JP2010512315A - インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー - Google Patents
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Abstract
本発明は、I型IFNおよびIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィール、キット、およびそのようなIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールを同定する方法を包含する。I型IFNおよびIFNαにより誘導されるPDマーカー発現プロフィールを、例えば、I型IFNもしくはIFNαにより媒介される障害を有する患者を治療する方法、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法、IFNαに結合し、その活性を中和する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法、ならびにIFNαにより誘導される障害を有する患者の診断、もしくはその予後の提供において用いることもできる。
Description
本発明は、インターフェロン(IFN)αにより誘導可能な薬力学的(PD)マーカー、PDマーカーを検出するプローブおよびキット、ならびにそれを用いる方法に関する。
本発明は、IFNαにより誘導されるPDマーカーを包含する。PDマーカーを、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いて患者を治療する方法、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法、IFNαレベルの増加に関連する障害を有すると患者を診断する方法、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法、ならびにIFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法において用いることができる。
本発明の一実施形態は、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法を包含する。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を、患者由来サンプル中で検出する。
本発明の別の実施形態は、I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患もしくは障害を有する患者を治療する方法を包含する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を、患者に投与する。この薬剤は、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する。
本発明のさらに別の実施形態は、中程度の、もしくは強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを含む自己免疫疾患患者を治療する方法を包含する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を、患者に投与する。この薬剤は、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する。
本発明のさらなる実施形態は、それを必要とする患者におけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法を包含する。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を患者に投与する。この薬剤は、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する。
本発明の別の実施形態は、IFNαレベルの増加に関連する障害を有すると患者を診断する方法を包含する。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を、患者由来サンプル中で検出する。
本発明のさらなる実施形態は、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患進行をモニターする方法を包含する。第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、患者由来の第1のサンプル中で取得する。IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を患者に投与する。第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、患者由来の第2のサンプルから取得する。第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較する。
本発明のさらに別の実施形態は、IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法を包含する。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を、薬剤と接触させる。該細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化の存在または非存在を検出する。
本発明のさらなる実施形態は、プローブのセットを包含する。
本発明のさらに別の実施形態は、前記プローブを含むキットを包含する。
本発明の別の実施形態は、サンプル中のIFN活性を検出する方法を包含する。IFN刺激応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートする。該リポーター遺伝子の発現を検出する。
本発明は、患者における疾患進行を同定し、診断し、治療し、およびモニターする方法を包含する。患者としては、I型IFNもしくはIFNα誘導性疾患、障害、または症状を有する任意の動物が挙げられる。この患者は、実験的研究の結果として前記疾患、障害、または症状を有してもよく、例えば、それは該疾患、障害、または症状のために開発された実験モデルであってもよい。あるいは、前記患者は、実験操作の非存在下で前記疾患、障害、または症状を有してもよい。患者としては、ヒト、マウス、ラット、ウマ、ブタ、ネコ、イヌ、および研究に用いられる任意の動物が挙げられる。
前記患者は、I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有していてもよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、強いプロフィール、中程度のプロフィール、または弱いプロフィールであってよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、対照サンプルまたは対照患者と比較した、患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの倍数異常調節(例えば、患者における上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの発現の倍数増加)を決定し、該患者の倍数異常調節を、I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する他の患者のものと比較することにより、強い、中程度、または弱いと容易に指定することができる。倍数異常調節を、当業界でよく知られた方法により算出し、同様に比較することができる。例えば、実施例8を参照されたい。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、任意の遺伝子群または表19、20、21、22、23、24、26、28、もしくは30に同定されたプローブにより検出された遺伝子群の上方調節を含んでもよい。遺伝子群または表19、20、21、22、23、24、26、28、もしくは30に同定されたプローブにより検出された遺伝子群は、任意の少なくとも2個、任意の少なくとも3個、任意の少なくとも4個、任意の少なくとも5個、任意の少なくとも6個、任意の少なくとも7個、任意の少なくとも8個、任意の少なくとも9個、任意の少なくとも10個、任意の少なくとも11個、任意の少なくとも12個、任意の少なくとも13個、任意の少なくとも14個、任意の少なくとも15個、任意の少なくとも16個、任意の少なくとも17個、任意の少なくとも18個、任意の少なくとも19個、任意の少なくとも20個、任意の少なくとも21個、任意の少なくとも22個、任意の少なくとも23個、任意の少なくとも24個、任意の少なくとも25個、任意の少なくとも26個、任意の少なくとも27個、任意の少なくとも28個、任意の少なくとも29個、任意の少なくとも30個、任意の少なくとも40個、もしくは任意の少なくとも50個の遺伝子または表に同定されたプローブにより検出された遺伝子を含んでもよい。
患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれていてよい遺伝子群は、MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RASD2、およびIFI44であってよい。前記遺伝子または前記プローブにより検出された遺伝子としては、IFI44、IFI27、IFI44L、DNAPTP6、LAMP3、LY6E、RSAD2、HERC5、IFI6、ISG15、OAS3、SIGLEC1、OAS2、USP18、RTP4、IFIT1、MX1、OAS1、EPSTI1、PLSCR1、およびIFRG28が挙げられる。
前記遺伝子は、任意の少なくとも2個、任意の少なくとも3個、任意の少なくとも4個、任意の少なくとも5個、任意の少なくとも6個、任意の少なくとも7個、任意の少なくとも8個、任意の少なくとも9個、任意の少なくとも10個、任意の少なくとも11個、もしくは任意の少なくとも12個、もしくは任意の少なくとも13個、もしくは任意の少なくとも14個、もしくは任意の少なくとも15個、もしくは任意の少なくとも16個、もしくは任意の少なくとも17個、もしくは任意の少なくとも18個、もしくは任意の少なくとも19個、もしくは任意の少なくとも20個、もしくは任意の少なくとも21個、もしくは任意の少なくとも22個、もしくは任意の少なくとも23個、もしくは任意の少なくとも24個、もしくは任意の少なくとも25個、もしくは任意の少なくとも26個、もしくは任意の少なくとも27個、もしくは任意の少なくとも28個、もしくは任意の少なくとも29個、もしくは任意の少なくとも30個のLAMP3、DNAPTP6、FLJ31033、HERC6、SERPING1、EPSTl1、RTP4、OASL、FBXO6、IFIT2、IFI44、OAS3、BATF2、ISG15、IRF7、RSAD2、IFI35、OAS1、LAP3、IFIT1、IFIT5、PLSCR1、IFI44L、MS4A4A、GALM、UBE2L6、TOR1B、SAMD9L、HERC5、TDRD7、TREX1、PARP12、およびAXUD1を含んでもよい。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、全群の遺伝子または表19、もしくは表20、もしくは表21、もしくは表22、もしくは表23、もしくは表24、もしくは表26、もしくは表28、もしくは表30の1つで同定されたプローブにより検出された遺伝子群の上方調節を含んでもよく、または図72で同定された遺伝子の任意の1個以上であってもよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、表24で同定された全ての遺伝子の上方調節を含んでもよい。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、図72Aもしくは図72b、または図72aおよび図72bで同定された遺伝子の上方調節を含んでもよい。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する患者は、下方調節されたI型IFNまたはIFNα PDマーカーをさらに有していてもよい。下方調節されたPDマーカーは、表31中の任意の1個、任意の2個、任意の3個、任意の4個、任意の5個、任意の6個、任意の7個、任意の8個、任意の9個、任意の10個、任意の15個、任意の20個、任意の25個、任意の30個、任意の35個、任意の40個、任意の45個、もしくは任意の50個の遺伝子またはCYP1B1、TGST1、RRAGD、IRS2、MGST1、TGFBR3、およびRGS2のいずれかを含んでもよい。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する患者は、任意数のIFNαまたはI型IFNサブタイプの発現の上方調節をさらに有していてもよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9個以上、10個以上、または11個以上のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含んでもよい。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωが挙げられる。前記患者は、IFNサブタイプIFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の発現の上方調節を有していてもよい。
あるいは、本発明により包含される方法において治療される患者は単に、任意数のIFNαまたはI型IFNサブタイプの発現の上方調節を有する遺伝子発現プロフィールを有すると同定されたものであってよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、6個以上、7個以上、8個以上、9個以上、10個以上、または11個以上のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含んでもよい。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωが挙げられる。これらのサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14を含んでもよい。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する患者は、IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれか、または両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現の上方調節をさらに有していてもよい。単に、前記患者を、IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれか、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現の上方調節を有すると同定することができる。
患者の発現プロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの上方調節または下方調節は、対照(患者の疾患組織ではないサンプル(例えば、乾癬患者の非皮膚病変)に由来するか、または該疾患もしくは障害に罹患していない健康な人に由来するものであってよい)に由来するサンプルのものと比較して任意の程度によるものであってよい。上方調節または下方調節の程度は、対照または対照サンプルの少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも125％、少なくとも150％、もしくは少なくとも200％、もしくは少なくとも300％、もしくは少なくとも400％、もしくは少なくとも500％であってよい。
