JP2013520489A - ペプチド類似体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩［置換基については本明細書に記載のとおりである］、ならびにその医薬品への使用、特にオピオイド作動薬としての使用に関する。
【化１】

Description

本明細書に記載の本発明は、ペプチド類似体化合物およびそのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、化合物の調製方法、化合物を含有する組成物、ならびにオピオイド活性に関連する疾患または状態の治療におけるそのような化合物および塩の使用に関する。より詳細には、本発明は、オピオイド作動薬として有用な化合物およびその塩に関する。

μ−、δ−およびκ−受容体からなるオピオイド受容体ファミリーは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）というスーパーファミリーの中のロドプシンサブファミリーのメンバーである。これらの受容体は、高度な構造および配列相同性（約６０％のアミノ酸同一性）を互いに有するが、外因性オピエート、内因性ペプチド、ならびにペプチド性および非ペプチド性合成リガンドを含む、構造の多様なリガンドを認識する（Ｗａｌｄｈｏｅｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２００４）７３：９５３〜９９０）。μ−オピオイド受容体におけるその活性によって作用する、オピエート、たとえばモルヒネ、および合成オピオイド、たとえばフェンタニルは、中程度から重度の疼痛状態用の最も強力な鎮痛薬の一部である。しかし、慢性痛状態については、便秘、呼吸抑制、悪心、沈静、身体依存、および嗜癖の潜在性などの副作用により、その広く一般的な使用は制限される。オピオイド受容体は、ヒトを始めとする多くの種の中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢において広く発現される。オピオイド受容体は、動物およびヒトでは、感覚ニューロンの末梢突起上に局在化している（Ｓｔｅｉｎら、２００３）。大部分のオピエートおよびオピオイドは、末梢、脊髄、および脊髄上位の受容体を介してその鎮痛効果を媒介する。しかし、局所投与、またはその作用を末梢に限定する特別な物理化学的および／もしくは薬物動態学的性質を有する化合物を使用した、最近の前臨床および臨床研究では、末梢のμ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）だけを介して痛覚消失を実現できることが示唆されている（Ｂｉｌｅｖｉｃｉｕｔｅ−Ｌｊｕｎｇａｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００６）３１７：２２０〜２２７；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒ．Ｓｔｒａｔ．（２００９）近刊；Ｈｅら、Ｊ．Ｐａｉｎ（２００９）１０：３６９〜３７９；Ｋｏｐｐｅｒｔら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ（１９９９）８８：１１７〜１２２；ＯｅｌｔｊｅｎｂｒｕｎｓおよびＳｃｈａｆｅｒ、Ｃｕｒｒ．Ｐａｉｎ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００５、９：３６〜４４；Ｓｔｅｉｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（２００３）９：１００３〜１００８；ＳｔｅｉｎおよびＬａｎｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００９）９：１〜６；Ｗｅｎｋら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００６）９５：２０８３〜２０９７）。一般に、効能は、進行中の炎症条件下で実現される。これは、炎症性疼痛モデルにおいて一次求心性ＭＯＲの増加が認められること、および炎症によって誘引された免疫細胞上にＭＯＲが発現することと一致している。合成μ−オピオイド受容体作動薬であるフラケファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）は、歯痛研究（Ｂｅｃｋｔｏｒら、２００２ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎの要約）において、呼吸抑制を惹起しない用量（Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ Ｍｏｄａｌｅｎら、２００２ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎの要約；Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ Ｍｏｄａｌｅｎら、２００５、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、１００：７１３〜７１７）で効能を示している。特異的に末梢μ−オピオイド受容体を介して作用する合成化合物は、たとえばモルヒネのような薬物の、中枢に媒介される有害作用なしで、疼痛を効果的に管理する潜在的可能性を秘めている。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、２００４（１０）、７４３〜７５７；Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２００５年１２月、１（４）：２７９〜２９７。

チロシンのジメチルチロシンでの置換が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）２０４３〜２０４６；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３０２巻、１〜３号、１９９６年４月２９日、３７〜４２頁に記載されている。

オピオイド活性を有するいくつかを含めて、生物学的活性を有する様々なペプチドおよびその類似体が、以下の文献に記載されている。
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好適な薬物候補である新しいオピオイド受容体作動薬を提供することが求められている。詳細には、化合物は、好ましくは、μ−オピオイド受容体に強力に結合するが、他の受容体に対する親和性はほとんど示さず、μ−オピオイド受容体作動薬としての機能活性を示すべきである。化合物は、好ましくは、消化管からよく吸収され、かつ／または血流、筋肉中に直接、もしくは皮下に注射可能であり、かつ／または代謝安定性があり、好都合な薬物動態学的性質を有するべきである。化合物は、中枢神経系の受容体を標的とするとき、血液脳関門を自由に通過すべきであり、末梢神経系の受容体を選択的に標的とするとき、血液脳関門を通過すべきでない。化合物は、非毒性で、副作用をほとんど示さないものにすべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定性があり、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在する。

本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、およびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
またはＡｒ^１は、ハロゲン、ＯＨ、および＝Ｏから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環に縮合したフェニルであり、
Ａｒ^２は、ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、およびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
またはＡｒ^２は、ハロゲン、ＯＨ、および＝Ｏから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環に縮合したフェニルであり、
Ｇｕは、Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される４個までの置換基で置換されていてもよいグアニジニル（またはその互変異性形態）であり、
Ｒ^１は、独立に、Ｈ、またはＹで置換されていてもよいＣ_１〜５アルキルであり、
Ｙは、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯ_２−Ｒ^５、またはＧｕであり、
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ^２は、独立に、ＨまたはＣ_１〜３アルキルであり、
またはＲ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基であってもよく、
Ｒ^３およびＲ^４の一方はＨであり、他方はＱであり、Ｑは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｇｕ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＧｕ、または（ＣＨ_２）_ｎＧｕであり、
ｎは、１、２、３、４または５である］
または薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明はまた、治療有効量の本明細書における式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を対象とする。

本発明はまた、治療有効量の本明細書における１種または複数の化合物または薬学的に許容できるその塩をその必要のある対象に投与することによる、オピオイド受容体作動薬、特にμ−オピオイド受容体作動薬での治療が必要である疾患または状態を対象において治療する方法を扱う。

本発明の他の態様は、残りの記述および特許請求の範囲から明白となろう。

本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体において強力な作動薬であり、１日１回の投薬を可能にする適切なＰＫプロフィールを有することが好ましい。本発明の化合物は、ＣＮＳへの浸透を最小限に抑える物理的性質を有することが特に好ましい。様々な参考文献で、ＣＮＳ浸透は、親油性、Ｈ結合供与体数、極性表面積、荷電中心数などの適切な生理化学的性質によって制限できることが示唆されている（たとえば、Ｋ．Ｍ．Ｍ．Ｄｏａｎ ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ２００２、第３０３巻（３）１０２９〜１０３７、およびＬ．Ｄｉ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８年６月、第３巻６号：６７７〜６８７を参照されたい）。

本発明の化合物は、オピオイド作動薬が必要とされる一定範囲の障害、特に疼痛適応症の治療において潜在的に有用である。本明細書で使用する用語「治療」は、患者の疾患および状態に応じて、治癒的、姑息的、および予防的治療の１つまたは複数を包含し得る。

本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、急性痛、慢性痛、筋骨格痛、持続的な疼痛、中枢痛、心臓および血管の疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などの任意の生理的疼痛の治療に使用することができる。治療することのできる他の疼痛状態として、病態生理学的過程によって動かされるのと同じ疼痛経路が関与し、したがって保護的な機序を提供するのをやめ、代わって広範な疾患状態と関連付けられる衰弱性の症状の一因となり得る、激しい急性痛および慢性痛状態が挙げられる。

疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特色である。疾患または外傷によって身体組織に実質的な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特徴が変更され、これによって、損傷部位および近くの正常組織では過敏性となる。急性痛では、損傷が治癒してしまえば、過敏性は正常に戻る。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒の過程に入っても延々と残り、通常は求心性線維の適応不全による神経系損傷が原因である（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ ２０００ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：１７６５〜１７６８）。患者の症状の中で不快感および異常な敏感性が特色をなすとき、臨床的な疼痛が存在する。典型的ないくつかの疼痛亜型は次のとおりである。１）鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対して疼痛反応が激化する（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激によって疼痛が生じる（異痛症）（Ｍｅｙｅｒら、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。疼痛は、異なる病態生理により、いくつかの異なる領域に分けることができ、それら領域として、特に、侵害受容性、炎症性、神経因性疼痛が挙げられる。一部の種類の疼痛は複数の病因を有し、したがって２つ以上の領域に分類される場合があり、たとえば、背痛、がん性疼痛は、侵害受容性と神経因性の両方の構成要素を有することを留意すべきである。

侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、組織損傷、または潜在的に損傷を引き起こす可能性のある強烈な刺激によって誘発される。痛覚求心性神経は、損傷部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その終端のレベルにある脊髄を感作する。これが脊髄路を上って脳へと中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。侵害受容器が活性化されると、２種類の求心性神経線維が活性化される。有髄のＡδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く刺すような痛覚を司るのに対し、無髄のＣ線維は、よりゆっくりとした速度で伝達を行い、鈍いまたはうずくような痛みを伝える。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、それに限らないが、挫傷／捻挫、術後疼痛（いずれかの種類の外科的手順後の疼痛）、外傷後疼痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛からくる疼痛の顕著な特色である。またがんに関連した急性痛症候群は、普通は、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法などの治療相互作用によるものである。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、それに限らないが、腫瘍に関連した疼痛（たとえば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）でもよく、またはがん治療に関連するもの（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線照射後症候群）でもよいがん性疼痛、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦靱帯の異常によるものでよい背痛の顕著な特色である。

神経因性疼痛
本発明によれば、本発明の化合物は、神経因性疼痛、ならびに痛覚過敏、異痛症、および持続的な疼痛を始めとする神経因性疼痛の症状の治療に使用できる潜在的可能性がある。神経因性疼痛は、神経系の一次病巣または機能不全によって始まり、または引き起こされる疼痛であると定義される（ＩＡＳＰ定義）。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって用語「神経因性疼痛」は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。それら障害として、それに限らないが、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背痛、がん性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、毛根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が挙げられる。神経因性疼痛は、保護的な役割をもたないので病的である。神経因性疼痛は、多くの場合、もとの原因が消失した後もしっかりと存在し、普通は何年間も残り、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９ Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患の患者間でさえ不均質であることが多いので、治療が難しい（Ｗｏｏｌｆ＆Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ １９９９ Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．６：Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ １９９９ Ｌａｎｃｅｔ ３５３：１９５９〜１９６４）。神経因性疼痛の症状として、持続性になることもある自発痛、または痛覚過敏（侵害刺激に対する敏感性の増大）や異痛症（通常は無害な刺激に対する敏感性）などの発作性または異常な誘発痛が挙げられる。

激しい急性痛および慢性痛
激しい急性痛および慢性痛は、病態生理学的過程によって動かされるのと同じ疼痛経路が関与し、したがって保護的な機序を提供するのをやめ、代わって広範な疾患状態と関連付けられる衰弱性の症状の一因となることもある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特色である。疾患または外傷によって身体組織に実質的な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特徴が変更される。感作が、末梢で、損傷周囲で局所的に、さらに侵害受容器が終結する中枢で起こる。これによって、損傷部位および近くの正常組織では過敏性となる。急性痛では、こうした機序は、有用となり、修復過程が起こるのを可能にする場合もあり、損傷が治癒してしまえば、過敏性は正常に戻る。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒の過程に入っても延々と残り、通常は神経系損傷を原因とする。この損傷はしばしば、求心性線維の適応不全をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ ２０００ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８８：１７６５〜１７６８）。患者の症状の中で不快感および異常な敏感性が特色をなすとき、臨床的な疼痛が存在する。患者は、実に不均質である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。典型的ないくつかの疼痛亜型は次のとおりである。１）鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対する疼痛反応の激化（痛覚過敏）、３）通常は無害な刺激によって疼痛が生じる（異痛症）（Ｍｅｙｅｒら、１９９４ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ １３〜４４）。背痛、関節炎疼痛、ＣＮＳ外傷、または神経因性疼痛を抱える患者は、同様の症状を有することがあるとしても、根底にある機序は異なり、したがって、異なる治療戦略が必要となる場合がある。

慢性痛
慢性痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、突発痛、持続性疼痛 痛覚過敏、異痛症、中枢感作、末梢感作、脱抑制、および促通増進（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ）の１つまたは複数を含む。

慢性痛には、がん性疼痛、たとえば、悪性病変、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を生成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頚がん、化学療法、結腸がん、血球減少症、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭部がん、頚部がん、肝胆道がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン、神経系腫瘍、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿道がん、骨がん、肉腫 結合組織のがん、骨組織のがん、造血細胞のがん、骨髄のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨がん、骨に転移する腫瘍、神経および内腔臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じるがん性疼痛が含まれる。がん性疼痛は、内臓痛、たとえば、膵臓がんおよび／または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、たとえば、骨がん、骨における転移、術後疼痛、肉腫 結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨がんの１つまたは複数による体性痛も含む。

炎症性疼痛
炎症性の状態には、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、ならびに急性および慢性の複合型炎症が含まれる。

炎症性疼痛には、急性炎症性疼痛および／または慢性炎症性疼痛が含まれ、慢性炎症性疼痛は、末梢および中枢両方の感作が関与する疼痛、および／または炎症性疼痛の構成要素と神経因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛の構成要素とを含む病因混合型の疼痛である場合がある。炎症性疼痛は、痛覚過敏、たとえば、原発性および／または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または別法として、炎症性疼痛には、異痛症も含めることができる。炎症性疼痛はまた、根源の障害もしくは炎症性状態が回復し、または損傷が治癒してからも残る疼痛を含む。

炎症性疼痛は、たとえば、外傷による急性組織損傷、疾患、たとえば炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質、または感染粒子、たとえば微生物の存在に反応した、炎症性状態の結果として生じる疼痛である。炎症性状態は、急性もしくは慢性の炎症または両方である場合がある。

炎症性疼痛は、炎症性疾患、たとえば、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋疾患、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、ページェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、リウマチ様関節炎および骨関節炎、リウマチ様関節炎または骨関節炎による炎症性状態の結果として生じる場合がある。特に、リウマチ様関節炎は、激痛を伴う持続的な炎症の典型である。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢感作と中枢感作の両方を引き起こす関節の炎症から生じる。炎症性の条件下では、通常は無害であり、痛みのない機械的刺激によって侵害受容系統が活性化される。さらに、関節が休息時であるとき、疼痛が存在し、自発痛および痛覚過敏（侵害刺激作用に対する疼痛反応の激化、および通常は痛みのない刺激作用に対する痛み）として現れる。末梢組織における炎症の過程は、脊髄における中枢感作を招き、これが、通常は炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異痛症の一因となる。他の種類の炎症性疼痛として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。

他の種類の疼痛
他の種類の疼痛として、それに限らないが、以下のものが挙げられる。
−筋痛症、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含めるがこれに限らない、筋骨格の障害、
−中枢性卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、およびてんかんを含めるがこれに限らない、神経系の病変または機能不全によって引き起こされる疼痛を定義とするような中枢性疼痛または「視床痛」、
−狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、強皮症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を含めるがこれに限らない、心臓および血管の疼痛、
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の臓器を包含する。こうした臓器には、性器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系内臓痛と非消化系内臓痛に分けることができる。一般に見受けられる胃腸（ＧＩ）障害として、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらＧＩ障害には、ＦＢＤでは、胃食道逆流、消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤでは、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を始めとする、現在では中程度にしかコントロールされない広範な疾患状態が含まれ、これらはすべて、定期的に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛として、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛が挙げられる。
−偏頭痛、前兆を伴う偏頭痛、前兆を伴わない偏頭痛 群発頭痛、緊張型頭痛を含めるがこれに限らない、頭部疼痛。歯痛、側頭下顎筋筋膜痛、耳鳴、顔面潮紅を含めるがこれに限らない、口腔顔面痛、下肢静止不能症候群、および乱用の潜在性の阻止整備（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｂｕｓｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）。別の疼痛状態として、背痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛症または顔面筋痛、月経痛、偏頭痛、神経因性疼痛（有痛性糖尿病性神経障害を含める）、ヘルペス後神経痛に関連する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛（間質性膀胱炎およびＩＢＳを含める）、ならびにＡＩＤＳ、異痛症、熱傷、がん、痛覚過敏、過感作（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ）、脊髄外傷および／もしくは脊髄変性、および卒中に伴う疼痛を挙げることができる。

本発明の化合物で治療することのできる他の状態として、尿性器の適応症および他の適応症、たとえば、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧、心血管疾患が挙げられる。

本発明は、式Ｉの化合物

［式中、
Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、およびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
またはＡｒ^１は、ハロゲン、ＯＨ、および＝Ｏから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環に縮合したフェニルであり、
Ａｒ^２は、ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、およびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
またはＡｒ^２は、ハロゲン、ＯＨ、および＝Ｏから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環に縮合したフェニルであり、
Ｇｕは、Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される４個までの置換基で置換されていてもよいグアニジニル（またはその互変異性形態）であり、
Ｒ^１は、独立に、Ｈ、またはＹで置換されていてもよいＣ_１〜５アルキルであり、
Ｙは、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯ_２−Ｒ^５、またはＧｕであり、
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ^２は、ＨまたはＣ_１〜３アルキルであり、
またはＲ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基であってもよく、
Ｒ^３およびＲ^４の一方はＨであり、他方はＱであり、Ｑは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｇｕ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＧｕ、または（ＣＨ_２）_ｎＧｕであり、
ｎは、１、２、３、４または５である］
または薬学的に許容できるその塩に関する。

本発明はまた、治療有効量の本明細書における式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を対象とする．

本発明はまた、治療有効量の本明細書における１種または複数の化合物または薬学的に許容できるその塩をその必要のある対象に投与することによる、オピオイド受容体作動薬、特にμ−オピオイド受容体作動薬での治療が必要である疾患または状態を対象において治療する方法を扱う。

