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JP2013144705A - Dtpa誘導体のレジオ選択的合成 - Google Patents

Dtpa誘導体のレジオ選択的合成 Download PDF

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JP2013144705A JP2013066359A JP2013066359A JP2013144705A JP 2013144705 A JP2013144705 A JP 2013144705A JP 2013066359 A JP2013066359 A JP 2013066359A JP 2013066359 A JP2013066359 A JP 2013066359A JP 2013144705 A JP2013144705 A JP 2013144705A
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Steve Ruhl
ルール、スチーブ
Thomas Ryskamp
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Abstract

【課題】ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)誘導体のレジオ選択的合成方法を提供する。
【解決手段】中間体のイオン交換クロマトグラフイによる分離の必要性を排除して、下記式(I)で表されるDTPA誘導体を高収率でレジオ選択的に合成する方法で、p−ニトロ−L−フェニルアラニン誘導体を原料とし多段工程を経て、チオホスゲンでイソチオシアナートに変換する方法。さらにまた、この方法は、キレートの単一レジオ異性体を生成させることから、放射性標識試薬として有用な望ましいキレートのレジオ特異的な合成方法。

【選択図】なし

Description

(発明の背景)
1.発明の分野
本発明は、DTPA誘導体の製造方法に関する。特に、本発明は、放射線免疫治療(radioimmunotherapy)および造影(imaging)における二官能性キレーター(chelator)として有用なDTPAの高収率レジオ特異的合成方法に関する。
2.技術背景
慣用の放射性標識剤が示す種々の欠点を減少する、造影、腫瘍検出および免疫治療用の新規放射性標識剤に対する重要性が増大している。
慣用の標識剤は一般に、放射性ハロ化合物、例えばヨウ素同位体を基材とする放射性化合物に基づいている。しかしながら、これらの試薬には多くの制限が存在する。例えば、ヨウ素同位体の使用は、インビボにおける炭素−ヨウ素結合の高い分解速度により格別に制限される。もう一つの制限は、放射特性およびヨウ素放射性核種の物理的半減期が理想よりも小さいことに関連する。従って、ハロゲン−ベースの放射性標識剤の欠点を克服するために、新規な腫瘍検出剤の開発に努力がなされている。
さらに効果的な造影剤および腫瘍検出剤を提供するための前進の一つが、金属放射性核種錯体の形態の有機金属化合物により提供されている。造影剤および腫瘍検出剤のタンパク質へのカップリングは一般に、活性化されたカルボニルを用いるアシル化により、芳香族ジアゾニウムカップリングにより、ブロモアセチルアルキル化により、またはチオ尿素結合を経る当該キレートとタンパク質との間に形成される共有結合により達成される。
しかしながら、現存の有機金属化合物は、放射性標識付けおよび治療に最適な効力を提供しない。例えば、特定の放射性同位体の選択以外に、腫瘍検出および放射性免疫治療の成功はまた、抗体の完全性を保存しながら、特定の抗体に容易に結合し、放射性核種挿入を可能にする効果的なキレートの選択に依存する。
造影および腫瘍検出、および/または免疫治療のための放射性金属−キレート化抗体のデザインについては、数種の因子を考慮しなければならない。例えば、効果的な放射性核種は、それらの物理的、化学的および生物学的性質に従い選択されなければならない。最適核種は、日常的に利用可能でなければならず、MAbに対して容易にカップリングしなければならず、また正常組織に対しては寛大でありながら、標的新生物組織を選択的に検出しおよび/または排除するのに適する物理的半減期を有していなければならない。
放射性核種を腫瘍標的に運ぶ働きをするMAbは、その抗原標的の分布ならびにその標的に対する抗体の特異性および結合親和性に基づいて選択されなければならない。
効果的な放射性金属−キレート化抗体のデザインの考慮におけるもう一つの重要な観点は、放射性核種を抗体にカップリングさせるために用いられるキレート試薬(CA)の選択に関連する。一例として、効果的な放射性金属−キレート化抗体は、インビボで安定でなければならない。インビボ安定性は、キレート結合および放射性標識付け方法の両方ともが抗体特異性および生体分布を変えないという条件に依存する。
さらにまた、キレート試薬の選択および合成は、当該キレートと選択された放射性核種およびMAbとの間の適合の最適化に対して臨界的である。特に、キレートの選択および合成は、インビボにおける放射性核種の不適当な放出を回避するものでなければならない。この観点は、慣用のキレート試薬が付随する最も普遍的な問題が抗体に対する結合および安全な保持にかかわるそれらの欠落にあることから、最高に重要な問題である。結果として、腫瘍細胞の表面に対するこれらの試薬の放出に先立つ、MAb−CA錯体からの放射性核種のかなりのインビボ解離が存在するからである。正常組織における有毒放射性核種の蓄積は、腫瘍標識の処置および/または検出にかかわる利益を伴うことなく、正常組織に損傷を与える。もう一つの重要な問題点は、選択されたキレート試薬が、選択されたMAbの特異性によって提供される利益をMAb−CA錯体に維持させることが望ましいことに関連する。
従って、選択されたMAbに対する適切なキレートの選択には、数種の臨界条件を考慮しなければならない。一例として、(a) CAの付加は、MAbの抗原標的に対する特異性および結合親和性を変更してはならない;(b) そのMAbへの付加は、その他の点では抗体に損傷を与えてはならず、従って組織分布のパターンおよび異化率を変更してはならない;(c) 放射性金属に堅く保持され、これによりインビボにおいて放射性同位体がMAb−CA錯体から早まって溶離されないようにしなければならない;(d) MAbに対する結合は、キレートの放射性核種保有能力を変更してはならない;(e) MAbに対する結合形態は、腫瘍標的の特異的検出および治療、ならびに腫瘍の検出および処置に関連するデータの分析にかかわる計画のデザインを促進するために、できるだけ特異的でなければならない;および(f) キレートは、MAb−CA−放射性核種錯体の異化後に、当該放射性核種を明確に助けることができなければならない。
適当な金属キレート試薬の一群は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)およびエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)およびそれらの誘導体により提供される。DTPAおよびEDTAの化学的に修飾された誘導体は、放射性金属を効果的にキレート化することができる金属リガンドとして研究されており、これらは免疫グロブリンに容易にカップリングさせることができる。しかしながら、これらの試薬は、結合した放射性核種に対して減少した親和性を有するため、従って正常組織に放射性化学化合物が蓄積することになり、最低の効果しか有していない。
EDTAおよびDTPA金属錯体をタンパク質にカップリングさせるためには、多くの常習的方法を利用することができる。しかしながら、これらの方法は、効果的な造影および腫瘍検出に要する高い効率を達成させるものではなかった。一例として、常習的方法は多くの欠点を有する。例えば、放射性標識付けに先立って、広範囲にわたる精製を必要とし、また、タンパク質と共有結合を形成する際に金属結合部位を使用するために金属をキレート化するときに欠陥が生じてしまう。従って、新規なタンパク質結合モードが研究されており、また全部の金属結合部位を保護する新しいモードが提案されている。
一例として、抗体と迅速に、かつ効果的に反応し、また造影および治療に有用な放射性核種の半減期に比較して長期間である経過時間にわたり金属を保持する化学的に修飾されたリガンドの詳細な説明は、Brechbiel 等により「DTPAおよびEDTAの(1−(p−イソチオシアナトベンジル)誘導体の合成 抗体標識付けおよび腫瘍−造影の研究」(Synthesis of (1-(p-isothiocyanatobenzyl) derivatives of DTPA AND EDTA.Antibody Labelingand Tumor-Imaging Studies.)、Inorg Chem.,1986,25,2772〜2781に提供されており、これらの内容を、それらの全体としてここに引用して組み入れる。
Brechbiel 等は、タンパク質に効果的にカップリングすることができるイソチオシアネート基を有するEDTAおよびDTPAの化学的に修飾されたキレートを提案している。このキレートの合成は、「二工程法」として要約することができ、この方法は、エチレンジアミンまたはジエチレントリアミンの生成、引き続くこれらのアミン化合物のアルキル化による対応するポリ酢酸の生成を包含する第一工程、およびベンジル置換基の官能性基への変換によるタンパク質カップリングに有用な反応性分子の生成を包含する第二工程を包含する。
しかしながら、MX−DTPAおよびEDTA同族化合物の合成のための上記「二工程法」は、2%よりも低い総合収率により制限される。この方法は、中間体の長時間にわたる精製を要し、また、この精製はカチオン−アニオン交換クロマトグラフイを包含する。さらに、この合成はMX−DTPAの両方のレジオ異性体を生成し、また貧弱な再現性を示す。
従って、DTPA誘導体を高収率をもって製造するための別の合成方法が求められている。新規合成方法は、中間体の分離におけるイオン交換クロマトグラフイの必要性を排除し、従って容易に規模拡大することができる方法を提供することが望まれている。さらに、このような方法は、キレートの単一レジオ異性体を生成し、これにより効果的な放射性標識剤として有用な望ましいキレートのレジオ特異的合成を可能にすることものであることが望まれる。
(発明の要旨)
本発明は、放射性免疫治療および造影におけるキレート試薬として有用なDTPA誘導体の製造方法に関する。本発明の方法は、DTPA誘導体の高収率合成方法を提供する。特に、本発明は、放射性金属のキレート化および免疫グロブリンへのカップリングに適するDTPA誘導体のレジオ選択的合成方法を包含する。この方法は、単保護ジアミンと、アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子またはDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるように変換することができる分子を含有する化合物とのカップリングを包含する。
