JP2013144705A - Dtpa誘導体のレジオ選択的合成 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】中間体のイオン交換クロマトグラフイによる分離の必要性を排除して、下記式(I)で表されるDTPA誘導体を高収率でレジオ選択的に合成する方法で、p−ニトロ−L−フェニルアラニン誘導体を原料とし多段工程を経て、チオホスゲンでイソチオシアナートに変換する方法。さらにまた、この方法は、キレートの単一レジオ異性体を生成させることから、放射性標識試薬として有用な望ましいキレートのレジオ特異的な合成方法。
【選択図】なし
Description
1.発明の分野
本発明は、DTPA誘導体の製造方法に関する。特に、本発明は、放射線免疫治療(radioimmunotherapy)および造影(imaging)における二官能性キレーター(chelator)として有用なDTPAの高収率レジオ特異的合成方法に関する。
慣用の放射性標識剤が示す種々の欠点を減少する、造影、腫瘍検出および免疫治療用の新規放射性標識剤に対する重要性が増大している。
慣用の標識剤は一般に、放射性ハロ化合物、例えばヨウ素同位体を基材とする放射性化合物に基づいている。しかしながら、これらの試薬には多くの制限が存在する。例えば、ヨウ素同位体の使用は、インビボにおける炭素−ヨウ素結合の高い分解速度により格別に制限される。もう一つの制限は、放射特性およびヨウ素放射性核種の物理的半減期が理想よりも小さいことに関連する。従って、ハロゲン−ベースの放射性標識剤の欠点を克服するために、新規な腫瘍検出剤の開発に努力がなされている。
しかしながら、現存の有機金属化合物は、放射性標識付けおよび治療に最適な効力を提供しない。例えば、特定の放射性同位体の選択以外に、腫瘍検出および放射性免疫治療の成功はまた、抗体の完全性を保存しながら、特定の抗体に容易に結合し、放射性核種挿入を可能にする効果的なキレートの選択に依存する。
効果的な放射性金属−キレート化抗体のデザインの考慮におけるもう一つの重要な観点は、放射性核種を抗体にカップリングさせるために用いられるキレート試薬(CA)の選択に関連する。一例として、効果的な放射性金属−キレート化抗体は、インビボで安定でなければならない。インビボ安定性は、キレート結合および放射性標識付け方法の両方ともが抗体特異性および生体分布を変えないという条件に依存する。
しかしながら、MX−DTPAおよびEDTA同族化合物の合成のための上記「二工程法」は、2%よりも低い総合収率により制限される。この方法は、中間体の長時間にわたる精製を要し、また、この精製はカチオン−アニオン交換クロマトグラフイを包含する。さらに、この合成はMX−DTPAの両方のレジオ異性体を生成し、また貧弱な再現性を示す。
本発明は、放射性免疫治療および造影におけるキレート試薬として有用なDTPA誘導体の製造方法に関する。本発明の方法は、DTPA誘導体の高収率合成方法を提供する。特に、本発明は、放射性金属のキレート化および免疫グロブリンへのカップリングに適するDTPA誘導体のレジオ選択的合成方法を包含する。この方法は、単保護ジアミンと、アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子またはDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるように変換することができる分子を含有する化合物とのカップリングを包含する。
この方法は、(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;(b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA−塩(D)を生成し;(c) (D)を還元し、(E)を生成し;(d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;(e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;(f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで(g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、DTPA誘導体を生成させる;ことを包含する。
一態様に従い、本発明はDTPA誘導体の製造方法を提供し、この方法では、DTPA誘導体の種類が単保護ジアミン(B)の選択によって決定される。化合物(B)中に存在するR1およびR2は、DTPAの所望の化学的に修飾された誘導体が得られるように選択する。
もう一つの態様において、本発明は、工程(a) がカップリング剤としてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)の使用を包含するMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(C′)に存在するboc基を分離し、(D′)を生成させる工程を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、中間体(E′)のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、中間体(E′)のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(F′)中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体(G′)を生成させる工程を、トリフルオロ酢酸を用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(G′)中に存在するニトロ基を還元し、(H′)を生成させる工程を、水中で2気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、このような改良されたMX−DTPA組成物を、タンパク質または抗体キレート化放射性標識した形態の製造に用いることに関する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、このような改良されたMX−DTPA組成物を、放射性標識したキレートの製造に用いることに関する。
別段の定義がないかぎり、本明細書で用いられている全部の技術的および科学的用語は、本発明が属する技術の当業者により通常的に理解される意味を有するものとする。本明細書に記載されている方法および材料と類似の、または同等の方法および材料の全部を本発明の実施および試験に使用することができるが、好適方法および材料を説明する。
本発明は、中間体のイオン交換クロマトグラフイ分離の必要性を排除した、化学的に修飾されたDTPAの高収率レジオ特異的合成方法を提供する。さらにまた、この方法は、キレートの単一レジオ異性体を生成させることから、放射性標識試薬として有用な望ましいキレートのレジオ特異的合成を提供する。