本発明の他の態様は、残りの記述および特許請求の範囲から明白となろう。

好ましくは、Ａｒ^１は、ＯＨおよびＣ_１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
またはＡｒ^１は、＝Ｏで置換されていてもよい５員または６員ヘテロシクルに縮合したフェニルである。
Ａｒ^１は、４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルであることがより好ましい。
Ａｒ^１は、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルであることが最も好ましい。

Ａｒ^２は、ＯＨおよびＣ_１〜３アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。
Ａｒ^２は、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルまたはフェニルであることがより好ましい。
Ａｒ^２は、フェニルであることが最も好ましい。

Ｇｕは、４個までのメチル基で置換されていてもよいグアニジニルであることが好ましい。
Ｇｕは、グアニジニルまたはテトラメチルグアニジニルであることがより好ましい。
Ｇｕはグアニジニルであることが最も好ましい。

Ｒ^１は、Ｈ、またはＹで置換されていてもよいＣ_１〜５アルキルであり、Ｙが、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１〜３アルキル）またはＣＯ_２Ｈであることが好ましい。
Ｒ^１は、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＯ_２Ｈで置換されていてもよいＣ_１〜５アルキルであることが好ましい。
Ｒ^１は、メチル、（ＣＨ_２）_５ＣＯ_２Ｈ、または（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３であることがより好ましい。
Ｒ^１は、メチルであることが最も好ましい。

Ｒ^２は、Ｈであることが好ましい。

Ｒ^３およびＲ^４の一方は、Ｈであり、他方はＱであり、Ｑが、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、グアニジニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−グアニジン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−グアニジン、またはＣＨ_２−グアニジンであることが好ましい。
Ｒ^３はＱであり、Ｒ^４はＨであることがより好ましい。
Ｒ^３およびＲ^４は、次のとおりである、すなわち、
Ｒ^３はグアニジニルであり、Ｒ^４はＨである、
Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨである、
Ｒ^３はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨである、または
Ｒ^３はＮＨ_２であり、Ｒ^４はＨであることがより一層好ましい。
Ｒ^３はグアニジニルであり、Ｒ^４はＨであることが最も好ましい。

Ｒ^３基の立体化学は、以下の式Ｉａに示すとおりであることが好ましい。

式ＩおよびＩａの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩の好ましい群は、
Ａｒ^１が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのＡｒ^１の意味を有し、
Ａｒ^２が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのＡｒ^２の意味を有し、
Ｇｕが、以下で言及される詳細な化合物いずれかのＧｕの意味を有し、
Ｒ^１が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのＲ^１の意味を有し、
Ｒ^２が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのＲ^２の意味を有し、
Ｒ^３が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのＲ^３の意味を有し、
かつ／または
Ｒ^４が、以下で言及される詳細な化合物のいずれかのＲ^４の意味を有する
ものである。

式ＩおよびＩａの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩の好ましい群は、
Ａｒ^１が、４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルであり、
Ａｒ^２が、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルまたはフェニルであり、
Ｇｕが、グアニジニルまたはテトラメチルグアニジニルであり、
Ｒ^１が、メチル、（ＣＨ_２）_５ＣＯ_２Ｈ、または（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｒ^３およびＲ^４が、次のとおりである、すなわち、
Ｒ^３がグアニジニルであり、Ｒ^４がＨである、
Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨである、
Ｒ^３がＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨである、または
Ｒ^３がＮＨ_２であり、Ｒ^４がＨである
ものである。

最も好ましい式Ｉの化合物は、以下の実施例で詳細に言及する化合物およびその薬学的に許容できる塩である。

「グアニジニル」とは、以下の基を意味する。

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。

必要な数の炭素原子を含んでいる「アルキル」基は、分枝状でなくても、分枝状でもよい。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。

「５〜６員ヘテロシクル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含むものでよく、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和でよい。例として、好ましくは、オキサゾール、イミダゾール、またはトリアゾールが挙げられるが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チピラン（ｔｈｉｐｙｒａｎ）、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、トリアジン、テトラジン、ならびに完全飽和および部分的不飽和のその任意の類似体から選択することもできる。

式Ｉの化合物の「薬学的に許容できる塩」は、その酸付加塩および塩基付加塩（二塩、半塩などを含める）を包含する。

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されたものである。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

適切な塩基付加塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されたものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。

適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２）を参照されたい。

本発明の化合物は、上で規定したような式Ｉの化合物およびその塩、以下で定義するようなその多形体および異性体（光学、幾何、および互変異性の異性体を含める）、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物を包含する。

本発明の化合物はすべて、１または複数の官能基において互変異性の挙動を示し得ることを十分に理解することが重要である。そのような基を指定する場合、各互変異性形態も含まれることを、本明細書における定義から理解されたい。

互変異性を示し得る基の例は、当業者によく知られており、以下のものが挙げられる。

別段指定しない限り、１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。

これは、単一の化合物が、１種に留まらない異性を示し得るということである。

請求項に記載の本発明の化合物の範囲内には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性形態、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。

個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは他の誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。

別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１種または複数の）鏡像異性体に変換することができる。

キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、不斉固定相と、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いる樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用し、鏡像異性体富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。

立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる［たとえば、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４）を参照されたい］。

本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で普通に見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。

本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例として、^２Ｈや^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉや^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎや^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、および^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。

特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち^３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち^１４Ｃは、その組み込みが容易であり、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。

ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために得られる特定の治療上の有利点、たとえば、生体内半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって状況によっては好ましいこともある。

陽電子を放射する同位体、たとえば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、^１３Ｎでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。

同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または以下の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって、一般に調製することができる。

一般式Ｉの化合物およびその塩を調製することのできるいくつかの方法は、当業者には明白となるが、以下の調製例および実施例において例示される。第一級アミンは、保護された形で、またはグアニジン保護なしで直接、対応するグアニジンに変換することができる。

たとえば、式ＩＮＴ１の遊離アミン化合物（以下）は、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジンなどのカルボキサミジンと反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

２種以上のグアニジンが存在する場合、それらグアニジンは、同時にもしくは順次付加させてもよいし、または保護された形もしくは保護されていない形のグアニジンをそれぞれが含有する断片を組み合わせて付加させてもよい（この反応の保護された生成物の一例は、上記ＩＮＴ２である（たとえば、式において、「ＰＧ」は、実施例１〜９の合成で例示されるＣｂｚ、または実施例１０の合成および関連のある調製例で例示されるＢｏｃ基などの適切な保護基である））。このような中間体は、関連のある酸部分の混合無水物または活性エステルを使用する条件などの、標準の結合カップリング条件を使用し、アミンから、アミド結合の生成によって断片を組み立てることにより構築できる。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ編、Ｔｈｉｅｍｅ；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ編、Ｗｉｌｅｙなどの標準の教本に記載のものなどの、適切な保護基を適用することができる。詳細には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミンおよびグアニジンを使用し、引き続いて、たとえば、ジオキサンやジクロロメタンなどの有機共溶媒中で塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で脱保護することができる。同様に、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）アミンおよびグアニジンを使用し、引き続いて、たとえば、当業者によく知られている、触媒による分子水素化または転移水素化プロトコールを使用する水素化分解条件下で脱保護することもできる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できるその塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液を適宜混ぜ合わせることにより容易に調製できる。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。

医薬としての使用を目的とした本発明の化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬剤と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の添加剤と合わせた製剤として投与される。用語「添加剤」とは、本明細書では、本発明の化合物および塩以外の、生物学的に不活性な任意の成分を述べるのに使用する。添加剤の選択は、特定の投与方式、添加剤が溶解性および安定性に与える効果、剤形の性質などの要素によるところが大きい。たとえば、上で規定したような式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時に（たとえば、固定用量配合剤として）、順次、または別個に投与することができる。

例となる追加の薬剤は、以下の１つまたは複数から選択することができよう。
●Ｎａｖ１．７チャネルモジュレーター、たとえば、ＷＯ２００９／０１２２４２またはＷＯ２０１０／０７９４４３で開示されている化合物、
●別のナトリウムチャネルモジュレーター、たとえば、Ｎａｖ１．３モジュレーター（たとえばＷＯ２００８／１１８７５８で開示されているようなもの）、またはＮａｖ１．８モジュレーター（たとえばＷＯ２００８／１３５８２６で開示されているようなもの、より詳細にはＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、
●神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、たとえば、ＮＧＦに結合し、ＮＧＦの生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達を媒介とする（１または複数の）下流経路を阻害する薬剤（たとえばタネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬、またはｐ７５拮抗薬、
●エンドカンナビノイドのレベルを増大させる化合物、たとえば、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害活性を有する化合物、詳細には、ＷＯ２００８／０４７２２９で開示されている化合物（たとえば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキサミド）、
●オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、
●非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、
●バルビツレート鎮静剤、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタール、
●鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
●鎮静作用を有するＨ_１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、
●鎮静剤、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラルフェナゾン、
●骨格筋弛緩剤、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
●ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物のデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤）、トピラメート、ネラメキサン、またはペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）［ＮＲ２Ｂ拮抗薬、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（-）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含める］、
●α−アドレナリン作用薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
●三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、
●抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、バルプロ酸、
●タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、詳細には、ＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
●ムスカリン受容体拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム、
●ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、
●コールタール鎮痛薬、詳細には、パラセタモール、
●神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、サリゾタン、
●バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（たとえば、カプサゼピン）、
●β−アドレナリン作用薬、たとえば、プロプラノロール、
●局所麻酔剤、たとえば、メキシレチン、
●副腎皮質ホルモン剤、たとえば、デキサメタゾン、
●５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、詳細には、５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、
●５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）、
●５−ＨＴ_３拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン、
●コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、ニコチン、
●Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
●ＰＤＥＶ阻害剤、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド、
●α２δリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、
●代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
●セロトニン再取込み阻害剤、たとえば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物のデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンの脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物の脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、
●ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、たとえば、レボキセチン、詳細には（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、
●セロトニン−ノルアドレナリン二重再取込み阻害剤、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物のＯ−脱メチル化ベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物の脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミン、
●誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド、
●アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえば、ドネペジル、
●プロスタグランジンＥ_２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
●１型ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
●ロイコトリエンＢ４拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、またはＤＰＣ−１１８７０、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。