一態様において、本発明は、下記式(I)で表わされるDTPA誘導体の製造方法を提供する:

この方法は、(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;(b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA−塩(D)を生成し;(c) (D)を還元し、(E)を生成し;(d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;(e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;(f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで(g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、DTPA誘導体を生成させる;ことを包含する。
本発明による方法は、種々のDTPA誘導体の合成を可能にする。本発明による方法によって有利に製造することができるDTPA誘導体の例には、本発明の範囲を制限しないものとして、MX−DTPA、1B3M−DTPAおよびCHx−DTPAが包含される。
一態様に従い、本発明はDTPA誘導体の製造方法を提供し、この方法では、DTPA誘導体の種類が単保護ジアミン(B)の選択によって決定される。化合物(B)中に存在するR1およびR2は、DTPAの所望の化学的に修飾された誘導体が得られるように選択する。
もう一つの態様において、本発明は、MX−DTPAの製造方法を提供し、この方法は、(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とをカップリングさせ、N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′)を生成し;(b) (C′)中に存在するboc基を分離し、N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩(D′)を生成し;(c) (D′)を還元し、2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′)を生成し;(d) (E′)をペンタ−アルキル化し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス[(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′)を生成し;(e) (F′)中に存在するboc基を分離し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′)を生成し;(f) (G′)中に存在するニトロ基を還元し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′)を生成し;次いで(g) (H′)中に存在するアミノ基を変換し、2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA)を生成させる;ことを包含する。
一態様において、本発明は、工程(a) がカップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)の使用を包含するMX−DTPAの合成方法を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、工程(a) がカップリング剤としてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)の使用を包含するMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(i) ラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル(2)を生成し;(ii)(2)を塩酸で処理し、アミン塩酸塩(3)を生成し;(iii) このアミンをジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、boc保護誘導体(4)を生成し;(iv)このニトリルをラネーニッケルを使用し、2気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることによってモノ−boc保護ジアミン(B′)を得ることを包含する、MX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(i) シッフ塩基(5)を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物(6)を生成し;(ii)(6)を1N塩酸で脱保護し、次いでこのアミンをジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護し、boc保護アミン(4)を生成し;次いで(iii) (4)をラネーニッケルにより還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることによってモノ−boc保護ジアミン(B′)を得ることを包含する、MX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(C′)に存在するboc基を分離し、(D′)を生成させる工程を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(D′)の還元工程が、(D′)のボラン−テトラヒドロフラン錯体による処理、引き続く塩化水素による処理を包含し、これによりトリアミン塩酸塩(E′)を生成させることを包含するMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、中間体(E′)のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、中間体(E′)のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(F′)を、シリカゲル上のクロマトグラフイを用いて精製するMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(F′)中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体(G′)を生成させる工程を、トリフルオロ酢酸を用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(G′)中に存在するニトロ基を還元し、(H′)を生成させる工程を、水中で2気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行うMX−DTPAの合成方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、(H′)をMX−DTPAに変換する工程が、アミン(H′)をチオホスゲンにより末尾イソチオシアネート官能基に変換することを包含するMX−DTPAの合成方法を提供する。この変換は、数種の方法で行うことができる。一例として、(i) クロロホルムおよび水中のペンタ酢酸誘導体(H)を含有する2相混合物にチオホスゲンを添加し;(ii)この混合物を、2時間にわたり急速撹拌し;(iii) 溶媒を減圧下に除去し、残留物を生成し;(iv)この残留物を、逆相シリカ上で精製し;次いで(v) 1%酢酸を含有する水中の25%アセトニトリルを用いて溶離することを包含する。この変換はまた、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン、またはアセトニトリルおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを使用して行うことができる。
さらにもう一つの態様において、本発明は、改良されたMX−DTPA組成物を提供し、この改良は、キレートの単一レジオ異性体のみを実質的に含有することを包含する。「のみを実質的に含有する」という表現は、本発明における単一レジオ異性体は、全部の他のレジオ異性体に対する単一レジオ異性体のパーセンテージが少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも99%であることを意味する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、このような改良されたMX−DTPA組成物を、タンパク質または抗体キレート化放射性標識した形態の製造に用いることに関する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、このような改良されたMX−DTPA組成物を、放射性標識したキレートの製造に用いることに関する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、CHx−DTPAの製造方法を提供し、この方法は、(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−保護ジアミン(B″)とをカップリングさせ、化合物(C″)を生成し;(b) (C″)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA塩(D″)を生成し;(c) (D″)を還元し、(E″)を生成し;(d) (E″)をペンタ−アルキル化し、(F″)を生成し;(e) (F″)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G″)を生成し;(f) (G″)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H″)を生成し;次いで(g) (H″)中に存在するアミノ基を変換し、CHx−DTPAを生成させる;ことを包含する。単保護ジアミン(B″)はシス(sys) またはトランス(trans) 異性体として使用することができる。
図1は、式(I)で表わされるDTPA誘導体の7工程レジオ特異的合成方法をまとめて示す反応スキームである。 図2は、MX−DTPAの7工程レジオ特異的合成方法をまとめて示す反応スキームである。 図3は、(B′)の合成にかかわる4工程反応スキームである。 図4は、(B′)の合成にかかわる別の反応スキームである。 図5は、図2の反応スキームにおける別の工程1にかかわる反応スキームである。
図6は、メタノール中(a)およびトルエン中(b)で4−ニトロ−L−フェニルアラニンメチルエステルを用いる(B′)の不充分な縮合を示す反応スキームである。 図7は、(E′)をアルキル化して(F′)を生成させる反応にかかわる2つの別の反応スキーム(a)および(b)を示す。 図8は、(H′)のMX−DTPAへの変換にかかわる別の反応スキームである。 図9は、CHx−DTPAの7工程レジオ特異的合成方法をまとめて示す反応スキームである。 図10は、本発明の方法により選択的に製造されたCHx−DTPAのレジオ異性体を示す。 図11は、(B″)の合成にかかわる2工程反応スキームである。
