓのカップリングは標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で実行され、所望の７ｓが得られる。別法として、［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))、Ｎａ2ＣＯ3、およびジオキサン／水を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4、Ｋ2ＣＯ3、およびＤＭＥ／水の代わりに使用することができる。
Figure 2014193887
あるいは、Ｒ1置換基は、上記のスキーム２に従ってカップリングすることができる。ここで、９ｓは、標準的なアミド結合形成化学を使用して調製され、そして標準的なＳｕｚｕｋｉ条件を使用して活性化されたＲ1置換基と反応して、所望の７ｓを提供する。
Figure 2014193887
他の実施形態において、７ｓは、スキーム３に従って合成される。炭酸カリウムの存在下でＲ1-ＯＨを使用して、ブロム化された３ｓを置換すると、所望の７ｓが得られる。
ＩＩＩ.方法
別の態様においては、本発明は、ＰＤＫ１触媒活性を低下させる方法を提供する。この方法は、ＰＤＫ１を有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤と接触させることを含む。従って、本発明はさらに、ＰＤＫ１を本発明のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤と接触させることによって、ＰＤＫ１触媒活性を阻害する方法を提供する。
本願明細書において使用するＰＤＫ１触媒活性とは、ＰＤＫ１キナーゼ触媒活性を意味する。このように、ＰＤＫ１触媒活性が低下すると、ＰＤＫ１基質(例えばＡｋｔ)のリン酸化はピリジノニルＰＤＫ１阻害剤がない場合のリン酸化速度と比べて低下する。いくつかの実施形態では、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、１μＭ未満である。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、５００ｎＭ未満である。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、１００ｎＭ未満である。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、１０ｎＭ未満である。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、１ｎＭ未満である。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、０.１ｎＭから１０μＭまである。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、０.１ｎＭから１μＭまである。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、０.１ｎＭから１００ｎＭまである。他の実施形態において、ＰＤＫ１に対するピリジノニルＰＤＫ１阻害剤のＩＣ５０は、０.１ｎＭから１０ｎＭまである。
別の態様において、ＰＤＫ１触媒活性を阻害する(すなわち、低下させる)ことにより緩和することができる疾患および障害(例えば癌)の治療に役立つ。「疾患」によって、疾患または疾患の症状を意味する。このように、本発明は、癌の治療を必要とする被験者において癌を治療する方法を提供する。この方法は、被験者に治療上有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤を投与することを含む。「癌」という用語には、異常な細胞成長および／または増殖、例えば神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌(例えば小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌)、胃癌、消化管間質腫瘍、膵癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓細胞癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病(例えば急性脊髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病)多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、大腸癌(例えば高レベルのマイクロサテライト不安定性結腸直腸癌)を含む疾患または障害が包含される。
別の態様においては、本発明は、ＰＫＣのリン酸化よりもＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化を選択的に低下させる方法を提供する。この方法は、ＡｋｔおよびＰＫＣの存在下で、ＰＤＫ１を本発明の化合物と接触させることを含む。ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化は、ＰＫＣ(例えばＰＫＣアイソフォームζ、δおよび／またはθ)のＰＤＫ１媒介性リン酸化よりも低下される。いくつかの実施形態では、ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化は、ＰＫＣのＰＤＫ１媒介性リン酸化よりも、少くとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍阻害される。ＡｋｔおよびＰＫＣのＰＤＫ１媒介性リン酸化の阻害を測定するための検定は、下記の実施例に提供されている。
いくつかの実施形態では、細胞においてＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化は、ＰＫＣのリン酸化よりも低下される。このように、本発明は、細胞においてＰＫＣのリン酸化よりもＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化を選択的に低下させる方法を提供する。この方法は、その細胞を本発明の化合物に接触させることを含む。ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化は、ＰＫＣ(例えばＰＫＣアイソフォームζ、δおよび／またはθ)のＰＤＫ１媒介性リン酸化よりも低下される。いくつかの実施形態では、ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化は、ＰＫＣのＰＤＫ１媒介性リン酸化よりも少くとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍阻害される。ＡｋｔおよびＰＫＣのＰＤＫ１媒介性リン酸化の阻害を測定するための検定は、下記の実施例に提供されている。ＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化が低下される細胞は、概して家畜(例えばネコ、イヌ、ウマ(ｈｏｓｅ)、ウシなど)のような哺乳類の細胞である。
ＩＶ.検定
有用なＰＤＫ１阻害剤を開発するために、ＰＤＫ１触媒活性を低下させることができる候補阻害剤は、生体外で確認することができる。阻害剤化合物の活性は、当該分野で公知の方法および／または本願明細書に提示される方法を利用して検定することができる。
ＰＤＫ１触媒活性を低下させる化合物は、(組換え体であろうと天然のものであろうと)生物学上活性なＰＤＫ１を使用して確認し、試験することができる。ＰＤＫ１は、天然の細胞で見出すことができ、生体外で単離することができ、または細胞中で同時発現または発現させることができる。阻害剤がない場合の活性に対する阻害剤がある場合のＰＤＫ１触媒活性の低下を測定することは、当該分野で公知の様々な方法(例えば実施例４４に記載されている検定)を使用して実施することができる。ＰＤＫ１の活性を検定する他の方法は、当該分野で公知である。適切な検定方法を選択することは、十分、当業者能力の範囲内である。
ひとたびＰＤＫ１触媒活性を低下させることができる化合物が確認されると、その化合物は他の酵素よりも選択的にＰＤＫ１を阻害することができるかについて更に試験することができる。本発明の化合物による阻害は、当該分野で周知のものまたは、そうでなければ本願明細書において記載されているものなどの標準的な生体外または生体内での検定を使用して測定される。
化合物は、ＰＤＫ１活性に関連した表現型の検出可能な変化を引き起こすことができるかどうかについての細胞モデルまたは動物モデルにおいて、更に試験することができる。細胞培養に加えて、動物モデルは、ＰＤＫ１の阻害剤が動物モデルにおいて癌を治療することができるかどうかを試験するために用いることができる。
Ｖ.医薬組成物
別の態様においては、本発明は、本発明のＰＤＫ１阻害剤化合物、または薬理学的に許容できる賦形剤(例えば担体)と組合せてＰＤＫ１阻害剤化合物を含む医薬組成物を提供する。
この医薬組成物は、本願明細書において開示される阻害剤の光学異性体、ジアステレオマーまたは薬理学的に許容できる塩を含む。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物および薬理学的に許容できる塩としてクエン酸塩を含む。上記のように、医薬組成物に含まれるＰＤＫ１阻害剤は、担体部分に共有結合されていてもよい。あるいは、医薬組成物に含まれるＰＤＫ１阻害剤は、担体部分に共有結合で連結されていない。
本明細書で用いられる場合の「薬理学的に適切な担体」とは、医薬賦形剤、例えば抽出液と有害には反応せず、腸内用途または非経口用途に適している薬学的に、生理的に許容できる有機または無機の担体物質を指す。適切な薬理学的に許容できる担体には、水、塩溶液(例えばリンガー溶液)、アルコール類、油、ゼラチンおよび炭水化物(例えばラクトース、アミロースまたはデンプン)、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリジンが含まれる。かかる調合剤は殺菌されていてもよく、必要に応じて、本発明の化合物と有害には反応しない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤および／または芳香性の物質などのような補助剤と混合されてもよい。
本発明の化合物は、患者に単独で投与されてもよく、または同時投与されてもよい。同時投与とは、化合物を個々にまたは共に(複数の化合物)、同時または逐次的に投与することを含むという意味である。このように、調合剤は、必要に応じて、(例えば、代謝による分解を減少させるために)他の活性成分と組み合わせることもできる。
Ａ.製剤
本発明のＰＤＫ１阻害剤は、多種多様な経口用剤形、非経口用剤形および、局所用剤形で調製することができ、投与することができる。このように、本発明の化合物は、注射(例えば、静注で、筋注で、皮内に、皮下に、十二指腸内で、または、腹膜内に)により投与することができる。また、本願明細書に記載されている化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。加えて、本発明の化合物は、経皮投与することができる。本発明の化合物を投与するために複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)を用いることができることも想起される。したがって、本発明は、薬理学的に許容できる担体または賦形剤および本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物をも提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬理学的に許容できる担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬および分散可能な顆粒を含む。固体担体は１つ以上の物質であってよく、それは希釈剤、嬌味嬌臭剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材として作用することもできる。
散剤においては、担体は微細に砕かれた固体であり、それは微細に分かれた活性成分との混合物の状態にある。錠剤においては、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮される。
散剤および錠剤は、５％から７０％までの活性化合物を含有することが好ましい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」との用語は、他の担体の有無にかかわらずに活性成分が担体によって囲まれている(従って、この担体は活性成分に付随している)カプセルを提供する、担体としての封入材と、活性化合物との処方物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤および薬用ドロップが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および薬用ドロップが、経口投与に適している固体剤形として使用することができる。
坐薬を調合するために、低溶融するワックス(例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物)は最初に溶融され、例えば撹拌することによって、活性成分は均一にその中で分散される。融解した均質混合物は、次いで便利な大きさの型に注入され、冷却され、これにより凝固する。
液状製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水溶液または水／プロピレングリコール溶液を包含する。非経口用注射のために、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液で溶液中に処方され得る。
非経口による適用が必要であるかまたは所望されるとき、本発明の化合物のための特に適切な混合物は、注射可能な滅菌した液剤、好ましくは油性または水性の液剤、および懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、坐薬を含む。特に、非経口投与のための担体としては、ブドウ糖の水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、胡麻油、ポリオキシエチレン-ブロックポリマーなどを含む。アンプルは、便利な単位投与量である。本発明の化合物は、リポソームに組み込むこともできるし、または経皮ポンプまたは経皮パッチを介して投与することもできる。本発明の使用に適している薬学的混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ.Ｃｏ.、ペンシルベニア州、イーストン)および国際公開第９６／０５３０９号パンフレット(これらの両方の教示を、参照により本願明細書に引用したものとする)に記載されているものが挙げられる。
経口用として適している水性液剤は、水に活性成分を溶解して、必要に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口用として適した水性懸濁剤は、粘性材料、例えば天然ガムまたは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤とともに、微細に砕いた活性成分を水に分散させることによって、調製し得る。
使用の直前に経口投与用の液体形態製剤に変換することが意図されている固体形態製剤も挙げられる。かかる液体形態は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
医薬品は、単位用量形態にあることが好ましい。かかる形態において、製剤は、適切量の活性成分を含む単位投与量にさらに分割される。単位用量形態は包装された製剤とすることができ、この包装は、単位量の製剤(例えば、包装された錠剤、カプセル、および散剤)をバイアルまたはアンプル中に含有し得る。また、単位用量形態はカプセル、錠剤、カシェ剤または薬用ドロップそれら自体とすることができ、または、単位用量形態はそれらのうちのいずれかの適切な数をパッケージされた形にしたものとすることができる。
活性成分の具体的な使用および効力に応じて、単位投与量製剤の活性成分の量は、０.１ｍｇから１００００ｍｇまで、より代表的には１.０ｍｇから１０００ｍｇまで、最も代表的には１０ｍｇから５００ｍｇまで変えるかまたは調整することができる。組成物は、必要に応じて、他の適合性を持つ治療薬を含むこともできる。
いくつかの化合物は、限られた水への可溶性を有していてもよく、したがって組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とするものであってもよい。かかる共溶媒は、ポリソルベート２０、６０および８０、プルロニックＦ-６８、Ｆ-８４およびＰ-１０３、シクロデクストリン、そしてポリオキシル３５ヒマシ油を含む。かかる共溶媒は、約０.０１％と約２重量％との間の濃度で使用されるのが典型的である。
単純な水溶液の粘性より大きい粘性は、処方物を分与する際の変動を低下させるため、処方物の懸濁剤または乳剤の成分の物理的な分離を軽減するため、および／または、さもなければ製剤を改善するために望ましい場合がある。かかる粘性をもたらす薬剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、これらの前述のものの組合せが挙げられる。かかる薬剤は、約０.０１重量％と約２重量％との間の濃度で使用されるのが典型的である。
本発明の組成物は、加えて、持続的放出および／または快適さを提供するための成分を含むことができる。かかる成分は、高分子量の陰イオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化性の多糖類および微粉化された薬物担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４,９１１,９２０号、同第５,４０３,８４１号、同第５,２１２,１６２号、および同第４,８６１,７６０号において更に詳細に述べられている。これらの特許の全内容は、すべてのためにそれらの全体を参照により本願明細書に引用したものとする。
Ｂ.有効な投与量
本発明によって提供される医薬組成物は、治療上有効量で、すなわち活性成分がその意図された目的を達成するのに効果的な量で含まれる組成物を含む。特定の服用のための実際の有効量は、とりわけ治療される病状に依存する。例えば、癌を治療するための方法で投与されるときには、かかる組成物は所望の結果(例えば、被験者の癌細胞の数を減少させる)を成就するのに有効な活性成分の量を含む。
哺乳類に投与される投与量および頻度(一回または複数回の用量)は、ＰＤＫ１の高められた活性をもたらす疾患、その哺乳類が別の疾患に罹患しているかどうか、その投与経路、服用者の体格、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数および食事、治療されている疾患(例えば癌)の症状の性質および程度、並列治療の種類、治療されている疾患からの合併症または他の健康関連の問題を含む様々な要因によって変化し得る。他の治療的な療法または薬剤を、本発明の方法および化合物に関連して使用することが可能である。
本願明細書に記載されている任意の化合物について、治療上有効量は、まず最初に細胞培養検定から決定することができる。標的濃度は、例えば記載されている方法を使用して測定した、ＰＤＫ１触媒活性の活動を低下させることができる活性化合物(複数種であってもよい)の濃度である。
ヒトに用いられる治療上有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトについての用量は、動物に効果的であるとわかった濃度を実現するように処方することができる。ヒトにおける投与量は、ＰＤＫ１阻害をモニタリングして、上記の通り上方へまたは下方へ投与量を調整することにより調整することができる。
投与量は、患者の要求および使用されている化合物によって変わる。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、経時的に患者の有益な治療的な反応をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、あらゆる副作用の存在、性質および程度によっても決定される。通常、治療は、化合物の最適の用量より少ない投与量によって開始される。その後、状況下の最適結果が達されるまで、投与量は少しずつ増加される。本発明の一実施形態において、投与量範囲は、０.００１％から１０％(ｗ／ｖ)である。他の実施形態では、投与量範囲は、０.１％から５％(ｗ／ｖ)である。
総投与量および間隔は、治療されている特定の臨床症状のために有効な投与された化合物の濃度を提供するように個々に調整することができる。これは、個体の疾患状態の重篤度に相応している治療的なレジメンを提供する。
本願明細書に提供される教示を利用して、相当な毒性はもたらさず、特定の患者により示される臨床症状を治療するのに完全に有効である、有効な予防的または治療的な治療レジメンを計画できる。この計画は、要因(例えば、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、副作用の存在および重篤度、好適な投与様式および選択された薬剤の毒性プロフィール)を考慮することによって、活性化合物の慎重な選択を含まなければならない。
Ｃ.毒性
特定の化合物についての毒性と治療的な効果との間の比は、その治療指数であって、ＬＤ５０(個体群の５０％が死に至る化合物の量)とＥＤ５０(個体群の５０％に有効な化合物の量)との間の比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物は、好ましい。細胞培養検定および／または動物実験から得られる治療指数データを、ヒト用に投与量の範囲を処方する際に使うことができる。かかる化合物の投与量が、ほとんど毒性を示さないかまたはまったく毒性を示さずにＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲の中にあるのが好ましい。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路によって、この範囲の中で変わり得る。例えば、Ｆｉｎｇｌら,ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ,第１章,１ページ,１９７５を参照。正確な処方、投与経路および投与量は、患者の病状および化合物が用いられる特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択することができる。
下記の実施例は、本発明の特定の実施例を例示するが、本発明の範囲を制限しないはずである。略語：ＡｃＣＮ＝アセトニトリル、ＢｕＯＨ＝ブタノール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ＝Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＨＯＢｔ＝１-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量分析、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
実施例１
Figure 2014193887
 １.１ ２ドラムバイアルに、２ｍｌのＣＨ3ＣＮ中の(５-アミノ-ペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.０４ｇ、０.２ｍｍｏｌ)および１-(３-クロロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.０４７ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物に、２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(０.０３７ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０３１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で一晩、振盪した。溶媒を、溶媒エバポレータＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去した。このバイアルに、３ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１.５ｍｌの水を加えた。バイアルを激しく振盪し、水を除去した。有機溶剤をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去し、油状液体化合物１.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４８(Ｍ＋１)。
１.２ ２ドラムバイアル中の化合物１.１の無水液体に、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３時間振盪した。混合溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去した。２ドラムバイアル中のこの乾燥化合物に、ｓ-ＢｕＯＨ(２ｍｌ)、Ｎ(-６-クロロ-ピリミジン-４-イル)-アセトアミド(０.０３４ｇ、０.２ｍｍｏｌ)および３当量のＫ2ＣＯ3を加えた。バイアルに蓋をし、１１０℃で１６時間振盪した。溶媒を濾過し、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し、化合物１.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８３.１９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,４００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ)ＴＭ ｐｐｍ １.５０(ｍ,２Ｈ),１.７０(ｍ,４Ｈ),２.２０(ｓ,３Ｈ),３.４５(ｍ,５Ｈ),５.２５(ｓ,２Ｈ),６.５５(ｍ,１Ｈ),７.２-７.４(ｍ,６Ｈ),８.００(ｓ,１Ｈ),８.３０(ｓ,１Ｈ),８.５０(ｓ,１Ｈ),１０.０(ｓ,１Ｈ)。
実施例２
Figure 2014193887
 ２.１ ＤＭＦ(２５ｍｌ)中で１-(３-クロロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２.５９グラム、９.８２ｍｍｏｌ)を、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(２.０７グラム、１０.８０ｍｍｏｌ)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.６５グラム、１０.８０ｍｍｏｌ)と混合した。ＤＭＦ(２５ｍｌ)に溶解した(５-アミノ-ペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.９９グラム、９.８２ｍｍｏｌ)を加え、ジイソプロピルエチルアミン(６.０ｍｌ、３４.３７ｍｍｏｌ)を続いて加えた。この反応液を周囲温度で１７時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を１Ｍ硫酸水素ナトリウム一水和物、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して３.７６グラムのＢｏｃ保護した中間体を得た。この中間体を更に精製せずに使用した。これをＤＣＭ(２０ｍｌ)に溶解し、４.０Ｍ ＨＣＬ ｐ-ジオキサン(２１ｍｌ)を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を除去し、化合物２.１(３.２０グラム、８.３３ｍｍｏｌ、８５％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.３１(ｍ,２Ｈ)１.５２(ｍ,４Ｈ)２.７３(ｍ,２Ｈ)３.２６(ｍ,２Ｈ)５.２４(ｍ,２Ｈ)６.５７(ｍ,１Ｈ)７.２５(ｍ,１Ｈ)７.３７(ｍ,３Ｈ)８.０９(ｂｒ.ｓ.,３Ｈ)８.２７(ｍ,１Ｈ)８.３４(ｍ,１Ｈ)９.６３(ｍ,１Ｈ)。
２.２ 化合物２.１(０.０９６グラム、０.２５ｍｍｏｌ)および２-クロロ-ベンゾオキサゾール(０.０３８グラム、０.２５ｍｍｏｌ)をエタノール(１ｍｌ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.１５２ｍｌ、０.８７５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、封管中、７０℃で１６時間撹拌しながら加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗残渣を、アセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６７(Ｍ＋３)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ-ｄ４)δ ｐｐｍ １.４０(ｍ,２Ｈ)１.６１(ｍ,４Ｈ)３.３０(ｍ,２Ｈ)３.３８(ｍ,２Ｈ)５.１０(ｍ,２Ｈ)６.４３(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,５Ｈ)７.３６(ｍ,１Ｈ)７.８８(ｍ,１Ｈ)８.２６(ｍ,１Ｈ)。
実施例３
Figure 2014193887
 ３.１ これは、化合物２.１を２-クロロ-４-メトキシ-ピリミジンと反応させることを除いて、実施例２.２のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５８(Ｍ＋３)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ-ｄ４)δ ｐｐｍ １.３６(ｍ,２Ｈ)１.５８(ｍ,４Ｈ)３.１９(ｍ,１Ｈ)３.２９(ｍ,２Ｈ)３.４２(ｍ,１Ｈ)３.９１(ｍ,３Ｈ)５.１１(ｍ,２Ｈ)６.２３(ｍ,１Ｈ)６.４４(ｍ,１Ｈ)７.１７(ｍ,４Ｈ)７.８０(ｍ,１Ｈ)７.８９(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)。
実施例４
Figure 2014193887
 ４.１ ３-ヘキシン-１,６-ジオール(１０.０グラム、８８.０ｍｍｏｌ)を１００ｍｌの無水ＤＣＭに溶解し、氷水浴中で冷却した。これに、トリエチルアミン(２４.５ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ)およびメタンスルホニルクロリド(１３.８ｍｌ、１７８ｍｍｏｌ)をゆっくり添加した。約１５分後に、この反応液を氷浴から取り出し、室温まで加温し、３時間撹拌した。これを、中程度のガラスフリットで濾過し、沈殿物を５０ｍｌのＤＣＭでリンスした。濾液を乾固するまでエバポレートし、３０.９グラムの橙色のゲルを得た。このゲルをさらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ ／ｅ＝２９３(Ｍ＋２３)。これを１００ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させ、アジ化ナトリウム(３２.３ｇ、４９５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を７０℃で１７時間加熱し、その後１５０ｍｌの水を加え、反応液を４×７５ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル画分を、１００ｍｌの水および１００ｍｌのブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして化合物４.１(１２.７４ｇ、７７.７ｍｍｏｌ、８８％)を黄色の液体として得た。この液体を２０℃で保存した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２９(２Ｍ＋１)。
４.２ 化合物４.１(４.５２ｇ、２７.６ｍｍｏｌ)を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン(１４.５ｇ、５５.２ｍｍｏｌ)を水(１.１ｍｌ、６１ｍｍｏｌ)とともに加えた。この反応液を窒素下で室温で２４時間撹拌し、この時点で１００ｍｌのジエチルエーテルおよび１５ｍｌのＨＣｌ(４Ｍジオキサン溶液)を加えると、多量の白色沈殿が生成した。これを中程度のガラスフリットで濾過し、沈殿をジエチルエーテルで２回リンスし、次いでこの沈殿を乾燥し、化合物４.２(４.５７７ｇ、２４.７ｍｍｏｌ、９０％)をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,メタノール-ｄ４)ＴＭｐｐｍ ２.６１(ｍ,４Ｈ),３.０９(ｍ,４Ｈ)。
４.３ 化合物４.２(４.５５１ｇ、２４.６ｍｍｏｌ)を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)に溶解し、４０ｍｌのパラ-ジオキサンに予め溶解したジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート(５.３０６ｇ、２４.３ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後５０ｍｌの水を加え、反応液を４×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。次いで、これを１３×６.５ｃｍのカラムでのフラッシュクロマトグラフィを使用し、まず最初に９５：５のＤＣＭ：２Ｍアンモニアを含むメタノールで溶出し、次いで４：１ ＤＣＭ：２Ｍアンモニアを含むメタノールに切り替えて精製した。化合物４.３を含む画分を合わせ、エバポレートして黄色の油状物として０.３３グラム(１.５６ｍｍｏｌ、６.３％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２１３(Ｍ＋１)。
４.４ １-(３-クロロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-ピリジン-カルボン酸(０.４５６ｇ、１.７３ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２３７ｇ、１.７６ｍｍｏｌ)およびＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(０.３２８ｇ、１.７１ｍｍｏｌ)を、５ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させ、さらに５ｍｌのＤＭＦとともに化合物４.３(０.３３ｇ、１.５６ｍｍｏｌ)に加えた。ジイソプロピルエチルアミン(０.５５ｍｌ、３.１ｍｍｏｌ)を加え、反応液を室温で２２時間撹拌した。反応液に８０ｍｌの酢酸エチルを注ぎ、２×４０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、２×４０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムおよび４０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、黄色の油状物にまでエバポレートし、この黄色の油状物を最初は６０：４０酢酸エチル：ヘキサン、次いで７５：２５ 酢酸エチル：ヘキサンを用いて１４×４.５ｃｍのカラムでフラッシュクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を合わせ、エバポレートして化合物４.４を無色の樹脂(０.２９２ｇ、４１％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,クロロホルム-Ｄ)ＴＭ ｐｐｍ １.４３(ｍ,９Ｈ)２.３６(ｍ,２Ｈ)２.４６(ｍ,２Ｈ)３.２２(ｍ,２Ｈ)３.５８(ｍ,２Ｈ)５.２０(ｍ,２Ｈ)５.７０(ｍ,１Ｈ)７.１７(ｍ,１Ｈ)７.３２(ｍ,２Ｈ)７.５４(ｍ,１Ｈ)８.５８(ｍ,１Ｈ)１０.００(ｍ,１Ｈ)。
４.５ これを、化合物４.４から出発して実施例３.１のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６６.９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,クロロホルム-Ｄ)ＴＭ ｐｐｍ ２.４５(ｍ,２Ｈ)２.５３(ｍ,２Ｈ)３.５５(ｍ,２Ｈ)３.６４(ｍ,２Ｈ)４.０７(ｓ,３Ｈ)５.２０(ｓ,２Ｈ)６.１６(ｍ,１Ｈ)６.４６(ｍ,１Ｈ)７.１５(ｍ,１Ｈ)７.２４(ｓ,１Ｈ)７.２９(ｍ,２Ｈ)７.５５(ｍ,１Ｈ)７.７７(ｍ,１Ｈ)８.５５(ｍ,１Ｈ)１０.０３(ｍ,１Ｈ)１０.２８(ｍ,１Ｈ)。
実施例５
Figure 2014193887
 ５.１ 化合物５.１は、化合物４.３の合成の過程で、３８％の収率で白色固体として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３５(Ｍ＋２３)。
５.２ 化合物５.１(０.７５７ｇ、２.４３ｍｍｏｌ)を１５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、ドライアイスアセトン浴中で冷却した５０-１００ｍｌの液体アンモニアに加えた。立方体状のナトリウム金属(０.８ｇ、３４ｍｍｏｌ)を小片に切り、反応液に加えた。反応液は濃青色になった。２時間後に反応液を塩化アンモニウム(２.０２ｇ)でクエンチし、室温まで加温した。次いで反応液を８０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌの水、４０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムおよび４０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、化合物５.２をオフホワイトの固体として得た(０.７１９ｇ、２.２９ｍｍｏｌ、９４％)。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝３３７(Ｍ＋２３)。
５.３ 化合物５.２(０.７１６ｇ、２.２８ｍｍｏｌ)を７５分間、２０ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)によって脱保護し、乾固するまでエバポレートした。次いで、これを１５ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させ、これを１-(３-クロロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-３-ピリジン-カルボン酸(０.６０３ｇ、２.２９ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３１９ｇ、２.３６ｍｍｏｌ)およびＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(０.４４５ｇ、２.３２ｍｍｏｌ)を含む１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の懸濁液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン(１.６ｍｌ、９.１９ｍｍｏｌ)を加え、反応液を室温で１７時間撹拌し、この時点でジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート(０.５１３ｇ、２.３５ｍｍｏｌ)を加え、反応を３日間進行させた。次いで反応液を、５０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウムで希釈し、４×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、５０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム、２×５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、最初に８０：２０ 酢酸エチル：ヘキサン、次いで９７：３ ＤＣＭ：メタノール、最後に８０：２０ 酢酸エチル：ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィを使用して３回精製した。化合物５.３を、黄色油状物(３９ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ、３.７％)として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６０(Ｍ＋１)。
５.４ これを、化合物５.３から出発して実施例３.ｘのようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６８(Ｍ＋１)。
実施例６
Figure 2014193887
 ６.１ ２-クロロ-４-メトキシ-ピリミジン(１.０９グラム、７.５１ｍｍｏｌ)および(５-アミノ-ペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.５２グラム、７.５１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(６.５４ｍｌ、３７.６ｍｍｏｌ)を、ｓｅｃ-ブタノール(１０ｍｌ)中で混合し、２０分間のマイクロ波照射で１６０℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカ(５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)上でのカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物６.１(０.４５９グラム、１.４８ｍｍｏｌ、２０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ-ｄ４)δ ｐｐｍ １.２６(ｍ,２Ｈ)１.３１(ｍ,９Ｈ)１.３９(ｍ,２Ｈ)１.５０(ｍ,２Ｈ)２.９２(ｍ,２Ｈ)３.２２(ｍ,２Ｈ)３.７６(ｍ,３Ｈ)５.８７(ｍ,１Ｈ)７.７８(ｍ,１Ｈ)。
６.２ 化合物６.１(０.４５９グラム、１.４８ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍｌ)に溶解し、ｐ-ジオキサン中の４.０Ｍ ＨＣｌ(３ｍｌ)を加えた。３０分後に、反応液を濃縮し、残渣はジメチルアセトアミド中の０.３Ｍの溶液になった。この溶液１.０ｍｌ(０.１８５ｍｍｏｌ)を、１-(３,４-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.０５５グラム、０.１８５ｍｍｏｌ)、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(０.０４３グラム、０.２２ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.０３４グラム、０.２２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１６１ｍｌ、０.９２５ｍｍｏｌ)と混合した。周囲温度で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物６.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９２(Ｍ＋２)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ-ｄ４)δ ｐｐｍ １.３７(ｍ,２Ｈ)１.５７(ｍ,４Ｈ)３.２９(ｍ,２Ｈ)３.４１(ｍ,２Ｈ)３.９１(ｍ,３Ｈ)５.１１(ｍ,２Ｈ)６.２３(ｍ,１Ｈ)６.４５(ｍ,１Ｈ)７.１３(ｍ,１Ｈ)７.３８(ｍ,２Ｈ)７.８１(ｍ,１Ｈ)７.９２(ｍ,１Ｈ)８.２９(ｍ,１Ｈ)。
実施例７
Figure 2014193887
 ７.１ マロン酸ジエチル(１６０ｇ、１.０モル)を、マロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(２４６.３ｇ、１.５モル)、無水酢酸(３０６ｇ、２.０モル)および塩化亜鉛(１０ｇ、０.０７３モル)の撹拌した、還流している溶液に３０分間かけてゆっくり加えた。混合物を１時間加熱し、その後、ディーン-スターク装置を接続し、低沸点成分を蒸留した。さらなる無水酢酸(１５０ｍｌ)を加え、還流を１時間続けた。反応混合物を蒸留し、化合物７.１を黄色の油状物(１００ｇ、４５％)として得た。０.８ｍｍＨｇでの沸点１３９-１４３℃。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２９(Ｍ＋１)。
７.２ ジエチル［３メトキシプロ-２エニリデン］マロネート(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)(化合物７.１)を、２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。混合物に、１-(４-クロロフェニル)-エチルアミン(０.７１ｇ、４.６のｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結すると、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して溶媒を除去し、化合物７.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３０６(Ｍ＋１)。
７.３ ２ドラムバイアル中の、２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨおよび０.２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンに(５-アミノ-ペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.０４ｇ、０.２ｍｍｏｌ)および２-クロロ-４-メトキシ-ピリミジン(０.０２９ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、１４０℃で１６時間振盪した。溶媒を濾過し、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去して化合物７.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１１１(Ｍ＋１)。
７.４ 化合物７.３のバイアルに、２ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍ ジオキサン溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３時間振盪した。混合溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去した。２ドラムバイアル中のこの無水化合物に、１-［１-(４-クロロ-フェニル)-エチル］-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸エチルエステル(化合物７.２、０.０６１ｇ、０.２ｍｍｏｌ)および２ｍｌの無水ＴＨＦを加えた。この混合物を激しく振盪し、均一溶液を得た。この混合物に、ＡｌＭｅ３(０.２ｍｌ、２.０Ｍトルエン溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、６５℃で１６時間振盪した。反応混合物を、１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍ水溶液)でクエンチした。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し、化合物７.４を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７０.２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ)ＴＭ ｐｐｍ １.１３(ｍ,２Ｈ),１.５０(ｍ,２Ｈ),１.６-１.８(ｍ,５Ｈ),３.４５(ｍ,３Ｈ),３.５５(１Ｈ),４.０５(ｍ,４Ｈ),６.３４(ｍ,２Ｈ),６.５５(ｍ,１Ｈ),７.３７(ｍ,５Ｈ),７.８５(ｍ,１Ｈ),７.９５(ｍ,１Ｈ),８.４０(ｍ,１Ｈ)。
Figure 2014193887
 実施例８
８.１ ５０℃で撹拌しながら無水ＤＭＦ(６０ｍｌ)に、クロロアセチルクロライド(９.９５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を７０℃に加熱し、オキシ塩化リン(１１.４４ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ)を５ｍｌ／時間でシリンジポンプを用いて加えた。添加終了後、反応液をこの温度でさらに３時間撹拌し、この時点で反応液を周囲温度に冷却し、滴下漏斗へ移した。第２の滴下漏斗に、５Ｎ ＮａＯＨ(７０ｍｌ)を入れた。これらを、５Ｎ ＮａＯＨ(３７ｍｌ)、水(１５０ｍｌ)および６０％のヘキサフルオロリン酸水溶液(１９ｍｌ)を含んでいる０℃の溶液に、１時間にわたって同時に加えた。混合物を、さらに１時間エージングし、粗い(ｃｏｕｒｓｅ)フリットガラスロートで濾過した。沈殿を乾燥し、化合物８.１(２３.１５グラム、７５ｍｍｏｌ、６０％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,)δｐｐｍ ３.２８(ｓ,６Ｈ)３.４６(ｓ,６Ｈ)７.７８(ｓ,２Ｈ)。
８.２ マロン酸ジメチルエステル(２.８８ｍｌ、２５.１３ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ(５０ｍｌ)に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、滴下漏斗を用いてカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド(１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、２６.３９ｍｌ、２６.３９ｍｍｏｌ)を滴下した。添加終了後、氷浴を取り除き、反応液を４５分間撹拌した。化合物８.１(１１.５６グラム、３７.７０ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応液を４５℃で６時間加熱し、次いで濃縮して化合物８.２を得た。この化合物を、さらに精製することなく使用した。
８.３ 化合物８.２(１.２４グラム、５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１７ｍｌ)に溶解し、氷浴で冷却し、１-(４-クロロ-フェニル)-エチルアミン(０.７７８ｍｌ、５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を撹拌しながら８５℃で２４時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィ(３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、化合物８.３(０.６４２グラム、１.９７ｍｍｏｌ、３９％)を得た。
８.４ ２ドラムバイアルに、(６-アミノ-ヘキサ-３-イニル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.０４ｇ、０.２ｍｍｏｌ、化合物４.３)、２-クロロ-４-メトキシ-ピリミジン(０.０２９ｇ、０.２ｍｍｏｌ)、２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨおよび０.２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを加えた。バイアルに蓋をし、１３０℃で１６時間振盪した。溶媒を濾過し、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去し、化合物８.４を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２１(Ｍ＋１)。
８.５ 化合物８.４のバイアルに、２ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍ ジオキサン溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、３時間室温で振盪した。混合溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去した。２ドラムバイアルのこの乾燥化合物に、５-クロロ-１-［１-(４-クロロフェニル)-エチル］-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(０.０６５ｇ、０.２ｍｍｏｌ)および２ｍｌの無水ＴＨＦを加えた。混合物を、均一溶液を形成するために、激しく振盪した。この混合物に、ＡｌＭｅ３(０.３ｍｌ、２.０Ｍトルエン溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、６５℃で１６時間振盪した。反応混合物を、１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍ 水溶液)によりクエンチした。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２ を使用して濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し、化合物８.５を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１４.１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ)ＴＭ ｐｐｍ １.７５(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ),２.４-２.６(ｍ,４Ｈ),３.５-３.７(ｍ,４Ｈ),４.１５(ｍ,４Ｈ),６.５０(ｓ,１Ｈ),７.２-７.５(ｍ,６Ｈ),８.００(ｓ,２Ｈ),８.４０(ｓ,１Ｈ)。
実施例９
Figure 2014193887
 ９.１ ２-クロロ-４-メトキシピリミジン(Ａｌｄｒｉｃｈ、０.１４４ｇ、１ｍｍｏｌ)およびＮ-(５-アミノアミル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(ＴＣＩ、０.２０２ｇ、１ｍｍｏｌ)を２-ブタノール中で混合し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.７ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応液を１３５℃で１６時間加熱し、溶媒を真空中で除去し、透明なゲルを得た。このゲルを２ｍｌのジクロロエタンおよび１ｍｌのメタノールに溶解させ、これに４.０Ｍ ＨＣｌ(パラ-ジオキサン溶液)の１ｍｌを加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、溶媒を、乾固するまでエバポレートした。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２１１(Ｍ＋１)。
９.２ ジエチル(３メトキシプロ-２エニリデン)マロネート(０.５ｇ、２.１９ｍｍｏｌ)を２ｍｌの２-ブタノールに溶解し、３,４-ジフルオロジフルオロベンジルアミン(０.３１ｇ、２.１９ｍｍｏｌ)を加えた。これを室温で２時間撹拌し、９０℃で一晩加熱した。標的質量が主生成物であると確認し、溶媒をＧｅｎｅＶａｃにより除去した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９５(Ｍ＋１)。
９.３ 化合物９.２(８６ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)および化合物９.１(６３ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を１ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドおよび２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、トリメチルアルミニウム(２.０Ｍトルエン溶液、０.４ｍｌ)を加えた。反応液を、７０℃で１４時間加熱した。次いで、１ｍｌのアセトニトリルとともに０.５ｍｌの３Ｎ ＨＣｌを加えると、２つの層が形成された。上層は所望の生成物を含んでおり、溶媒を除去した。生成物を、逆相高速液体クロマトグラフィにより精製し凍結乾燥し、白色粉体を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ９.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ),８.６０(ｂｒｓ,１Ｈ),８.３２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ),８.２１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ),８.１０(ｂｒｓ,１Ｈ),７.４５-７.３８(ｍ,２Ｈ),７.１６(ｂｒｓ,１Ｈ),６.５７(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),６.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ),５.１９(ｓ,２Ｈ),３.９３(ｓ,３Ｈ),３.５４(ｂｒｓ,２Ｈ),３.２７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),１.５８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),１.５２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),１.３３(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ)。
実施例１０
Figure 2014193887
 １０.１ 塩化アルミニウム(２.８グラム、２１.０ｍｍｏｌ)を、直火乾燥した３つ口丸底中でフラスコ中で窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ中に懸濁した。１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(０.５グラム、４.２ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、この時点で５-ブロモ-ペンタノイルクロリド(２.８１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ)を滴下した。周囲温度で１時間撹拌した後に、この混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)を慎重に加えてクエンチした。３０分かけて室温に加温した後、反応液を濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィ(２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物１０.１(０.７５０グラム、２.６７ｍｍｏｌ、６４％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.７４(ｍ,２Ｈ)１.８７(ｍ,２Ｈ)２.９１(ｍ,２Ｈ)３.５７(ｍ,２Ｈ)７.２３(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)８.４８(ｍ,２Ｈ)１２.４６(ｍ,１Ｈ)。
１０.２ 直火乾燥した丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で無水ジメトキシエタン(５ｍｌ)中の水素化アルミニウムリチウム(１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、３.６６ｍｌ)の氷冷した懸濁液に、塩化アルミニウム(０.９４９グラム、７.１１ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。ジメトキシエタン(３６ｍｌ)に溶解した化合物１０.１(０.５グラム、１.７８ｍｍｏｌ)を滴下した。氷浴を取り除き、反応液を４０分間撹拌し、水(１０ｍｌ)を慎重に加えてクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、化合物１０.２(０.３５７グラム、１.３４ｍｍｏｌ、７５％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６９(Ｍ＋２)。
１０.３ 化合物１０.２(０.３４１グラム、１.２８ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中の７Ｎアンモニアに溶解し、ガラス容器に入れた。反応液を封管し、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝２０４(Ｍ＋１)。
１０.４ 化合物１０.３(０.０４１グラム、０.２ｍｍｏｌ)を、ジメチルアセトアミド(２ｍｌ)中のＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０９１グラム、０.２３９ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２００ｍｌ、０.３５１ｍｍｏｌ)と混合し、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１０.４を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.３５(ｍ,２Ｈ)１.５２(ｍ,２Ｈ)１.６６(ｍ,２Ｈ)２.６９(ｍ,２Ｈ)３.２６(ｍ,２Ｈ)５.２２(ｍ,２Ｈ)６.５７(ｍ,１Ｈ)７.２３(ｍ,２Ｈ)７.３７(ｍ,４Ｈ)８.２７(ｍ,４Ｈ)９.６３(ｍ,１Ｈ)１１.９４(ｍ,１Ｈ)。
実施例１１
Figure 2014193887
 １１.１ 化合物１１.１は、Ｗｉｐｆら,Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００４ ６(２０) ３５９３-３５９５に記載されるようにして調製した。
１１.２ 化合物１１.１(３.６６４ｇ、１８.３７ｍｍｏｌ)を３５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、８ｍｌの２.５Ｍ ｎ-ブチルリチウムのＴＨＦ溶液を窒素下で加えた(２０ｍｍｏｌ)。この反応液を３０分間撹拌し、この時点で２.８ｍｌの２-(２-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを加えた(１８.５ｍｍｏｌ)。この反応液を６０℃で２３時間加熱し、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、４０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、５.７０７ｇの化合物１１.２を茶色の油状物として得た。この油状物をさらに精製することなく用いた。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１８４(Ｍ＋１)。
１１.３ 化合物１１.２を、２０ｍｌのアセトニトリル中で、１００ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で９０分間脱保護し、２×３０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。水層を濾過し、黒色油状物にまでエバポレートし、この油状物を最少のメタノールに再溶解し、１００ｍｌの冷ＤＣＭを用いて粉末にした。これを中程度のガラスフリットで濾過し、沈殿物を集め(１.１８ｇ、８.７４ｍｍｏｌ、１１.１から４８％)、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１００(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ (４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４)ＴＭｐｐｍ ２.４４(ｍ,２Ｈ),３.６５(ｍ,２Ｈ)３.７４(ｍ,２Ｈ)。
１１.４ 化合物１１.３(１.１７９ｇ、８.７３ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの無水アセトニトリルに懸濁させ、トリエチルアミン(２.５ｍｌ、１７.９ｍｍｏｌ)、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート(１.９２５ｇ、８.８２ｍｍｏｌ)およびさらなる１０ｍｌのアセトニトリルを加えた。３０分後、１０ｍｌの無水ＴＨＦを加えた。４日後に、反応液に５０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、３×３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、黒色油状物にまでエバポレートし、この油状物を、９５：５ ＤＣＭ：メタノールで溶出する１６×４.２５ｃｍのカラムでのカラムクロマトグラフィにより精製した。化合物１１.４を、黄色油状物(１.０５７ｇ、５.３１ｍｍｏｌ、６１％)として回収した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２２(Ｍ＋２３)。
１１.５ 化合物１１.５を、３-ヘキシン-１,６-ジオールの代わりに化合物１１.４から出発し、化合物４.１のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４７(Ｍ＋２３)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,クロロホルム-Ｄ)ＴＭ ｐｐｍ １.４５(ｓ,９Ｈ)２.４７(ｍ,２Ｈ)３.３７(ｍ,２Ｈ)３.９１(ｍ,２Ｈ)４.６６(ｍ,１Ｈ)。
１１.６ 化合物１１.５(１.１５８ｇ、５.１７ｍｍｏｌ)を５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン(１.４８９ｇ、５.６８ｍｍｏｌ)および水(０.２ｍｌ、１１.１ｍｍｏｌ)をさらなる５ｍｌのＴＨＦとともに加えた。この反応液を、窒素下で、６０℃で２３時間加熱し、この時点で溶媒をエバポレートし、１７×４.２５ｃｍのカラムを使用し、まず９５：５ ＤＣＭ：メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出し、次いで９０：１０ ＤＣＭ：メタノール中の２Ｍアンモニアに切り替えてシリカゲルクロマトグラフィで生成物を精製した。生成物をエバポレートし、化合物１１.６を黄色油状物(０.７７２ｇ、３.９０ｍｍｏｌ、７５％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム-Ｄ)ＴＭ ｐｐｍ １.４５(ｓ,９Ｈ)２.３２(ｍ,２Ｈ)２.８２(ｍ,２Ｈ)３.４８(ｍ,２Ｈ)３.９１(ｍ,２Ｈ)４.７７(ｍ,１Ｈ)。
１１.７ 化合物１１.７は、化合物１１.６から出発して実施例３.ｘのようにして調製した。
１１.８ 化合物１１.８を、化合物２１.３の代わりに化合物１１.７から出発して実施例２１.４と同様にして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５３.９(Ｍ＋１)。
実施例１２
Figure 2014193887
 １２.１ これは、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを３-ブロモ-プロピオニルクロリドと反応させること除いて、実施例１０.１のようにして作製した。(６０％)ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２５５(Ｍ＋２)。
１２.２ これは、化合物１２.１から出発したことを除いて、実施例１０.２のようにして作製した。(７２％)ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４１(Ｍ＋２)。
１２.３ 化合物１２.２(０.６３５グラム、２.６６ｍｍｏｌ)を、シアン化カリウム(０.２６４グラム、３.９８ｍｍｏｌ)と混合した。ＤＭＳＯ(９ｍｌ)を加え、この反応液を５０℃で１６時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ(７.５ｍｌ)に溶解し、２.５Ｎ ＮａＯＨ(７.５ｍｌ)を加え、混合物を氷浴上で０℃に冷却した。ニッケル-アルミニウム合金(Ｆｌｕｋａ 番号７２２４０、３.７０グラム)を粉末滴下漏斗によって３０分かけて加え、氷浴を取り除き、反応液をさらに２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、水(２０ｍｌ)を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１２.３(０.３０５グラム、１.９１ｍｍｏｌ、１.６１ｍｍｏｌ、８４％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９０(Ｍ＋１)。
１２.４ これは、化合物１２.３および１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸を用いた以外は実施例１０.４のようにして作製した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.５４(ｍ,２Ｈ)１.６７(ｍ,２Ｈ)２.７３(ｍ,２Ｈ)３.３２(ｍ,２Ｈ)５.１８(ｍ,２Ｈ)６.５５(ｍ,１Ｈ)７.１６(ｍ,２Ｈ)７.４０(ｍ,３Ｈ)８.２５(ｍ,４Ｈ)９.６４(ｍ,１Ｈ)１１.８１(ｍ,１Ｈ)。
実施例１３
Figure 2014193887
 １３.１ Ｂｏｃ-Ｍａｍｂ-ＯＨ(Ｃｈｅｍ-Ｉｍｐｅｘ,１.７６５、７.０２ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、氷水浴で冷却し、Ｎ-メチル-モルホリン(０.７７ｍｌ、７.０ｍｍｏｌ)を加え、続いてイソブチルクロロホルメート(０.９１ｍｌ、７.０ｍｍｏｌ)を加えた。この反応液を氷上で１０分間撹拌し、この時点でこの反応液を中程度のガラスフリットで濾過し、沈殿物を２×１０ｍｌの無水ＴＨＦでリンスし、濾液を氷水浴中で再び冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(０.８１５ｇ、２１.５ｍｍｏｌ)を加え、続いて１０ｍｌのメタノールを加え、反応を３０分間進行させ、この時点で反応液を乾固するまでエバポレートし、８０ｍｌの酢酸エチルに再懸濁し、２×４０ｍｌの１Ｍの硫酸水素ナトリウム水溶液、２×４０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、４０ｍｌブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、化合物１３.１(１.５４２ｇ、６.５１ｍｍｏｌ、９３％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６０(Ｍ＋２３)。
１３.２ １０ｍｌの無水ＴＨＦを、窒素下でドライアイスアセトン浴槽で冷却した。オキサリルクロリド(０.５７ｍｌ、６.５４ｍｍｏｌ)を加え、続けてＤＭＳＯ(０.４６ｍｌ、６.４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を-７８℃で１５分間撹拌し、この時点で化合物１３.１(１.５４２ｇ、６.５１ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの無水ＴＨＦの溶液として加えた。反応液を-７８℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン(４.５ｍｌ、３２.３ｍｍｏｌ)を加え、反応液をドライアイスアセトン浴槽から取り出した。反応液を３０分間撹拌し、カルボエトキシメチレントリフェニルホスフィン(２.２８１ｇ、６.５４ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＤＣＭとともに加えた。反応液を一晩撹拌し、この時点で溶媒を回転式エバポレータにより除去し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチルに再溶解し、２×５０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、２×５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、８０：２０ ヘキサン：酢酸エチル(Ｒｆ＝０.２３)を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、無色油状物(０.９１３ｇ、２.９９ｍｍｏｌ、４６％)として化合物１３.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２８(Ｍ＋２３)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム-Ｄ)ＴＭｐｐｍ １.３４(ｍ,３Ｈ)１.４７(ｓ,Ｈ)９４.２６(ｍ,２Ｈ)４.３４(ｍ,２Ｈ)４.９１(ｍ, １Ｈ)６.４４(ｍ,１Ｈ)７.３３(ｍ,２Ｈ)７.４３(ｍ,２Ｈ)７.６７(ｍ, １Ｈ)。
１３.３ 化合物１３.２(０.９１３ｇ、２.９９ｍｍｏｌ)をニトロメタン(０.８２ｍｌ、１５.１ｍｍｏｌ)に溶解し、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］-ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ、０.４５ｍｌ、３.０１ｍｍｏｌ)を加えた。反応を８０分間進行させ、この時点で反応液に８０ｍｌの酢酸エチルを注ぎ、２×４０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、２×４０ｍｌの水、４０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、化合物１３.３を黄色の油状物(１.０８２ｇ、２.９５ｍｍｏｌ、９４％)として得た。この油状物をさらに精製することなく用いた。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８９(Ｍ＋２３)。
１３.４ １０ｍｌのエタノール中の化合物１３.３(０.５ｇ、１.３６ｍｍｏｌ)を、水中の０.７ｍｌの５０％ラネーニッケルスラリーを用いて２２ｐｓｉ(約１５２ｋＰａ)で、１時間Ｐａｒｒシェーカで水素化した。反応液をセライトで濾過し、乾固するまでエバポレートした。残渣を、無水トルエンに再溶解し、窒素下で１１５℃で５日間加熱した。反応液を、乾固するまでエバポレートし、９５：５ ＤＣＭ：メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製し、化合物１３.３(０.２０５ｇ、０.７０７ｍｍｏｌ、５２％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１３(Ｍ＋２３)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、クロロホルム-Ｄ)ＴＭｐｐｍ １.４７(ｓ,９Ｈ)２.４９(ｍ,１Ｈ)２.７３(ｍ,１Ｈ)３.４２(ｍ,１Ｈ)３.７３(ｍ,２Ｈ)４.３１(ｍ,２Ｈ)４.８７(ｍ,１Ｈ)５.７４(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,３Ｈ)７.３２(ｍ,１Ｈ)。
１３.５ 化合物１３.５は、化合物２１.３の代わりに化合物１３.４から出発し、実施例２１.４と同様に調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３７.９(Ｍ＋１)。
実施例１４
Figure 2014193887
 １４.１ これは、ブロモアセチルブロミドを使用することを除いて実施例１０.１のようにして作製した。生成物は、ＭｅＯＨから再結晶した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４１(Ｍ＋２)。
１４.２ カルバモイルメチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０.８８グラム、６２.４６ｍｍｏｌ)およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(１５.６６グラム、３８.７２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２００ｍｌ)に溶解し、周囲温度で２４時間、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、化合物１４.２(９.２１グラム、４８.４１ｍｍｏｌ、７８％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.３６(ｓ,９Ｈ)３.８０(ｍ,２Ｈ)７.０３(ｍ,１Ｈ)８.９９(ｍ,１Ｈ)９.６６(ｍ,１Ｈ)。