さらに、前記患者は、対照の少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも125％、少なくとも150％、もしくは少なくとも200％、もしくは少なくとも300％、もしくは少なくとも400％、もしくは少なくとも500％のI型IFNサブタイプを過剰発現するか、またはそれを過剰発現する組織を有してもよい。I型IFNサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωのいずれか1つであってよい。I型IFNサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の全部を含んでもよい。
前記患者は、血清中のタンパク質レベルの変化をさらに有するか、またはあるいは有していてもよい。該患者は、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、またはvWFなどのタンパク質の増加した血清レベルを有してもよい。前記患者は、血清中でのこれらのタンパク質のいずれか1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26種の増加した血清レベルを有してもよい。増加したレベルは、対照、例えば、健康な被験者のものの少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、少なくとも100％、少なくとも125％、少なくとも150％、または少なくとも200％、または少なくとも300％、または少なくとも400％、または少なくとも500％であってよい。この変化は、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンなどのタンパク質の血清レベルの減少であってよい。前記患者は、これらのタンパク質のいずれか1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11種の減少した血清レベルを有してもよい。減少したレベルは、対照、例えば、健康な被験者のものの少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも100％であってよい。PDマーカープロフィールは、1種以上のこれらの増加したか、または減少した血清レベルのタンパク質を含んでもよい。
前記患者は、以下の自己抗原：(a)ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1、インターフェロン誘導性タンパク質p78；(b)スルファイト5、転写変異体c；(c)プロテアソーム(ポソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット3(PA28γ；Ki)トランスc；(d)レチノイン酸受容体、α；(e)熱ショック10 kDaタンパク質1(シャペロニン10)；(f)トロポミオシン3；(g)プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1；(h)細胞骨格関連タンパク質1；(i)シェーグレン症候群抗原A2(60 kDa、リボ核タンパク質自己抗原SS-A/Ro)；(j)NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1、α／βサブ複合体1、8 kDa；(k)NudE核分布遺伝子E相同体1(A. nidulans)；(l)MutL相同体1、結腸癌、非ポリープ症2型(大腸菌)；(m)ロイシンリッチリピート(FLII中)相互作用タンパク質2；(n)トロポミオシン1(α)；(o)痙性対麻痺20、スパルチン(トロイヤー症候群)；(p)移植前タンパク質、転写変異体1；(r)ミトコンドリアリボソームタンパク質L45；(s)Lin-28相同体(C. elegans)；(t)熱ショック90 kDaタンパク質1、α；(u)dom-3相同体Z(C.elegans)；(v)ダイニン、細胞質、軽鎖中間ポリペプチド2；(w)Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質)；(x)滑膜肉腫、X切断点2、転写変異体2；(y)モエシン；(z)ホーマー相同体(ショウジョウバエ)、転写変異体1；(aa)アミノ酸合成5様2(酵母)のGCN5一般制御；(bb)真核翻訳伸長因子1γ；(cc)真核翻訳伸長因子1、δ；(dd)DNA損傷誘導性転写物3；(ee)CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)γ；および2007年5月3日に提出された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願または2007年11月6日に提出される「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願に記載の任意の他の自己抗原(例えば、限定されるものではないが、表2、4、5および9に記載のもの)のいずれか1種に結合する自己抗体をさらに有していてもよい。この患者は、任意の数のこれらの自己抗原、例えば、任意の少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種、少なくとも10種、少なくとも11種、少なくとも12種、少なくとも13種、少なくとも14種、少なくとも15種、少なくとも20種、少なくとも25種に結合する自己抗体を有していもよい。
I型IFNまたはIFNα誘導性疾患、障害、または症状は、I型IFNまたはIFNα PDマーカー発現プロフィールまたは遺伝子特性を示す任意のものである。PDマーカー発現プロフィールと遺伝子特性は等価であることが理解されるであろう。これらの疾患、障害、または症状としては、全身性エリテマトーデス、インスリン依存的糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、およびセリアック病など)、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、およびサルコイドーシスなどの自己免疫成分を有するものが挙げられる。他の疾患、障害、または症状としては、移植片対宿主疾患および移植片拒絶が挙げられる。
前記患者はまた、例えば、2007年4月16日に提出された特許仮出願「全身性エリテマトーデスの治療方法(Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosis)」で考察されたいくつかの症候のいずれかを示すか、または同文献で考察された臨床的SLEDAIスコアもしくはBILAGスコアを有してもよい。これらの症候としては、疲労、器官損傷、頬部発疹、および脱毛症が挙げられる。前記患者を、公知の臨床スコアリング系、例えば、最新の10日以内に測定および評価されるSLE疾患活性の指標であるSLEDAI(Bombardier C, Gladman D D, Urowitz M B, Caron D, Chang C HおよびSLEにおける予後研究に関する委員会：狼瘡患者に関するSLEDAIの誘導(the Committee on Prognosis Studies in SLE: Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients.)、Arthritis Rheum 35:630-640, 1992)を用いてスコア化することができる。SLEDAIスコアリング系の下での疾患活性は、0〜105の範囲であってよい。以下のカテゴリーのSLEDAI活性が定義されている：活性なし(SLEDAI=0)；軽度の活性(SLEDAI=1〜5)；中程度の活性(SLEDAI=6〜10)；高い活性(SLEDAI=11〜19)；非常に高い活性(SLEDAI=20以上)(Griffithsら、「全身性エリテマトーデスを有する患者の評価および狼瘡疾患活性指標の使用(Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)」)。別の疾患スコアリング指標は、8種の器官系：全身、皮膚粘膜、神経、筋骨格、心血管、呼吸器、腎臓、および血液結果における特定の臨床徴候に基づくSLEの活性指標であるBILAG指数である。スコアリングは、文字系に基づくが、加重数値スコアをそれぞれの文字に割り当てることもでき、0〜72の範囲でBILAGスコアを算出することができる(Griffithsら、「全身性エリテマトーデスを有する患者の評価および狼瘡疾患活性指標の使用(Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)」)。他のスコアリング指標としては、PGAスコア、複合応答指数(CRI)、およびANAM4(商標)検定が挙げられる。例えば、自己免疫障害を治療する本明細書に記載の方法を、当業界で公知の任意の分類方法により測定された疾患活性の任意の活性レベル、例えば、軽度、中程度、高い、または非常に高い活性を有すると同定された任意の被験者に用いることができる。例えば、自己免疫障害を治療する本明細書に記載の方法は、患者の症候の減少をもたらしてもよく、または患者のI型IFNもしくはIFNα誘導性疾患、障害、もしくは症状に関する疾患のスコアの改善をもたらしてもよい。
治療剤を患者に投与するか、または患者を薬剤もしくは治療剤の投与のための候補として同定することができる。治療剤は、I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する任意の分子である。この治療剤は、小分子または生物学的薬剤であってもよい。該治療剤が小分子である場合、それを天然の起源から合成または同定し、単離することができる。
前記治療剤が生物学的薬剤である場合、それはI型IFNまたはIFNαの任意のサブタイプに特異的な抗体であってよい。例えば、該抗体は、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωのいずれか1種に特異的なものであってよい。あるいは、前記抗体は、任意の2種、任意の3種、任意の4種、任意の5種、任意の6種、任意の7種、任意の8種、任意の9種、任意の10種、任意の11種、任意の12種のIFNαサブタイプのI型IFNに特異的なものであってよい。該抗体が2種以上のI型IFNサブタイプに特異的である場合、該抗体はIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、IFNα10、およびIFNα21に特異的であってよく；またはそれはIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、およびIFNα10に特異的であってよく；またはそれはIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、およびIFNα21に特異的であってよく；またはそれはIFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα10、およびIFNα21に特異的であってよい。I型IFNまたはIFNαに特異的な抗体としては、MEDI-545、MEDI-545以外の任意の生物剤もしくは抗体、2004年12月10日に提出された米国特許出願第11/009,410号および2005年6月20日に提出された米国特許出願第11/157,494号に記載抗体、米国特許第7,087,726号(実施例1および実施例2、表3および表4に開示されたもの、ならびに／または「材料の寄託(Deposit of Material)」の表題の表、25〜54行、56列)に記載の9F3および他の抗体、NK-2およびYOK5/19(WO 84/03105)、LO-22(米国特許第4,902,618号)、144 BS(米国特許第4,885,166号)、ならびにEBI-1、EBI-2、およびEBI-3(EP 119476)が挙げられる。IFNα活性を調節する治療剤は、IFNα活性を中和してもよい。当業者は、そのような生物学的薬剤の調製および製剤化ならびにその投与の方法を十分承知している。
前記抗体は、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え産生された抗体、イントラボディ、多特異的抗体(二特異的抗体など)、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Fc(scFv)(二特異的scFvなど)、BiTE分子、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab')フラグメント、ジスルフィド結合したFv(sdFv)、または上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントであってよい。該抗体は、任意の免疫グロブリン分子または免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分であってよい。さらに、前記抗体は、任意のアイソタイプのものであってよい。例えば、それはアイソタイプIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のいずれかであってよい。該抗体は改変領域および定常領域を含む完全長抗体、または一本鎖抗体、またはFabもしくはFab'2フラグメントなどのその抗原結合フラグメントであってよい。前記抗体を、細胞毒素または放射性アイソトープなどの治療剤にコンジュゲートさせるか、または連結することもできる。
治療方法においては、IFNα活性を調節するように結合する薬剤以外の第2の薬剤を、患者に投与することができる。第2の薬剤としては、限定されるものではないが、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサール、ナブメトン、エトドラク、およびオキサプロジン、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾンなどのコルチコステロイドホルモン；メトトレキサート；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの免疫抑制剤；ならびに例えば、AlefaceptおよびEefalizumabなどのT細胞を標的化するか、またはEnbrel、Remicade、およびHumiraなどのTNFαを標的化する生物学的薬剤が挙げられる。