一態様に従い、本発明は、DTPA誘導体の種類が単保護ジアミン(B)の選択によって決定されるDTPA誘導体の製造方法を提供する。化合物(B)中に存在するR1およびR2は、所望の化学的に修飾されたDTPA誘導体が得られるように選択する。
図5は、図2の反応スキームにおける別の工程1を示す反応スキームである。図5に示されているように、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)はまた、所望の生成物(C′)の生成をもたらす;しかしながら、この反応の収率は、図2による工程1によって達成することができる83%の収率に比較して23%である。
化合物(C′)の発展可能な合成を達成するには、boc保護基を次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて分離し、ジアミン(D′)を生成させることができる。この方法では、(D′)は定量的収率(100%)で固形物として生成される。
図2の反応スキームの最終工程は、アミンをチオホスゲンにより末尾イソチオシアネート官能基に変換する工程である。この点に関して、本発明者等は種々の操作条件について検討した。
別の操作条件も検討された。一例として、図8は、溶媒としてジクロロメタンおよび塩基としてトリエチルアミンを用いる(H′)のMX−DTPAへの変換に関する反応スキームを示している。しかしながら、この反応は、MX−DTPAに加えて、容易に分離できない副生成物としてトリエチルアミン塩酸塩を生成する。
(H′)のMX−DTPAへの変換はまた、溶媒としてアセトニトリルおよび塩基として重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムを用いて行うことができる。この反応はまた、別種の夾雑物をもたらす。
この点に関して、本発明によるMX−DTPAの合成方法は、多くの利益を提供する。例えば、この方法は、中間体の冗長な精製に要するカチオン−アニオン交換クロマトグラフイを必要としない。カチオン−アニオン交換クロマトグラフイの必要性が回避されることから、容易に規模拡大することができる方法が提供される。
本発明の方法によって合成されるMX−DTPAキレートは、高純度を有する。このキレートを純粋な形態で提供することによって、多くの利点が得られ、例えばキレート化MAbの製造およびコンディショニングを容易にする。また、望ましくない副生成物の存在を最小にすることができる。合成されたキレート中の夾雑物が最小であるということは、生物学的用途におけるキレートの容易なコンディショニングを可能にする。
いずれかの理論に拘束されることを望むものではないが、本発明によるMX−DTPAのレジオ特異的合成は、化合物(A)を単一異性体の形態で用いることによって得ることができる。化合物(A)の特定の異性体が当該合成方法の出発に用いられたならば、化合物(A)に存在するキラル炭素の周囲の立体配置は、当該合成方法の全体を通して維持される。
MX−DTPAを単一のレジオ異性体の形態で使用すると、数種の利益が得られる。例えば、MX−DTPAを単一異性体として使用すると、良好なシンチグラフイ結果が得られ、またラセミ混合物の使用に付随する光学信号の損失を回避できる。また、単一異性体の使用は、高度の特異性を有するMAb−CA錯体のデザインを可能にする。この点に関して、単一異性体の使用は、全部のキレート分子を実質的に同一様相でMAbに結合させることを可能にする。
本発明により合成されるMX−DTPAキレートは、種々の放射性核種にキレートするのに適している。このキレートはまた、種々のMAbおよびタンパク質の錯体化にも適している。従って、本発明のレジオ特異的合成により生成されるMX−DTPAは、MX−DTPAと組合せるのに適する放射性核種またはMAbのいずれかと組合せた場合、均等に有効な放射性標識試薬および治療剤を提供する。
しかしながら、本発明により合成されるMX−DTPAキレーターが他の抗CD20抗体、またはDTPAまたはその他の多価キレーターに結合されているいずれかその他の抗体の放射性標識付けに使用することができることは当業者にとって明白であるべきである。また、本発明に従い製造されるMX−DTPAキレートは、別種のタンパク質およびペプチド、例えばレセプター、ホルモン、成長因子(例えば、ソマトスタチンペプチド)に結合させることができる。
CHx−DTPAは、本発明の方法に従い製造することができるDTPA誘導体のもう一つの例である。図9は、このCHx−DTPAの合成方法をまとめて示す反応スキームである。図9のスキームの工程(a) において、モノ−Boc保護ジアミノシクロヘキサン(B″)を、化合物(A)と縮合させ、化合物(C″)を生成させる。化合物(C″)を生成させた後、CHx−DTPAの合成は図2の工程と同様の工程で進行させる。
単保護ジアミン(B″)は、種々の方法で製造することができる。(B″)製造にかかわる好適方法は、図11の2工程反応スキームに示されている。
a.2−アミノプロパンニトリル塩酸塩(3):
ラクトニトリル23.1g(324.99mmol)(テクニカルグレード、純度90%)、塩化アンモニウム7.1g(132.74mmol)および水酸化アンモニウム86ml(2208.3mmol)を含有する混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(2×500ml)で抽出し、この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物を濾過し、次いで溶媒を減圧で除去し、黄色油状物(2)24gを生成した。この黄色油状物を無水ジエチルエーテル250mlで稀釈し、次いで氷浴中で冷却させた。次いで、エーテル中1N塩酸350ml(350mmol)を添加した。10分間にわたり撹拌した後、生成した固形物を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、生成物28.79gを、出発ラクトニトリルの純度に基づき92.83%の収率で生成した。
500mlパール(Parr)フラスコに、N−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノプロパンニトリル18.4g(108.10mmol)およびアンモニアで飽和された無水エタノール200mlを入れた。次いで、ラネーニッケル (水中の50%スラリイ10g)を添加し、このフラスコを次いで、50psi水素気体まで加圧し、排気した。このフラスコを再度、50psi水素気体まで加圧し、次いで排気した。このフラスコを次いで、50psi水素気体まで加圧し、水素吸収がもはや生じなくなるまで振り混ぜた。これは一夜で達成された。このフラスコを排気させ、混合物をセライト521 のパッドに通して濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物19.2gを定量的収率(100%)で無色油状物として生成した。