(好適態様の詳細な説明)
別段の定義がないかぎり、本明細書で用いられている全部の技術的および科学的用語は、本発明が属する技術の当業者により通常的に理解される意味を有するものとする。本明細書に記載されている方法および材料と類似の、または同等の方法および材料の全部を本発明の実施および試験に使用することができるが、好適方法および材料を説明する。
本発明は、中間体のイオン交換クロマトグラフイ分離の必要性を排除した、化学的に修飾されたDTPAの高収率レジオ特異的合成方法を提供する。さらにまた、この方法は、キレートの単一レジオ異性体を生成させることから、放射性標識試薬として有用な望ましいキレートのレジオ特異的合成を提供する。
さらに詳細に説明すると、図1は式(I)で表わされるDTPA誘導体の7工程レジオ特異的合成方法をまとめて示す反応スキームである。この態様において、本発明は、(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;(b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA塩(D)を生成し;(c) (D)を還元し、(E)を生成し;(d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;(e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;(f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで(g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、式(I)で表わされるDTPA誘導体を生成させる工程を包含する、式(I)で表わされるDTPA誘導体の製造方法を提供する。
本発明の方法は、種々のDTPA誘導体の合成を可能にする。本発明の範囲を制限しないものとして、本発明の方法により有利に製造することができるDTPA誘導体の例には、MX−DTPA、1B3M−DTPAおよびCHx−DTPAが包含される。
一態様に従い、本発明は、DTPA誘導体の種類が単保護ジアミン(B)の選択によって決定されるDTPA誘導体の製造方法を提供する。化合物(B)中に存在するR1およびR2は、所望の化学的に修飾されたDTPA誘導体が得られるように選択する。
図2は、本発明の一態様に従うMX−DTPAの7工程レジオ特異的合成方法をまとめて示す反応スキームを包含する。この態様において、MX−DTPAの7工程レジオ選択的合成は、次の工程で行う:(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とをカップリングさせ、N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′)を生成し;(b) (C′)中に存在するboc基を分離し、N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩(D′)を生成し;(c) (D′)を還元し、2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′)を生成し;(d) (E′)をペンタ−アルキル化し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス[(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′)を生成し;(e) (F′)中に存在するboc基を分離し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′)を生成させ;(f) (G′)中に存在するニトロ基を還元し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′)を生成し;次いで(g) (H′)中に存在するアミノ基を変換し、2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA)を生成させる。
このMX−DTPAのレジオ特異的合成方法は、モノ−boc保護ジアミン (B′)およびboc−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)から出発して、約20%の総合収率を有し、また規模拡大することができる。従って、本発明によるMX−DTPAの合成は、従来法を用いて得られる総合収率(2%以下)に比較して、約1桁高い総合合成収率を可能にする。さらに、従来の合成方法は、冗長なアニオン−カチオンイオン交換クロマトグラフイを必要とする。これに対して、本発明の方法は、この費用を要する精製処理を排除し、目標化合物を高純度で提供する。例えば、本発明の方法において、順相カラムクロマトグラフイおよび逆相カラムクロマトグラフイの一方のみが最終生成物の精製に必要である。
図3は、モノ−boc保護ジアミン(B′)の合成にかかわる4工程反応スキームである。この(B′)の合成は、市販のラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル(2)を生成させ、この(2)を塩酸で処理し、アミン塩酸塩(3)を生成させることによって達成される。アミンをジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護すると、boc保護誘導体(4)が生成される。このニトリルを、ラネーニッケルを使用して2気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元すると、必要なモノ−boc保護ジアミン(B′)が生成される。この反応順序は、再現性があり、また容易に規模拡大することができることから、経済的観点で特に魅力的である。
(B′)を製造するための数種の別の条件がまた、研究された。一例として、図4は、(B′)の合成にかかわる別の反応スキームが示されている。この方法では、シッフ塩基(5)を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物(6)を中程度の収率で生成させることによって、(B′)を製造する。(6)を1N塩酸で脱保護し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護すると、boc保護アミン(4)が生成され、(4)をラネーニッケルにより還元すると、必要なモノ−boc保護ジアミン(B′)が生成される。
図1に示されている態様において、この合成では、N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)を使用し、この化合物をモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とカップリングさせる。この工程の実施に好適なカップリング剤は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)である。これらの条件は、72〜83%の範囲の分離収率による化合物(C′)の合成を可能にする。(C′)の精製は、酸/塩基洗浄、引き続くヘキサンによる処理によって達成することができる。
図5は、図2の反応スキームにおける別の工程1を示す反応スキームである。図5に示されているように、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)はまた、所望の生成物(C′)の生成をもたらす;しかしながら、この反応の収率は、図2による工程1によって達成することができる83%の収率に比較して23%である。
(C′)を合成するためのその他の反応経路は不充分である。例えば、図6に図解式に示されているように、(a) メタノール中で撹拌するか、または(b) トルエン中で加熱還流させることによる、4−ニトロ−L−フェニルアラニンメチルエステル(1)を用いる(B′)の直接縮合を経る(C′)の関連誘導体の生成にかかわる研究は成功しなかった。
化合物(C′)の発展可能な合成を達成するには、boc保護基を次いで、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて分離し、ジアミン(D′)を生成させることができる。この方法では、(D′)は定量的収率(100%)で固形物として生成される。
図2に示されているように、ジアミン(D′)のボラン−テトラヒドロフラン錯体を用いる還元、引き続く塩化水素による処理は、トリアミン塩酸塩(E′)を生成させる。図2に示されているアルキル化工程に加えて、別の反応経路を使用することもできる。一例として、図7は、(E′)をアルキル化し、(F′)を生成させる2反応スキーム(a) および(b) を示している。中間体(E′)のペンタ−アルキル化は、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび塩基としての炭酸ナトリウムを使用し、または別法として、溶媒としてのアセトニトリルおよび炭酸カリウムを使用し、達成することができる。後者の条件は、規模拡大して行うことができ、また分離が一般に困難であるジメチルホルムアミドの使用を排除する。この工程の分離収率は、反応を76〜96時間にわたり進行させた場合、60%の範囲にある。(F′)の精製は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイにより行うと好ましい。
図2に図解式に示されているように、ペンタ−酢酸誘導体(G′)はカルボン酸を、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護することにより得ることができる。ニトロ基の還元は、水中で2気圧の水素下にカーボン上のパラジウムを用いて行う。本発明が従来公知の合成方法の欠点を回避した方法であることに留意されるべきである。例えば、本発明は、分離が困難であり、チオ尿素副生成物の生成のためイソチオシアネートの生成工程を要することによって当該合成方法を複雑にする、水酸化アンモニウムの使用を回避する。
図2の反応スキームの最終工程は、アミンをチオホスゲンにより末尾イソチオシアネート官能基に変換する工程である。この点に関して、本発明者等は種々の操作条件について検討した。
(H′)のMX−DTPAへの変換にかかわる好適条件は、図2のスキームの最終工程に示されている。これらの条件は、クロロホルムおよび水中にペンタ−酢酸誘導体(H′)を含有する2相混合物へのチオホスゲンの添加およびこの混合物の2時間にわたる急速撹拌を包含する。溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物を逆相シリカ上で精製し、1%酢酸を含有する水中の25%アセトニトリルを用いる溶離により、目的化合物MX−DTPAが良好な収率で得られた。
