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JP2010524887A - 抗菌剤としての含窒素三環式複素環化合物 - Google Patents

抗菌剤としての含窒素三環式複素環化合物 Download PDF

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JP2010524887A
JP2010524887A JP2010503495A JP2010503495A JP2010524887A JP 2010524887 A JP2010524887 A JP 2010524887A JP 2010503495 A JP2010503495 A JP 2010503495A JP 2010503495 A JP2010503495 A JP 2010503495A JP 2010524887 A JP2010524887 A JP 2010524887A
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methyl
fluoro
amino
piperidinyl
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JP2010503495A
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パメラ・ブラウン
スティーブン・ダブス
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

本発明は、三環式含窒素化合物および抗菌剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および結核の治療における使用を含む抗菌剤としてのその使用に関する。
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０４０３５５６９、ＷＯ０４０８９９４７、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６、ＷＯ０６０３８１７２、ＷＯ０６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010524887
 ［式中：
ＤはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｚ１およびＺ２の１つはＮまたはＣＲ１ｃであり、他方は独立してＣＲ１ｃであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
または、Ｚ１およびＺ２の１つがＣＲ１ｃである場合、Ｒ１ｃは：
（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、またはアミノ基が１または２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシム；（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ；（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ；（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルにより置換されているアミノ；アミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−置換（Ｃ１−）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリール−メチルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；ベンジルオキシ；フェニル；ベンジル；単環式ヘテロアリール；または単環式ヘテロアリール−メチルであり；
ここに、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員環であり、Ｒ１ｂにおけるヘテロアリールまたはフェニル環は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；１または２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒になって、下記に定義するＹを形成し；
Ａは基（ｉ）：
Figure 2010524887
 （式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義である：ただし、４位のＲ３はカルボキシ以外である、またはＲ３はオキソであり、ｎは１または２である）
であるか、
または、Ａは基（ｉｉ）：
Figure 2010524887
 （式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり；
または、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１つのＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であって、残りおよびＲ８は水素であるか、あるいは１つのＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであって、残りは水素であり；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を意味する）
であり；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５は、４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ｂ）：
Figure 2010524887
 （ここに、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；から選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより１または２置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを提供する。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの結核を含む細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるために医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
特定の態様において、Ｄ特定の態様において、が特定の態様において、ＯまたはＳである場合、特定の態様において、＊で記した炭素原子の立体化学は特定の態様において、（Ｒ）である。他の特定の態様において、Ｄ特定の態様において、がＣＨ２である場合、＊で記した炭素原子の立体化学は特定の態様において、、実施例１６の３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン特定の態様において、エナンチオマー特定の態様において、１と同じ絶対配置を有する。
特定の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲン、例えば特定の態様において、フルオロ、特定の態様において、クロロまたはブロモである。
ある具体例において、ただ１つの基特定の態様において、Ｒ１ａ、特定の態様において、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ特定の態様において、が、水素以外である。
特定の具体例において、特定の態様において、Ｚ１およびＺ２特定の態様において、は両方ともＣＨであり、特定の態様において、Ｒ１ａ特定の態様において、は特定の態様において、フルオロであり、Ｒ１ｂ特定の態様において、は特定の態様において、水素である。
さらなる具体例において、特定の態様において、Ｚ１特定の態様において、はＣＨであり、Ｚ２特定の態様において、はＣＲ１ｃ特定の態様において、であり、ここに特定の態様において、Ｒ１ｃ特定の態様において、は水素以外であり、特に、特定の態様において、Ｒ１ｃ特定の態様において、は特定の態様において、シアノ、特定の態様において、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、特定の態様において、Ｒ１ａ特定の態様において、は特定の態様において、フルオロであり、Ｒ１ｂ特定の態様において、は特定の態様において、水素である。
他の具体例において、Ｚ１特定の態様において、は特定の態様において、ＣＨであり、Ｚ２特定の態様において、は特定の態様において、Ｎであり、特定の態様において、Ｒ１ａ特定の態様において、は特定の態様において、フルオロ、特定の態様において、ブロモ、特定の態様において、シアノまたはメトキシであり、Ｒ１ｂ特定の態様において、は特定の態様において、水素である。
さらなる具体例において、特定の態様において、Ｚ１特定の態様において、は特定の態様において、Ｎであり、Ｚ２特定の態様において、は特定の態様において、ＣＨであり、Ｒ１ａ特定の態様において、は特定の態様において、クロロである。
特定の態様において、特定の態様において、Ｒ２特定の態様において、は特定の態様において、水素である。
Ｒ３の具体的な例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えばＣＨ２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲンであり、特に、フルオロである。最も特別には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらに特別な態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ３は３−位にあり、より具体的には、ＮＲ２基に対してｃｉｓ位にある。
特定の具体例において、Ａは基（ｉａ）であり、ここに、ｎは１であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
より特別には、Ａが３−ヒドロキシピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。
別として、より特別には、Ａが３−ヒドロキシピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。
特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ４はＨまたはＯＨであり、より具体的には、ＯＨはＲ７のｔｒａｎｓにある。さらなる態様において、Ｗ１は結合である。別の態様において、Ｒ７はＨである。さらなる態様において、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ＣＨ２であり、Ｒ７はＨである。Ａが４−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチルである場合、特定の態様において、立体配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。
特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＯであり、Ｒ７はＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２である。
ある具体例において、ＵはＣＨ２である。
ある具体例において、Ｒ５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）であり、特定の具体例において、Ｙ２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、これらの１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮ原子がＸ３に結合している。
別の具体例において、ヘテロサイクリック環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は３〜５個の原子、より特別には４個の原子を有し、少なくとも１つはテロ原子であり、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３（ここに、Ｒ１３は水素以外である）でＸ５に結合し、Ｎを介してＮＨＣＯでＸ３に結合しているか、あるいはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨでＸ３に結合する。特定の態様において、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より特別には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。
環（Ｂ）の例としては置換されていてもよい以下の基が挙げられる：
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフロ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル
Figure 2010524887
 ［→は結合位置である］
（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
Figure 2010524887
 ［→は結合位置である］
（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロールｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−ｅ−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン−３−イル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−イル，６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン、７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン、８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
Figure 2010524887
 ［ここに、Ｒは任意の置換基であり；
→は結合位置である］。
ある具体例において、Ｒ１３は、環（ａ）である場合、Ｈであるか、あるいは環（ｂ）である場合、さらに（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より詳細には、環（ｂ）において、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合Ｒ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合（Ｃ１−４）アルキルである。
さらなる具体例において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらに詳細には、Ｒ１５は水素である。
より詳細には、Ｒ１４は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより詳細には、Ｒ１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も特別には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々Ｈである。
詳細には、Ｒ５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シンノリニル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン−３−イル
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
Figure 2010524887
 ［→は結合位置である］。
特に
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
Figure 2010524887
 ［→は結合位置である］
である。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、適当には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。
本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。
さらには、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを含まなくてはならない。
本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを含む。
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、ＮＲ２およびＲ３の結合部でのエナンチオアマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、および／またはＮ−オキシドの調製方法であって、下記式（ＩＩＡ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること：
Figure 2010524887
 ［式中：
Ｒ２０はＵＲ５またはこれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはこれに変換可能な基であり、ここに、Ｚ１およびＺ２、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
ついで、任意に、または必要に応じて、Ｒ２０およびＲ２’をそれぞれＵＲ５およびＲ２に変換すること、可変基を相互変換することおよび／またはその医薬上許容される塩、またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
反応は、適当な還元剤、例えばシアノボロヒドリドナトリウム（メタノール／クロロホルム／酢酸中）、トリアセトキシボロヒドリドまたは（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドでの還元アルキル化（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）である。アミンが塩酸塩として存在する場合、過剰の酢酸ナトリウムを、反応溶液を緩衝させるために用いるのが好ましい。３Ａモレキュラーシーブをまた、最初のイミン中間体の形成を補助するために用いることができる。式（ＩＩＡ）で示される化合物は、ヘミアセタールとして存在し得る。
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの製造方法であって、式（ＩＩＢ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させ：
Figure 2010524887
 ［Ｗは脱離基であり、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｚ１およびＺ２、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
ついで、所望により、または適宜、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、変換可能な基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
脱離基Ｗは、慣用的な基、例えばメタンスルホニルまたはメチルベンゼンスルホニルであってもよい。反応は、アミンカップリング反応の慣用的な条件下、例えば適当な塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばアセトン、エタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、常温〜８０℃で反応させることを含む。
（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）および（ＩＩＩ）の反応は、式（ＩＩＣ）：
Figure 2010524887
本発明は、さらに、Ｒ２０が水素である式（ＩＩＣ）で示される化合物を提供する。
上記の反応において、有利には、Ｒ２０およびＲ２’の１つはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである。これは当業者に公知のいくつかの方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば、慣用的な酸加水分解（例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、塩酸／ジクロロメタン／メタノール）、または炭酸カリウム／メタノールにより除去することができる。
Ｒ２０が水素である式（ＩＩＣ）で示される遊離アミンは、慣用的な方法、例えば、ＵがＣＯである化合物に関してはアシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでのアミド形成、あるいは、ＵがＣＨ２である場合には、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルＲ５ＣＨ２−ハライドでのアルキル化により、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでのアシル化／還元により、あるいは、慣用的な条件下でのアルデヒドＲ５ＣＨＯでの還元アルキル化（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１）により、ＮＲ２ＵＲ５に変換することができる。適当な条件は、ナトリウムシアノボロヒドリド（メタノール／クロロホルム／酢酸中）または（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドを含む。アミン（ＩＩＩ）が塩酸塩である場合、ついで、酢酸ナトリウムを加えてもよい。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは、別の還元剤である。
必要なＲ５基を含有する適当な試薬は、公知の化合物または公知の化合物と類似の方法で調製することができる（例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０、ＷＯ０８００９７００、ＷＯ２００７０６７５１１およびＥＰ０５５９２８５を参照）。
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、これは、適当なＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルにより、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）で示される遊離アミンとのカップリングの間保護してもよい。保護基は、慣用的な方法、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。
式（ＩＩＡ）で示される化合物は、ＷがＯＨである式（ＩＩＢ）で示される化合物から、慣用的な条件下での酸化により調製することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ２００１を参照）。適当な条件は、ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルのような酸化剤、または超原子価ヨウ素剤、例えばデス−マーティンペルヨウジナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイヨウドキソール−３−（１Ｈ）−オンを含む。
ＷがＯＨである式（ＩＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2010524887
 で示される化合物を、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、またはイッテルビウムトリフラートと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、またはそれらの混合物中で処理することにより調製することができる。得られたアルコールを、メタンスルホン酸または他の活性化剤で処理することにより活性化する。ＤがＯまたはＳである式（ＩＶ）で示される化合物は、下記ように調製することができる：
Figure 2010524887
アルコールまたはチオール（Ｖ）を、Ｒ’’が脱離基、例えばハロ、４−メチルベンゼンスルホネートまたは３−ニトロベンゼンスルホネートであるエポキシド（ＶＩ）と、慣用的な条件下で反応させる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。適当な条件は、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ中を含む。Ｚ１およびＺ２が両方ＣＨである場合において、（Ｖ）の（ＶＩ）でのアルキル化は、（ＩＶ）を介して、（ＩＶ）を単離することなく、直接（ＩＩＢ）に進行する。エポキシド（ＶＩ）は、ラセミ体または光学活性体であってもよい。（ＶＩ）が光学活性体である場合、これは、光学活性な（ＩＶ）、したがって、（ＩＩＢ）である。
ＤがＣＨ２である式（ＩＶ）で示される化合物は下記のように調製することができる：
Figure 2010524887
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、Ｒ’’’がアルキル基である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に、アルケンのアリール化の慣用的なパラジウム−触媒法により変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。（ＶＩＩ）とアクリル酸のＲ’’’エステルとの反応に適当な試薬は、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、塩基、例えばジシクロヘキシルメチルアミンの存在下、高温、適当には７０℃での、パラジウム触媒トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む。式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、慣用的な条件下で、式（ＩＸ）で示される化合物に変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。適当な条件は、常圧下、触媒、適当な溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは１，４−ジオキサン中の、例えば５％Ｐｄ／Ｃでの水素化を含む。式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）で示される化合物に、慣用的な条件下での反応により変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。適当な条件は、ヒドリド還元剤、例えば適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを含む。式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＸＩ）で示される化合物に、慣用的な条件下での酸化により酸化することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ２００１を参照）。適当な条件は、ＤＭＳＯおよび塩化オキサリルに基づく酸化剤、または超原子価ヨウ素剤、例えばデス−マーティンペルヨウジナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨウドキソール−３−（１Ｈ）−オン）を含み、またはＩＢＸとして知られている酸化剤（２−ヨウドキシ安息香酸の環状互変異性体）を含む（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ１９８３，４８，４１５５−４１５６）。式（ＸＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物（Ｄ＝ＣＨ２）に、標準的な方法によりジメチルスルホキソニウムメチリドで酸化することにより変換することができる（例えば、Ａ．Ｗ，Ｂｅｃｋら、Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ １，１９９０，６８９）。
別法として、式（ＩＩＣ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物に、式（ＩＩＩ）で示されるアミンと、溶媒、例えばアセトニトリル、またはＤＭＦ中、５０−１３０℃で加熱することにより変換することができる。式（ＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩＣ）で示される化合物に、無水メタンスルホン酸で、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン中、４０−１００℃で、塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミンで処理することにより変換することができる。
Figure 2010524887
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は慣用的である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の他の部分に影響を与えることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は、慣用的な方法により除去することができる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃ基の相互変換は、慣用的に、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）で示される化合物において行うことができる。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒにより、Ｒ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換することができる。ハライドのような脱離基を有する適当なアルキル誘導体を有するヒドロキシ基のアルキル化により、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換アルコキシを得る。Ｒ１ａハロゲンは、金属触媒カップリング反応を用いる、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３），１５，２４２８−２４３９およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９に記載のように銅を用いる慣用的な手段により、他のＲ１ａ、例えば、ヒドロキシ、アルキルチオール（チオールを介して）およびアミノに変換することができる。Ｒ１ａフルオロは、適当な溶媒、例えばメタノールおよび所望によりジクロロメタン中のナトリウムメトキシドで処理することにより、メトキシに変換することができる。Ｒ１ａまたはＲ１ｂハロ、例えばブロモは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（Ｉ）で処理することにより、シアノに変換することができる。Ｒ１ａまたはＲ１ｂカルボキシは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂシアノの慣用的な加水分解により得ることができ、カルボキシは、慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換することができる。
式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は公知であり、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２０４０４７４、ＷＯ０２０７２５７２、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ０６１３４３７８およびＷＯ０６１３７４８５と類似の方法により調製することができる。式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示される化合物の調製に関するさらなる詳細は実施例において見ることができる。
ＤがＯであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである、式（Ｖ）で示される化合物は、以下のように調製することができる：
Figure 2010524887
エノール−エーテル（ＸＩＶ）は、アリール−ハライド（ＸＩＩ）から、Ｓｔｉｌｌｅカップリングを介して、適当なアルコキシビニルスタンナン、例えば（ＸＩＩＩ）を用いて（Ｄｈａｒら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４，２０９１）またはＨｅｃｋカップリングを介して得ることができる（Ｘｕら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，２００２，１８７，１８９）。（ＸＩＶ）を、求電子フッ化剤、例えばＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ビス（テトラフルオロボレート］で処理して、フルオロケトン（ＸＶ）を得る。ケトン（ＸＶ）は、試薬、例えばＢｒｅｄｅｒｅｃｋまたはＥｍｍｏｎｓ試薬等により、エナミノ−ケトン（ＸＶＩ）に変換することができる（例えば、Ｗａｓｓｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３５７３を参照）。ニトロケトン（ＸＶＩ）を鉄で還元することにより、対応するアミン（ＸＶＩＩ）を得、これを酸で処理して環化して、ヒドロキシナフチリジン（Ｖ）を得る。ニトロ基を還元するための多くの別の方法が知られている（参考として、ＲｙｌａｎｄｅｒＰ．Ｎ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：ＮＹ：１９８５）。他の方法に関しては、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，１５５２を参照。ヒドロキシ誘導体（Ｖ）は、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中ＰＢｒ３のようなブロモ化剤を用いることにより、ブロモ誘導体（ＶＩＩ）に変換することができる。
Ｚ１およびＺ２が両方ともＣである場合、式（ＶＩＩ）で示されるブロモキノリンは以下のように調製することができる：
Figure 2010524887
アニリン（ＸＶＩＩＩ）は、シンナミド（ＸＩＸ）に変換することができ、これを塩化アルミニウムで環化して（フェニル基の喪失を伴う−Ｍ．Ｃ．Ｅｌｌｉｏｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２２），５４０５−５４１７（２００４），Ｓ．Ｒ．Ｉｎｇｌｉｓら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，５，８９８−９００（２００４）またはＣｏｔｔｅｔ，Ｆ．；Ｍａｒｕｌｌ，Ｍ．；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｏ．；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，ＭＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），８，１５５９）（ＸＸ）を得る。キノロン（ＸＸ）を、慣用的な条件、例えば、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンまたはヨウドメタンを、炭酸カリウムのような塩基の存在下で用いることにより、（ＶＩＩ）にアルキル化することができる。
式（ＩＩＩ）ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’で示される化合物は公知の化合物であり、または公知の化合物と類似の方法で調製することができる、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００を参照。
式（Ｉ）で示される化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。
本発明による抗菌化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与のために処方することができ、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。
組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。
また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。
座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。
非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。
化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）を含むグラム陽性生物に対して評価された。
さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性生物に対して評価された。
レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株は培養液微量希釈の改良されたＣＬＳＩ手法を用いて試験した。このアッセイのため、化合物を濃度範囲が０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの一連の二重の希釈液で試験した。各々の試験で接種する分離株は、緩衝化酵母ブロスで調製し、比重をマクファーランド標準液の０．５と同等に調整した。植菌後、マイクロタイタープレートを３７℃、７２時間培養した。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
本明細書に同定された実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩または遊離塩基形態で試験した。特記しない限り、列挙された実施例は、＜１６μｇ／ｍｌで列挙した生物に対して活性を示さなかった実施例８８および９７を除いて、上記の少なくとも１つの生物の株に対して、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。すべての上記した生物の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。ただし、プロテウス・ミラビリスの株については、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦８μｇ／ｍｌを有し、シュードモナス・アエルギノサについては、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦１６μｇ／ｍｌを有していた。
マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地に加えた（Ｌｉｎｅｓ Ａ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏ ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｒｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。
接種菌を約１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、Ｍｉｌｋ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４Ｙ ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。
実施例２、７、１０、２０、２２、２８、３０、３１、３７、４３、４８、５０、５２、５４、５６、５７、６７、８２および９４〜９６を、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例２０、２８、３０、３７、４３、４８、５０、５２、５４、６７および８２は、ＭＩＣ値２．８μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例２８、３７、４３、５２、５４、６７および８２は、ＭＩＣ値１．０μｇ／ｍｌ以下を示した。
実施例および実験例
一般
実施例における略語：
ＲＴ＝室温
Ｓ．Ｔ．Ｐ＝常温常圧
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間を意味する）。
ある種の試薬もまた、本明細書において省略される。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味する。ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルを意味する。グリシジルノシレートはグリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネートを意味する。ＮＢＳはＮ−ブロモスクシニミドを意味する。ＩＢＸは２−ヨウドオキシ安息香酸を意味する。ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ，Ｎ’ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを意味する。ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンを意味する。（Ｓ）−（−）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰはＳ−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味する。ＭｅＣＮはアセトニトリル，ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（Ａｉｒ ＰｒｏｄｕｃｔｓおよびＣｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ）は１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を意味する。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率で示す。ＮＭＲデータの略号は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、Ｈｅｒｔｚで測定したＮＭＲカップリング定数を意味する。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。すべての温度は摂氏で報告する。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミロース トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメートでコートされた分取カラム（５ｕｍ粒度 ＡＤ−Ｈ，２１×２５０ｍｍ；２０ｕｍ粒度ＡＤ，１０１．６×２５０ｍｍ）用のシリカ；アミロース トリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート］（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＳＡ）でコートされた２０ｕｍ粒度ＡＳ−Ｈ，２０×２５０ｍｍを含む。測定した保持時間は、クロマトグラフィー法の正確な条件に依存する。下記実施例において示される場合、溶出の順番を示す。
ＳＰＥは、Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＵＫが製造している、クロマトグラフィー用のシリカゲルのカラムを意味する。
ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ、ＵＳＡから提供される、強カチオンイオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含むイオン交換カラムを意味する。
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ナトリウム、ボロヒドリドナトリウムを含む水素化金属に関する反応は、アルゴン雰囲気下または他の不活性ガス雰囲気下で行った。
当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。
実施例１ ３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
２−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．２９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（５．７５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、ついで、水（１５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、０℃に冷却した。シンナモイルクロライド（４．６３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、ついで、混合物をさらに２時間撹拌した。この後、反応混合物を氷／水に注ぎ、得られた沈殿を回収し、乾燥して、白色固体（８．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０／３２２（ＭＨ）＋
（ｂ）８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）中クロロベンゼン（４０ｍｌ）の撹拌溶液に、塩化アルミニウム（２０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を約５分にわたって加えた。ついで、混合物を１２０℃に１．５時間加熱し、約５０℃に冷却し、氷にゆっくりと加えた。桃色油／固体を分離し、混合物を一晩静置した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、赤茶色の固体を得（４．９ｇ）、この大部分が標題化合物であった。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、桃色固体（２．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４２／２４４（ＭＨ）＋
（ｃ）８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン
８−ブロモ−７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ついで、ヨウ化メチル（１．０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機相を単離し、乾燥し、濃縮して、暗色固体を得た（２．１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（ＭＨ）＋
（ｄ）ブチル （２Ｅ）−３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）キノリン（５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ｎ−アクリル酸ブチル（２．８ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中ジシクロヘキシルメチルアミン（４．６ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）で処理し、常圧アルゴンで脱気した。トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＫ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＫ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水および酢酸エチル間で分配した（２×１５０ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、４０−６０石油エーテル中０−３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油として得た（４．１５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（２Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６Ｈｚ）
（ｅ）ブチル ３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート
ブチル （２Ｅ）−３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−２−プロパノエート（３．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、１気圧の水素雰囲気下、５％炭素担持パラジウム（５ｇ）で６時間室温で水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を油として得た（３．１５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），１．２１−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０９（５Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．４９−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）
（ｆ）３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール
ブチル ３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパノエート（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムＴＨＦ（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０−５℃で、１０分にわたって加えた。混合物を室温に加温し、ついで、２日間撹拌した。水（６．４ｍＬ）および２．０Ｍ水酸化ナトリウム（３．８ｍＬ）の混合物を滴下し、ついで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および硫酸ナトリウムを加えた。ついで、混合物を濾過し、固体をさらにジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を油として得た（２．５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．５１−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）
（ｇ）３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパナール
３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］−１−プロパノール（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中に溶解し、ＩＢＸ（Ｄ．Ｂ．Ｄｅｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ１９８３，４８，４１５５−４１５６）（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物を４０℃で６時間加熱し、ついで、室温でさらに１８時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。残渣を、２５％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油として得た（２．４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７９−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）
（ｈ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［２−（２−オキシラニル）エチル］キノリン
トリメチルスルホキソニウムヨウダイド（２．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、０−５℃で、水素化ナトリウム（６０％の油中分散液）（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。３−［７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリニル］プロパナール（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を３時間撹拌し、室温に加温した。ついで、混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）間で分配し、有機層を分離し、ついで、さらに水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。２５％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を油として得た（１．０４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８３−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．５１−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）
（ｉ）１０−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［２−（２−オキシラニル）エチル］キノリン（５．７６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（１．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌し、ついで、４０℃で１．５時間撹拌した。さらに、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート（２．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ついで、混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させて、乾燥した。０−１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物をイッテルビウム（４．０ｇ）との複合体として得た（３．５ｇ）。この物質をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この混合物を小容量に濃縮して、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を１０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た（２．２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．９１（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．３９（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）
（ｊ）１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−カルボアルデヒド
１０−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（２．２ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン（４．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温で１８時間撹拌した。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２０ｍＬ）を加え、混合物を分離漏斗に移し、１０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を含有する混合物を黄色油として得た（２．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋，１００％）
（ｋ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［（１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−カルボアルデヒド（０．２６５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸（４滴）中混合物を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。さらに酢酸（５滴）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を油として得た（０．３９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋，１００％）
（ｌ）３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
１，１−ジメチルエチル ｛１−［（１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．３９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液および１０％メタノール／ＤＣＭメタノール／ＤＣＭ間で分配した（３×３０ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭ中０−２０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色油として得た（０．１７９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋，８５％）
（ｍ）標題化合物
３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ））（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５滴）中混合物を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５日間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂を１：１ＤＣＭ／メタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液および洗浄液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１２％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０５２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−２．８８（１４Ｈ，ｍ），２．９３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．２２−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．２９−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋，１００％）
メタノール中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥して、白色固体を得ることにより二塩酸塩に変換した。
実施例２ １０−フルオロ−３−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 ３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４ 実施例６１を参照）（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）ｎクロロホルム（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５滴）の混合物を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５日間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂を１：１ＤＣＭ／メタノールで洗浄し（２×２０ｍＬ）、合した濾液および洗浄液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１２％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより標題化合物を遊離塩基として得た（０．０５１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３−２．８７（１４Ｈ，ｍ），２．９３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ）７．２９−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋，１００％）
メタノール中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥して、白色固体を得ることにより、二塩酸塩に変換した。
実施例３ ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これを、Ｋａｓｎａｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９４），１３（１−３），４５９−７９に記載の方法をわずかに改変することにより調製した。
硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。反応物を２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇ無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌ水に置き換えた。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、合したバッチとして減圧下で乾燥して、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
固体を２つのバッチでオキシ塩化リン（２ｘ２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタン中に再び溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（３００ｇ）（溶出液としてＤＣＭ）に付して、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％不純物、ブロモ−ジクロロピリダジン）の異性体を示した。）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４／１８５／１８６（ＭＨ＋），トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋），ブロモ−ジクロロピリダジン