前記薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和をもたらしてもよい。前記薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害の1種以上の症候の減少をもたらしてもよい。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害に関するより少ないフレアをもたらしてもよい。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害を有する患者の予後の改善をもたらしてもよい。該薬剤を用いる治療は、患者に関するより高い生活の質をもたらしてもよい。該薬剤を用いる治療は、第2の薬剤を同時投与する必要性を軽減するか、または患者への第2の薬剤の投与量を低下させることができる。該薬剤を用いる治療は、I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害に関連する患者の入院数を減少させることができる。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤は、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールを中和することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和は、I型IFNまたはIFNαにより上方調節される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の遺伝子の減少であってよい。I型IFNまたはIFNαにより上方調節される遺伝子は、上記で考察された表19、20、21、22、23、24、26、28、または30中の任意の遺伝子群であってよい。I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和は、任意のI型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールにおいて上方調節される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、もしくは少なくとも50個の遺伝子のいずれかの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の減少である。あるいは、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和とは、対照サンプルにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性遺伝子の発現レベルのほとんど50％、ほとんど45％、ほとんど35％、少なくとも30％、ほとんど25％、ほとんど20％、ほとんど15％、ほとんど10％、ほとんど5％、ほとんど4％、ほとんど3％、ほとんど2％、またはほとんど1％内にある上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性遺伝子の発現の減少を指す。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でI型IFNまたはIFNαプロフィールを中和することができる。
I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和は、I型IFNまたはIFNαにより発現が低下する少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の遺伝子の発現の増加であってもよい。I型IFNまたはIFNαにより発現が低下する遺伝子は、表30に記載の任意の遺伝子群であってよい。I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールにおいて下方調節される遺伝子の中和は、発現が任意のI型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールにおいて下方調節される少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、もしくは少なくとも25個の遺伝子のいずれかの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％、もしくは少なくとも100％、もしくは少なくとも125％、もしくは少なくとも130％、もしくは少なくとも140％、もしくは少なくとも150％、もしくは少なくとも175％、もしくは少なくとも200％、もしくは少なくとも250％、もしくは少なくとも300％、もしくは少なくとも500％の増加である。あるいは、I型IFNまたはIFNα誘導性プロフィールの中和とは、対照サンプルにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性(下方調節される)遺伝子の発現レベルのほとんど50％、ほとんど45％、ほとんど40％、ほとんど35％、ほとんど30％、ほとんど25％、ほとんど20％、ほとんど15％、ほとんど10％、ほとんど5％、ほとんど4％、ほとんど3％、ほとんど2％、もしくはほとんど1％以内でのI型IFNまたはIFNα誘導性遺伝子の発現の増加を指す。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でI型IFNまたはIFNαプロフィールを中和することができる。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプの発現を中和することができる。IFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2種以上、3種以上、4種以上、5種以上、6種以上、7種以上、8種以上、9種以上、10種以上、もしくは11種以上のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含んでもよい。これらのサブタイプとしては、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβ、またはIFNωが挙げられる。これらのサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα8、およびIFNα14の全部を含んでもよい。あるいは、これらのサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα8、IFNα10、IFNα21を含んでもよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプの中和は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、少なくとも7個、少なくとも8個、もしくは少なくとも10個のサブタイプのいずれかの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の減少であってよい。IFNαまたはI型IFNサブタイプの中和は、対照サンプルにおけるこれらのIFNαまたはI型IFNサブタイプの発現レベルのほとんど50％、ほとんど45％、ほとんど40％、ほとんど35％、ほとんど30％、ほとんど25％、ほとんど20％、ほとんど15％、ほとんど10％、ほとんど5％、ほとんど4％、ほとんど3％、ほとんど2％、もしくはほとんど1％以内であるIFNαまたはI型IFNサブタイプ遺伝子の発現の低下であってよい。IFNαまたはI型IFNに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でIFNαまたはI型IFNサブタイプを中和することができる。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現を中和してもよい。IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2、またはその両方、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現の中和は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも5個、もしくは少なくとも6個のこれらの遺伝子のいずれかの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の低下であってもよい。IFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2のいずれか、またはIFNGR1およびIFNGR2の両方)の発現の中和は、対照サンプルにおけるこれらの遺伝子の発現レベルのほとんど50％、ほとんど45％、ほとんど40％、ほとんど35％、ほとんど30％、ほとんど25％、ほとんど20％、ほとんど15％、ほとんど10％、ほとんど5％、ほとんど4％、ほとんど3％、ほとんど2％、もしくはほとんど1％の発現の低下である。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量でIFNα受容体、IFNAR1もしくはIFNAR2、またはTNFα、またはIFNγ、またはIFNγ受容体(IFNGR1もしくはIFNGR2)の発現を中和することができる。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、血清中のタンパク質レベルの変化、例えば、血清レベルが下方調節されるタンパク質レベルの増加または血清レベルが対照被験者のものに近いレベルまで上方調節されるタンパク質レベルの減少を中和することができる。アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンなどの血清中のタンパク質の発現の中和は、少なくとも1種、少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種、少なくとも10種、少なくとも12種、少なくとも15種、少なくとも20種、もしくは少なくとも25種のこれらのタンパク質のレベルを、健康な被験者の血清中のタンパク質レベルの少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％以内に持って行くことによるものであってよい。I型IFNまたはIFNに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は、0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量で、血清タンパク質、例えば、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンのレベルを中和することができる。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤はさらに、またはあるいは、以下の自己抗原：(a)ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1、インターフェロン誘導性タンパク質p78；(b)スルファイト5、転写変異体c；(c)プロテアソーム(ポソーム、マクロパイン)活性化因子サブユニット3(PA28γ；Ki)トランスc；(d)レチノイン酸受容体、α；(e)熱ショック10 kDaタンパク質1(シャペロニン10)；(f)トロポミオシン3；(g)プレクストリンホモロジー様ドメイン、ファミリーA、メンバー1；(h)細胞骨格関連タンパク質1；(i)シェーグレン症候群抗原A2(60 kDa、リボ核タンパク質自己抗原SS-A/Ro)；(j)NADHデヒドロゲナーゼ(ユビキノン)1、α／βサブ複合体1、8 kDa；(k)NudE核分布遺伝子E相同体1(A. nidulans)；(l)MutL相同体1、結腸癌、非ポリープ症2型(大腸菌)；(m)ロイシンリッチリピート(FLII中)相互作用タンパク質2；(n)トロポミオシン1(α)；(o)痙性対麻痺20、スパルチン(トロイヤー症候群)；(p)移植前タンパク質、転写変異体1；(r)ミトコンドリアリボソームタンパク質L45；(s)Lin-28相同体(C. elegans)；(t)熱ショック90 kDaタンパク質1、α；(u)dom-3相同体Z(C.elegans)；(v)ダイニン、細胞質、軽鎖中間ポリペプチド2；(w)Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1(rhoファミリー、小GTP結合タンパク質)；(x)滑膜肉腫、X切断点2、転写変異体2；(y)モエシン；(z)ホーマー相同体(ショウジョウバエ)、転写変異体1；(aa)アミノ酸合成5様2(酵母)のGCN5一般制御；(bb)真核翻訳伸長因子1γ；(cc)真核翻訳伸長因子1、δ；(dd)DNA損傷誘導性転写物3；(ee)CCAAT/エンハンサー結合タンパク質(C/EBP)γ；および2007年5月3日に提出された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願または2007年11月6日に提出される「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-antibody markers of autoimmune disease)」の表題の仮出願に記載の任意の他の自己抗原(例えば、限定されるものではないが、表2、4、5および9に記載のもの)の任意の少なくとも1個、任意の少なくとも2個、任意の少なくとも3個、任意の少なくとも4個、任意の少なくとも5個、任意の少なくとも6個、任意の少なくとも7個、任意の少なくとも8個、任意の少なくとも9個、任意の少なくとも10個、任意の少なくとも15、もしくは任意の少なくとも20個に結合する自己抗体の数またはレベルを減少させることができる。自己抗体レベルの減少は、任意の自己抗体の存在における少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、もしくは少なくとも90％の減少であってよい。I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤が抗体などの生物学的薬剤である場合、該薬剤は0.3〜30 mg/kg、0.3〜10 mg/kg、0.3〜3 mg/kg、0.3〜1 mg/kg、1〜30 mg/kg、3〜30 mg/kg、5〜30 mg/kg、10〜30 mg/kg、1〜10 mg/kg、3〜10 mg/kg、または1〜5 mg/kgの用量で自己抗体の数またはレベルを減少させることができる。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤は、インターフェロン誘導性特性またはPDマーカープロフィールに含まれない遺伝子の発現を中和することができない。
また、サンプルを本発明の方法において患者から取得することもできる。サンプルとしては、全血、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌物、唾、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核細胞、全白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、または皮膚などの任意の生物学的液体または組織が挙げられる。サンプルを、当業界で公知の任意の手段により取得することができる。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、基線と比較して上昇したIFNαレベルに曝露された細胞中での遺伝子の上方調節された発現または活性を含んでもよい。遺伝子の上方調節された発現または活性は、遺伝子からのmRNAの発現の増加、遺伝子によりコードされるタンパク質の発現の増加、または遺伝子によりコードされるタンパク質の活性の増加を含む。前記遺伝子の発現または活性を、IFNαに対する直接的または間接的な応答として上方調節することができる。
プローブ、またはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおけるキット中のプローブにより、サンプル中で検出される任意の遺伝子の上方調節された発現または活性は、対照細胞、例えば、健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中のIFNαに曝露されていない細胞の基線レベルと比較して、少なくとも1.2倍、少なくとも1.25倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2.0倍、少なくとも2.25倍、少なくとも2.5倍、少なくとも2.75倍、少なくとも3.0倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4.0倍、少なくとも4.5倍、少なくとも5.0倍、少なくとも6.0倍、少なくとも7.0倍、少なくとも8.0倍、少なくとも9.0倍、少なくとも10.0倍、少なくとも15.0倍、少なくとも20.0倍、少なくとも25.0倍、もしくは少なくとも50.0倍であってよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の全ての遺伝子は、同じ倍数の増加で上方調節された発現または活性を有してもよい。あるいは、該PDマーカー発現プロフィール中の遺伝子は、変化するレベルの上方調節された発現または活性を有してもよい。