本発明の化合物および塩の送達に適する医薬組成物ならびにその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。

医薬としての使用を目的とした本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶質の製品として調製し、投与することができる。本発明の化合物および塩は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。

非経口投与
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもがきる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。

非経口製剤は、通常、塩、炭水化物、緩衝剤（ｐＨ３〜９にするのが好ましい）などの添加剤を含有することもある水溶液であるが、一部の適用例では、非水性の滅菌溶液として、または発熱物質を含有しない滅菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として、より適切に製剤することもできる。

たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。

非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物および塩の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。

非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。したがって、本発明の化合物および塩は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例として、薬物でコーティングされたステントが挙げられる。

局所投与
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい［たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい］。

局所投与の他の手段として、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。

吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物および塩は、通常は（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質と、溶媒としての（１または複数の）噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの取捨選択可能な界面活性剤とを含む、本発明の（１または複数の）化合物または（１または複数の）塩の溶液または懸濁液を含有するものでよい。

薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、超微粉砕して、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの適切な任意の微粉砕法によって実現することができる。

吸入器または注入器に入れて使用するカプセル（たとえば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。適切な他の添加剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。

電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物または塩を含有するものでよく、作動体積は、１μｌから１００μｌまで様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

メントールやレボメントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明のこうした製剤に加えてもよい。

吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばポリ（ＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、予め満たされたカプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重量測定により供給を受ける投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明による単位は通常、１〜５０００μｇの化合物または塩を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての日用量は通常、１μｇ〜２０ｍｇの範囲にあり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。

直腸／腟内投与
本発明の化合物および塩は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または膣内投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、よく知られている様々な代替品を適宜使用してよい。

眼および耳への投与
本発明の化合物および塩は、通常はｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖体ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤を、イオン導入法によって送達してもよい。

他の技術
本発明の化合物および塩は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。

たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、賦形剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、および第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。

投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物および塩の合計日用量は、当然のことながら投与方式に応じて、通常は０．１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲になる。合計日用量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。

こうした投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づくものである。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象の用量を容易に決定することができよう。

上述の治療用途では、投与する投与量は、当然、用いる化合物または塩、投与方式、所望の治療、および適応症となる障害によって様々となる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日の合計投与量は、一般に、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲となる。合計日用量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。本発明は、持続放出性組成物も包含する。

医薬組成物は、たとえば、非経口注射に適する滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての形態、局所投与に適する軟膏もしくはクリームとしての形態、または直腸投与に適する坐剤としての形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることもできる。医薬組成物は、従来の医薬用担体または添加剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含む。加えて、医薬組成物は、他の薬用品または医薬品、担体、佐剤なども含んでよい。

例となる非経口投与形態として、活性化合物を滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝剤処理することもできる。

適切な医薬用担体としては、不活性な賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、しばしば打錠の目的に有用である。同様の種類の固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルの中に用いることもできる。そのために、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの賦形剤と合わせることができる。

投薬計画は、所望の最適な反応を得るために調整することができる。たとえば、単一のボーラスを投与する場合もあり、数回分の分割用量を徐々に投与する場合もあり、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量を増減する場合もある。投与を容易にし、投与量を一律にするために、投与量単位形態にした非経口組成物を製剤することは特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、各単位が、所望の治療効果が得られるように算定された所定の量の活性化合物を、必要な医薬用担体と合同で含有する、治療を受ける哺乳動物対象用の単位型の投与量として適した物理的に別個の単位を指す。本発明の投与量単位形態の明細は、（ａ）化学療法薬の特有の特性および実現すべき特定の治療または予防効果、および（ｂ）個体の敏感度の治療のためにこのような活性化合物を調合する技術に固有の制約によって必然的に決まり、またこれら事項に直接左右される。

したがって、当業者であれば、本明細書で提供する開示に基づき、用量および用法が、治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることは理解されよう。すなわち、最大耐用量は、容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量も決定することができ、各薬剤を投与して検出可能な治療利益を患者に提供するための時間的要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画を本明細書で例示するが、それらの例によって、本発明を実施する際に患者に提供することのできる用量および投与計画は一切限定されない。

投与量の値は、緩和すべき状態の種類および重症度により様々となることがあり、単回用量または複数回用量を含み得ることを留意されたい。特定の任意の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理監督する者による専門的な判断に従って徐々に調整すべきであること、ならびに本明細書で述べる投与量範囲は、例示的なものに過ぎず、請求項に記載の組成物の範囲または実用を限定するものではないこともさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そのパラメータには、毒作用および／または臨床検査値などの臨床的影響を含めることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるような患者内の用量漸増を包含する。化学療法薬の投与について適切な投与量および計画を決定することは、当該分野でよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら、当業者によって実現されると理解されることになる。

本発明の医薬組成物は、一単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、大量に調製、包装、または販売することができる。本明細書では、「単位用量」とは、所定の量の活性成分を含む、医薬組成物の個別の量である。活性成分の所定の量は、一般に、対象に投与されることになる活性成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な部分量、たとえば、そのような投与量の２分の１や３分の１に等しい。

非経口投与量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、医療従業者、もしくは患者の手で溶解させる必要のある乾燥粉末として、好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジに入れて提供することができる。たとえば、医薬組成物は、粉末として、（長期間の安定性および貯蔵に役立てるために）投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することが可能になる多区画シリンジに入れて提供することができる。単一装置からの複数回用量の投与が可能になるシリンジを使用することもできよう。

本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療する対象の個性、大きさ、および状態に応じて、さらには組成物を投与する経路に応じて様々となる。例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の間で活性成分を含んでよい。

本発明の医薬組成物は、本活性成分に加えて、薬学的に活性のある１種または複数の追加薬剤をさらに含んでよい。

本発明の医薬組成物の制御放出または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。

本明細書では、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的な破壊、および組織の突破口からの医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与には、それに限らないが、組成物の注射、外科的切開による組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷による組成物の適用などによる医薬組成物の投与が含まれる。詳細には、非経口投与には、それに限らないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技術を含めることを企図する。

非経口投与に適する医薬組成物の製剤は、滅菌水や等張性滅菌食塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与または継続投与に適する形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、単位剤形にして、たとえば、アンプル、または保存剤を含有する多用量容器に入れて調製、包装、または販売することができる。非経口投与用の製剤として、それに限らないが、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、乳濁液、泥膏、および以下で述べるような埋込型の持続放出製剤または生分解性製剤が挙げられる。このような製剤は、それに限らないが懸濁化剤、安定剤、または分散剤を始めとする、１種または複数の追加成分をさらに含んでよい。非経口投与用製剤の一実施形態では、活性成分は、適切な媒体（たとえば、発熱物質を含有しない滅菌水）で再形成してから再形成された組成物を非経口投与するための乾燥（すなわち、粉末または顆粒）形態にして提供される。

本発明の組成物は、当業界で知られている様々な方法によって投与することができる。投与の経路および／または方式は、所望される結果により様々である。活性化合物は、植込錠、経皮パッチ、マイクロカプセル化送達系を始めとする制御放出製剤などの、化合物が急速に放出されるのを防ぐ担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製する数多くの方法が、たとえば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９７８）に記載されている。医薬組成物は、ＧＭＰ条件下で製造することが好ましい。

医薬組成物は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液または溶液の形で調製、包装、または販売することができる。この懸濁液または溶液は、既知の技術に従って製剤することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、懸濁化剤などの追加成分を含んでよい。このような滅菌注射用製剤は、たとえば水や１，３−ブタンジオールなどの、非経口的に許容される非毒性の賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。許容される他の賦形剤および溶媒として、それに限らないが、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成モノもしくはジグリセリドなどの固定油が挙げられる。有用である非経口投与可能な他の製剤として、活性成分を微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または移植用の組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、低溶解性ポリマー、低溶解性塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含んでよい。

各活性成分を投与する正確な投与量は、治療する動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに（１または複数の）投与経路を含めるがこれに限らない、いくつもの要素に応じて変化する。