１４.３ 化合物１４.１(０.３０８グラム、１.２８ｍｍｏｌ)を化合物１４.２(０.２４５グラム、１.２８ｍｍｏｌ)と混合し、ＡｃＣＮ(６ｍｌ)を加えた。反応液を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで８０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１４.３(０.３４４グラム、１.０４ｍｍｏｌ、８１％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３１(Ｍ＋１)。
１４.４ これは、化合物１４.３を使用することを除いて実施例６.２のようにして脱保護し、次いで実施例１２.４のようにしてカップリングした。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δｐｐｍ ２.４９(ｍ,１Ｈ)４.８８(ｍ,２Ｈ)５.２５(ｍ,２Ｈ)６.６２(ｍ,１Ｈ)７.１９(ｍ,２Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)７.７６(ｍ,１Ｈ)８.００(ｍ,１Ｈ)８.２８(ｍ,１Ｈ)８.４１(ｍ,１Ｈ)８.５９(ｍ,１Ｈ)１０.３８(ｍ,１Ｈ)１２.０１(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５
Figure 2014193887
 １５.１ Ｎ-(２-ヒドロキシ)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(Ｃｈｅｍ-Ｉｍｐｅｘ、１.０２グラム、６.３ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、窒素下でカリウムビス(トリメチルシリル)-アミド(０.５Ｍ トルエン溶液、１３.８ｍｌ、６.９ｍｍｏｌ)を加え、室温で撹拌した。３０分後に、３,４-ジニトロ-フルオロベンゼン(１.１５ｇ、６.３ｍｍｏｌ)を加え、６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中でエバポレートし、残渣を５０ｍｌのＤＣＭと５０ｍｌの水との間で２回分配した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を５ｃｍ×２０ｃｍのフラッシュカラムにロードし、次いで酢酸エチル(２０％〜５０％)を含むヘキサンで溶出した。所望の質量を含む画分を合わせ、乾固するまでｒｏｔｏｖａｐにかけて、０.３０９ｇの暗黄色の油状物(１５％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６０(Ｍ＋２３)。
１５.２ 化合物１５.１(０.３０９ｇ、０.９５ｍｍｏｌ)を５ｍｌのエタノールに溶解し、パラジウム(活性炭の１０％(重量)、１００ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)を加え、水素バルーンを取り付けた。３時間後、ＬＣ-ＭＳによれば反応は完結し、パラジウムをセライトで濾過して取り除き、溶媒を真空中でエバポレートし０.２４ｇの暗褐色の固体(９５％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６８(Ｍ＋１)。
１５.３ 化合物１５.２(０.２４ｇ、０.９ｍｍｏｌ)を３ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、１,１'-カルボニル-ジイミダゾール(１６２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応容器を温度を６０℃に設定したシェーカに４時間置いた。溶媒をＧｅｎｅＶａｃを使用して除去し、残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９３(Ｍ-Ｂｏｃ)。
１５.４ 化合物１５.３(０.２０５ｇ、０.７ｍｍｏｌ)を１ｍｌのジクロロエタンおよび０.５ｍｌのメタノールに溶解し、の１.０ｍｌの４.０Ｍ ＨＣｌ(パラ-ジオキサン溶液)を加えた。２.５時間後に、溶媒を、ホットプレート上で乾固するまで空気を送ることにより除去した。残渣を、４ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド中で２時間、カップリング剤としての２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３０４ｇ、０.８ｍｍｏｌ)および塩基としてのＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.４ｍｌ、２.３ｍｍｏｌ)を用いて１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.１８６ｇ、０.７ｍｍｏｌ、化合物２０.２)とカップリングした。ＧｅｎｅＶａｃによって溶媒を除去した後に、残渣を逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、凍結乾燥し、白色粉体(３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭｐｐｍ １０.５１(ｓ,１Ｈ)１０.３８(ｓ,１Ｈ),９.８８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈｚ),８.３６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ),８.２２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.４７-７.３７(ｍ,２Ｈ),７.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.７８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ),６.５９-６.５２(ｍ,３Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.０１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈｚ),３.６３(ｄｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,Ｊ＝５.４Ｈｚ)。
実施例１６
Figure 2014193887
 １６.１ Ｂｏｃ-Ｄ-ａｌａ-ＮＨ2(５ｇ、２６.５６ｍｍｏｌ)およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(６.６６ｇ、１６.４７ｍｍｏｌ)を、９０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、窒素下で室温で撹拌した。３日後に、混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、化合物１６.１(３.６８ｇ、６８％)を白色固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２０５(Ｍ＋１)。
１６.２ 化合物１６.１(１.２３ｇ、６ｍｍｏｌ)および化合物１４.１(１.４３ｇ、６ｍｍｏｌ)を、３０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させた。この混合物を５０℃で１時間加熱し、室温で一晩撹拌し、８０℃で３０分間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、化合物１６.２(１.１２ｇ、５４％)を黄色固体として集め、この固体をさらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４５(Ｍ＋１)。
１６.３ これは、化合物１６.２から出発したことを除いて、実施例１５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １.６６(ｄ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,３Ｈ)５.２５(ｍ,２Ｈ)５.４７(ｍ,１Ｈ)６.６２(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.１９(ｍ,２Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)７.７８(ｍ,１Ｈ)８.０３(ｄ,Ｊ＝２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.２８(ｍ,２Ｈ)８.４１(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.６６(ｍ,１Ｈ)１０.４６(ｄ,Ｊ＝７.３４Ｈｚ,１Ｈ)１２.０６(ｍ,１Ｈ)。
実施例１７
Figure 2014193887
 １７.１ 窒素雰囲気下で、還流冷却器および滴下漏斗を備えた直火乾燥した３つ口丸底フラスコ中で、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(７.５４グラム、６４ｍｍｏｌ)を二硫化炭素(２００ｍｌ)に溶解した。トリクロロアルミニウム(３０グラム、２２５ｍｍｏｌ)を、周囲温度で激しく撹拌しながら少しずつ加え、混合物を５０℃に加熱した。二硫化炭素(５０ｍｌ)中の２-ブロモ-プロピオニルクロリド(６.７７ｍｌ、６４ｍｍｏｌ)を、５０℃で滴下漏斗によって滴下した。反応液をこの温度でさらに４０分間撹拌し、周囲温度まで冷却し、水(２５０ｍｌ)をゆっくり加えてクエンチした。層を分離させ、有機物を濃縮し、ＭｅＯＨから再結晶して化合物１７.１(８.７４グラム、３４.５３ｍｍｏｌ、５４％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２５５(Ｍ＋２)。
１７.２ 化合物１７.１(１.０グラム、３.９５ｍｍｏｌ)および化合物１４.２(０.７５２グラム、３.９５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(２０ｍｌ)に溶解し、還流温度で１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１７.２(０.２５４グラム、０.７３７ｍｍｏｌ、１９％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４５(Ｍ＋１)。
１７.３ これは、化合物１７.２を用いた以外は実施例６.２のようにして脱保護し、次いで実施例１２.４のようにしてカップリングした。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.５１(ｍ,３Ｈ)４.８１(ｍ,２Ｈ)５.２５(ｍ,２Ｈ)６.６１(ｍ,１Ｈ)７.１０(ｍ,１Ｈ)７.１９(ｍ,１Ｈ)７.４３(ｍ,２Ｈ)７.７５(ｍ,１Ｈ)８.２８(ｍ,２Ｈ)８.４１(ｍ,１Ｈ)８.５６(ｍ,１Ｈ)１０.３５(ｍ,１Ｈ)１２.０５(ｍ,１Ｈ)。
実施例１８
Figure 2014193887
 １８.１ シアノメチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１０グラム、６４.０２ｍｍｏｌ)および２-アセチルアミノ-３-メルカプト-プロピオン酸(１０.４５グラム、６４.０２ｍｍｏｌ)をメタノール中の７Ｎアンモニア(１４０ｍｌ)に溶解し、密封されたガラス容器中で６０℃で５時間加熱した。反応液を、周囲温度に冷却し、溶媒を除去し、残渣を水(２５０ｍｌ)に溶解した。水層をエーテルで洗浄し、飽和塩化アンモニウムを充填したイオン交換カラム(アンバーライトＩＲＡ-４００Ｃｌ)上にロードし、水で溶出した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、化合物１８.１(１１.３０グラム、５３.８９ｍｍｏｌ、８４％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ ＝１７４(Ｍ＋１)。
１８.２ 化合物１４.１(１.４９グラム、６.２２ｍｍｏｌ)および重炭酸カリウム(１.０４グラム、１０.３７ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(３５ｍｌ)に溶解し、室温で２時間撹拌した。化合物１８.１(１.４５グラム、６.９１ｍｍｏｌ)を加え、反応液を５０℃で１６時間加熱し、次いで６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、中程度のフリットガラス漏斗で濾過し、ケーキを熱エタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ(１-１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物１８.２(０.２７２グラム、０.８６８ｍｍｏｌ、１６％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１４(Ｍ＋１)。
１８.３ これを、化合物１８.２および１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸を使用したことを除いて、実施例６.２のようにして作製した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ-ｄ４) δ ｐｐｍ ３.２３(ｍ,１Ｈ)４.５９(ｍ,２Ｈ)５.０９(ｍ,２Ｈ)６.４３(ｍ,１Ｈ)７.１２(ｍ,４Ｈ)７.５７(ｍ,１Ｈ)７.９０(ｍ,１Ｈ)８.１２(ｍ,２Ｈ)８.３４(ｍ,１Ｈ)。
実施例１９
Figure 2014193887
 化合物１９.４を、アルコールＮ-(２-ヒドロキシ)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの代わりにチオール(Ｎ-(２-メルカプトエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を使用して(以下で明記されない限り)化合物１５.４と同様にして調製した。
１９.１ 炭酸カリウムを塩基として使用し、カラムクロマトグラフィ後の収率は２２％であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６６(Ｍ＋２３)。
１９.２還元後の収率は８９％であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３０６(Ｍ＋２３)。
１９.３ 粗混合物を、溶離剤としてジクロロメタン中の７％のメタノール用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製し、茶色の固体(４１％収率)を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝２１０(Ｍ-Ｂｏｃ)。
１９.４ 手順は、２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)の代わりにカップリング剤として１.２当量の１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)および１-エチル-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)を使用したことを除いては、１５.４におけるもの同じである。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭｐｐｍ １０.６６(ｓ,１Ｈ),１０.６４(ｓ,１Ｈ),９.７９(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ),８.３１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ),８.２１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.４７-７.３８(ｍ,２Ｈ),７.１８(ｂｒｓ,１Ｈ),７.０３-６.９７(ｍ,２Ｈ),６.８４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ),６.５５(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２０(ｓ,２Ｈ),３.４１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ),２.９９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈｚ)。
実施例２０
Figure 2014193887
 ２０.１ ジエチル［３メトキシプロ-２エニリデン］マロネート(０.２８８ｇ、１ｍｍｏｌ、化合物７.１)を、２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、３,４-ジフルオロベンジルアミン(０.１４３ｇ、１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１００℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、化合物２０.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９４(Ｍ＋１)。
２０.２ 化合物２０.１(０.２９３ｇ、１ｍｍｏｌ)を含んでいるバイアルに、１.１当量の６.０Ｍ ＮａＯＨを加えた。混合物を、一晩６０℃まで加熱した。加水分解が完結すると、１.２当量の４.０Ｍ ＨＣｌを加え、沈殿を得た。固体を濾過し、水で３回洗浄した。黄色固体は、ＨＰＬＣ-ＥＬＳＤによって測定したところ、純度９０％以上であった。収率は、８０％であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭｐｐｍ ５.３(ｓ,２Ｈ),６.８０(ｍ,１Ｈ),７.２０(ｍ,１Ｈ),７.４-７.５(ｍ,２Ｈ),８.４０(ｍ,２Ｈ),１４.３０(ｂｒ,１Ｈ)。
２０.３２ドラムバイアルに、２ｍｌのアセトン中のＮ-(４-ヒドロキシフェニル)-アセトアミド(０.１５１ｇ、１.０ｍｍｏｌ)、(２-ブロモエチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.２２４ｇ、１.０ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(０.４１４ｇ、３.０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、７０℃で１６時間振盪した。溶媒を濾過し、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮し、化合物２０.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９５(Ｍ＋１)。
２０.４ ２ドラムバイアル中の粗化合物２０.３に、２ｍｌのＭｅＯＨおよび１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。混合物に蓋をし、室温で３時間振盪した。溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去した。この残渣に、２ｍｌのＤＭＦ、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.２６５ｇ、１.０ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１６９ｇ、１.１ｍｍｏｌ)、１-エチル-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(０.２１０ｇ、１.１ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１５ｇ、１.１ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で１６時間振盪した。溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し化合物２０.４を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４１.９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)ＴＭｐｐｍ ２.１０(ｓ,３Ｈ),３.７５(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),４.１５(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),５.２５(ｓ,２Ｈ),６.５０(ｍ,１Ｈ),６.６５(ｍ,１Ｈ),７.１５(ｍ,１Ｈ),７.２-７.４(ｍ,７Ｈ),８.０５(ｓ,１Ｈ),８.５５(ｓ,１Ｈ)。
実施例２１
Figure 2014193887
 ２１.１ ４-クロロ-３-ニトロフェノール(２.９６ｇ、１７.０ｍｍｏｌ)および２-(Ｂｏｃ-アミノ)エチルブロミド(３.７９ｇ、１６.９ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、さらなる１０ｍｌの無水ＤＭＦとともに炭酸カリウム(２.３７ｇ、１７.１ｍｍｏｌ)を加え、反応液を６０℃で２.５時間加熱した。次いで反応液に１００ｍｌの酢酸エチルを注ぎ、２×５０ｍｌの水、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして黄色の固体(４.７６４ｇ、１５.０ｍｍｏｌ、８９％)を得た。この黄色固体をさらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３９(Ｍ＋２３)。
２１.２ 化合物２１.１(２.０５９ｇ、６.５０ｍｍｏｌ)を、容器中で１３０℃で一晩、ＴＨＦ中の２０ｍｌの２Ｍメチルアミンとともに加熱した。しかし、ある時点で封管は破裂し、反応液の大部分は蒸発してしまった。残留する残渣を、５０ｍｌの酢酸エチルに再溶解し、５０ｍｌの水、５０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、暗赤色の油状物にまでエバポレートし、７０：３０ ヘキサン：酢酸エチルを用いて１５.５×４.２５ｃｍのカラムでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、暗赤色の固体(０.４ｇ、１.２９ｍｍｏｌ)として部分的に純粋な化合物２１.２(約５０％の化合物２１.１が混ざっていた)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３４(Ｍ＋２３)。
２１.３ 純粋でない化合物２１.２(０.４ｇ、１.２９ｍｍｏｌ)を、４０ｍｌのメタノール中でＰｄ／Ｃ(０.２８１ｇの１０％の湿ったＰｄ炭素)を用いて、大気圧で２.５時間水素化し、さらなるメタノールを用いてセライトで濾過し、エバポレートし赤色油状物を得た。これを５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１,１'-カルボニルジイミダゾール(０.２１９ｇ、１.３５ｍｍｏｌ)をさらなる５ｍｌの無水ＤＭＦおよびトリエチルアミン(０.５３ｍｌ、３.８１ｍｍｏｌ)とともに加えた。反応液を、窒素下で８０℃で４０分間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。次いで反応液に酢酸エチルを注ぎ、２×４０ｍｌ １Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、４０ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、橙色油状物にまでエバポレートし、この橙色油状物を、９７：３ ＤＣＭ：メタノールで溶出する１４.５×２.５ｃｍのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物２１.３をオフホワイトの固体(０.０８ｇ、０.２６１ｍｍｏｌ、２１％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３０８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、溶媒)ＴＭｐｐｍ １.４４(ｓ, ９Ｈ)３.３４(ｍ,３Ｈ)３.４０(ｍ,２Ｈ)３.９７(ｍ,２Ｈ)６.７２(ｍ,２Ｈ)６.９８(ｍ,１Ｈ)。
２１.４ 化合物２１.３(８０ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ)を、室温で１時間、５ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で脱保護し、乾固するまでエバポレートし、ＤＣＭから２回同時エバポレートし、紫色の固体にまで真空乾燥した。一方、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(７２ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(４０ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ)およびＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(５３ｍｇ、０.２７６ｍｍｏｌ)を１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、さらに２ｍｌの無水ＤＭＦとともにアミンに加え、次いでトリエチルアミン(０.１１ｍｌ、０.７９１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を１６.５時間進行させ、この時点で、反応液に４０ｍｌの酢酸エチルを注ぎ、２×２０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液、２×２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、２０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、オフホワイトの固体として化合物２１.４を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、溶媒)ＴＭｐｐｍ ３.３４(ｓ,３Ｈ)３.７７(ｍ,２Ｈ)４.１２(ｍ,２Ｈ)５.２３(ｓ,２Ｈ)６.５６(ｍ,１Ｈ)６.７５(ｍ,２Ｈ)６.９７(ｍ,１Ｈ)７.２０(ｍ,２Ｈ)７.３２(ｍ,１Ｈ)８.０２(ｍ,１Ｈ)８.４５(ｍ,１Ｈ)。
実施例２２
Figure 2014193887
 ２２.１ 直火乾燥した３つ口丸底フラスコで、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(７.５４グラム、６４ｍｍｏｌ)を、機械的に撹拌しながら窒素雰囲気下で二硫化炭素(２００ｍｌ)に溶解した。トリクロロアルミニウム(３０グラム、２２５ｍｍｏｌ)を、少しずつ加えた。混合物を５０℃まで加熱し、二硫化炭素(５０ｍｌ)中のブロモアセチルブロミド(５.５９ｍｌ、６４ｍｍｏｌ)を滴下漏斗によって滴下した。反応液を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、氷浴で０℃に冷却し、水(５００ｍｌ)で慎重にクエンチした。この混合物を中程度のフリットガラス漏斗で濾過し、ケーキをＭｅＯＨから再結晶し、化合物２２.１(６.９５グラム、２８.８６ｍｍｏｌ、４５％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４１(Ｍ＋２)。
２２.２ 化合物２２.１(２.０グラム、８.３７ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(１.６３グラム、２５.１０ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４０ｍｌ)に溶解し、５０℃で２時間加熱した。ＤＭＦをエバポレートし、残渣を水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物２２.２(１.５５グラム、７.７０ｍｍｏｌ、９２％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２０２(Ｍ＋１)。
２２.３ 化合物２２.２(０.７６０グラム、３.８５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１６ｍｌ)および水(４ｍｌ)に溶解した。トリメチルホスフィン(１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、１３.２ｍｌ、１３.２２ｍｍｏｌ)を加え、反応液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１７６(Ｍ＋１)。この残渣をジメチルアセトアミド(１９ｍｌ)に溶解し、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(０.８７０グラム、４.５４ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.６９５グラム、４.５４ｍｍｏｌ)、ベンジルオキシカルボニルアミノ-酢酸(０.７９１グラム、３.７８ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(３.２９ｍｌ、１８.９ｍｍｏｌ)と混合した。反応液を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し化合物２２.３(０.８８９グラム、２.４３ｍｍｏｌ、２ステップで６４％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ＋１)。
２２.４ 化合物２２.３(０.６８４グラム、１.８７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解し、オキシ塩化リン(０.５１３ｍｌ、５.６０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を５０℃で１０分間加熱し、室温に冷却し、水(１０ｍｌ)でクエンチした。混合物を、ｐＨ１１まで４Ｎ ＮａＯＨによって塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィ(５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物２２.４(０.２４４グラム、０.７ｍｍｏｌ、２９％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４９(Ｍ＋１)。
２２.５ 化合物２２.４をＭｅＯＨ(３ｍｌ)に溶解し、小さいスパチュラ一すくいのパラジウム炭素(湿式のＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ)を加えた。混合物を水素バルーン下に１時間置き、混合液をセライトで濾過し、濃縮した。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝２１５(Ｍ＋１)。この残渣を実施例１８.３のように処理し、化合物２２.５を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ４.７０(ｍ,２Ｈ)５.２４(ｍ,２Ｈ)６.６１(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,２Ｈ)７.４３(ｍ,３Ｈ)７.８７(ｍ,１Ｈ)８.２９(ｍ,３Ｈ)８.３９(ｍ,１Ｈ)１０.２１(ｍ,１Ｈ)１２.１６(ｍ,１Ｈ)。
実施例２３
Figure 2014193887
 ２３.１ ７-アザインドール(５.０グラム、４２.３ｍｍｏｌ)を１００ｍｌの無水ＤＣＭに溶解した。窒素下で撹拌しながら、これに塩化アルミニウム(１９.７グラム、１４８ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。次いで、２５ｍｌの無水ＤＣＭ中のトリクロロアセチルクロリド(４.７５ｍｌ、４２.３ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで混合物を氷水浴で冷却し、６０ｍｌの水を非常にゆっくり加えて大量の白色沈殿を生成させた。これを濾過し、沈殿をＤＣＭに再懸濁し、大量の２％ＨＣｌで洗浄した。これを再度濾過し、乾燥して化合物２３.１(８.６３ｇ、７７％)を白色固体として得た。この白色固体をさらに精製することなく使用した。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ７.３６(ｄｄ,Ｊ ＝７.８３,４.４０Ｈｚ,１Ｈ)８.４１(ｄｄ,Ｊ＝４.８９,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.５０(ｄｄ,Ｊ＝８.３１,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.６８(ｍ,１Ｈ)１３.１６(ｍ,１Ｈ)。
２３.２ 化合物２３.１(１.７１ｇ、６.４９ｍｍｏｌ)を密封した瓶中で１２０ｍｌのジオキサン中の０.５Ｍアンモニアに懸濁させ、８０℃で３日間加熱した。次いで混合物を濾過し、化合物２３.２(０.７２ｇ、６９％)を茶色の固体として集め、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１６２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ６.９３(ｍ,１Ｈ)７.１４(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,４.４０Ｈｚ,１Ｈ)７.５２(ｍ,１Ｈ)８.１４(ｍ,１Ｈ)８.２４(ｄ,Ｊ＝４.４０Ｈｚ,１Ｈ)８.４３(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１２.０６(ｍ,１Ｈ)。
２３.３ 化合物２３.２(０.５ｇ、３.１０ｍｍｏｌ)およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(０.７８ｇ、１.９２ｍｍｏｌ)を１５ｍｌのＴＨＦの中に懸濁させ、窒素下で室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を窒素下で５０℃で３時間加熱し、この時点で溶媒を真空下でエバポレートし、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、化合物２３.３(０.５３９ｇ、９８％)を茶色の固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１７８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ７.１９(ｄｄ,Ｊ＝８.３１,４.８９Ｈｚ,１Ｈ)８.２１(ｄ,Ｊ＝２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.２６(ｄｄ,Ｊ＝４.４０,０.９８Ｈｚ,１Ｈ)８.９７(ｍ,２Ｈ)９.１０(ｍ,１Ｈ)１２.２９(ｍ,１Ｈ)。
２３.４ 窒素下の８５ｍｌの無水ＴＨＦ中のＢｏｃ保護したグリシン(２.９２ｇ、１６.６７ｍｍｏｌ)の溶液を-２０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(２.１６ｍｌ、１６.６７ｍｍｏｌ)を加え、次いでＮ-メチルモルホリン(１.８３ｍｌ、１６.６７ｍｍｏｌ)を滴下した。２０分後に、反応混合物を素早く濾過し、ジアゾメタンの予め冷却した(０℃)エーテル溶液(５０ｍｍｏｌ)に加えた。反応液を室温に一晩加温した。次いで、反応液にエーテルおよび水を注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、エバポレートし茶色の油状物を得た。この油状物を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、氷水浴で冷却し、酢酸(３.０２ｍｌ、１６.６７ｍｍｏｌ)中の３３％ＨＢｒの溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌し、エバポレートし、トルエンとともに２回同時エバポレートし、黄色の油状物を得た。これをクロマトグラフィにより精製し、化合物２３.４(２.１２ｇ、４６％)を淡黄色の油状物として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７４(Ｍ＋Ｎａ)。
２３.５ 化合物２３.３(０.２ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)を６ｍｌの無水エタノールに溶解し、化合物２３.４(０.２８５ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を８０℃で２時間加熱し、次いで酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、化合物２３.５(０.３４ｇ、９２％)を茶色の油状物として得た。この油状物をさらに精製することなく用いた。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３１(Ｍ＋１)。
２３.６ これを、化合物２３.５を使用して実施例１５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.６４(ｄ,Ｊ＝５.３８Ｈｚ,２Ｈ)５.２３(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.１９(ｍ,２Ｈ)７.３０(ｍ,１Ｈ)７.４２(ｍ,２Ｈ)８.２１(ｄ,Ｊ＝２.９３Ｈｚ,１Ｈ)８.２４(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３２(ｄ,Ｊ＝３.４２Ｈｚ,１Ｈ)８.４０(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.６５(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,０.９８Ｈｚ,１Ｈ)１０.２６(ｔ,Ｊ＝５.３８Ｈｚ,１Ｈ)１２.２８(ｍ,１Ｈ)。(実施例２４)
Figure 2014193887
２４.１ ２ドラムバイアル中の、２ｍｌのアセトンに、(４-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.２０９ｇ、１.０ｍｍｏｌ)、(２-ブロモエチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.２２４ｇ、１.０ｍｍｏｌ)およびＫ2ＣＯ3(０.４１４ｇ、３.０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、７０℃で１６時間振盪した。溶媒を濾過し、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮し、粗化合物２４.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３５３(Ｍ＋１)。
２４.２ 化合物２４.１の粗中間体に、２ｍｌのＭｅＯＨおよび２ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍ ジオキサン溶液)を加えた。混合物に蓋をし、室温で３時間振盪した。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去した。残渣に、２ｍｌのＣＨ3ＣＮ、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.１３３ｇ、０.５ｍｍｏｌ、化合物２０.２)、２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリニウム塩化物(０.１０１ｇ、０.６ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２９ｇ、２.３ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、１６時間室温で振盪した。溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮し、化合物２４.２の粗生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４００(Ｍ＋１)。
２４.３ 粗化合物２４.２が入っているバイアルに、１ｍｌの酢酸、１ｍｌの水およびＫＮＣＯ(０.１６２ｇ、２ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で１６時間振盪した。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物は、ＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し、化合物２４.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４２.９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)ＴＭｐｐｍ ２.６０(ｓ,２Ｈ),３.６５(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),４.０(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),５.１５(ｓ,２Ｈ),６.４５(ｍ,１Ｈ),６.７５(ｍ,２Ｈ),７.１-７.５(ｍ,７Ｈ),７.９０(ｓ,１Ｈ),８.４０(ｓ,１Ｈ)。
実施例２５
Figure 2014193887
 ２５.１ １Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(５.０グラム、４２.２９ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下でクロロホルム(６７ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却した。四塩化炭素(８５ｍｌ)で希釈した臭素(２.１７ｍｌ、４２.２９ｍｍｏｌ)を、滴下漏斗を介して滴下した。反応液を０℃でさらに３０分間撹拌し、水(１００ｍｌ)を加え、水層を分離し、濾過し、５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１１まで塩基性にし、沈殿物を濾過によって集め、化合物２５.１(６.０２グラム、３５.１２ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９９(Ｍ＋２)。
２５.２ 化合物２５.１(５.４グラム、２７.１１ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ(８７ｍｌ)に溶解し、-７８℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム(１.６Ｍヘキサン溶液、１８.９ｍｌ、３０.１５ｍｍｏｌ)をゆっくり加え、そしてさらに３０分間-７８℃で撹拌した後に、ＴＨＦ(３０ｍｌ)のｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(４.５５グラム、３０.１５ｍｍｏｌ)を滴下漏斗によって加えた。冷却浴槽を取り除き、反応液を３時間撹拌し、エーテル(２００ｍｌ)を注ぎ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ(５-５０％のＤＣＭ／ヘキサン)により精製し、化合物２５.２(４.７９グラム、１５.３９ｍｍｏｌ、５６％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)δ ｐｐｍ ０.６３(ｍ,６Ｈ)０.９４(ｍ,９Ｈ)７.１０(ｍ,１Ｈ)７.２４(ｍ,１Ｈ)７.８１(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)。
２５.３ 直火乾燥した丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で化合物２５.２(１.０グラム、３.２１ｍｍｏｌ)を無水ＴＨＦ(１６ｍｌ)に溶解し、-９０℃に冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルリチウム(１.７Ｍペンタン溶液、３.７８ｍｌ、６.４２ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を-９０℃で５分間撹拌し、次いで塩化トリメチルスズ(１.０Ｍジエチルエーテル溶液、４.８２ｍｌ、４.８２ｍｍｏｌ)を加え、反応液を-９０℃で１時間撹拌した。冷却浴槽を取り除き、反応液を１時間撹拌し、次いで水(２ｍｌ)でクエンチした。反応液をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物(１.２５グラム、３.１６ｍｍｏｌ、９９％)である化合物２５.３を得た。
２５.４ 化合物２５.３(０.８１４グラム、２.０６ｍｍｏｌ)、５-ブロモ-ニコチノニトリル(０.７５４グラム、４.１２ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.４７６グラム、０.４１２ｍｍｏｌ)および塩化リチウム(０.２６２グラム、６.１８ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ(１１ｍｌ)に溶解し、還流温度で２４時間加熱した。ジエチルエーテル(１０ｍｌ)および１０％のＨＣＬ(２０ｍｌ)を加え、層分離させた。水層を、４０％のＮａＯＨによってｐＨ１１まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ(３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物２５.４(０.２３１グラム、１.０５ｍｍｏｌ、５１％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２１(Ｍ＋１)。
２５.５ 化合物２５.４(０.２１８グラム、０.９９２ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(３.９ｍｌ)に溶解し、２.５Ｎ ＮａＯＨ(３.９ｍｌ)を加え、混合物を氷浴上で０℃に冷却した。ニッケル-アルミニウム合金(Ｆｌｕｋａ番号７２２４０、１.９２グラム)を３０分間かけて粉末滴下漏斗によって加え、氷浴を取り除き、反応液をさらに３０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、水(１０ｍｌ)を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し化合物２５.５(０.１６８グラム,０.７４９ｍｍｏｌ、７６％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２５(Ｍ＋１)。
２５.６ 化合物２５.５(０.１６８グラム、０.７４９)、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.２００グラム、０.７４９ｍｍｏｌ)、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(０.１７２グラム、０.８９９ｍｍｏｌ)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(０.１３８グラム、０.８９９ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６５２ｍｌ、３.７５ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド(４ｍｌ)に溶解し、周囲温度で１７時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ(３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物２５.６(０.０６６グラム、０.１４０ｍｍｏｌ、１９％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ４.５９(ｍ,２Ｈ)５.２０(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｍ,１Ｈ)７.１４(ｍ,２Ｈ)７.４０(ｍ,２Ｈ)８.００(ｍ,１Ｈ)８.０８(ｍ,１Ｈ)８.２２(ｍ,１Ｈ)８.２９(ｍ,２Ｈ)８.３９(ｍ,２Ｈ)８.８４(ｍ,１Ｈ)１０.１１(ｍ,１Ｈ)１２.０６(ｍ,１Ｈ)。
実施例２６
Figure 2014193887
 ２６.１ 化合物２３.１(２.５ｇ、９.５１ｍｍｏｌ)を、撹拌しながら２５ｍｌの２０％のＫＯＨ水溶液に溶解した。２時間後に、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整した。白い沈殿物が、この段階で生じた。固体を遠心分離によって分離し、大量の水で洗浄し、乾燥し化合物２６.１(１.６３ｇ)を白色固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ ／ｅ＝１６３(Ｍ＋１)。
２６.２ 化合物２６.１(５.７２ｇ、３５.３ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド水素化物(６.７７ｇ、３５.３ｍｍｏｌ)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(５.４ｇ、３５.３ｍｍｏｌ)を、９０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させた。次いで、ｔｅｒｔ-ブチルカルバゼート(４.６７ｇ、３５.３ｍｍｏｌ)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(１２.３ｍｌ、７０.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣に酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。これをフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、化合物２６.２(４.０６ｇ、４２％)を白色固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７７(Ｍ＋１)。
２６.３ 化合物２６.２(２.５７ｇ、９.３ｍｍｏｌ)を、２０ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で３０分間脱保護し、次いで乾固するまでエバポレートした。これの１／３(３ｍｍｏｌ)を、実施例２６.２に記載した手順に従い、Ｂｏｃ-グリシン(５２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ)とカップリングした。化合物２６.３を、茶色の油状物(０.６２ｇ、６２％)として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３４(Ｍ＋１)。
２６.４ 化合物２６.３(５４０ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ)およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(６８０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を、６ｍｌの無水ＴＨＦの中に懸濁させ、６０℃で２時間加熱した。次いで溶媒をエバポレートにより除去し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、化合物２６.４(３８８ｍｇ、７２％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １.４１(ｍ,９Ｈ)４.５１(ｄ,Ｊ＝６.３６Ｈｚ,２Ｈ)７.２７(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,４.４０Ｈｚ,１Ｈ)７.８４(ｔ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)８.３４(ｍ,２Ｈ)８.５１(ｄｄ,Ｊ＝８.３１,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)１２.４４(ｍ,１Ｈ)。
２６.５ 化合物２６.４(３８８ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を、３０分間、２０ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で脱保護し、乾固するまでエバポレートした。それの一部(１８０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を、実施例１５.４にて説明したようにし、最終生成物に導いた。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.９２(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.２２(ｍ,２Ｈ)６.６１(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.１９(ｍ,１Ｈ)７.２６(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,４.８９Ｈｚ,１Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)８.２９(ｍ,２Ｈ)８.３４(ｄｄ,Ｊ＝４.４０,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.４０(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.５１(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,０.９８Ｈｚ,１Ｈ)１０.３２(ｔ,Ｊ＝６.３６Ｈｚ,１Ｈ)１２.４２(ｍ,１Ｈ)。
実施例２７
Figure 2014193887
 ２７.１ これを、Ｎ-Ｃｂｚ-グリシンを使用することを除いて、実施例２６.３のようにして作製した。生成物を、白色固体(４４７ｍｇ、４１％)として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６８(Ｍ＋１)。
２７.２ 化合物２７.１(２８７ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)を８ｍｌの無水アセトニトリルに懸濁させ、塩化ホスホリル(８０μｌ、０.８６ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を７０℃で６時間加熱し、この時点で、さらに塩化ホスホリル(８０μｌ、０.８６ｍｍｏｌ)を加え、反応を一晩進行させた。反応液を冷却し、酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし化合物２７.２(２５０ｍｇ、９０％)を黄色の固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３５０(Ｍ＋１)。
２７.３ 化合物２７.２(１９５ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)を、Ｐａｒｒシェーカ上でＭｅＯＨ中１０％のＰｄ／Ｃを用いて一晩水素化することにより脱保護した。次いで混合物をセライトで濾過した。濾液をエバポレートし黄色固体を得て、この固体を実施例１５.４に従って反応させ化合物２７.３をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.８３(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.２３(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.２０(ｍ,１Ｈ)７.２６(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,４.８９Ｈｚ,１Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)８.２８(ｍ,２Ｈ)８.３８(ｍ,３Ｈ)１０.２２(ｔ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)１２.５６(ｍ,１Ｈ)。
実施例２８
Figure 2014193887
 ２８.１ これは、４-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドを使用することを除いて、実施例２５.２のようにして作製した。生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィに(ＤＣＭ)より精製した(６３％)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３５１(Ｍ)。
２８.２ 化合物２８.１(０.６００グラム、１.７１ｍｍｏｌ)、３-ベンゾニトリルボロン酸(０.１７０グラム、１.１６ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１９８グラム、０.１７１ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.８２７グラム、５.９８ｍｍｏｌ)を、ジメトキシエタン(９７.５ｍｌ)、水(１.８ｍｌ)と混合し、マイクロ波照射によって１３０℃で１０分間加熱した。反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ(２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、化合物２８.２(０.３８６グラム、１.０３ｍｍｏｌ、６０％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３７４(Ｍ＋１)。
２８.３ 化合物２８.２(０.３８６グラム、１.０４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ(６ｍｌ)を加えた。反応液を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで７０℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋１)。このニトリルを、実施例２５.５の手順によってベンジルアミンに変換し、化合物２８.３(０.１４１グラム、０.６３２ｍｍｏｌ、８１％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２４(Ｍ＋１)。
２８.４ これを、化合物２８.３を使用することを除いて実施例２５.６のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ４.５６(ｍ,２Ｈ)５.１０(ｍ,２Ｈ)６.４５(ｍ,１Ｈ)７.１０(ｍ,５Ｈ)７.２９(ｍ,１Ｈ)７.４６(ｍ,１Ｈ)７.５６(ｍ,２Ｈ)７.８９(ｍ,１Ｈ)８.１０(ｍ,１Ｈ)８.１９(ｍ,１Ｈ)８.３８(ｍ,１Ｈ)。
実施例２９
Figure 2014193887
 ２９.１ 塩化アルミニウム(１７.５グラム、１３１ｍｍｏｌ)を窒素下で２００ｍｌの無水ＤＣＭに懸濁させ、７-アザインドール(５.１６ｇ、４３.６ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後に、３-ニトロベンゾイルクロリド(２４.３ｇ、１３１ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いでさらなる塩化アルミニウム(１７.５グラム、１３１ｍｍｏｌ)を加えた。２日後に、反応液を氷水浴中で冷却し、２００ｍｌのＭｅＯＨをゆっくり加えて、大量の白色沈殿を生成させた。これを濾過し、沈殿物を５００ｍｌのＤＣＭ中に再懸濁し、大量の２％のＨＣｌで洗浄した。懸濁液を濾過し、化合物２９.１を白色固体(８.０９ｇ、７２％)として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ７.３３(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,４.８９Ｈｚ,１Ｈ)７.８３(ｔ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)８.２５(ｍ,２Ｈ)８.４０(ｄｄ,Ｊ＝４.８９,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.４４(ｍ,１Ｈ)８.４９(ｍ,１Ｈ)８.５６(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)１２.８４(ｍ,１Ｈ)。
２９.２ 化合物２９.１(５００ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ)を２０ｍｌのＭｅＯＨに懸濁させ、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。これを一晩水素化した(Ｈ２バルーン)。混合物をセライトで濾過し、濾液をエバポレートし化合物２９.２を明黄色の固体(５２０ｍｇ、定量的)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２３８(Ｍ＋１)。
２９.３ これを、実施例１５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ５.２９(ｍ,２Ｈ)６.６９(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,６.３６Ｈｚ,１Ｈ)７.２２(ｍ,１Ｈ)７.３０(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,４.８９Ｈｚ,１Ｈ)７.４８(ｍ,４Ｈ)７.８２(ｄ,Ｊ＝７.３４Ｈｚ,１Ｈ)８.１５(ｄ,Ｊ＝２.９３Ｈｚ,１Ｈ)８.２２(ｍ,１Ｈ)８.３２(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３８(ｄ,Ｊ＝４.４０Ｈｚ,１Ｈ)８.４９(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.５４(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１２.１４(ｍ,１Ｈ)１２.６６(ｍ,１Ｈ)。
実施例３０
Figure 2014193887
 ３０.１ ８ｍｌの無水ジメトキシエタンの１.０Ｍ水素化アルミニウムリチウム(１.７４ｍｌ、１.７４ｍｍｏｌ)の懸濁液を窒素下で氷水浴中で冷却し、塩化アルミニウム(０.４５ｇ、３.３８ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。次いで３０ｍｌの無水ジメトキシエタン中の化合物２９.２(２００ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加えた。約１０分後に、反応液を氷水浴から取り出し、室温まで加温し、２時間撹拌した。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物３０.１(１６２ｍｇ、８６％)を茶色の油状物として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２４(Ｍ＋１)。
３０.２ これを、実施例１５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ ＝４７１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.０５(ｍ,２Ｈ)５.２６(ｍ,２Ｈ)７.０４(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.０９(ｍ,１Ｈ)７.１０(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,１Ｈ)７.２４(ｔ,Ｊ＝７.３４Ｈｚ,１Ｈ)７.４８(ｍ,５Ｈ)７.９８(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)８.２３(ｄ,Ｊ＝４.８９Ｈｚ,１Ｈ)８.２８(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.４５(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１１.７０(ｍ,１Ｈ)１１.９２(ｍ,１Ｈ)。
実施例３１
Figure 2014193887
 ３１.１ Ｎ-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-２-アミノアセトニトリル(４ｇ、２５.６ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのエタノールに溶解し、５０％のヒドロキシルアミン(２.３６ｍｌ、３８.４ｍｍｏｌ)の水溶液を加えた。反応液を一晩８０℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートし、化合物３１.１(４.６２ｇ、９５％)をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １.３７(ｍ,９Ｈ)３.４８(ｄ,Ｊ＝６.３６Ｈｚ,２Ｈ)５.２２(ｍ,２Ｈ)６.９４(ｔ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)８.９７(ｍ,１Ｈ)。
３１.２ 化合物２６.１(０.８１ｇ、５ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨおよびトルエン(１０ｍｌ、１：３)の混合物に懸濁させ、氷水浴中で冷却した。(トリメチルシリル)ジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液(３ｍｌ、６ｍｍｏｌ)を滴下した。次いで反応液を氷水浴から取り出し、室温まで加温し、１時間撹拌した。反応液をエバポレートし、ＤＣＭとともに数回同時エバポレートし化合物３１.２(７８５ｍｇ)を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝１７７(Ｍ＋１)。
３１.３ 化合物３１.１(３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)を、４Å粉末状モレキュラーシーブ(０.８ｇ)を含んでいる１５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。この混合物を３０分間撹拌した。水素化ナトリウム(オイルへの６０％分散物を８４ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ)を加え、混合物を６０℃で２０分間加熱した。反応液を室温に冷却し、無水ＴＨＦ中の化合物３１.２(０.９ｇ、５ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。生成した混合物を還流温度で２２時間加熱し、冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製し、化合物３１.３(２１４ｍｇ、６７％)を白色固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１６(Ｍ＋１)。
３１.４ これを、化合物３１.３から出発して実施例１５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.７１(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.２３(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.２０(ｍ,１Ｈ)７.３１(ｍ,１Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)８.２７(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.４０(ｍ,３Ｈ)８.５２(ｄ,Ｊ＝１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.２２(ｔ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)１２.８３(ｍ,１Ｈ)。
実施例３２
Figure 2014193887
 ３２.１ ４-クロロ-３-ニトロフェノール(Ａｌｄｒｉｃｈ、３.０８グラム、１７.８ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、Ｂｏｃ-２-アミノエチルブロミド(Ｃｈｅｍ-Ｉｍｐｅｘ、３.９４ｇ、１７.６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２.４５ｇ、１７.８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を６０℃で４時間加熱し、次いで１００ｍｌの酢酸エチルを注ぎ、５０ｍｌの水で２回、５０ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄し、ブライン処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を真空中で除去し、黄色油状物(２.２ｇ、４０％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３９(Ｍ＋２３)。
３２.２ 化合物３２.１(０.７ｇ、２.２ｍｍｏｌ)をＮ-(２-アミノエチル)ピロリジン(５.０ｇ、４４ｍｍｏｌ)に溶解し、圧力容器中で９０℃で加熱した。６０時間後に、それを３０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２５ｍｌの０.５Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、ブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中でエバポレートし０.３３ｇの粗混合物を得て、この粗混合物を、溶離剤として７％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて分取薄層クロマトグラフィを使用して精製した。乾燥した物質は、５６ｍｇ(６％収率)の重さだった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３９６(Ｍ＋１)。
３２.３ 化合物３２.２(５６ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を３ｍｌのエタノールに溶解し、パラジウム(活性炭上１０重量％、１５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)を加えた。還元が終了するまで、反応液を２時間Ｈ２バルーンの下で激しく撹拌した。次いで反応液をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去し茶色の固体(５０ｍｇ、９８％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６６(Ｍ＋１)。
３２.４ 化合物３２.４は、実施例１５(１５.３)に記載したのと同じ方法を使用して化合物３２.３から調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３９２(Ｍ＋１)。
３２.５ 化合物３２.４を、実施例１５(１５.４)に記載したのと同じ方法を用いて１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸とカップリングした。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール-Ｄ４)ＴＭｐｐｍ １０.３５(ｂｒｓ,１Ｈ),８.４５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ),８.０２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,Ｊ＝２Ｈｚ),７.３４-７.１７(ｍ,３Ｈ),７.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.７８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.５６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２３(ｓ,２Ｈ),４.２４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ),４.１２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈｚ),３.８０-３.７６(ｍ,４Ｈ),３.６０(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈｚ),３.１５(ｂｒｄ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),２.１６(ｂｒｓ,２Ｈ),２.００(ｂｒｄ,２Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ)。
実施例３３
Figure 2014193887
 ３３.１ 化合物２３.２(１.６１ｇ、１０ｍｍｏｌ)および１,３-ジクロロアセトン(３.８１ｇ、３０ｍｍｏｌ)を窒素下で１１５℃で融解した。融解後、混合物を１時間撹拌した。次いで水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、エバポレートした。生成した残渣およびアジ化ナトリウム(１.９５ｇ、３０ｍｍｏｌ)を３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、反応液を６０℃で９０分間加熱した。次いで反応液に酢酸エチルを注ぎ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。これをクロマトグラフィにより精製し、化合物３３.１(４７０ｍｇ、２０％)をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.４１(ｍ,２Ｈ)７.２６(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,４.４０Ｈｚ,１Ｈ)８.１２(ｍ,１Ｈ)８.１９(ｄ,Ｊ＝２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３５(ｄｄ,Ｊ＝４.８９,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.４５(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,０.９８Ｈｚ,１Ｈ)１２.３９(ｍ,１Ｈ)。
３３.２ 化合物３３.１(４６４ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)をＴＨＦおよび水(１０ｍｌ、４：１)の混合物に溶解し、トリメチルホスフィンの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液(６.７６ｍｌ、６.７６ｍｍｏｌ)をシリンジによって加えた。反応液を室温で４０分間撹拌した。次いでこれをエバポレートし、トルエンとともに２回同時エバポレートし、化合物３３.２(７６５ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)を茶色の油状物として得た。この油状物はさらに精製することなく用いた。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２１５(Ｍ＋１)。