別の操作条件も検討された。一例として、図8は、溶媒としてジクロロメタンおよび塩基としてトリエチルアミンを用いる(H′)のMX−DTPAへの変換に関する反応スキームを示している。しかしながら、この反応は、MX−DTPAに加えて、容易に分離できない副生成物としてトリエチルアミン塩酸塩を生成する。
(H′)のMX−DTPAへの変換はまた、溶媒としてアセトニトリルおよび塩基として重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムを用いて行うことができる。この反応はまた、別種の夾雑物をもたらす。
本発明により合成されるMX−DTPAは、キレーターを要する多くの用途に効果的に使用することができる。一例として、本発明の方法により得られるMX−DTPAは、効果的に放射性標識したキレーター、抗体キレーターおよびタンパク質キレーターを提供する。放射性標識されたMX−DTPAは、シンチグラフイ、放射線治療および放射免疫分析などの多くの用途に対する有効な道具を提供する。
この点に関して、本発明によるMX−DTPAの合成方法は、多くの利益を提供する。例えば、この方法は、中間体の冗長な精製に要するカチオン−アニオン交換クロマトグラフイを必要としない。カチオン−アニオン交換クロマトグラフイの必要性が回避されることから、容易に規模拡大することができる方法が提供される。
もう一つの利点は、本発明の方法により得られる高収率にある。上記したように、放射免疫分析における使用に効果的なキレートは、潜在的に高い需要を満すのに充分な量で容易に入手できなければならない。本発明の方法は、MX−DTPAを20%ほどの高収率で提供することができ、この収率は現存するMX−DTPA合成方法に比較して、1桁の大きさで高い。
本発明の方法によって合成されるMX−DTPAキレートは、高純度を有する。このキレートを純粋な形態で提供することによって、多くの利点が得られ、例えばキレート化MAbの製造およびコンディショニングを容易にする。また、望ましくない副生成物の存在を最小にすることができる。合成されたキレート中の夾雑物が最小であるということは、生物学的用途におけるキレートの容易なコンディショニングを可能にする。
さらにもう一つの利点は、本発明の方法によって得られるレジオ特異性にある。本発明は、MX−DTPAのレジオ特異的合成のための新規経路を提供する。
いずれかの理論に拘束されることを望むものではないが、本発明によるMX−DTPAのレジオ特異的合成は、化合物(A)を単一異性体の形態で用いることによって得ることができる。化合物(A)の特定の異性体が当該合成方法の出発に用いられたならば、化合物(A)に存在するキラル炭素の周囲の立体配置は、当該合成方法の全体を通して維持される。
MX−DTPAを単一のレジオ異性体の形態で使用すると、数種の利益が得られる。例えば、MX−DTPAを単一異性体として使用すると、良好なシンチグラフイ結果が得られ、またラセミ混合物の使用に付随する光学信号の損失を回避できる。また、単一異性体の使用は、高度の特異性を有するMAb−CA錯体のデザインを可能にする。この点に関して、単一異性体の使用は、全部のキレート分子を実質的に同一様相でMAbに結合させることを可能にする。
MX−DTPAの単一レジオ異性体を特異的に合成するもう一つの利点は、MAbに対する、さらに最終的に標的腫瘍に対して用意されるキレート化放射性核種の位置の制御に関連する。この放射性核種の位置の制御が、単一レジオ異性体の形態のMX−DTPAを用いることによって可能になる。単一異性体の使用による単一の結合形式により提供される利点には、MAb−CA錯体を用いて得られる造影および免疫治療の結果に対する強力な改善が包含される。
本発明により合成されるMX−DTPAキレートは、種々の放射性核種にキレートするのに適している。このキレートはまた、種々のMAbおよびタンパク質の錯体化にも適している。従って、本発明のレジオ特異的合成により生成されるMX−DTPAは、MX−DTPAと組合せるのに適する放射性核種またはMAbのいずれかと組合せた場合、均等に有効な放射性標識試薬および治療剤を提供する。
一態様において、MX−DTPAは2B8抗体に結合させ、2B8−MX−DTPAを形成させる。2B8はリンパ腫患者に対する投薬に際するB細胞枯渇に影響することが示されている抗CD20抗体である。2B8−MX−DTPAの形成にかかわる詳細な方法は、米国特許第5,736,137 号に詳細に記載されており、この刊行物全体を引用してその内容をここに組入れる。
しかしながら、本発明により合成されるMX−DTPAキレーターが他の抗CD20抗体、またはDTPAまたはその他の多価キレーターに結合されているいずれかその他の抗体の放射性標識付けに使用することができることは当業者にとって明白であるべきである。また、本発明に従い製造されるMX−DTPAキレートは、別種のタンパク質およびペプチド、例えばレセプター、ホルモン、成長因子(例えば、ソマトスタチンペプチド)に結合させることができる。
上記詳細な説明は、MX−DTPAの合成に焦点を合わせたものであるが、本発明の方法はそに他の化学的に修飾されたDTPA誘導体の合成にも等しく適用することができる。この点に関して、本発明の方法は、放射性金属のキレート化および免疫グロブリンへのカップリングに適する種々のDTPA誘導体のレジオ選択的合成に有利に使用することができる。この方法は、単保護ジアミンと、アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子またはDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるように変換することができる分子とのカップリングを包含する。当業者が容易に認識できるように、本発明の方法は、種々の単保護ジアミン化合物を、アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子またはDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるように変換することができる分子を含有する種々の化合物とカップリングさせることができるという利点を特に有する。このようなDTPA誘導体の合成は、本発明の範囲内にある。
一例として、本発明の一態様において、図2の反応スキームと同様の反応スキームに従い、1B3M−DTPAを製造することができる。1B3M−DTPAは、R1(すなわち、H)とR2(すなわち、CH3)との位置が交換されている(B′)の異性体を使用することによって製造される。
CHx−DTPAは、本発明の方法に従い製造することができるDTPA誘導体のもう一つの例である。図9は、このCHx−DTPAの合成方法をまとめて示す反応スキームである。図9のスキームの工程(a) において、モノ−Boc保護ジアミノシクロヘキサン(B″)を、化合物(A)と縮合させ、化合物(C″)を生成させる。化合物(C″)を生成させた後、CHx−DTPAの合成は図2の工程と同様の工程で進行させる。
このジアミン(B″)は、シスまたはトランス形態で使用することができ、対応するCHx−DTPA異性体を生成させることができる。図10には、選択された異性体形態の化合物(A)と(B″)とを組合せることによって製造することができるレジオ異性体形態のCHx−DTPAが示されている。
単保護ジアミン(B″)は、種々の方法で製造することができる。(B″)製造にかかわる好適方法は、図11の2工程反応スキームに示されている。
市販の試薬およびHPLCグレードまたは無水溶媒は、さらに精製することなく使用した。順相カラムクロマトグラフイおよびTLCは、ICNシリカゲル (63-200、60A)およびメルク(Merck)シリカゲル(60A )をそれぞれ、蛍光指示薬とともに使用して行った。逆相カラムクロマトグラフイおよびTLCは、EM Science LiChroprep RP-18(40〜63μm)およびTechware RPS-F逆相炭化水素浸漬シリカゲルをそれぞれ、蛍光指示薬とともに使用して行った。
1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−エチレンジアミン(B′)の合成
a.2−アミノプロパンニトリル塩酸塩(3):
ラクトニトリル23.1g(324.99mmol)(テクニカルグレード、純度90%)、塩化アンモニウム7.1g(132.74mmol)および水酸化アンモニウム86ml(2208.3mmol)を含有する混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(2×500ml)で抽出し、この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物を濾過し、次いで溶媒を減圧で除去し、黄色油状物(2)24gを生成した。この黄色油状物を無水ジエチルエーテル250mlで稀釈し、次いで氷浴中で冷却させた。次いで、エーテル中1N塩酸350ml(350mmol)を添加した。10分間にわたり撹拌した後、生成した固形物を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、生成物28.79gを、出発ラクトニトリルの純度に基づき92.83%の収率で生成した。
b.N−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノプロパンニトリル(4): 無水ジクロロメタン300ml中に2−アミノプロパンニトリル塩酸塩28.5g(268.79mmol)を含有する混合物に、トリエチルアミン104ml(746.16mmol)を添加した。この混合物を氷浴中で冷却させ、次いで無水ジクロロメタン100ml中のジ−tert−ブチルジカーボネート64.5g(295.53mmol)を30分かけて添加した。この反応混合物を48時間かけて撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物をガラス焼結ロートに通して濾過し、この濾液を減圧で濃縮した。ジエチルエーテル1Lを添加し、この混合物を15分間にわたり撹拌した。この混合物を再度、ガラス焼結ロートに通して濾過し、残留するトリエチルアミン塩酸塩を除去した。この濾液を減圧で濃縮した。この残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフイに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し、生成物18.50gを40.44%の収率で生成した。
c.1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−エチレンジアミン (B′):
500mlパール(Parr)フラスコに、N−tert−ブトキシカルボニル−2−アミノプロパンニトリル18.4g(108.10mmol)およびアンモニアで飽和された無水エタノール200mlを入れた。次いで、ラネーニッケル (水中の50%スラリイ10g)を添加し、このフラスコを次いで、50psi水素気体まで加圧し、排気した。このフラスコを再度、50psi水素気体まで加圧し、次いで排気した。このフラスコを次いで、50psi水素気体まで加圧し、水素吸収がもはや生じなくなるまで振り混ぜた。これは一夜で達成された。このフラスコを排気させ、混合物をセライト521 のパッドに通して濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物19.2gを定量的収率(100%)で無色油状物として生成した。