以下の非限定的な調製例および実施例により、本発明の化合物および塩の調製について例示する。

一般実験事項
以下の調製例および実施例で本発明を例示するが、本発明は一切限定されない。出発材料はすべて、市販されており、または文献に記載されている。温度はすべて℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒ_ｆ」は、ＴＬＣプレートにおいて、化合物が進んだ距離を溶媒先端が進んだ距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ＭＰＤ３５０装置を使用して決定したものであり、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。

より前の調製例または実施例について記載したようにして化合物を調製したことを述べる場合、当業者なら、反応時間、試薬の当量数、および反応温度は、詳細な各反応用に変更してよいこと、ならびに異なる後処理または精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることが理解されよう。

本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、実施例では次の略語および定義を使用する。

疑義を回避するために、本明細書で使用する、命名された化合物は、ＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ７．１１（商標）を使用して命名した。

化合物をＨＰＬＣによって精製する場合、以下に示す２種の方法を使用する。

（実施例１）
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド

調製例４０のＮ−［（Ｚ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［（Ｅ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド（１３８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１．２５Ｍ ＨＣｌメタノール溶液（０．２ｍＬ）を加えた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温にて５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）で１５時間水素化した。反応液をＡｒｂｏｃｅｌパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての１０％のＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液を、溶離液としてのＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３水溶液 ８０：２０：２へと上昇させる）によって精製して、表題化合物を白色の固体として収率２９％で１９ｍｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 1.18 (d, 3H), 1.26-1.42 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.95-3.06 (m, 2H),
3.15-3.24 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 1H),
4.37-4.45 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.16-7.33 (m, 5H).

実施例２〜９は、適切な式１の保護されたグアニジンを出発材料とし、実施例１について上述した方法に従って同様に調製した。

（実施例１０）
Ｎ−α−［アミノ（イミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］カルバモイル｝−３−（メチルスルフィニル）プロピル］−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシンアミドビストリフルオロ酢酸塩

調製例５０のジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｚ，３Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ，１２Ｚ）−３−ベンジル−１２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１０−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）−１６，１６−ジメチル−７−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−６，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−２，５，８，１１，１３−ペンタアザヘプタデカ−１２−エン−１−イル−１−イリデン｝ビスカルバメート（１８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての９％のメタノールジクロロメタン溶液を、溶離液としてのＤＣＭ／ＭＥＯＨ／ＮＨ_３ ８０／２０／２へと上昇させる）によって精製して、表題化合物を無色の油状物として収率５０％で９６ｍｇ得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ: 1.87-2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.61 (d, 3H),
2.64-2.74 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 1H),
3.77-3.88 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 6.48 (s, 1.4H), 6.50 (s, 0.6H), 7.06-7.33
(m, 5H).
LRMS APCI m/z 573 [MH]⁺

（実施例１１）
（Ｓ）−２−グアニジノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−エチル］−プロピオンアミド

（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フェニル−プロピルカルバモイル）−エチル］−プロピオンアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７、８８８）（４４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をエタノール中にて６０℃で加熱した。２４時間後、トリエチルアミン（１６７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製材料を、２％のメタノールを含有するジクロロメタンに溶解し直した。得られる溶液を、クエン酸の溶液に続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機相を濾過し、蒸発にかけると、少量の未精製ゴム質が残った。ゴム質を、９５：５：０．５〜８０：２０：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３での勾配溶離を使用する１２ｇシリカカラムでのＩＳＣＯクロマトグラフィー系を使用して精製して、表題化合物を固体として収率５％で２０ｍｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 1.18 (d, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.49 (s, 1H),
2.58-2.63 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 4.18-4.22
(m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.08-7.28 (m, 5H). LRMS m/z 440 [M+H]⁺.

（実施例１２）
Ｎ−カルバムイミドイル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−カルバムイミドアミド−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アルギニンアミド

表題化合物は、調製例５５の生成物から、実施例１０の方法を使用して、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８、２６ｇ、８ｍｌ／分、５％〜１５％のＣＨ_３ＣＮ水溶液）による精製後に、収率６４％で４００ｍｇのスケールで調製した。¹H NMR (400MHz, D₂O) δ: 0.91-1.17 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1 H), 2.12 (s,
6H), 2.54 (dd, 1H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.06 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.29 (dd,
1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 6.49 (s, 2H), 7.14 (m,
2H), 7.17-7.28 (m, 3H)
LRMS ES+ m/z: 291 [M+2H]²⁺

調製例
調製例１
ベンジル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］カルバメート

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（５９５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ベンジル［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］カルバメート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００５、４６（４１）、７０６９）（９６８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．４３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５時間撹拌した後、混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル／ヘプタン５／１（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて１Ｎクエン酸（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として収率９９％で１．４２ｇ得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.24 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.59-2.86 (m , 4H), 3.13-3.25 (m, 2H),
3.34-3.44 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 2H), 4.90-5.05 (m, 2H), 7.11-7.36 (m, 10H).

調製例２〜１７は、以下に挙げるような適切なそれぞれのアミンと酸を出発材料とし、調製例１について上述した方法に従って同様に調製した。

調製例２：

上記化合物を、調製例１８のアミンと以下の酸

（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）、１５（３）、５９９〜６０２）を出発材料として生成した。
条件：ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（２．５９ｍｍｏｌ）
収率＝８３％
¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ:1.05 (d, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.23
(s, 6H), 2.64-2.89 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.33-3.43 (m,
1H), 3.85-4.23 (m, 3H), 4.89-5.05 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.08-7.38 (m, 10H).
LRMS APCI m/z 647 [MH]⁺

調製例３：
アミン：

（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２（３）、７７９）
酸：調製例５３
条件：
ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＤＭＦ
（３．２０ｍｍｏｌ）
収率＝９５％
生成物：
ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物

¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 1.31 (s, 9H), 2.60 (s, 3H),
2.62-2.99 (m, 6H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.76-3.92 (m, 1H),
4.88-4.96 (m, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.80-7.93 (m, 4H).

調製例４：
アミン：調製例４９
酸：

条件：ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（３．２０ｍｍｏｌ）収率＝１００％
生成物：
ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物

1H NMR (400MHz, CD3OD) δ : 1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.64-2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 6H),
2.29-2.44 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.58-2.84 (m, 4H), 3.02-3.15 (m, 2H),
3.37-4.30 (m, 4H), 6.45 (s, 1.4H), 6.46 (s, 0.6H), 7.12-7.29 (m, 5H)
LRMS ES m/z 689 [MH]⁺

調製例５：
アミン：

Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ １９９９、１０（１８）、３５７１
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（１．２８ｍｍｏｌ）収率＝９７％
生成物：

エピマー混合物
¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 1.33 (d, 3H), 1.43 (s, 9H),
1.91-1.98 (m, 1H), 2.53 (br d, 2H), 2.89-3.21 (m, 4H), 4.07-4.12 (m, 1H), 5.09
(s, 2H), 7.14-7.37 (m, 10H).

調製例６：
アミン：調製例３４
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（０．８４８ｍｍｏｌ）収率＝８７％
生成物：

エピマー混合物
¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 1.10 (d, 3H), 1.36 (d, 9H), 1.42
(s, 9H), 2.0-2.01 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.55 (d, 2H), 2.83-3.14 (m, 6H),
4.01-4.07 (m, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 7.13-7.26 (m, 5H).

調製例７：
アミン：調製例２２
酸：

（市販されている）
条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ（０．３３５ｍｍｏｌ）収率＝９８％
生成物：

LRMS ES m/z 913 [MH]⁺

調製例８：
アミン：

Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ １９９９、１０（１８）、３５７１
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ（７．３９ｍｍｏｌ）
収率＝１０８％（ＤＣＭを含有）
生成物：

¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (d, 3H), 1.38 (s,
9H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 1H), 3.30 (br s, 2H), 3.92 (br s, 1H),
4.18-4.22 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 5.05-5.14 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 6.73
(br s, 1H), 7.16-7.29 (m, 10H).
LRMS APCI m/z 456 [MH]⁺

調製例９：
アミン：調製例３６
酸：

（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５（２）、２２３）
条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（０．６３２ｍｍｏｌ）収率＝８８％
生成物：

¹H NMR
(400MHz, ) δ: 1.17 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.33 (s, 9H),
1.35 (s, 9H), 2.65-2.98 (m, 4H), 3.12-3.33 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 1H),
4.14-4.24 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 2H), 7.11-7.26 (m, 7H).