プローブにより、またはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおけるキット中のプローブにより、サンプル中で検出される任意の遺伝子の下方調節された発現または活性は、対照細胞、例えば、健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中のIFNαに曝露されていない細胞の基線レベルと比較して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％であってよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィール中の全ての遺伝子は、同じ倍数減少で下方調節された発現または活性を有してもよい。あるいは、PDマーカー発現プロフィール中の遺伝子は、変化するレベルの下方調節された発現または活性を有してもよい。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子数は、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも50個、少なくとも75個、少なくとも100個、少なくとも150個、少なくとも200個、少なくとも250個、少なくとも300個、少なくとも400個、少なくとも500個、少なくとも750個、少なくとも1000個、少なくとも1500個、少なくとも2000個、少なくとも2500個、少なくとも5000個、少なくとも10000個、または少なくとも15000個の遺伝子であってよい。これらの遺伝子は、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に列挙されたものならびに／または図72、74、75、もしくは77で同定された遺伝子のいずれかを含んでもよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子は、上方調節された遺伝子、下方調節された遺伝子、または上方および下方調節された遺伝子の組合せであってもよい。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子は、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に提供された遺伝子ならびに／または図72、74、75、もしくは77で同定された遺伝子のいずれかであってよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子は、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に提供された遺伝子ならびに／または図72、74、75、もしくは77で同定された遺伝子のいずれかの少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、もしくは少なくとも100％からなるか、またはそれを含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1; またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI6; またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI44L;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、ISG15;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、LAMP3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、OASL;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、RSAD2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFI44;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、OAS3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、USP18;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、SIGLEC1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、HERC5;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、DNAPTP6;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、LOC129607;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、EPSTI1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、BIRC4BP;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、SIGLEC1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44L;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、ISG15;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LAMP3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OASL;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、RSAD2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFIT2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OAS3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、USP18;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、HERC5;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、DNAPTP6;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LOC129607;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、EPSTI1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、BIRC4BP;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2もしくはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_at;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはDNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはDNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも5個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6; またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44L;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、ISG15;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LAMP3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OASL;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、RSAD2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI44;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFIT2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、OAS3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、USP18;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、SIGLEC1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、HERC5;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、DNAPTP6;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、LOC129607;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、EPSTI1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、BIRC4BP;or MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、ISG15;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL ;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはDNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの少なくとも6個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、ISG15;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LAMP3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OASL;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、RSAD2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFIT2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、OAS3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、USP18;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、SIGLEC1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、HERC5;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、DNAPTP6;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、LOC129607;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、EPSTI1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、BIRC4BP;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2
、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも7個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはHERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも7個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LAMP3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OASL;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、RSAD2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFI44;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、IFIT2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、OAS3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、USP18;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、SIGLEC1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、HERC5;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、DNAPTP6;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、LOC129607;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、EPSTI1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、BIRC4BP;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OASL;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、RSAD2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFI44;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、IFIT2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、OAS3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、USP18;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、SIGLEC1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、HERC5;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、DNAPTP6;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LOC129607;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、EPSTI1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、BIRC4BP;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、RSAD2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFI44;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、IFIT2;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OAS3;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、USP18;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、SIGLEC1;またはIFI27、OA