（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、約０℃（氷浴冷却）で、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、５．９ｇ）で４０分にわたって処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を滴下し、さらに乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を（１／３容量）に濃縮し、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５×）および酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し（×３）、減圧オーブン中一晩４０℃で乾燥し、いくつかのブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する白色固体（２５．５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５５／７（ＭＨ＋），ブロモ−誘導体
（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
ブロモ−誘導体を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中混合物を、水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌し、ついで、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を湿った１，４−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、ついで、５Ｍ塩酸でｐＨ８に調節し、蒸発させて、乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色固体（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有する）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７３／５（ＣｌＭＨ＋）；２１７／９（ＢｒＭＨ＋）
（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（×５）。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（５００ｇ）に付して、生成物（６．４３ｇ、５０％）；［また、純粋でないいくつかのフラクション（１．８ｇ）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）
（ｅ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を、氷中で冷却し、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温し、７時間撹拌後、混合物を蒸発させて乾燥し、１，４−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて、一晩乾燥し、ついで、シリカカラム（４００ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィークロロホルムに付して、白色固体を得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）
（ｆ）標題化合物
３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５滴）中混合物を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５日間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂を１：１ＤＣＭ／メタノールで洗浄し（２×２０ｍＬ）、合した濾液および洗浄液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１２％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０４５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４−２．８３（１２Ｈ，ｍ），２．９３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ）７．３１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋，６０％）
二塩酸塩
実施例４ ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３，４，６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を、０℃（氷浴冷却）で、２−メルカプトエタノール（８．３３ｍｌ）で５分間処理した。添加が完了した後、混合物を室温にて７２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンと撹拌し、固体を回収し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥し（２２．９ｇ）を得た。合した水性および有機フラクションを蒸発させて半分の容量にし、さらに固体を得、これを上記のように洗浄し、乾燥した（５．０ｇ）。合わせた固体（２７．９ｇ；９１％）は、ＮＭＲによるといくつかのブロモ−アナログ（５−１０％）を含有していた。
（ｂ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（減圧下５０℃で予め乾燥した）の乾燥１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を水素化リチウム（３ｇ）で処理し、１０５〜１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。溶液を５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を加え、混合物をジクロロメタンで４回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１．６１ｇ）を得た（約１０％のブロモ種を得た）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８９／９１（ＣｌＭＨ＋）；２３３／５（ＢｒＭＨ＋）
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．２３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）（主にクロロ−化合物）
（ｃ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１．０ｇ）のジメトキシエタン（２５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（０．８ｇ）および水（３．７ｍｌ）を加えた。混合物を１０５℃で一晩加熱した。さらに、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（０．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、加熱を２４時間続けた。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し（４×）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサン、で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（７０ｇ）に付して、固体（０．５６ｇ）を得た（８７％純度、ＬＣ−ＭＳ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）
（ｄ）６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水中溶液（２０ｍｌ／５ｍｌ）を、四酸化オスミウム（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．０８ｇ）の水溶液で処理し、氷浴で撹拌し、ついで、室温に加温した。２．５時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、１，４−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発させて、乾燥し、シリカカラム（５０ｇ）に加え、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（１１６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）
（ｅ）標題化合物
３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および酢酸（５滴）中混合物を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５日間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂を１：１ＤＣＭ／メタノールで洗浄し（２×２０ｍＬ）、合した濾液および洗浄液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１２％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得た（０．０３３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．３３−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．６１−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）７．３０−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，７０％）
二塩酸塩
実施例５ ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンエナンチオマー１モノ安息香酸塩および
実施例６ ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンエナンチオマー２モノ安息香酸塩
Figure 2010524887
 ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（１．９３ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（複数回注入）（Ｃｈｉｒａｌｐａｃ ＡＳ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ）およびメタノール中０．１％イソプロピルアミン移動相）を用いて別個のエナンチオマーに分割した。溶出液を蒸発させた後、エナンチオマー１を淡黄色泡沫体（０．８３ｇ）として、１０．８分の保持時間で得、エナンチオマー２を淡色泡沫体（０．８４ｇ）として１４分の保持時間で得た。ついで、これらをモノ安息香酸塩に変換して標題化合物を得た。
実施例７ （６Ｒ）−３−ブロモ−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）３−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール
６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（調製方法に関しては、ＧＢ特許１１４７７６０、１９６５）（１７．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５００ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシニミド（１７．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。黄色沈殿が観察され、反応混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して２０ｍｌの容量にした。この混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した（激しく発泡した）。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、室温にて１８時間、ついで、５０℃で４時間撹拌した。生成物を淡黄色固体として得た（２３．０２ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２５７，２５９（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）７−ブロモ−２−メトキシ−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝−１，５−ナフチリジン
３−ブロモ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−オール（７．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．１４ｇ）、ついで、Ｓ−（＋）−グリシジルノシレート（９．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１５０ｍｌ）および酢酸エチル （１５０ｍｌ）間で分配した。水相を酢酸エチル （２×１５０ｍｌ）で抽出し、合した水相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、４０−６０石油エーテル中０−５０％２Ｍ酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（２．９２ｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１１，３１３（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）（６Ｒ）−３−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
７−ブロモ−２−メトキシ−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝−１，５−ナフチリジン（２．９４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）およびＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶解した。溶液をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（５．７８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配し、水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して小容量（３０ｍｌ）にした。白色沈殿が形成され、これを濾過により回収し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た（１．６５ｇ、５８％）。濾液を、シリカゲルのカラムに適用し、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出して、さらに所望の生成物のクロップを得た（０．６１ｇ、２２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２９７，２９９（ＭＨ＋，１００％）
物質を熱メタノールから結晶化した。Ｘ−線結晶解析により、立体中心で（Ｒ）配置を有することを確認した。
（ｄ）［（６Ｓ）−３−ブロモ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート
（６Ｒ）−３−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（５４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、氷水浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１７ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。いずれの層にも溶解しない白色沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、所望のメシレートを白色固体として得た（２６５ｍｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５，３７７（ＭＨ＋，１００％）
さらなるクロップを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、有機層を蒸発させることにより得た。
（ｅ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−ブロモ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（６Ｓ）−３−ブロモ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（２３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍｌ）中に溶解し、乾燥ピリジン（０．０６ｍｌ、２．０当量）および１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（２６０ｍｇ、２．０当量）で処理した。混合物を７０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル （２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−７％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物−含有フラクションを合し、蒸発させて、白色固体（１３４ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４７９，４８１（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−ブロモ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて、白色固体を得た（１４７ｍｇ、水和二塩酸塩であると推定される）。これをメタノール（５ｍＬ）、および酢酸（０．０５ｍｌ）中に溶解し、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて４０分撹拌した後、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１５％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の油の遊離塩基として得た（１００ｍｇ、６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．４，１１．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．８，１２．４Ｈｚ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．８Ｈｚ），４．２６−４．２８（２Ｈ，ｍ）４．３１−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．９０−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ，），８．５０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ５３０，５３２（ＭＨ＋，６０％）
標題化合物の遊離塩基（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（０．８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、得られた混合物を蒸発させて乾燥して、二ＨＣｌ塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ５３０，５３２（ＭＨ＋，４０％）
実施例８ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
Figure 2010524887
 （ａ）２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン
Ｎ２雰囲気下、２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（６００ｇ、３．１８ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４２００ｍｌ、７ｖｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３．５ｇ、４７７ｍｍｏｌ、０．０１５当量）を充填した。黄色懸濁液を６５℃に加熱し、（１−エトキシビニル）−トリブチル−スタンナン（１１８２ｍｌ、１２６４ｇ、３．５０ｍｏｌ、１．１当量）を２時間にわたって滴下し、滴下速度により約６５℃に温度を維持した。得られた褐色懸濁液を６５℃で４時間撹拌し、一晩撹拌しながら室温に冷却した。反応混合物を１０％ＫＦ水溶液（３６００ｍｌ、６ｖｏｌ）で激しく撹拌しながらクエンチし、１時間撹拌した。得られた固体を減圧濾過により除去し、ＭｅＣＮで洗浄した（７×１０００ｍｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させて、５容量（３０００ｍｌ）にした。それをグラスマイクロファイバーで濾過し、小容量の固体を除去し、ＭｅＣＮ（１８００ｍｌ、３ｖｏｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（３６００ｍｌ、６ｖｏｌ）を加え、容量を３容量（１８００ｍｌ）に減少させた。ＥｔＯＡｃ（３６００ｍｌ）を加え、容量を３容量（１８００ｍｌ）に減少させた。シクロヘキサン（３６００ｍｌ、６ｖｏｌ）を加え、容量を５容量（３０００ｍｌ）に減少させた。シクロヘキサン（２４００ｍｌ、４ｖｏｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。固体を減圧濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン、１：８（４２００ｍｌ、７ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を３容量（１８００ｍｌ）に減少させた。シクロヘキサン（２４００ｍｌ、４ｖｏｌ）を加え、容量を３容量（１８００ｍｌ）に減少させた。シクロヘキサン（３６００ｍｌ、６ｖｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ、１ｖｏｌ）およびシリカゲル（６００ｇ、１ｗｔ）を加え、１．５時間撹拌した。固体を減圧濾過で除去し、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン、１：８（４２００ｍｌ、７ｖｏｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて乾燥した。ＭｅＣＮ（２０００ｍｌ）を加え、蒸発させて、標題化合物を橙色油として得た（９３％収率）。
（ｂ）２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］エタノン
Ｎ２雰囲気下、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１２８６．４ｇ、３．６３ｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（２０６０ｍｌ）および水（８２０ｍｌ）を充填した。２−［１−（エチルオキシ）エテニル］−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（７０８．０ｇ、３．１６ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４１６ｍｌ）中溶液を、白色懸濁液に、氷／水浴を用いて温度＜１５℃を維持して、１．５時間にわたって滴下した。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）はすべての出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２１４０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。容量をロータリーエバポレーションにより３２５０ｍｌにまで減少させた。得られた黄色懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（４４００ｍｌ）および水（７２０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、水（１０００ｍｌ）およびブライン（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し（４００ｇ）、濾過し、蒸発させた。ＭｅＣＮ（１０００ｍｌ）を加え、蒸発させて、標題化合物を橙色油として得、これを静置してゆっくりと固体化した（９７．２％）。
（ｃ）３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］−２−プロパン−１−オン
２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］エタノン（６５７．０ｇ、３．０７ｍｏｌ）のトルエン（２７００ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で４時間撹拌した。生成物は約１時間後に沈殿した。シクロヘキサン（２０００ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間にわたってゆっくりと冷却し、ついで、＜５℃に氷水を用いて冷却した。固体を減圧濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン、１：１（３×１０００ｍｌ）で洗浄した。標題化合物を黄色固体として得、これを減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥した（収率６９．８％）。
（ｄ）３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（ＯｎｙｘＥＷ４１２、ＥＷ４３４）
５％Ｐｄ／Ｃ、５８．２％水（２７４．４ｇ、１１４．７ｇ、アクティブインプット、１０ｗｔ％）をＤＭＦ（１０００ｍｌ）中で撹拌し、２０Ｌのナス型フラスコに加え、これを４０℃に加温した。３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−１−［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］−２−プロパン−１−オン（１１４６．７ｇ、４．２６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０５００ｍｌ）中に溶解し、４０℃に加温し、チャージし、反応混合物を、４５〜５０℃でＨ２雰囲気下１５ｐｓｉで３時間撹拌した。ＨＰＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を６０℃に加温した。ＤＭＦ（１８００ｍｌ）を５０℃に加温し、加圧フィルターに加えた。熱反応混合物を、窒素雰囲気下、加圧フィルターに１５ｐｓｉで通し、触媒を除去した。容器を熱ＤＭＦ（２×１５００ｍｌ）で洗浄し、ＤＭＦの総容量を１６容量にした。生成物、１−［３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロパン−１−オンは単離せず、直接次の工程に用いた。
（２Ｚ）−１−［３−アミノ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−２−プロパン−１−オンのＤＭＦ中溶液（５５００ｍｌ、２６４．６ｇアミン含有、１．１０ｍｏｌ）を氷／水浴を用いて５℃に冷却した。６ＮのＨＣｌ（１８４ｍｌ、１．１０ｍｏｌ、１当量）を反応混合物に３０分にわたって加え、ゆっくりと発熱させ、温度を＜１０℃に保持した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。各々のバッチの容量を、５０℃でのロータリーエバポレーションにより２０００ｍｌに減少させた。黄色懸濁液を、フランジフラスコに移し、氷／水浴を用いて１０℃に冷却した。水（４０００ｍｌ）を３０分にわたってゆっくりと桑うぇ、温度を＜１５℃に維持した。反応混合物を１時間にわたって激しく撹拌した。固体を減圧濾過により回収し、水（３０００ｍｌ）、ついで、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン、１：１（３×２０００ｍｌ）で洗浄した。標題化合物を淡褐色固体として得、減圧オーブン中５０℃で４日間乾燥した（７６．９％収率）。
（ｅ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝−１，５−ナフチリジン
３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（５．８２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＳ−（＋）グリシジルノシレート（９．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、実施例７（ｂ）に記載の一般的な条件下で反応させた。同様の条件で、処理しクロマトグラフィーに付した後、所望の化合物を白色固体として得た（４．５８ｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）（６Ｒ）−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝−１，５−ナフチリジン（４９５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｃ）に記載の一般的な条件下で処理した。室温にて一晩撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理し、混合物２０分間撹拌した。層を分離し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、２０ｍｌ）を水相に加えた。ついで、水相をジクロロメタン中１０％メタノールで３回抽出した（合計１００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムに適用し、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出して、所望の生成物を白色固体として得た（３２３ｍｇ、６９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋，１００％）
（ｇ）［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート
（６Ｒ）−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例７（ｄ）に記載の一般的な条件下でメシレートに変換した。生成物を白色固体として得、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋，１００％）
（ｈ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌを含有）を、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（４００ｍｇ、２．０当量）と、実施例７（ｅ）の一般的な条件下で反応させた。処理後、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、灰白色固体を得た（２６１ｍｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｅ）（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１．５１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で、１０分にわたって処理した。室温にて３０分撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させて、白色流動性固体（１．８８ｇ＞１００％）を得た。これは水和した二塩酸塩であると推定される。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｉ）標題化合物