調製例１０：
アミン：調製例２５
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ（１．５６０ｍｍｏｌ）
生成物：

¹H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.61
(dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.38-3.55 (m, 2H),
3.95-4.05 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.77 (br t, 1H), 7.15-7.38 (m, 10H), 7.64 (br
d, 1H), 7.86 (br t, 1H).
LRMS APCI m/z 513 [MH]⁺

調製例１１：
アミン：調製例３７
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（０．５２８０ｍｍｏｌ）収率＝８５％
生成物：

LRMS ES m/z 670 [MH]⁺

調製例１２：
アミン：調製例２５
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ（１．５６０ｍｍｏｌ）収率＝９５％
生成物：

¹H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (d, 3H), 1.23 (s, 9H),
2.12-2.17 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.03 (br q, 2H), 3.12 (br t,
2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.96-5.06 (m, 2H), 6.63 (br t, 1H), 7.15-7.40 (m, 10H),
7.72 (br d, 1H), 7.89 (br t, 1H).
LRMS ES m/z 527 [MH]⁺

調製例１３：
アミン：調製例３８
酸：

条件：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ（０．４４６ｍｍｏｌ）収率＝５１％
生成物：

¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 1.00 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.32
(s, 9H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.74 (td,2H), 2.95
(dd, 1H), 3.03-3.17 (m, 4H), 3.26-2.31 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.03-4.13
(m, 2H), 6.35 (s, 2H), 7.05-7.18 (m, 5H). LRMS ES m/z 684 [MH]⁺

調製例１４：
アミン：調製例２９
酸：

条件：ＮＭＭ、ＩＢＣＦ、ＴＨＦ／ＤＭＦ；−２０Ｃ（１．４ｍｍｏｌ）；収率＝８２％
生成物：

LRMS ES m/z 612 [MH]⁺
（そのままｂｏｃ−脱保護へと進めた）

調製例１５：
アミン：

（市販品）
酸：

（市販品）
条件：ＮＭＭ、ＩＢＣＦ、ＴＨＦ／ＤＭＦ；−４０Ｃ（１．７ｍｍｏｌ）収率＝９１％
生成物：

LRMS ES m/z 422 [MH]⁺

調製例１６：
アミン：

（ＥＰ１０９０２３を参照されたい）
酸：Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ
条件：ＤＩＥＡ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＭＦ；収率＝７４％
生成物：

¹H NMR
(400mHz, DMSO-d6) δ 1.13(d, 3H), 1.34(s, 9H), 1.70(s,
3H), 2.53(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.99(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.90(m, 2H), 6.89(m,
1H), 7.18(m, 3H), 7.24(m 2H), 7.68(m. 1H), 7.94(m, 1H)
LRMS m/z (API+) 364 [M+H]

調製例１７：
アミン：調製例３１
酸：

条件：ＤＩＥＡ、ＥＤＣ、ＨＯＡｔ、ＤＭＦ
収率＝５９％
生成物：

¹H NMR
(400mHz, DMSO-d6) δ 1.02(d 3H), 1.30(s, 9H), 1.71(s,
3H), 2.16(s, 6H), 2.57(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.89(m, 1H), 3.06(m, 2H), 4.01(m,
2H), 4.17(m, 1H), 6.32(s, 2H), 6.91(d, 1H), 7.16(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.64(d,
1H), 7.74(d, 1H), 7.83(t,1H), 8.90(s, 1H)
LRMS m/z (ESI+) 555 [M+H]

調製例１８
ベンジル［（１Ｓ）−２−（Ｄ−アラニルアミノ）−１−ベンジルエチル］カルバメート

調製例１のベンジル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）エチル］カルバメート（１．４３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃でＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、（メタノールで予め湿らせた）２０ｇ ＳＣＸ２カートリッジにかけた。カートリッジをメタノールで溶離して非塩基性不純物を除去し、次いで３Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液で溶離した。表題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として収率９０％で１．０１ｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 1.21 (d, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.17 (dd, 1H),
3.31-3.44 (m, 3H), 3.88-4.01 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.11-7.34 (m, 10H).

調製例１９〜３２は、ｂｏｃ保護した適切なアミンを出発材料とし、調製例１８について上述した方法に従って同様に調製した。

調製例３３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド

調製例２のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水酸化パラジウム（４０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２３１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応液を６０℃で３時間加熱し、その後反応液を冷まし、次いでＡｒｂｏｃｅｌパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、（メタノールで予め湿らせた）２０ｇ ＳＣＸ２カートリッジにかけた。カートリッジをメタノールで溶離して非塩基性不純物を除去し、次いで３Ｍ ＮＨ_３メタノール溶液で溶離した。表題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の非晶質固体として収率９５％で３３８ｍｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ : 1.09 (d, 3H), 1.36 (s, 9H), 2.23 (s, 6H), 2.51-2.61 (m, 1H),
2.72-2.89 (m, 2H), 3.01-3.28 (m, 4H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H),
6.46 (s, 2H), 7.11-7.35 (m, 5H).

調製例３４〜３８は、ｃｂｚ保護した適切なアミンを出発材料とし、調製例３３について上述した方法に従って同様に調製した。

調製例３９
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［（Ｅ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド

調製例３３のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ'−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２６８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３ｕＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を加えて失活させた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての２５％の酢酸エチルヘプタン溶液を３３％に上昇させる）によって精製して、表題化合物を無色油状物として収率８１％で４３０ｍｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ : 1.05 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.22 (s, 6H), 2.73-3.11 (m, 4H),
3.41-3.52 (m, 1H), 3.95-4.23 (m, 2H), 4.38-4.59 (m, 2H), 4.98-5.28 (m, 4H),
6.45 (s, 2H), 7.09-7.46 (m, 15H). LRMS APCI m/z 823
[MH]⁺

調製例４０〜４８は、適切なアミンを出発材料とし、調製例３９について上述した方法に従って同様に調製した。

調製例４０
前駆体−調製例１９
生成物：

¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 1.06 (d, 3H), 2.28 (s, 6H),
2.57-2.71 (m, 2H), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 4H), 3.37-3.50 (m, 1H),
4.26-4.70 (m, 8H), 4.95-5.19 (m, 6H), 5.48 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 7.03-7.43 (m,
25H); LRMS APCI m/z 1034 [MH]⁺

調製例４１
前駆体−調製例２１
生成物：

¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 0.72 (d, 1.5H), 0.78 (d, 1.5H),
1.93-2.06 (m, 1H), 2.29 (d, 6H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1.5H), 2.72
(dd, 0.5H), 2.90 (dd, 0.5H), 2.95-3.19 (m, 3.5H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.47 (dd,
0.5H), 3.62-3.66 (m, 0.5H), 3.91 (q, 0.5H), 4.05 (q, 0.5H), 4.74-4.96 (m, 2H),
5.02-5.5.13 (m, 4H), 5.18 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 7.09-7.41 (m, 25H).

調製例４２
前駆体−調製例３５
生成物：

¹H NMR
(400MHz, CD₃Cl) δ: 1.20 (d, 3H), 1.43 (s,
9H), 2.83-2.92 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 4.04(br s, 1H),
4.46 (br s, 1H), 5.12 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.20-7.42 (m, 15H), 8.49 (d, 1H),
11.60 (s, 1H).
LRMS ES m/z 632 [MH]⁺

調製例４３
前駆体−調製例２４
生成物：

¹H NMR
(400MHz, MeOH-d4) δ: 1.14 (d, 3H), 2.63-2.68 (m, 1H),
2.81 (dd, 1H), 2.97 (d, 2H), 3.03 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 4.12 (q, 1H),
4.32-4.38 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.98-5.06 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 5.16 (d, 2H),
6.70 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.16-7.36 (m, 25H).
LRMS 857.46 [MH]⁺

調製例４４
前駆体−調製例２６
生成物：

LRMS ES m/z 1091 [MH]⁺

調製例４５
前駆体−調製例２７
生成物：

LRMS ES m/z 1091 [MH]⁺

調製例４６
前駆体−調製例２８
生成物：

ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ ＝ ３．３８分（１００％）
LRMS:m/z 808[MH⁺]

調製例４７
前駆体−調製例３０
生成物：

1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.00 (d, 3H, Me), 1.81 (s, 3H, Ac), 2.30 (s, 6H, diMe), 2.58 (dd,
1H), 2.66 (dd, 1H), 3.02-3.17 (m, 2H), 3.22-3.33(m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.23 (m,
1H), 4.58 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 5.65 (d, 1H, NH),
5.85 (br, s, 1H, NH), 5.99 (s, 1H, NH), 6.50 (s, 2H, 芳香族), 6.72 (t, 1H, NH), 7.08 (d, 1H, 芳香族),
7.13-7.40 (m, 13H, 芳香族), 8.90 (d, 1H, NH), 11.52 (s,
1H, OH)
LCMS ES m/z 765 [MH]⁺

調製例４８
前駆体−調製例３２
生成物：

1H NMR (400MHz, CD3OD) δ : 1.08 (d, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.70-
2.80 (m, 1H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.68-3.74
(m, 1H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.61-4.72
(m, 1H), 4.89-5.24 (m, 8H), 6.46 (s, 2H),
7.05-7.41 (m, 15H).