a.N−(ジフェニルメチレン)−2−メチル−アミノアセトニトリル(6):
トルエン250ml中にN−(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリル50g(226.98mmol)を含有する溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(BTEAC)4.5g(19.76mmol)を、次いで水50ml中の水酸化ナトリウム28.3g(707.50mmol)を添加した。この反応混合物を氷浴中で冷却させ、次いで硫酸メチル22ml(232.51mmol)を1時間かけて滴下添加した。この反応混合物を24時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン1リットルで稀釈し、次いで水(2×1L)で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を分離し、次いで残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイに付し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し、生成物46.2gを62.05%の収率で生成した。
ヘキサン300mlおよび1N水性塩酸25ml(25mmol)中にN− (ジフェニルメチレン)−2−メチル−アミノアセトニトリル3.0g(12.80mmol)を含有する混合物を、室温で72時間にわたり撹拌した。この水性相を分離し、ヘキサンで洗浄した。この水性相を減圧で濃縮し、生成物1.25gを92.10%の収率で生成した。
無水ジクロロメタン300ml中にN−t−boc−p−ニトロ−L−フェニルアラニン25g(80.57mmol)を含有する溶液に、トリエチルアミン12.5ml(89.68mmol)を添加し、次いでベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)37g(83.66mmol)を添加した。室温で1時間にわたり撹拌した後、無水ジクロロメタン40ml中の1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−エチレンジアミン15.1g(86.66mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で20時間にわたり撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン300mlで稀釈し、次いで1N水性塩酸(2×500ml)、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×500ml)および水(1×500ml)で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、次いで溶媒を減圧で除去し、黄色固形物を得た。次いで、ヘキサン(600ml)を添加し、この混合物を20時間にわたり撹拌した。固形物を濾別し、次いで乾燥させ、生成物27.0g(71.83%)を白色固形物として生成した。
ジクロロメタン300ml中にN−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド26.50g(56.80mmol)を含有する溶液に、トリフルオロ酢酸65ml(843.77mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除去し、次いで無水ジエルエーテル500mlを添加した。生成した固形物をガラス焼結ロートに通して濾過し、次いでジエチルエーテル400mlで洗浄した。この固形物を減圧で乾燥させ、若干の残留トリフルオロ酢酸およびジエチルエーテルを含有する生成物32.0g(100%)を得た。この物質は、さらに精製することなく使用する。
無水テトラヒドロフラン500ml中にN−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩35g(70.80mmol)を含有する溶液に、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体500mlを30分かけて添加した。この反応混合物を16時間にわたり加熱還流させた。この反応混合物を氷浴中で冷却後、メタノール122mlをゆっくりと添加し、過剰のボラン試薬を鎮静化した。気体の発生が完了した後、溶媒を減圧で除去した。この残留物を無水エタノール265ml中に取り入れ、この溶液を氷浴中で冷却しながら、塩酸 (g)で飽和した。この混合物を無水ジエチルエーテル200mlで稀釈し、生成した固形物を濾別し、次いで減圧で乾燥させ、生成物19.39gを75.72%の収率で生成した。
無水アセトニトリル550ml中に2−メチル−6−(4−p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩19.0g(52.53mmol)を含有する混合物に、炭酸カリウム86.60g(626.58mmol)を、次いでtert−ブチルブロモアセテート42ml(284.44mmol)を添加した。室温で90時間にわたり撹拌した後、反応混合物を水500mlで稀釈し、次いで酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、次いで溶媒を減圧で除去し、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でカラムクロマトクラフイに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンにより溶離し、生成物26.37gを60.99%の収率で生成した。
トリフルオロ酢酸35ml中にN,N,N′,N″,N″−ペンタキス(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン5.0g(6.08mmol)を含有する溶液を、室温で48時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除去し、生成した固形物を減圧で乾燥させ、生成物4.02gを淡黄色固形物として74.75%の収率で生成した。
パールフラスコに、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩3.40g(3.84mmol)および水50mlを添加し、次いでカーボン上5%パラジウム0.3gを添加した。このフラスコを30psi水素に加圧し、次いで2回、排気した。この容器を45psi水素に加圧し、次いで振り混ぜた。水素吸収が止まったならば、代表的には2〜4時間後、フラスコを排気し、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。このセライトは水20mlで洗浄した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物3.02gを92.03%の収率で生成した。この生成物で得られたスペクトルデータは、対照標準のスペクトルデータと一致する。