３３.３ これを、実施例１５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.４６(ｄ,Ｊ＝５.３８Ｈｚ,２Ｈ)５.２１(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.１７(ｍ,１Ｈ)７.２４(ｍ,１Ｈ)７.４１(ｍ,２Ｈ)７.９５(ｍ,１Ｈ)８.１６(ｄ,Ｊ＝２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.２３(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３４(ｍ,１Ｈ)８.３９(ｔ,Ｊ＝１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.４８(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.０５(ｄｄ,Ｊ＝１０.２７,４.８９Ｈｚ,１Ｈ)１２.３７(ｍ,１Ｈ)。
実施例３４-実施例３６
Figure 2014193887
 ３４ これは、Ｎ-Ｃｂｚ-グリシンの代わりに、Ｎ-Ｃｂｚ-１-アミノシクロプロパンカルボン酸から出発して化合物２７.３のようにして作製した。
３５ これは、Ｎ-Ｃｂｚ-グリシンの代わりに、Ｎ-Ｃｂｚ-セリンから出発して化合物２７.３のようにして作製した。
３６ これは、Ｎ-Ｃｂｚ-グリシンの２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸から出発し最後に脱保護(ＨＣｌ)をしたことを除いて、化合物２７.３のようにして作製した。
実施例３７-実施例３９
Figure 2014193887
 ３７ これは、カルバモイルメチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの代わりに、(１-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから出発して化合物１４.４のようにして作製した。
３８ これは、カルバモイルメチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの代わりに、(１-カルバモイル-２-ヒドロキシエチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルから出発して化合物１４.４のようにして作製した。
３９ これは、カルバモイルメチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの代わりに(２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-カルバモイル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステルから出発し、最後に水素化分解がを行ったこと以外は化合物１４.４のようにして作製した。
実施例４０
Figure 2014193887
 ４０.１ 化合物４０.１は、化合物８.３の場合と同じ手順を使用して作製した。ピリジン-３-イル-メチルアミンを１-(４-クロロフェニル)-エチルアミンの代わりに用いて化合物４０.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７９(Ｍ＋１)。
４０.２ 化合物４０.１の２ドラムバイアルに、化合物９.１(４２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)および２ｍｌの無水ＴＨＦを加えた。混合物を、均一溶液を形成するために、激しく振盪した。この混合に、ＡｌＭｅ３(０.２ｍｌ、２.０Ｍトルエン溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、６５℃で１６時間振盪した。反応混合物を、１ｍｌのＨＣｌ(４.０Ｍ水溶液)でクエンチした。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製して化合物４０.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５６.９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)ＴＭｐｐｍ １.１-１.５(ｍ,２Ｈ),１.６-１８(ｍ,４Ｈ),３.４０(ｍ,２Ｈ),３.５０(ｍ,２Ｈ),４.１０(ｓ,３Ｈ),５.３０(ｓ,２Ｈ),６.３-６.４(ｍ,１Ｈ),７.３(ｍ,１Ｈ),７.４(ｍ,１Ｈ),７.８-８.０(ｍ,４Ｈ),８.２５(ｓ,１Ｈ),８.３５(ｓ,１Ｈ),８.５０(ｍ,１Ｈ)。
実施例４１
Figure 2014193887
 ４１.１ 化合物４１.１を化合物８.３の場合と同じ手順を使用して作製した。ピリジン-２-イル-メチルアミンを１-(４-クロロフェニル)-エチルアミンの代わりに用いて化合物４１.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７９(Ｍ＋１)。
４１.２ 化合物４１.２を化合物４０.２の場合と同じ手順を使用して作製した。５-クロロ-２-オキソ-１-ピリジン-３-イルメチル-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステルの代わりに５-クロロ-２-オキソ-１-ピリジン-２-イルメチル-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステルを使用して、ＨＰＬＣ(逆相)を用いた精製の後、化合物４１.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５６.９(Ｍ＋１)。
実施例４２
Figure 2014193887
 ４２.１ 化合物４２.１は化合物８.３の場合と同じ手順を使用して作製した。１-(４-クロロフェニル)-エチルアミンの代わりに６-クロロ-ピリジン-３-イル)-メチルアミンを使用して化合物４２.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１３(Ｍ＋１)。
４２.２ 化合物４２.２を化合物４０.２の場合と同じ手順を使用して作製した。５-クロロ-２-オキソ-１-ピリジン-３-イルメチル-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステルの代わりに５-クロロ-１-(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステルを使用し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いた精製の後、化合物４２.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９２(Ｍ＋１)。
実施例４３
Figure 2014193887
 ４３.１ この化合物を、５-ブロモ-ペンタノイルクロリドの代わりにクロロアセチルブロミドを使用したことを除いて、実施例１０.１のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９６(Ｍ＋１)。
４３.２ 化合物４３.１(１.５ｇ、７.６９ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(１.５ｇ、２３ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３８ｍｌ)に溶解し、５０℃で加熱した。３０分後に反応は完結しており、熱源のスイッチを切った。反応混合物を１００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し化合物４３.２(１.５ｇ、９７％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２０２(Ｍ＋１)。
４３.３ 化合物４３.２(１.５ｇ、７.４６ｍｍｏｌ)および１.０Ｍトリメチルホスフィン２６ｍｌを３０ｍｌのＴＨＦおよび７.４ｍｌの水の混合溶媒に加えた。泡が生成し、その後溶液は透明になった。室温で１時間撹拌した後に、溶媒を真空によってエバポレートし、残渣を実施例１９(化合物１９.４)に記載したのと同じ手順を使用してＢｏｃ-グリシンとカップリングするために使用した。溶媒を真空中で除去し、５〜７％のメタノールを含むジクロロメタンを使用してシリカカラムにより残渣を精製し０.６ｇの固体(２５％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３３(Ｍ＋１)。
４３.４ 化合物４３.３(０.５ｇ、１.５ｍｍｏｌ)およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(０.３８ｇ、０.９３ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素下で室温で一晩撹拌した。さらなるＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(０.１６ｇ、０.４ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素下で４０℃で３０分間加熱し、この時点で溶媒を真空によって除去し、５％のメタノールを含むジクロロメタンを使用してシリカカラムにより粗生成物を精製し０.１８ｇの白色固体(３６％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３１(Ｍ＋１)。
４３.５ ＢＯＣの脱保護およびカップリングを、１９.３の代わりに化合物４３.４から出発して実施例１９(化合物１９.４)のようにして実施した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.８２(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)５.２４(ｓ,２Ｈ)６.６２(ｍ,１Ｈ)７.２０(ｍ,２Ｈ)７.４５(ｍ,２Ｈ)７.９１(ｓ,１Ｈ)８.０２(ｓ,１Ｈ),８.２６(ｍ,１Ｈ),８.３０(ｍ,２Ｈ),８.４３(ｍ,１Ｈ),１０.３２(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ),１２.１３(ｓ,１Ｈ)。
実施例４４
Figure 2014193887
 ４４.１ この化合物を、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２００２,６７,７４２４-７４２８に記載されている手順に従って作製した。生成物を水から結晶化し４７％の収率で暗灰色の固体を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１７３(Ｍ＋２３)。
４４.２ 化合物４４.１(２３０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ)および２,６-ジフルオロニトロベンゼン(２５２ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ)を８ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１.６ｍｌのカリウムｔ-ブトキシド１Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。反応液を一晩室温で撹拌し、５０ｍｌのＥｔＯＡＣを注ぎ、２×２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、２５ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、部分的に乾固するまでエバポレートした。固体を５ｍｌの無水ＴＨＦに再懸濁し、濾過して５８ｍｇの黄色の固体を得た。残留する溶液を、１５.５×２.５ｃｍのカラムを使用し、９５：５ ＤＣＭ：メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィにより精製し、さらに４３ｍｇのオフホワイトの固体を得た。これらの両方を合わせ、合計９２ｍｇ(０.３１８ｍｍｏｌ、２１％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９０(Ｍ＋１)。
４４.３ 化合物４４.２(９２ｍｇ、０.３１８ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。これに、湿った１０％Ｐｄ／Ｃ(７６ｍｇ)を加え、水素を含むバルーンの下にこの化合物を２時間置き、その後濾過し、エバポレートして淡いベージュの固体(７９ｍｇ、０.３０５ｍｍｏｌ、９６％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６０(Ｍ＋１)。次いで、これを実施例２１.４にて説明したようにしてピリジノンとカップリングした。最終生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物４４.３を淡黄色の固体(１４ｍｇ、０.０２７６ｍｍｏｌ、９％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０７(Ｍ＋１)。
実施例４５
Figure 2014193887
 ４５.１ ２-ブロモチアゾール-５-カルボン酸メチル(Ｃｏｍｂｉ-ｂｌｏｃｋ ｓ、４.９４ｇ、０.０２３モル)を４５ｍｌのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(８.５ｇ、０.２３モル)を３０分かけてゆっくり加えた。反応は１時間後に完結しており、この時点で溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥し黄色の固体(３.６７ｇ、８６％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９３(Ｍ＋１)。
４５.２ 化合物４５.１(３.６７ｇ、１９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３.０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)を３０ｍｌのジクロロメタンの中に懸濁させ、氷浴中でこれにメタンスルホニルクロリド(１.７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥し４５ｇの固体(８７％収率)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７２(Ｍ＋１)。
４５.３ 化合物４５.２(４.５ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(１.１８ｇ、１８.１ｍｍｏｌ)を２０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥し黄色の油状物(３.５ｇ、９６％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２２０(Ｍ＋１)。この黄色油状物(３.５ｇ、１６.０ｍｍｏｌ)に、３０ｍｌのＴＨＦ、トリフェニルホスフィン(４.２ｇ、１６.０ｍｍｏｌ)および水(０.６ｍｌ、３３.３ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、ｐ-ジオキサン中の４.０Ｍ ＨＣｌ(４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ)を加え、反応液を３０分間撹拌した。沈殿物をガラスフリットで濾過し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。固体を真空オーブン中で１時間乾燥し、明黄色の固体を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９５(Ｍ＋１)。
４５.４ 化合物４５.３(１.０ｇ、４.３５ｍｍｏｌ)および１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸を、過剰なジイソプロピルエチルアミン(３.７８ｍｌ、１６.０ｍｍｏｌ)を使用することを除いて実施例１(化合物１.１)のようにしてカップリングした。反応は１０分以内に完結しており、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を０.５Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥し１.１ｇの固体(６３％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４１(Ｍ＋１)。
４５.５ 化合物４５.４(０.１ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、化合物５７.３(０.０９６ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、２.０Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(０.５ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(１：１)(０.０２２ｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)を２ｍｌのｐ-ジオキサンに溶解し、反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を２〜４％のメタノールを含むジクロロメタンを使用して分取薄層クロマトグラフィにより精製し、白色固体(４５ｍｇ、３２％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６１９(Ｍ＋１)。純粋な固体(４５ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を、還流温度で１時間、２ｍｌのメタノール中で炭酸カリウム(４０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)を使用して脱保護した。溶媒を真空中でエバポレートし、粗生成物を４％メタノールを含むジクロロメタンを使用して分取薄層クロマトグラフィにより精製し、白色固体(１７ｍｇ、５０％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.７１(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.１９(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,２Ｈ)７.４２(ｍ,２Ｈ)７.６８(ｍ,１Ｈ)８.１４(ｍ,１Ｈ)８.２４(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)８.４０(ｍ,１Ｈ)８.４７(ｍ,１Ｈ)１０.０８(ｍ,１Ｈ)１２.２１(ｍ,１Ｈ)。
実施例４６
Figure 2014193887
 ４６.１ Ｎ-Ｂｏｃ保護したセリン(１.３３７ｇ、６.５１ｍｍｏｌ)および５-フルオロ-２-ニトロアニリン(１.０１０ｇ、６.４７ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、これに鉱油中の６０％の水素化ナトリウム(０.５７３ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)を加えた。暗赤色の溶液を周囲温度で一晩混合し、次いで６０℃で１日間加熱した。次いで反応液を乾固するまでエバポレートし、５０ｍｌの水に懸濁し、２×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。(生成物を含む)水層を、１Ｍ ＮａＨＳＯ4で酸性にし、次いで３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。これらの合わせた抽出液を、５０ｍｌのブラインでリンスし、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートし黄色の固体(１.５３９ｇ、７０％)を得た。この固体を、さらに精製することなく使用した。これを２０ｍｌのトルエンおよび３ｍｌのメタノールに溶解し、次いでこれにＴＭＳ-ジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液(３ｍｌ、６ｍｍｏｌ)を加えた。次いで反応液を乾固するまでエバポレートし、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物４６.１(０.５１６ｇ、１.４５ｍｍｏｌ)を３２％の収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３７８(Ｍ＋２３)。
４６.２ 化合物４６.１(０.５１４ｇ、１.４５ｍｍｏｌ)を１５ｍｌのメタノールおよび１５ｍｌのＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、１０％の湿ったＰｄ／Ｃ(０.３１７ｇ)を加え、反応液をバルーンの下で７２時間水素化した。反応液をセライトで濾過し、乾固するまでエバポレートし化合物４６.２を暗黒色のフォーム状物(０.４５１ｇ、１.３９ｍｍｏｌ)として得た。このフォーム状物をさらに精製することなく用いた。ＭＳ ｍ／ｅ＝３４８(Ｍ＋２３)。
４６.３ 化合物４６.２(０.４５１ｇ、１.３９ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１,１'-カルボニルジイミダゾール(０.２４ｇ、１.４８ｍｍｏｌ) を加えた。２時間後に、反応液に５０ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×２５ｍｌの水、２×２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、２５ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートして化合物４６.３を茶色の固体(０.３９７ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)として８２％の収率で得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝３７４(Ｍ＋２３)。
４６.４ 化合物４６.４を、化合物２１.３の代わりに化合物４６.３から出発して実施例２１.４と同様にして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９９(Ｍ＋１)。
実施例４７
Figure 2014193887
 ４７.１ (Ｄ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)-プロピオン酸(３.５０グラム、８.２１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４１ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却し、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４.０６グラム、１０.６７ｍｍｏｌ)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(４.３ｍｌ、２４.６４ｍｍｏｌ)および塩化アンモニウム(０.８７８グラム、１６.４１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを注ぎ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、ｐ-ジオキサン(４１ｍｌ)およびテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)を加え、反応液を５０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(３％のＭｅＯＨを含むジクロロメタン)により精製し、化合物４７.１(２.０４グラム、４.６２ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６４(Ｍ＋Ｎａ)。
４７.２ 化合物４７.１(０.５グラム１.１３ｍｍｏｌ)および化合物１４.１(０.２７１グラム、１.１３ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(６ｍｌ)に溶解し、８０℃で１.５時間加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし化合物４７.２(０.４６５グラム、０.７９９ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８１(Ｍ-Ｂｏｃ)。
４７.３ 化合物４７.２(０.４６５グラム、０.７９９ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ-(２-メルカプトエチル)アミンメチルポリスチレン樹脂(６.２４グラム)を含んでいるねじ蓋樹脂反応器に入れ、次いでＤＢＵ(６０μＬ、０.３９９ｍｍｏｌ)を加えた。反応器を窒素パージし、室温で１.５時間振盪した。樹脂溶液を集め、樹脂をテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、化合物２０.２(０.２１２グラム、０.７９９ｍｍｏｌ)およびＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３３４グラム、０.８７９ｍｍｏｌ)と混合した。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４ｍｌ)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(０.４８７ｍＬ、２.７９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルを注ぎ、０.１ＭのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物４７.３(０.４４０グラム、０.７２５ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６０７(Ｍ＋Ｈ)。
４７.４ 化合物４７.３(０.３４０グラム、０.５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ｍｌ)に溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌ ｐ-ジオキサン溶液(５ｍｌ)を加えた。溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、濃縮した。少量のこの固体(約５０ｍｇ)をジクロロメタン(０.５ｍＬ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(８６μｌ、０.５ｍｍｏｌ)を加え、次いで無水酢酸(９μｌ、０.１ｍｍｏｌ)を加え、この溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し化合物４７.４(０.００８グラム、０.０１５ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝５４９(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.７７(ｓ,３Ｈ)３.５４(ｍ,１Ｈ)３.７８(ｍ,１Ｈ)５.２６(ｄ,Ｊ＝４.８９Ｈｚ,２Ｈ)５.５２(ｍ,１Ｈ)６.６１(ｄｄ,Ｊ＝１３.６９,６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.１５(ｍ,１Ｈ)７.２３(ｍ,１Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)７.７８(ｍ,１Ｈ)８.０２(ｍ,１Ｈ)８.１４(ｍ,１Ｈ)８.２７(ｍ,２Ｈ)８.３９(ｍ,１Ｈ)８.６４(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.４９(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)１１.９９(ｓ,１Ｈ)。
実施例４８
Figure 2014193887
 ４８.１ 化合物１４.１(４.１８グラム、１７.５０ｍｍｏｌ)を、アジ化ナトリウム(１.７１グラム、２６.２５ｍｍｏｌ)と混合し、アセトン(９０ｍｌ)に懸濁させ、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を中程度のフリットガラス漏斗で濾過し、溶媒を除去し、化合物４８.１(３.５０グラム、１７.３９ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ (＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２０２(Ｍ＋Ｈ)。
４８.２ 化合物４８.１(０.３８６グラム、１.９２ｍｍｏｌ)およびパラジウム炭素(５０ミリグラム、ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ湿ったもの)をメタノール(１０ｍｌ)の中に懸濁させ、１２Ｎ ＨＣｌ(０.２４３ｍＬ)を加え、混合物を２０ｐｓｉ(約１３８ｋＰａ)で２時間Ｐａｒｒシェーカに置いた。混合物をセライトで濾過し、ＩＰＡとともに同時エバポレートし、ジエチルエーテルでスラリー化し、濾過し、化合物４８.２を白色ケーキ(２.２２グラム、０.８９５ｍｍｏｌ)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１７６(Ｍ＋Ｈ)。
４８.３ 化合物４８.２(２.２２グラム、８.９５ｍｍｏｌ)、２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-コハク酸４-アリルエステル(２.４４グラム、８.９５ｍｍｏｌ)、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(２.２３グラム、１１.６４ｍｍｏｌ)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(１.７８グラム、１１.６４ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４５ｍｌ)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(８ｍｌ、４４.７５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で１７時間撹拌し、酢酸エチルを注ぎ、０.１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして化合物４８.３(２.９８グラム、６.９２ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３０(Ｍ-Ｂｏｃ)。
４８.４ 化合物４８.３(２.９８グラム、６.９２ｍｍｏｌ)およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬(２.８０グラム、６.９２ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(３５ｍｌ)に溶解し、６０℃で２時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(５％メタノールを含むジクロロメタン)により精製し、化合物４８.４(２.７５グラム、６.４２ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ ＝４２９(Ｍ＋Ｈ)。
４８.５ 化合物４８.４(２.６５グラム、６.１８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３１ｍｌ)に溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌ ｐ-ジオキサン溶液(２０ｍｌ)を加えた。溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、濃縮した。この残渣に、化合物２０.２(１.６４グラム、６.１８ｍｍｏｌ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(２.８２グラム、７.４２ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３１ｍｌ)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(５.２４ｍｌ、３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で３０分間撹拌し、酢酸エチルを注ぎ、０.１ＭのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして化合物４８.５(１.２１グラム、２.１ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５７６(Ｍ＋Ｈ)。
４８.６ 化合物４８.５(１.１６グラム、２.０２ｍｍｏｌ)をメタノール(１０ｍｌ)に溶解し、２.０Ｎ ＬｉＯＨ(２.１２ｍｌ、４.２４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で２時間撹拌し、この時点で１０％ＨＣｌ(１０ｍｌ)を加え、混合物を濃縮し、イソプロピルアルコールとともに同時エバポレートし、(１０％メタノールを含むジクロロメタンに)溶解し、中程度のガラスフリット漏斗で濾過し、濃縮した。この残渣(０.１６グラム、０.３ｍｍｏｌ)を、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(６９ミリグラム、０.３６ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(５５ミリグラム、０.３６ｍｍｏｌ)と混合し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)に溶解させた。メチルアミン(２.０Ｍテトラヒドロフラン溶液)(０.３７５ｍｌ、０.７５ｍｍｏｌ)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(０.２６１ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルを注ぎ、０.１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。この残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物４８.６(３３ミリグラム、０.０５ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４９(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.５３(ｄ,Ｊ＝４.４０Ｈｚ,３Ｈ)２.８８(ｓ,２Ｈ)５.２２(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.６９(ｍ,１Ｈ)６.５９(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,２Ｈ)７.４３(ｍ,２Ｈ)７.８９(ｍ,１Ｈ)７.９８(ｍ,２Ｈ)８.２４(ｍ,２Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)８.３９(ｍ,１Ｈ)１０.５１(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)１２.１２(ｓ,１Ｈ)。
実施例４９
Figure 2014193887
 ４９.１ ジエチル［３メトキシプロ-２エニリデン］マロネート(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)(化合物７.１)を、２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、３,４,５-トリフルオロジフルオロベンジルアミン(０.７４ｇ、４.６のｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結すると、溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去し、化合物４９.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１２(Ｍ＋１)。
４９.２ 粗生成物化合物４９.１を含んでいる２ドラムバイアルに、１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。固体を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２８４(Ｍ＋１)。
４９.３ １００ｍｌの丸底フラスコに、５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の７-アザインドール(１５ｇ、１２７ｍｍｏｌ)を加えた。これにＡｌＣｌ3(３５ｇ、２当量)を加え、室温で３０分間撹拌し、次いで室温でトリクロロアセチルクロリド(２３.４５ｇ、１２８ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。２時間後、反応液を水でクエンチした。固体を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６４(Ｍ＋１)。
４９.４ 化合物４９.３を含んでいる２５０ｍｌの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ(１００ｍｌ)を加え、反応液を撹拌して固体を溶解させた。３０分後に、ＫＯＨ(２０％ 溶液、１.１当量)を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液をＨＣｌ(１.１当量)でクエンチし、酢酸エチルを使用してワークアップした。酢酸エチルを除去して、固体を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１７７(Ｍ＋１)。
４９.５ 丸底フラスコ(５００ｍｌ)に、化合物４９.４のジオキサン溶液(２００ｍｌ)およびｓ-ＢｕＯＨ(２００ｍｌ)を加えた。これに、化合物３１.１(１当量)を加え、ｔ-ＢｕＯＫ(２.２当量)を加えた。反応液を１１０℃で１６時間還流した。反応液を冷却し、沈殿が現れるまで水を加えた。固体を濾過し、ＨＰＬＣで調べた。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１６(Ｍ＋１)。
４９.６ 化合物４９.５(０.４ｍｍｏｌ)、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍｌのＭｅＯＨが入っている１０ドラムバイアルに、６当量のＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を、室温で３時間振盪した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍｌのＤＭＡ(ジメチルアセトアミド)に溶解した。これに、化合物４９.２およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(１.１当量)：２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１-３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。反応液を室温で２時間振盪した。溶媒を、Ｇｅｎｅ Ｖａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し化合物４９.６を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ４.７２(ｓ,２Ｈ),５.２４(ｓ,２Ｈ),６.６３(ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.３-７.４(ｍ,３Ｈ),８.２８(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),８.４１(ｍ,３Ｈ),８.５４(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),１０.２０(ｓ,１Ｈ),１２.８４(ｓ,１Ｈ)。
実施例５０
Figure 2014193887
 ５０.１ 化合物３１.３(０.０６３ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を脱保護し、実施例１９.４にて説明したようにして、２ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中で１-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３- カルボン酸(ＡＳＤＩ-Ｉｎｔｅｒ、０.０６６ｇ、０.２ｍｍｏｌ)とカップリングした。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.７０(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)５.３３(ｍ,２Ｈ)７.３０(ｍ,１Ｈ)７.５６(ｍ,２Ｈ),７.７３(ｍ,２Ｈ),８.３２(ｍ,１Ｈ),８.４０(ｍ,１Ｈ),８.５２(ｍ,１Ｈ),８.６６(ｍ,１Ｈ),８.７６(ｍ,１Ｈ)１０.０９(ｍ,１Ｈ)１２.８２(ｓ,１Ｈ)。
実施例５１
Figure 2014193887
 ５１.１ ジエチル［３-メトキシプロ-２-エニリデン］マロネート(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)(化合物７.１)を、２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチルアミン(鏡像異性体の混合物)(０.７４ｇ、４.６のｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結すると、溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去し、化合物５１.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４０(Ｍ＋１)。
５１.２ 粗生成物化合物５１.１を含んでいる２ドラムバイアルに、１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１２(Ｍ＋１)。
５１.３ 化合物４９.５(０.１７ｍｍｏｌ)および２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍｌのＭｅＯＨが入っている１０ドラム-バイアルに、６当量のＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を、室温で３時間振盪した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍｌのＤＭＡに溶解した。これに、化合物５１.２(０.１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(１.１当量)：２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１-３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。反応液を室温で２時間振盪した。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し化合物５１.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ １.４７(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,３Ｈ),２.４３(ｓ,２Ｈ),４.６５(ｓ,２Ｈ),６.２３(ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),６.５７(ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.２-７.３(ｍ,１Ｈ),７.４７(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ),７.６８(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,２Ｈ),８.１１(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),８.３４(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),８.４７(ｓ,１Ｈ),１０.１８(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),１２.７６(ｓ,１Ｈ)。
実施例５２
Figure 2014193887
 ５２.１ ジエチル［３-メトキシプロ-２-エニリデン］マロネート(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)(化合物７.１)を、２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、３-フルオロ-４-トリフルオロメチルジフルオロベンジルアミンアミン(０.７４ｇ、４.６のｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結すると、溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去し、化合物５２.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４４(Ｍ＋１)。
５２.２ 粗生成物化合物５２.１を含んでいる２ドラムバイアルに、１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物は濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１６(Ｍ＋１)。
５２.３ 化合物４９.５(０.１７ｍｍｏｌ)および２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍｌのＭｅＯＨが入っている１０ドラム-バイアルに、６当量のＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を、室温で３時間振盪した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍｌのＤＭＡに溶解した。これに、化合物５２.２(０.１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(１.１当量)：２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１-３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。反応液を室温で２時間振盪した。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し化合物５２.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.６４(ｓ,２Ｈ),５.３０(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.２５(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),７.４３(ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ,１Ｈ),７.７２(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),８.２３(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),８.３-８.４(ｍ,３Ｈ),８.４７(ｓ,１Ｈ),１０.１２(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),１２.７６(ｓ,１Ｈ)。
実施例５３
Figure 2014193887
 ５３.１ ７-アザインドール(１.１８グラム、１０ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下で二硫化炭素(５０ｍＬ)に溶解し、塩化アルミニウム(１０グラム、７５ｍｍｏｌ)を室温で少しずつ加えた。混合物を５０℃に加熱し、無水酢酸(２.９ｍｌ、２１.１６ｍｍｏｌ)を滴下した。反応液を、５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水(５０ｍｌ)でクエンチした。層分離させ、水層を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ(２５ｍＬ)に溶解させ、ヘキサンで洗浄した。溶液を４Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ９まで塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し化合物５３.１(１.０６グラム、６.６２ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１６１(Ｍ＋Ｈ)。
５３.２ 化合物５３.１(１.０グラム、６.２４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(３１ｍｌ)に溶解し、水素化ナトリウム(０.３０２グラム、７.５５ｍｍｏｌ)を室温で少しずつ、少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷浴上で０℃に冷却した。テトラヒドロフラン(５ｍｌ)に溶解したｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(０.９４１グラム、６.２４ｍｍｏｌ)を、０℃で滴下した。１５分後に、反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物５３.２(１.６５グラム、６.０１ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１６１(Ｍ-ＴＢＤＭＳ)。
５３.３ 化合物５３.２(０.５６０グラム、２.０４ｍｍｏｌ)をトルエン(５ｍｌ)に懸濁させ、０℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液(２.２５ｍｌ)を素早く加え、混合物を０℃で２分間撹拌し、この時点で、ＴＨＦ(２ｍｌ)中のクロロカルボニルメチル-カルバミン酸ベンジルエステル(２.０４ｍｍｏｌ、ベンジルオキシカルボニルアミノ-酢酸をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬と反応させることにより調製した)を加えた。氷浴を取り除き、反応液を１分間撹拌し、酢酸(２ｍｌ)を加え、次いでエタノール(１０ｍｌ)を加え、最後にテトラヒドロフラン(３ｍｌ)を加えた。ヒドラジン(１.１ｍｌ、３４.９９ｍｍｏｌ)を加え、反応容器に還流冷却器を取り付け、反応液を３０分間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(５％メタノールを含むジクロロメタン)により精製し、化合物５３.３(９４ミリグラム、０.２０４ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４８(Ｍ-ＴＢＤＭＳ)。
５３.４ 化合物５３.３(０.０９４グラム、０.２０４ｍｍｏｌ)をメタノール(５ｍｌ)に溶解した。ひとすくいのパラジウム炭素(ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ湿ったもの)を加え、次いで４.０Ｍ ＨＣｌ ｐ-ジオキサン(１ｍｌ)を加えた。この混合物を、４０ｐｓｉ(約２７６ｋＰａ)で４８時間Ｐａｒｒシェーカに入れ、セライトで濾過し、濃縮した。この残渣をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)に溶解した化合物２０.２(５４ミリグラム、０.２０４ｍｍｏｌ)、(Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(４７ミリグラム、０.２４５ｍｍｏｌ)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(３８ミリグラム、０.２４５ｍｍｏｌ)と混合し、ジイソプロピルエチルアミン(０.１７８ｍｌ、１.０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物５３.４(２.８ミリグラム、０.００６ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝４６１(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ-ｄ４)δ ｐｐｍ ４.６０(ｓ,２Ｈ)５.１４(ｓ,２Ｈ)６.４９(ｍ,１Ｈ)６.６０(ｍ,１Ｈ)７.１１(ｍ,２Ｈ)７.２３(ｍ,１Ｈ)７.３７(ｍ,１Ｈ)７.８３(ｍ,１Ｈ)７.９６(ｍ,１Ｈ)８.２９(ｍ,１Ｈ)８.４０(ｍ,１Ｈ)８.６９(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例５４
Figure 2014193887
 ５４.１ ジエチル［３メトキシプロ-２-エニリデン］マロネート(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)(化合物７.１)を２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、４-トリフルオロメチルジフルオロベンジルアミンアミン(０.７４ｇ、４.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結すると、溶媒をＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して除去し、化合物５４.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２６(Ｍ＋１)。
５４.２ 粗化合物５４.１を含んでいる２ドラムバイアルに、１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をし、室温で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９８(Ｍ＋１)。
５４.３ 化合物４９.５(０.１７ｍｍｏｌ)および２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍｌのＭｅＯＨが入っている１０ドラムバイアルに、６当量のＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を室温で３時間振盪した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍｌのＤＭＡに溶解した。これに、化合物５４.２(０.１ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(１.１当量)：２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１-３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。反応液を室温で２時間振盪した。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し化合物５４.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.８３(ｓ,２Ｈ),５.４６(ｓ,２Ｈ),６.６９(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.３-７.４(ｍ,１Ｈ),７.６０(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ),７.７６(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ),８.２２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),８.４６(ｓ,２Ｈ),８.５６(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例５５
Figure 2014193887
 ５５.１ Ｄ-フェニルグリシノール(１.０３ｇ、７.５ｍｍｏｌ)を、１０ｍｌのＤＭＦ中で室温で一晩、カップリング剤としての１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド水素化物(１.１５ｇ、６ｍｍｏｌ)および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.９２ｇ、６ｍｍｏｌ)、ならびに塩基としてのＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３.１５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ)を使用して、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(１.５９ｇ、６ｍｍｏｌ、化合物２０.２)とカップリングした。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣に酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。これをフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、化合物５５.１(１.９４ｇ、８４％)を茶色の油状物として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ３.６５(ｍ,２Ｈ)５.０１(ｍ,２Ｈ)５.２３(ｍ,２Ｈ)６.５７(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.２０(ｍ,２Ｈ)７.３０(ｍ,４Ｈ)７.４５(ｍ,２Ｈ)８.２１(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３２(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.２６(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)。
５５.２ 化合物５５.１(１.９３ｇ、５.０２ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム(０.８１ｇ、５.１７ｍｍｏｌ)を加え、次いで５-フルオロ-２-ニトロアニリン(０.２３ｇ、５.７７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液をＮ２下で室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣に酢酸エチルを注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、赤色油状物にまでエバポレートした。これをフラッシュクロマトグラフィを使用して精製し、化合物５５.２(１.３７３ｇ、５３％)を茶色の油状物として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２１(Ｍ＋１)。
５５.３ 化合物５５.２(０.７２ｇ、１.３８ｍｍｏｌ)を２０ｍｌのイソプロピルアルコールおよび１０ｍｌのＭｅＯＨに解し、１Ｎ ＨＣｌ(１３.８ｍｌ、１３.８ｍｍｏｌ)、次いでＺｎ粉(１.８ｇ、２７.７ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後に、１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムおよび８０ｍｌの酢酸エチルを加えた。混合物を激しく撹拌すると、大量の沈殿物が生じた。これをセライトで濾過し、このセライトをさらに酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液の有機層を分離し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、０.７５ｇの化合物５５.３を茶色の油状物として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９１(Ｍ＋１)。
５５.４ 化合物５５.３を、実施例１５.３にて説明したようにして、１,１'-カルボニル-ジイミダゾールと反応させた。化合物５５.４を、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、赤色粉末として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１７(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.２２(ｍ,２Ｈ)５.２３(ｄｄ,Ｊ＝２２.０１,１４.１８Ｈｚ,２Ｈ)５.３７(ｍ,１Ｈ)６.５０(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.１７(ｍ,１Ｈ)７.３７(ｍ,７Ｈ)８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３４(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.４４(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.５１(ｍ,１Ｈ)。
実施例５６
Figure 2014193887
 ５６.１ ７-アザインドール(５.３３ｇ、０.０４５モル)を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、Ｎ-ヨードスクシンイミド(１１.１８ｇ、０.０５０モル)を加えた。白い沈殿物が直ちに生じ、それらをガラスフリットで濾過し、次いで大量のアセトニトリルで洗浄し、一晩真空オーブン中で乾燥した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４６(Ｍ＋１)。
５６.２ ヨード-アザインドール(１１.０ｇ、０.０４５モル)を３００ｍｌのｐ-ジオキサンに溶解し、１０.８ｇのジ-ｔ-ブチルジカーボネート(０.０４９モル)および０.５ｇの４-ジメチルアミノピリジン(０.００４モル)を加えた。反応液を一晩室温で撹拌し、これにより反応は完結した。溶媒を乾固するまでエバポレートし、残渣固体を１００ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し１５ｇの固体を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４５(Ｍ＋１)。
５６.３ Ｂｏｃ-ヨード-アザインドール(化合物５６.２、７.５ｇ、０.０２２モル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６.６ｇ、０.０６５モル)、酢酸カリウム(１２.８ｇ、０.１３モル)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(１：１)(１.７８ｇ、０.００２モル)を、８０ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに溶解し、９０℃で３時間加熱した。溶媒を回転エバポレーションにより除去し、残渣固体をジクロロメタンに溶解させ、１５-２５％酢酸エチルを含むヘキサンを使用してＩＳＣＯカラム精製により精製した(１０％収率)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４５(Ｍ＋１)。
５６.４ １０ドラムバイアルに、ＣＨ3ＣＮ(３ｍｌ)中の３-ブロモベンジルアミン(２ｍｍｏｌ)を加えた。これに、化合物５４.２(２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４当量)およびＤＭＣ(１.１当量、２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリウムクロリド)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により、化合物５６.４を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６６(Ｍ＋１)。
５６.５ 化合物５６.４を含んでいる１０ドラムバイアルに、ＤＭＡ(２ｍｌ)、Ｎａ2ＣＯ3(３当量、２.０Ｍ溶液)、化合物５６.３(１ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)２(３ｍｏｌ％)を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの除去の後、残渣を、１０ドラムバイアルでＭｅＯＨ(３ｍｌ)に溶解し、これにＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液、４当量)を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し化合物５６.５を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ-ｄ-４)ＴＭ ４.６０(ｓ,２Ｈ),５.１４(ｓ,２Ｈ),６.５８(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.１５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.２-７.３(ｍ,２Ｈ),７.３-７.４(ｍ,２Ｈ),７.４３(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｓ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.９５(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),８.２４(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),８.４０(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),８.５５(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例５７
Figure 2014193887
 ５７.１ ７-アザインドール(１８.１８グラム、１５４ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３０８ｍｌ)に溶解し、氷浴上で０℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド(２１.６ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ)を０℃で滴下し、この反応液を一晩かけて周囲温度に加温した。混合物を中程度のフリットガラス漏斗で濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、化合物５７.１(１９.７６グラム、７６.５ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２５９(Ｍ＋Ｈ)。
５７.２ 化合物５７.１(１９.７２グラム、７６.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１５３ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却した。炭酸カリウム(１２.６７グラム、９１.６６ｍｍｏｌ)を加え、次いでＮ-ブロモスクシンイミド(１５グラム、８４.０２)を加えた。反応液を一晩撹拌し、室温に加温し、水(１００ｍｌ)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(３０％ヘキサンを含むジクロロメタン)により精製し、化合物５７.２(４.７グラム、１３.９４ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３７(Ｍ)。
５７.３ 化合物５７.２(４.６３グラム、１３.７３ｍｍｏｌ)をビス(ピナコラト)ジボロン(３.９０グラム、１５.２４ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(４.０７グラム、４１.４６ｍｍｏｌ)、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１.１２グラム、１.３７ｍｍｏｌ)と混合し、テトラヒドロフラン(７０ｍｌ)を加え、混合物を窒素雰囲気下で２１時間還流させた。水(２００ｍｌ)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(０-２％メタノールを含むジクロロメタン) により精製し、化合物５７.３(４.１５グラム、１０.８０ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ (＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８５(Ｍ＋Ｈ)。
５７.４ 化合物５７.３(１.５グラム、３.９ｍｍｏｌ)、２,４-ジクロロ-ピリミジン(０.７５６グラム、５.０７ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.４５１グラム、０.３９ｍｍｏｌ)をジメトキシエタン(２０ｍｌ)に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム(６ｍｌ)を加えた。反応液を脱気し、窒素パージし、２.５時間還流させた。反応液を室温に冷却し、水(５０ｍｌ)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(３％アセトンを含むジクロロメタン)により精製し、化合物５７.４(０.９６０グラム、２.５９ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３７３(Ｍ＋３)。
５７.５ 化合物５７.４(０.４２４グラム、１.１４ｍｍｏｌ)、シアン化亜鉛(０.０７４グラム、０.６２９ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１０９グラム、０.０９４６ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミド(６ｍｌ)中に懸濁させ、１４０℃で４時間、次いで１６０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを注ぎ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(５％アセトンを含むジクロロメタン)により精製し、化合物５７.５(０.１５２グラム、０.４２１ｍｍｏｌ) を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６２(Ｍ＋Ｈ)。
５７.６ 化合物５７.５(０.１グラム、０.２７７ｍｍｏｌ)をトルエン(２ｍｌ)中に懸濁させ、０℃に冷却し、１.０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム(０.３０４ｍｌ)を滴下し、反応液を一晩撹拌し、室温まで加温した。反応液をロシェル塩の飽和水溶液でクエンチし、セライトで濾過し、層分離させ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)に溶解した１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(７３ミリグラム、０.２７７ｍｍｏｌ)、Ｎ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩(６４ミリグラム、０.３３２ｍｍｏｌ)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(５１ミリグラム、０.３３２ｍｍｏｌ)と混合し、ジイソプロピルエチルアミン(０.２４１ｍｌ、１.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し化合物５７.６(９０.７ミリグラム、０.１４８ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６１３(Ｍ＋Ｈ)。
５７.７ 化合物５７.６(０.０９１グラム、０.１４８ｍｍｏｌ)をメタノール(１ｍｌＬ)に溶解し、炭酸カリウム(０.１０２グラム、０.７４０ｍｍｏｌ)を加え、反応液を３０分間還流させた。メタノールを除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５７.７(６ミリグラム、０.０１２７ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７３(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ４.７７(ｄ,Ｊ＝５.３８Ｈｚ,２Ｈ)５.３０(ｓ,２Ｈ)６.６２(ｍ,１Ｈ)６.７９(ｍ,１Ｈ)７.２３(ｍ,１Ｈ)７.４３(ｍ,２Ｈ)７.８４(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)８.２０(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)８.４２(ｍ,１Ｈ)８.６３(ｍ,２Ｈ)８.８３(ｍ,１Ｈ)１０.４７(ｍ,１Ｈ)１２.４３(ｓ,１Ｈ)。
実施例５８
Figure 2014193887
 ５８.１ 窒素下の２０ｍｌの無水ＴＨＦ中のＢｏｃ-４-フルオロ-Ｄ-フェニルグリシン(１.０８ｇ、４ｍｍｏｌ)の溶液を-３０℃に冷却した。Ｎ-メチルモルホリン(０.４４ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を加え、次いでイソブチルクロロホルメート(０.５２ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を滴下した。１０分後に、ＮａＢＨ４(０.４６ｇ、１２ｍｍｏｌ)を加え、次いで直ぐに１ｍｌのＨ２Ｏを加えた。反応液を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、１Ｎ硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、エバポレートして無色油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物５８.１(０.９２７ｇ、９１％)を無色油状物として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７８(Ｍ＋２３)。
５８.２ 化合物５８.２を、出発原料として化合物５５.１の代わりに化合物５８.１を使用して化合物５５.２と同様にして調製した。生成物は黄色の固体(０.５ｇ、３５％)であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４１４(Ｍ＋２３)。
５８.３ 化合物５８.３は、化合物５５.２の代わりに化合物５８.２から出発したこと以外は実施例５５.３にて説明したのと同じ方法を使用して、化合物５８.２から作製した。生成物は黄色の固体(０.５ｇ)であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８４(Ｍ＋２３)。
５８.４ これは、化合物５５.３の代わりに化合物５８.３を用いて、実施例５５.４に記載したのと同じ方法により調製した。生成物は黄色の油状物(０.３５ｇ、７１％) であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３２(Ｍ-Ｂｏｃ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １.３６(ｍ,９Ｈ)３.９７(ｍ,２Ｈ)４.８６(ｍ,１Ｈ)６.４７(ｍ,２Ｈ)６.７６(ｍ,１Ｈ)７.１５(ｔ,Ｊ＝８.８０Ｈｚ,２Ｈ)７.４１(ｄｄ,Ｊ＝８.８０,５.８７Ｈｚ,２Ｈ)７.５５(ｄ,Ｊ＝８.８０Ｈｚ,１Ｈ)１０.３６(ｍ,１Ｈ)１０.４７(ｍ,１Ｈ)。