調製例４９
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルフィニル）ブタノイル］アミノ｝−１−ベンジルエチル］カルバメート

調製例３のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−｛［（２Ｒ）−２−（１
，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−（メチル
スルフィニル）ブタノイル］アミノ｝エチル］カルバメート（１．６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１５時間撹拌し、次いで２時間還流加熱した。次いで反応混合物を冷まし、白色の沈殿を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと共に摩砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物としての表題化合物を、白色の非晶質固体として収率１００％で１．２７ｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ : 1.35 (s, 9H), 1.84-2.18 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.66-2.98 (m, 4H),
3.08-3.23 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 7.13-7.32 (m,
5H). LRMS ES m/z 398 [MH]⁺

調製例５０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｚ，３Ｓ，７Ｒ，１０Ｓ，１２Ｚ）−３−ベンジル−１２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１０−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）−１６，１６−ジメチル−７−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−６，９，１４−トリオキソ−１５−オキサ−２，５，８，１１，１３−ペンタアザヘプタデカ−１２−エン−１−イル−１−イリデン｝ビスカルバメート

調製例２０のＮ−［（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］カルバモイル｝−３−（メチルスルフィニル）プロピル］−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシンアミド（１９５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｅ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバメート（２７２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応液を５時間還流加熱し、その後これを冷まし、次いで１Ｎクエン酸（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液としての５０％の酢酸エチルヘプタン溶液に続き、溶離液としてのＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９０／１０／１）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物として収率４６％で１８１ｍｇ得た（ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物）。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ : 1.44 (s, 18H),
1.45 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.79-2.28 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.59 (s, 3H),
2.63-2.88 (m, 3H), 3.01-3.18 (m, 3H), 3.60-3.72 (m, 1H), 4.13-4.37 (m, 2H),
4.70-4.79 (m, 1H), 6.45 (s, 1.4H), 6.46 (s, 0.6H), 7.13-7.28 (m, 5H): LRMS APCI
m/z 973 [MH]⁺

調製例５１
Ｏ−ベンジル−Ｎ−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミドギ酸塩

Ｎ_２中で１，１，３，３−テトラメチル尿素（４５０ｍｇ）を無水エーテル（５ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサイル（３９０ｕＬ）を１分かけて加え、混合物を撹拌したままにした。５分後、フラスコの底面に固体が沈殿しており、これを崩し、終夜撹拌を続けた。揮発性物質を蒸発させて、Ｎ−［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム塩化物塩を白色の固体として得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、この溶液１ｍＬを、Ｎ_２中で、氷冷しながら、調製例２３のＯ−ベンジル−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−｛［（Ｚ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］−Ｄ−アラニンアミド（３１５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５ｕＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって、出発材料がまだ残っていたことが示されたので、さらにＮ−［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム塩化物塩溶液（０．１ｍＬ）を加え、反応液を週末にかけて撹拌したままにした。次いで、反応混合物を（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ギ酸の勾配で溶離を行う）Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の泡沫として収率２４％で９０ｍｇ得た。¹H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ : 0.92 (d, 3H), 2.28 (S, 6H), 2.60-3.20 (m, 17H), 3.48 (m, 1H),
4.04 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.04 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.69 (s, 2H),
7.18-7.41 (m, 20H), 8.27 (s, 1H). LRMS ES m/z 912
[MH]⁺

調製例５２
（７Ｒ）−７−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル］アミノ｝−８−オキソ−８−［（３−フェニルプロピル）アミノ］オクタン酸

調製例１４のメチル（７Ｒ）−７−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル］アミノ｝−８−オキソ−８−［（３−フェニルプロピル）アミノ］オクタン酸（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＴＨＦに溶かした溶液に、０．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を０．５Ｍ ＫＨＳＯ４で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して高純度の白色固体を得、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ５９８ ［Ｍ＋Ｈ］に基づき、これをそのままｂｏｃ脱保護（調製例２８）へと進めた。

調製例５３
（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−（メチルスルフィニル）ブタン酸

調製例５４の（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−（メチルチオ）ブタン酸（８７．１２４ｇ、３１２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍｌ）溶液に、過酸化水素（予め−３０℃に冷却したもの、３８．９ｇ、３４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液を−２０℃で加えた。反応混合物を（クライオスタットを使用して）−２０℃で終夜撹拌し、さらに２４時間かけて室温に、次いで５時間で３０℃に温め、ＬＣＭＳによって、９５％変換されたことが示された。反応混合物を真空中で蒸発にかけて、表題化合物をジアステレオ異性体混合物として得、これをそのまま調製例３に進めた。

調製例５４
（２Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−（メチルスルファニル）ブタン酸

（Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸（５０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、細かく砕いた無水フタル酸（４９．６ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．６７ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４５０ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で激しく還流させながら２．５時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣に水６００ｍｌおよび塩酸６ｍｌを加え、混合物を機械式撹拌装置で激しく撹拌した。３０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、真空中で濾液を蒸発にかけて、表題化合物（８７．２４ｇ＝収率９２％）を得た。
LC-MS Rt. 1.8分
(>97%). LRMS m/z 280 [M+H].

調製例５５
Ｎ−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ’，Ｎ’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドアミド］−３−フェニルプロピル｝−Ｎ〜５〜−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−Ｄ−オルニチンアミド

調製例５６（５５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（４．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間、室温でさらに３時間撹拌し、次いで濃縮して綿毛状の粉末とした。この未精製材料のＤＣＭ（６．０ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．９７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［（トリフルオロメチル）スルホニル］カルバムイミドイル｝カルバメート（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）によって精製して、白色の粉末（４１０ｍｇ）を得た。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ: 0.91-1.10 (m, 2H),
1.31-1.39 (m, 1H), 1.45-1.6 (m, 45H), 2.33 (s, 6H), 2.73-2.90 (m, 2H), 3.01 (ap
t, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.28-35 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H),
4.28-4.35 (m, 1H),4.65-4.75 (m, 1H) 5.76 (d, 1H), 6.58 (s, 2H), 7.17-7.22 (m,
3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 8.21 (ap t, 1H), 8.34 (ap t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.95
(d, 1H).
LRMS ES+ m/z: 591 [M +2H]²⁺

調製例５６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−Ｄ−オルニチンアミド

表題化合物は、調製例５７の生成物（１．９５ｇ）を含有するＭｅＯＨ（２４ｍＬ）に、室温でギ酸アンモニウム（０．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム担持炭素（２０ｗ／ｗ％、８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えたものから調製した。混合物を３時間で６０℃に温め、Ａｒｂｏｃｅｌで濾過し、濃縮して、それ以上精製せずに使用した。
¹H NMR
(400MHz, d6-DMSO) δ: 0.87-1.00 (m, 2H), 1.11-1.25 (m,
1H), 1.30 (s, 9H), 1.53-1.66 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.28-2.45 (m, 4H),
2.59-2.69 (m, 2H), 2.83-2.99 (m, 3H), 3.91-4.04 (m, 2H), 6.34 (s, 2H), 7.03 (d,
1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H)
LRMS ES+ m/z: 556 [M +H]⁺

調製例５７
ベンジル｛（４Ｒ）−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバメート

表題化合物は、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−Ｌ−チロシン、および調製例５８の生成物（１．４１ｇ）を使用し、調製例２の手順を踏んで生成して、未精製の白色粉末（１．９５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ: 0.85-0.99 (m, 2H),
1.11-1.25 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.35-1.51 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.63-2.72 (m,
1H), 2.80-3.15 (m, 4H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.85-4.12 (m, 2H) 4.18-4.23 (m, 1H),
4.85-5.18 (m, 4H), 5.21-5.33 (m, 2H), 5.69 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.11-7.43 (m,
15H)
LRMS ES+ m/z: 824 [M +H]⁺

調製例５８
ベンジル［（４Ｒ）−４−アミノ−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝−５−オキソペンチル］カルバメート

表題化合物は、実施例１０の方法および調製例５９の生成物（１．６６８ｇ）を使用して調製して、白色の粉末（１．４１ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
¹H NMR
(400MHz, d6-DMSO) δ: 1.28-1.61 (m, 4H), 2.60 (dd, 1H),
2.72 (dd, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.10 (dd, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.69-3.78 (m, 1H),
4.88-5.02 (m, 4H), 7.13-7.37 (m, 15H)
LRMS ES+ m/z: 533 [M +H]⁺

調製例５９
ベンジル｛（４Ｒ）−５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバメート

表題化合物は、Ｎ〜５〜−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ〜２〜−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチン（９７０ｍｇ）およびベンジル［（２Ｓ）−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（８５１ｍｇ）を使用し、調製例２の方法に従って生成して、白色の粉末（１．８５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
¹H NMR
(400MHz, CDCl₃) δ: 1.31-1.75 (m, 4H), 1.41
(s, 9H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.08-3.50 (m, 4H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.06-4.11 (m,
1H), 4.95-5.09 (m, 4H), 5.13-5.21 (m, 1H), 5.28-5.32 (m,1H), 5.43-5.50 (m,
1H),6.99 (m, 1H), 7.13-7.36 (m, 15H)
LRMS ES+ m/z: 633 [M +H]⁺

生物学的活性
β−アレスチンアッセイ
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ技術を使用して、作動薬がβ−アレスチンのμオピオイド受容体への動員を引き起こす能力を測定した。ＭｃＧｕｉｎｎｅｓｓら、２００９（Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ １４：４９〜５８、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ ｕｓｉｎｇ ＤｉｓｃｏｖｅｒＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｂｅｔａ−ａｒｒｅｓｔｉｎ ａｓｓａｙ-ＭｃＧｕｉｎｎｅｓｓ Ｄ．、Ｍａｌｉｋｚａｙ Ａ．、Ｖｉｓｃｏｎｔｉ Ｒ．、Ｌｉｎ Ｋ．、Ｂａｙｎｅ Ｍ．、Ｍｏｎｓｍａ Ｆ．、Ｌｕｎｎ ＣＡ．）の方法に従い、ＰｒｏＬｉｎｋタグ付きμ−オピオイド受容体およびＥＡタグ付きβ−アレスチンをＵ２ＯＳ細胞中で発現させ、β−アレスチン動員を測定した。