磁気撹拌機を備えた1L丸底フラスコにおいて、水150mlおよびクロロホルム300mlを含有する混合物に、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス (カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩7.0g(7.23mmol)を添加し、引き続いて炭酸ナトリウム4.67g(44.06mmol)を添加した。生成する溶液は、約9.0のpHを有していた。この2相混合物に、チオホスゲン0.64ml(8.39mmol)を添加し、この溶液を室温で2時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を生成した。この残留物を水中1%酢酸15ml中に溶解し、逆相シリカゲルカラムに入れ、1%酢酸で、次いで1%酢酸を含有する25%アセトニトリル/水により溶離した。生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を減圧で除去し、生成物2.47gを淡黄色固形物として61.60%の収率で生成した。
また本発明の好ましい態様は以下も含まれる。
(1)放射性金属をキレート化し、免疫グロブリンにカップリングさせるのに適するDTPA誘導体のレジオ選択的合成方法であって、
(a) 単保護ジアミン、および
(b) アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子を含有する化合物、またはアミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるために変換することができる分子を含有する化合物、をレジオ選択的にカップリングさせることを包含し、これにより実質的に異性体として純粋なDTPA誘導体を合成する上記方法。
(2)式(I):
で表わされるDTPA誘導体の製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;
(b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA−塩(D)を生成し; (c) (D)を還元し、(E)を生成し;
(d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;
(e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;
(f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで
(g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、式(I)で表わされるDTPA誘導体を生成する;
ことを包含する上記方法。
(3)式(I)で表わされる化合物が、MX−DTPAである、(2)に記載の方法。
(4)式(I)で表わされる化合物が、1B3M−DTPAである、(2)に記載の方法。
(5)式(I)で表わされる化合物が、CHx−DTPAである、(2)に記載の方法。
(6)DTPA誘導体の種類を、ジアミン(B)の選択により制御する、(2)に記載の方法。
(7)MX−DTPAの製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とをカップリングさせ、N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′)を生成し;
(b) (C´)中に存在するboc基を分離し、N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩(D′)を生成し;
(c) (D´)を還元し、2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′)を生成し;
(d) (E′)をペンタ−アルキル化し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス[(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′)を生成し;
(e) (F′)中に存在するboc基を分離し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′)を生成し;
(f) (G′)中に存在するニトロ基を還元し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′)を生成し;次いで
(g) (H′)中に存在するアミノ基を変換し、2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA)を生成する;
ことを包含する、上記方法。
(8)(a) が、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)の使用を包含する、(7)に記載の方法。
(9)(a) が、カップリング剤としてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)の使用を包含する、(7)に記載の方法。
(10)(i) ラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル[2]を生成させ;(ii)[2]を塩酸で処理し、アミン塩酸塩[3]を生成させ;(iii) このアミンをジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、boc保護誘導体[4]を生成させ;(iv)このニトリルをラネーニッケルを使用し、2気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によって、モノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、(7)に記載の方法。
(11)(i) シッフ塩基[5]を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物[6]を生成させ;(ii)[6]を1N塩酸で脱保護し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護することによって、boc保護アミン[4]を生成させ;次いで(iii) [4]をラネーニッケルにより還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によってモノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、(7)に記載の方法。