（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（２．９８ｇ、５．５６ｍｍｏｌの推定二塩酸塩を含有）を、酢酸（０．２ｍｌ）を含有するメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（１．３６ｇ、３．０当量）、ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（９１８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８、実施例１９（ｄ）を参照）で処理した。室温にて４０分間撹拌した後、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（５．５６ｇ、４．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１５％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を遊離塩基として得、白色泡沫体として得た（１．６９ｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．４，１１．６Ｈｚ），２．４２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８，１１．２Ｈｚ），４．２７−４．２９（２Ｈ，ｍ）４．３３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９２−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ，），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）
実施例９ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン塩酸塩
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン遊離塩基（１．６９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（３．６ｍｌ、１．０当量）で処理した。得られた混合物を蒸発させて、乾燥し、ついで、ジエチルエーテルから２回蒸発させて、塩酸塩を淡桃色固体として得た（１．４７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，４０％）
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ、１００％エタノールで溶出）は、＞９８％ｅｅを示した。
実施例１０ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン遊離塩基（６４ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（２当量）で処理した。溶液を蒸発させて、二塩酸塩を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，４０％）。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ、１００％エタノールで溶出）は、＞９９．８％ｅｅを示した。
実施例１１ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン ベンゾエート
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン遊離塩基（９８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、安息香酸（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、安息香酸塩を白色泡沫体として得た（１．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，１００％）
実施例１２ （３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）７−フルオロ−２−メトキシ−８−キノリノール
８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシキノリン（調製に関しては、実施例１（ｃ）を参照）（０．５１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液を−７８℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．７６ｍｌ、２．２当量）の溶液を、シリンジで滴下した。５分後、反応混合物をトリ−イソプロピルボレート（１．０２ｍｌ、２．２当量）を滴下して処理し、混合物を室温に３０分にわたって滴下した。混合物を０℃に冷却し、過酸化水素溶液（３５％ｗ／ｗ、１．４ｍｌ５当量）で処理し、混合物を０℃で１５分間、ついで、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ついで、ジクロロメタンで２回抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油を得た。これを、４０−６０石油エーテル中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、白色固体を得た（２５０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ１９４（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）（３Ｒ）−１０−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン
７−フルオロ−２−メトキシ−８−キノリノール（１．２ｇｍ、６．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（２４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。Ｓ−（＋）−グリシジルノシレート（１．９３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させた。ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）［（３Ｓ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチルメタンスルホネート
（３Ｒ）−１０−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン（１．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．９７ｍｌ）で処理し、氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．５３ｍｌ）を加え、氷浴を除去し、反応物を室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、淡黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（３Ｒ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（３Ｓ）−１０−ジフルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチルメタンスルホネート（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（０．９２ｍｌ）、ついで、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（２．３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下一晩７０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋，１００％）
（ｅ）（３Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（３Ｒ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解した。１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．７５ｍｌ．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。さらに４当量の１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、反応物をさらに２０分間撹拌した。過剰の酸を減圧下で除去し、固体を減圧下で乾燥した。遊離塩基をＨＣｌ塩を少量のジクロロメタンに溶解することにより遊離した。メタノール中２Ｍメタノール性アンモニア（２５ｍｌ）を加えた。溶液を濃縮し、ついで、ジクロロメタン中１０％メタノールおよび水間で分配し、炭酸カリウムで飽和し、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）標題化合物
（３Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．２９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（（０．１５２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、酢酸（０．２５ｍｌ）で処理した。これを（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．９２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えて処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．２１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．００−４．４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．９５−４．９９（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋，１００％）
遊離塩基をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（１．３４ｍｌ、３当量）を滴下し、溶液減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例１３ エチル （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロパノエート
Figure 2010524887
 （ａ）５−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリノール
７−フルオロ−２−メトキシ−８−キノリノール（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＮＢＳ（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１．５時間撹拌し、ついで、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（２０ｇ ＳＰＥ、１：１ジクロロメタン／ヘキサンで溶出）に付して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．２８ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２／２７４［ＭＨ］＋
（ｂ）エチル （２Ｅ）−３−［７−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）−５−キノリニル］−２−プロパノエート
５−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−キノリノール（６．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中溶液に、アクリル酸エチル （２．７５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ついで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２６ｇ）およびジシクロヘキシルメチルアミン（５．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンを用いて脱気し、ついで、７０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよびブライン間で分配した。シリカのクロマトグラフィー（１００ｇ ＳＰＥ、１：１ジクロロメタン／ヘキサン〜１００％ジクロロメタンで勾配溶出）に付して標題化合物を得た（４．８ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２［ＭＨ］＋
（ｃ）エチル （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−１０−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロパノエート
エチル （２Ｅ）−３−［７−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−（メチルオキシ）−５−キノリニル］−２−プロパノエート（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．１６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６０％パラフィン中分散液）を加えた。５分後、（Ｓ）−グリシジルノシレート（１．０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２８時間撹拌し、ついで、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、油を得た。シリカのクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＰＥ、ジクロロメタン〜１：１ジクロロメタン／酢酸エチルで勾配溶出）に付して、標題化合物を得た（０．６５ｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｍ）
（ｄ）エチル （２Ｅ）−３−（（３Ｓ）−１０−フルオロ−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル）−２−プロパノエート
エチル （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−１０−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロパノエート（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）、ついで、メタンスルホニルクロライド（０．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．６６ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２［ＭＨ］＋
（ｅ）エチル （２Ｅ）−３−（（３Ｒ）−３−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル）−２−プロパノエート）
エチル （２Ｅ）−３−（（３Ｓ）−１０−フルオロ−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル）−２−プロパノエート（０．６６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中に懸濁させ、１，１−ジメチルエチル−４−ピペリジニルカルバメート（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱し、ついで、冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカのクロマトグラフィー（５０ｇ ＳＰＥ、ジクロロメタン／酢酸エチル１：０〜１：２での勾配溶出）に付して、標題化合物を淡黄色油として得た（０．１６ｇ、１９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６［ＭＨ］＋
（ｆ）エチル （２Ｅ）−３−｛（３Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル｝−２−プロパノエート二塩酸塩
エチル （２Ｅ）−３−（（３Ｒ）−３−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル）−２−プロパノエート（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（３ｍｌ、４Ｍ溶液）を加えた。溶液を２時間撹拌し、ついで、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４［Ｍ−３１］＋
（ｇ）標題化合物
エチル （２Ｅ）−３−｛（３Ｒ）−３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル｝−２−プロパノエート二塩酸塩（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）を、得られた溶液に加え、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌し、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を７２時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ついで、ブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥し、濃縮して油を得た。シリカのクロマトグラフィー（５ｇ ＳＰＥ、ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール９５：５での勾配）に付して、標題化合物を油として得、これをエーテル下でトリチュレートして、生成物を白色固体として得た（０．１４ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６５［ＭＨ］＋
実施例１４ （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロペン酸
Figure 2010524887
 エチル （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロパノエート（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．０３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を加えた。溶液を４時間撹拌し、ついで、濃縮し、残渣を水に溶解し、塩酸（２Ｍ）で約ｐＨ６に酸性化し、これにより沈殿が形成し、濾過した。沈殿を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．０７６ｇ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３７［ＭＨ］＋，ｍ／ｚ５３５［Ｍ−Ｈ］
実施例１５ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）ブチル （２Ｅ）−３−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロパノエート
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照）（１５．０４ｇ５８．５ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（１３５ｍｌ）中に溶解し、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５３６ｇ、１ｍｏｌ％）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．５９８ｇ、２ｍｏｌｅ％）で処理した。反応混合物を減圧、アルゴン置換を数回行い脱気した。アクリル酸ブチル（８．３９ｍｌ５８．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルメチルアミン（１３．７５ｍｌ６４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を褐色油として得た（１３．５８ｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．２８−４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７Ｈｚ），８．７１−８．７２（１Ｈ，ｍ）
（ｂ）ブチル ３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパノエート
ブチル （２Ｅ）−３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−プロパノエート（４２ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を２つの当量の部分に分け、これをエタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウムペースト（１０ｇ）で処理し、室温、水素１気圧で２４時間水素化した。２つの部分を合し、濾過し、触媒を除去した。濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
（ｃ）３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−プロパノール
ブチル ３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパノエート（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却した。溶液を水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、−７８℃で１５分間撹拌し、０℃に加温し、さらに１５分間撹拌した。混合物を水（４ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ溶液（７ｍｌ）、ついで、水（８ｍｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。無水硫酸ナトリウムおよびジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、混合物をさらに３０分撹拌し、濾過し、蒸発させた。これを１．０ｍｍｏｌスケールで調製した反応物からの粗生成物と合し、４０−６０石油エーテル中０−１００％酢酸エチル勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体として得た（２．２ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパナール
３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−プロパノール（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、デス−マーティンペルヨウジナン１．１ｍｍｏｌ、０．４７ｇ）を加え、反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１５ｍｌ）に注ぎ、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を１ＭのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２１５ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｅ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［２−（２−オキシラニル）エチル］−１，５−ナフチリジン
３−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］プロパナール（２１５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、実施例１（ｈ）の一般的な条件を用いて標題化合物に変換した。４０−６０石油エーテル中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（７５ｍｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２４９（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［２−（２−オキシラニル）エチル］−１，５−ナフチリジン（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．３５当量）で処理した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、さらに５５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートで処理した。撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を水（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加することにより処理し、４０分間撹拌した。生成物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）、ついで、ジクロロメタン中１０％メタノール（４×５０ｍｌ）で洗浄することにより抽出した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（２３８ｍｇ、７２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋，１００％）。
（ｇ）３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−カルボアルデヒド
３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン（４６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にて２０分間撹拌し、ついで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付した。標題化合物を、少量のデス−マーティンを含有する無色油として得た（２６０ｍｇ、＞１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２６５（［Ｍ＋ＭｅＯＨ］＋，１００％），２３２（ＭＨ＋，３０％）。
（ｈ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−カルボアルデヒド（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ含有）をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、実施例１（ｋ）の一般的な条件下で反応させた。処理およびクロマトグラフィー後、ＢＯＣ−保護アミンをジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０−２０％メタノール中２Ｍアンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（９０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋１００％）
（ｉ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０７２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）および酢酸（０．０２ｍｌ）中に溶解した。反応物を５分間撹拌し、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．４４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。
ＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫体として得た（１５０ｍｇ７３％．）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３５−２．８８（１４Ｈ，ｍ），３．１３−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．２２−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋，４０％）、４８８（ＭＮａ＋，１０％）
標題化合物の遊離塩基（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌの溶液（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。形成した白色沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ）。遊離塩基に関してはＭＳ。
実施例１６ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１および
実施例１７ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２
Figure 2010524887
 ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例１５を参照）（１１０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（複数回注入）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）、０．１％イソプロピルアミンを含有する５０：５０アセトニトリル：メタノール）を用いて２つのエナンチオマーに分けた。溶媒を蒸発させた後、エナンチオマー１（３９ｍｇ）を７分の保持時間で得、エナンチオマー２（３５ｍｇ）を１３分の保持時間で得た。エナンチオマー１は、ＨＰＬＣ偏光計においてネガティブピークを示し、１００％ｅｅであった。エナンチオマー２は偏光計でポジティブピークを示し、１００％ｅｅを示した。
実施例１８ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１ベンゾエート
Figure 2010524887
 ラセミ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例１６を参照）（２５３ｍｇ）を、実施例１６の一般的な条件を用いてキラルＨＰＬＣで分割した。エナンチオマー１（最初に溶出される異性体）を安息香酸塩（１３４ｍｇ）に変換した。
実施例１９ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル二ギ酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）（６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