S1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも8個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
S1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、HERC5;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、DNAPTP6;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、LOC129607;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、EPSTI1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、BIRC4BP;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFI44;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、IFIT2;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、OAS3;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、USP18;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、HERC5;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、DNAPTP6;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、LOC129607;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、EPSTI1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、BIRC4BP;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはUSP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはSIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも8個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、例えば、MX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFIT2;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、OAS3;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、USP18;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、SIGLEC1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、HERC5;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、DNAPTP6;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、LOC129607;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、EPSTI1;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、BIRC4BP;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはMX1、LLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、OAS3;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、USP18;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、SIGLEC1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、HERC5;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、DNAPTP6;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、LOC129607;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、EPSTI1;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、BIRC4BP;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLLY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、USP18;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、SIGLEC1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、HERC5;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、DNAPTP6;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、LOC129607;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、EPSTI1;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、BIRC4BP;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、SIGLEC1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、HERC5;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、DNAPTP6;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、LOC129607;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、EPSTI1;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、BIRC4BP;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、HERC5;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、DNAPTP6;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、LOC129607;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、EPSTI1;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、BIRC4BP;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、DNAPTP6;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、LOC129607;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、EPSTI1;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、BIRC4BP;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、LOC129607;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、EPSTI1;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、BIRC4BP;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、EPSTI1;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、BIRC4BP;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、BIRC4BP;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはLAMP3、OASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはOASL、RSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、プローブ235276_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはRSAD2、IFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子;またはIFI44、IFIT2、OAS3、USP18、SIGLEC1、HERC5、DNAPTP6、LOC129607、EPSTI1、BIRC4BP、プローブ229450_atにより検出される遺伝子、プローブ235276_atにより検出される遺伝子などの任意の少なくとも12個の遺伝子を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、EPSTI1、およびRSAD2を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子BCL2、BAK1、BAD、BAX、およびBCL2L1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、LY6E、SIGLEC1、およびUSP18を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、およびIFIT1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子IFI27、IL-121Rβ2、IL-15Rα、IL-15、サイトカインシグナリング抑制因子1 (SOCS1)、ヤヌス(janus)キナーゼ2、CXCL11 (T-TAC)、TNFSF13B (BAFF)、TRAF-型ドメイン1 (TRAFD1)、SERPING1、CD274 (PD1-L)、インドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(INDO)、リンパ球活性化遺伝子3 (LAG3)、およびキャスパーゼ5を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、少なくとも遺伝子補体因子B、インスリン様増殖因子 (IGF2BP3)、サイクリンA1、ニューロピリン2、補体1qB、補体1qC、CD80、CD47、MMP14、toll様受容体3 (TLR3)、TLRアダプター分子2 (TICAM2)、マクロファージスカベンジャー受容体-1 (MSR1)、デスモプラキン、PDGR受容体、CCL13 (MCP-4)、CXCL13 (BCA-1)、CCL19 (CCR7)、IL-1ファミリー5、プリン作動性受容体P2X7、IRS1、キャスパーゼ3、およびサイクリン依存的キナーゼ様1 (CDKL1)を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンの任意の1種以上の血清タンパク質レベルの変化を含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、またはvWFの任意の1種以上の血清タンパク質レベルの変化を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンの任意の1種以上の血清タンパク質レベルの変化を含んでもよい。そのような発現プロフィール中のIFNα誘導性PDマーカーは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30に列挙された少なくとも1個以上の遺伝子をさらに含んでもよい。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、その発現または活性が、非基線IFNαレベルに曝露された細胞中で下方調節される遺伝子をさらに含んでもよい。その発現または活性が下方調節される遺伝子は、表31で同定された任意の遺伝子であってよい。この遺伝子は、SLC4A1、PRSS33、FCER1A、BACH2、KLRB1、D4S234E、T細胞受容体α座/T細胞受容体δ座、FEZ1、AFF3、CD160、ABCB1、PTCH1、OR2W3、IGHD、NOG、NR3C2、TNS1、PDZK1IP1、SH2D1B、STRBP、ZMYND11、TMOD1、FCRLA、DKFZp761P0423、EPB42、NR6A1、LOC341333、MS4A1、IGHM、SIGLECP3、KIR2DS2、PKIA、BLR1、C5orf4、MYLK、LOC283663、MAD1L1、CXCL5、D4S234E、FCRLA、KRT1、c16orf74、ABCB4、またはGPRASP1のいずれか1種以上を含んでもよい。これらの遺伝子のいくつかは、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおいてPDマーカーとして役立ち得る。例えば、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、少なくとも35個、少なくとも40個、少なくとも45個、または少なくとも50個の下方調節される遺伝子を、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含有させることができる。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28に列挙された遺伝子をさらに含んでもよい。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは遺伝子FEZ1を含んでもよく、または遺伝子FEZ1およびNOGを含んでもよく、または遺伝子NOGを含んでもよく、または遺伝子FEZ1、NOG、およびSLC4A1を含んでもよく、または遺伝子SLC4A1を含んでもよく、または遺伝子NOGおよびSLC4A1を含んでもよく、または遺伝子FEZ1、NOG、SLC4A1、およびD4S234Eを含んでもよく、または遺伝子FEZ1、NOG、SLC4A1、D4S234E、およびPRSS33を含んでもよい。IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、表19および／もしくは20および／もしくは21および／もしくは22および／もしくは23および／もしくは24および／もしくは26および／もしくは28および／もしくは30および／もしくは31に列挙された遺伝子をさらに含んでもよい。