(12)(C′)に存在するboc基を分離し、(D′)を生成させる工程を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行う、(7)に記載の方法。
(13)(D′)の還元工程が、(D′)をボラン−テトラヒドロフラン錯体により処理し、引き続き塩化水素により処理し、トリアミン塩酸塩(E′)を生成させることを包含する、(7)に記載の方法。
(14)中間体(E′)のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行う、(7)に記載の方法。
(15)中間体(E′)のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行う、(7)に記載の方法。
(16)(F′)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイを用いて精製する、(7)に記載の方法。
(17)(F′)中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体(G′)を生成させる工程を、トリフルオロ酢酸を用いて行う、(7)に記載の方法。
(18)(G′)中に存在するニトロ基を還元し、(H′)を生成させる工程を、水中で2気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行う、(7)に記載の方法。
(19)(H′)をMX−DTPAに変換する工程が、アミン(H′)をチオホスゲンにより、末尾イソチオシアネート官能基に変換することを包含する、(7)に記載の方法。
(20)(H′)をMX−DTPAに変換する工程が、(i) クロロホルムおよび水中のペンタ酢酸誘導体(H′)を含有する2相混合物にチオホスゲンを添加し;(ii)この混合物を、2時間にわたり急速撹拌し;(iii) 溶媒を減圧下に除去し、残留物を生成し;(iv)この残留物を、逆相シリカ上で精製し;次いで(v) 1%酢酸を含有する水中の25%アセトニトリルを用いて溶離することを包含する、(7)に記載の方法。
(21)(H′)のMX−DTPAへの変換が、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの使用を包含する、(19)に記載の方法。
(22)(H′)のMX−DTPAへの変換が、アセトニトリルおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの使用を包含する、(19)に記載の方法。
(23)(7)に記載の方法によって生成されるMX−DTPA組成物。
(24)MX−DTPAを用いて抗体キレーターを生成させるための改良方法であって、この改良が(7)に記載の方法によって生成されるMX−DTPAの使用を包含する上記改良方法。
(25)実質的に異性体として純粋なMX−DTPA組成物。
(26)(25)に記載のMX−DTPA組成物を用いる、放射標識したMX−DTPAの製造方法。
(27)CHx−DTPAの製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−保護ジアミン(B″)とをカップリングさせ、化合物(C″)を生成し;
(b) (C″)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA塩(D″)を生成し;
(c) (D″)を還元し、(E″)を生成し;
(d) (E″)をペンタ−アルキル化し、(F″)を生成し;
(e) (F″)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G″)を生成し;
(f) (G″)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H″)を生成し;次いで
(g) (H″)中に存在するアミノ基を変換し、CHx−DTPAを生成する;ことを包含する上記方法。
(28)モノ−保護ジアミン(B″)がシス形態である、(27)に記載の方法。
(29)モノ−保護ジアミン(B″)がトランス形態である、(27)に記載の方法。
Claims (29)
- 放射性金属をキレート化し、免疫グロブリンにカップリングさせるのに適するDTPA誘導体のレジオ選択的合成方法であって、
(a) 単保護ジアミン、および
(b) アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子を含有する化合物、またはアミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるために変換することができる分子を含有する化合物、をレジオ選択的にカップリングさせることを包含し、これにより実質的に異性体として純粋なDTPA誘導体を合成する上記方法。 - 式(I):
で表わされるDTPA誘導体の製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;
(b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA−塩(D)を生成し; (c) (D)を還元し、(E)を生成し;
(d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;
(e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;
(f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで
(g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、式(I)で表わされるDTPA誘導体を生成する;
ことを包含する上記方法。 - 式(I)で表わされる化合物が、MX−DTPAである、請求項2に記載の方法。
- 式(I)で表わされる化合物が、1B3M−DTPAである、請求項2に記載の方法。
- 式(I)で表わされる化合物が、CHx−DTPAである、請求項2に記載の方法。
- DTPA誘導体の種類を、ジアミン(B)の選択により制御する、請求項2に記載の方法。
- MX−DTPAの製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とをカップリングさせ、N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′)を生成し;
(b) (C´)中に存在するboc基を分離し、N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩(D′)を生成し;
(c) (D´)を還元し、2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′)を生成し;