５８.５ 化合物５８.４(０.３４ｇ、０.８７８ｍｍｏｌ)を、４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で３０分間脱保護し、次いで乾固するまでエバポレートした。残渣の半分(０.４４ｍｍｏｌ)を、実施例５５.１にて説明したようにして、化合物２０.２とカップリングした。フラッシュクロマトグラフィによる精製の後に、最終生成物をオフホワイトの粉末として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.２２(ｍ,３Ｈ)５.２３(ｄｄ,Ｊ＝２２.９９,１４.６７Ｈｚ,２Ｈ)５.３７(ｍ,１Ｈ)６.５１(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７６(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.１７(ｍ,３Ｈ)７.４３(ｍ,４Ｈ)８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３５(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.４４(ｍ,２Ｈ)。
実施例５９
Figure 2014193887
 ５９.１ これは、化合物２０.２の代わりに１-(４-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(化合物４９.２)を用いて、実施例５８.５に記載したのと同じ方法で作製した。最終生成物はオフホワイトの粉末であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５６７(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.２２(ｍ,２Ｈ)５.３５(ｍ,３Ｈ) ６.４９(ｍ,２Ｈ)６.６１(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.１７(ｔ,Ｊ＝８.８０Ｈｚ,２Ｈ)７.４７(ｍ,４Ｈ)７.７２(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,２Ｈ)８.２４(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.３８(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)１０.４０(ｍ,２Ｈ)１０.５１(ｍ,１Ｈ)。
実施例６０
Figure 2014193887
 ６０.１ この化合物は、２,４-ジクロロ-ピリミジンの代わりに４,６-ジクロロ-ピリミジンを使用したことを除いて、実施例５７.４に記載した手順に従って合成した(６２％)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３７３(Ｍ＋３)。
６０.２ この化合物は、化合物５７.４の代わりに化合物６０.１を使用したことを除いて実施例５７.５に記載した手順に従って合成した(１１％)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６２(Ｍ＋Ｈ)。
６０.３ この化合物は、化合物５７.５の代わりに化合物６０.２を使用したことを除いて実施例５７.６に記載した手順に従って合成した(１４％)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６１３(Ｍ＋Ｈ)。
６０.４ この化合物は、化合物５７.６(１１％)の代わりに化合物６０.３を使用したことを除いて実施例５７.７に記載した手順に従って合成した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７３(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ-ｄ４)δ ｐｐｍ ４.６７(ｓ,２Ｈ)５.２１(ｓ,２Ｈ)６.５１(ｍ,１Ｈ)７.１５(ｍ,２Ｈ)７.２２(ｍ,１Ｈ)７.２９(ｍ,１Ｈ)７.８３(ｍ,１Ｈ)８.００(ｍ,１Ｈ)８.２５(ｍ,１Ｈ)８.３４(ｍ,１Ｈ)８.４０(ｍ,１Ｈ)８.８５(ｍ,１Ｈ)８.９９(ｓ,１Ｈ)。
実施例６１
Figure 2014193887
 ６１.１ １０ドラムバイアルに、ＣＨ3ＣＮ(３ｍｌ)中の３-ブロモベンジルアミン(２ｍｍｏｌ)を加えた。これに、化合物４９.２(２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(４当量)およびＤＭＣ(１.１当量、２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリウムクロリド)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥＡで抽出した。溶媒の除去により化合物６１.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５２(Ｍ＋１)。
６１.２ 化合物６１.１を含んでいる１０ドラムバイアルに、ＤＭＡ(２ｍｌ)、Ｎａ2ＣＯ3(３当量、２.０Ｍ溶液)、化合物５７.３(１ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)２(３ｍｏｌ％)を加えた。反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥＡで抽出した。ＥＡの除去の後、残渣を、１０ドラムバイアルのＭｅＯＨ(３ｍｌ)に溶解し、これにＫ2ＣＯ3(４当量)を加え、１００℃で２-３時間加熱した。室温に冷却すると、化合物が反応溶液から析出した。固体を濾過し、Ｋ2ＣＯ3を取り除くため水で洗浄した。化合物６１.２を乾燥し、ＨＰＬＣおよびＮＭＲを用いて純度を点検した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.５８(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),６.６１(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.０-７.１(ｍ,１Ｈ),７.１９(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ),７.３-７.４(ｍ,２Ｈ),７.３９(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.５９(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),７.８５(ｓ,１Ｈ),８.２-８.３(ｍ,３Ｈ),８.４１(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),１０.０５(ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),１１.９２(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)。
実施例６２
Figure 2014193887
 ６２.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド。
３-ヨード-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。
１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(２.００ｇ、０.０１６９モル、Ａｌｄｒｉ ｃｈ)をピリジン(１７ｍＬ、０.２１モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解し、氷浴で冷却した。一塩化ヨウ素の１.００Ｍ塩化メチレン溶液(１８.６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ)を５分間かけて加えた。１５分後に冷却浴槽を取り除き、さらに３０分後に、溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、１Ｎ塩化水素および１Ｎ水酸化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この物質を１,４-ジオキサン(８５ｍＬ、１.１モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(４.０７ｇ、０.０１８６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および４-ジメチルアミノピリジン(０.２１６ｇ、０.００１７７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)で処理した。混合物を室温で３日間撹拌した。過剰のジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートを、Ｎ,Ｎ-ジメチル-１,２-エタンジアミン(１.７ｍＬ、０.０１５モル)の添加により破壊した。３０分間撹拌した後に、溶液を乾固するまでエバポレートし、酢酸エチルに取り込み、希ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製の後、２.０３ｇ(３５％)の収率で標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５.０１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭｐｐｍ ８.５２７(ｄｄ,Ｊ＝４.８,１.５Ｈｚ,１Ｈ)７.７９６(ｓ,１Ｈ)７.７１７(ｄｄ,Ｊ＝７.９,１.５Ｈｚ,１Ｈ)７.２７６(ｄｄ,Ｊ＝７.９,４.８Ｈｚ,１Ｈ)１.６７１(ｓ,９Ｈ)。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５０(３：１ ヘキサン／酢酸エチル中)。
３-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。
３-ヨード-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(４９０ｍｇ、０.００１４２モル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.１１ｇ、０.００４３６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)、酢酸カリウム(０.８６ｇ、０.００８７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(０.１１７ｇ、０.０００１４３モル、Ｓｔｒｅｍ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(８ｍＬ、０.１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)に溶解した。反応液を、封管中で、８０℃で２.５時間加熱した。反応液を乾固するまでエバポレートし、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物(２３４ｍｇ、４８％)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５.２４(Ｍ ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭｐｐｍ ８.４７８(ｄｄ,Ｊ＝４.６,１.５Ｈｚ,１Ｈ)８.２３４(ｄｄ,Ｊ＝７.７,１.７Ｈｚ,１Ｈ)８.０３１(ｓ,１Ｈ)７.１９１(ｄｄ,Ｊ＝７.９,４.８Ｈｚ,１Ｈ)１.６４４(ｓ,９Ｈ),１.３５２(ｓ,１２Ｈ)。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４３(３：１ ヘキサン／酢酸エチル中)。
［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル。
バイアル中で、(５-ブロモ-チオフェン-２-イルメチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１１５ｍｇ、０.０００３９４モル、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ)、３-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１１９ｍｇ、０.０００３４６モル)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(２８ｍｇ、０.００００３４モル、Ｓｔｒｅｍ)を、１,４-ジオキサン(６.０ｍＬ、０.０７７モル、Ａｃｒｏｓ)中に溶解した。これに、水(１.５ｍＬ)中の２.０Ｍ炭酸ナトリウムを加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＤＭＳＯに取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を３３.４ｍｇの収率(２２％)でＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０.１５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭｐｐｍ １３.９１９(ｓ,１Ｈ)８.７０３(ｄｄ,Ｊ＝７.９,１.１Ｈｚ,１Ｈ)８.２４６(ｄｄ,Ｊ＝５.７,１.０Ｈｚ,１Ｈ)７.６７６(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)７.４６４(ｄｄ,Ｊ＝７.９,５.８Ｈｚ,１Ｈ)７.１１１(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)６.９８５(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)４.９８１(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)４.５０８(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)１.４８５(ｓ,９Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド。
［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３３.４ｍｇ、０.０００１０１モル)を塩化メチレン(２.０ｍＬ、０.０３１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)およびトリフルオロ酢酸(２.０ｍＬ、０.０２６モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を室温で３０分間撹拌した。反応液を乾固するまで濃縮した。
残渣および１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(３２ｍｇ、０.０００１２モル)およびＨＡＴＵ(５４ｍｇ、０.０００１４モル、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２.０ｍＬ、０.０２６モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(８８μＬ、０.０００５０モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をＤＭＳＯに取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を３５ｍｇの収率(５８％)でＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７.０９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １１.９３３(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)１０.０５３(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)８.３９９(ｄｄ,Ｊ＝７.５,２.５Ｈｚ,１Ｈ)８.３８７(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)８.２９８-８.１８８(ｍ,３Ｈ)７.７８２(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)７.５３３-７.３３４(ｍ,３Ｈ)７.２５０-７.１２２(ｍ,３Ｈ)７.００８(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５７(ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)６.５９４(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)５.２８０(ｓ,１Ｈ)５.１９５(ｓ,２Ｈ)４.６６９(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例６３
Figure 2014193887
 ６３.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［６-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ピリジン-２-イルメチル］-アミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(６-ブロモ-ピリジン-２-イルメチル)-アミド
Ｃ-(６-ブロモ-ピリジン-２-イル)-メチルアミン・ＨＣｌ(８.０Ｅ１ｍｇ、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ)、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(１０１ｍｇ、０.０００３８１モル)およびＨＡＴＵ(１６４ｍｇ、０.０００４３１モル、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２.０ｍＬ、０.０２６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)に溶解した。これに、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(２８０μＬ、０.００１６１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をエバポレートした。残渣をＤＭＦに取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を１００ｍｇ(５１％)の収率でＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３４.０７(Ｍ＋１)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［６-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ピリジン-２-イルメチル］-アミド
バイアル中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(６-ブロモ-ピリジン-２-イルメチル)-アミド(１.００Ｅ２ｍｇ、０.０００２３０モル)、３-(４,４,５,５-テトラメチル-［１,３,２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６８ｍｇ、０.０００２０モル)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(１８ｍｇ、０.００００２２モル、Ｓｔｒｅｍ)を、１,４-ジオキサン(４.０ｍＬ、０.０５１モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、水(１.０ｍＬ)中の２.０Ｍの炭酸ナトリウムを加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で４時間加熱した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＤＭＦに取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を２１.０ｍｇの収率(１５％)でビスＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２.４０(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １２.１８１(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)１０.４０３(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)８.８７７(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)８.４１７(ｄｄ,Ｊ＝７.１,１.９Ｈｚ,１Ｈ)８.３６０(ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)８-２９０-８.２０３(ｍ,２Ｈ)７.８３９-７.４７５(ｍ,２Ｈ)７.４９８-７.３０８(ｍ,２Ｈ)７.２２８-７.１２５(ｍ,２Ｈ)６.９６７(ｄｄ,Ｊ＝７.９,４.７Ｈｚ,１Ｈ)６.６０７(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.２５８(ｓ,２Ｈ)４.７１８(ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例６４
Figure 2014193887
 ６４.１ ３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸
(３-アミノメチルフェニル)ボロン酸、ＨＣｌ(２.１４ｇ、０.０１４２モル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ)をピリジン(２３ｍＬ、０.２８モル、Ａｃｒｏｓ)と１時間混合し、その後、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４.０Ｅ１ｍＬ、０.５２モル、Ａｃｒｏｓ)中の１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２.５１ｇ、０.００９４６モル)の溶液およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(５.４ｇ、０.０１４モル、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ)を加えた。反応液を一晩撹拌した。反応液を乾固するまでエバポレートし、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤として０-５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製し、次いで溶離剤として０-１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して再精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして標題化合物を２.１８ｇの収率(５８％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９８.９９(Ｍ＋１)。４.７３４-４.５８０(ｍ、２Ｈ)1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭｐｐｍ １０.１０２(ｍ,１Ｈ)８.５５５(ｄｄ,Ｊ＝７.１,２.２Ｈｚ,１Ｈ)７.８０６-７.２９４(ｍ,４Ｈ)７.１１９(ｍ,２Ｈ)７.００７(ｍ,１Ｈ)６.４４７(ｔ,Ｊ＝７.０５Ｈｚ,１Ｈ)５.４８８(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)５.１２０(ｓ,２Ｈ)４.７３４-４.５８０(ｍ,２Ｈ)。
実施例６５
Figure 2014193887
 ６５.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
チオフェン-２-メタンアミド(０.５６２ｇ、０.００４９６モル、Ａｃｒｏｓ)および１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(１.３２ｇ、０.００４９６モル)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(２.０８ｇ、０.００５４６モル、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ ｓｔｅｍｓ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１５.０ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４.３２ｍＬ、０.０２４８モル、Ａｃｒｏｓ)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を乾固するまでエバポレートし、次いで５％のクエン酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして１.０４ｇの収率で生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１.０６ Ｍ＋Ｈ。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(チオフェン-２-イルメチル)-アミド(１.０４ｇ、０.００２８８モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５０.ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド(０.５６６ｇ、０.００３１８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。反応液を７５分間撹拌した。反応液をエバポレートし、次いで塩化メチレンに取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで５％のクエン酸で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し粗生成物を得た。残渣を塩化メチレンに溶解し、ヘキサン／酢酸エチル(１：１ ヘキサン／酢酸エチル中Ｒｆ＝０.２５)を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、生成物(１.１２ｇ)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８.９ ０／４４１.２８ Ｍ＋Ｈ。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(５-ブロモ-チオフェン-２-イルメチル)-アミド(６１４ｍｇ、０.００１４０モル)およびビス(ピナコラト)ジボロン(１.７７ｇ、０.００６９９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および酢酸カリウム(８３０ｍｇ、０.００８４６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(１.２０Ｅ２ ｍｇ、０.０００１４７モル、Ｓｔｒｅｍ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を封管中で８０℃に加熱した。６０分後に、反応液をエバポレートし、ＤＣＭに取り込み、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。生成物をジクロロメタンに取り込み、ヘキサン／酢酸エチル(酢酸エチル中のＲｆ＝０.６７)を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、６５０ｍｇの収率で生成物を得た。ＭＳ ４８７.３３ Ｍ＋Ｈ。生成物は、加水分解した生成物(ボロン酸)をいくらか含んでいた。
実施例６６
Figure 2014193887
 ６６.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
丸底フラスコに２-クロロ-ピリジン-３-カルボアルデヒド(５.２０ｇ、０.０３６７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)およびヒドラジン水和物(１.０Ｅ１ ｍＬ、０.２０モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を還流温度で２４時間加熱した。溶媒および過剰なヒドラジンを減圧下で除去した。生成物を熱ベンゼンに取り込み、濾過し、室温で冷却し、次いで冷蔵庫中で冷却した。３０分後に、生成物を濾過した。濾液を２回濾過し、濾液をエバポレートし、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を２２５ｍｇの収率(５％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝１２０.０２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭｐｐｍ １３.２３５(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)８.６６５(ｄｄ,Ｊ＝４.６,１.６Ｈｚ,１Ｈ)８.１７０(ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ)８.１４２(ｓ,１Ｈ).７.１９２(ｄｄ,Ｊ＝８.０,４.４Ｈｚ,１Ｈ)。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２６(ヘキサン／酢酸エチル１：１中)。
１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン(０.２２５ｇ、０.００１８９モル)をピリジン(２.０ｍＬ、０.０２５モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解し、氷浴において、冷却した。一塩化ヨウ素の１.００Ｍ塩化メチレン溶液(２.１ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ)を５分間かけて加えた。１５分後に冷却浴槽を取り除き、さらに３０分後に、溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、１Ｎ塩化水素および１Ｎ水酸化ナトリウムで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦに取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を５５.５ｍｇの収率(８％)でＴＦＡ塩として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４５.８７(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １４.０７０(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)８.５６４(ｄｄ,Ｊ＝４.５,１.６Ｈｚ,１Ｈ)７.９１７(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)７.２５３(ｄｄ,Ｊ＝８.１,４.５Ｈｚ,１Ｈ)。
バイアル中で、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸(６２ｍｇ、０.０００１６モル)、３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン(３.０Ｅ１ ｍｇ、０.０００１２モル)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタン(１：１)との錯体)(１５ｍｇ、０.００００１８モル、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(３.０ｍＬ、０.０３８モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液(０.７５ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で７５分間加熱した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＤＭＦに取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を２５.８ｍｇの収率(３６％)でＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２.３８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １３.８０１(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)１０.１０９(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)８.５７３-８.５３６(ｍ,２Ｈ)８.４０１(ｄｄ,Ｊ＝７.２,２.２Ｈｚ,１Ｈ)８.２３０(ｄｄ,Ｊ＝６.７,２.２Ｈｚ,１Ｈ)７.９７７(ｍ,１Ｈ)７.８９６(ｄｔ,Ｊ＝７.８,１.４Ｈｚ,１Ｈ)７.５０４-７.３４２(ｍ,４Ｈ)７.２３４(ｍ,１Ｈ)７.１５７(ｍ,１Ｈ)６.９５４(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.２０６(ｓ,２Ｈ)４.６１８(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例６７
Figure 2014193887
 ６７.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
丸底フラスコで、３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン(０.６９９ｇ、０.００２８５モル)をテトラヒドロフラン(７.５ｍＬ、０.０９２モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を０℃に冷却し、鉱油中６０％の水素化ナトリウム(１５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。激しい泡立ちが起こった。反応液を室温で１０分間撹拌し、そして０℃に冷却した。［β-(トリメチルシリル)エトキシ］メチルクロリド(６.０Ｅ２ μＬ、０.００３４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、塩化メチレンに溶解し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、０.３５１ｇの標題化合物(３３％)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３７６.１４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭ ｐｐｍ８.６０６(ｄ,Ｊ＝４.５Ｈｚ,１Ｈ)７.８３４(ｄ,Ｊ＝７.９,１Ｈ)７.２３０(ｄｄ,Ｊ＝８.３,４.９Ｈｚ,１Ｈ)５.８５９(ｓ,２Ｈ)３.６６５(ｔ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)０.９３２(ｔ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)-０.０５３(ｓ,９Ｈ)。
バイアル中で、５-シアノチオフェン-２-ボロン酸(５０ｍｇ、０.０００３３モル、Ｒｙｓｃｏｒ)、３-ヨード-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｂ］ピリジン(１０１ｍｇ、０.０００２６９モル)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(２３ｍｇ、０.００００２８モル、Ｓｔｒｅｍ)を、１,４-ジオキサン(６.０ｍＬ、０.０７７モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.５ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で９０分間加熱した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＤＣＭに取り込み、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を３２ｍｇの収率(３３％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７.１７(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭｐｐｍ８.６５６(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)８.３０４(ｄ,Ｊ＝８.０,１Ｈ)７.６８３(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)７.６１０(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,１Ｈ)７.３１５(ｄｄ,Ｊ＝８.３,４.５Ｈｚ)５.９１７(ｓ,２Ｈ)３.７１４(ｔ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)０.９５９(ｔ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２Ｈ)-０.０４５(ｓ,９Ｈ)。Ｒｆ＝０.３０(３：１ ヘキサン／酢酸エチル中)。
丸底フラスコ中で、５-［１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ -ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル］-チオフェン-２-カルボニトリル(３２ｍｇ、０.００００９０モル)をエタノール(０.５０ｍＬ、０.００８６モル、Ｆｉｓｈｅｒ)に溶解させた。これに２.５０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(０.５０ｍＬ)を加え、混合物を０℃に冷却した。ニッケル-アルミニウム合金(１：１、ニッケル：アルミニウム、１８８ｍｇ、Ｆｌｕｋａ)を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。溶媒をエバポレートし、残渣を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮し、標題化合物を２３ｍｇの収率(粗生成物)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１.５３(Ｍ＋１)。
Ｃ-｛５-［１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル］-チオフェン-２-イル｝-メチルアミン(２３ｍｇ、０.００００６４モル)、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(２.０Ｅ１ ｍｇ、０.００００７５モル)およびＨＡＴＵ(４４ｍｇ、０.０００１２モル、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ ｍｓ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１.２５ｍＬ、０.０１６１モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(５６μＬ、０.０００３２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を５％クエン酸水溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。分離を促進するために飽和塩化ナトリウムを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし粗生成物として標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０８.３４(Ｍ＋１)。
バイアル中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛５-［１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル］-チオフェン-２-イルメチル｝-アミド(３９ｍｇ、０.００００６４モル)をテトラヒドロフラン(１. ０ｍＬ、０.０１２モル、Ａｃｒｏｓ)およびテトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリドの１.００Ｍ テトラヒドロフラン(１.０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ)に溶解した。反応液を６０℃で１時間撹拌した。さらなる１.０ｍＬのＴＢＡＦ溶液(新ロット、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を７０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳでは、いずれの添加後も、生成物の証拠は示されなかった。反応液をエバポレートし、次いでエタノール(３.０ｍＬ、０.０５１モル、フィッシャー)に取り込んだ。これに、１２Ｍ塩化水素水(３.０ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)およびさらなるエタノール(３.０ｍＬ)を加え、反応液を９０℃で２.５時間加熱した。反応液を乾固するまでエバポレートし、ＤＭＦ に取り込み、分取ＨＰＬＣにより精製し、８.４ｍｇ(３ステップで１６％)の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８.０２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １３.７０９(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)１０.０９６(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)８.５５２(ｄｄ,Ｊ＝２.９,１.５Ｈｚ,１Ｈ) ８.５３２(ｍ,１Ｈ)８.４０２(ｄｄ,Ｊ＝７.２,２.２Ｈｚ,１Ｈ)７.６１９(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)７.４７９-７.３４９(ｍ,２Ｈ)７.２６６(ｄｄ,Ｊ＝８.０,４.６Ｈｚ,１Ｈ)７.１６１(ｍ,１Ｈ)７.０８６(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)６.５９７(ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)５.２０１(ｓ,２Ｈ)４.６９８(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例６８
Figure 2014193887
 ６８.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボニトリル(５０５ｍｇ、０.００３５３モル、Ａｄｅｓｉｓ)をピリジン(５.００ｍＬ、０.０６１８モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化メチレン中の１.００Ｍの一塩化ヨウ素(３.８８ｍＬ、０.００３８８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を反応液にゆっくり滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。５ｍＬのピリジン(５.００ｍＬ、０.０６１８モル、Ａｃｒｏｓ)を加え、撹拌を容易にすると、その１５分後に反応が完結した。反応液を乾固するまでエバポレートした。
粗３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボニトリル(０.００３５３モル)を塩化メチレン(２５ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)中でスラリー化した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド(４９５μＬ、０.００３８８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)、４-ジメチルアミノピリジン(４８ｍｇ、０.０００３９モル)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３.０７ｍＬ、０.０１７６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を室温で撹拌した。６０分後に、反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
残渣を酢酸エチル／Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに取り込み、シリカゲルにロードし、エバポレートした。サンプルをシリカゲルクロマトグラフィ(溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用した)により精製し、Ｎ保護した生成物を１.１５８ｇの収率(８０％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９.８７ Ｍ＋Ｈ。
バイアル中で、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸(２０５ｍｇ、０.５１５ｍｍｏｌ)および１-ベンゼンスルホニル-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボニトリル(２５３ｍｇ、０.６１８ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(４７ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(６.４０ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.６ｍＬ、０.００３２モル)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で７５分間加熱した。冷却後、反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし粗生成物を得た。
粗生成物を塩化メチレンに取り込み、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ(溶離剤として、ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、生成物を２５６ｍｇの収率(７８％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６３５.９８ Ｍ＋Ｈ。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(１２８ｍｇ、０.０００２０１モル)をメタノール(４.５ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)および水(１.５ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)に溶解した。これに、炭酸カリウム(１２９ｍｇ、０.０００９３３モル、Ｆｉｓｈｅｒ)を加え、反応液を還流温度で１時間加熱した。反応液をエバポレートし、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに取り込み、ＴＦＡ(２００μＬ)で中和し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィにより精製し生成物を２６.９ｍｇの収率(２２％)で得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.５８２(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)１０.０７８(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ)８.８０４(ｓ,１Ｈ)８.６４８(ｓ,１Ｈ)８.４０５(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)８.２２４(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,１Ｈ)８.０９８(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)７.７５０(ｓ,１Ｈ)７.６３９(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)７.４７０-７.３３４(ｍ,３Ｈ)７.２３６(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ)７.１８３-７.１２８(ｍ,１Ｈ)６.５８９(ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)５.２１２(ｓ,２Ｈ)４.５９６(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６.０２Ｍ＋Ｈ。
実施例６９
Figure 2014193887
 ６９.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ヒドロキシメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ヒドロキシメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)-メタノールを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １１.９３５(ｓ,１Ｈ)１０.０７２(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)８.４０２(ｄｄ,Ｊ＝７.４,２.０Ｈｚ,１Ｈ)８.２６９-８.２２８(ｍ,２Ｈ)８.２２１(ｄｄ,Ｊ＝６.７,２.０Ｈｚ,１Ｈ)７.８４８(ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)７.６７９(ｓ,１Ｈ)７.５９４(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ)７.４６４-７.３３２(ｍ,３Ｈ)７.１９３(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ)７.１７５-７.１２０(ｍ,１Ｈ)６.５８９(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.１９８(ｓ,２Ｈ)４.６１０-４.５４９(ｍ,４Ｈ)。ＭＳｍ／ｚ＝５０１.２１Ｍ＋Ｈ。
ヨウ素化に先立って(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)-メタノールをＴＢＳエーテルとして保護した。
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン
１口丸底フラスコ中で、(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)-メタノール(０.５０６ｇ、０.００３４２モル、Ａｄｅｓｉｓ)およびｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド(５７５ｍｇ、０.００３８１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および１Ｈ-イミダゾール(３５５ｍｇ、０.００５２１モル、Ｆｌｕｋａ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２.０Ｅ１ ｍＬ、０.２５モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。次いで水層を塩化メチレンで抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに取り込み、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用する(１：１ ヘキサン／酢酸エチル中でＲｆ＝０.５２)シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、生成物を４７８ｍｇの収率(５３％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３.１７ Ｍ＋Ｈ。
パラジウム媒介性カップリングの生成物をＴＢＡＦ脱保護に供し、そのあとで炭酸カリウムによる加水分解を行った。
１口丸底フラスコ中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-［１-ベンゼンスルホニル-５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル］-ベンジルアミド(７８ｍｇ、０.０００１０モル)をテトラヒドロフラン(１.００ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)および１.００Ｍ テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液(１.００ｍＬ、０.００１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)に溶解した。反応液を、室温で、撹拌した。２時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして８６ｍｇの粗生成物を得た。この生成物はいくらかの２つの部位で脱保護された生成物を含んでいた。
実施例７０
Figure 2014193887
 ７０.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-フルオロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-フルオロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、５-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ｄ ｐｐｍ １２.５０４(ｓ,１Ｈ)１０.４５７(ｍ,１Ｈ)８.６０９(ｄｄ,Ｊ＝７.３,２.１Ｈｚ,１Ｈ)８.５４１(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ)８.２５９(ｍ,１Ｈ)７.７８８(ｓ,１Ｈ)７.６０５(ｓ,１Ｈ)７.５７６(ｄｄ,Ｊ＝６.５,２.０Ｈｚ,１Ｈ)７.５２２-７.３６６(ｍ,３Ｈ)７.２２１-７.０９４(ｍ,２Ｈ)７.０４４-６.９９３(ｍ,１Ｈ)６.５１７(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.１７８(ｓ,２Ｈ)４.７３９(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９.３３ Ｍ＋Ｈ。
実施例７１
Figure 2014193887
 ７１.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５-フルオロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５-フルオロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを活性化されたホウ素種として、５-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄ ｐｐｍ ８.５７０(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)８.５００(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ)８.２８７(ｓ,１Ｈ)７.７４４(ｓ,１Ｈ)７.５５５(ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,１Ｈ)７.１８６-６.９７２(ｍ,５Ｈ)６.４７８(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)５.１３５(ｓ,２Ｈ)４.７８８(ｓ,２Ｈ)。ＭＳｍ／ｚ＝４９５.２９ Ｍ＋Ｈ。
実施例７２
Figure 2014193887
 ７２.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５-ヒドロキシメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５-ヒドロキシメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを活性化されたホウ素種として、(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)-メタノールを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １１. ８８８(ｓ,１Ｈ)１０.０５２(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)８.４０１(ｄｄ,Ｊ＝７.３,２.１Ｈｚ,１Ｈ)８.２５５-８.２１１(ｍ,２Ｈ)８.１７１(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)７.７８２(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)７.４７２-７.３５０(ｍ,２Ｈ)７.１８１(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ)７.１９２-７.１３１(ｍ,１Ｈ)７.０１７(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ)６.５９４(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.１９３(ｓ,２Ｈ)４.６７２(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)４.６１６(ｓ,２Ｈ)。ＭＳｍ／ｚ＝５０７.３３ Ｍ＋Ｈ。
(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イル)-メタノールを、ヨウ素化に先立ってＴＢＳエーテルとして保護した［条件については、１１３７１-(３、４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ヒドロキシメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを参照］。
パラジウム媒介性カップリングの生成物を、炭酸カリウムに先立って、ＨＣｌ加水分解に供した。
７２.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-ヒドロキシメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
１口丸底フラスコ中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-［１-ベンゼンスルホニル-５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル］-ベンジルアミド(０.１７ｍｍｏｌ、０.０００１７モル)をエタノール(３.００ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)に溶解した。これに、１２Ｍ塩化水素水(１.００ｍＬ、０.０１２モル、Ｆｉｓｈｅｒ)を加え、反応液を１時間室温で撹拌し、次いでエバポレートして粗生成物を得た。
実施例７３
Figure 2014193887
 ７３.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピラジン-７-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピラジン-７-イル)-ベンジルアミドを、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピラジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.２８７(ｓ,１Ｈ)１０.０４０(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ)８.４４８(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)８.４１０-８.３７４(ｍ,１Ｈ)８.３８６(ｄ,Ｊ＝２.９Ｈｚ,１Ｈ)８.２８６(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)８.２２４(ｄｄ,Ｊ＝７.０,２.３Ｈｚ,１Ｈ)８.１８２(ｓ,１Ｈ)８.１０４(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)７.４６２-７.３３７(ｍ,３Ｈ)７.１７０(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)７.１９０-７.１２５(ｍ,１Ｈ)６.５９２(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ)５.１９２(ｓ,２Ｈ)４.５５６(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２.２９ Ｍ＋Ｈ。
実施例７４
Figure 2014193887
 ７４.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピラジン-７-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピラジン-７-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを活性化されたホウ素種として、５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピラジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.２６９(ｓ,１Ｈ)１０.０５９(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)８.４７２(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)８.４０４(ｄｄ,Ｊ＝７.２,２.２Ｈｚ,１Ｈ)８.２９９(ｄ,Ｊ＝２.８Ｈｚ,１Ｈ)８.２５６-８.２１４(ｍ,２Ｈ)７.４９７(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)７.４７１-７.３４７(ｍ,２Ｈ)７.１８２-７.１２７(ｍ,１Ｈ)６.９９３(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)６.５９８(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)５.１９３(ｓ,２Ｈ)４.６７８(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８.０９ Ｍ＋Ｈ。
実施例７５
Figure 2014193887
 ７５.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸
明記した点を除き、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸を、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸メチルエステルを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.３１２(ｍ,１Ｈ)１０.０７８(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)８.８２９(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)８.７０９(ｄ,Ｊ＝１.８Ｈｚ,１Ｈ)８.４００(ｄｄ,Ｊ＝７.４,２.２Ｈｚ,１Ｈ)８.２１１(ｄｄ,Ｊ＝６.４,２.０Ｈｚ,１Ｈ)７.９５４(ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ)７.６６９(ｓ,１Ｈ)７.５９４(ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ)７.４６２-７.３２８(ｍ,３Ｈ)７.２３６(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ)７.１７３-７.１１９(ｍ,１Ｈ)６.５７９(ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)５.１８８(ｓ,２Ｈ),４.５８２(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１５.２９Ｍ＋Ｈ。
エステルをカルボン酸に加水分解するのと同時にベンゼンスルホンアミドの最終的な脱保護が行われていることに注意したい。
実施例７６
Figure 2014193887
 ７６.１ ３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸
明記した点を除き、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸を、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを活性化されたホウ素種として、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸メチルエステルを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.３３８(ｍ,１Ｈ)１０.０７２(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)８.８２９(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)８.６８８(ｄ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ)８.４０３(ｄｄ,Ｊ＝７.３,２.２Ｈｚ,１Ｈ)８.２３４(ｄｄ,Ｊ＝６.６,２.２Ｈｚ,１Ｈ)７.９４４(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)７.４８０-７.３４７(ｍ,２Ｈ)７.２２４(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)７.１８８-７.１３４(ｍ,１Ｈ)７.０４０(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ)６.５９１(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ)５.１９４(ｓ,２Ｈ),４.６８５(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳｍ／ｚ＝５２１.０５ Ｍ＋Ｈ。
エステルをカルボン酸に加水分解するのと同時にベンゼンスルホンアミドの最終的な脱保護が行われていることに注意したい。
実施例７７
Figure 2014193887
 ７７.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、５-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄｐｐｍ８.５６４(ｄｄ,Ｊ＝７.３,２.２Ｈｚ,１Ｈ)８.３３２(ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ)８.２３０(ｄ,Ｊ＝２.１Ｈｚ,１Ｈ)７.５８４(ｓ,１Ｈ)７.５６５(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)７.５３８(ｄｄ,Ｊ＝６.８,２.１Ｈｚ,１Ｈ)７.４６８-７.３７０(ｍ,２Ｈ)７.３０３(ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)７.１６８-７.０６１(ｍ,２Ｈ)７.０２７-６.９５５(ｍ,１Ｈ)６.４６１(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.１３４(ｓ,２Ｈ),４.７１６-４.６５９(ｍ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５０５.０５Ｍ＋Ｈ。
実施例７８
Figure 2014193887
 ７８.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(５-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミドを活性化されたホウ素種として、５-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄ ｐｐｍ ８.５３３(ｄｄ,Ｊ＝７.４,２.２Ｈｚ,１Ｈ)８.４１３(ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ)８.２６２(ｓ,１Ｈ)７.５９４(ｓ,１Ｈ)７.５５０(ｄｄ,Ｊ＝６.７,２.３Ｈｚ,１Ｈ)７.１９８-６.９５０(ｍ,５Ｈ)６.４５８(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.１１４(ｓ,２Ｈ),４.７５８(ｓ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１.１３Ｍ＋Ｈ。
実施例７９
Figure 2014193887
 ７９.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-アミノメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-アミノメチル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イルメチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.０３４(ｓ,１Ｈ)１０.０５１(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,１Ｈ)８.４３７(ｓ,１Ｈ)８.３９３(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)８.３３４(ｓ,１Ｈ)８.２３０(ｄ,Ｊ＝６.５,１Ｈ)８.０９６(ｓ(ｂｒ),２Ｈ)７.９１７(ｍ,１Ｈ)７.６８７(ｓ,１Ｈ)７.６３０(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ)７.４５５-７.３４５(ｍ,３Ｈ)７.２１７(ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,１Ｈ)７.１６９-７.１１９(ｍ,１Ｈ)６.５９６(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)５.１９４(ｓ,２Ｈ),４.５８３(ｄ,Ｊ＝５.５Ｈｚ,２Ｈ)４.２０９-４.１４２(ｍ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５００.１０ Ｍ＋Ｈ。
パラジウム媒介性カップリングの生成物をＴＦＡ加水分解に供し、そのあとで炭酸カリウムによる脱保護を行った。
７９.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-アミノメチル-１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドバイアル中で、｛１-ベンゼンスルホニル-３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-イルメチル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.２５９ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(２.００ｍＬ,Ａｃｒｏｓ)およびトリフルオロ酢酸(２.００ｍＬ、０.０２６０モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を３０分間撹拌し、反応液を乾固するまでエバポレートし、粗アミンを得た。
実施例８０
Figure 2014193887
 ８０.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸を活性化されたホウ素種として、５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを置換した二環式複素環として使用して、実施例６８、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、標題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.１６９(ｓ,１Ｈ)１０.０９３(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)８.４２２(ｄ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ)８.３８７(ｓ,１Ｈ)８.３０９(ｓ,１Ｈ)８.２２８(ｄ,Ｊ＝６.５,１Ｈ)７.９４３(ｓ,１Ｈ)７.６７２(ｓ,１Ｈ)７.５８０(ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ)７.４６９-７.３７２(ｍ,３Ｈ)７.２０２(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ)７.１８３-７.１３０(ｍ,１Ｈ)６.６０２(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ)５.２１０(ｓ,２Ｈ),４.５８６(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８.９８ Ｍ＋Ｈ。
５-臭化物の存在下で選択的に３-ヨウ化物と反応させるために異なる条件を用いてパラジウム触媒によるカップリングを実施した。
８０.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
バイアルの中で、１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(５８１ｍｇ、０.００１２５モル)および３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸(４５３ｍｇ、０.００１１４モル)および酢酸パラジウム(１３ｍｇ、０.００００５７モル、Ｓｔｒｅｍ)およびトリフェニルホスフィン(３２ｍｇ、０.０００１２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアセトン(５.４ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.８ｍＬ)を加えた。バイアルをアルゴン雰囲気下でフラッシュし、封管し、７５℃で１時間加熱した。反応液をエバポレートし、次いで塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り込み、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤(１：３ ヘキサン／酢酸エチル中でＲｆ＝０.３３)として使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、６６３.８ｍｇ(８５％)の生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８９.０９ Ｍ＋Ｈ..