下方調節される遺伝子は、対照細胞、例えば、健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中のIFNαに曝露されていない細胞の少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％の下方調節された発現または活性を有してもよい。
IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、当業界で公知の任意の手段により決定することができる。例えば、遺伝子発現の上方または下方調節を、mRNAレベルを決定することにより検出することができる。mRNA発現を、ノーザンブロッティング、スロットブロッティング、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、または遺伝子チップハイブリダイゼーション技術により決定することができる。例えば、遺伝子チップハイブリダイゼーション技術のための核酸アレイの作製については、米国特許第5,744,305号および第5,143,854号を参照されたい。
IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、タンパク質レベルを検出することにより決定することができる。タンパク質レベルを検出する上方または下方調節される遺伝子は、アジポネクチン、α-フェトタンパク質、アポリポタンパク質CIII、β-2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19-9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-1ra、IL-3、MCP-1、MMP-3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP-1、TNF RII、TNF-α、VCAM-1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTES、またはトロンボポエチンの任意の1種、任意の2種、任意の3種、任意の4種、任意の5種、任意の6種、任意の7種、任意の8種、任意の9種、任意の10種、任意の12種、任意の15種、任意の20種、任意の25種、任意の30種、任意の35種以上であってよい。タンパク質発現レベルを検出する方法としては、酵素結合免疫吸着アッセイなどの免疫に基づくアッセイ、ウェスタンブロッティング、タンパク質アレイ、および銀染色が挙げられる。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールは、タンパク質活性のプロフィールを含んでもよい。IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、限定されるものではないが、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性、または切断活性などのタンパク質の活性を検出することにより決定することができる。さらに、IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方調節を、これらの遺伝子発現レベルまたは活性の任意の組合せを検出することにより決定することができる。
IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を、本発明により包含される方法により同定することができる。候補治療剤は、小分子または生物学的薬剤などの任意の型の分子であってよい。本発明により包含される方法により同定される候補治療剤を、疾患、障害、または症状にとって治療剤として有用であるとすぐに同定することができる。あるいは、本発明により包含される方法により同定される候補治療剤を、患者を治療するための選択の前にさらに試験および／または改変する必要がある。あるいは、本発明により包含される方法により同定された候補治療剤を、さらなる試験の後に、患者を治療するための分子として脱選択することができる。
候補治療剤を同定する方法においては、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を、薬剤と接触させる。この細胞は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む市販の不死化細胞系、IFNαで処理して、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導した市販の不死化細胞系、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有する患者から単離された細胞、または健康な患者から単離され、IFNαで処理してIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導した細胞などの任意の型の細胞であってよい。
前記細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を、該細胞と前記薬剤との接触の後に検出する。変化の存在は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける少なくとも1個の遺伝子の上方調節された発現もしくは活性の少なくとも10％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも20％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも30％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも40％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも50％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも60％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも70％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも75％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも80％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも85％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも90％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも95％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも96％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも97％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも98％の減少、少なくとも1個の上方調節された遺伝子の少なくとも99％の減少、もしくは少なくとも1個の上方調節された遺伝子の100％の減少などのIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける任意の変化であってよい。あるいは、またはさらに、変化の存在は、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける少なくとも1個の下方調節された遺伝子の発現もしくは活性の少なくとも10％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも20％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも30％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも40％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも50％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも60％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも70％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも75％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも80％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも85％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも90％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも95％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも96％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも97％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも98％の増加、少なくとも1個の下方調節された遺伝子の少なくとも99％の増加、または少なくとも1個の下方調節された遺伝子の100％の増加などのIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける任意の変化であってよい。
患者の疾患進行をモニターする方法においては、患者に由来するサンプルを、薬剤、例えば、I型IFNもしくはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤、またはI型IFNもしくはIFNαに結合し、その活性を調節しない薬剤、またはI型IFNもしくはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を含むか、もしくは含まない薬剤の組合せの投与の前後に取得することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、サンプル中で(薬剤投与の前後に)取得する。サンプル中のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較する。比較は、サンプル中に存在するI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数によるものであってよく、またはサンプル中に存在するI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの量によるものであってもよく、またはその任意の組合せであってもよい。上方調節されたI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数もしくはレベル(またはその任意の組合せ)が、治療剤の投与前に得られたサンプルと比較して、治療剤の投与後に得られたサンプルにおいて減少する場合、治療剤の効力を示す変化を示すことができる。上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個減少してもよい。任意の所与の上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルは、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少してもよい。減少したレベルを有する上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってもよい。上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの減少した数および減少したレベルの任意の組合せは、効力を示してもよい。下方調節されたI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数もしくはレベル(またはその任意の組合せ)が、治療剤の投与前に得られたサンプルと比較して、治療剤の投与後に得られたサンプルにおいて減少する場合、治療剤の効力を示す変化を示すことができる。下方調節されたI型IFNもしくはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個減少してもよい。任意の所与の下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルは、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％増加してもよい。増加したレベルを有する下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってもよい。下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの減少した数および増加したレベルの任意の組合せは、効力を示してもよい。
患者から得られるサンプルを、薬剤の1回目の投与の前に、すなわち、該患者が該薬剤に対してナイーブであるときに取得することができる。あるいは、患者から得られるサンプルは、治療の経過において薬剤の投与後に生じてもよい。例えば、前記薬剤は、モニタリングプロトコルの開始前に投与されたものであってよい。前記薬剤の投与後、さらなるサンプルを患者から取得し、該サンプル中のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーを比較することができる。このサンプルは、同じか、もしくは異なる型のものであってよく、例えば、得られる各サンプルは血液サンプルであってよく、または得られる各サンプルは血清サンプルであってもよい。各サンプル中で検出されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーは、同じであってもよく、実質的に重複してもよく、または類似していてもよい。