別法として、2−アミノプロパンニトリル塩酸塩(3)は、下記のとおりにしてN−(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリルから製造することもできる:
a.N−(ジフェニルメチレン)−2−メチル−アミノアセトニトリル(6):
トルエン250ml中にN−(ジフェニルメチレン)アミノアセトニトリル50g(226.98mmol)を含有する溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(BTEAC)4.5g(19.76mmol)を、次いで水50ml中の水酸化ナトリウム28.3g(707.50mmol)を添加した。この反応混合物を氷浴中で冷却させ、次いで硫酸メチル22ml(232.51mmol)を1時間かけて滴下添加した。この反応混合物を24時間かけて室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン1リットルで稀釈し、次いで水(2×1L)で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を分離し、次いで残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイに付し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離し、生成物46.2gを62.05%の収率で生成した。
b.2−アミノプロパンニトリル塩酸塩(3):
ヘキサン300mlおよび1N水性塩酸25ml(25mmol)中にN− (ジフェニルメチレン)−2−メチル−アミノアセトニトリル3.0g(12.80mmol)を含有する混合物を、室温で72時間にわたり撹拌した。この水性相を分離し、ヘキサンで洗浄した。この水性相を減圧で濃縮し、生成物1.25gを92.10%の収率で生成した。
N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′):
無水ジクロロメタン300ml中にN−t−boc−p−ニトロ−L−フェニルアラニン25g(80.57mmol)を含有する溶液に、トリエチルアミン12.5ml(89.68mmol)を添加し、次いでベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)37g(83.66mmol)を添加した。室温で1時間にわたり撹拌した後、無水ジクロロメタン40ml中の1−N−tert−ブトキシカルボニル−2−メチル−エチレンジアミン15.1g(86.66mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で20時間にわたり撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン300mlで稀釈し、次いで1N水性塩酸(2×500ml)、飽和水性重炭酸ナトリウム(2×500ml)および水(1×500ml)で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、次いで溶媒を減圧で除去し、黄色固形物を得た。次いで、ヘキサン(600ml)を添加し、この混合物を20時間にわたり撹拌した。固形物を濾別し、次いで乾燥させ、生成物27.0g(71.83%)を白色固形物として生成した。
N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩 (D′):
ジクロロメタン300ml中にN−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド26.50g(56.80mmol)を含有する溶液に、トリフルオロ酢酸65ml(843.77mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除去し、次いで無水ジエルエーテル500mlを添加した。生成した固形物をガラス焼結ロートに通して濾過し、次いでジエチルエーテル400mlで洗浄した。この固形物を減圧で乾燥させ、若干の残留トリフルオロ酢酸およびジエチルエーテルを含有する生成物32.0g(100%)を得た。この物質は、さらに精製することなく使用する。
2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′):
無水テトラヒドロフラン500ml中にN−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩35g(70.80mmol)を含有する溶液に、1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体500mlを30分かけて添加した。この反応混合物を16時間にわたり加熱還流させた。この反応混合物を氷浴中で冷却後、メタノール122mlをゆっくりと添加し、過剰のボラン試薬を鎮静化した。気体の発生が完了した後、溶媒を減圧で除去した。この残留物を無水エタノール265ml中に取り入れ、この溶液を氷浴中で冷却しながら、塩酸 (g)で飽和した。この混合物を無水ジエチルエーテル200mlで稀釈し、生成した固形物を濾別し、次いで減圧で乾燥させ、生成物19.39gを75.72%の収率で生成した。
N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′):
無水アセトニトリル550ml中に2−メチル−6−(4−p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩19.0g(52.53mmol)を含有する混合物に、炭酸カリウム86.60g(626.58mmol)を、次いでtert−ブチルブロモアセテート42ml(284.44mmol)を添加した。室温で90時間にわたり撹拌した後、反応混合物を水500mlで稀釈し、次いで酢酸エチル(2×500ml)で抽出した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、次いで溶媒を減圧で除去し、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でカラムクロマトクラフイに付し、30%酢酸エチル/ヘキサンにより溶離し、生成物26.37gを60.99%の収率で生成した。
N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′):
トリフルオロ酢酸35ml中にN,N,N′,N″,N″−ペンタキス(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン5.0g(6.08mmol)を含有する溶液を、室温で48時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除去し、生成した固形物を減圧で乾燥させ、生成物4.02gを淡黄色固形物として74.75%の収率で生成した。
N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′):
パールフラスコに、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩3.40g(3.84mmol)および水50mlを添加し、次いでカーボン上5%パラジウム0.3gを添加した。このフラスコを30psi水素に加圧し、次いで2回、排気した。この容器を45psi水素に加圧し、次いで振り混ぜた。水素吸収が止まったならば、代表的には2〜4時間後、フラスコを排気し、この混合物をセライトパッドに通して濾過した。このセライトは水20mlで洗浄した。この濾液を減圧で濃縮し、生成物3.02gを92.03%の収率で生成した。この生成物で得られたスペクトルデータは、対照標準のスペクトルデータと一致する。
2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA):
磁気撹拌機を備えた1L丸底フラスコにおいて、水150mlおよびクロロホルム300mlを含有する混合物に、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス (カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩7.0g(7.23mmol)を添加し、引き続いて炭酸ナトリウム4.67g(44.06mmol)を添加した。生成する溶液は、約9.0のpHを有していた。この2相混合物に、チオホスゲン0.64ml(8.39mmol)を添加し、この溶液を室温で2時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を生成した。この残留物を水中1%酢酸15ml中に溶解し、逆相シリカゲルカラムに入れ、1%酢酸で、次いで1%酢酸を含有する25%アセトニトリル/水により溶離した。生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を減圧で除去し、生成物2.47gを淡黄色固形物として61.60%の収率で生成した。
本発明を好適態様について説明したが、本発明の精神から逸脱することなく、種々の修正、置き換え、省略および変更をなしうることは、当業者に認識されるものと見做される。従って、本発明の範囲はその均等態様を包含する上記特許請求の範囲の範囲によってのみ制限されるものとする。
本発明を好適態様について説明したが、本発明の精神から逸脱することなく、種々の修正、置き換え、省略および変更をなしうることは、当業者に認識されるものと見做される。従って、本発明の範囲はその均等態様を包含する上記特許請求の範囲の範囲によってのみ制限されるものとする。
また本発明の好ましい態様は以下も含まれる。
(1)放射性金属をキレート化し、免疫グロブリンにカップリングさせるのに適するDTPA誘導体のレジオ選択的合成方法であって、
(a) 単保護ジアミン、および
(b) アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子を含有する化合物、またはアミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるために変換することができる分子を含有する化合物、をレジオ選択的にカップリングさせることを包含し、これにより実質的に異性体として純粋なDTPA誘導体を合成する上記方法。
(2)式(I):

で表わされるDTPA誘導体の製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;