実施例８１
Figure 2014193887
 ８１.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド
３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミドを同様に調製した。
バイアル中で、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(５３ｍｇ、０.０００１０モル)および塩化アンモニウム(１５ｍｇ、０.０００２８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(５８ｍｇ、０.０００１５モル、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１.０ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(８９μＬ、０.０００５１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をトリフルオロ酢酸(１００μＬ)で中和し、分取ＨＰＬＣで直接精製し、標題化合物を３０.２ｍｇ(４７％)の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄ ｐｐｍ ９.１５８(ｍ,１Ｈ)８.８４９(ｍ,１Ｈ)８.３７８(ｍ,１Ｈ)７.６７９(ｍ,１Ｈ)７.６０１-７.４７７(ｍ,２Ｈ)７.４３５-７.２８９(ｍ,２Ｈ)７.０６６-６.８６８(ｍ,４Ｈ)６.３９６(ｍ,１Ｈ)５.０３５(ｍ,２Ｈ),４.５６１(ｍ,２Ｈ)。ＭＳｍ／ｚ＝５１４.２９ Ｍ＋Ｈ。
実施例８２
Figure 2014193887
 ８２.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸メチルアミド
明記した点を除き、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸メチルアミドを、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(５３ｍｇ、０.０００１０モル)をカルボン酸として、塩化メチルアンモニウム(１５ｍｇ、０.０００２２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して、実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄｐｐｍ ９.２５７(ｍ,１Ｈ)８.８６８(ｍ,１Ｈ)８.４６８(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)７.７３４(ｍ,１Ｈ)７.６２３(ｓ,１Ｈ)７.５８８-７.５１０(ｍ,２Ｈ)７.４８５-７.３９３(ｍ,２Ｈ)７.３５６-７.３０８(ｍ,１Ｈ)７.１４２-７.０４８(ｍ,２Ｈ)７.００７-６.９４６(ｍ,１Ｈ),６.４４７(ｍ,１Ｈ)５.１０２(ｓ,２Ｈ)４.６４４(ｓ,２Ｈ)２.９８５(ｏｂｓ,ｍ,３Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８.３２ Ｍ＋Ｈ。
実施例８３
Figure 2014193887
 ８３.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸ジメチルアミド
明記した点を除き、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸ジメチルアミドを、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(５３ｍｇ、０.０００１０モル)をカルボン酸として、ジメチルアミンの２.００Ｍテトラヒドロフラン溶液(１２７μＬ、０.２５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して、実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄ ｐｐｍ ８.７５１(ｍ,１Ｈ) ８.４８１(ｍ,１Ｈ)８.４２４(ｍ,１Ｈ)７.７５５(ｍ,１Ｈ)７.５６２(ｍ,１Ｈ)７.５２５(ｍ,１Ｈ)７.４５４-７.３７９(ｍ,２Ｈ)７.３４２(ｍ,１Ｈ)７.１３８-７.０３２(ｍ,２Ｈ)７.００５-６.９３６(ｍ,１Ｈ)６.４５０(ｍ,１Ｈ)５.０９６(ｍ,２Ｈ)４.６４０(ｍ,２Ｈ)３.０８２(ｍ,６Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２.３３Ｍ＋Ｈ。
実施例８４
Figure 2014193887
 ８４.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸エチルアミド
明記した点を除き、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸エチルアミドを、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(５３ｍｇ、０.０００１０モル)をカルボン酸として、エチルアミン塩酸塩(１５ｍｇ、０.０００１８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して、実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ｄ ｐｐｍ １２.５５０(ｓ,１Ｈ)１０.７２７(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)９.３７３(ｓ,１Ｈ)９.０２６(ｓ,１Ｈ)８.６８２-８.２８６(ｍ,２Ｈ)７.９１７(ｓ,１Ｈ)７.７０５(ｓ,１Ｈ)７.６３３-７.２９３(ｍ,４Ｈ)７.２１８-７.０９１(ｍ,２Ｈ)７.０３０(ｍ,１Ｈ)６.５１１(ｍ,１Ｈ)５.１６３(ｓ,２Ｈ)４.７５６(ｍ,２Ｈ)３.６０３(ｍ,２Ｈ)１.３３９(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,３Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２.３８ Ｍ＋Ｈ。
実施例８５
Figure 2014193887
 ８５.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸プロピルアミド
明記した点を除き、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸プロピルアミドを、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(５３ｍｇ、０.０００１０モル)をカルボン酸として、１-プロパンアミン(２０ｍｇ、０.０００３４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ｄ ｐｐｍ １２.５１４(ｓ,１Ｈ)１０.７９１(ｍ,１Ｈ)９.３３１(ｓ,１Ｈ)９.０３９(ｓ,１Ｈ)８.６１７(ｍ,１Ｈ)８.２７４(ｍ,１Ｈ)７.８８１-７.５６６(ｍ,３Ｈ)７.５６６-７.３２０(ｍ,３Ｈ)７.１９６-７.０８８(ｍ,２Ｈ)７.０５５-６.９９１(ｍ,１Ｈ)６.５３４(ｔ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,１Ｈ)５.１６４(ｓ,２Ｈ)４.７５７(ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ,２Ｈ)３.５０３(ｍ,２Ｈ)１.７３６(ｍ,２Ｈ)０.９９９(ｔ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,３Ｈ)。ＭＳｍ／ｚ ＝５５６.３６ Ｍ＋Ｈ。
実施例８６
Figure 2014193887
 ８６.１ ３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(２-メトキシ-エチル)-アミド
明記した点を除き、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(２-メトキシ-エチル)-アミドを、３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(５３ｍｇ、０.０００１０モル)をカルボン酸として、２-メトキシエチルアミン(２２μＬ、０.０００２５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.１６８(ｓ,１Ｈ)１０.０６３(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)８.７９４(ｍ,１Ｈ)８.６８６(ｍ,１Ｈ)８.４０３(ｄ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ)８.２３６(ｄ,Ｊ＝６.３Ｈｚ,１Ｈ)８.１４１(ｓ(ｂｒ),１Ｈ)７.８５５(ｄ,Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)７.４７５-７.３５３(ｍ,３Ｈ)７.２８７(ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ)７.１８４-７.１３１(ｍ,１Ｈ)７.０４６(ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ)６.５９５(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ)５.１９４(ｓ,２Ｈ)４.６８３(ｄ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２.４１ Ｍ＋Ｈ。
実施例８７
Figure 2014193887
 ８７.１ ３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド
明記した点を除き、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミドを、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(４３ｍｇ、０.００００８３モル)をカルボン酸として、塩化アンモニウム(１４ｍｇ、０.０００２６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.１６９(ｓ,１Ｈ)１０.０６８(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ)８.７５４(ｓ,１Ｈ)８.６３８(ｓ,１Ｈ)８.５８２(ｍ,１Ｈ) ８.４０５(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)８.２４１(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)７.８６３(ｓ,１Ｈ)７.４８１-７.３３９(ｍ,２Ｈ)７.２３３(ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ)７.１９１-７.１２７(ｍ,１Ｈ)７.０５３(ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ)６.５９８(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)５.１９７(ｓ,２Ｈ)４.６８７(ｄ,Ｊ＝５.３Ｈｚ,２Ｈ)２.８１９(ｄ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,３Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０.０６ Ｍ＋Ｈ。
実施例８８
Figure 2014193887
 ８８.１ ３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸メチルアミド
明記した点を除き、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸メチルアミドを、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(４３ｍｇ、０.００００８３モル)をカルボン酸として、塩化メチルアンモニウム(１７ｍｇ、０.０００２５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して、１２３３の３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミドに従って合成し、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４.６１ Ｍ＋Ｈ。
実施例８９
Figure 2014193887
 ８９.１ ３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸エチルアミド
明記した点を除き、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸エチルアミドを、３-［５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-チオフェン-２-イル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸(４３ｍｇ、０.００００８３モル)をカルボン酸として、エチルアミン塩酸塩(１７ｍｇ、０.０００２１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアミンとして使用して実施例８１、すなわち３-［３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニル］-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-５-カルボン酸アミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.１６１(ｓ,１Ｈ)１０.０６６(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)８.７６０(ｓ,１Ｈ)８.６３４(ｓ,１Ｈ)８.６０６(ｍ,１Ｈ)８.４０４(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ)８.２３７(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,１Ｈ)７.８５５(ｓ,１Ｈ)７.４７９-７.３４７(ｍ,２Ｈ)７.２７２(ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ,１Ｈ)７.１８７-７.１２９(ｍ,１Ｈ)７.０５５(ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ,１Ｈ)６.５９７(ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,１Ｈ)５.１９５(ｓ,２Ｈ)４.６８６(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)３.３２４(ｑｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,６.５Ｈｚ,２Ｈ)１.１４７(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,３Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８.１９ Ｍ＋Ｈ。
実施例９０
Figure 2014193887
 ９０.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-［５-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル］-ベンジルアミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-シアノ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(６４ｍｇ、０.０００１０モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１.０ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解し、アジ化ナトリウム(１１ｍｇ、０.０００１７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、次いで塩化アンモニウム(５ｍｇ、０.００００９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で１.５時間加熱した。さらなるアジ化ナトリウム(２９ｍｇ、０.０００４５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および塩化アンモニウム(１９ｍｇ、０.０００３６モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で１１０℃で加熱した。全体で４時間経過後、反応液をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を２.０ｍｇの収率(３％)で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３９.０７ Ｍ＋Ｈ。
実施例９１
Figure 2014193887
 ９１.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-チオフェン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
バイアルの中で、１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(５８１ｍｇ、０.００１２５モル)、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェニルボロン酸(４５３ｍｇ、０.００１１４モル)、酢酸パラジウム(１３ｍｇ、０.００００５７モル、Ｓｔｒｅｍ)およびトリフェニルホスフィン(３２ｍｇ、０.０００１２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)をアセトン(５.４ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.８ｍＬ、０.００３６モル)を加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、封管し、７５℃で１時間加熱した。反応液をエバポレートし、次いで塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンに取り込み、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用する(１：３ ヘキサン／酢酸エチル中でのＲｆ ＝０.３３)シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、６６３.８ｍｇ(８５％)の標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝６８９.０９ Ｍ＋Ｈ。
バイアル中で、３-チエニルボロン酸(１２ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ)、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(４５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(６ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を、１,４-ジオキサン(０.９００ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.２２ｍＬ、０.０００４４モル)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で７５分間加熱した。冷却後、反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし粗生成物を得た。
反応容器中で、粗１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-チオフェン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(０.０６５ｍｍｏｌ)をメタノール(１.５０ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)および水(０.５０ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)に溶解した。これに、炭酸カリウム(４３ｍｇ、０.０００３１モル、フィッシャー)を加え、反応液を還流温度で１時間加熱した。反応液をエバポレートし、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに取り込み、ＴＦＡ(１００μＬ)で中和し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィにより精製し、生成物を２７.６ｍｇの収率(６４％)で得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １１.９７３(ｓ,１Ｈ)１０.１０８(ｔ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,１Ｈ)８.６５９(ｓ,１Ｈ)８.４７１(ｓ,１Ｈ)８.４０４(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ)８.２１１(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,１Ｈ)７.９１５(ｍ,１Ｈ)７.８６８(ｓ,１Ｈ)７.７７７(ｓ,１Ｈ)７.６８８-７.６１１(ｍ,３Ｈ)７.４３７-７.２９４(ｍ,３Ｈ)７.２０５(ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,１Ｈ)７.１５２-７.０８６(ｍ,１Ｈ)６.５８０(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)５.１６１(ｓ,２Ｈ)４.５９７(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３.２９ Ｍ＋Ｈ。
実施例９２
Figure 2014193887
 ９２.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ピリジン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ピリジン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、３-ピリジルボロン酸をボロン酸として使用して、実施例９１、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-チオフェン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(スキーム１０)に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ１２.１５３(ｓ,１Ｈ)１０.０８９(ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,１Ｈ)９.１７７(ｓ,１Ｈ)８.７１４(ｄ,Ｊ＝４.９Ｈｚ,１Ｈ)８.６７０(ｓ,１Ｈ)８.６０３(ｓ,１Ｈ)８.５４６(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ)８.３７４(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ)８.１９７(ｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)７.９５４(ｓ,１Ｈ)７.７９７(ｓ,１Ｈ)７.８１３-７.７４２(ｍ,１Ｈ)７.６８４(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ)７.４４０-７.３０７(ｍ,３Ｈ)７.２２０(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ)７.１４２-７.０８３(ｍ,１Ｈ)６.５５５(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ)５.１４７(ｓ,２Ｈ)４.５９４(ｄ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８.０７ Ｍ＋Ｈ。
実施例９３) ９３.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、４-ピリジルボロン酸をボロン酸として使用して、実施例９１、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-チオフェン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドに従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １２.２８０(ｓ,１Ｈ)１０.０９０(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ)８.８６４-８.７１２(ｍ,４Ｈ)８.３８４(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ)８.３０２-８.２３３(ｍ,２Ｈ)８.２０１(ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,１Ｈ)７.９８３(ｓ,１Ｈ)７.７９７(ｓ,１Ｈ)７.６９４(ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ,１Ｈ)７.４５８-７.３０２(ｍ,３Ｈ)７.２３９(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)７.１３４-７.０７９(ｍ,１Ｈ)６.５６７(ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)５.１４６(ｓ,２Ｈ)４.６０５(ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ／ｚ＝５４８.２９ Ｍ＋Ｈ。
実施例９４) ９４.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-フラン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-フラン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、フラン-３-ボロン酸をボロン酸として使用して、実施例９１、すなわち１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-チオフェン-３-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドに従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ｄ ｐｐｍ １１.９７３(ｓ,１Ｈ)１０.１１８(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ)８.５６８(ｓ, １Ｈ)８.４００(ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ)８.３７４(ｓ,１Ｈ)８.２４８(ｓ,１Ｈ)８.２２１(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)７.８６３(ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)７.７５５(ｍ,２Ｈ)７.６２２(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ)７.４３９-７.３０８(ｍ,３Ｈ)７.１９８(ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,１Ｈ)７.１４４-７.１００(ｍ,１Ｈ)７.０７３(ｓ,１Ｈ)６.５８６(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)５.１６８(ｓ,２Ｈ)４.５９３(ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３７.３６ Ｍ＋Ｈ。
実施例９５
Figure 2014193887
 ９５.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-チオフェン-２-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(２９７ｍｇ、０.０００４３１モル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２２４ｍｇ、０.０００８８２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)、酢酸カリウム(２５３ｍｇ、０.００２５８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(３７ｍｇ、０.００００４５モル、Ｓｔｒｅｍ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５.００ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を、封管中で、アルゴン下で８０℃に加熱した。６０分後に、さらなるビス(ピナコラト)ジボロン(２４２ｍｇ、０.０００９５３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、反応液を８０℃で１時間加熱した。さらなる［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(３５ｍｇ、０.００００４３モル、Ｓｔｒｅｍ)を加え、反応液をアルゴン雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。反応液をエバポレートし、ジクロロメタンに取り込み、濾過し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、エバポレートして、１１６ｍｇの生成物(２０％の臭化物出発原料を含む)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝７３７.００ Ｍ＋Ｈ。
バイアル中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-［１-ベンゼンスルホニル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル］-ベンジルアミド(５８ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１)(６.４ｍｇ、０.００７９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(１.２０ｍＬ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２-ブロモチオフェン(１２μＬ、０.１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ)および次いで２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.３０ｍＬ、０.０００６モル)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１１０℃で７５分間加熱した。反応液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-５-チオフェン-２-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド(０.０７９ｍｍｏｌ、０.００００７９モル)をメタノール(１.８ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)および水(０.６０ｍＬ、Ｆｉｓｈｅｒ)に溶解した。これに、炭酸カリウム(４６ｍｇ、０.０００３３モル、Ｆｉｓｈｅｒ)を加え、反応液を還流温度で１時間加熱した。反応液をエバポレートし、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに取り込み、ＴＦＡ(１００μＬ)で中和し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィにより精製し、生成物を３.４ｍｇの収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄ ｐｐｍ １０.２４４(ｓ,１Ｈ)８.７３４(ｓ,１Ｈ)８.５５０-８.４８０(ｍ,２Ｈ)７.６７７(ｓ,１Ｈ)７.６０４(ｓ,１Ｈ)７.５３７(ｓ,１Ｈ)７.５０６-７.３９３(ｍ,３Ｈ)７.３９０-７.３２６(ｍ,２Ｈ)７.１４４-７.０３５(ｍ,３Ｈ)６.９９９-６.９３８(ｍ,１Ｈ)６.４４２(ｍ,１Ｈ)５.０７０(ｓ,２Ｈ)４.６８９(ｍ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５５２.９５ Ｍ＋Ｈ。
実施例９６) ９６.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-フラン-２-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド
明記した点を除き、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-フラン-２-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミドを、２-ブロモ-フランを第２ステップでのパラジウムカップリングのブロミドとして使用して実施例９５、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(５-チオフェン-２-イル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ベンジルアミド、に従って合成し、生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3-ＭｅＯＨ-ｄ４)ｄ ｐｐｍ １０.２３７(ｍ,１Ｈ)８.８１３(ｓ,１Ｈ)８.５９４(ｓ,１Ｈ)８.５１０(ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ)７.６６９(ｓ,１Ｈ)７.５８７(ｓ,１Ｈ)７.５４３(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ)７.５０８(ｓ,１Ｈ)７.４９０-７.３９１(ｍ,２Ｈ)７.３４６(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)７.１３２-７.０１４(ｍ,２Ｈ)６.９９１-６.９２５(ｍ,１Ｈ)６.８６８(ｄ,Ｊ＝２.９Ｈｚ,１Ｈ)６.４９５(ｍ,１Ｈ)６.４４０(ｔ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ)５.０７９(ｓ,２Ｈ)４.６７７(ｍ,２Ｈ)。ＭＳ ｍ／ｚ＝５３７.３１ Ｍ＋Ｈ。
実施例９７
Figure 2014193887
 ９７.１ ３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-ボロン酸を、上記の実施例６４に記載した方法に従って調製した。
９７.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-［１,２,４］トリアゾロ［１,５-ａ］ピリジン-６-イル-ベンジルアミド
Figure 2014193887
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４７２.２６(Ｍ＋１)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ-ｄ４、３００ＭＨｚ)：ＴＭ ９.３６(ｓ,１Ｈ),８.７９(ｓ,１Ｈ),８.７１(ｄｄ,１Ｈ),８.３３(ｄｄ,１Ｈ),８.２７(ｄｄ,１Ｈ),８.１２(ｄ,１Ｈ),７.９６(ｓ,１Ｈ),７.８５(ｔ,１Ｈ),７.７７-７.６５(ｍ,２Ｈ),７.６０-７.３５(ｍ,３Ｈ),６.８１(ｔ,１Ｈ),５.４６(ｓ,２Ｈ),４.８(ｓ,２Ｈ)。
９７.３ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-ベンジルアミド
Figure 2014193887
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４７２.２６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ-ｄ４、４００ＭＨｚ)：ＴＭ ８.５１(ｄｄ,１Ｈ),８.１１(ｓ,１Ｈ),８.０５(ｄｄ,１Ｈ),８.０１(ｓ,１Ｈ),７.７１(ｄｄ,１Ｈ),７.６８-７.５５(ｍ,５Ｈ),７.４５(ｔ,１Ｈ),７.３６-７.３２(ｍ,２Ｈ),７.２(ｍ,２Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ),５.２５(ｓ,２Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ)。
９７.４ ４-(３-((１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)メチル)フェニル)-１Ｈ-ピロール-２-カルボン酸メチル
Figure 2014193887
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４７８.３１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)：ＴＭ １０.０５(ｓ,１Ｈ),９.１２(ｓ,１Ｈ),８.５５(ｄｄ,１Ｈ),７.４５(ｄｄ,１Ｈ),７.４３(ｓ,１Ｈ),７.３４(ｄ,１Ｈ),７.２５(ｔ,１Ｈ),７.１０-７.１３(ｍ,５Ｈ),６.９４(ｍ,１Ｈ),６.３９(ｔ,１Ｈ),５.０６(ｓ,２Ｈ),４.５８(ｄ,２Ｈ),３.８０(ｓ,３Ｈ)。
実施例９８
Figure 2014193887
 Ｎ-４-Ｂｏｃ-アミノシクロヘキサノン(２.２ｇ、０.０１０モル、Ａｓｔａｔｅｃｈ０)を、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(０.６０ｇ、０.００５１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および２１％ナトリウムエトキシドエタノール溶液(１０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ)の混合物に加え、還流温度で一晩加熱した。ＬＣ-ＭＳは、所望の生成物の生成を示していた。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を慎重にｐＨ７〜８に中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。５０-１００％のヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物をオフホワイト固体(１.６ｇ、９２％収率)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３１４.１０(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)：ＴＭ １１.０９(ｓ,１Ｈ),８.２１(ｄ,１Ｈ),８.１１(ｄ,１Ｈ),７.２４(ｓ,１Ｈ),７.０２(ｄｄ,１Ｈ),６.０５(ｔ,１Ｈ),４.７０(ｍ,１Ｈ),３.５２(ｍ,１Ｈ),２.５０(ｍ,２Ｈ),１.９５(ｍ,２Ｈ),１.５５(ｍ,１Ｈ),１.３９-１.３３(ｍ,９Ｈ)。
メタノール(２０ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の［４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-シクロヘキサ-３-エニル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(７５０ｍｇ、０.００２４モル)および水酸化パラジウム(１５０ｍｇ、０.００１１モル)の混合物を、１気圧の水素下で一晩水素化したところ、ＬＣ-ＭＳが反応の完結を示した。セライトケーキ通して触媒を濾過して取り除いて、濃縮した。１０-１００％のＥｔＯＡｃを含む塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物を白色固体(０.５９ｇ、７８％収率)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３１６.１２(Ｍ＋１)。
塩化メチレン(１０ｍＬ)中の［４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-シクロヘキシル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(０.５ｇ、０.００２モル)およびトリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)の混合物を室温で１時間撹拌したところ、ＬＣ-ＭＳはＢｏｃの完全な除去を示した。溶媒をエバポレートし、準分取ＨＰＬＣで精製し、分離した生成物としてｃｉｓ-４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-シクロヘキシルアミンおよびｔｒａｎｓ-４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-シクロヘキシルアミンを得た。シス鏡像異性体：ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２１６.１２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ-ｄ４、３００ＭＨｚ)：ＴＭ ８.７６(ｄ,１Ｈ),８.４８(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｄｄ,１Ｈ),７.５１(ｓ,１Ｈ),３.２５(ｍ,１Ｈ),２.９３(ｍ,１Ｈ),２.２２(ｍ,４Ｈ),１.７３(ｍ,４Ｈ)。トランス鏡像異性体：ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２１６.０８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ-ｄ４、３００ＭＨｚ)：ＴＭ８.７１(ｄ,１Ｈ),８.３７(ｄ,１Ｈ),７.５５(ｓ,１Ｈ),７.５０(ｄｄ,１Ｈ),３.５０(ｍ,１Ｈ),３.０５(ｍ,１Ｈ),２.０１(ｍ,８Ｈ)。
９８.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-シス-シクロヘキシル］-アミド
Figure 2014193887
４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-シクロヘキシルアミン(ｃｉｓ-／１２６１５-３-ａ、ＴＦＡ塩)(５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のメタノール溶液を、ＭＰ-カーボネート樹脂(２００ｍｇ)とともに室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過して取り除いて、真空中で濃縮した。残渣を無水ＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解し、次いで１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(７４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.２ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(２２０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)を加え、一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを用いてワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥した。５-７５％Ｂを用いてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩(６５ｍｇ、６０％収率)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４６３.５０(Ｍ＋１)。１ＨＮＭ Ｒ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)：ＴＭ １１.７５(ｓ,１Ｈ),１０.２１(ｄ,１Ｈ),８.４０(ｄｄ,１Ｈ),８.３７(ｄ,１Ｈ),８.２８(ｄ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,１Ｈ),７.４８-７.４２(ｍ,２Ｈ),７.３４(ｄ,１Ｈ),７.２２(ｍ,１Ｈ),７.１２(ｄｄ,１Ｈ),６.６１(ｔ,１Ｈ),４.２２(ｓ,１Ｈ),２.９２(ｓ,１Ｈ),１.９５-１.７(ｍ,８Ｈ)。
９８.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-トランス-シクロヘキシル］-アミド
Figure 2014193887
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４６３.４９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)：ＴＭ １１.６２(ｓ,１Ｈ),９.６６(ｄ,１Ｈ),８.４０(ｄｄ,１Ｈ),８.３７(ｄ,１Ｈ),８.２５-８.１９(ｍ,２Ｈ),７.４８-７.４２(ｍ,２Ｈ),７.３１(ｓ,１Ｈ),７.１９(ｍ,１Ｈ),７.１４(ｄｄ,１Ｈ),６.５９(ｔ,１Ｈ),３.８５(ｍ,１Ｈ),２.８２(ｔ,１Ｈ),２.０５(ｄ,４Ｈ),１.６３(ｑ,２Ｈ),１.４５(ｑ,２Ｈ)。
実施例９９
Figure 2014193887
 ３-イソプロポキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンズアルデヒド
Figure 2014193887
３-ブロモ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(７５０ｍｇ、０.００２２モル)および３-ホルミル-５-イソプロポキシフェニルボロン酸(５１０ｍｇ、０.００２４モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、次いで１.２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液(６ｍＬ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(２０ｍｇ、０.００００２モル)を加えた。反応液を窒素でフラッシュし、５０ワットで、１２０℃で１５分間、マイクロ波処理した。ＬＣ-ＭＳは、反応の完結(１.９９分、ＥＳ＋／４２１.０７)を示した。ＤＣＭおよび水でワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥した。０-１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物を黄色のシロップ(６６５ｍｇ、７１％)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４２１.０７(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)：ＴＭ １０.０３(ｓ,１Ｈ),８.５０(ｄ,１Ｈ),８.２６(ｄ,２Ｈ),８.１３(ｄ,１Ｈ),７.９７(ｓ,１Ｈ),７.６６(ｓ,１Ｈ),７.６０(ｔ,１Ｈ),７.５１(ｔ,２Ｈ),７.３８(ｓ,２Ｈ)７.２６(ｄｄ,１Ｈ),４.７２(ｑｄ,１Ｈ),１.４１(ｄ,６Ｈ)。
(３-イソプロポキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェニル)-メタンアミン
Figure 2014193887
ヒドロキシルアミン塩酸塩(３０００ｍｇ、０.０４モル)をメタノール(１３０ｍＬ、３.３モル)中の３-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-５-イソプロポキシ-ベンズアルデヒド(３５００ｍｇ、０.００８３モル)の溶液に加え、一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳは所望のオキシム(１.８８分、ＥＳ＋／４３６.２０)の主たる形成を示した。溶媒をエバポレートし、ＤＣＭでワークアップし、静置した。ＮａＨＣＯ３。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。０-１００％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製し、生成物を白色固体(３.５ｇ、９６％)として得た。酢酸(５０ｍＬ、０.９モル)中でこの生成物および亜鉛(１ｇ、０.０２モル)を一晩１００℃で加熱した。ＬＣ-ＭＳは反応の完結(１.３３分、ＥＳ＋／４２２.１４)を示した。室温に冷却し、固体を濾過して取り除いた。濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ2ＣＯ3でワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。更なる精製は行わなかった。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４２２.１４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＨ-ｄ４、４００ＭＨｚ)：ＴＭ ８.３８(ｄｄ,１Ｈ),８.１３(ｄ,２Ｈ),８.０３(ｄｄ,１Ｈ),７.８０(ｓ,１Ｈ),７.４８(ｔ,１Ｈ),７.４０(ｔ,２Ｈ),７.１４(ｄｄ,１Ｈ),７.０４(ｓ,１Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),６.８２(ｓ,１Ｈ),４.５４(ｍ,１Ｈ),３.８４(ｓ,２Ｈ),２.３０(ｂｒ,２Ｈ),１.２８(ｄ,６Ｈ)。
９９.１ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-イソプロポキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２０μＬ、０.０００２モル)中の［Ａ］３-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-５-イソプロポキシ-ベンジルアミン(１.７ｇ、０.００４０モル)、［Ｂ］１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(１.１ｇ、０.００４０モル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４ｍＬ、０.０２モル)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(２.３ｇ、０.００６０モル)の溶液を１時間撹拌した。ＬＣ＿ＭＳは反応の完結(２.０３分、ＥＳ＋／６６９.１９)を示した。水およびＥｔＯＡｃでワークアップし、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、０-１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物をピンクがかった固体(１.６５ｇ、６１％)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ６６９.１９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)：ＴＭ８.６０(ｄ,１Ｈ),８.５０(ｄ,１Ｈ),８.２３(ｄ,２Ｈ),８.２１(ｄ,１Ｈ),７.８８(ｓ,１Ｈ),７.６２-７.５２(ｍ,４Ｈ),７.２８(ｓ,２Ｈ),７.１８-７.１２(ｍ,３Ｈ),７.０５(ｍ,１Ｈ),６.９９(ｓ,１Ｈ),６.９２(ｓ,１Ｈ),６.４９(ｔ,１Ｈ),５.１７(ｓ,２Ｈ),４.６７(ｄ,２Ｈ),４.６３(ｍ,１Ｈ),１.３７(ｄ,６Ｈ)。
９９.２ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-イソプロポキシ-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
メタノール(１０ｍＬ、０.２モル)中の［Ａ］１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-５-イソプロポキシ-ベンジルアミド(６０ｍｇ、０.００００９モル)および炭酸カリウム(６０ｍｇ、０.０００４モル)の混合物を還流温度で３０分間加熱すると、ＬＣ-ＭＳはＰｈＳＯ2の完全な除去を示した。溶媒をエバポレートし、ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウムを用いてワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物をＡＴＦＡ塩(１０ｍｇ、６０％)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５２９.３０(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)： ＴＭ１３.２０(ｓ,１Ｈ),１０.１０(ｓ,１Ｈ),８.６７(ｄ,１Ｈ),８.５３(ｄｄ,１Ｈ),８.２０(ｄ,１Ｈ),７.６２(ｓ,１Ｈ),７.５０９ｄｄ,１Ｈ),７.３８９ｔ,１Ｈ),７.１９(ｓ,１Ｈ),７.１０-７.０２(ｍ,３Ｈ),６.９８-６-９２(ｍ,２Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),６.８４(ｓ,１Ｈ),６.４２(ｔ,１Ｈ),５.０９(ｓ,２Ｈ),４.６１(ｄ,２Ｈ),４.５５(ｍ,１Ｈ),１.３０(ｄ,６Ｈ)。
実施例１００
Figure 2014193887
 １００.１ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
塩化メチレン(５０ｍＬ、０.８モル)中の［Ａ］１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-５-イソプロポキシ-ベンジルアミド(５００ｍｇ、０.０００７モル)および塩化アルミニウム(５００ｍｇ、０.００４モル)の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは所望の生成物(１.７３分、ＥＳ＋／６２７.０９)の形成を示した。飽和塩化アンモニウムおよびＤＣＭでワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。０-１００％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物(１２０ｍｇ、２０％)を得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ６２７.０９(Ｍ＋１)。
１００.２ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
メタノール(１５ｍＬ、０.３７モル)中１-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド(１２０ｍｇ、０.０００１９モル)および炭酸カリウム(１００ｍｇ、０.００１モル)の混合物を、還流温度で３０分間加熱した。ＬＣ-ｍＳは反応の完結(ＥＳ＋４８７.２)を示した。溶媒をエバポレートし、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、生成物をＴＦＡ塩(４５ｍｇ、４８％)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４８７.２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ)：ＴＭ ８.８２(ｓ,１Ｈ),８.４８(ｄ,１Ｈ),８.４２(ｓ,１Ｈ),８.０３(ｄ,１Ｈ),７.８４(ｓ,１Ｈ),７.５１(ｓ,１Ｈ),７.２８(ｔ,１Ｈ),７.２２-７.１２(ｍ,３Ｈ),７.１８(ｓ,１Ｈ),６.８０(ｓ,１Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ),５.２３(ｓ,２Ｈ),４.６１(ｓ,２Ｈ)。
１００.３ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-Ｎ-(３-(２-(モルホリノ-１-イル)エトキシ)-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
アセトニトリル(１９ｍＬ、０.３７モル)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ、０.０４モル)中の１-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド(７０ｍｇ、０.０００１モル)、４-(２-クロロエチル)モルホリン(３０ｍｇ、０.０００１モル)および炭酸カリウム(１００ｍｇ、０.００１モル)の混合物を、８０℃で一晩加熱した。ＬＣ-ＭＳは反応の完結(１.５０分、ＥＳ＋／７３９.９７)を示した。次いでメタノール(１０ｍＬ)を加え、還流温度で１時間加熱すると、ＬＣ-ＭＳは反応の完結(１.１１分、ＥＳ＋／６００.０８)を示した。溶媒をエバポレートし、ＥｔＯＡｃおよび水でワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物をビスＴＦＡ塩(２５ｍｇ、４０％)として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ６００.０８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ)：ＴＭ ８.４０(ｄｔ,２Ｈ),８.２０(ｄｄ,１Ｈ),７.９７(ｄｄ,１Ｈ),７.６７(ｓ,１Ｈ),７.２９(ｓ,１Ｈ),７.１７-７.０５(ｍ,５Ｈ),６.８８(ｓ,１Ｈ),６.５１(ｔ,１Ｈ),５.１５(ｓ,２Ｈ),４.５７(ｄ,２Ｈ),４.３８(ｔ,２Ｈ),３.９６(ｂｒ,２Ｈ),３.７３(ｂｒ,２Ｈ),３.５７(ｔ,２Ｈ),３.５０(ｂｒ,２Ｈ)。
１００.４ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-(２-ジメチルアミノ)エトキシ)-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ４８７.２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ)：ＴＭ８.４０(ｄｄ,１Ｈ),８.２５-８.２２(ｍ,２Ｈ),７.９５(ｄｄ,１Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),７.２１(ｍ,１Ｈ),７.１３-７.０５(ｍ,４Ｈ),６.９２(ｓ,１Ｈ),６.６４(ｓ,１Ｈ),６.４８(ｔ,１Ｈ),５.１４(ｓ,２Ｈ),４.６３(ｔ,２Ｈ),４.５０(ｓ,２Ｈ),３.６３(ｔ,２Ｈ),２.９４(ｓ,６Ｈ)。
実施例１０１
Figure 2014193887
 １０１.１ ２-(３-((１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)メチル)-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェノキシ)酢酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2014193887
アセトニトリル(１０ｍＬ、０.２モル)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ｍＬ、０.０６モル)中の１-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド(１５５ｍｇ、０.０００２４７モル)および炭酸カリウム(２００ｍｇ、０.００１モル)の混合物を８０℃で一晩加熱すると、ＬＣ-ＭＳは反応の完結(２.０３分、ＥＳ＋／７４１.５１)を示した。室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび水でワークアップした。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。０-１００％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物を得た(１８０ｍｇ、９８％)。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ７４１.５１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ)：ＴＭ １０.０５(ｔ,１Ｈ),８.４８(ｄｄ,１Ｈ),８.３６(ｄ,１Ｈ),８.１３(ｄｄ,２Ｈ),８.０３(ｄ,１Ｈ),７.９１(ｓ,２Ｈ),７.７８(ｓ,１Ｈ),７.５２(ｄｄ,１Ｈ),７.４８(ｄ,１Ｈ),７.３９(ｔ,２Ｈ),７.１２-７.００(ｍ,４Ｈ),６.９５(ｍ,１Ｈ),６.９３(ｓ,１Ｈ),６.８１(ｓ,１Ｈ),６.３６(ｔ,１Ｈ),５.０７(ｓ,２Ｈ),４.５８(ｄ,２Ｈ),４.４８(ｓ,２Ｈ),１.４０(ｓ,９Ｈ)。
１０１.２ ２-(３-((１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)メチル)-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェノキシ)酢酸
Figure 2014193887
塩化メチレン(８ｍＬ、０.１モル)中の［３-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェノキシ］-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２０ｍｇ、０.００００３モル)およびトリフルオロ酢酸(２０ｍｇ、０.０００１モル)の混合物を、一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳは脱ｐｈＳＯ2化およびけん化された生成物Ｃ(１.２４分、ＥＳ＋／５４５.６４)の形成だけを示した。溶媒をエバポレートし、ＤＭＳＯおよび水に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た(６ｍｇ、４０％)。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５４５.６４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)：δ ８.４１(ｄｄ,１Ｈ),８.２６(ｄ,２Ｈ),８.２４(ｄｄ,１Ｈ),７.８８(ｓ,２Ｈ),７.４５-７.３５(ｍ,２Ｈ),７.３０(ｓ,２Ｈ),７.１８(ｍ,１Ｈ),７.１０-７.０７(ｍ,２Ｈ),６.７７(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ),５.２２(ｓ,２Ｈ),４.７５(ｓ,２Ｈ),４.５５(ｄ,２Ｈ)。
１０１.３ ２-(３-((１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)メチル)-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェノキシ)酢酸
Figure 2014193887
トリフルオロ酢酸(２ｍＬ、０.０２モル)および塩化メチレン(２ｍＬ、０.０３モル)中の［Ａ］［３-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-５-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-フェノキシ］-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１５０ｍｇ、０.０００２０モル)の溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳは反応の完結(１.７５分、ＥＳ＋／６８５.３６)を示した。溶媒をエバポレートした。更なる精製は行わなかった。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ６８５.３６(Ｍ＋１)。
１０１.４ Ｎ-(３-(２-アミノ-２-オキソエトキシ)-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ｍＬ、０.０６モル)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.０６ｍＬ、０.０００４モル)中の２-(３-((１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)メチル)-５-(１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェノキシ)酢酸(５０ｍｇ、０.００００７モル)、塩化アンモニウム(２０ｍｇ、０.０００４モル)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０６ｇ、０.０００１モル)の混合物を一晩撹拌し、ＬＣ-ＭＳは完全なアミド形成(１.７１分、ＥＳ＋／６８４.３７)を示した。ＥｔＯＡｃおよび水でワークアップした。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣をメタノール(１０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、炭酸カリウム(５０ｍｇ、０.０００４モル)を加え、還流温度で１時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは脱ＰｈＳＯ2生成物Ｃ(１.２４分、ＥＳ＋／５４４.５３)の形成を示した。溶媒をエバポレートし、ＤＭＳＯおよび水に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物を得た(１５ｍｇ、４０％)。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５４４.５３４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)： δ８.４１(ｄｄ,１Ｈ),８.２９(ｄ,１Ｈ),８.２７(ｄｄ,１Ｈ),８.２４(ｄｄ,１Ｈ),７.８８(ｓ,１Ｈ),７.４５-７.３５(ｍ,２Ｈ),７.３１(ｓ,２Ｈ),７.１８(ｍ,２Ｈ),７.１１(ｄｄ,１Ｈ),６.８３(ｓ,１Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ),５.２２(ｓ,２Ｈ),４.５５(ｓ,２Ｈ),４.４９(ｓ,２Ｈ)。
１０１.５ １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-(３-(２-(ジメチルアミノ)-２-オキソエトキシ)-５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ５４４.５３４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ)：δ ８５２(ｄｄ,１Ｈ),８.３８(ｄｄ,１Ｈ),８.２３(ｄ,１Ｈ),７.９４(ｄｄ,１Ｈ),７.７２(ｓ,１Ｈ),７.２６-７.１９(ｍ,３Ｈ),７.１４-７.０４(ｍ,３Ｈ),６.８３(ｓ,１Ｈ),６.４９(ｔ,１Ｈ),５.１４(ｓ,２Ｈ),４.７８(ｓ,２Ｈ),４.５５(ｓ,２Ｈ),３.０１(ｓ,３Ｈ),２.８８(ｓ,３Ｈ)。
実施例１０２
Figure 2014193887
 １０２.１ １-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン
１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(７.０７ｇ、０.０５９８モル)をテトラヒドロフラン(１００ｍＬ、１モル)に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド(１２ｇ、０.０６６モル)を加えた。反応液を、室温に一晩撹拌した。ＬＣＭＳにおいて、０.８４１９８.９２に生成物および１.７３に未確認の不純物が現れた。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで１回、ブラインで１回洗浄することによりワークアップし、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物の半分を酢酸エチルに溶解し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる精製のための１２０ｇのカラム上にロードする固体としてシリカを加えた。０-１００％のヘキサン酢酸エチル勾配を使用した。精製の際に、不純物の一部は残ったが、それは更に精製せずに次のステップに移した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９７.０３
３-ブロモ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(４.３７ｇ、０.０２２２モル)をテトラヒドロフラン(１００ｍＬ、１モル)に溶解し、反応液を０℃まで冷却した。鉱油中６０％の水素化ナトリウム(６０：４０、水素化ナトリウム：鉱油、２.２ｇ)を２回に分けて加え、反応液を５-１０分間撹拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(３.４ｍＬ、０.０２７モル)を加えた。反応液を室温で一晩加温した。ＬＣ-ＭＳは１.７８に３３８.８９の生成物の生成を示した。反応液を、塩化メチレンで希釈し、次いで飽和重炭酸塩で１回、５％クエン酸で１回、およびブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによりワークワップして粗生成物を得た。この粗生成物を直接次のステップに移した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３８.８９。
３-ブロモ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(３００ｍｇ、０.０００９モル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(０.６７８ｇ、０.００２６７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)、酢酸カリウム(０.５２ｇ、０.００５３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(０.０８５ｇ、０.０００１０モル、Ｓｔｒｅｍ)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(８.５ｍＬ、０.１１モル、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。反応液を、封管中で、８０℃に加熱し、２時間後、ＬＣＭＳは生成物と整合した新しいピーク(２.０３ ３８４.９２)への完全転化を示した。反応液を濃縮し、次いでＤＣＭに取り込み、水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、エバポレートした。ＤＣＭ溶液を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、生成物を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝３８４.９２
実施例１０３
Figure 2014193887
 １０３.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｄ］ピリミジン-３-イル)-ベンジルアミド
５-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボニトリル(１ｇ、０.００９モル)をホルムアミド(１０ｍＬ、０.３モル)に溶解し、１８０℃で一晩加熱した。冷却すると沈殿物が形成し、これを濾過し、エーテルで数回洗浄し、アセトンで軽く洗浄した。この沈殿物はアセトンにいくらか溶解する。粗固体を次のステップに移した。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝１３６.０５
４-アミノピラゾロ［３,４-ｄ］ピリミジン(１ｇ、０.００７モル)(直前の工程からの粗生成物)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ、０.３２モル)に溶解し(部分的にのみ可溶)、Ｎ-ヨードスクシンイミド(１.８ｇ、０.００８１モル)を加えた。反応液を、５０℃で４時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは生成物の出現を示したが、大量の出発物質が残っているように見えたため、さらに０.５当量のＮＩＳを加え、反応液をもう１時間加熱した。出発原料はまだ残っていたが、いずれにしろ反応液をワークアップした。反応液をまず濃縮し、少量を、最初に酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸塩で洗浄することによって単離した。大部分の生成物はどちらの溶液にもほとんど溶解しなかった。超音波処理の後、化合物は飽和重炭酸塩に溶解し、次いでこれを酢酸エチルで抽出した。濃縮して粗生成物を得て、これを次のステップに直接移した。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝２６１.９３。
３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｄ］ピリミジン-４-イルアミン(０.０８ｇ、０.０００３モル)を１,４-ジオキサン(２ｍＬ、０.０２モル)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１ｍＬ、０.０１モル)に溶解した。次いで、３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-ボロン酸(スキームｘ)(０.２ｇ、０.０００６モル)、［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(０.０５ｇ、０.００００６モル)およびリン酸カリウム(０.２ｇ、０.０００９モル)を加え、反応液を１８０℃で１０分間マイクロ波処理した。精製はＧｉｌｓｏｎ上へ反応液を直接注入することにより実行し、純粋な画分を濃縮して生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８８.１４。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ４.５８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.１７(ｍ,１Ｈ),７.３０-７.５０(ｍ,５Ｈ),７.５５-７.６２(ｍ,２Ｈ),７.６９(ｓ,１Ｈ),８.０２(ｓ,１Ｈ),８.２４(ｍ,１Ｈ),８.４１(ｍ,１Ｈ),１０.０５(ｔ.１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ),１２.５５(ｓ,１Ｈ)。
実施例１０４
Figure 2014193887
 １０４.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［７-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イル］-アミド
７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イルアミン(Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ)(０.０９３８ｇ、０.０００４１５モル)、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.１００ｇ、０.０００３７７モル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１６ｇ、０.０００４１モル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.２ｇ、０.００２モル)および塩化メチレン(３.６ｍＬ、０.０５６モル)を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、２〜３時間撹拌した。ＬＣ-Ｍは、２.０４に生成物の生成を示した。反応液を、塩化メチレンで希釈して、５％クエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄し、その後乾燥し、濃縮することによりワークアップし、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をジクロロメタンに取り込み、０-１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、純粋な生成物(０.１５０ｇ８４％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７２.８３。
バイアル中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(７-ブロモ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イル)-アミド(０.０７４ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、１-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(１７ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(２.２１ｍＬ、２８.４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.５５ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。反応液は、正しい質量６５１.０３を有する２.１６の生成物への完全転化を示した。反応液を、ジクロロメタンで希釈し、５％クエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。次いで粗生成物を塩化メチレンに溶解し、０-１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６５１.０３
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［７-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレン-１-イル］-アミド(０.０６３ｇ、０.００００９７モル)をナトリウムメトキシド０.５Ｍメタノール溶液(３ｍＬ)および塩化メチレン(３ｇ、０.０４モル)に溶解し、７５℃で１時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および生成物の出現を示した。反応液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣでの精製のためにＤＭＳＯ：メタノール１：１に溶解した。純粋な画分を合わせ、濃縮して純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１１.３７。(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ １.８４(ｍ,３Ｈ),２.０７(ｍ,１Ｈ),２.８０(ｍ,２Ｈ),５.２２(ｄ,２Ｈ,５Ｈｚ),５.２５(ｍ,１Ｈ),６.６２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９９(ｍ,１Ｈ),７.１２(ｍ,１Ｈ),７.２０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.３０-７.４５(ｍ,２Ｈ),７.５２(ｍ,｀Ｈ),７.６０(ｓ,１Ｈ),７.７８(ｓ,１Ｈ),８.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),８.２２(ｍ,２Ｈ),８.４６(ｍ,１Ｈ),１０.１０(ｄ.１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),１２.５５(ｓ,１Ｈ)。
１０４.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［７-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ナフタレン-１-イル］-アミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.１７ｇ、０.０００６３モル)を塩化メチレン(１０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(５００μＬ、０.００３モル)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３１ｇ、０.０００８２モル)を加えた。溶液がほぼ透明になるまで、反応液を撹拌し、次いで８-アミノ-ナフタレン-２-オール(０.１００ｇ、０.０００６２８モル)を加えた。一晩撹拌後に、生成物が１.７５に４０７.０３で生成した。反応液を塩化メチレンで希釈し、クエン酸で１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンで希釈し、次いでヘキサン／酢酸エチルの０-１００の勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製することにより精製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４０７.０３。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(７-ヒドロキシ-ナフタレン-１-イル)-アミド(０.０８５ｇ、０.０００２１モル)を塩化メチレン(１０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、ピリジン(３０μＬ、０.０００４モル)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(４２μＬ、０.０００２５モル)を加えた。１時間後、反応は完結していなかったため、２当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物および４当量のピリジンを加え、反応が完結して生成物が２.２１に５３９.０８で現れるよう進めた。反応液を濃縮して塩化メチレンで希釈し、０-１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３９.０８。
バイアル中で、トリフルオロメタンスルホン酸８-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-ナフタレン-２-イルエステル(０.０９２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ)および１-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(６０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(１７ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(２.２０ｍＬ、２８.２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.５５ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは正しい質量６４７.３０を有する２.３１の生成物の生成を示した。反応液を、塩化メチレンに溶解し、次いでクエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによりワークアップし、粗生成物を得た。この粗生成物を塩化メチレンに溶解し、０-１００のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６４７.３０。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［７-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-ナフタレン-１-イル］-アミド(０.０３５ｇ、０.００００５４モル)を塩化メチレン(２ｇ、０.０２モル)およびナトリウムメトキシド０.５Ｍメタノール溶液(２ｍＬ)に溶解し、８０℃で１時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは１.６４に５０６.９１で生成物が出現していることを示した。粗生成物を濃縮し次いで、メタノールおよびＤＭＳＯの混合物に溶解し、精製のためにｇｉｌｓｏｎに直接注入した。純粋な画分を合わせ、濃縮し生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０６.９１。(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ５.４３(ｓ,２Ｈ),６.７６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.０８(ｍ,１Ｈ),７.２５(ｍ,１Ｈ),７.３６-７.６(ｍ,３Ｈ),８.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),８.１４(ｓ,１Ｈ),８.２７(ｍ,２Ｈ),８.３５(ｍ,２Ｈ),８.４９(ｓ,１Ｈ),８.６０(ｍ,１Ｈ),８.８０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),１２.１０(ｓ.１Ｈ),１２.６３(ｓ,１Ｈ)。