（６Ｒ）−３−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（合成に関しては、実施例７（ｃ）を参照）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、シアン化銅（Ｉ）（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。さらに６当量（２８０ｍｇ）のシアン化銅（Ｉ）を加え、混合物を１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、残渣を水（４０ｍｌ）およびジクロロメタン中１５％メタノール（８０ｍｌ）間で分配した。水層をさらにジクロロメタン中１５％メタノール（２×５０ｍｌ）で分配した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（３０ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋１００％）
（ｂ）［（６Ｓ）−３−シアノ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート
（６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．２１５ｍｌ、１．２当量）で処理し、氷水浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１１５ｍｌ、１．２当量）を滴下し、冷却浴を除去した。Ｔ反応物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（２７５ｍｇ、６９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋１００％）
（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−シアノ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（６Ｓ）−３−シアノ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（２７１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（３３６ｍｇ、２．０当量）と、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で反応させて、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋１００％）
（ｄ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−シアノ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、室温にて２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、再び蒸発させた。プロセスを３回繰り返して、白色泡沫体を得た。これをメタノール（２ｍＬ）および酢酸（０．０２ｍｌ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（無水、４９ｍｇ、３．０当量）、ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０４６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて４０分間撹拌した後、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−２０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（４０ｍｇ）。２０％の対応する３−ブロモ化合物の存在が不純物として確認された生成物を＞９０％純度まで精製して、溶出液としてアセトニトリル／水中０．１％ギ酸を用いるマス−ディレクテッド分取ＨＰＬＣにより二ギ酸塩に変換して、標題化合物を得た（１５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．６７−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（３Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．３３（２Ｈ，ｍ）４．３６−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，１１．６Ｈｚ），５．０６−５．０９（２Ｈ，ｍ，），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ，），８．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４７５（ＭＨ＋１００％）
実施例２０ （３Ｒ）−３−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
［（３Ｓ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例１２（ｃ）を参照）（１．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、乾燥ピリジン（０．５１６ｍｌ）およびｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４実施例５（ｃ）を参照）（１．４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し；有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を白色泡沫体として得た（１．０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン
１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ中０−２０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３４（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）標題化合物
（３Ｒ）−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、酢酸（０．１ｍｌ）で処理した。これを（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色油の遊離塩基として得た（収量、０．０５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０４−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．９１−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋，１０％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌの３当量（０．３５ｍｌ）を滴下して処理し、溶液を減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た（収量、０．０６ｇ）。
実施例２１ （３Ｒ）−３−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル （３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（合成に関しては、ＷＯ２００６００２０４７、調製例２４（ｃ）を参照）、（±）−１，１−ジメチルエチル ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート Ｅ１異性体）（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を桑うぇ、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で３時間置いた。１００ｍｌの１０：１ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ中に溶解したＴＦＡ塩に、ＭＰ−カルボネート樹脂（４ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色油として得た（８４０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５１．３（ＭＨ＋）
（ｂ）フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［（３Ｓ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例１２（ｃ）を参照）（０．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解し、乾燥ピリジン（０．１８１ｍｌ）およびフェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（０．４８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し；有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタン中の０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を白色泡沫体として得た（０．３７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）（３Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．３６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウムペースト（０．３ｇ）で処理し、１気圧の水素雰囲気下室温で２時間水素化した。反応混合物を濾過して、結晶を除去した。ついで、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を無色油として得た（収量０．１８５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３４（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）標題化合物
（３Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（０．９４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および酢酸（２０マイクロリットル）中の混合物を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−２０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０１８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４７（１Ｈ，ｍ，），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋，４０％）。
標題化合物の遊離塩基（１８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中ＨＣｌの溶液で処理した（０．１３ｍｌ、３当量）。溶媒を蒸発させて、標題生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳは遊離塩基に関する。
実施例２２ （６Ｒ）−６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４ 実施例５（ｃ）を参照）（０．６５０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で処理した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を白色泡沫体として得た（０．４４４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋，８０％）
（ｂ）（６Ｒ）−６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩
１，１−ジメチルエチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で１８時間室温で処理し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１イオン交換樹脂（約１５ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌して、過剰のＴＦＡを除去した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得、これはモノＴＦＡ塩と考えられた（０．４４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）標題化合物
（６Ｒ）−６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．０８１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）で、実施例８（ｆ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．１６２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．９１−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，６０％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例２３ （６Ｒ）−３−フルオロ−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（０．２１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（調製に関しては、実施例２１（ａ）を参照）（０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｅ）に記載の標準的な条件下で処理することにより標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を無色油として得た（０．１５２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６９（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）（６Ｒ）−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
フェニルメチル ［（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．１５２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、１０％チャコール担持パラジウムペースト触媒でＳ．Ｔ．Ｐで２時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た（０．１１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）標題化合物
（６Ｒ）−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（０．０５５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０３５ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ２．３３−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．９５−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例２４ （６Ｒ）−６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー２（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４実施例５（ｃ）を参照）（０．６５０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を白色泡沫体として得た（５２３ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）（６Ｒ）−６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（０．５１２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温にて３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ、＞１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）標題化合物
（６Ｒ）−６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（０．０５５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌを含有）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（２０ｍｇ）と、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で反応させて標題化合物の遊離塩基を得た。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（２０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８，１２．０Ｈｚ），４．２７−４．２９（２Ｈ，ｍ）４．３３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ，），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，６０％）
標題化合物の遊離塩基（２０ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、メタノール中１ＭのＨＣｌ（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。固体を蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例２５ （６Ｒ）−６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（調製に関しては、実施例２４（ｂ）を参照）（０．０５５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌを含有する）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例１２６（ｅ）を参照）（２０ｍｇ）と、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で反応させることにより標題化合物の遊離塩基に変換した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（１５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４２（１Ｈ，ｍ）２．４８−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ１１．２Ｈｚ），２．９４−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（２Ｈ，ｍ）４．１６−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．８８−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ，），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基（１５ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、メタノール中１ＭのＨＣｌ（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。固体を蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例２６ （６Ｒ）−６−［（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）ラセミエチル ４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの混合物）
エチル ４−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｌ）中混合物に、トリエチルアミン（２８．３ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて１０分間アルゴン雰囲気下で撹拌した。ボロヒドリドナトリウム（２１．３２ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温にて３時間撹拌した。５ＮのＨＣｌ溶液（１７５ｍｌ）を加え（最終、ｐＨ＝２−３）、混合物を約２００ｍｌに減らした。残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍｌ）で中和し、水相を、ジクロロメタンついで、９：１ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。所望の化合物（３７ｇ、８４％）を、約１：１のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）エチル （ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート
ラセミエチル ４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート（３７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物を室温にて３時間撹拌し；水を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４０ｇの粗物質を得た。粗物質を３個のバッチに分け（５ｇ、１７ｇ、１７ｇ）、各々のバッチを、ヘキサンおよび酢酸エチル勾配（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物（１６．６７ｇ、４５％）およびエチル （ｔｒａｎｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート（１５．８ｇ、３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩
エチル （ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート（１６．６７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５００ｍｌ／５０ｍｌ）中溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、ついで、ｐＨを、２Ｎ塩酸で７に調節した。混合物を約５０ｍｌに減らし、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の化合物をナトリウム塩として得た（１７ｇ、＞１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸ナトリウム塩（１７ｇ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）、ついで、重炭酸アンモニウム（２１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水相を９：１ジクロロメタン：メタノール混合物で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノールおよびジクロロメタン勾配（０−２０％メタノール／ジクロロメタン）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を得た（９．５ｇ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋，８０％），２５７（１００％）
（ｅ）（ｃｉｓ）−３−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール
（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を、ボラン−メチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、３．３ｍｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１３００秒マイクロ波照射条件下で加熱した。これを１２回繰り返し、ついで、反応混合物を合し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン、メタノールおよび水性アンモニア勾配（２０％メタノール／ジクロロメタン−２０％メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、４．６ｇの所望の純粋な化合物および１．１ｇの純度に劣る物質を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート
（ｃｉｓ）−３−（アミノメチル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（４．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１２５ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４．５ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）で撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）中溶液を、０．５時間にわたって加え、反応混合物を室温にて撹拌した。水を加え、２つの相を分離した。水相を９：１ジクロロメタン：メタノール混合物で再び抽出した。合した有機フラクションを乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノールおよびジクロロメタン勾配（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を得た（５ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋，４０％），２６５（１００％）
（ｇ）１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート、エナンチマー１および２
ラセミ１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメート（５ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（７７×２４０ｍｍカラム）、９０：１０：０．１ヘプタン：イソプロパノール：イソプロピルアミンで溶出）に付した。このプロシージャにより、速く溶出されるエナンチオマー（エナンチオマー１、２．２ｇ）を＞９８％ｅｅで、遅く溶出されるエナンチオマー（エナンチオマー２、２．２ｇ）を９７％ｅｅで得た。
（ｈ）１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメートエナンチオマー１
１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメートエナンチオマー１（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、水素雰囲気下、室温にて、２０％水酸化パラジウム（０．５ｇ）の存在下で１８時間撹拌した。ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した後、メタノールを減圧下で除去して、所望の生成物を得た（１．６ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋，１００％）
（ｉ）１，１−ジメチルエチル ［（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）メチル］カルバメートエナンチオマー１
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメートエナンチオマー１（０．１７５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ））で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で処理することにより標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を白色泡沫体として得た（０．１０９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋，１００％）
（ｊ）（６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
１，１−ジメチルエチル ［（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）メチル］カルバメートエナンチオマー１（０．１０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で、室温で１８時間処理し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１イオン交換樹脂（約１０ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０８６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋，１００％）
（ｋ）標題化合物
（６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、酢酸ナトリウムを除く実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０２４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１．７３−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．６８（７Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３９（４Ｈ，ｍ），４．８９−５．０３（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例２７ （６Ｒ）−３−フルオロ−６−［（４−ヒドロキシ−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例２６（ｊ）を参照）（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４ 実施例６１を参照）で、酢酸ナトリウムを除く実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０２６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ１．７１−１８１（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．３２−３．１７（１０Ｈ，ｍ），３．７１−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例２８ ３−フルオロ−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチルメタンスルホネート
３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例１５（ｆ）を参照）（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を、実施例１２（ｃ）の一般法により標題化合物に変換して灰白色固体（１．８４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１３（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）フェニルメチル （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチルメタンスルホネート（０．２７７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（調製に関しては、実施例２１（ａ）を参照）（０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で処理することにより標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を無色油として得た（０．２０８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
フェニルメチル （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（０．２０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、１０％チャコール担持パラジウムペースト触媒でＳ．Ｔ．Ｐで３時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物（０．１５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋，８０％）
（ｄ）標題化合物
６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（０．０３７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０４６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５−３．１１（１３Ｈ，ｍ），３．６８−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），５．１７−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋，１００％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例２９ ３−フルオロ−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 ６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例２８（ｃ）を参照）（０．０６５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボアルデヒド（０．０３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３０９（ｉ）を参照）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０２８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７５−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．３５−３．１５（１３Ｈ，ｍ），３．７２−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．８３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋，６０％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例３０ ６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例２８（ａ）を参照）（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４実施例５（ｃ）を参照）（０．４０５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で処理することにより標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を淡黄色油として得た（０．４２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４３３（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩
１，１−ジメチルエチル ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．４２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて室温で１８時間処理し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１イオン交換樹脂（約１５ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．３８６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）標題化合物
６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（０．０９６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−（０．０８１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０６８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６１−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．８９（８Ｈ，ｍ），２．９９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．３８（４Ｈ，ｍ），５．１７−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６および１０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ３．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，３５％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例６９ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）８−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５３（ｇ）を参照）（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および（ｓ）−（−）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ（６２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のトルエン（１７０ｍｌ）中溶液をアルゴンでパージし、フラスコから排出し、この操作を３回繰り返した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固体ナトリウムｔｅｒｔ−ブチルチオラート（１．５６ｇ）を加え、フラスコをアルゴンでパージした。反応混合物を２４時間８０℃で加熱し、ついで、２日間乾留した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチル間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色油として得た（１．５８ｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋，４０％）
（ｂ）３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−チオール
８−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中に溶解し、溶液を室温にて３０分間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中１−１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３４ｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２１１（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］チオ｝−１，５−ナフチリジン
３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−チオール（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ついで、Ｓ−（＋）−グリシジルノシレート（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）（６Ｒ）−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］チオ｝−１，５−ナフチリジン（０．５２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。溶液をイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）間で分配した。水相をジクロロメタン中１０％メタノール（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．４８ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２５３（ＭＨ＋，１００％）
（ｅ）［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート
（６Ｒ）−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン．（０．４７ｇ．１．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．１７ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去した。反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（０．５ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）中に溶解し、乾燥ピリジン（０．２４ｍｌ３ｍｍｏｌ）、ついで、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメートを淡黄色固体として得た（７０ｍｇ、１１％）。これを乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１６ｍｌ３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間室温にて撹拌した。さらに、４ＭのＨＣｌ（０．１６ｍｌ３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をさらに１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を流動性白色固体として得た（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌを含有）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｇ）標題化合物
（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌを含有）を、メタノール（４ｍｌ）および酢酸（０．０４ｍｌ）中に溶解し、無水酢酸ナトリウム（２１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。シアノボロヒドリドナトリウム（６．２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に適用し、メタノール（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中０．２Ｍアンモニアで溶出した。化合物を含有するフラクションを合し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−２０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（１８．５ｍｇ、３９％）。
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３（４Ｈ，ｍ），４．２６−４．３４（４Ｈ，ｍ），５．５７−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，１００％）。，ｍ／ｚ６３３（ＭＨ＋，５０％）
標題化合物の遊離塩基（１８．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（０．１１ｍｌ、３当量）で処理した。得られた混合物を蒸発させて乾燥して、二ＨＣｌ塩を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８４，５３２（ＭＨ＋，４０％）
実施例７０ （６Ｒ）−６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンフマレート
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌを含有）を、メタノール（４ｍｌ）および酢酸（０．０４ｍｌ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（２１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例３（ｅ）を参照）（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。シアノボロヒドリドナトリウム（６．２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に適用し、メタノール（１０ｍｌ）およびメタノール中０．２Ｍアンモニア（１０ｍｌ）で溶出した。化合物を含有するフラクションを合し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の０−２０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（６ｍｇ、１３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８９−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．３６−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．５６（４Ｈ，ｍ），５．５９−５．６１（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋，１００％）
遊離塩基をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、フマル酸のメタノール中０．１Ｍ溶液（０．１ｍｌ、１当量）を滴下し、反応物を５分間撹拌し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
実施例７１ １０−クロロ−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン二塩酸塩（エナンチオマー１）
Figure 2010524887
 （ａ）７−クロロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝キノキサリン
６−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリノール（合成に関しては、ＷＯ２００６０２１４４８実施例９３（ｆ）を参照）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（０．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。Ｓ−（＋）−グリシジルノシレート（１．４６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×４）で抽出し、有機層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．４５ｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）１，１−ジメチルエチル ［１−（３−｛［６−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（エナンチオマー１）
７−クロロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝キノキサリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、ついで、１，１−ジメチルエチル （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色油として得た（１３５ｍｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ６１６．５（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［１０−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（エナンチオマー１）
１，１−ジメチルエチル ［１−（３−｛［６−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、ついで、無水メタンスルホン酸（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物をさらに１当量のジイソプロピルエチルアミンおよび無水メタンスルホン酸で処理し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（５５ｍｇ、４３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ５８４（ＭＨ＋，５０％），ｍ／ｚ６１６（ＭＨ＋，３０％）
（ｄ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル （１−｛［１０−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメートエナンチオマー１（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を褐色油として得た（１０ｍｇ、２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７７−３０４．（６Ｈ，ｍ），３．２０−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９７（４Ｈ，ｍ），５．４２−５．４８（１Ｈ，ｍ），，７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ）８．９９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，１００％）
遊離塩基をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（２当量）を加えた。溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例７２ １０−クロロ−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン二塩酸塩（エナンチオマー２）
Figure 2010524887
 （ａ）７−クロロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝キノキサリン
６−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリノール（合成に関しては、ＷＯ２００６０２１４４８実施例９３（ｆ）を参照）（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油中分散液）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３０分間撹拌した。Ｒ−（−）−グリシジルノシレート（０．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温にて一晩アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出し、有機層を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．４５ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２６７（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）１，１−ジメチルエチル ［１−（３−｛［６−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］カルバメート（エナンチオマー２）
７−クロロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝キノキサリン（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（０．３４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色油として得た（０．５９ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［１０−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（エナンチオマー２）
１，１−ジメチルエチル ［１−（３−｛［６−クロロ−３−（メチルオキシ）−５−キノキサリニル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル］カルバメート（０．５９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、１，２ジクロロエタン（２０ｍｌ）中に溶解し、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．２３８ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）、ついで、無水メタンスルホン酸（２４４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物をさらに１当量のジイソプロピルエチルアミンおよび無水メタンスルホン酸で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を褐色油として得た（２６０ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−クロロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン．（エナンチオマー２）
１，１−ジメチルエチル （１−｛［１０−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−３−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−２０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を褐色油として得た（１５０ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋，１００％）
（ｅ）１０−クロロ−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン（エナンチオマー２）
３−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−クロロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オンエナンチオマー２（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）中溶液に、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一晩撹拌し、ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た（８０ｍｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）標題化合物
１０−クロロ−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン（エナンチオマー２）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に溶解し、二酸化マグネシウム（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて７２時間撹拌した。反応混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０−１０％２Ｍアンモニア／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た（１５ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１．（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ）３．９９−４．０２（１Ｈ，ｍ）４．２７−４．３７（４Ｈ，ｍ）４．７９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈｓ）７．０７（１Ｈ，ｄＪ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，１００％）。
ＨＣｌ塩形成：
遊離塩基をメタノール中に溶解し、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（３当量）を加えた。溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例７３ （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
Figure 2010524887
 １，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（合成に関しては、実施例８（ｈ）を参照）（２０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）中に溶解し、混合物を室温にて２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗脱保護アミンを、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中１０％メタノールに溶解し、カルボネート樹脂で処理し（Ａｒｇｏｎａｕｔ）（１．０ｇ、２／６９ｍｍｏｌ）、室温にて１時間撹拌し、濾過し、蒸発させた。１９ＦｎｍｒによりＴＦＡが除去されるのを確認できるまで、このプロシージャを各々新しいカルボネート樹脂を用いて３回以上繰り返して、１２０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の脱保護アミンを得た。これを２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）と、実施例８（ｊ）に記載の一般的な条件下で繰り返して、標題化合物（６２ｍｇ、３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，４０％）
実施例７４ （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝−１，５−ナフチリジン
３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−オール（調製に関しては、実施例８（ｄ）を参照）（５．８２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、Ｒ−（−）グリシジルノシレート（９．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、実施例８（ｅ）に記載の一般的な条件下で反応させた。同様の条件下で処理およびクロマトグラフィー後、約２５％ニトロベンゼンスルホネート樹脂を含有する所望の化合物を白色固体として得た（４．５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−｛［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］オキシ｝−１，５−ナフチリジン（５００ｍｇ、約１．４８ｍｍｏｌを含有）を、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で、実施例８（ｆ）に記載の一般的な条件下で処理して、標題化合物を白色固体として得た（３２０ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート
（６Ｓ）−３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例７（ｄ）に記載の一般的な条件下でメシレートに変換した。生成物を淡黄色固体として得（２６６ｍｇ、８０％）、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（２６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ４−ピペリジニルカルバメート（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で反応させた。処理後、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、無色油を得た（２１０ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｅ）（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液で、実施例８（ｉ）に記載の一般的な条件下で処理して、標題化合物を、白色流動性固体として得た（０．２３６ｇ＞１００％）。これは水和した二塩酸塩であると考えられる。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｆ）標題化合物
（６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（０．２３６ｇ、０．５ｍｍｏｌの推定二塩酸塩を含有）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）と、実施例８（ｊ）の一般的な条件下での反応により標題化合物の遊離塩基に変換して、白色泡沫体として得た（７７ｍｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，５０％），４９０（ＭＮａ＋，１０％）。
遊離塩基（７７ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、メタノール中１ＭのＨＣｌ（０．３３ｍｌ、２当量）で処理した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を灰白色固体として得た。
キラルｈｐｌｃ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ４．６ｘ２５０ｍｍ、１０ｕｍ、１００％エタノールで溶出）は、物質が＞９９．６％ｅｅであることを示した。