(b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA−塩(D)を生成し; (c) (D)を還元し、(E)を生成し;
(d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;
(e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;
(f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで
(g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、式(I)で表わされるDTPA誘導体を生成する;
ことを包含する上記方法。
3)式(I)で表わされる化合物が、MX−DTPAである、(2)に記載の方法。
(4)式(I)で表わされる化合物が、1B3M−DTPAである、(2)に記載の方法。
(5)式(I)で表わされる化合物が、CHx−DTPAである、(2)に記載の方法。
(6)DTPA誘導体の種類を、ジアミン(B)の選択により制御する、(2)に記載の方法。
(7)MX−DTPAの製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とをカップリングさせ、N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′)を生成し;
(b) (C´)中に存在するboc基を分離し、N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩(D′)を生成し;
(c) (D´)を還元し、2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′)を生成し;
(d) (E′)をペンタ−アルキル化し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス[(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′)を生成し;
(e) (F′)中に存在するboc基を分離し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′)を生成し;
(f) (G′)中に存在するニトロ基を還元し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′)を生成し;次いで
(g) (H′)中に存在するアミノ基を変換し、2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA)を生成する;
ことを包含する、上記方法。
(8)(a) が、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)の使用を包含する、(7)に記載の方法。
(9)(a) が、カップリング剤としてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)の使用を包含する、(7)に記載の方法。
(10)(i) ラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル[2]を生成させ;(ii)[2]を塩酸で処理し、アミン塩酸塩[3]を生成させ;(iii) このアミンをジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、boc保護誘導体[4]を生成させ;(iv)このニトリルをラネーニッケルを使用し、2気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によって、モノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、(7)に記載の方法。
(11)(i) シッフ塩基[5]を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物[6]を生成させ;(ii)[6]を1N塩酸で脱保護し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護することによって、boc保護アミン[4]を生成させ;次いで(iii) [4]をラネーニッケルにより還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によってモノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、(7)に記載の方法。
(12)(C′)に存在するboc基を分離し、(D′)を生成させる工程を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行う、(7)に記載の方法。
(13)(D′)の還元工程が、(D′)をボラン−テトラヒドロフラン錯体により処理し、引き続き塩化水素により処理し、トリアミン塩酸塩(E′)を生成させることを包含する、(7)に記載の方法。
(14)中間体(E′)のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行う、(7)に記載の方法。
(15)中間体(E′)のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行う、(7)に記載の方法。
(16)(F′)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイを用いて精製する、(7)に記載の方法。
(17)(F′)中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体(G′)を生成させる工程を、トリフルオロ酢酸を用いて行う、(7)に記載の方法。
(18)(G′)中に存在するニトロ基を還元し、(H′)を生成させる工程を、水中で2気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行う、(7)に記載の方法。
(19)(H′)をMX−DTPAに変換する工程が、アミン(H′)をチオホスゲンにより、末尾イソチオシアネート官能基に変換することを包含する、(7)に記載の方法。
(20)(H′)をMX−DTPAに変換する工程が、(i) クロロホルムおよび水中のペンタ酢酸誘導体(H′)を含有する2相混合物にチオホスゲンを添加し;(ii)この混合物を、2時間にわたり急速撹拌し;(iii) 溶媒を減圧下に除去し、残留物を生成し;(iv)この残留物を、逆相シリカ上で精製し;次いで(v) 1%酢酸を含有する水中の25%アセトニトリルを用いて溶離することを包含する、(7)に記載の方法。
(21)(H′)のMX−DTPAへの変換が、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの使用を包含する、(19)に記載の方法。
(22)(H′)のMX−DTPAへの変換が、アセトニトリルおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの使用を包含する、(19)に記載の方法。
(23)(7)に記載の方法によって生成されるMX−DTPA組成物。
(24)MX−DTPAを用いて抗体キレーターを生成させるための改良方法であって、この改良が(7)に記載の方法によって生成されるMX−DTPAの使用を包含する上記改良方法。
(25)実質的に異性体として純粋なMX−DTPA組成物。
(26)(25)に記載のMX−DTPA組成物を用いる、放射標識したMX−DTPAの製造方法。
(27)CHx−DTPAの製造方法であって、
(a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−保護ジアミン(B″)とをカップリングさせ、化合物(C″)を生成し;
(b) (C″)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA塩(D″)を生成し;
(c) (D″)を還元し、(E″)を生成し;
(d) (E″)をペンタ−アルキル化し、(F″)を生成し;
(e) (F″)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G″)を生成し;
(f) (G″)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H″)を生成し;次いで
(g) (H″)中に存在するアミノ基を変換し、CHx−DTPAを生成する;ことを包含する上記方法。
(28)モノ−保護ジアミン(B″)がシス形態である、(27)に記載の方法。
(29)モノ−保護ジアミン(B″)がトランス形態である、(27)に記載の方法。

Claims (29)

  1. 放射性金属をキレート化し、免疫グロブリンにカップリングさせるのに適するDTPA誘導体のレジオ選択的合成方法であって、
    (a) 単保護ジアミン、および
    (b) アミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせることができる分子を含有する化合物、またはアミンおよびDTPA誘導体を免疫グロブリンに効果的にカップリングさせるために変換することができる分子を含有する化合物、をレジオ選択的にカップリングさせることを包含し、これにより実質的に異性体として純粋なDTPA誘導体を合成する上記方法。
  2. 式(I):

    で表わされるDTPA誘導体の製造方法であって、
    (a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)と単保護ジアミン(B)とをカップリングさせ、化合物(C)を生成し;
    (b) (C)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA−塩(D)を生成し; (c) (D)を還元し、(E)を生成し;
    (d) (E)をペンタ−アルキル化し、(F)を生成し;
    (e) (F)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G)を生成し;
    (f) (G)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H)を生成し;次いで
    (g) (H)中に存在するアミノ基を変換し、式(I)で表わされるDTPA誘導体を生成する;
    ことを包含する上記方法。
  3. 式(I)で表わされる化合物が、MX−DTPAである、請求項2に記載の方法。
  4. 式(I)で表わされる化合物が、1B3M−DTPAである、請求項2に記載の方法。
  5. 式(I)で表わされる化合物が、CHx−DTPAである、請求項2に記載の方法。
  6. DTPA誘導体の種類を、ジアミン(B)の選択により制御する、請求項2に記載の方法。
  7. MX−DTPAの製造方法であって、