１０４.３ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル］-アミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.１５０ｇ、０.０００５６６モル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２４ｇ、０.０００６２モル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(５００μＬ、０.００３モル)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(６.６ｍＬ、０.０８５モル)を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、１０〜１５分間撹拌し、次いで５-ブロモ-１Ｈ-インダゾール-３-イルアミン(ＪＷ ｐｈａｒｍｌａｂ)(０.１２ｇ、０.０００５６モル)を加えた。ＬＣ-ＭＳは１.７７に４５８.８０で生成物の生成を示した。粗生成物を精製のためにＧｉｌｓｏｎに直接注入し、１３５ｍｇの純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５８.８０
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(５-ブロモ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-アミド(０.１３５ｇ、０.０００２９４モル)をテトラヒドロフラン(１０ｍＬ、０.１モル)に溶解し、０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(６０：４０、水素化ナトリウム：鉱油、２９ｍｇ)を加えた。反応液を２分間撹拌し、次いで［β-(トリメチルシリル)エトキシ］メチルクロリド(５７μＬ、０.０００３２モル)を加えた。２時間後に、ＬＣ-ＭＳは２.４０ ５８９.０７で反応の完結を示した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸塩で１回、５％クエン酸で１回およびブラインで１回洗浄することによりワークアップした。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮生成物を塩化メチレンに溶解し、次いで０-１００のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、１２３ｍｇの純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５８９.０７。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル］-アミド
バイアル中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-ブロモ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル］-アミド(０.１２３ｇ、０.２０９ｍｍｏｌ)および１-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(８８ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(２１ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(２.６９ｍＬ、３４.４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.６７ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは正しい質量７６７.２８を有する２.４１の生成物の生成を示した。反応液を、塩化メチレンに溶解し、次いでクエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによりワークアップし粗生成物を得た。次いで、粗生成物を０-１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、６６ｍｇの純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝７６７.２８。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル］-アミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル］-アミド(０.０６６ｇ、０.００００８６モル)を塩化メチレン(４ｍＬ、０.０６モル)および０.５Ｍ ナトリウムメトキシドメタノール溶液(４ｍＬ)に溶解した。反応液を８０℃で１時間加熱し、ＬＣ-ＭＳは１.８１に６２７.２１の生成物の生成を示した。粗生成物を濃縮し、メタノールおよびＤＭＳＯの混合物に溶解し、精製のためにＧｉｌｓｏｎに注入した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６２７.２１。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル］-アミド(４０ｍｇ、０.００００６モル)をエタノール(３ｍＬ、０.０５モル)に溶解し、塩化水素(１ｍＬ、０.０３モル)を加えた。反応液を、１００℃で１.５時間加熱した。沈殿物が生成し、これをＬＣ-ＭＳにより分析した。沈殿物は生成物を含んでいたため、これを濾過した。ＮＭＲと測定すると、それは沈殿物が純粋な生成物であったことを示した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９６.５６。(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ５.３３(ｓ,２Ｈ),６.７２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.２７(ｍ,２Ｈ),７.４１-７.５８(ｍ,３Ｈ),７.７２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.８７(ｓ,１Ｈ),８.３２-８.４５(ｍ,４Ｈ),８.６０(ｍ,１Ｈ),１２.１０(ｓ.１Ｈ),１２.３５(ｓ,１Ｈ)。
実施例１０５
Figure 2014193887
 １０５.１ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-(３-オキソ-２,３-ジヒドロ-［１,２,４］トリアゾロ［４,３-ａ］ピリジン-６-イル)-ベンジルアミド
５-ブロモ-２-クロロ-ピリジン(３.５ｇ、０.０１８モル)をヒドラジン(２０ｍＬ)に溶解し、１００℃で６時間加熱した。反応液を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。ヒドラジンを除去するために水層を乾燥し、次いでこれを水に再び戻した。固体のＫＯＨを加えてｐＨを塩基性にし、エーテルで２回抽出した。エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して２.２５グラムの生成物を得た。この生成物を次のステップに直接移した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１８９.０１。
(５-ブロモ-ピリジン-２-イル)-ヒドラジン(２.２５ｇ、０.０２１モル)を尿素とともに封管管に入れ、１７０℃で２時間加熱した。粗生成物をメタノールに溶解し、５-４０％０.１％のＴＦＡ水／０.１％のＴＦＡアセトニトリル勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより精製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２１３.８８。
３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-ボロン酸(０.１５０ｇ、０.０００３７７モル)をジオキサンに溶解し、６-ブロモ-２Ｈ-［１,２,４］トリアゾロ［４,３-ａ］ピリジン-３-オン(５４ｍｇ、０.０００２５モル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３ｇ、０.００００２モル)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.４ｍＬ)を加えた。次いで反応液をアルゴン雰囲気下に置き、蓋をした。反応液を１００℃で４-５時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは、ボロン酸と同じほぼ保持時間に、生成物の出現を示した。反応を完結に向かわせるために、さらなるブロミドを加え、反応液を一晩撹拌した。ボロン酸の一部はまだ残っていたが、とにかく精製を試みた。１４分にわたる３０-９０の勾配を使用するｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣへ、直接注入することにより精製を行った。分離が観察され、いくつかのきれいな画分を合わせ、乾燥して純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８８.０７。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ ４.５４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.８８(ｓ,１Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.１７(ｍ,１Ｈ),７.２６(ｍ,１Ｈ),７.３０-７.５０(ｍ,３Ｈ),７.５６(ｍ,１Ｈ),７.６４(ｓ,１Ｈ),８.２４(ｍ,１Ｈ),８.４１(ｍ,１Ｈ),１０.０４(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈｚ)。
１０５.２ １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸３-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン-６-イル-ベンジルアミド
３-(｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-メチル)-ボロン酸(スキームＸ)(０.０７５８ｇ、０.０００１９０モル)をジオキサンに溶解し、６-ブロモ-イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン(２５ｍｇ、０.０００１３モル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０１ｇ、０.００００１モル)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.２ｍＬ)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下に置き、蓋をした。反応液を、１００℃で４-５時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは正しい質量４７１.０８を有する１.２２の生成物の出現を示した。１４分にわたる１０-９０の勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣへ直接注入することにより精製を行った。分離が観察され、いくつかのきれいな画分を合わせ、乾燥して純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ ＝４７１.０８。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δｐｐｍ ４.６３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.１７(ｍ,１Ｈ),７.３０-７.５０(ｍ,３Ｈ),７.５４(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.６７(ｍ,１Ｈ),７.７３(ｍ,１Ｈ),８.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),８.３-８.１５(ｍ,４Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),９.２４(ｓ,１Ｈ),１０.０９(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ)。
実施例１０６
Figure 2014193887
 (Ｒ)-３-(１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)-３-(チオフェン-２-イル)プロパン酸
丸底フラスコ中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.４００ｇ、０.００１５１モル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.５７３ｇ、０.００１５１モル)、塩化メチレン(１４ｍＬ、０.２３モル)およびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１３１０ μＬ、０.００７５４モル)を加えた。すべての内容物が溶解し、予備活性化が終わるまで、反応液を撹拌した。(Ｒ)-３-アミノ-３-チオフェン-２-イル-プロピオン酸(０.２８ｇ、０.００１６モル)を加え、反応液を１-２時間撹拌し、ＬＣ-ＭＳを測定すると１.４７に生成物が示された。次いで反応液をクエン酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥することによりワークアップした。粗濃縮反応液を、次のステップに直接移した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４１９.０８。
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-チオフェン-２-イル-プロピオン酸メチルエステル
(Ｒ)-３-(１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)-３-(チオフェン-２-イル)プロパン酸(０.６３１ｇ、０.００１５１モル)をメタノール(１０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、０℃まで冷却した。塩化チオニル(６００μＬ、０.００８モル)を加え、反応液を一晩加温した。ＬＣ-ＭＳは１.６３に４３２.９７の生成物の生成を示した。反応液を塩化メチレンで希釈し、次いで重炭酸ナトリウムで１回、ブラインで１回洗浄し、その後乾燥し濃縮した。次いで反応液を濃縮し、０-１００のヘキサン／酢酸エチル勾配を用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製するために塩化メチレンに溶解した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３２.９７。
(Ｒ)-３-(５-ブロモ-チオフェン-２-イル)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-チオフェン-２-イル-プロピオン酸メチルエステル(０.４２０ｇ、０.０００９７１モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド(０.１９ｇ、０.００１１モル)を加えた。反応液を一晩を撹拌すると、ＬＣ-ＭＳは１.８７に５１０.９５の生成物の生成を示した。反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸塩で１回、５％クエン酸で１回およびブラインで１回洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を塩化メチレンに溶解し、０-１００％のヘキサン／酢酸エチルを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１０.９５。
(Ｒ)-３-［５-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル
バイアル中で、(Ｒ)-３-(５-ブロモ-チオフェン-２-イル)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル(０.０８０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ)、１-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(１７ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(２.２１ｍＬ、２８.４ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.５５ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは正しい質量６８９.１６を有する１.９７の生成物の生成を示した。反応液を、塩化メチレンに溶解し、クエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回を洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することによりワークアップし、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、０-１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈでおよび精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６８９.１６。
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸
(Ｒ)-３-［５-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-プロピオン酸メチルエステル(０.０５０ｇ、０.００００７２モル)を０.５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液(３ｍＬ)および塩化メチレン(３ｇ、０.０４モル)に溶解した。反応液を、７５℃で１時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは、出発原料の消失および１.２５に５３５.５５の生成物の出現を示した。若干のメチルエステルおよび酸は観察されたが、それをｇｉｌｓｏｎに注入する頃には、酸だけが存在していた。反応液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣでの精製のためにＤＭＳＯ：メタノール１：１に溶解した。純粋な画分を合わせ、濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３５.５５。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.９８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｓ,２Ｈ,),５.６６(ｍ,１Ｈ),６.６６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.０３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２０(ｍ,２Ｈ),７.２２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.８１(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２７(ｄ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-ジメチルカルバモイル-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０２６ｇ、０.００００４９モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ、０.０３モル)に溶解し、２.０Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(０.２４３ｍＬ)を加え、次いでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０２４ｇ、０.００００６３モル)を加えた。反応液を２時間撹拌し、ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.２８に５６２.１０の生成物の出現を示した。反応液をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２.１０。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.７９(ｓ,３Ｈ),３.００(ｓ,３Ｈ),３.０６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ),５.７(ｍ,１Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.００(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.５４(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２９(ｄ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-メチルカルバモイル-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０２６ｇ、０.００００４９モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ、０.０３モル)に溶解し、２.０Ｍメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(０.２４３２ｍＬ)、およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０２４ｇ、０.００００６３モル)を加えた。反応液を２時間後に分析すると、生成物も出発原料も存在していることが判明した。メチルアミンおよびＨＡＴＵの更なる追加により反応を後押したが、反応を６０-７０％の完結を超えたところまで進めることはできなかった。それゆえ、濃縮し、次いで塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって反応液をワークアップした。ワークアップ後、粗生成物はごくわずかな出発原料しか含んでいなかった。その酸は重曹による洗浄で除去されたようであった。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ精製のためにＧｉｌｓｏｎ上に注入し、１.２０における５４８.５４の純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８.５４。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.５５(ｓ,３Ｈ),２.７８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｍ,２Ｈ),６.６６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２５(ｄ,１Ｈ),１１.９７(ｓ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-カルバモイル-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０２６ｇ、０.００００４９モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｇ、０.０３モル)に溶解し、塩化アンモニウム(０.００６５ｇ、０.０００１２モル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４２.４μＬ、０.０００２４３モル)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０２４ｇ、０.００００６３モル)を加えた。２時間後に、反応が完結していることがＬＣ-ＭＳによりわかった(１.１７ ５３４.０６)。粗反応液を精製のためにＧｉｌｓｏｎに直接注入し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３４.０６。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.７８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｍ,２Ｈ),５.６６(ｍ,１Ｈ),６.６６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,３Ｈ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２２(ｄ,１Ｈ),１１.９５(ｓ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-エチルカルバモイル-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０４０ｇ、０.００００７５モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ、０.０４モル)に溶解し、エチルアミン(７ｍｇ、０.０００１モル)を加え、次いでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０３７ｇ、０.００００９７モル)を加えた。反応液を２時間撹拌し、ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.２８に５６２.１０の生成物の出現を示した。反応液をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５６２.１０。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ０.９２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),２.７６(ｍ,２Ｈ),２.９５(ｍ,２Ｈ),５.２２(ｍ,２Ｈ),５.６６(ｍ,１Ｈ),６.６６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２２(ｄ,１Ｈ),１１.９５(ｓ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-プロピルカルバモイル-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０４０ｇ、０.００００７５モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ、０.０４モル)に溶解し、１-プロパンアミン(９ｍｇ、０.０００１モル)を加え、次いでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０３７ｇ、０.００００９７モル)を加えた。反応液を２時間撹拌し、ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.２８に５７５.９８の生成物の出現を示した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５７５.９８、ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ０.７２(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),１.３１(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),２.７６(ｍ,２Ｈ),２.９５(ｍ,２Ｈ),５.２２(ｍ,２Ｈ),５.６６(ｍ,１Ｈ),６.６６(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２２(ｄ,１Ｈ),１１.９５(ｓ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-シクロプロピルカルバモイル-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０４０ｇ、０.００００７５モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ、０.０４モル)に溶解し、シクロプロピルアミン(２０μＬ、０.０００４モル)を加え、次いでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０３７ｇ、０.００００９７モル)を加えた。反応液を２時間撹拌し、ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.２８に５７３.８７の生成物の出現を示した。反応液をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５７３.８７。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ０.２８(ｍ,２Ｈ),０.５４(ｍ,２Ｈ),２.５５(ｍ,１Ｈ),２.７２(ｍ,２Ｈ),５.２２(ｍ,２Ｈ),５.６６(ｍ,１Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２２(ｄ,１Ｈ),１１.９５(ｓ,１Ｈ)。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛(Ｒ)-２-(２-メトキシ-エチルカルバモイル)-１-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-エチル｝-アミド
(Ｒ)-３-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-３-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-プロピオン酸(０.０４０ｇ、０.００００７５モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍＬ、０.０４モル)に溶解し、２-メトキシエチルアミン(３０μＬ、０.０００４モル)を加え、次いでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０３７ｇ、０.００００９７モル)を加えた。反応液を２時間撹拌し、ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.２８の５９２.０７での生成物の出現を示した。反応液をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５９２.０７。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.８０(ｍ,２Ｈ),３.１７(ｍ,５Ｈ),３.２５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ),５.２２(ｍ,２Ｈ),５.６６(ｍ,１Ｈ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,３Ｈ),７.３８-７.４９(ｍ,２Ｈ),７.７９(ｍ,１Ｈ),８.２-８.２５(ｍ,２Ｈ),８.２９(ｍ,１Ｈ),８.４(ｄｄ.１Ｈ),１０.２２(ｄ,１Ｈ),１１.９５(ｓ,１Ｈ)。
｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.２３ｇ、０.０００８８モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(９ｍＬ、０.１モル)に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(８００μＬ、０.００４モル)を加え、次いでＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３７ｇ、０.０００９７モル)を加えた。５分間の予備活性化の後、アミノ-チオフェン-２-イル-酢酸(０.２６６ｇ、０.００１６９モル)を加えた。粗生成物を酢酸エチル溶解した後に５％クエン酸、次いでブラインで洗浄することによって、ワークアップした。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を次のステップに直接移した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４０４.８１
｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル
｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸(０.３６０ｇ、０.０００８９０モル)をメタノール(１０ｍＬ、０.２モル)に溶解し、次いで０℃まで冷却した。塩化チオニル(３２５μＬ、０.００４４５モル)を加え、反応液を一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、クエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで粗生成物を塩化メチレンに溶解し、精製のためにｃｏｍｂｉｆｌａｓｈに注入した。化合物を、０-１００％のヘキサン酢酸エチル勾配を使用してほぼ１００％のＥＡで溶出した。純粋な画分を濃縮し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４１８.８６。
(５-ブロモ-チオフェン-２-イル)-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酢酸メチルエステル
｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-チオフェン-２-イル-酢酸メチルエステル(０.１９０ｇ、０.０００４５４モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(６ｍＬ、０.０７モル)に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド(０.０８９ｇ、０.０００５０モル)を加えた。反応液を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳは１.８９に４９８.４５の生成物の生成を示した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。反応液を、飽和重炭酸塩で１回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで粗生成物を塩化メチレンに溶解し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈに注入し、０-１００％のヘキサン酢酸エチル勾配を使用して溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９８.４５。
［５-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酢酸
バイアル中で、(５-ブロモ-チオフェン-２-イル)-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酢酸メチルエステル(０.１７３ｇ、０.３４８ｍｍｏｌ)および［Ａ］１-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(１６０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(４５ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(５.９２ｍＬ、７５.８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１.５ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは正しい質量６６０.９３を有する１.８０の酸生成物の生成に明らかにした。メチルエステルは反応条件下で加水分解された。次いで、反応液を塩化メチレンに溶解し、クエン酸で１回およびブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによりワークアップし、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、０-１００％のヘキサン／酢酸エチル勾配を使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６６０.９３。
｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-酢酸
［５-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-酢酸メチルエステル(０.０８５ｇ、０.０００１２モル)を塩化メチレン(３ｍＬ、０.０５モル)に溶解し、０.５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液(３ｍＬ)を加え、反応液を７５℃で１時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.３４に５２０.７５の生成物の出現を示した。反応液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣで精製のためにＤＭＳＯおよびメタノール１：１に溶解した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２０.７５。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸｛カルバモイル-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-メチル｝-アミド
｛［１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル］-アミノ｝-［５-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イル］-酢酸(０.０３９ｇ、０.００００７５モル)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｇ、０.０４モル)に溶解し、塩化アンモニウム(０.０１０ｇ、０.０００１９モル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(６５.２μＬ、０.０００３７４モル)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０３７ｇ、０.００００９７モル)を加えた。２時間後に、反応が完結していることが、ＬＣ-ＭＳ(１.１８ ５２０.０３)によって判明した。粗反応液を、精製のためにＧｉｌｓｏｎに直接注入し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２０.０３。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ５.２２(ｍ,２Ｈ),５.８３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),６.６０(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ),７.０７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ),７.１４-７.２１(ｍ,２Ｈ),７.２３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈｚ)７.３８-７.４９(ｍ,３Ｈ),７.８１(ｍ,１Ｈ),８.１９-８.３０(ｍ,３Ｈ),８.３７(ｄｄ.１Ｈ),１０.５３(ｄ,１Ｈ),１１.９５(ｓ,１Ｈ)。
実施例１０７
Figure 2014193887
 １-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(４-ブロモ-チオフェン-２-イルメチル)-アミド
Ｃ-(４-ブロモ-チオフェン-２-イル)-メチルアミン(０.２００ｇ、０.００１０４モル)、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(０.２５１ｇ、０.０００９４６モル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.４０ｇ、０.００１０モル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(８００μＬ、０.００５モル)および塩化メチレン(９.１ｍＬ、０.１４モル)を５０ｍＬの丸底フラスコに加え、２〜３時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは１.７８に４３８.９２の生成物の生成を示した。塩化メチレンで希釈し、クエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄し、次いで乾燥し濃縮することによりワークアップし、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を０-１００％のヘキサン／酢酸エチルを用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３８.９２。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［４-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
バイアル中で、１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(４-ブロモ-チオフェン-２-イルメチル)-アミド(０.０９５３ｇ、０.２１７ｍｍｏｌ)、１-ベンゼンスルホニル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)および［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)(ジクロロメタンとの錯体(１：１))(２８ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ)を１,４-ジオキサン(３.６９ｍＬ、４７.３ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ)に溶解した。これに、２.０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(０.９２ｍＬ)を加えた。反応液にアルゴンをパージし、封管した。反応液を、アルゴン雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは正しい質量６６１.１３を有する１.８０の生成物の生成を示した。反応液を、塩化メチレンに溶解し、クエン酸で１回、飽和重炭酸塩で１回およびブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することよりワークアップし、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を０-１００％のヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製し、純粋な生成物を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６６１.１３。
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［４-(１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド
１-(３,４-ジフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸［４-(１-ベンゼンスルホニル-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-アミド(０.０５０ｇ、０.００００８１モル)を塩化メチレン(３ｍＬ、０.０５モル)に溶解し、の０.５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液(３ｍＬ)を加え、反応液を７５℃で１時間加熱した。ＬＣ-ＭＳは出発原料の消失および１.３４に４７７.１０の生成物の出現を示した。反応液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣでの精製のためにＤＭＳＯおよびメタノール１：１に溶解した。純粋な画分を合わせ、濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７７.１０。ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ４.７２(ｍ、２Ｈ),５.２１(ｓ、２Ｈ)６.６０(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ)７.１９(ｍ、２Ｈ)７.３７-７.５０(ｍ、３Ｈ)７.６２(ｓ、１Ｈ)７.８６(ｍ、１Ｈ)７.６４(ｓ、１Ｈ)８.２４(ｍ、１Ｈ)８.４１(ｍ、１Ｈ)１０.０４(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ)。
実施例１０８
Figure 2014193887
 ジメチル２-(３-メトキシアリリデン)マロネート(２.００ｇ、１０ｍｍｏｌ)をフラスコの２０ｍｌのｉ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、３,４-ジフルオロベンジルアミン(１.４３ｇ、１０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、ＬＣ-ＭＳでモニタした。反応溶液を、更に精製することなく、次のステップの反応に使用した。
実施例１０９
Figure 2014193887
 水(５０％)とメタノールの混合溶媒を、先ほどの反応溶液に加えた。１.１当量の６.０Ｍ ＮａＯＨを加え、混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物に１.２当量の４.０Ｍ ＨＣｌを加え、沈殿物を集め、水で３回洗浄した。固体を真空下で乾燥した。２.１４ｇの生成物化合物を得た(収率：９４.３％)。ｍ／ｚ ２６６(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１１０
Figure 2014193887
 磁気撹拌子を備えている１００ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ(１０ｍＬ)および(３-ブロモフェニル)メタンアミド(１.８６ｇ、１０ｍｍｏｌ)および重炭酸ナトリウム(１.６８ｇ、２０ｍｍｏｌ)を入れ、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(２.４ｇ、１１ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣は、更なる精製なしでも次のステップで使用するに十分純粋であった(２.８６ｇ、収率：１００％)。ｍ／ｚ ２８６(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１１１) ３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2014193887
ビス(ピナコラト)ジボロン(５８８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)、反応体(２８６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２７６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)ＣＨ2Ｃｌ2(２５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)をＮ２で完全にパージした反応フラスコに加えた。１０ｍｌの無水ジオキサンをシリンジを介して加え、反応液を８０℃で一晩加熱した。ＬＣ-ＭＳが反応が完結していることを示すと、溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ(０-１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)によって精製し、２８８ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率：８６.５％。ｍ／ｚ ３３４(Ｍ＋Ｈ＋)。
実施例１１２
Figure 2014193887
 酢酸エチル(２０ｍｌ)中の１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(３ｇ)の溶液を０-５℃に冷却し、この冷却した溶液に７ｇのｍＣＰＢＡを加え、生成した溶液を室温まで加温し、このアザインドールが完全に消費されるまで、この温度で撹拌し、次いで反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、集め、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、室温の脱イオン水中の得られた固体をＫ2ＣＯ3を含んでいる充分な量の水溶液で処理し、このスラリーのＰＨを約１０まで上げ、追加の水をこの混合に加え、スラリーを０℃に２時間冷却し、濾過し、乾燥して２.２ｇの生成物を得た。収率：６４.７％。
実施例１１３
Figure 2014193887
 ２ｇの反応体のＤＭＦ溶液を約５０℃に加熱し、逆相ＨＰＬＣ分析により反応が完結したと判断されるまで、約８０℃を保つ速度でこの加熱溶液に４.５ｇのメタンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を約３０℃まで冷却し、水でクエンチした。クエンチした反応混合物を５℃に冷やし、充分な１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、溶液のｐＨを約７に調整した。得られたスラリーを２５℃に加温し、約１時間撹拌し、濾過して固体を集めた。生成物をさらなる水で洗浄し、高真空下で乾燥し、１.３ｇの生成物を得た。収率：５７.２％。
実施例１１４
Figure 2014193887
 ５０ｍｌのフラスコに１.５２ｇの４-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ(２００７),４８(９),１５２７-１５２９に従って調製した)、２.７ｇのＮＢＳおよび２９ｍｌのＤＭＦを入れた。この混合物を、室温で６時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除き、クロマトグラフィにより精製し、２.１１ｇの生成物を得た。収率：９０.９％。
実施例１１５) ３-ブロモ-４-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(２.３２ｇ)を無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ(６０％、１.２ｇ)をゆっくり加え、混合物を０℃で４０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリドを加え、混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製し、３-ブロモ-４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(２.６３ｇ)を得た。収率：７１％。
実施例１１６) ３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2014193887
３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３３３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、３-ブロモ-４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン(３７２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)ＣＨ2Ｃｌ2(４１ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を、Ｎ２で徹底的にパージした反応フラスコに加えた。１０ｍｌの乾燥ジオキサンをシリンジを介して加え、反応液を９０℃で一晩加熱した。反応が完結したことをＬＣ-ＭＳが示すと、溶液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(０-５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により精製し、２０１ｍｇの３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固体として得た。収率：４０.４％。
実施例１１７ (３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェニル)メタンアミン
Figure 2014193887
３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(５０ｍｇ)を酢酸エチル中のＨＣｌ溶液に溶解し、反応溶液を室温で一晩撹拌し、大部分の溶媒を回転式エバポレータで除去し、濾過して３１ｍｇの(３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェニル)メタンアミン・ＨＣｌ塩を得た。収率：７２.１％。
実施例１１８) １-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボニルクロリド
Figure 2014193887
フラスコに、ジクロロメタン、２０ｍｇの１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボン酸、ＤＭＦを入れ、(ＣＯＣｌ)2をシリンジを介してゆっくり加えた。次いで、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。ＴＬＣにより反応が完結したことが示されると、溶媒を高真空下で除去し、２５ｍｇの粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次のステップの反応に使用した。
実施例１１９) Ｎ-(３-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
４３ｍｇの(３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)フェニル)メタンアミン、３２ｍｇの粗１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボニルクロリドをＤＣＭに溶解し、ＴＥＡを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を回転式エバポレータで除去し、粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、３２ｍｇのＮ-(３-(４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミドを得た。収率：５０％。
上記の生成物１２０ｍｇを２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、１２３ｍｇのＫ2ＣＯ3を加え、生成した混合物を還流温度で加熱した。ＴＬＣにより反応が完結したことが示されると。溶媒を回転式エバポレータで除去し、残渣をシリカゲルで精製し、７７ｍｇのＮ-(３-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)ベンジル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミドを得た。収率：８１.９％。ｍ／ｚ：５０５(Ｍ＋Ｈ＋)。１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)：δ ８.６００(ｓ,１Ｈ),８.１２４(ｓ,１Ｈ),７.５４０-７.４５１(ｍ,３Ｈ),７.３８６(ｍ,３Ｈ),７.２５７(ｍ,２Ｈ),７.１６４-７.１０４(ｍ,２Ｈ),７.０２９(ｓ,１Ｈ),６.４６１(ｄ,１Ｈ),５.１３７(ｄ,２Ｈ),４.７０８-４.６８８(ｄ,２Ｈ)。
Figure 2014193887
以下の化合物を同様にして調製した。
Figure 2014193887
ｍ／ｚ：６１１(Ｍ＋Ｈ＋)、１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)：ＴＭ １０.２１２(ｓ,１Ｈ),８.６０４-８.５８３(ｓ,１Ｈ),８.２４６(ｓ,１Ｈ),７.７０７-７.４３９(ｍ,７Ｈ),７.２６９-７.０２８(ｍ,５Ｈ),６.４４２(ｓ,１Ｈ),５.１３２(ｄ,２Ｈ),４.７５９-４.７４９(ｄ,２Ｈ)。
Figure 2014193887
ｍ／ｚ：６１１(Ｍ＋Ｈ＋)、１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ)：ＴＭ１０.１２９(ｓ,１Ｈ),８.６１６-８.５１５(ｄ,１Ｈ),８.０９７(ｓ,１Ｈ),７.８０４-７.７７５(ｄ,１Ｈ),７.６５６-７.６２４(ｄ,２Ｈ),７.５４４-７.４９８(ｍ,２Ｈ),７.４４４-７.３６０(ｍ,３Ｈ),７.１７７-７.００８(ｍ,３Ｈ),６.４８０-６.４３４(ｔ,１Ｈ),５.１３２(ｄ,２Ｈ),４.７３１-４.７１１(ｄ,２Ｈ)。
実施例１２０) ６,８-ジブロモイミダゾ［１,２-ａ］ピラジン
Figure 2014193887
５.０ｇ(３０ｍｍｏｌ)のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、１.０ｍｌの濃ＨＢｒ水溶液および４.０ｍｌの蒸留水の混合物を１時間還流させた。反応後、混合物を塩基性にし、エーテルで抽出した。この有機相を２ｍｌのＤＭＦ中の３,５-ジブロモピラジン-２-アミンの１.０ｇ(４.０ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。エーテルを除去し、混合物を窒素気流の下で１２時間撹拌した。反応後、ＤＭＦを取り除き、残渣を５ｍｌの無水エタノールに溶解し、これを１時間還流させた。次いでアルコールを除去し、残渣を水に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。アルミナカラム(エーテルで溶出する)によるクロマトグラフィの後、９００ｍｇ(収率：８２％)の６,８-ジブロモイミダゾ［１,２-ａ］ピラジンを得た。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：２７８。
実施例１２１) ８-ブロモ-６-メチルアミノイミダゾ［１、２-ａ］ピラジン
Figure 2014193887
５ｍｌの２５％メチルアミン水溶液中の１００ｍｇ(０.３６ｍｍｏｌ)６.８-ジブロモイミダゾ［１、２-ａ］ピラジンの混合物を１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィ(エーテルで溶出するシリカカラム)により精製し、７８ｍｇ(収率：９６％)の８-ブロモ-６-メチルアミノイミダゾ［１、２-ａ］ピラジンを得た。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：２２７。
実施例１２２) ６-ブロモイミダゾ［１,２-ａ］ピラジン-８-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2014193887
８-ブロモ-６-メチルアミノイミダゾ［１、２-ａ］ピラジン(１００ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ-ジメチル-４-アミノピリジン(１０ｍｇ、０.０８８４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２ｍｌ)に溶解した。ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１９３ｍｇ、０.８８４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を還流温度で４時間加熱した。溶液を室温に冷却したあと、溶媒を除去した。残渣をアルミナカラムを用いてクロマトグラフィによって精製し、７８ｍｇ(収率：９５％)の純粋な生成物を得た。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：３２７。
実施例１２３) １-(３,４-ジフルオロベンジル)-Ｎ-((５-(８-(メチルアミノ)イミダゾ［１,２-ａ］ピラジン-６-イル)チオフェン-２-イル)メチル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
ＴＨＦ(２０ｍｌ)中のチオフェン-２-イルメタンアミド(５ｇ、４４.１８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨＣＯ３(３.７１２ｇ、４４.１８ｍｍｏｌ)および(Ｂｏｃ)2Ｏ(１０.１２ｇ、４６.３８ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが出発原料がなくなったことを示すと、反応液を、３.０ｇのシリカを通して濾過し、濃縮し９.０３ｇの生成物(収率：９６％)を得た。
実施例１２４
Figure 2014193887
 ＤＭＦ(２０ｍｌ)中の反応体(１１ｇ、５１.５７ｍｍｏｌ)、ＮＢＳ(１０.０９ｇ、５６.７２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣ-ＭＳでモニタリングし、反応が完結したあと、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィによりこの残渣を精製し、１２.０１ｇ(８０％)の生成物を得た。
実施例１２５
Figure 2014193887
 反応体(８.３２２ｇ、０.０２８５ｍｍｏｌ)を１５０ｍｌの無水酢酸エチルに溶解した。乾燥ＨＣｌを２時間連続的に導入すると、大量の沈殿物が生じた。溶媒を除去し、残渣を無水酢酸エチル(３×５０ｍｌ)、次いでエーテル(３×５０ｍｌ)で洗浄し、生成物０１-００３４-１(５.８６２ｇ)を得た。収率：９５％。
実施例１２６
Figure 2014193887
 無水ジクロロメタン(１００ｍｌ)およびＤＭＦ(８３ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ)中の反応体(３.０ｇ、１１.３ｍｍｏｌ)の溶液に、オキサリルクロリド(２.８８ｇ、２２.６ｍｍｏｌ)を滴下した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒をエバポレートして、対応するアセチルクロリドを得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
無水ジクロロメタン(１００ｍｌ)中のｃ-(Ｓ-ブロモ-チオフェン-２-イル)-メチルアミン塩酸塩(４.０ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(２.８８ｇ、２８ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌したあと、上で調製した酸塩化物を無水ジクロロメタン(１００ｍｌ)に溶解し、氷水浴槽を使用しながら滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物生成物(４.４５５ｇ)を白色固体(収率：９０％)として得た。
実施例１２７
Figure 2014193887
 反応体(３００ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(６９１ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(１３３ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2(１６.６ｍｇ、０.０２０４ｍｍｏｌ)および０.０４ｍｌのＤＭＳＯを入れたフラスコを窒素でフラッシュした。１、４-ジオキサン(１５ｍｌ)を加え、反応液を９０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、Ｂｏｃ保護した８-ブロモ-６-メチルアミノイミダゾ［１,２-ａ］ピラジン(１４８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)(１６ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(０.４５ｍｌ、２.０当量)を加え、得られた混合物を窒素下で９０℃でさらに２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、生成物であるＢｏｃ保護したピリジノン化合物１５０ｍｇ(収率：５５％)を得た。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：６０７。
６-(５-((１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド)メチル)チオフェン-２-イル)イミダゾ［１,２-ａ］ピラジン-８-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１０２ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)を、２ｍｌの無水酢酸エチルに溶解した６-ブロモイミダゾ［１,２-ａ］ピラジン-８-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを使用したことを除いて実施例６８と同様に調製した。乾燥ＨＣｌを２時間連続的に導入すると、大量の沈殿物が生じた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、無水酢酸エチル(３×５０ｍｌ)、次いでエーテル(３×５０ｍｌ)で洗浄し、生成物(８２ｍｇ)を得た。収率：８８％。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)：δ １０.０６８(ｓ,１Ｈ),８.４６７-８.３８７(ｔ,２Ｈ),８.３６８-８.３６３(ｄ,１Ｈ),８.２７１-８.２４９(ｄ,１Ｈ),８.０９２-８.０３７(ｄ,２Ｈ),７.４５５-７.３６２(ｍ,３Ｈ),７.１５９-７.０２１(ｔ,２Ｈ),６.６０３-６.５５７(ｔ,１Ｈ),５.１９１(ｓ,２Ｈ),４.６７０-４.６５１(ｄ,２Ｈ),３.０２５(ｓ,３Ｈ)。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：６０８。ＨＰＬＣ：９８％。
実施例１２８) Ｎ-((５-(４-クロロ-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジン-３-イル)チオフェン-２-イル)メチル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
この化合物を、３-ブロモ-４-クロロ-１-(フェニルスルホニル)-１Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ］ピリジンを使用したことを除いて実施例６８と同様に調製した。
反応体(１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２４０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(４８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2(６.０ｍｇ、０.００７２ｍｍｏｌ)および１ｍｌのＤＭＳＯを入れたフラスコを窒素でフラッシュした。１,４-ジオキサン(５ｍｌ)加え、反応液を９０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した後に、臭素化したピロロ-ピリジン(８４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)(６.０ｍｇ、０.００７２ｍｍｏｌ)および２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(５１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)を加え、混合物をさらに２時間、窒素下で９０℃で撹拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、生成したＮ保護したピロロ-ピリジンピリジノン化合物４３ｍｇ(収率：２９％)を得た。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：６５２。
炭酸カリウム(１０１ｍｇ、０.７３６ｍｍｏｌ、６.０当量)をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)中の化合物１０-０００５-１(８０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、１.０当量)の溶液に加えた。反応混合物を還流温度で加熱し、３時間撹拌した。反応液を室温に冷却しあと、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、生成物１０-０００５(４７ｍｇ)を白色固体(収率７５％)として得た。
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ １３.０７２(ｓ,１Ｈ),１０.０４８-１０.０２７(ｄ,１Ｈ),８.４０５-８.３７３(ｍ,１Ｈ),８.２３１-８.２０１(ｍ,１Ｈ),８.０５２(ｓ,１Ｈ),７.９２９(ｓ,１Ｈ),７.６０８-７.３３６(ｍ,４Ｈ),７.２７２,７.２５８(ｄ,２Ｈ),７.１７３-７.１６０(ｄ,２Ｈ),７.０００-６.９８８(ｄ,１Ｈ).６.６０６-６.５６１(ｔ,１Ｈ),５.１９２(ｓ,２Ｈ),４.６６５-４.６４５(ｄ,２Ｈ)。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：４７７。
以下の化合物を同様に調製した。
実施例１２９) Ｎ-((５-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)チオフェン-２-イル)メチル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)：δ １３.０７２(ｓ,１Ｈ),１０.０４８-１０.０２７(ｄ,１Ｈ),８.４０５-８.３７３(ｍ,１Ｈ),８.２３１-８.２０１(ｍ,１Ｈ),８.０５２(ｓ,１Ｈ),７.９２９(ｓ,１Ｈ),７.６０８-７.３３６(ｍ,４Ｈ),７.２７２-７.２５８(ｄ,２Ｈ),７.１７３-７.１６０(ｄ,２Ｈ),７.０００-６.９８８(ｄ,１Ｈ),６.６０６-６.５６１(ｔ,１Ｈ),５.１９２(ｓ,２Ｈ),４.６６５-４.６４５(ｄ,２Ｈ)。ＥＳＩ-ＭＳ(Ｍ＋Ｈ＋)：４７７。
実施例１３０) Ｎ-((５-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)チオフェン-２-イル)メチル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)δ：１３.２７(ｓ,１Ｈ),１０.１０(ｓ,１Ｈ),８.２１-８.４０(ｍ,３Ｈ),７.２０-７.５０(ｍ,６Ｈ),７.０９-７.２０(ｍ,２Ｈ),６.５８(ｓ,１Ｈ),５.１８(ｓ,２Ｈ),４.６９-４.７０(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ-ＭＳ)：ｍ／ｚ＝４７７.１(Ｍ＋１)、ＨＰＬＣ(純度)：９９.１４％。
実施例１３１) Ｎ-((５-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)チオフェン-２-イル)メチル)-１-(３,４-ジフルオロベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-カルボキサミド
Figure 2014193887
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)δ：１３.０２(ｓ,１Ｈ),１０.０６(ｓ,１Ｈ),８.４０(ｍ,１Ｈ),８.２２(ｍ,１Ｈ),８.０３(ｍ,１Ｈ),７.６４-７.７３(ｍ,２Ｈ),７.３４-７.４６(ｍ,４Ｈ),７.１６(ｍ,１Ｈ),７.０３(ｍ,１Ｈ),６.５８(ｍ,１Ｈ),５.１９(ｓ,２Ｈ),４.６６(ｓ,２Ｈ)。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ-ＭＳ)：ｍ／ｚ＝４７７.１(Ｍ＋１)。
実施例１３２
Figure 2014193887
 １３２.１ １３２.１ ジエチル［３＝-メトキシプロ-２-エニリデン］マロネート(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)(化合物７.１)を、２ドラムバイアルの２ｍｌのｓ-ＢｕＯＨに加えた。この混合物に、３,５-ジフルオロメチルジフルオロベンジルアミン(０.７４ｇ、４.６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応が完結すると、溶媒をＧｅｎｅＶａｃＨＴ-１２を用いて除去し、化合物１３２.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９４(Ｍ＋１)。
１３２.２ 粗化合物１３２.１が入っている２ドラムバイアルに１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をして、６０℃で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６６(Ｍ＋１)。
１３２.３ 化合物４９.５(０.５ｍｍｏｌ)および２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍＬのＭｅＯＨが入っている１０ドラムバイアルに６当量のＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を室温で３時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、化合物１３２.２(０.５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(１.１当量)：２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１-３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。反応液を室温で２時間振盪した。溶媒を、ＧｅｎｅＶａｃ ＨＴ-１２を使用して濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し、化合物１３２.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.７３(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),５.２８(ｓ,２Ｈ),６.６３(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.０７(ｓ,１Ｈ),７.０９(ｓ,１Ｈ),７.２０(ｔ,Ｊ＝１０Ｈｚ,１Ｈ),７.３２(ｄｄ,Ｊ＝６および７Ｈｚ,１Ｈ),８.２８(ｄｄ,Ｊ＝４および２Ｈｚ,１Ｈ),８.４-８.５(ｍ,３Ｈ),８.５４(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),１０.２１(ｓ,１Ｈ),１２.８３(ｓ,１Ｈ)。
実施例１３３
Figure 2014193887
 １３３.１ (Ｒ)-(-)-２-クロロフェニルグリシンメチルエステル(２.０ｇ、１０ｍｍｏｌ)およびジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(２.１９ｇ、１０ｍｍｏｌ)の混合物を５ｍｌのメタノールを加えた８０ｍｌのＴＨＦに溶解した。次いで、トリエチルアミン(２.８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。この時点で、Ｎ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(３３０μｌ、３ｍｍｏｌ)を加え、３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣に酢酸エチルを注ぎ、０.１Ｎ ＨＣｌ、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートして２.７１ｇの粗化合物を得た。この粗生成物を３０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、固体のＮａＢＨ４(３.１４ｇ、８.３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる固体のＮａＢＨ4(１.５７ｇ、４.１５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を週末の間、撹拌したままにしておいた。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣に酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして化合物１３３.１を白色固体(２.２８ｇ、９３％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９４(Ｍ＋２３)。
１３３.２ 出発原料として化合物１３３.１を使用して実施例５５.２と同様にして化合物１３３.２を調製した。それは黄色の固体であった(１.５６ｇ、４６％)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３０(Ｍ＋２３)。
１３３.３ 実施例５５.３にて説明したのと同じ方法を使用して化合物１３３.２から化合物１３３.３を作製した。それは茶色の油状物であった(１.３４４ｇ)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８４(Ｍ＋２３)。
１３３.４ これを化合物５５.３の代わりに化合物１３３.３を用いて実施例５５.４に記載したのと同じ方法で調製した。それは茶色の油状物であった(０.５６ｇ、４０％)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭｐｐｍ １.３６(ｍ,９Ｈ)３.９３(ｍ,２Ｈ)５.３０(ｍ,１Ｈ)６.５０(ｍ,２Ｈ)６.７６(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３０(ｍ,１Ｈ)７.３６(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)７.４３(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.５４(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)７.７４(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.５０(ｍ,１Ｈ)。
１３３.５ 化合物１３３.４(０.５６ｇ、１.３８６ｍｍｏｌ)を４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で３０分間脱保護し、次いで乾固するまでエバポレートした。残渣の１／３(０.４６ｍｍｏｌ)を実施例５５.１にて説明したようにして、化合物４９.２とカップリングした。フラッシュクロマトグラフィを用いた精製の後、最終生成物をオフホワイトの粉末として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５６９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.２２(ｍ,２Ｈ)５.２４(ｄｄ,Ｊ＝２５.４３,１４.１８Ｈｚ,２Ｈ)５.７１(ｍ,１Ｈ)６.５１(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３３(ｍ,４Ｈ)７.４７(ｍ,２Ｈ)８.２１(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３２(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.３８(ｍ,１Ｈ)１０.５２(ｍ,２Ｈ)。
実施例１３４
Figure 2014193887
 １３４.１ 化合物５３.３(０.２７６グラム、０.５９９ｍｍｏｌ)をメタノール(３ｍｌ)に溶解した。ひとさじのパラジウム炭素(ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０ １ＮＥ／Ｗ 湿ったもの)を加え、次いで４.０Ｍ ＨＣｌ ｐ-ジオキサン溶液(１ｍｌ)を加えた。この混合物を、４０ｐｓｉ(約２７６ｋＰａ)で４８時間Ｐａｒｒシェーカに置き、セライトで濾過し、濃縮した。この残渣を、およびＤＭＦ(２ｍｌ)中で化合物４９.２(０.１４６グラム、０.５１６ｍｍｏｌ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２３５グラム、０.６１９ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミン(０.４５０ｍｌ、２.５８ｍｍｏｌ)と混合し、周囲温度で１時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、５-１０％の２Ｍメタノール性アンモニアを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１３４.１を得た(０.１２８グラム、０.２６８ｍｍｏｌ)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７９(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ｐｐｍ ４.５６(ｍ,２Ｈ)５.０７(ｍ,２Ｈ)６.４６(ｍ,１Ｈ)６.５０(ｍ,１Ｈ)７.０２(ｍ,２Ｈ)７.０８(ｍ,１Ｈ)７.６３(ｍ,１Ｈ)７.８９(ｍ,１Ｈ)８.１４(ｍ,１Ｈ)８.３８(ｍ,１Ｈ)。
実施例１３５
Figure 2014193887
 １３５.１ 出発原料としてＢｏｃ-Ｌ-セリンを使用して化合物５５.２と同様にして化合物１３５.１を調製した。粗生成物は茶色の油状物(１６.２ｇ、４６％)であった。この油状物を、更に精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４２(Ｍ＋１)。
１３５.２ 化合物１３５.２を、実施例３１.２にて説明したのと同じ方法を使用して化合物１３５.１から作製した。生成した茶色の油状物をクロマトグラフィ(２回)により精製し、化合物１３５.２(５.５８ｇ、２ステップで３３％)を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝３５６(Ｍ＋１)。
１３５.３ 化合物２０４.２(３.７５ｇ、１０.５６ｍｍｏｌ)を２５ｍｌのＭｅＯＨおよび２５ｍｌの酢酸エチルの混合物に懸濁させ、１.１２ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ(１.０５６ｍｍｏｌ)を加えた。これを一晩水素化した(Ｈ２バルーン)。混合物をセライトで濾過し、濾液をエバポレートし、化合物１３５.３を黒い油状物(３.２４ｇ)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２６(Ｍ＋１)。
１３５.４ これを実施例５５.４のようにして作製し、明茶色の固体(２.０２ｇ、５８％)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３５２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ １.３８(ｍ,９Ｈ)３.６５(ｍ,３Ｈ)４.１１(ｍ,２Ｈ)４.４０(ｍ,１Ｈ)６.５０(ｍ,２Ｈ)６.７８(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.３９(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)１０.３９(ｍ,１Ｈ)１０.５２(ｍ,１Ｈ)。
１３５.５ 化合物１３５.４(２.０ｇ、５.６９ｍｍｏｌ)を４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で３０分間脱保護し、次いで乾固するまでエバポレートした。これを、実施例５５.１にて説明したようにして化合物４９.２とカップリングした。フラッシュクロマトグラフィを用いた精製の後、最終生成物を黄色の固形物(２.５２ｇ、８６％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１７(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ３.６７(ｍ,３Ｈ)４.２０(ｄｄ,Ｊ＝９.７８,３.４２Ｈｚ,１Ｈ)４.３７(ｄｄ,Ｊ＝１０.２７,３.９１Ｈｚ,１Ｈ)４.９３(ｍ,１Ｈ)５.２２(ｍ,２Ｈ)６.５２(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７７(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３２(ｍ,２Ｈ)８.２４(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３７(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)１０.３４(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.４１(ｍ,１Ｈ)１０.５４(ｍ,１Ｈ)。
実施例１３６
Figure 2014193887