実施例７５ （６Ｓ）−６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
Figure 2010524887
 （６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（０．１８９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例３（ｅ）を参照）（０．０８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、実施例６９（ｇ）の一般条件下で反応させて、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（０．０９５ｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６９（ＭＨ＋，１００％），４９１（ＭＮａ＋，２０％）
実施例７６ （６Ｓ）−３−フルオロ−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
Figure 2010524887
 （６Ｓ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（０．１８９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（０．０８４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４ 実施例６１を参照）で、実施例６９（ｇ）の一般的な条件下で処理して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（０．０９０ｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋，１００％）
実施例７７ （６Ｒ）−６−［（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメートエナンチオマー２
１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメートエナンチオマー２（実施例２６（ｇ））（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、水素雰囲気下室温にて、２０％水酸化パラジウム（０．５ｇ）の存在下１８時間撹拌した。ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した後、メタノールを減圧下で除去して、所望の生成物を得た（１．６ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）１，１−ジメチルエチル ［（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ｛［（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル］メチル｝カルバメートエナンチオマー２（０．１７５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ））で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で処理して標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を無色油として得た（０．１０２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）（６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩
１，１−ジメチルエチル ［（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）メチル］カルバメート（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で、室温で１８時間処理し、ついで、蒸発させて、乾燥した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１イオン交換樹脂（約５ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を無色油として得た（０．１０２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋，１００％）。
（ｄ）標題化合物
（６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０１７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋，３５％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例７８ （６Ｒ）−６−［（３−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（調製に関しては、実施例７７（ｃ）を参照）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例１２６（ｅ）を参照）（０．０１７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６（ＭＨ＋，８０％）。
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例８１ （６Ｒ）−６−｛［４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１−（１，１−ジメチルエチル） ４−メチル４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
１−（１，１−ジメチルエチル） ４−メチル４−アミノ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（メチル ４−アミノ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシレート）（５．７６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（３．６１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中に、６０℃で、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１４．２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、発泡を制御するために必要に応じて冷却しながら滴下した。ついで、混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、一晩６７℃で加熱した。混合物を冷却し、ついで、１：１水／ブライン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）間で分配した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で溶出した。合した有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、ついでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。８０−１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物黄色油として得た（６．８２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４０８（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）メチル ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキシレート
１−（１，１−ジメチルエチル） ４−メチル４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂（約５ｇ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、乾燥した。得られた残渣を、飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×３０ｍＬ）間で分配した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を無色油として得た（０．３２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋，８０％）
（ｃ）メチル ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシレート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を、メチル ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−ピペリジンカルボキシレート（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）で、７５℃で２０時間処理した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×５０ｍＬ）間で分配した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。ＤＣＭ中０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、純粋でない生成物を得、これを、さらに、ＤＣＭ中０−６％メタノールの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を最初に油として得、ついで、これは白色泡沫体となった（０．１４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）標題化合物
メチル ４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジンカルボキシレート（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、ボロヒドリドナトリウム（０．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、ついで、室温で１８時間撹拌した。さらにボロヒドリドナトリウム（０．５ｇ）を加え、混合物を５０℃で４時間加熱し、さらに、ボロヒドリドナトリウム（０．２５ｇ）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を固体炭酸カリウムで塩基性化して飽和させ、ついで、１０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。２−１４％（２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ／）ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０８４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋，７０％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例８２ Ｎ−（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩
１，１−ジメチルエチル （１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（調製としては、実施例８（ｈ）を参照）（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂（約１５ｇ）で処理し、室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．４６８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）標題化合物
（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６５を参照）（０．０３１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．０６８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２０ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。０−１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（０．０６４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例８３ Ｎ−（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2010524887
 実施例８２（ｂ）の一般法により、（６Ｒ）−６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（調製に関しては、実施例８２（ａ）を参照）（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例７（ｂ）を参照）（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、標題化合物を調製して、遊離塩基を白色固体として得た（０．０７４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１１（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例８４ （６Ｒ）−６−［（（３Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル ［（（３Ｓ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［（３Ｒ）−３−ピロリジンｙｌメチル］カルバメート（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（塩酸塩から、炭酸カリウムで中和し、１０％メタノール／ＤＣＭ）に抽出して調製した）から、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で標題化合物を調製した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を黄色油として得た（０．０３７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋，６０％）
（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ［（（３Ｓ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．０３７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）および１０％メタノール／ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで、蒸発させて乾燥して、脱保護化合物を含有する混合物を褐色油として得た。これを、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．００８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０１４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例８５ （６Ｒ）−６−［（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−｛［３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例２６（ｊ）を参照）（０．０９３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例１２６（ｅ）を参照）（０．０３９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で、酢酸ナトリウムを除く実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０３６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例８６ （６Ｒ）−６−［（（３Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （ａ）１，１−ジメチルエチル ［（（３Ｒ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート
［（６Ｓ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチルメタンスルホネート（調製に関しては、実施例８（ｇ）を参照）（０．３６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−３−ピロリジンｙｌメチル］カルバメート（０．４６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（塩酸塩から、炭酸カリウムで中和し、１０％メタノール／ＤＣＭ）に抽出して調製した）で、実施例７（ｅ）に記載の標準的な条件下で処理して標題化合物を調製した。処理およびクロマトグラフィー後、所望の生成物を無色油として得た（０．１１７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル ［（（３Ｒ）−１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］カルバメート（０．１１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１イオン交換樹脂（約１０ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、（６Ｒ）−６−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンモノトリフルオロアセテート塩を淡褐色油（０．１０７ｇ）として得た。この物質の半分（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩を無色油として得た（０．０４３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例８７ （６Ｒ）−６−［（（３Ｒ）−３−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩
Figure 2010524887
 （６Ｒ）−６−｛［（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オントリフルオロアセテート塩（調製に関しては、実施例８６（ｂ）を参照）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（（調製に関しては、実施例３（ｅ）を参照）（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、実施例８（ｊ）の一般的な条件下で処理した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０４１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６９（ＭＨ＋，１００％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例９１ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン塩酸塩
Figure 2010524887
 ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（合成に関しては、実施例１５を参照）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４ｍｌ）中に溶解し、メタノール（０．１４ｍｌの２５％ｗ／ｖ溶液）中ナトリウムメトキシドの溶液で処理し、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（２４ｍｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋，２０％），５００（ＭＮａ＋，１０％）
遊離塩基をメタノール中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
実施例９２ ３−（メチルオキシ）−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン塩酸塩
Figure 2010524887
 ３−フルオロ−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（実施例６０の遊離塩基，表７）を、ナトリウムメトキシドと、実施例９１の一般条件下で反応させて、標題化合物の遊離塩基（２５ｍｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋，１００％）
遊離塩基をメタノール中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した（０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）。過剰の溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を固体として得た。
実施例９３ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２ベンゾエート
Figure 2010524887
 ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２（偏光計でポジティブピーク）（調製に関しては、実施例１７を調製）を、安息香酸塩に変換して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例９４ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２二塩酸塩
Figure 2010524887
 ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２（偏光計でポジティブピーク）（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１７を参照）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した（０．２ｍｌ、３当量）。溶媒を減圧下で除去して、二塩酸塩を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋，１００％）
実施例９５ ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１二塩酸塩
Figure 2010524887
 ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１（偏光計でネガティブピーク）（調製に関しては、実施例１６を参照）（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解し、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した（０．２ｍｌ、３当量）。溶媒を減圧下で除去して、二塩酸塩を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋，１００％）
実施例９６ （６Ｒ）−６−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン二塩酸塩（単一のジアステレオマー）
Figure 2010524887
 （ａ）３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１およびエナンチオマー２
ラセミ３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（調製に関しては、実施例１５（ｆ）を参照）（４．４３ｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（４−インチｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２０ミクロン）カラム、メタノール中０．１％イソプロピルアミンで溶出）によりそのエナンチオマーに分離した。速く溶出されるエナンチオマー（Ｅ１）を白色固体として得た（１．９２ｇ）
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋，１００％）、旋光度αＤ−１７３．２°（２２℃、Ｃ１．００、メタノール）、光学純度＞９９％。
遅く溶出されるエナンチオマーを、白色固体として得た（１．９５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋，１００％）、旋光度αＤ＋１７４．６°（２２℃、Ｃ１．００、メタノール）、光学純度９９％。
（ｂ）（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチルメタンスルホネート（ヒドロキシメチルエナンチオマー２由来）
３−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１９（ｂ）に記載の一般的な条件下でメタンスルホネートに変換して、標題化合物（３３０ｍｇ、＞１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３１３（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）１，１−ジメチルエチル （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチルメタンスルホネート（ヒドロキシメチルエナンチオマー２由来）（０．３２６ｇ、１．０ｍｍｏｌを含有）を、フェニルメチル ｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００６００２０４７、調製２４（ｄ）エナンチオマー１を参照）（０．３９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で、実施例７（ｅ）に記載の一般的な条件下で処理した。処理およびクロマトグラフィー後、標題化合物を淡褐色油として得た（０．２９０ｇ、６２％）。
（ｄ）６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
１，１−ジメチルエチル （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、反応時間を１８時間にすること以外は実施例２８（ｃ）に記載の一般的な条件下で水素化した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０−２０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（９６ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ３３５（ＭＨ＋，１００％）。
（ｅ）標題化合物
６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン（０．０４６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（０．０２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で、実施例１（ｍ）の一般的な条件下で処理して、標題化合物の遊離塩基を得た（１６ｍｇ、２３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋），ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，５０％）
標題化合物の遊離塩基（１６ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１ｍｌ、３当量）で処理することにより二塩酸塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３ｍｌ）でトリチュレートして、標題化合物を固体として得た。
以下の表１〜８の化合物を、以下の実施例と類似の方法：
表１ 化合物３１−３６、９０ 実施例１２；
表２ 化合物３７−４１、９７ 実施例２０；
表３ 化合物４２−４４ 実施例２１；
表４ 化合物４５−４９、８８ 実施例８；
表５ 化合物５０−５４ 実施例２２；
表６ 化合物５５−５８、８９ 実施例２３；
表７ 化合物５９−６６ 実施例１５；
表８ 化合物６７−６８ 実施例３０；
で、特定のアルデヒドから調製した。
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
Figure 2010524887
中間体１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−３−シンノリンカルボアルデヒド
Figure 2010524887
 （ａ）３−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（合成に関しては、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．．１９８９，３２２（６），３３１−６を参照）（０．７８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および無水ビニルボロン酸・ピリジン複合体（０．４４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．８ｍｌ水中１．０ｇ）の混合物中溶液を、アルゴンの排出およびパージにより脱気した。脱気プロシージャを４回繰り返し、ついで、混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の１−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物黄色油として得た（０．４８ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６１（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）標題化合物
３−エテニル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（０．２３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（３．７５ｍｌ）の混合物中に溶解し、氷浴で冷却し、四酸化オスミウム（４％水溶液、１．５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８１ｇ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ、５．６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６３（ＭＨ＋，１００％）
中間体２ ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
Figure 2010524887
 （ａ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジン（２．０ｇ１３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、Ｈｏｒｎｉｎｇ，Ｒ．Ｈ．；Ａｍｓｔｕｔｚ，Ｅ．Ｄ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９５５），２０７０７−１３．を参照）を、中間体１（ａ）に関する一般条件を用いて標題化合物を調製した。生成物を灰白色固体として得た（４．４５ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４７（ＭＨ＋，１００％）