    (a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−N−tert−ブトキシカルボニル保護ジアミン(B′)とをカップリングさせ、N−(2−N−tert−ブトキシカルボニル−アミノプロピル)−N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロフェニルアラニンアミド(C′)を生成し;
    (b) (C´)中に存在するboc基を分離し、N−(2−アミノプロピル)−p−ニトロフェニルアラニンアミドTFA塩(D′)を生成し;
    (c) (D´)を還元し、2−メチル−6−(p−ニトロベンジル)ジエチレントリアミン三塩酸塩(E′)を生成し;
    (d) (E′)をペンタ−アルキル化し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス[(tert−ブトキシカルボニル)メチル]−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミン(F′)を生成し;
    (e) (F′)中に存在するboc基を分離し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−ニトロフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(G′)を生成し;
    (f) (G′)中に存在するニトロ基を還元し、N,N,N′,N″,N″−ペンタキス(カルボキシメチル)−2−[(4−アミノフェニル)メチル]−6−メチルジエチレントリアミントリフルオロ酢酸塩(H′)を生成し;次いで
    (g) (H′)中に存在するアミノ基を変換し、2−(p−イソチオシアナトベンジル)−6−メチルジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−ペンタ酢酸(MX−DTPA)を生成する;
    ことを包含する、上記方法。
  8. (a) が、カップリング剤としてベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)の使用を包含する、請求項7に記載の方法。
  9. (a) が、カップリング剤としてビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP−Cl)の使用を包含する、請求項7に記載の方法。
  10. (i) ラクトニトリルを水酸化アンモニウムで処理し、α−アミノニトリル(2)を生成させ;(ii)(2)を塩酸で処理し、アミン塩酸塩 (3)を生成させ;(iii) このアミンをジ−tert−ブチルジカーボネートで保護し、boc保護誘導体(4)を生成させ;(iv)このニトリルをラネーニッケルを使用し、2気圧の水素の存在下にエタノールの飽和溶液により還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によって、モノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、請求項7に記載の方法。
  11. (i) シッフ塩基(5)を相転移条件下にアルキル化し、モノ−アルキル化生成物(6)を生成させ;(ii)(6)を1N塩酸で脱保護し、次いでジ−tert−ブチルジカーボネートにより保護することによって、boc保護アミン(4)を生成させ;次いで(iii) (4)をラネーニッケルにより還元し、モノ−boc保護ジアミン(B′)を生成させることを包含する方法によってモノ−boc保護ジアミン(B′)を得る、請求項7に記載の方法。
  12. (C′)に存在するboc基を分離し、(D′)を生成させる工程を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて行う、請求項7に記載の方法。
  13. (D′)の還元工程が、(D′)をボラン−テトラヒドロフラン錯体により処理し、引き続き塩化水素により処理し、トリアミン塩酸塩(E′)を生成させることを包含する、請求項7に記載の方法。
  14. 中間体(E′)のペンタアルキル化を、アセトニトリルおよび炭酸カリウムを用いて行う、請求項7に記載の方法。
  15. 中間体(E′)のペンタアルキル化を、ジメチルホルムアミド中のブロモ−tert−ブチルアセテートおよび炭酸ナトリウムを用いて行う、請求項7に記載の方法。
  16. (F′)を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイを用いて精製する、請求項7に記載の方法。
  17. (F′)中に存在するカルボン酸を脱保護し、ペンタ酢酸誘導体(G′)を生成させる工程を、トリフルオロ酢酸を用いて行う、請求項7に記載の方法。
  18. (G′)中に存在するニトロ基を還元し、(H′)を生成させる工程を、水中で2気圧の水素の存在下にカーボン上のパラジウムを用いて行う、請求項7に記載の方法。
  19. (H′)をMX−DTPAに変換する工程が、アミン(H′)をチオホスゲンにより、末尾イソチオシアネート官能基に変換することを包含する、請求項7に記載の方法。
  20. (H′)をMX−DTPAに変換する工程が、(i) クロロホルムおよび水中のペンタ酢酸誘導体(H′)を含有する2相混合物にチオホスゲンを添加し;(ii)この混合物を、2時間にわたり急速撹拌し;(iii) 溶媒を減圧下に除去し、残留物を生成し;(iv)この残留物を、逆相シリカ上で精製し;次いで(v) 1%酢酸を含有する水中の25%アセトニトリルを用いて溶離することを包含する、請求項7に記載の方法。
  21. (H′)のMX−DTPAへの変換が、ジクロロメタンおよびトリエチルアミンの使用を包含する、請求項19に記載の方法。
  22. (H′)のMX−DTPAへの変換が、アセトニトリルおよび重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの使用を包含する、請求項19に記載の方法。
  23. 請求項7に記載の方法によって生成されるMX−DTPA組成物。
  24. MX−DTPAを用いて抗体キレーターを生成させるための改良方法であって、この改良が請求項7に記載の方法によって生成されるMX−DTPAの使用を包含する上記改良方法。
  25. 実質的に異性体として純粋なMX−DTPA組成物。
  26. 請求項25に記載のMX−DTPA組成物を用いる、放射標識したMX−DTPAの製造方法。
  27. CHx−DTPAの製造方法であって、
    (a) N−tert−ブトキシカルボニル−p−ニトロ−L−フェニルアラニン(A)とモノ−保護ジアミン(B″)とをカップリングさせ、化合物(C″)を生成し;
    (b) (C″)中に存在するアミン保護基を分離し、TFA塩(D″)を生成し;
    (c) (D″)を還元し、(E″)を生成し;
    (d) (E″)をペンタ−アルキル化し、(F″)を生成し;
    (e) (F″)中に存在するアミン保護基を分離し、トリフルオロ酢酸塩(G″)を生成し;
    (f) (G″)中に存在するニトロ基を還元し、トリフルオロ酢酸塩(H″)を生成し;次いで
    (g) (H″)中に存在するアミノ基を変換し、CHx−DTPAを生成する;ことを包含する上記方法。
  28. モノ−保護ジアミン(B″)がシス形態である、請求項27に記載の方法。
  29. モノ−保護ジアミン(B″)がトランス形態である、請求項27に記載の方法。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
TWI284539B (en) * 2001-07-30 2007-08-01 Epix Pharm Inc A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide
US7597876B2 (en) * 2007-01-11 2009-10-06 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US7563433B2 (en) * 2007-01-11 2009-07-21 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US7993626B2 (en) * 2007-01-11 2011-08-09 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
DE10305463A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Schering Ag Enantiomerenreines (4S,8S)- und (4R,8R)-4-p-Nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecandisäure und deren Abkömmlinge, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel
US20040208828A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Lutz Lehmann Enantiomer-pure (4S,8S)- and (4R,8R)-4-p-nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecanedioic acid and derivatives thereof, process for their production and use for the production of pharmaceutical agents
DE10305462A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Schering Ag Konjugate enantiomerenreiner (4S,8S)- und (4R,8R)-4-p-Benzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N, 6N, 9N-tricarboxymethyl-1,11-undecandisäure mit Biomolekülen, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung
ES2442386T3 (es) * 2004-04-23 2014-02-11 Bundesrepublik Deutschland Letztvertreten Durch Das Robert Koch-Institut Vertreten Durch Seinen Pr Método para el tratamiento de condiciones mediadas por células T por la disminución de las células positivas de ICOS in vivo.