 ３０％ ＨＣｌおよびＴＨＦ(１：２ ｖ／ｖ)の混合物中で化合物１３５.５を５０℃で一晩加熱することにより、化合物１３６を調製した。混合物を濃縮し、次いでＨＰＬＣ(逆相)により精製し、化合物１３６を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４)ＴＭ ｐｐｍ ４.３０(ｄｄ,Ｊ＝９.７８,３.４２Ｈｚ,１Ｈ)４.５０(ｄｄ,Ｊ＝９.７８,３.４２Ｈｚ,１Ｈ)４.９６(ｔ,Ｊ＝２.９３Ｈｚ,１Ｈ)５.２２(ｄｄ,Ｊ＝２２.５０,１４.６７Ｈｚ,２Ｈ)６.５７(ｍ,１Ｈ)６.６８(ｄｄ,Ｊ＝８.３１,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)６.７２(ｄ,Ｊ＝１.９６Ｈｚ,１Ｈ)６.９０(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.１７(ｍ,２Ｈ)８.０３(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.４５(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例１３７
Figure 2014193887
 １３７.１ １０ｍｌの無水ＤＭＦにＥＤＣ(１.４９ｇ、７.７７ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１.０７３ｇ、７.９５ｍｍｏｌ)および化合物２０.２の混合物を懸濁させ、これにエタノールアミン(０.４７ｍｌ、７.８１ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２.２ｍｌ、１５.８ｍｍｏｌ)を加え、次いでさらに３０ｍｌのＤＭＦを加えた。２時間後に、さらなる１.１ｍｌのトリエチルアミン(合計２３.７ｍｍｏｌ)を加えた。１週間後に、反応液を回転させながらエバポレートして濃縮し、１００ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×５０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ、２×５０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ、５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートし、化合物１３７.１をサーモン色の固体(１.１１５ｇ、３.６２ｍｍｏｌ、４７％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３０９(Ｍ＋１)。
１３７.２ 化合物１３７.１(３６９ｍｇ、１.１９８ｍｍｏｌ)および４,５-ジフルオロ-２-ニトロアニリン(２２０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)の混合物を５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％懸濁物を６０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)加え、次いで５ｍｌの無水ＤＭＦをさらに加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、次いで８０ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×４０ｍｌの水、４０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートして化合物１３７.２を橙色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６３(Ｍ＋１)。
１３７.３ 粗化合物１３７.２を２０ｍｌのメタノールの中に懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１２ｍｌ)を加え、次いで４０ｍｌのイソプロパノールおよび亜鉛末(３.１９５ｇ、４９ｍｍｏｌ)を加えた。不均一な反応液を２時間激しく撹拌し、５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを加え、反応液を７０ｍｌのＥｔＯＡｃとともにセライトで濾過した。水層を捨て、有機層を５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまでエバポレートし、化合物１３７.３を黒っぽいフォーム状物として得た(４７１ｍｇ、収率９１％、２ステップ)。これをさらに精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３３(Ｍ＋１)。
１３７.４ 化合物１３７.３(４７１ｍｇ、１.０９ｍｍｏｌ)を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、ＣＤＩ(１８８ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応を室温で１時間進行させ、次いで８０ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×４０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、４０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、黒い油状物を得た。これを、まず最初に９７.５：２.５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用し、次いで９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用する１５.５×２.５ｃｍのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物を含む画分を茶色のフィルムに乾燥し、逆相ＨＰＬＣで更で精製し、化合物１３７.４を薄青紫色の固体として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５９(Ｍ＋１)。
実施例１３８
Figure 2014193887
 化合物１３６(０.２５ｇ、０.５ｍｍｏｌ)を、２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１、１、３、３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.２８５ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)をカップリング剤として、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.２６ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)を塩基として使用し、ＤＭＦ中で一晩、塩化アンモニウム(０.０５４ｇ、１ｍｍｏｌ)とカップリングした。混合物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１３８をオフホワイトの粉末として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、酢酸-ｄ４)ＴＭ ｐｐｍ ３.５０(ｍ,１Ｈ)３.５６(ｍ,１Ｈ)３.６７(ｍ,１Ｈ)４.２９(ｍ,１Ｈ)４.５５(ｍ,１Ｈ)５.１０(ｍ,１Ｈ)５.２６(ｍ,３Ｈ)６.６３(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.８０(ｄｄ,Ｊ＝８.３１,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)６.９５(ｄ,Ｊ＝１.９６Ｈｚ,１Ｈ)７.１１(ｍ,４Ｈ)７.９５(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.６２(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例１３９
Figure 2014193887
 化合物１３６(０.２５ｇ、０.５ｍｍｏｌ)を、カップリング剤としてＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用して、メチルアミン(２Ｍ ＴＨＦ溶液、０.２５ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ)とカップリングした。逆相ＨＰＬＣによる精製の後に、化合物１３９をオフホワイトの粉末として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ２.６０(ｄ,Ｊ＝４.４０Ｈｚ,３Ｈ)４.０５(ｍ,１Ｈ)４.２１(ｍ,１Ｈ)４.７３(ｍ,１Ｈ)５.２０(ｍ,２Ｈ)６.５３(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｍ,１Ｈ)６.７７(ｍ,１Ｈ)７.３１(ｍ,２Ｈ)８.１０(ｍ,１Ｈ)８.２２(ｍ,１Ｈ)８.３６(ｍ,１Ｈ)１０.１９(ｍ,１Ｈ)１０.３９(ｍ,１Ｈ)１０.５３(ｍ,１Ｈ)。
実施例１４０
Figure 2014193887
 １４０.１ これを、３,５-ジフルオロ-２-ニトロアニリンを第２ステップの４,５-ジフルオロ-２-ニトロアニリンと置き換えたことを除いて同じ手順を用いて化合物１３７.４と同様にして、作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５９(Ｍ＋１)。
実施例１４１
Figure 2014193887
 １４１.１ これを、(Ｒ)-２-アミノ-ブタ-３-エン-１-オール(０.５ｇ、４ｍｍｏｌ)および化合物４９.２を出発原料として用いた以外は実施例５５.１のようにして作製した。それは赤色油状物であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３５３(Ｍ＋１)。
１４１.２ これを、化合物２１０.１を使用して、化合物５５.２と同様にして調製した。それは黄色の油状物であった(０.７８ｇ、２ステップで３９％)。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝４８９(Ｍ＋１)。
１４１.３ これを、実施例５５.３に記載したのと同じ方法を使用して化合物１４１.２から作製した。それは茶色の油状物(０.４３ｇ)であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５９(Ｍ＋１)。
１４１.４ これを、化合物５５.３の代わりに化合物１４１.３を使用して、実施例５５.４のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、メタノール-ｄ４)ＴＭ ｐｐｍ ４.０８(ｍ,２Ｈ)４.９５(ｍ,１Ｈ)５.２３(ｍ,４Ｈ)６.０４(ｍ,１Ｈ)６.５５(ｍ,１Ｈ)６.６７(ｍ,２Ｈ)６.８７(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.１１(ｍ,２Ｈ)７.９８(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)８.４３(ｄ,Ｊ＝６.３６Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例１４２
Figure 2014193887
 １４２.１ 化合物２０.２(２.５０６ｇ、９.４６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１.８３５ｇ、９.５７ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(１.２９３ｇ、９.５６ｍｍｏｌ)を２０ｍｌの無水ＤＭＦに懸濁させ、これにアリルアミン(０.７２ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２.８ｍｌ、２０.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を３日間撹拌し、次いで１００ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×５０ｍｌの１Ｍ硫酸水素ナトリウム、２×５０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨおよび５０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートし、化合物１４２.１を黄色の固体(１.９１ｇ、６６％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３０５(Ｍ＋１)。
１４２.２ 化合物１４２.１(１７２ｍｇ、０.５６６ｍｍｏｌ)、５-ヨード-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１４６ｍｇ、０.５６１ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(６ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ)およびトリ-(オルトトリル)ホスフィン(２２ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ)を２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン(０.１６ｍｌ、１.１５ｍｍｏｌ)を加え、反応を窒素下で９５℃で一晩加熱した。次いで反応液に５０ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×２５ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ、２×２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、２５ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートして、茶色の固体を得て、これを、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用する１５×２.５ｃｍのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィで精製して黄色の固体を得て、これをさらに逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、化合物１４２.２をオフホワイトの固体(１１.４ｍｇ)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３７(Ｍ＋１)。
実施例１４３
Figure 2014193887
 １４３.１ これを、化合物１４２.１の代わりにＮ,Ｎ-ビス-Ｂｏｃ-Ｎ-アリルアミンを使用したことを除いて化合物１４２.２と同様に作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３９０(Ｍ＋１)。
１４３.２ 化合物１４３.１(９７ｍｇ、０.２４９ｍｍｏｌ)を２ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、１０％の湿らせたパラジウム炭素を加えた(２５ｍｇ)。混合物を分散させ、水素バルーン下に４時間置いた。次いで、さらに１ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、次いで０.１５ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を加えた。翌日、反応液を５ｍｌのメタノールとともにＰａｒｒ装置へ移し、さらに８２ｍｇのパラジウム炭素、８ｍｇの酸化白金(ＩＶ)および８８ｍｇのＰｅａｒｌｍａｎ触媒を加え、反応液を４７ＰＳＩ(約３２４ｋＰａ)で一晩水素化した。翌日、反応液を０.４５μＭフィルタで濾過し、乾固するまでエバポレートし、化合物１４３.２をベージュのフォーム状物(６８ｍｇ、９４％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２３６(Ｍ-５５)。
１４３.３ 化合物１４３.２(６８ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ)を４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で７５分間脱保護し、乾固するまでエバポレートし、ＤＣＭから２回同時エバポレートした。次いで、化合物２０.２(６１ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(４２ｍｇ、０.２１９ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(３３ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ)を加え、反応液を２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン(０.１２ｍｌ、０.８６３ｍｍｏｌ)を加え、次いでさらに１ｍｌの無水ＤＭＦを加えた。１時間後に、反応液を窒素下で６０℃に一晩加熱し、次いで５０ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×２５ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ、２×２５ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ、２５ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまでエバポレートした。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１４３.３を白色固体(１０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、１０％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３９(Ｍ＋１)。
実施例１４４
Figure 2014193887
 １４４.１ ５-ヨード-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(２０９ｍｇ、０.８０４ｍｍｏｌ)および３-ニトロベンゼンボロン酸(１３５ｍｇ、０.８０９ｍｍｏｌ)を３ｍｌのＤＭＦに溶解し、１ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いで酢酸パラジウム(ＩＩ)(１７ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ)を加え、反応液を窒素下で８０℃に３時間加熱した。次いで、３ｍｌのＤＭＦおよび３ｍｌの水とともに、トリ-オルトトリルホスフィン(１０１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)およびさらなる酢酸パラジウム(ＩＩ)(１８ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)を加えた。数日後、５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、反応を減圧下で部分的に濃縮し、次いで中程度のガラスフリットで濾過した。沈殿物を２×２５ｍｌの水でリンスし、５０ｍｌのジエチルエーテルに再懸濁し、濾過し、乾燥し、化合物１４４.１を細かい茶色の粉末(１４１ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ、６９％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２５６(Ｍ＋１)。
１４４.２ 化合物１４４.１(１４１ｍｇ、０.５５３ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのエタノールに懸濁させ、湿った１０％パラジウム炭素を加え(１１０ｍｇ)、次いでさらに１０ｍｌのエタノールを加えた。反応液を分散させ、水素バルーン下に置いた。２時間後に、９０ｍｇのＰｅａｒｌｍａｎ触媒に加えて、０.２ｍｌの４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)を加えた。翌日、反応液をセライトで濾過し、エバポレートして赤色油状物を得た。これを５０ｍｌ １Ｎ ＮａＯＨの中に再懸濁し、３×２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし黄色の固体を得て、この固体を実施例２１２.３のようにして化合物２０.２とカップリングし、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、化合物１４４.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７３(Ｍ＋１)。
実施例１４５
Figure 2014193887
 化合物１４５ １-(３-ピリジニル)-２-ヒドロキシエチルアミンから出発したことを除いて、化合物１４１.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.３４(ｍ,２Ｈ)５.２３(ｍ,２Ｈ)５.５０(ｍ,１Ｈ)６.５２(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７６(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３２(ｍ,２Ｈ)７.７９(ｄｄ,Ｊ＝７.８３,５.３８Ｈｚ,１Ｈ)８.２３(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３３(ｍ,２Ｈ)８.７０(ｄ,Ｊ＝４.８９Ｈｚ,１Ｈ)８.８６(ｍ,１Ｈ)１０.４１(ｍ,１Ｈ)１０.５５(ｍ,２Ｈ)。
実施例１４６
Figure 2014193887
 １４６.１ 化合物５７.３(４.９４グラム、１２.８５ｍｍｏｌ)を４-ブロモ-ピリジン-２-カルボニトリル(１.９６グラム、２１０.７１ｍｍｏｌ)と混合し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１.３６グラム、１.１８ｍｍｏｌ)をジメトキシエタン(５４ｍｌ)に溶解した。混合物に窒素をパージし、２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液(２７ｍｌ、５３.５５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を封管し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、７：５ ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１４６.１(１.９６グラム、５.４４ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６１(Ｍ＋Ｈ)。
１４６.２ 化合物１４６.１(１.４１グラム、３.０９ｍｍｏｌ)をエタノール(２０ｍｌ)に溶解し、パラジウム炭素(ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１ ＮＥ／Ｗ湿ったもの、０.１５２グラム)と混合し、１２Ｎ ＨＣｌ(１２ｍｌ)を加えた。混合物を、４５ｐｓｉ(約３１０ｋＰａ)で１６時間、Ｐａｒｒシェーカに置いた。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで粉末にし、乾燥した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６５(Ｍ＋Ｈ)。この中間体(５５ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２ｍｌ)中で化合物２０.２(０.１８８グラム、０.７０８ｍｍｏｌ)、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.３５０グラム、０.９２０ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６１７ｍｌ、３.５４ｍｍｏｌ)と混合し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物に酢酸エチルを注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し粗化合物１４６.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６１２(Ｍ＋Ｈ)。
１４６.３ 化合物１４６.２(０.７０８ｍｍｏｌ)をメタノール(１ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０.４９０グラム、３.５４ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチルを注ぎ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、５-１０％の２Ｍメタノール性アンモニアを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物１４６.３(０.０４２グラム、０.０８９ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７２(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ｐｐｍ ４.６６(ｍ,２Ｈ)５.１５(ｍ,２Ｈ)６.４８(ｍ,１Ｈ)７.０７(ｍ,２Ｈ)７.２３(ｍ,１Ｈ)７.５４(ｍ,１Ｈ)７.６７(ｍ,１Ｈ)７.８８(ｍ,１Ｈ)７.９４(ｍ,１Ｈ)８.１６(ｍ,１Ｈ)８.２８(ｍ,１Ｈ)８.３８(ｍ,２Ｈ)。
実施例１４７
Figure 2014193887
 １４７.１ ５-ブロモ-ニコチン酸メチルエステル(３.０グラム、１３.８９ｍｍｏｌ)をメタノール(７０ｍｌ)に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(５.２５グラム、１３９ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。氷浴を取り除き、この混合を周囲温度で１６時間撹拌し、この時点で０℃に冷却し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣を、５-１０％の２Ｍメタノール性アンモニアを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１４７.１(１.１４グラム、６.０６ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９０(Ｍ＋２)。
１４７.２ 化合物１４７.１(１.１４グラム、６.０６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)に溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌｐ-ジオキサン溶液(１５ｍｌ)を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣に、０℃の塩化チオニル(４.２３ｍｌ、９.９１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を還流温度で２時間加熱し、周囲温度に冷却し、ヘキサン(２５ｍｌ)を加え、混合物を濾過した。ケーキを減圧下で乾燥し、化合物１４７.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２０８(Ｍ＋２)。
１４７.３ ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミノジカルボキシレート(１.７２グラム、７.９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(２６ｍｌ)に溶解し、水素化ナトリウム(０.３８０グラム、９.４９ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、この時点でＤＭＦ(５ｍｌ)に溶解した化合物１４７.２(１.２８グラム、５.２７ｍｍｏｌ)を滴下した。反応液を周囲温度で２時間撹拌し、この時点でさらに０.５当量の水素化ナトリウムを加えた。反応液を１.５時間撹拌し続け、この時点で水(２００ｍｌ)を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８９(Ｍ＋２)。この残渣(１.０グラム、２.５８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１５ｍｌ)に溶解し、４.０Ｍ ＨＣｌ ｐ-ジオキサン溶液を加えた。混合物を、周囲温度で２１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物１４７.３(０.６２９グラム、２.４ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１８９(Ｍ＋２)。
１４７.４ アミンとして化合物１４７.３を用いて実施例４.４のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３６(Ｍ＋２)。
１４７.５ 化合物１４７.４(０.７６８グラム、１.７７ｍｍｏｌ)をクロロホルム(１０ｍｌ)に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸(０.４８１グラム、１.９５ｍｍｏｌ)を加え、反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１４７.５(０.７３１グラム、１.６ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５２(Ｍ＋２)。
１４７.６ 化合物１４７.５を使用したことを除いて、実施例２１５.１のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６２８(Ｍ＋１)。
１４７.７ 化合物１４７.６を使用することを除いて、実施例２１５.３のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８８(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ４.５３(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.２１(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｍ,１Ｈ)７.１５(ｍ,２Ｈ)７.４１(ｍ,２Ｈ)７.７１(ｍ,１Ｈ)８.０２(ｍ,１Ｈ)８.１３(ｍ,１Ｈ)８.２３(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,２Ｈ)８.３７(ｍ,１Ｈ)８.５２(ｍ,１Ｈ)１０.１１(ｍ,１Ｈ)１２.１９(ｍ,１Ｈ)。
実施例１４８
Figure 2014193887
 １４８.１ ６-ブロモ-オキソインドール(１ｍｍｏｌ、２１２ｍｇ)、アリル-カルバミン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.１６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５ｍｏｌ％、５ｍｇ)、トリ-トリルホスフィン(１０ｍｏｌ％、１０ｍｇ)およびＥｔ３Ｎ(２ｍｍｏｌ、２０２ｍｇ、０.２７８ｍＬ)が入っている１０ドラムバイアルに、２ｍｌのＤＭＦを加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフ(シリカゲル、ヘキサン：ＥＡ ４：１)にかけ、化合物１４８.１(２７０ｍｇ、６９％収率)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３８９(Ｍ＋１)。
１４８.２ ２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の化合物１４８.１(０.２ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにＴＦＡ(過剰)を加えた。反応混合物を室温で１時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＭＦ(１ｍｌ)中に中間体が入っているバイアルに、化合物４９.２(１当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)、ＤＩＰＥＡ(６当量)を加えた。反応混合物を室温で１時間振盪し、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、クロマトグラフ(シリカゲル、ヘキサン：ＥＡ ４：１)にかけ、化合物１４８.２(６５ｍｇ、７０％収率)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.４４(ｓ,２Ｈ),４.０８(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),６.２-６.３(ｍ,１Ｈ),６.５９(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),６.６１(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),６.８３(ｓ,１Ｈ),６.６９(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.１３(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.３２(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),８.２３(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ),８.３９(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ),９.７５(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),１０.３７(ｓ,１Ｈ)。
実施例１４９
Figure 2014193887
 １４９.１ ４-アミノ-３ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル(２.２８３ｇ、８.６４ｍｍｏｌ)を２０ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒(２０％乾燥重量を１.２１ｇ)を加え、反応液を分散させ、水素充填バルーン下に３時間置いた。次いで反応液をメタノールおよびＥｔＯＡｃを用いてセライトで濾過し、エバポレートし、化合物１４９.１を茶色のフォーム状物(２.２０４ｇ、８.６５ｍｍｏｌ、１００％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２３５(Ｍ＋１)。
１４９.２ 化合物１４９.１を８０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、ＣＤＩ(１.４０４ｇ、８.６７ｍｍｏｌ)を数回に分けて加え、次いで２０ｍｌのＤＭＦを加えた。３日後に、反応液を減圧下でエバポレートし、５０ｍｌの水に懸濁させ、中程度のガラスフリットで濾過した。沈殿物を２×２５ｍｌの水でリンスし、乾燥して薄青紫色の固体(１.０２ｇ、３.９ｍｍｏｌ、４５％)として化合物１４９.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６１(Ｍ＋１)。
１４９.３ 化合物１４９.２(２１２ｍｇ、０.８１５ｍｍｏｌ)、２-ヨード-４-ニトロトルエン(２１４ｍｇ、０.８１４ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム(ＩＩ)(２１ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)およびトリ-オルト-トリルホスフィン(５２ｍｇ、０.１７１ｍｍｏｌ)を１.５ｍｌのＤＭＦの中に懸濁させ、次いで１.２ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を窒素下で９５℃で１５０分間加熱した。次いで反応液を乾固するまでエバポレートし、１０ｍｌの水に懸濁させ、中程度のガラスフリットで濾過した。沈殿物を１０ｍｌのジエチルエーテルに再懸濁し、中程度のガラスフリットで濾過し、２×１０ｍｌのジエチルエーテルでリンスした。次いで沈殿物をメタノールおよびＥｔＯＡｃを用いてフリットを通してリンスし、乾固するまで濃縮して茶色の固体を得た。これを更に精製することなく使用した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２７０(Ｍ＋１)。
１４９.４ 化合物１４９.３を２０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌのＥｔＯＡｃに懸濁させ、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒を加えた(１２７ｍｇ)。反応液をＰａｒｒ装置で４８ＰＳＩ(約３３１ｋＰａ)で一晩水素化し、０.４５μＭフィルタで濾過し、乾固するまでエバポレートして、９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた１５×２.５ｃｍのカラムでのシリカゲルクロマトグラフィで精製し、化合物１４９.４を茶色の固体(２９ｍｇ、１５％、２ステップ)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２４０(Ｍ＋１)。
１４９.５ 化合物１４９.４(２９ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ)、化合物２０.２(３２ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１９ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ(２３ｍｇ、０.１２０ｍｍｏｌ)を１.５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、トリエチルアミン(０.０６ｍｌ、０.４３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を窒素下で６０℃で一晩撹拌し、４０ｍｌのＥｔＯＡｃを注ぎ、２×２０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ、２×２０ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ、２０ｍｌのブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１４９.５を黄色の固体(２８ｍｇ)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８７(Ｍ＋１)。
実施例１５０
Figure 2014193887
 １５０.１ ジオキサン(２０ｍｌ)中のジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１.９ｇ、８.７ｍｍｏｌ)の溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)のＤ-シクロプロピルグリシンの懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらなるジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(０.７ｇ、３.２ｍｍｏｌ)を加え、撹拌を一晩続けた。次いで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁し、１Ｎ硫酸水素ナトリウム、ブラインでリンスし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして白色固体を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２３８(Ｍ＋２３)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ０.２６(ｍ,１Ｈ)０.３３(ｍ,１Ｈ)０.４０(ｍ,１Ｈ)０.４８(ｍ,１Ｈ)１.０１(ｍ,１Ｈ)１.３６(ｍ,９Ｈ)３.２９(ｔ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.１７(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１２.３８(ｍ,１Ｈ)。
１５０.２ 窒素下の４０ｍｌの無水ＴＨＦ中の粗化合物１５０.１(８.７ｍｍｏｌ)の溶液を-３０℃に冷却した。Ｎ-メチルモルホリン(０.９５ｍｌ、８.７ｍｍｏｌ)を滴下し、次いでイソブチルクロロホルメート(１.１３ｍｌ、８.７ｍｍｏｌ) を滴下した。１０分後に、ニートのＮａＢＨ４(０.９９ｇ、２６.１ｍｍｏｌ)を加え、次いですぐに１.５ｍｌのＨ２Ｏを加えた。反応液を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、１Ｎ硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでリンスし、濃縮した。残渣をクロマトグラフィにより精製し、化合物１５０.２(１.７ｇ、２ステップで９７％)を無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ０.１０(ｍ,１Ｈ)０.２３(ｍ,１Ｈ)０.３５(ｍ,１Ｈ)０.８０(ｍ,１Ｈ)１.３６(ｍ,９Ｈ)２.９７(ｍ,１Ｈ)３.３６(ｍ,３Ｈ)４.５２(ｔ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,１Ｈ)６.４８(ｍ,１Ｈ)。
１５０.３ 化合物１５０.２(０.５６ｇ、１.３８６ｍｍｏｌ)を４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン溶液)で３０分間脱保護し、乾固するまでエバポレートした。これを実施例５５.１にて説明したように、化合物４９.２とカップリングした。フラッシュクロマトグラフィを用いた精製の後、化合物１５０.３を茶色の油状物(２.９５ｇ、９６％)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３６７(Ｍ＋１)。
１５０.４ 出発原料として化合物１５０.３を使用して化合物５５.２と同様にしてこの化合物を作製した。それは茶色の固体(１.５６ｇ、４９％)であった。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝５０３(Ｍ＋１)。
１５０.５ 実施例５５.３にて説明したのと同じ方法を使用して、化合物１５０.４からこの化合物を作製した。それは茶色の油状物であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ ＝４７３(Ｍ＋１)。
１５０.６ 出発原料として化合物５５.３の代わりに化合物１５０.５を用いて、実施例５５.４と同じ方法によりこの化合物を調製した。それは薄赤色の粉末であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ０.３２(ｍ,２Ｈ)０.４５(ｍ,２Ｈ)１.１５(ｍ,１Ｈ)３.６８(ｍ,１Ｈ)３.９９(ｍ,１Ｈ)４.０８(ｍ,１Ｈ)５.２０(ｍ,２Ｈ)６.５２(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７６(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３１(ｍ,２Ｈ)８.１９(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３６(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)９.９１(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)１０.３６(ｍ,１Ｈ)１０.４９(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５１
Figure 2014193887
 １５１.１ ２,３-ジフルオロ-６-ニトロアニリンを第２ステップの４,５-ジフルオロ-２-ニトロアニリンと置き換えたことを除いて同じ手順を用いて、化合物１５１.４と同様にこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５９(Ｍ＋１)。
実施例１５２
Figure 2014193887
 １５２.１ 化合物１４３.２の代わりに化合物１４３.１を使用し、化合物２０.２の代わりに化合物４９.２を使用したことを除いて、化合物１４３.３と同様にしてこの化合物を作製した。生成物は薄青紫色の固体であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５５(Ｍ＋１)。
実施例１５３
Figure 2014193887
 １５３.１ ４-ブロモ-ピリジン-２-カルボン酸メチルエステル(１.０６グラム、４.９ｍｍｏｌ)をエタノール(２５ｍｌ)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(０.４２６グラム、１１.２７ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。反応液を還流温度で１５分間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、アセトン(５ｍｌ)を加えた。混合物を１５分間激しく撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、５-１０％２Ｍメタノール性アンモニアを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１５３.１(０.６３８グラム、３.３９ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１９０(Ｍ＋２)。
１５３.２ 化合物１５３.１を用いて実施例１４７.２のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２０７(Ｍ＋１)。
１５３.３ 化合物１５３.２を用いて実施例１４７.３のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝１８９(Ｍ＋２)。
１５３.４ 化合物１５３.３を用いて実施例１４７.４のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３６(Ｍ＋２)。
１５３.５ 化合物１５３.４を用いて実施例１４７.５のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５２(Ｍ＋２)。
１５３.６ 化合物１５３.５を用いて実施例１４６.１のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６２８(Ｍ＋１)。
１５３.７ 化合物１５３.６を用いて実施例１４６.３のようにしてこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８８(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ４.６６(ｍ,２Ｈ)５.２４(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｍ,１Ｈ)７.０５(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,１Ｈ)７.４１(ｍ,２Ｈ)７.７３(ｍ,２Ｈ)８.１３(ｍ,１Ｈ)８.２５(ｍ,４Ｈ)８.３７(ｍ,１Ｈ)１０.２２(ｍ,１Ｈ)１２.２０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５４
Figure 2014193887
 １５４.１ 化合物１５４.１をＴａｋａｌｏら,Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ.１９９６(７９)７８９-８０２に記載されるようにして、調製した。
１５４.２ 化合物１５４.１(２.１９グラム、９.４４ｍｍｏｌ)を五臭化リン(８.１３グラム、１８.８８ｍｍｏｌ)と混合し、９０℃で１.５時間撹拌した。この混合物を周囲温度で３日間空気にさらしたままにして粗化合物１５４.２を得た(０.７８８グラム、２.６７ｍｍｏｌ)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２９６(Ｍ＋２)。
１５４.３ 化合物１５４.２(０.７８８グラム、２.６７ｍｍｏｌ)をトルエン(１１.２ｍｌ)およびメタノール(２.８ｍｌ)の混合物に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(３.０ｍｌ、５.３４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応液を周囲温度で１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、７：３ ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１５４.３(０.３６２グラム、１.１７ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１０(Ｍ＋２)。
１５４.４ 化合物１５４.３(０.３０８グラム、０.９９６ｍｍｏｌ)をアセトニトリル(１０ｍｌ)に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルイミノジカルボキシレート(０.２１６グラム、０.９９６ｍｍｏｌ)、および炭酸カリウム(０.６８８グラム、４.９８ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０-２０％の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１５４.４(０.３９９グラム、０.８９８ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４７(Ｍ＋２)。
１５４.５ 化合物１５４.４を実施例１４７.３にて説明したようにして脱保護し、実施例１４７.４のようにしてカップリングした。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９４(Ｍ＋２)。
１５４.５ 化合物１５４.６を実施例１４６.１にて説明したようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６７０(Ｍ＋１)。
１５４.６ 化合物１５４.６(０.１１８グラム、０.１７６ｍｍｏｌ)をメタノール(１ｍｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０.１２２グラム、０.８８１ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を濃縮し、アセトニトリル／水で溶出する分取ＨＰＬＣで残渣を精製し、化合物１５４.７を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ４.７３(ｄ,Ｊ＝５.８７Ｈｚ,２Ｈ)５.２４(ｍ,２Ｈ)６.６０(ｍ,１Ｈ)７.１３(ｍ,１Ｈ)７.２０(ｍ,１Ｈ)７.４２(ｍ,２Ｈ)７.９６(ｍ,１Ｈ)８.２５(ｍ,２Ｈ)８.３２(ｍ,２Ｈ)８.３９(ｍ,２Ｈ)１０.２７(ｍ,１Ｈ)１２.３８(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５５
Figure 2014193887
 化合物１５５を、(Ｒ)-(-)-２-アミノ-１-プロパノールから出発して化合物１４１.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４７３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ １.２４(ｄ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,３Ｈ)３.８８(ｍ,１Ｈ)３.９７(ｍ,１Ｈ)４.２９(ｍ,１Ｈ)５.１９(ｍ,２Ｈ)６.５２(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７７(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３０(ｍ,２Ｈ)８.１９(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３６(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)９.７９(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.３６(ｍ,１Ｈ)１０.５０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５６
Figure 2014193887
 化合物１５６を、化合物２０.２の代わりに化合物４９.２を使用したこと以外は化合物５５.４のようにして作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.１９(ｍ,１Ｈ)４.２５(ｍ,１Ｈ)５.２２(ｍ,２Ｈ)５.３６(ｍ,１Ｈ)６.５０(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.３０(ｍ,５Ｈ)７.４１(ｍ,２Ｈ)８.２０(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３５(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.４１(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.５０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５７
Figure 2014193887
 １５７.１ 実施例１５４.７のワークアップからの有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水で溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１５７.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３０(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ３.９１(ｍ,３Ｈ)４.７１(ｍ,２Ｈ)５.２４(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｍ,１Ｈ)７.１３(ｍ,１Ｈ)７.１９(ｍ,１Ｈ)７.４２(ｍ,２Ｈ)７.９４(ｍ,１Ｈ)８.２５(ｍ,２Ｈ)８.３５(ｍ,４Ｈ)１０.２５(ｍ,１Ｈ)１２.３５(ｍ,１Ｈ)。
実施例１５８
Figure 2014193887
 １５８.１ エタノールアミンの代わりにＤ-フェニルグリシノールを使用し、第１ステップの化合物２０.２の代わりに化合物４９.２を使用し、第２ステップの４,５-ジフルオロ-２-ニトロアニリンの代わりに２-クロロ-５-ニトロ-ピリジン-４-イルアミンを使用したこと以外は同じ手順を使用して、化合物１３７.４と同様に化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３６(Ｍ＋１)。
実施例１５９
Figure 2014193887
 １５９.１ エタノールアミンの代わりにＤ-フェニルグリシノールを使用し、第１ステップの化合物２０.２の代わりに化合物４９.２を使用したこと以外は同じ手順を使用して、化合物１５１.１と同様にこの化合物を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５５３(Ｍ＋１)。
実施例１６０
Figure 2014193887
 １６０.１ ３ｍｌのＤＭＥ中に５-ヨード-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１ｍｍｏｌ)を含んでいる１０ドラムバイアルに２当量のＫ2ＣＯ3を加えた。反応混合物の懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、５-ブロモメチル-１,２,３-トリフルオロ-ベンゼン(１ｍｍｏｌ)を加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＥＡで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、化合物１６０.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４２４(Ｍ＋１)。
１６０.２ 粗生成物化合物１６０.１を含んでいる２ドラムバイアルに１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をして、室温で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４１０(Ｍ＋１)。
１６０.３ ＣＨ2Ｃｌ2中に化合物１４８.１(０.２ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにＴＦＡ(過剰)を加えた。反応混合物を室温で１時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＭＦ(１ｍｌ)中にこの中間体を含んでいるバイアルへ、化合物１６０.２(１当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)、ＤＩＰＥＡ(６当量)を加えた。反応混合物を室温で１時間振盪し、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、クロマトグラフにかけ(シリカゲル、ヘキサン：ＥＡ ４：１)、化合物１６０.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５８０(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ３.４４(ｓ,２Ｈ),４.０７(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ),５.１５(ｓ,２Ｈ),６.２-６.３(ｍ,１Ｈ),６.４９(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),６.８３(ｓ,１Ｈ),６.９５(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.１３(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.３６(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),８.４０(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ),８.５７(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ),９.６２(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),１０.３７(ｓ,１Ｈ)。
実施例１６１
Figure 2014193887
 １６１.１ 化合物２０.２(１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ3ＣＮ(５０ｍｌ)中の２-アミノエタノール(１０ｍｍｏｌ)を含むフラスコに加えた。これに、ＤＭＣ(２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、１２ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(２当量)を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。それを水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、化合物１６１.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３０９(Ｍ＋１)。
１６１.２ ＴＨＦ(３ｍＬ)中に粗化合物１６１.１(０.３１８ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルに１.０当量の６-ヒドロキシ-インドールを加えた。これに、０℃でＰｈ３Ｐ(１当量)およびジイソプロピルジアザジカルボキシレート(１.２当量)を加えた。反応混合物を室温へ加温し、１６時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＤＭＳＯ(３ｍｌ)に溶解し、ＨＰＬＣ(逆相)を用いて精製し、化合物１６１.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４２４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ３.６８(ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),４.０７(ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),５.２２(ｓ,２Ｈ),６.３２(ｓ,１Ｈ),６.５８(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),６.６-６.７(ｍ,１Ｈ),６.９２(ｓ,１Ｈ),７.１-７.２(ｍ,２Ｈ),７.３-７.５(ｍ,３Ｈ),８.２２(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),９.９１(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),１０.８７(ｓ,１Ｈ)。
実施例１６２
Figure 2014193887
 化合物１５４.７(０.０８０グラム、０.１５５ｍｍｏｌ)およびＯ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.０７６グラム、０.２０２ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶解し、２.０Ｍ メチルアミンＴＨＦ溶液(０.７７６ｍｌ、１.５６ｍｍｏｌ)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(０.１３５ｍｌ、０.７５５ｍｍｏｌ)を加えた。５分後に、反応液をＤＭＳＯで希釈し、アセトニトリル／水で溶出する分取ＨＰＬＣで精製し化合物１６２.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２９(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ２.８８(ｄ,Ｊ＝４.４０Ｈｚ,３Ｈ)４.７７(ｍ,２Ｈ)５.３２(ｍ,２Ｈ)６.６４(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,２Ｈ)７.４４(ｍ,２Ｈ)７.９６(ｍ,１Ｈ)８.２５(ｍ,２Ｈ)８.３１(ｍ,１Ｈ)８.３５(ｍ,１Ｈ)８.４３(ｍ,２Ｈ)８.８２(ｍ,１Ｈ)１０.８５(ｍ,１Ｈ)１２.３３(ｍ,１Ｈ)。
実施例１６３
Figure 2014193887
 １６３.１ 化合物１６３.１を、ジメチルアミンＴＨＦ溶液を使用し、実施例１６２.１のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４２(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、溶媒)δ ｐｐｍ ３.００(ｍ,３Ｈ)３.０７(ｍ,３Ｈ)４.７３(ｍ,２Ｈ)５.１８(ｍ,２Ｈ)６.５０(ｍ,１Ｈ)７.１３(ｍ,２Ｈ)７.２５(ｍ,２Ｈ)７.８３(ｍ,２Ｈ)７.９９(ｍ,１Ｈ)８.１０(ｍ,１Ｈ)８.２７(ｍ,１Ｈ)８.３９(ｍ,１Ｈ)８.５３(ｍ,１Ｈ)。
実施例１６４
Figure 2014193887
 １６４.１ 化合物１５４.７(０.１８８グラム、０.３６５ｍｍｏｌ)、重炭酸アンモニウム(０.０３６グラム、０.４４９ｍｍｏｌ)、ｔ-ブトキシカルボニル無水物(０.１０４グラム、０.４７８ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(３ｍｌ)を丸底フラスコ中で混合し、窒素でフラッシュした。ピリジン(０.０１８ｍｌ、０.２２６ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を周囲温度で１６時間撹拌した。水(１ｍｌ)を加え、反応液をＤＭＳＯで希釈し、アセトニトリル／水で溶出する分取ＨＰＬＣで精製し、化合物１６４.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１５(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ４.７６(ｍ,２Ｈ)５.２４(ｍ,２Ｈ)６.６３(ｍ,１Ｈ)７.２１(ｍ,１Ｈ)７.２６(ｍ,１Ｈ)７.４２(ｍ,１Ｈ)７.５１(ｍ,１Ｈ)７.９２(ｍ,１Ｈ)７.９８(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,３Ｈ)８.３６(ｍ,２Ｈ)８.４３(ｍ,２Ｈ)１０.９４(ｍ,１Ｈ)１２.３４(ｍ,１Ｈ)。
実施例１６５
Figure 2014193887
 １６５.１ 化合物１６５.１を、Ｌｉｕら(Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９９７(１１９)９９１３-９９１４)が記載しているようにして作製した。
１６５.２ アリルアミンの代わりに化合物１６５.１を使用し、化合物２０.２の代わりに化合物４９.２を使用することを除いて、化合物１４２.１について記載したようにして、化合物１６５.２を作製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３９９(Ｍ＋１)。
１６５.３ 化合物１４２.１の代わりに化合物１６５.２を使用することを除いて、化合物１４２.２について記載したようにして、化合物１６５.３を作製した。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝５３１(Ｍ＋１)。
実施例１６６
Figure 2014193887
 １６６.１ ３ｍｌのＤＭＥ中に５-ニトロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１ｍｍｏｌ)を含んでいる１０ドラムバイアルに２当量のＫ2ＣＯ3を加えた。反応混合物の懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５-ブロモメチル-１,２,３-トリフルオロ-ベンゼン(１ｍｍｏｌ)を加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＥＡで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、化合物１６６.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３５７(Ｍ＋１)。
１６６.２ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(４／１)中の粗化合物１６６.１を含んでいる２ドラムバイアルに４当量のＬｉＯＨ(１.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をして、８０℃で２時間振盪した。反応液を、４.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２９(Ｍ＋１)。
１６６.３ 化合物４９.５(０.５ｍｍｏｌ)および２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および１ｍｌのＭｅＯＨが入っている１０ドラムバイアルに６当量のＨＣｌ(４.０Ｍジオキサン溶液)を加えた。反応混合物を室温で３時間振盪した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍｌのＤＭＦに溶解した。これに、化合物１６６.２(０.５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加え、次いでＨＡＴＵ(１.１当量)および２-(７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１-３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。反応液を室温で２時間振盪し、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、クロマトグラフにかけ(シリカゲル、ヘキサン／ＥＡ、４／１)、化合物１６６.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.７４(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),５.３６(ｓ,２Ｈ),７.３２(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),７.４６(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ),８.４０(ｓ,１Ｈ),８.４１(ｓ,１Ｈ),８.５３(ｓ,１Ｈ),８.９０(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),９.６８(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),９.７１(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),１２.８３(ｓ,１Ｈ)。
実施例１６７
Figure 2014193887
 化合物１６７を、２-アミノ-２-(テトラヒドロ-フラン-３-イル)-エタノールから出発して化合物１４１.４のようにして作製した。それは黄色の固体であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ １.６６(ｍ,１Ｈ)１.９４(ｍ,１Ｈ)２.６０(ｍ,１Ｈ)３.４７(ｍ,１Ｈ)３.６０(ｍ,１Ｈ)３.７３(ｍ,２Ｈ)３.９８(ｍ,２Ｈ)４.２９(ｍ,１Ｈ)５.１９(ｍ,２Ｈ)６.５１(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｍ,１Ｈ)６.７６(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)７.３１(ｍ,２Ｈ)８.１９(ｍ,１Ｈ)８.３７(ｍ,１Ｈ)９.９６(ｄ,Ｊ＝８.８０Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.５０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１６８
Figure 2014193887
 化合物１６８を、２-アミノ-２-［４-(ベンジルオキシ)フェニル］エタノールから出発して、化合物１４１.４のようにして作製した。それは明黄色の固体であった。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６４１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.１６(ｍ,１Ｈ)４.２２(ｍ,１Ｈ)５.０７(ｍ,２Ｈ)５.２１(ｍ,２Ｈ)５.３１(ｍ,１Ｈ)６.５０(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)６.９８(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,２Ｈ)７.３５(ｍ,９Ｈ)８.１９(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３５(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.３３(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.５０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１６９
Figure 2014193887
 １６９ 化合物１６６.３(０.６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２ｍｌ)に溶解し、これにＺｎ粉末(１０当量)を加え、次いでＨＣｌ(２０当量、１.０Ｍ溶液)を加えた。反応液を室温で１時間振盪した。混合物を濾過し、Ｚｎ粉末を除去した。溶媒を減圧下で除去し、ＨＰＬＣ(逆相)を使用する精製のために粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、化合物１６９を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.７２(ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),７.３-７.４(ｍ,４Ｈ),７.６４(ｓ,１Ｈ),８.２０(ｓ,１Ｈ)),８.４-８.５(ｍ,３Ｈ),８.５４(ｓ,１Ｈ),１０.４７(ｓ,１Ｈ),１２.８４(ｓ,１Ｈ)。
実施例１７０および実施例１７１
Figure 2014193887
 化合物１６８(０.３２８ｇ、０.５１ｍｍｏｌ)を、室温で５０分間、臭化水素酸の氷酢酸溶液(３３重量％)６ｍｌで処理した。混合物を濃縮し、２回トルエンで同時エバポレートした。得られた残渣をＨＰＬＣ(逆相)により精製し、化合物１７０および化合物１７１を得た。
化合物１７０ ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５５１(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.１２(ｍ,１Ｈ)４.１９(ｍ,１Ｈ)５.２２(ｍ,３Ｈ)６.５０(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｍ,１Ｈ)６.７３(ｍ,３Ｈ)７.２０(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,２Ｈ)７.３１(ｍ,２Ｈ)８.１９(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３５(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)９.３６(ｍ,１Ｈ)１０.２７(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.４９(ｍ,１Ｈ)。
化合物１７１ ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５９３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ２.２４(ｍ,３Ｈ)４.２０(ｍ,１Ｈ)４.２６(ｍ,１Ｈ)５.２２(ｍ,２Ｈ)５.３７(ｍ,１Ｈ)６.５１(ｍ,２Ｈ)６.５９(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.０９(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,２Ｈ)７.３２(ｍ,２Ｈ)７.４５(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,２Ｈ)８.２０(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)８.３５(ｄｄ, Ｊ＝６.８５,１.４７Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.４２(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)１０.５０(ｍ,１Ｈ)。
実施例１７２および実施例１７３
Figure 2014193887
 化合物１７２および化合物１７３を、出発原料として化合物１５０.１の代わりにそれぞれＢｏｃ-(ｓ)-２-チエニルグリシンおよびＢｏｃ-(Ｒ)-３-チエニルグリシンを使用して、化合物１５０.６について記載した方法に従って調製した。
化合物１７２ ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.２７(ｍ,３Ｈ)５.２１(ｍ,２Ｈ)５.６５(ｍ,１Ｈ)６.５７(ｍ,３Ｈ)６.７８(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)６.９９(ｔ,Ｊ＝４.８９Ｈｚ,１Ｈ)７.１２(ｍ,１Ｈ)７.１６(ｍ,１Ｈ)７.４２(ｍ,２Ｈ)８.２３(ｄｄ,Ｊ＝６.３６,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)８.３８(ｄｄ,Ｊ＝７.３４,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.４０(ｍ,２Ｈ)１０.５２(ｍ,１Ｈ)。
化合物１７３ ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ ｐｐｍ ４.２０(ｍ,１Ｈ)４.２７(ｍ,１Ｈ)５.２１(ｍ,２Ｈ)５.４７(ｍ,１Ｈ)６.５２(ｍ,２Ｈ)６.５８(ｔ,Ｊ＝６.８５Ｈｚ,１Ｈ)６.７５(ｄ,Ｊ＝７.８３Ｈｚ,１Ｈ)７.１６(ｍ,２Ｈ)７.４１(ｍ,３Ｈ)７.５０(ｍ,１Ｈ)８.２１(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,２.４５Ｈｚ,１Ｈ)８.３７(ｄｄ,Ｊ＝６.８５,１.９６Ｈｚ,１Ｈ)１０.３１(ｄ,Ｊ＝８.３１Ｈｚ,１Ｈ)１０.３７(ｍ,１Ｈ)１０.５１(ｍ,１Ｈ)。
実施例１７４
Figure 2014193887
 １７４.１ 化合物１６４.１(０.０２０グラム、０.０３８８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解し、氷浴で冷却した。塩化シアヌル(５ｍｇ、０.０２５２ｍｍｏｌ)を加え、反応液を周囲温度へ加温しながら１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１-１０％の２.０Ｍメタノール性アンモニアを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１７４.１を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝４９７(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ｐｐｍ ４.７１(ｍ,２Ｈ)５.２０(ｍ,２Ｈ)６.５１(ｍ,１Ｈ)７.１２(ｍ,２Ｈ)７.２６(ｍ,１Ｈ)７.９１(ｍ,２Ｈ)７.９８(ｍ,１Ｈ)８.０４(ｍ,１Ｈ)８.２１(ｍ,１Ｈ)８.３４(ｍ,１Ｈ)８.４１(ｍ,１Ｈ)８.５８(ｍ,１Ｈ)。
実施例１７５
Figure 2014193887
 １７５.１ ３ｍｌのＤＭＥ中に５-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル(１ｍｍｏｌ)を含んでいる１０ドラムバイアルに２当量のＫ2ＣＯ3を加えた。反応混合物の懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５-ブロモメチル-１,２,３-トリフルオロ-ベンゼン(１ｍｍｏｌ)を加えた。それを７０℃で１６時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＥＡで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、化合物１７５.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３２(Ｍ＋１)。
１７５.２ 化合物１７５.１を含んでいる２ドラムバイアルに１.１当量のＮａＯＨ(３.０Ｍ溶液)を加えた。バイアルに蓋をして、室温で３時間振盪した。反応液を、１.１当量のＨＣｌ(３.０Ｍ溶液)でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で３回洗浄した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１８(Ｍ＋１)。
１７５.３ ＣＨ2Ｃｌ2中に化合物１４８.１(０.２ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにＴＦＡ(過剰)を加えた。反応混合物を室温で１時間振盪した。溶媒を、減圧下で除去した。ＤＭＦ(１ｍｌ)にこの中間体を含んでいるバイアルに、化合物１７５.２(１当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加えた。反応混合物を室温で１時間振盪し、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、クロマトグラフ(シリカゲル、ヘキサン／ＥＡ、４／１)にかけ、化合物１７５.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ３.４４(ｓ,２Ｈ),４.０７(ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),５.１７(ｓ,２Ｈ),６.２-６.３(ｍ,１Ｈ),６.４９(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),６.８３(ｓ,１Ｈ),６.９５(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.１３(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,１Ｈ),７.３８(ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ),８.２８(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),８.５５(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),９.６４(ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,１Ｈ),１０.３７(ｓ,１Ｈ)。
実施例１７６
Figure 2014193887
 １７６.１ ２ドラムバイアルに化合物１４８.２(１０４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、エタノール(２５０μＬ)、ピペリジン(４５μＬ、０.４６ｍｍｏｌ)および３-ピリジンカルボキシアルデヒド(２４μＬ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、混合物を８０℃で撹拌した。さらなるエタノール(７５０μＬ)を４０分後に加えた。反応液を合計２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水(２ｍｌ)を滴下した。混合物を濾過し、固体を水(３×２ｍｌ)で洗浄した。固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解し、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、エバポレートして黒い固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルへ、さらに７％ＭｅＯＨ／酢酸エチルへ)を使用して精製し、化合物１７６.１を茶色の固体(４９ｍｇ、３９％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４３(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭ ９.８１(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),８.９１(ｂｒ. ｓ,１Ｈ),８.７０-８.５４(ｍ,２Ｈ),７.９９-７.９０(ｍ,１Ｈ),７.６８(ｓ,１Ｈ),７.５４(ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),７.５０-７.３５(ｍ,３Ｈ),６.９８-６.８１(ｍ,４Ｈ),６.５６-６.４６(ｍ,２Ｈ),６.３７-６.２６(ｍ,１Ｈ),５.１３(ｓ,２Ｈ),４.２３(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１７７
Figure 2014193887
 １７７.１ ２ドラムバイアルに化合物１４８.２(１７３ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)、エタノール(１.６ｍＬ)、ピペリジン(７５μＬ、０.７６ｍｍｏｌ)および２-イミダゾールカルボキシアルデヒド(４０μＬ、０.４３ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(１.５ｍｌ)を加えた。混合物を濾過し、固体をエタノール／水の１：１混合物(２×２ｍｌ)で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサンから酢酸エチルへ、さらに７％ＭｅＯＨ／酢酸エチルへ)により精製し、化合物１７７.１を黄色の固体(１８２ｍｇ、９０％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ１４.０３(ｓ,１Ｈ),１１.１６(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),９.７７(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),８.３９(ｄｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),７.７８(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.７５(ｓ,１Ｈ),７.５４(ｓ,１Ｈ),７.３７-７.２８(ｍ,３Ｈ),７.０８(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ),６.９４(ｓ,１Ｈ),６.６４-６.５２(ｍ,２Ｈ),６.４０-６.３１(ｍ,１Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),４.１０(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１７８