（ｂ）標題化合物
３−エテニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリダジンを、反応時間を室温で１８時間にする以外は、中間体１（ｂ）の一般条件を用いて標題化合物に変換した。処理およびクロマトグラフィー後、生成物を灰白色固体として得た（０．２７７ｇ、１８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４９（ＭＨ＋，１００％），１８１（ＭｅＯＨ付加物、２０％）
中間体３ ７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
Figure 2010524887
 （ａ）７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（４．１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）をグリオキシル酸一水和物（３．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）と、アルゴン雰囲気下５０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を氷水浴で冷却し、エタノール（２５ｍｌ）で希釈した。ヒドラジン水和物（２．９５ｍｌ）を１０分にわたって滴下し、ついで、反応物を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、一晩静置した。得られた黄色結晶を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、標題化合物、１．５４ｇ、（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５３（ＭＨ＋，１００％），１７５（ＭＮａ＋，２０％）
（ｂ）３−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン
７，８−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（１．６５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、塩化リンで処理し、混合物を１００℃に１時間加熱し、ついで、冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で注意深く処理した。混合物を１時間、ガスの発生が収まるまで撹拌し、ついで、相を分離した。有機相乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を赤褐色固体として得た（１．３４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７１（ＭＨ＋，１００％）
（ｃ）３−エテニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン（１．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、中間体１（ａ）の一般条件を用いて標題化合物に変換した。クロマトグラフィー後、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０９ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６３（ＭＨ＋，１００％）
（ｄ）標題化合物
３−エテニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン（０．１６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、反応時間を室温で１８時間にすること以外は、中間体１（ｂ）の一般条件下で標題化合物に変換した。処理後、ジクロロメタンを酢酸エチルで置換し、ついで、クロマトグラフィーに付して、生成物を白色固体として得た（０．０４３ｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋，１００％），１９７（ＭＨ＋，メタノール付加物、２０％）。
中間体４ ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
Figure 2010524887
 （ａ）６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１２ｍＬ）を加え、溶液を１３０℃で一晩加熱した。ついで、反応物を室温に冷却し、揮発性物質を除去して、所望の中間体Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）イミドホルムアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ（ＤＭＳＯ）６．７６（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
中間体をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、ピリジン（４．６ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（４．５２ｇ）を加え、反応混合物を室温に加温し、室温にて一晩撹拌した。ついで、溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液およびジクロロメタン中２０％メタノール間で分配した。相を分離し、水層をジクロロメタン中２０％メタノール（２×２５０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を水で洗浄し、ブライン、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濾過し、４．７ｇの粗生成物を得た。これをジクロロメタン中２０％メタノール中に溶解し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４ｇの純粋でない生成物を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２．３７ｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９８／２００（ＭＨ＋）
（ｂ）６−エテニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＥ（２０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加え、橙色溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて約４０分間撹拌した。炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）およびトリエテニルボロキサンピリジン複合体（合成に関しては、Ｋｅｒｉｎｓ，Ｆ．；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２），６７（１４），４９６８−４９７１を参照）（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流温度で撹拌した（反応物の色は黄色に変わった）。反応物を還流温度で一晩撹拌した。さらに、１％のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、０．２当量のトリエテニルボロキサンピリジン複合体および１００ｍｇの炭酸カリウムを加え、反応物を１時間還流温度で撹拌した。反応物を室温に冷却し、ジエチルエステルを加え、水相を抽出した（３×８０ｍＬ）。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過して固体を得、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−５％メタノール）に付して、標題化合物を得た（３４０ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４６（ＭＨ＋）
（ｃ）標題化合物
６−エテニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３４０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（１０／５ｍＬ）中溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２５ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）および４％四酸化オスミウム溶液の水溶液（０．４５ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。
ジオキサンを蒸発させ、水層をジクロロメタン中２０％メタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３３０ｍｇの所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４８（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ３）１０．１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，），７．７９（１Ｈ，ｄ）
中間体５ ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
Figure 2010524887
 （ａ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル
（５−（｛［４−（メトキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチル （合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６０（ｄ）を参照）（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６５ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。トリメチルシリルアセチレン（１０ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．６４５ｇ、０．９ｍｍｏｌｅｓ）を加え、混合物を４５℃に１８時間加熱した。ついで、混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。４０−６０石油エーテル中２０−７５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して油を得た（８．４５ｇ、９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）
（ｂ）｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル，トリフルオロアセテート
｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル（８．４５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（９．４ｍｌ）およびトリエチルシラン（３．３３ｍｌ）で処理し、常温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン中２−８％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油を得た（１０ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）
（ｃ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル
｛５−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジニル｝酢酸メチル，トリフルオロアセテート）（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（５．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。この混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し銅残渣を除去した。有機層を濾液から分離し、乾燥し、４０−６０石油エーテル中１０−６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル （１．１５ｇ、２７％）および極性の低い生成物［２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸メチル （１．３ｇ、２３％）を油として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９２（ＭＨ＋）およびＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋）
（ｄ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル酢酸メチル （１．１５ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）で処理し、ついで、常温で１８時間撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、ついで、蒸発させて、乾燥して油を得た（０．６３ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５０（ＭＨ＋）
（ｅ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．２９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、Ｓ．Ｔ．Ｐ（常温常圧）で、１０％チャコール担持パラジウムペーストで１８時間水素化した。混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させて、乾燥して標題化合物を得た（１．３１ｇ、１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５２（ＭＨ＋）
（ｆ）２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメタノール（１．３１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解し、二酸化マグネシウム（ＩＶ）（６ｇ、６９ｍｍｏｌ）で処理して、１８時間加熱還流した。ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して油を得た（０．９ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１５０（ＭＨ＋）

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010524887
     ［式中：
    ＤはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
    Ｚ１およびＺ２の１つはＮまたはＣＲ１ｃであり、他方は独立してＣＲ１ｃであり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が、（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
    または、Ｚ１およびＺ２の１つがＣＲ１ｃである場合、Ｒ１ｃは：
    （Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、またはアミノ基が１または２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルにより置換されていてもよい（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシム；（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ；（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルオキシ；（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルにより置換されているアミノ；アミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ−置換（Ｃ１−）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリール−メチルにより置換されていてもよいアミノカルボニル；ベンジルオキシ；フェニル；ベンジル；単環式ヘテロアリール；または単環式ヘテロアリール−メチルであり；
    ここに、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する５または６員環であり、Ｒ１ｂにおけるヘテロアリールまたはフェニル環は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；１または２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよいアミノスルホニルから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素または（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒になって、下記に定義するＹを形成し；
    Ａは基（ｉ）：
    Figure 2010524887
     （式中：Ｒ３はＲ１ａまたはＲ１ｂと同意義である：ただし、４位のＲ３はカルボキシ以外である、またはＲ３はオキソであり、ｎは１または２である）
    であるか、
    または、Ａは基（ｉｉ）：
    Figure 2010524887
     （式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり；
    または、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３およびＮ間の結合を意味し；
    ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
    １つのＲ４はＲ１ａおよびＲ１ｂと同意義であって、残りおよびＲ８は水素であるか、あるいは１つのＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであって、残りは水素であり；
    Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ２と一緒になってＹを形成し；
    Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
    ＹはＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
    あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を意味する）
    であり；
    Ｕは、ＣＯおよびＣＨ２から選択され；
    Ｒ５は、４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ｂ）：
    Figure 2010524887
     （ここに、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
    Ｘ１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ１４であり；
    Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、ＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
    Ｙ１は０〜４個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；から選択されるか；または
    Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になってオキソを意味し；
    Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより１または２置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
    ｘは、各々独立して、０、１または２である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  2. Ｚ１およびＺ２が両方ともＣＨであり、Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素であるか；
    Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ１ｃであり、ここに、Ｒ１ｃがシアノ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素であるか；
    Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｒ１ａがフルオロ、ブロモ、シアノまたはメトキシであり、Ｒ１ｂが水素であるか；
    Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｒ１ａがクロロである、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ａが（ｉａ）基であり、ｎが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシである、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
  4. Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８がＨであり、Ｒ４がＨまたはＯＨであり、Ｗ１が結合であり、Ｗ２およびＷ３が両方ともＣＨ２であり、Ｒ７がＨであり、またはＸがＯであり、Ｒ７がＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３が、各々ＣＨ２である、請求項１または２いずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ２が水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
  6. ＵがＣＨ２である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ５が、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）（ここに、Ｙ２が２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１つのＮがＸ３に結合している）であるか、あるいは、ヘテロサイクリック環（Ｂ）が、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）を有し、非芳香環（ｂ）およびＹ２が、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜５個の原子、特に４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３がＸ５に結合しており（ここに、Ｒ１３は水素以外である）、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合しているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨがＸ３に結合している、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ５が：
    ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
    ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
    ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    ６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
    ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
    ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
    ２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
    から選択される、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物。
  9. ３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    １０−フルオロ−３−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンエナンチオマー１；
    ３−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オンエナンチオマー２；
    （６Ｒ）−３−ブロモ−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロパン酸エチル；
    （２Ｅ）−３−［（３Ｒ）−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−８−イル］−２−プロペン酸；
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１；
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２；
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
    （３Ｒ）−３−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    （３Ｒ）−３−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−５−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−３−フルオロ−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−［（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−３−フルオロ−６−［（４−ヒドロキシ−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    ３−フルオロ−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    ３−フルオロ−６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    ６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］チアジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    １０−クロロ−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン（エナンチオマー１）；
    １０−クロロ−３−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３，２−ｄｅ］キノキサリン−５−オン（エナンチオマー２）；
    （６Ｒ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｓ）−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｓ）−６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｓ）−３−フルオロ−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−［（３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−［（３−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−｛［４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］メチル｝−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    Ｎ−（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−（１−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−８−オキソ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−６−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
    （６Ｒ）−６−［（（３Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
    （６Ｒ）−６−［（（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−［（（３Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    （６Ｒ）−６−［（（３Ｒ）−３−｛［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−（メチルオキシ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    ３−（メチルオキシ）−６−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー２；
    ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オンエナンチオマー１；
    （６Ｒ）−６−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル］−３−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリド［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−８−オン；
    または表１〜８のいずれかの化合物の遊離塩基から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記請求項いずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
  11. 哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜９いずれか一項記載の化合物の使用。
  12. 治療において用いるための請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
  13. 哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項１〜９いずれか一項記載の化合物。
  14. 請求項１〜９いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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