JP2009508090A (ja) * 2005-08-31 2009-02-26 イムノメディクス, インコーポレイテッド 予め標的化されたポジトロン放出断層撮影画像化のためのf−18ペプチド
WO2008070384A2 (en) * 2006-11-06 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of preparing macromolecular contrast agents and uses thereof
US8153100B2 (en) * 2007-01-11 2012-04-10 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8545809B2 (en) 2007-01-11 2013-10-01 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved 18F labeling of proteins, peptides and other molecules
US8398956B2 (en) 2007-01-11 2013-03-19 Immunomedics, Inc. In vivo copper-free click chemistry for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US8709382B2 (en) 2007-01-11 2014-04-29 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US8889100B2 (en) 2007-01-11 2014-11-18 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US10189803B2 (en) 2008-02-22 2019-01-29 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
WO2010011367A2 (en) * 2008-02-22 2010-01-28 Illinois Institute Of Technology Bimodal ligands with macrocyclic and acyclic binding moieties, complexes and compositions thereof, and methods of using
US9446995B2 (en) 2012-05-21 2016-09-20 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
US10556873B2 (en) 2008-02-22 2020-02-11 Illinois Institute Of Technology Bimodal ligands with macrocyclic and acyclic binding moieties, complexes and compositions thereof, and methods of using
IN2012DN03177A (ja) 2009-12-04 2015-09-25 Immunomedics Inc
CN102773078A (zh) * 2012-07-16 2012-11-14 武汉纺织大学 同时吸附阳、阴离子的固体配位萃取剂及其制备和应用
US10441669B2 (en) 2013-10-04 2019-10-15 Illinois Institute Of Technology Multifunctional chelators, complexes, and compositions thereof, and methods of using same
CN103601648B (zh) * 2013-11-19 2015-03-25 宜兴市丰泽化工有限公司 一种dtpa五钠盐的脱盐提纯方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02501385A (ja) * 1986-09-05 1990-05-17 ガンソー・オットー・エイ 金属キレート‐蛋白質複合体を形成するための主鎖多置換キレート
JPH04500389A (ja) * 1989-05-26 1992-01-23 アクゾ・エヌ・ヴエー 金属イオンをタンパク質に結合するためのキレート化剤
JPH05504973A (ja) * 1990-03-26 1993-07-29 アメリカ合衆国 二官能性dtpa型リガンド
JPH08503468A (ja) * 1992-11-13 1996-04-16 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション B細胞リンパ腫の治療のためのヒトbリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
JPH09507488A (ja) * 1994-01-07 1997-07-29 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 新規なポリアミノカルボキシレートキレート化剤
JP2002538179A (ja) * 1999-03-01 2002-11-12 アイデック・ファーマシューティカルズ・コーポレイション 放射標識キット及び結合アッセイ
JP5357368B2 (ja) * 1999-03-03 2013-12-04 バイオジェン アイデック インコーポレイテッド Dtpa誘導体のレジオ選択的合成

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246692A (en) * 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
EP0529645B1 (en) * 1986-09-05 1996-10-23 GANSOW, Otto A. Process for the preparation of backbone polysubstituted chelates
US5099069A (en) * 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02501385A (ja) * 1986-09-05 1990-05-17 ガンソー・オットー・エイ 金属キレート‐蛋白質複合体を形成するための主鎖多置換キレート
JPH04500389A (ja) * 1989-05-26 1992-01-23 アクゾ・エヌ・ヴエー 金属イオンをタンパク質に結合するためのキレート化剤
JPH05504973A (ja) * 1990-03-26 1993-07-29 アメリカ合衆国 二官能性dtpa型リガンド
JPH08503468A (ja) * 1992-11-13 1996-04-16 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション B細胞リンパ腫の治療のためのヒトbリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
JPH09507488A (ja) * 1994-01-07 1997-07-29 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 新規なポリアミノカルボキシレートキレート化剤
JP2002538179A (ja) * 1999-03-01 2002-11-12 アイデック・ファーマシューティカルズ・コーポレイション 放射標識キット及び結合アッセイ
JP5357368B2 (ja) * 1999-03-03 2013-12-04 バイオジェン アイデック インコーポレイテッド Dtpa誘導体のレジオ選択的合成

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5002003736; BRECHBIEL,M. W.,ET AL.: '"Synthesis of C-Functionalised trans-Cyclohexyldiethylenetriaminepenta-acetic Acids for Labelling of' JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1 NO.9, 19920507, PP.1173-1178 *
JPN5002003737; WU,C.,ET AL.: '"Stereochemical Influence on the Stability of Radio-Metal Complexes in vivo. Synthesis and Evaluatio' BIOORGANIC & MEDICAL CHEMISTRY VOL.5,NO.10, 1997, PP.1925-1934 *
JPN5002003738; PATHARE,P. M.,ET AL.: '"Synthesis and Radiolabeling of a Biotin-CHX-B Chelate for Bi-213"' JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS VOL.41,NO.7, 1998, PP.595-603 *
JPN5002003739; BRECHBIEL,M. W.,ET AL.: '"An Effective Chelating Agent for Labelling Monoclonal Antibody with 212Bi for alpha-Particle Mediated' JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS NO.17, 19910901, PP.1169-1170 *
JPN5002003740; MCMURRY,T. J.,ET AL.: '"Physical Parameters and Biological Stability of Yttrium(III) Diethylenetriaminepentaacetic Acid Der' JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY VOL.41,NO.18, 19980721, PP.3546-3549 *
JPN5002003741; BRECHBIEL,M. W.,ET AL.: '"Synthesis of 1-(p-Isothiocyanatobenzyl) Derivatives of DTPA and EDTA. Antibody Labelling and Tumour' INORGANIC CHEMISTRY VOL.25,NO.13, 19860618, PP.2772-2781 *

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