(d) (E′)をペンタ−アルキル化し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス[(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′)を生成し;
(e) (F′)中に存在するboc基を分離し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′)を生成し;
(f) (G′)中に存在するニトロ基を還元し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′)を生成し;次いで
(g) (H′)中に存在するアミノ基を変換し、2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA)を生成する;
ことを包含する、上記方法。 - (a) が、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)の使用を包含する、請求項7に記載の方法。
- (a) が、カップリング剤としてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)の使用を包含する、請求項7に記載の方法。
- (i) ラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル(2)を生成させ;(ii)(2)を塩酸で処理し、アミン塩酸塩 (3)を生成させ;(iii) このアミンをジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、boc保護誘導体(4)を生成させ;(iv)このニトリルをラネーニッケルを使用し、2気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によって、モノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、請求項7に記載の方法。
- (i) シッフ塩基(5)を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物(6)を生成させ;(ii)(6)を1N塩酸で脱保護し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護することによって、boc保護アミン(4)を生成させ;次いで(iii) (4)をラネーニッケルにより還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によってモノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、請求項7に記載の方法。
- (C′)に存在するboc基を分離し、(D′)を生成させる工程を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行う、請求項7に記載の方法。
- (D′)の還元工程が、(D′)をボラン−テトラヒドロフラン錯体により処理し、引き続き塩化水素により処理し、トリアミン塩酸塩(E′)を生成させることを包含する、請求項7に記載の方法。
- 中間体(E′)のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行う、請求項7に記載の方法。
- 中間体(E′)のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行う、請求項7に記載の方法。
- (F′)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイを用いて精製する、請求項7に記載の方法。
- (F′)中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体(G′)を生成させる工程を、トリフルオロ酢酸を用いて行う、請求項7に記載の方法。
- (G′)中に存在するニトロ基を還元し、(H′)を生成させる工程を、水中で2気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行う、請求項7に記載の方法。
- (H′)をMX−DTPAに変換する工程が、アミン(H′)をチオホスゲンにより、末尾イソチオシアネート官能基に変換することを包含する、請求項7に記載の方法。
- (H′)をMX−DTPAに変換する工程が、(i) クロロホルムおよび水中のペンタ酢酸誘導体(H′)を含有する2相混合物にチオホスゲンを添加し;(ii)この混合物を、2時間にわたり急速撹拌し;(iii) 溶媒を減圧下に除去し、残留物を生成し;(iv)この残留物を、逆相シリカ上で精製し;次いで(v) 1%酢酸を含有する水中の25%アセトニトリルを用いて溶離することを包含する、請求項7に記載の方法。
- (H′)のMX−DTPAへの変換が、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの使用を包含する、請求項19に記載の方法。
- (H′)のMX−DTPAへの変換が、アセトニトリルおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの使用を包含する、請求項19に記載の方法。
- 請求項7に記載の方法によって生成されるMX−DTPA組成物。
- MX−DTPAを用いて抗体キレーターを生成させるための改良方法であって、この改良が請求項7に記載の方法によって生成されるMX−DTPAの使用を包含する上記改良方法。
- 実質的に異性体として純粋なMX−DTPA組成物。
- 請求項25に記載のMX−DTPA組成物を用いる、放射標識したMX−DTPAの製造方法。
- CHx−DTPAの製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−保護ジアミン(B″)とをカップリングさせ、化合物(C″)を生成し;
(b) (C″)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA塩(D″)を生成し;
(c) (D″)を還元し、(E″)を生成し;
(d) (E″)をペンタ−アルキル化し、(F″)を生成し;
(e) (F″)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G″)を生成し;
(f) (G″)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H″)を生成し;次いで
(g) (H″)中に存在するアミノ基を変換し、CHx−DTPAを生成する;ことを包含する上記方法。 - モノ−保護ジアミン(B″)がシス形態である、請求項27に記載の方法。
- モノ−保護ジアミン(B″)がトランス形態である、請求項27に記載の方法。
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