前記サンプルを、治療剤の投与の前後の任意の時点で取得することができる。治療剤の投与後に得られるサンプルを、治療剤の投与の少なくとも2日後、少なくとも3日後、少なくとも4日後、少なくとも5日後、少なくとも6日後、少なくとも7日後、少なくとも8日後、少なくとも9日後、少なくとも10日後、少なくとも12日後、または少なくとも14日後に取得することができる。治療剤の投与後に得られるサンプルを、治療剤の投与の少なくとも2週間後、少なくとも3週間後、少なくとも4週間後、少なくとも5週間後、少なくとも6週間後、少なくとも7週間後、または少なくとも8週間後に取得することができる。治療剤の投与後に得られるサンプルを、治療剤の投与の少なくとも2ヶ月後、少なくとも3ヶ月後、少なくとも4ヶ月後、少なくとも5ヶ月後、または少なくとも6ヶ月後に取得することができる。
さらなるサンプルを、治療剤の投与後に患者から取得することができる。少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも12個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個のサンプルを患者から取得して、時間に対する疾患または障害の進行または退行をモニターすることができる。疾患の進行を、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、少なくとも5年、少なくとも10年に渡って、または患者の生涯に渡ってモニターすることができる。さらなるサンプルを、月1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、年に2回、または1年間隔などの規則的な間隔で患者から取得することができる。サンプルを、規則的な間隔で薬剤を投与した後に患者から取得することができる。例えば、サンプルを、薬剤のそれぞれの投与の1週間後、または薬剤のそれぞれの投与の2週間後、または薬剤のそれぞれの投与の3週間後、または薬剤のそれぞれの投与の1ヶ月後、または薬剤のそれぞれの投与の2ヶ月後に患者から取得することができる。あるいは、複数のサンプルを、薬剤の1回の投与またはそれぞれの投与の後に患者から取得することができる。
同様に、患者における疾患の進行を、薬剤の投与の非存在下でモニターすることができる。サンプルを、疾患または障害を有する患者から定期的に取得することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数が、より初期に得られたサンプルと比較してより後期に得られたサンプル中で増加する場合、疾患の進行を同定することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個増加してもよい。任意の所与の上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％増加する場合、疾患の進行を同定することができる。任意の所与の下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少する場合、疾患の進行を同定することができる。増加したレベルを有する上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってもよい。減少したレベルを有する下方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってもよい。上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの増加した数および増加したレベルの任意の組合せは、疾患の進行を示してもよい。あるいは、または一緒に、下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの減少した数および減少したレベルの任意の組合せは、疾患の進行を示してもよい。また、疾患の退行を、薬剤により治療されていない、疾患または障害を有する患者において同定することもできる。この例においては、I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数が、より初期に得られたサンプルと比較して、より後期に得られたサンプルにおいて減少する場合、退行を同定することができる。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、または少なくとも10個減少してもよい。任意の所与の上方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％減少する場合、疾患の退行を同定することができる。任意の所与の下方調節されるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーのレベルが、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも90％、または少なくとも95％増加する場合、疾患の退行を同定することができる。減少したレベルを有する上方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってもよい。増加したレベルを有する下方調節されたI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数は、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも15個、少なくとも20個、少なくとも25個、少なくとも30個、または少なくとも35個であってもよい。疾患の進行または疾患の退行を、任意の期間に渡って、かつ任意の間隔でサンプルを取得することによりモニターすることができる。疾患の進行または疾患の退行を、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、少なくとも5年、少なくとも10年の経過に渡って、または患者の生涯に渡ってサンプルを取得することによりモニターすることができる。疾患の進行または疾患の退行を、少なくとも月に1回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、年に2回、または年1回、サンプルを取得することによりモニターすることができる。サンプルを厳密な間隔で取得する必要はない。
本発明はまた、キットおよびプローブを包含する。プローブは、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールに含有させることができる任意の遺伝子の任意の発現または活性を検出する任意の分子であってよい。
本発明はまた、IFN活性を検出する方法を包含する。これらの方法は、インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を用いることができる。ポリヌクレオチド配列を含む細胞は、該ポリヌクレオチド配列を用いるトランスフェクションまたは形質転換を受けやすく、培養物中で維持することができる任意の細胞であってよい。これらの細胞としては、動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、または植物細胞が挙げられる。これらの細胞は、付着性であるか、または懸濁液中で増殖することができる。細胞が動物細胞である場合、それらはHeLa、COS、NIH3T3、AGS、293、CHO、Huh-7、HUVEC、MCF-7、C6、BHK-21、BNL CL 2、C2C12、HepG2、およびATDC5などの公知の細胞系に由来するものであってよい。数え切れないほどの他の細胞系が公知であり、当業者により取得することができる。あるいは、細胞は不死化されたか、またはされていない一次細胞であってよい。
前記細胞は、インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含んでもよい。ポリヌクレオチド配列を、細胞のDNA中に安定に組込むか、またはそれは細胞中で安定もしくは一過性である染色体外エレメントであってよい。ポリヌクレオチドは、裸のポリヌクレオチド分子、脂質もしくは他の分子と複合体化されたポリヌクレオチド分子、またはウイルス粒子中のポリヌクレオチドとして、細胞に導入されたものであってよい。
ポリヌクレオチドを裸のポリヌクレオチド分子として導入した場合、該ポリヌクレオチドは線状または環状分子であってもよい。環状ポリヌクレオチド分子の非限定例としては、プラスミド、および人工染色体が挙げられる。これらのベクターを、酵素を用いて切断して、例えば、線状ポリヌクレオチド分子を作製することができる。
さらに、前記ポリヌクレオチドを裸のポリヌクレオチドとして導入した場合、それは当業界でよく知られた多くの技術のいずれかにより細胞中に導入されたものであってよい。これらの技術としては、限定されるものではないが、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、および微粒子銃送達が挙げられる。また、例えば、LoefflerおよびBehr, 1993, Meth. Enzymol. 217:599-618; Cohenら、1993, Meth. Enzymol. 217:618-644; Clin. Pharma. Ther. 29:69-92 (1985), Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989ならびにAusubelら(編)、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., N.Y. (1987-2001)も参照されたい。
前記ポリヌクレオチドを脂質もしくはリポソームとの複合体として導入した場合、それも当業者に公知の多くの技術の1つにより導入されたものであってよい。脂質またはリポソームは、DNAもしくはRNAに結合して、疎水性被覆送達ビヒクルを提供する脂肪粒子もしくは脂質の混合物を含む。好適なリポソームは、卵、植物もしくは動物起源などの天然起源に由来するリン脂質、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルイノシトールなどの任意の従来の合成もしくは天然のリン脂質リポソーム材料を含んでもよい。また、合成リン脂質、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリンならびに対応する合成ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールを用いることもできる。ベクターとコンジュゲートさせることができる脂質またはリポソームはまた、当業者に対して市販されている。当業者に公知の市販の脂質またはリポソームトランスフェクション試薬の例としては、LIPOFECTAMINE(商標)(Invitrogen)、GENEJUICE(登録商標)(Novagen)、GENEJAMMER(登録商標) (Stratagene)、FUGENE(登録商標)HD (Roche)、MEGAFECTIN(商標) (Qbiogene)、SUPERFECT(登録商標) (Qiagen)、およびEFFECTENE(登録商標) (Qiagen)が挙げられる。
前記ポリヌクレオチドを他の分子との複合体として導入した場合、それは圧縮されたもの、またはナノスフィア中のものであってよい。圧縮されたポリヌクレオチド複合体は、米国特許第5,972,901号、第6,008,336号、および第6,077,835号に記載されている。ナノスフィアは、米国特許第5,718,905号および第6,207,195号に記載されている。核酸を複合体化するこれらの圧縮されたポリヌクレオチド複合体およびナノスフィアは、ポリマー性陽イオンを利用する。典型的なポリマー性陽イオンとしては、ゼラチン、ポリ-L-リジン、およびキトサンが挙げられる。あるいは、前記ポリヌクレオチドは、DEAE-デキストランと複合体化されたものであるか、またはリン酸カルシウム共沈降、もしくは塩化カルシウム共沈降などの技術を用いてトランスフェクトされたものであってよい。
前記ポリヌクレオチドをウイルスと結合させて導入した場合、該ウイルスはポリヌクレオチド送達のための任意のよく知られた好適なウイルスであってよい。ベクターとして用いることができるウイルスの例としては、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、単純ヘルペスウイルス)、ワクシニアウイルス、パポウイルス、センダイウイルス、SV40ウイルス、呼吸器合胞体ウイルスなどが挙げられる。
前記ポリヌクレオチド配列は、リポーター遺伝子およびインターフェロンにより刺激される応答エレメントを含んでもよい。リポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼのいずれか1つであってよい。これらのリポーター遺伝子、例えば、緑色蛍光タンパク質およびルシフェラーゼの多くの変異体が公知であり、当業者により容易に同定および／または製造することができる。列挙されたものに加えて他のリポーター遺伝子も当業者には公知であり、容易に入手可能である。また、インターフェロンにより刺激される応答エレメントも当業者には公知である。それらを、Stratagene、Clontech、およびBiomyxなどの製造業者から取得することができる。また、それらは、例えば、Alcantaraら(Nuc. Acid. Res. 30 (2002):2068-2075)およびKirchhoffら(Oncogene 18 (1999):3725-3736)に報告されている。
前記アッセイにおいて用いられる細胞を、サンプルと共にインキュベートすることができる。サンプルを、患者から、患者サンプルを有する業者から、または補正のために、もしくは対照として用いられる対照サンプルから取得することができる。サンプルを患者から取得する場合、それは全血、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌物、唾、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核細胞、全白血球、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃腺細胞、もしくは皮膚などの任意の生物学的液体または組織であってよい。
リポーター遺伝子の発現を、当業界でよく知られる任意の手段により検出する。この発現は、たとえ「0」であっても、サンプル中のIFN活性を示す。当業者であれば、リポーター遺伝子の発現の任意のレベルをさらに定量化した後、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることができる。
出願人は、本発明の態様のいくつかを説明するための非限定的実施形態のセットを提供する。
実施形態
実施形態1. I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該患者がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有し；
および該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
実施形態1. I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該患者がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有し；
および該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