Figure 2014193887
 １７８.１ 化合物１５４.６(０.１００グラム、０.１４９ｍｍｏｌ)を窒素下で無水ＴＨＦに溶解した。水素化アルミニウムリチウムの１.０Ｍヘキサン溶液(０.１６７ｍｌ、０.１６７ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を周囲温度で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１ｍｌ)を加え、混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物１７８.１(０.０６９グラム、０.１０８ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６４２(Ｍ＋Ｈ)。
１７８.２ 化合物１７８.２を実施例１４６.３のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０２(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ６)δ ｐｐｍ ４.５８(ｍ,２Ｈ)４.６３(ｍ,２Ｈ)５.２３(ｍ,２Ｈ)５.４２(ｍ,１Ｈ)６.５８(ｍ,１Ｈ)７.１３(ｍ,１Ｈ)７.１８(ｍ,１Ｈ)７.３７(ｍ,１Ｈ)７.４６(ｍ,１Ｈ)７.５７(ｍ,１Ｈ)７.６９(ｍ,１Ｈ)８.１５(ｍ,１Ｈ)８.２３(ｍ,１Ｈ)８.２８(ｍ,１Ｈ)８.３４(ｍ,１Ｈ)８.３９(ｍ,１Ｈ)１０.２６(ｍ,１Ｈ)１２.１９(ｍ,１Ｈ)。
実施例１７９
Figure 2014193887
 １７９２ｍｌのエタノール中に化合物１７５.３(０.３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルに、１Ｈ-イミダゾール-２-カルバルデヒド(１.１当量)およびピペリジン(２当量)を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。それを水でクエンチした。固体を濾過し、温水で３回洗浄した。固体を真空下で３日間乾燥した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５６６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、Ｍｅ４Ｓｉ)ＴＭ ４.２４(ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２Ｈ),５.０９(ｓ,２Ｈ),６.２-６.３(ｍ,１Ｈ),６.５８(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),６.９４(ｓ,１Ｈ),７.０-７.１(ｍ,２Ｈ),７.１１(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.２９(ｓ,１Ｈ),７.４１(ｓ,１Ｈ),７.４８(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.５２(ｓ,１Ｈ),７.５５(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),７.５７(ｓ,１Ｈ),７.６３(ｓ,１Ｈ),８.５５(ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ,１Ｈ),９.７１(ｓ,１Ｈ)。
実施例１８０
Figure 2014193887
 １８０.１ ２-チオフェンカルボキシアルデヒド(３７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにエタノール(１.６ｍｌ)のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加え、次いでピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物がまだ熱い間に、水(２ｍｌ)をゆっくり加え、次いで１５分間冷却した。混合物を濾過し、固体を１：１ エタノール／水(２×２ｍｌ)で洗浄し真空下で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(１：１ ヘキサン／ＤＣＭからＤＣＭへ、さらに４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ)により精製し、橙色固体として化合物１８０.１を得た(１５１ｍｇ、９２％収率)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４８(Ｍ＋１)。ＮＭＲは、Ｅ異性体およびＺ異性体の約３：２の比の混合物であることを表した。ＮＭＲ帰属は主要な異性体についてのものである。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ１０.６３(ｓ,１Ｈ),９.８１-９.７３(ｍ,１Ｈ),８.３８(ｄｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),８.２３(ｄｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ),８.１０(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.９８(ｄ,Ｊ＝４.９Ｈｚ,１Ｈ),７.８０(ｄ,Ｊ＝３.９Ｈｚ,１Ｈ),７.７４(ｓ,１Ｈ),７.３７-７.２６(ｍ,３Ｈ),７.０７(ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ),６.９３(ｓ,１Ｈ)６.６１(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),６.５５(ｄ,Ｊ＝１６.１Ｈｚ,１Ｈ),６.４３-６.２７(ｍ,１Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),４.１１(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１８１
Figure 2014193887
 １８１.１ ＣＨ2Ｃｌ2中に化合物１４８.１(０.２ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにＴＦＡ(過剰)を加えた。この反応混合物を室温で１時間振盪した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＭＦ(１ｍｌ)中にこの中間体を含んでいるバイアル中に、化合物２０.２(１当量)、ＨＡＴＵ(１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(６当量)を加えた。反応混合物を１時間室温で振盪し、水でクエンチし、ＥＡで抽出し、クロマトグラフにかけ(シリカゲル、ヘキサン／ＥＡ、４／１)、化合物１８１.１を得た。ＥＳ (＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４３６(Ｍ＋１)。
１８１.２ ２ｍｌのエタノール中に化合物１８１.１(０.３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルに１Ｈ-イミダゾール-２-カルバルデヒド(１.１当量)およびピペリジン(２当量)を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。それを水でクエンチした。固体を濾過し、温水で３回洗浄した。この固体を真空下で３日間乾燥し、化合物１８１.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.０９(ｓ,２Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),６.３５(ｓ,１Ｈ),６.５-６.６(ｍ,２Ｈ),６.９３(ｓ,１Ｈ),７.０８(ｓ,１Ｈ),７.１８(ｓ,１Ｈ)７.３２(ｓ,１Ｈ)７.４-７.５(ｍ,２Ｈ),７.５４(ｓ,１Ｈ),７.７-７.８(ｍ,２Ｈ),８.２３(ｓ,１Ｈ),８.３７(ｓ,１Ｈ),９.８０(ｓ,１Ｈ),１１.１５(ｓ,１Ｈ),１４.０２(ｓ,１Ｈ)。
実施例１８２
Figure 2014193887
 １８２ ２ｍｌのエタノール中に化合物１８１.１(０.３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにピリジン-３-カルバルデヒド(１.１当量)およびピペリジン(２当量)を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。それを水でクエンチした。固体を濾過し、温水で３回洗浄した。固体を真空下で３日間乾燥し、化合物１８２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２５(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ-６)ＴＭ ４.０９(ｓ,２Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),６.３-６.４(ｍ,１Ｈ),６.５０(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),６.５９(ｓ,１Ｈ),６.９０(ｓ,２Ｈ),７.１８(ｓ,１Ｈ),７.３-７.６(ｍ,５Ｈ),８.１０(ｓ,１Ｈ),８.２３(ｓ,１Ｈ),８.３７(ｓ,１Ｈ),８.６４(ｓ,１Ｈ),８.８６(ｓ,１Ｈ),９.７９(ｓ,１Ｈ),１０.６９(ｓ,１Ｈ)。
実施例１８３
Figure 2014193887
 １８３.１ ４-ヒドロキシベンズアルデヒド(４０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにエタノール(１.６ｍｌ)中のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加え、次いでピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、残渣をＤＭＳＯ(５ｍｌ)に溶解し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１８３.１を黄色の固体(１７ｍｇ、１０％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５５８(Ｍ＋１)。ＮＭＲはＺ異性体が約３５％存在していることを示した。ＮＭＲの帰属は主要異性体についてのものである。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.５３(ｓ,１Ｈ),１０.１３(ｓ,１Ｈ),９.７６(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄ,Ｊ＝６.７Ｈｚ,１Ｈ),７.６７-７.５７(ｍ,３Ｈ),７.４８(ｓ,１Ｈ),７.３１(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ),６.９４-６.８１(ｍ,４Ｈ)６.６０(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),６.５１(ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈｚ,１Ｈ),６.３６-６.２５(ｍ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.０９(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１８４および実施例１８５
Figure 2014193887
 １８４.１および１８５.１ ２-チアゾールカルボキシアルデヒド(３７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルにエタノール(１.６ｍｌ)中のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加え、次いでピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、残渣をＤＭＳＯ(５ｍｌ)に溶解し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、異性体１８４.１および異性体１８５.１を得た。
１８４.１ 化合物１８４.１を橙茶色の固体(８ｍｇ、５％収率)として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.８５(ｓ,１Ｈ),９.９７(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),８.１０(ｄ,Ｊ＝２.９Ｈｚ,１Ｈ),８.０８(ｓ,１Ｈ),８.０１(ｄ,Ｊ＝２.９Ｈｚ,１Ｈ),７.８０(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.３２(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ),７.０７(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),６.６４-６.５２(ｍ,２Ｈ),６.４３-６.３３(ｍ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.１０(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ)。
１８５.１ 化合物１８５.１を橙茶色の固体(２５ｍｇ、１５％収率)として単離した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.７０(ｓ,１Ｈ),９.７８(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),９.０５(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)８.３８(ｄｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),８.２７(ｄ,Ｊ＝２.９Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),８.１２(ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ),７.５７(ｓ,１Ｈ),７.３２(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ),７.０６(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),６.６４-６.５１(ｍ,２Ｈ),６.４５-６.３５(ｍ,１Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),４.１２(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１８６
Figure 2014193887
 １８６.１ ２ドラムバイアルにエタノール(１.６ｍｌ)中のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。アセトン(２９μＬ、０.３９ｍｍｏｌ)およびピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加え、バイアルを封管し、混合物を５０℃で４日間撹拌し、さらなるアセトン(９μＬ、０.１２ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０℃でさらに４日間撹拌した。水(２ｍｌ)をゆっくり加え、混合物を濾過した。固体を１：１ エタノール／水(２×２ｍＬ)で洗浄し、真空下で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ)により精製し、黄色の固体(６０ｍｇ、４１％収率)として化合物１８６.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４９４(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.４２(ｓ,１Ｈ),９.７６(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄｄ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ),７.４６(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.３２(ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,２Ｈ),６.９７(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),６.８３(ｓ,１Ｈ),６.６０(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),６.５１(ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈｚ,１Ｈ),６.３３-６.２３(ｍ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.０８(ｔ,Ｊ＝５.７Ｈｚ,２Ｈ),２.４９(ｓ,３Ｈ),２.２９(ｓ,３Ｈ)。
実施例１８７
Figure 2014193887
 １８７.１ ２ドラムバイアルにエタノール(１.６ｍｌ)中のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。イソブチルアルデヒド(３３μＬ、０.３６ｍｍｏｌ)およびピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加え、バイアルを封管し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をエタノール(１ｍｌ)で洗浄し、次いでジエチルエーテル(１ｍｌ)で洗浄し、化合物１８７.１を黄褐色の粉末(１１５ｍｇ、７６％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５０８(Ｍ＋１)。ＮＭＲは約１５％のＺ異性体が存在することを示した。ＮＭＲの帰属は主要異性体についてのものである。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.４６(ｓ,１Ｈ),９.７６(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,１Ｈ),７.４９(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.３１(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ),７.００(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),６.８６(ｓ,１Ｈ),６.６３-６.４８(ｍ,３Ｈ),６.３７-６.２５(ｍ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.０９(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ),３.２６-３.１５(ｍ,１Ｈ),１.１４(ｓ,３Ｈ),１.１２(ｓ,３Ｈ)。
実施例１８８
Figure 2014193887
 １８８.１ 化合物１４８.１(５００ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ)、ジ-ｔ-ブチルジカーボネート(２９５ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)および４-(ジメチルアミノ)-ピリジン(１５８ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ)の混合物に慎重にＴＨＦを加えた(１.３ｍｌ)。激しい泡立ちを観察した。約１５分後にさらなるＴＨＦ(３ｍｌ)およびＤＣＭ (３ｍｌ)を加え、完全に固体を溶解させた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、水(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、エバポレートした。粗生成物をシリカ上へ予め吸着させ(ｐｒｅｓｏｒｂｅｄ)、カラムクロマトグラフィ(ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて、化合物１８８.１を藤色の固体(１８５ｍｇ、２９％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１１(Ｍ＋２３)。
１８８.２ オーブン乾燥したガラス器具に水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散物、１８ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)を加えた。ＴＨＦ(５００μＬ)、次いでＤＭＦ(５００μＬ)を加え、混合物を窒素でパージし、次いで０℃に冷却した。ＤＭＦ(１ｍｌ) 中の化合物１８８.１(９８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)を５分かけて滴下した。生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ(５００μＬ)中のヨウ化メチル(２８μＬ、０.４４ｍｍｏｌ)を２分かけて滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで２、３滴の水で慎重にクエンチした。さらに沈殿物が生成しなくなるまで、さらなる水(８ｍＬ)を滴下した。溶液を濾過し、生成したガム状物を酢酸エチル(１０ｍｌ)に溶解し、ブライン(７ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、エバポレートして化合物１８８.２を茶色のワックスとして得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３９(Ｍ＋２３)。
１８８.３ 粗化合物１８８.２をＤＣＭ(４ｍｌ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１５４μＬ、２.０ｍｍｏｌ)を慎重に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下でエバポレートした。生成した黒いガム状物をＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解し、化合物４９.２(５７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を加え、次いでトリエチルアミン(１３９μＬ、１.０ｍｍｏｌ)、および２-(１Ｈ-７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム(ＨＡＴＵ)(８４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水(２ｍｌ)を滴下した。生成した混合物をさらに１０分撹拌し、次いで濾過し、水(２ｍｌ)で洗浄した。単離した生成物を高真空下で乾燥し、次いでシリカでのカラムクロマトグラフィ(ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物１８８.３を褐色から明茶色の固体として得た(１８ｍｇ、化合物１８８.１から化合物１８８.３までで１８％収率)。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４８２(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭ ９.７８(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),８.６０(ｄｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),７.５７-７.４７(ｍ,２Ｈ),７.１０(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.０１(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ),６.９７-６.８８(ｍ,２Ｈ),６.５８-６.４６(ｍ,２Ｈ),６.３１-６.２１(ｍ,１Ｈ),５.１２(ｓ,２Ｈ),４.２２(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ),１.３８(ｓ,６Ｈ)。
実施例１８９
Figure 2014193887
 １８９.１ １-(３,４,５-トリフルオロ-ベンジル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボン酸(１０ｍｍｏｌ)をＣＨ3ＣＮ(５０ｍｌ)中の２-アミノエタノール(１０ｍｍｏｌ)が入っているフラスコに加えた。これに、ＤＭＣ(２-クロロ-１,３-ジメチルイミダゾリニウムクロリド、１２ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(２当量)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを水でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、６５％の収率で化合物１８９.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３２７(Ｍ＋１)。
１８９.２ ＴＨＦ(３ｍＬ)中の化合物１８９.１(１.１２ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルに１.０当量の６-ヒドロキシ-インドールを加えた。これに、０℃で、Ｐｈ３Ｐ(１当量)およびジイソプロピルジアザジカルボキシレート(１.２当量)を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、２％)を使用して精製し、化合物１８９.２を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４４２(Ｍ＋１)。
１８９.３ 化合物１８９.２(０.２７２ｍｍｏｌ)および３ｍｌのＣＨ3ＣＮを含んでいる１０ドラムバイアルに１.０当量の酢酸および２.３当量のＢｕ４Ｎ-Ｏｘｏｎｅを加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、２％)を使用して精製し、化合物１８９.３を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４５８(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ-ｄ-４)ＴＭ ３.２９(ｓ,１Ｈ),３.３６(ｓ,２Ｈ),３.７３(ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),４.０６(ｔ,Ｊ＝５Ｈｚ,２Ｈ),５.１５(ｓ,２Ｈ),５.４０(ｓ,１Ｈ),６.５０(ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),６.５３(ｔ,Ｊ＝２Ｈｚ,１Ｈ),７.０４(ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,１Ｈ),７.０９(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ),７.９５(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ),８.４１(ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例１９０
Figure 2014193887
 化合物１９０.１を、Ｔａｋａｌｏら,Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ.１９９６(７９)７８９-８０２に記載されているとおりに調製した。
化合物１９０.２を、化合物１９０.１を用いて実施例１５３.１のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝２６２(Ｍ＋２)。
化合物１９０.２(４.２０グラム、１６.１５ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下でジクロロメタン(８１ｍｌ)に溶解し、トリエチルアミン(４.５ｍｌ、３２.３ｍｍｏｌ)を加え、溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(１.５ｍｌ、１９.３８ ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を０℃で１０分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物１９０.３(５.０１グラム、１４.８２ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３４０(Ｍ＋２)。
化合物１９０.４を、化合物１９０.３を用いて実施例１５４.４のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝４６１(Ｍ＋２)。
化合物１９０.５を、化合物１９０.４を用いて実施例１５３.１のようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１９(Ｍ＋２)。
１９０.６ 化合物１９０.５(０.６６３グラム、２.０９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１１ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却した。Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(０.９７６グラム、２.３０ｍｍｏｌ)を加え、反応液を０℃で１時間撹拌し、セライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、８：２ ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１９０.６(０.３０８グラム、０.９７７ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３１７(Ｍ＋２)。
１９０.７ 化合物１９０.６(０.３０８グラム、０.９７７ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(０.３ｍｌ)に溶解し、窒素導入口を有するプラスチック管に入れ、三フッ化ビス-(２-メトキシエチル)アミノ硫黄(０.３０６ｍｌ、１.６６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(０.２ｍｌ)溶液として加えた。反応液を周囲温度で１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、８：２ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、化合物１９０.７(０.１２５グラム、０.３７１ｍｍｏｌ)を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝３３９(Ｍ＋２)。
１９０.８ 化合物１９０.８を、化合物１９０.７を用いて実施例１４６.１にて説明したようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５１５(Ｍ＋１)。
１９０.９ 化合物１９０.９を、化合物１９０.８を用いて実施例１５４.５にて説明したようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝６６２(Ｍ＋１)。
１９０.１０ 化合物１９０.１０を、実施例１４６.３にて説明したようにして調製した。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５２２(Ｍ＋Ｈ)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)δ ｐｐｍ ４.２５(ｍ,１Ｈ)４.７２(ｍ,２Ｈ)５.１９(ｍ,２Ｈ)６.５１(ｍ,１Ｈ)７.１０(ｍ,２Ｈ)７.２４(ｍ,１Ｈ)７.３８(ｍ,１Ｈ)７.７２(ｍ,１Ｈ)７.７９(ｍ,２Ｈ)７.９８(ｍ,１Ｈ)８.１９(ｍ,１Ｈ)８.３０(ｍ,１Ｈ)８.４１(ｍ,１Ｈ)。
実施例１９１
Figure 2014193887
 １９１.１ ２ドラムバイアルに、エタノール(１.６ｍｌ)のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。ベンズアルデヒド(３４μＬ、０.３３ｍｍｏｌ)およびピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加え、バイアルを封管し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水(２ｍｌ)をゆっくり加え、混合物を濾過した。固体を１：１ エタノール／水(２ｍｌ)で洗浄し、次いで１：１エタノール／ジエチルエーテル(２ｍｌ)で洗浄し、この固体を真空下で乾燥させた。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ(ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、化合物１９１.１を黄色の固体(１０８ｍｇ、６７％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４２(Ｍ＋１)。ＮＭＲは、約１５％のＺ異性体の存在することを示した。ＮＭＲの帰属は主要異性体についてのものである。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.６２(ｓ,１Ｈ),９.７５(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),８.３７(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,１Ｈ),７.６９(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,２Ｈ),７.５８(ｓ,１Ｈ),７.５５-７.４２(ｍ,４Ｈ),７.３１(ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ),６.８９(ｓ,２Ｈ),６.６０(ｔ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,１Ｈ),６.５０(ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈｚ,１Ｈ),６.３８-６.２７(ｍ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.０９(ｔ,Ｊ＝５.４Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１９２
Figure 2014193887
 １９２.１ ２ドラムバイアルに化合物１４８.２(９１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)、１-メチル-２-イミダゾールカルボキシアルデヒド(２４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、エタノール(１.３ｍｌ)およびピペリジン(４０μＬ、０.４０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、反応液を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、この間に固体が溶液から沈殿した。固体を濾過し、ジエチルエーテル(２×２ｍｌ)で洗浄し、真空下で乾燥し、化合物１９２.１を橙茶色の粉末(８３ｍｇ、７６％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４６(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １０.５７(ｓ,１Ｈ),９.７７(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),９.２７(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.９Ｈｚ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ),７.４９(ｓ,１Ｈ),７.３７-７.２８(ｍ,４Ｈ),７.０３(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ),６.８７(ｓ,１Ｈ),６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ),６.５４(ｄ,Ｊ＝１６.１Ｈｚ,１Ｈ),６.４０-６.３１(ｍ,１Ｈ),５.２０(ｓ,２Ｈ),４.１０(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ),３.８７(ｓ,３Ｈ)。
実施例１９３
Figure 2014193887
 １９３.１ ２ドラムバイアルにエタノール(１.６ｍｌ)中のスラリーとして化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。１-メチル-４-ピペリドン(３８μＬ、０.３３ｍｍｏｌ)およびピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加え、バイアルを封管し、混合物を８０℃で１９時間撹拌した。水(２ｍｌ)をゆっくり加え、混合物を濾過した。固体を１：１ エタノール／水(２×２ｍｌ)で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、茶色の固体(４０ｍｇ、２４％収率)として化合物１９３.１を得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５４９(Ｍ＋１)。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3)ＴＭ ９.８０(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),８.６２(ｄｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,Ｊ＝１.５Ｈｚ,１Ｈ),７.５５(ｂｒ.ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,１Ｈ),７.５０(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ),７.０３-６.９１(ｍ,３Ｈ),６.８７(ｓ,１Ｈ),６.５９-６.４８(ｍ,２Ｈ),６.３７-６.２５(ｍ,１Ｈ),５.１４(ｓ,２Ｈ),４.２４(ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ),３.５３(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),３.０２(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ)２.６９-２.４３(ｍ,４Ｈ),２.３５(ｓ,３Ｈ),２.２８-２.１８(ｍ,１Ｈ),２.１０-１.９８(ｍ,１Ｈ)。
実施例１９４
Figure 2014193887
 １９４.１ ４(５)-イミダゾールカルボキシアルデヒド(３２ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルに、エタノール(１.６ｍｌ)のスラリーとしての化合物１４８.２(１３６ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加え、次いでピペリジン(５９μＬ、０.６０ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを封管し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、１：１ エタノール／ジエチルエーテル(２×２ｍｌ)で洗浄し、真空下で乾燥し、化合物１９４.１を橙色から茶色の粉末(６７ｍｇ、４２％収率)として得た。ＥＳ(＋)ＭＳ ｍ／ｅ＝５３２(Ｍ＋１)。ＮＭＲは、約２０％のＥ異性体が存在することを示した。ＮＭＲの帰属は主要異性体についてのものである。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)ＴＭ １３.６６(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),１１.０２(ｂｒ.ｓ,１Ｈ),９.７６(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,１Ｈ),８.３８(ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,１Ｈ),８.２２(ｄｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,Ｊ＝１.７Ｈｚ,１Ｈ),８.０１(ｄ,Ｊ＝２.９Ｈｚ,１Ｈ),７.８１(ｓ,１Ｈ),７.６１(ｓ,２Ｈ),７.３２(ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,２Ｈ),７.０７(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),６.９１(ｓ,１Ｈ),６.６０(ｔ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,１Ｈ),６.５５(ｄ,Ｊ＝１６.１Ｈｚ,１Ｈ),６.３８-６.２６(ｍ,１Ｈ),５.２１(ｓ,２Ｈ),４.１０(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ)。
実施例１９５
Figure 2014193887
 １９５.１ ３,４-ジフルオロ-ベンゾニトリル(０.１３９グラム、１.０ｍｍｏｌ)を窒素下でジエチルエーテル(５ｍｌ)に溶解し、-７８℃に冷却した。チタンイソプロポキシド(０.３２２ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ)を加え、次いでエチルマグネシウムブロミド(３.０Ｍ ジエチルエーテル溶液、０.７３３ｍｌ、２.２ｍｍｏｌ)を滴下した。１０分後に冷却浴槽を取り除き、反応液を周囲温度まで加温し、この時点で三フッ化ホウ素エーテル錯体(０.２５３ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ)を加え、反応液をさらに１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ(１ｍｌ)を加え、次いでジエチルエーテル(５ｍｌ)を１０％ＮａＯＨ(１０ｍｌ)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１９５.１を得た。ＥＳ(＋) ＭＳ ｍ／ｅ＝１７０(Ｍ＋Ｈ)。
１９５.２ 化合物１９５.２を実施例９.２の経路に従い作製した。
１９５.３ 化合物１９５.３を実施例１４６.２の経路に従い作製した。
１９５.４ 化合物１９５.４を実施例１４６.３の経路に従い作製した。
実施例１９６
Figure 2014193887
 １９６.１ ＴＨＦ(３ｍＬ)中のＤ-(２-ヒドロキシ-１-フェニルエチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(１.１２ｍｍｏｌ)を含んでいる２ドラムバイアルに１.０当量の６-ヒドロキシ-インドールを加えた。このバイアルに、０℃でＰｈ３Ｐ(１当量)およびジイソプロピルジアザジカルボキシレート(１.２当量)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１６時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、２％)を使用して精製し、化合物１９６.１を得た。
１９６.２ 化合物１９６.１(１.１２ｍｍｏｌ)および３ｍＬのＣＨ3ＣＮを含んでいるバイアルに、１.０当量の酢酸および２.３当量のＢｕ４Ｎ-Ｏｘｏｎｅを加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ２Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、２％)を使用して精製し、化合物１９６.２を得た。
１９６.３ 化合物１９６.２をＣＨ2Ｃｌ2中のＨＣｌで２時間処理し、濃縮し、次いでＤＭＦ(２ｍｌ)中の化合物４９.２(１当量)、ＨＡＴＵ(１当量)およびＤＩＰＥＡ(６当量)で処理し、生成物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、２％)を使用して精製し、化合物１９６.３を得た。
実施例１９７
免疫ブロット(ウエスタンブロット)解析を使用するＰｈｏｓｐｈｏ-Ｔ３０８ Ａｋｔ検出を後述するようにして実行した。
ＰＣ-３前立腺細胞を、１０％のＦＢＳ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)を加えたＦ１２Ｋ 培地(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州、カールズバッド)中で６ウエルプレートにプレートし、一晩培養器に置いた。化合物Ａの原液は５０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液であった。化合物の１０００×希釈液をＤＭＳＯで作製した。１０００×希釈液は、３５ｍＭ、２５ｍＭ、１５ｍＭ、１０ｍＭ、７ｍＭ、５ｍＭおよび１ｍＭについて揃えた。１０００×希釈液の１μｌを、３５μｌ、２５μｌ、１５μｌ、１０μｌ、７μｌ、５μｌおよび１μｌの最終濃度のために、血清を欠く１ｍｌのＦ１２Ｋ培地に加えた。１μｌのＤＭＳＯを、対照として、血清を欠く１ｍｌの培地に加えた。１ｍｌのＤＭＳＯまたは化合物を培地とともに細胞に加えた。３７℃で２時間の培養の後に、細胞を収集し、ＰＢＳで洗浄し、３,３００ｒｐｍで５分間遠心分離にかけた。細胞を、氷で３０分間、プロテアーゼ阻害剤(ＢｉｏＲａｄ、カリフォルニア州、ヘラクレス)を含む１００μｌのＢｉｏＲａｄ Ｂｉｏｐｌｅｘ緩衝液に溶解し、次いで５分間、１３,０００ｒｐｍで遠心分離した。上清の蛋白質含有量をＤＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ(ＢｉｏＲａｄ)を使用して分析した。２５μｌのタンパク質を４×サンプル緩衝液(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)およびサンプル希釈液(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)に加え、４-１２％のＮｕＰａｇｅゲル(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)で実行した。次いでタンパク質をニトロセルロース(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)へ移した。膜を、５％ブロット用牛乳(ＢｉｏＲａｄ)を加えた、０.１％のＴｗｅｅｎ(Ｓｉｇｍａ)を加えたトリス緩衝化生理食塩水(Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、セントルイス)(Ｔ-ＴＢＳ)中で６０分間ブロックした。次いで膜を、５％のＢＳＡ(Ｓｉｇｍａ)および抗ｐｈｏｓｐｈｏａｋｔ(Ｔｈｒ ３０８)(Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,マサチューセッツ州、ベバリー)の１：１０００を加えたＴ-ＴＢＳ中で、４℃で一晩、インキュベートした。膜をＴ-ＴＢＳで洗浄し、次いで５％の牛乳を加えたＴＴＢＳ中の抗ウサギ-ＨＲＰ(Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ)の１：２０００中でインキュベートした。膜を再び洗浄し、タンパク質をＳｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ(Ｐｉｅｒｃｅ、イリノイ州、ロックフォード)で、Ｋｏｄａｋ ＢｉｏＭａｘ Ｍ Ｒフィルム(Ｋｏｄａｋ、ニューヨーク州、ロチェスター)を使用して視覚化した。
フィルム上のＰｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ３０８のタンパク質のバンドを、デンシトメトリを使用して定量化した。ＡｌｐｈａＥａｓｅ ＦＣソフトウェアバージョン４.１.０(Ａｌｐｈａ Ｉｎｎｏｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ、カリフォルニア州、サンリアンドロ)を使用しているＡｌｐｈａ Ｉｍａｇｅｒ(Ａｌｐｈａ Ｉｎｎｏｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ)を使用して、タンパク質バンドを定量化した。簡潔に言えば、等しいサイズの長方形をフィルムの各タンパク質バンドおよびバックグラウンドスポットの周辺に配置した。次いで、バックグラウンドスポットに対して得たデンシトメトリ値(ＩＤＶ＝積算した密度値)をタンパク質バンドについて得られた値から減算した。これらの値を、Ｇｒａｐ ｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン４.００(Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ、カリフォルニア州、サンディエゴ)で非線形回帰分析を使用してＥＣ５０値を得るために用いた。ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ ３０８の発現の減少率(％)をも、２μＭおよび５μＭ濃度の阻害剤で特に測定した。
結果を表２および表３に記載する。
実施例１９８
ＰＣ-３細胞を血清なしに対象の阻害剤で２時間処理し、次いで、ｐ-ａｋｔ(Ｔｈ Ｒ3０８)レベルを検出するためのＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ(ＭＳＤ)ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ ３０８ ＥＬＩＳＡキットを使用することにより、ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ(Ｔｈｒ３０８)の阻害についてのＥＣ５０の決定を達成した。
ＰＣ-３細胞をトリプシンにより採取し、カウントした。コーティングした９６ウエルの平底プレートに細胞をプレートし(１００μＬの増殖培地(１０％のＦＢＳ、１×ｐｅｎ-ｓｔｒｅｐ)に１５,０００細胞／ウエルでプレート)、一晩培養器に置いた。
対象の阻害剤を５０ｍＭでストックし、次いで１００％のＤＭＳＯ中の３０ｍＭまで希釈した(４.８μｌの化合物に１.６μＬ ＤＭＳＯを加えた)。３倍の希釈を３０ｍＭのストックから実行した。(４μｌを８μＬ １００％のＤＭＳＯへ)。阻害剤溶液の１.０μｌのアリコートを(深いウェルブロックを使用して)ＳＦ培地に移した。
対照ウエルを以下の通りに調製した。ＤＭＳＯの高対照のために、１００％ＤＭＳＯの１.０μｌを１.０ｍｌのＳＦに加えた。ＰＣ-３細胞についての低対照のために、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎの５μＭ(１ｍＭのＷｏｒｔｍａｎｎｉｎストックの１０μｌ)を２ｍｌのＳＦ培地に加えた。上清培地を取り除き、プレートをブロットした。１００μｌの対照／培地または化合物／培地を細胞に加え、培養器に２時間置いた。上清培地を取り除き、プレートをブロットした。５５μｌのＭＳＤ完全溶解緩衝液を加えた(１０ｍｌトリス溶解緩衝液、２００μＬプロテアーゼ阻害剤、１００μｌホスファターゼ阻害剤１および１００μｌホスファターゼ阻害剤ＩＩ)。プレートを４℃で６０分間プレートシェーカに置いた。
ＭＳＤプレートを、１５０μｌのブロッキング溶液(３％ＢＳＡ)を各ウエルに加えることで１時間ブロックした。ＭＳＤプレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、５０μｌ溶解物をＭＳＤプレートに移し、プレートシェーカに置き、４℃で一晩、軽く(速度３.５)振盪した。プレートをＴＢＳＴで４回洗浄した。
検出のために、以下の検出抗体溶液を使用した：１ｍｌのブロッキング溶液(３％のＢＳＡ原液、１％のＢＳＡ最終濃度)、２ｍｌ ＴＢＳＴ、および９１μｌの原液(０.３３ｕＭ)検出抗体(最終濃度１０ｎＭ)。２５μｌのＡｂ検出溶液を各ウエルに加えた。プレートを封管し、軽く振盪しながら(速度３.５)室温で１時間インキュベートした。プレートをＴＢＳＴで４回、洗浄した。１５０μｌの読取り緩衝液を加えた(５ｍｌ ４×ＭＳＤ読取り緩衝液＋１５ｍｌ水)。最後に、プレートを直ちにＭＳＤプレートリーダーで読み取った。
材料：ＰＣ-３(１０％のＦＢＳおよび１×ｐｅｎ-ｓｔｒｅｐを加えたＦ１２Ｋ培地(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２１１２７-０３０)で培養した)、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ(Ｔｈｒ ３０８)キット(カタログ番号Ｋ１５１ＤＹＤ-１)(ＭＳＤプレート、トリス洗浄緩衝液、ブロッキング溶液Ａ、読取り緩衝液、トリス溶解緩衝液、プロテアーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤Ｉ、ホスファターゼ阻害剤ＩＩ、および検出を含む)、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ (Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号６８１６７５)(１ｍＭの原液。アリコートに分けて-２０℃で保存した)、９６ウエルのポリ-Ｌ-リジンをコーティングしたプレート(Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号３５-４５１６(室温で保存した)。
ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ ３０８発現の減少率(％)を、１μＭおよび１０μＭの阻害剤濃度で特に測定した。結果を表２および表３に記載する。
実施例１９９
ＰＤＫ１キナーゼアッセイを以下の通りに実施した。ＰＤＫ１(アミノ酸５１-３６０)およびＡＫＴ２(アミノ酸１４０-４６７をＰＩＦｔｉｄｅ(アミノ酸ＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷ)に融合した)をＮ末端タグ化ＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞に発現させ、９０％を超える均質性で精製した。ＰＤＫ１タンパク質を２つの画分に分け、その１つを続いて脱リン酸化した。脱リン酸化したＰＤＫ１を生成するために、ＰＤＫ１を生体外でＧＳＴタグ化λ-ホスファターゼと反応させた。その後ＧＳＴを、リン酸化したＰＤＫ１および脱リン酸化したＰＤＫ１についてタンパク分解的に切断した。タンパク質調製物をＧＳＴおよびＧＳＴタグ化ラムダ-ホスファターゼが存在する場合には、それらを除去するために、グルタチオンセファロースカラム上で処理した。リン酸化したＰＤＫ１および脱リン酸化したＰＤＫ１を質量分析により検査した。酵素活性を、リン酸化したか脱リン酸化したＰＤＫ１を使用して、組み合わせたＰＤＫ１／ＡＫＴ／ＦＡＭ-ｃｒｏｓｓｔｉｄｅアッセイにて決定し、ＦＡＭ-ｃｒｏｓｓｔｉｄｅのリン酸化を標準的なＩＭＡＰ手順(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ)で測定した。阻害研究のために、化合物をＤＭＳＯ中で３回滴定し、ＰＤＫ１、ＡＫＴ２およびＦＡＭ-ｃｒｏｓｓｔｉｄｅを含んでいるアッセイ緩衝液(１０ｍＭのトリスＨＣｌ ｐＨ７.２、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.０１％のトリトンＸ-１００、１ｍＭのＤＴＴ)に４０倍に希釈した。(最終濃度：２５ｎＭの非リン酸化ＰＤＫ１または０.５ｎＭのリン酸化ＰＤＫ１、３０ｎＭの非リン酸化ＡＫＴ２および１００ｎＭのｃｒｏｓｓｔｉｄｅ基質)。両方の形態のＰＤＫ１に対して２４μＭの最終濃度でＡＴＰを加えることでキナーゼ反応を開始し、２５℃で３０分間インキュベートした。アッセイ生成物を検出するために、キナーゼ反応液をＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ(１：６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ、５０％緩衝液Ａ、５０％ 緩衝液Ｂ、ＭｏｌｅｃｕＬａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ)と１：３の比で混合した。混合物を２５℃で２時間インキュベートし、プレートをＡｎａｌｙｓｔ ＡＤで４８５ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光に関して走査した。蛍光分極化値「Ｐ」は下記の式により定義される。値「ｍＰ」は、反応ウエル毎のＰ値を１０００倍することで得られる。各ウエルについての値「ΔｍＰ」は、そのウエルについてのｍＰ値から平均の負対照についてのｍＰ値を差し引いたものである。
式：
Figure 2014193887
「ｐａｒ」は励起面と平行な蛍光強度であり、「ｐｅｒｐ」は励起面と直交する蛍光強度である。ΔｍＰ値を化合物濃度の関数としてプロットし、データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して４-パラメータフィットにより解析した。
生体外試験の結果を表２に示す。
実施例２００
ｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣ検出を以下の通りに免疫ブロット解析を使用して実行した。試験化合物の細胞活性を、ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ(ｔｈｒ３０８)、ｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣδ(ｔｈｒ５０５)、ｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣ(ｔｈｒ５３８)およびｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣζ(ｔｈｒ４１０)についての免疫ブロット解析を使用して評価した。
ＰＣ-３前立腺細胞を、１００ｍｍの組織培養皿で１０％のＦＢＳ(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)を加えたＦ１２Ｋ培地(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州、カールズバッド)中にプレートし、一晩培養器に置いた。試験化合物の原液は５０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液であった。いくつかの試験化合物については、５ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を作製し、次いで、血清を欠く新しい培地に直接希釈した(１μＭおよび５μＭの最終濃度)。他の試験化合物については、５０ｍＭの原液を血清を欠く新しい培地に直接希釈した(１０μＭおよび３０μＭの最終濃度)。対照として、ＤＭＳＯを０.１％の最終濃度で、血清を欠く培地に加えた。細胞を化合物とともに３７℃で２時間または１８時間インキュベートした。細胞を採取し、ＰＢＳで洗浄し、５分間の３,３００ｒｐｍでの遠心分離にかけた。細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤(Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、セントルイス)を含む１５０μｌ Ｐｉｅｒｃｅ(イリノイ州、ロックフォード)Ｍ-ＰＥＲ溶解緩衝液に氷上で３０分間溶解させ、次いで５分間の１３,０００ｒｐｍでの遠心分離にかけた。上清の蛋白質含有量をＤＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ(ＢｉｏＲａｄ、カリフォルニア州、ハーキュリーズ)を使用して検定した。３５μｇのタンパク質を４×サンプル緩衝液(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)およびサンプル希釈液(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)に加え、４-１２％のＮｕＰａｇｅゲル(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)で実行した。次いでタンパク質をニトロセルロース(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)へ移した。膜を、５％ブロット用牛乳(ＢｉｏＲａｄ)を加えた、０.１％のＴｗｅｅｎ(Ｓｉｇｍａ)を含むトリス緩衝化生理食塩水(Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、セントルイス)(Ｔ-ＴＢＳ)中で６０分間ブロックした。次いで膜を、５％のＢＳＡ(Ｓｉｇｍａ)ならびに、抗ａｋｔ、抗ｐｈｏｓｐｈｏ-ａｋｔ(ｔｈｒ３０８)、抗ＰＫＣδ、抗ｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣδ(ｔｈｒ５０５)、抗ＰＫＣθ、抗ｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣθ(ｔｈｒ５３８)、抗ＰＫＣζおよび抗ｐｈｏｓｐｈｏ-ＰＫＣζ(ｔｈｒ４１０)(すべてＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,マサチューセッツ州、ベバリーから入手)のいずれかの１：１０００を加えたＴ-ＴＢＳ中で、４０℃で一晩インキュベートした。膜をＴ-ＴＢＳで洗浄し、次いで５％の牛乳を加えたＴ-ＴＢＳ中の抗ウサギ-ＨＲＰ(Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ)の１：２０００中でインキュベートした。膜を再び洗浄し、タンパク質をＳｕｐｅｒ Ｓｉｇ ｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ(Ｐｉｅｒｃｅ)で、Ｋｏｄａｋ ＢｉｏＭａｘ ＭＲフィルム(Ｋｏｄａｋ、ニューヨーク州、ロチェスター)を使用して視覚化した。
結果を図１および図２に示す(表１の化合物１４４に由来するデータを記載する)。
実施例２０１
２つの異なる基質(ＡＫＴおよびＰＫＣ-ＰＩＦｔｉｄｅ)のＰＤＫリン酸化を、予め形成したホスホイノシトール脂質ＰＩＰ３小嚢の存在下で測定した。５ｎＭの全長ＰＤＫ１を、試験化合物またはＤＭＳＯの存在下で１００ｎＭ基質(脱リン酸化、全長ＡＫＴ２またはＰＫＣ-ＰＩＦｔｉｄｅ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｐ２９２５) とともに室温で３時間インキュベートした。最終的な緩衝液条件は、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.００２％のトリトンＸ-１００、１ｍＭのＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μＭ ＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ３(Ｍａｔｒｅｙａ,Ｉｎｃ)、１００μＭ ＤＯＰＣ：ＤＯＰＳ(Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ)および０.５ｕＣｉ γ3 3Ｐ-ＡＴＰ(３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ)を含んでいる１０ｍＭのトリスｐＨ７.５緩衝液であった。
５０μＭの非標識化ＡＴＰおよび５ｍＭのＥＤＴＡを加えてキナーゼ反応を停止させ、そして０.５％の最終濃度のリン酸で酸性にした。標識化タンパク質をＷｈａｔｍａｎ Ｐ８１フィルタプレートに集め、１５０μＬ量の０.５％のリン酸で３回洗浄した。１２５μＬのＷａｌｌａｃ Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」シンチレーション流体(Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ)を加え、プレートを製造業者の取扱説明書に従ってＷａｌｌａｃ１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンタ(Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ)で読み取った。
脂質小嚢を以下の通りに予め形成した。１５ｍｇ(３つのアンプル)のＤＯＰＣ：ＤＯＰＳを８９８μＬ １０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４の中に再懸濁した。１ｍｇのＰＩＰ３を１０００μＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４の中に再懸濁した。９６４μｌのＰＩＰ３を８００μｌ ＤＯＰＣ：ＤＯＰＳと混合し、１８.２ｍｌの１０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４で希釈し、ボルテックスにかけて混合した。この脂質混合物を、液体窒素および５０℃水浴を使用して５回の凍結／解凍のサイクルにかけた。脂質のアリコートを急速凍結し、-２０℃で保存した。結果を下記の表１に提供する。
Figure 2014193887
 表１の化合物番号は、表２に記載した構造に対応する。
Figure 2014193887
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 表２において、「＋＋＋」は０.５μＭ未満のＩＣ５０を示し、「＋＋」は０.５μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を示し、「＋」は１０μＭより大きいＩＣ５０を示す。「ａａａ」は１.０μＭ未満のＥＣ５０を示し、「ａａ」は１.０μＭ〜５.０μＭのＥＣ５０を表し、「ａ」は５.０μＭより大きいＥＣ５０を表す。「ｂ」は２５％未満の阻害を示し、「ｂｂ」は２５％〜７５％の阻害を示し、「ｂｂｂ」は７５％より大きい阻害を示す。
Figure 2014193887
Figure 2014193887
Figure 2014193887
 表３の化合物番号は表２に記載した構造に対応する。表３において、「ｃｃｃ」は１.０μＭ未満のＥＣ５０を示し、「ｃｃ」は１.０μＭ〜５.０μＭのＥＣ５０を示し、「ｃ」は５.０μＭより大きいＥＣ５０を示す。「ｄ」は２５％未満の阻害を示し、「ｄ ｄ」は２５％〜７５％の阻害を示し、「ｄｄｄ」は７５％より大きい阻害を示す。

Claims (46)

  1. 以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    ｎは１から５までの整数であり、
    Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
    Ｘは存在しないか、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり、
    ここで、Ｘが置換もしくは非置換のフェニレンであり、かつＬ1が存在しない場合、Ｒ1は置換もしくは非置換のピリジニル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のキナゾリニルでなく、そして
    Ｘが置換もしくは非置換のフェニレンである場合、Ｒ1は置換もしくは非置換のシクロヘキシルでなく；
    Ｒ1は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニルであり、かつＸが存在しない場合、Ｌ1が存在しないということはなく、そして
    Ｒ1が置換もしくは非置換のフェニルである場合、Ｘは置換もしくは非置換のピリジノニルまたは置換もしくは非置換のイミダゾリルでなく；
    Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3は、水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ3は任意にＸに結合し、これにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、そしてｎが１または２である場合、Ｒ11は水素でなく；
    Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
    を有する化合物。
  2. Ｌ1が置換もしくは非置換のアルキレンであり、かつＬ2が存在しない、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが置換もしくは非置換のフェニレンであり、かつＬ2が存在しない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ1が置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジニル、置換もしくは非置換のピロロピリジニル、置換もしくは非置換のピロロピリミジニル、置換もしくは非置換のピロロピラジニル、置換もしくは非置換のピラゾロピリジル、置換もしくは非置換のピラゾロピリミジニル、置換もしくは非置換のピラゾロピラジニル、置換もしくは非置換のアミノベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換の２-インドリノニル、置換もしくは非置換の２-ベンゾイミダゾリノニル、置換もしくは非置換の２-ピロリジノニル、置換もしくは非置換のベンゾイミダゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のピリジノニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換の５,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピリド-ピリミジン-７-オン-イル、置換もしくは非置換のインダゾリル、置換もしくは非置換のジヒドロ-イミダゾピリジノン-２-イル、置換もしくは非置換のインドリル、置換または非置換のベンゾチアジアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキソジアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジノニル、置換もしくは非置換のジヒドロピラゾロン、置換もしくは非置換のトリアゾロピリジニルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ1が置換もしくは非置換のイミダゾピリジニル、置換もしくは非置換のピロロピリジニルまたは置換もしくは非置換のトリアゾロピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1が置換もしくは非置換のピリミジニルであり、かつＬ1が-ＮＨ-Ｌ1A-であり、これにより式Ｒ1-ＮＨ-Ｌ1Aを有する置換基(式中、Ｌ1Aは存在しないか、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである)を形成する、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記置換もしくは非置換のピリミジニルが置換もしくは非置換のピリミジン-２-イルである、請求項６に記載の化合物。
  8. ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3が水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ6が水素、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ10が独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ11が独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ12およびＲ15が独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13が独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21が独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、または置換もしくは非置換のＣ1-Ｃ10アルキル、または置換もしくは非置換の２〜１０員のヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、非置換Ｃ1-Ｃ5アルキルまたは非置換２〜５員のヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3または非置換Ｃ1-Ｃ5アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立に、水素、Ｃｌ、Ｆ、-ＣＦ3または非置換Ｃ1-Ｃ5アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｘが存在しないか、置換もしくは非置換のＣ3-Ｃ6シクロアルキレン、置換もしくは非置換の３〜６員のヘテロシクロアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｘが存在しないか、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｘが置換もしくは非置換のチアゾリレンである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｌ2が非置換Ｃ1-Ｃ5アルキレンである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｌ2が存在しない、請求項１７に記載の化合物。
  20. Ｒ1が置換もしくは非置換のピロロピリジルである、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｌ2が存在しないか、または-Ｏ-である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｌ1が非置換Ｃ1-Ｃ5アルキレンである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ1が置換もしくは非置換の２-ベンゾイミダゾリノニルである、請求項２１に記載の化合物。
  25. 以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    ｎは１から５までの整数であり；
    Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
    Ｒ1は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3は水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ3は任意にＸに結合し、これにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、ｎが１または２である場合、Ｒ11は水素でなく；
    Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は独立に、-Ｎ＝、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＣＨ＝であり、そして
    Ｒ23は水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
    を有する化合物。
  26. Ｌ1が-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ25)-であり、ここでＲ24およびＲ25が独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｌ2が存在しない、請求項２５に記載の化合物。
  28. 以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    ｎは１から５までの整数であり；
    ｔは１から４までの整数であり；
    Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
    Ｘは存在しないか、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3は水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ3は任意にＸに結合し、これにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、ｎが１または２である場合、Ｒ11は水素ではなく；
    Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ22は水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
    を有する化合物。
  29. Ｘが置換または非置換の５員のヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｘが以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は独立に、-Ｎ＝、-ＮＨ-、-Ｏ-、-Ｓ-または-ＣＨ＝であり、そして
    Ｒ23は水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
    を有する、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｌ1が-Ｃ(Ｒ24)(Ｒ25)-である（式中、Ｒ24およびＲ25が独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである）、請求項２８に記載の化合物。
  32. Ｌ2が存在しない、請求項２８に記載の化合物。
  33. Ｘが置換または非置換のフェニレンであり、かつＬ2が存在しない、請求項２８に記載の化合物。
  34. 以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    ｎは１から５までの整数であり；
    ｖは１から３までの整数であり；
    Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
    Ｘは存在しないか、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3は水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    ここで、Ｒ3は任意にＸに結合し、これにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、そしてｎが１または２である場合、Ｒ11は水素ではなく；
    Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｚ4は-Ｎ(Ｒ28)-、-Ｃ(Ｒ29)(Ｒ30)-または
    Figure 2014193887
     であり、そして
    Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される)
    を有する化合物。
  35. Ｚ4が-Ｎ(Ｒ28)-である、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｚ4が-Ｃ(Ｒ29)(Ｒ30)-である、請求項３４に記載の化合物。
  37. Ｚ4が
    Figure 2014193887
     である、請求項３４に記載の化合物。
  38. 以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    ｎは１から５までの整数であり、
    Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
    Ｘは存在しないか、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ1は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3は水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ3は任意にＸに結合し、これにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、そしてｎが１または２である場合、Ｒ11は水素ではなく；
    Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｚ5およびＺ6は独立に、＝Ｎ-および＝Ｃ(Ｒ23)-であり；そして
    Ｒ23およびＲ33は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
    を有する化合物。
  39. 以下の式：
    Figure 2014193887
     (式中、
    ｎは１から５までの整数であり；
    ｗは０または１であり；
    Ｌ1およびＬ2は独立に、存在しないか、-Ｏ-、-ＮＨ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
    Ｘは存在しないか、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレンまたは置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ1は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ2はハロゲンであり；
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、ハロゲン、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、-ＮＲ13Ｒ14、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ3は水素、-ＯＨ、-ＣＦ3、-ＯＲ10、-Ｓ(Ｏ)nＲ11、-Ｃ(Ｏ)Ｒ12、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここでＲ3は任意にＸに結合しこれにより置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｒ10は独立に、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ11は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    ここで、ｎが２である場合、Ｒ11は任意に-ＮＲ17Ｒ18であり、ｎが１または２である場合、Ｒ11は水素ではなく；
    Ｒ12およびＲ15は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、-ＯＲ21、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ13は独立に、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｒ15、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ16、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
    Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；そして
    Ｒ16は独立に、水素、-ＮＲ19Ｒ20、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
    を有する化合物。
  40. ＰＤＫ１触媒活性を低下させる方法であって、ＰＤＫ１を有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤と接触させることを含む、前記方法。
  41. ＰＤＫ１触媒活性を低下させる方法であって、ＰＤＫ１を有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤と接触させることを含む、前記方法。
  42. 癌の治療を必要とする被験者において癌を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  43. 癌の治療を必要とする被験者において癌を治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量のピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  44. ＰＫＣのＰＤＫ１媒介性リン酸化よりもＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化を選択的に低下させる方法であって、細胞をピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤と接触させるステップを含む、前記方法。
  45. ＰＫＣのＰＤＫ１媒介性リン酸化よりもＡｋｔのＰＤＫ１媒介性リン酸化を選択的に低下させる方法であって、ＡｋｔおよびＰＫＣの存在下でＰＤＫ１をピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤と接触させるステップを含む、前記方法。
  46. ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤、ベンジル-ピリジノニルＰＤＫ１阻害剤またはベンジル-ピリジノニルアミドＰＤＫ１阻害剤、および薬理学的に許容できる賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
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