データは、以下の表の「アレスチンＥＣ_５０」の下にｎＭで示す。

ホルスコリン刺激ｃＡＭＰ
Ｎｉｃｋｏｌｌｓら、２００５に記載されているようなＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術を、追加でアッセイ緩衝液に５０ｕＭのホルスコリンを含めて使用して、μオピオイド受容体を組換え発現するＣＨＯ細胞において、μオピオイド受容体作動薬が、ホルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰ産生を阻害する能力を測定した（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ３１３、１２８１〜８８、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｌｉｇａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｅｓ．Ｎｉｃｋｏｌｌｓ ＳＡ．、Ｆｌｅｃｋ Ｂ．、Ｈｏａｒｅ Ｓ．、Ｍａｋｉ Ｒ．）。

データは、以下の表の「μ−オピオイドＩＣ_５０」の下にｎＭで示す。

機能μ−オピオイド活性（ＧＰＩ）
電気によって刺激したモルモットから単離した筋層間神経叢調製物を使用し、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．、Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ，Ｈ．Ｗ．、およびＬｅｓｌｉｅ，Ｆ．Ｍ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７５、５３、３７１の方法に従って、μ−オピオイド受容体における機能活性を求めた。

データは、以下の表の「ＧＰＩ ＩＣ_５０」の下にｎＭで示す。

代謝安定性
基質代謝のｉｎ ｖｉｔｒｏ測定は、ミクロソームチトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ系を使用して求めることができる。この測定は、いくつかの化合物の第Ｉ相（チトクロムＰ４５０を含める）代謝によるクリアランスをｉｎ ｖｉｖｏ評価の前にランク付けする際に有用な応用例である。こうした方法を使用して固有クリアランスを測定すると、種差の比較によって、薬物動態学的パラメータの前臨床研究から臨床研究への変換を補助することも可能になる。

ラットおよびヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ（それぞれＲＬＭおよびＨＬＭ）
Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｕｐｐｌｙからのプールドミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標））を使用して、ヒトおよびラット肝臓ミクロソームアッセイを実施した。化学試薬は、市販品供給元（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入し、原薬は、Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈで合成した。インキュベート混合物は、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのイソクエン酸、および１単位／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含有するものであった。ミクロソームを室温で解凍し、チトクロムＰ４５０の最終濃度を０．５ｎｍｏｌ／ｍｌとするのに十分な体積を加えた。１μＭの基質を加えた後、インキュベート液を３７℃で５分間予備インキュベートした。次いで、１ｍＭ ＮＡＤＰを加えて反応を開始し、等分インキュベート液を１時間放置した。引き続いて、氷冷したアセトニトリルを加えて反応を停止した。次いでインキュベート混合物を遠心分離し、上清を取り出して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。基質濃度がＫｍを下回るという前提で、代謝は、徐々に基質消失の対数線形プロットを示して一次になるはずである。この線の勾配は、一次速度定数（ｋ）であり、タンパク質濃度を織り込むと、これを変換して、基質固有クリアランスを推定することができる。

ラットまたはヒト肝臓ミクロソームにおける固有クリアランスは、

から算出される。ここで、「ｋ＝Ｌｎ濃度対時間（毎分）の負の傾き」である。

親油性（ＬｏｇＤ）
ＬｏｇＤオクタノール（ｐＨ７．４）は、所与の基質の疎水性および水素結合性両方の相互作用を説明する、親油性の尺度である。このアッセイは、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−オクタノール系において完全に自動化された方法で実施される振盪フラスコ法に基づく。３つの陽性対照（プロプラノロール（ｌｏｇＤ＝１．１±０．２）、ミダゾラム（ｌｏｇＤ＝３．３±０．２）、およびアミトリプチリン（ｌｏｇＤ＝２．７±０．２）も各アッセイと共に進めた。

ＤＭＳＯ保存液中の試験物質を混合物に加え、激しく撹拌し、続いて遠心分離によってオクタノールおよび緩衝液層を分離した後、各層から２通りのサンプルを取り出し、希釈してからＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析にかけた。ピーク面積を希釈に関して補正し、次式を使用してｌｏｇＤ（ｐＨ７．４）を算出した。

２通りのｌｏｇＤ値は、互いとの差が０．４ｌｏｇ単位でなければならず、陽性対照は、既知のｌｏｇＤ値の０．２ｌｏｇ単位以内でなければならない。

本出願において引用したすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書にそれぞれ援用される。

本発明について開示する実施形態に関して上述してきたが、当業者なら、詳述した詳細な実験が本発明の実例にすぎないことは容易に察せられよう。本発明の真意から逸脱することなく、様々な変更がなされてよいことを理解されたい。したがって、本発明は、以下の請求項によってしか限定されない。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   ［式中、
   Ａｒ^１は、ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、およびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   またはＡｒ^１は、ハロゲン、ＯＨ、および＝Ｏから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環に縮合したフェニルであり、
   Ａｒ^２は、ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、およびハロゲンから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
   またはＡｒ^２は、ハロゲン、ＯＨ、および＝Ｏから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員または６員複素環に縮合したフェニルであり、
   Ｇｕは、Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される４個までの置換基で置換されていてもよいグアニジニル（またはその互変異性形態）であり、
   Ｒ^１は、独立に、Ｈであるか、またはＹで置換されていてもよいＣ_１〜５アルキルであり、
   Ｙは、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１〜３アルキル）、ＣＯ_２−Ｒ^５、またはＧｕであり、
   Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルであり、
   ｍは、０、１または２であり、
   Ｒ^２は、独立に、ＨまたはＣ_１〜３アルキルであり、
   またはＲ^１およびＲ^２は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基であってもよく、
   Ｒ^３およびＲ^４の一方はＨであり、他方はＱであり、Ｑは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜６アルキル）、Ｇｕ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎＧｕ、または（ＣＨ_２）_ｎＧｕであり、
   ｎは、１、２、３、４または５である］
   もしくはその互変異性体または薬学的に許容できるその塩。
2. Ａｒ^１が、４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルである、請求項１に記載の化合物または塩。
3. Ａｒ^１が、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
4. Ａｒ^２が、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルまたはフェニルである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
5. Ａｒ^２がフェニルである、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
6. Ｇｕが、グアニジニルもしくはテトラメチルグアニジニルまたはその互変異性体である、請求項１、２、３、４または５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
7. Ｇｕが、グアニジニルまたはその互変異性体である、請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
8. Ｒ^１が、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＯ_２Ｈで置換されていてもよいＣ_１〜５アルキルである、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
9. Ｒ^１が、メチル、（ＣＨ_２）_５ＣＯ_２Ｈ、または（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
10. Ｒ^１がメチルである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
11. Ｒ^２がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
12. Ｒ^３およびＲ^４の一方がＨであり、他方がＱであり、Ｑは、Ｈ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、グアニジニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−グアニジン、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−グアニジン、またはＣＨ_２−グアニジンである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
13. Ｒ^３がＱであり、Ｒ^４がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
14. Ｒ^３およびＲ^４が、次のとおりである、すなわち、
    Ｒ^３がグアニジニルであり、Ｒ^４がＨである、
    Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨである、
    Ｒ^３がＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨである、または
    Ｒ^３がＮＨ_２であり、Ｒ^４がＨである、
    請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
15. Ｒ^３がグアニジニルであり、Ｒ^４がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
16. Ｒ^３基の立体化学が、以下の式Ｉａに示すとおりである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
    

    
17. Ａｒ^１が、４−ヒドロキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール−２−オン−６−イルであり、
    Ａｒ^２が、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルまたはフェニルであり、
    Ｇｕが、グアニジニルまたはテトラメチルグアニジニルであり、
    Ｒ^１が、メチル、（ＣＨ_２）_５ＣＯ_２Ｈ、または（ＣＨ_２）_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
    Ｒ^２がＨであり、
    Ｒ^３およびＲ^４が、以下のとおりである、すなわち、
    Ｒ^３がグアニジニルであり、Ｒ^４がＨである、
    Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がＨである、
    Ｒ^３がＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨである、または
    Ｒ^３がＮＨ_２であり、Ｒ^４がＨである、
    請求項１に記載の式Ｉもしくは請求項１６に記載の式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩。
18. 以下の化合物
    

    

    

    

    

    のいずれか１つから選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体または薬学的に許容できるその塩。
19. 前記請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
20. 医薬として使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
21. 疼痛治療において使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
22. 疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
23. オピオイド受容体作動薬の適応症である疾患を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。
24. 哺乳動物における疼痛の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。
25. さらなる薬剤の使用も含む医学的処置において使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項１９に記載の組成物。
26. 式ＩＮＴ２の化合物
    

    

    ［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１で式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、ＰＧは、窒素保護基である］。
27. 式ＩＮＴ１の化合物
    

    

    ［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１、Ｒ^２Ｒ^３、およびＲ^４は、請求項１で式（Ｉ）に関して規定したとおりである］。