実施形態2. 患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態3. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態4. 前記薬剤が生物学的薬剤である、実施形態1に記載の方法。
実施形態5. 前記薬剤が抗体である、実施形態4に記載の方法。
実施形態6. 前記抗体がMEDI-545である、実施形態5に記載の方法。
実施形態7. 前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、実施形態5に記載の方法。
実施形態8. 前記薬剤を投与することが、前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、実施形態1に記載の方法。
実施形態9. 前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、実施形態5に記載の方法。
実施形態10. 前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、実施形態9に記載の方法。
実施形態11. 前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、実施形態10に記載の方法。
実施形態12. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、実施形態9〜11のいずれか1つに記載の方法。
実施形態13. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、実施形態12に記載の方法。
実施形態14. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、実施形態13に記載の方法。
実施形態15. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、実施形態14に記載の方法。
実施形態16. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、実施形態15に記載の方法。
実施形態17. I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎の1つである、実施形態1に記載の方法。
実施形態18. I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が狼瘡である、実施形態17に記載の方法。
実施形態19. I型IFNまたはIFNαにより媒介される疾患または障害が乾癬である、実施形態17に記載の方法。
実施形態20. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態21. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態22. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態23. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態24. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態25. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態26. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態27. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態28. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態29. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態30. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態31. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態32. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態33. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態32に記載の方法。
実施形態34. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子OAS2およびOAS1の上方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態33に記載の方法。
実施形態35. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態3または23〜33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、実施形態1に記載の方法。
実施形態37. 前記ポリペプチドを血清中で増加したレベルで検出する、実施形態22に記載の方法。
実施形態38. ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、実施形態37に記載の方法。
実施形態39. 前記ポリペプチドを血清中で減少したレベルで検出する、実施形態22に記載の方法。
実施形態40. 前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、実施形態39に記載の方法。
実施形態41. 中程度もしくは強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを有する自己免疫疾患患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
実施形態42. 前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態43. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態44. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態45. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態46. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態47. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態48. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態49. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態50. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態51. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態52. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態53. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態54. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態53に記載の方法。
実施形態55. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、実施形態41に記載の方法。
実施形態56. 前記薬剤が生物学的薬剤である、実施形態41に記載の方法。
実施形態57. 前記薬剤が抗体である、実施形態41に記載の方法。
実施形態58. 前記抗体がMEDI-545である、実施形態57に記載の方法。
実施形態59. 前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、実施形態57に記載の方法。
実施形態60. 前記薬剤を投与することが、前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、実施形態41に記載の方法。
実施形態61. 前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、実施形態57に記載の方法。
実施形態62. 前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、実施形態57に記載の方法。
実施形態63. 前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、実施形態57に記載の方法。
実施形態64. 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、実施形態41に記載の方法。
実施形態65. 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、実施形態64に記載の方法。
実施形態66. 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、実施形態65に記載の方法。
実施形態67. 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、実施形態66に記載の方法。
実施形態68. 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、実施形態67に記載の方法。
実施形態69. 自己免疫疾患患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、実施形態41に記載の方法。
実施形態70. 前記患者が狼瘡患者である、実施形態69に記載の方法。
実施形態71. 前記患者が乾癬患者である、実施形態69に記載の方法。
実施形態72. それを必要とする患者においてI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。
実施形態73. 患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態74. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態75. 前記薬剤が生物学的薬剤である、実施形態72に記載の方法。
実施形態76. 前記薬剤が抗体である、実施形態75に記載の方法。
実施形態77. 前記抗体がMEDI-545である、実施形態76に記載の方法。
実施形態78. 前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、実施形態76に記載の方法。
実施形態79. 前記薬剤を投与することが前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、実施形態72に記載の方法。
実施形態80. 前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、実施形態76に記載の方法。
実施形態81. 前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、実施形態80に記載の方法。
実施形態82. 前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、実施形態81に記載の方法。
実施形態83. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、実施形態80〜82のいずれか1つに記載の方法。
実施形態84. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、実施形態83に記載の方法。
実施形態85. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、実施形態84に記載の方法。
実施形態86. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、実施形態85に記載の方法。
実施形態87. 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、実施形態86に記載の方法。
実施形態88. 前記患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、実施形態72に記載の方法。
実施形態89. 前記患者が狼瘡患者である、実施形態88に記載の方法。
実施形態90. 前記患者が乾癬患者である、実施形態88に記載の方法。
実施形態91. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態92. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子の転写物を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態93. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態94. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態95. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態96. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態97. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態98. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態99. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態100. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態101. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態102. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態103. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態104. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態103に記載の方法。
実施形態105. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態74または94〜104のいずれか1つに記載の方法。
実施形態106. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、実施形態72に記載の方法。
実施形態107. 前記ポリペプチドを血清中の増加したレベルで検出する、実施形態93に記載の方法。
実施形態108. ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、実施形態107に記載の方法。
実施形態109. 前記ポリペプチドを血清中の減少したレベルで検出する、実施形態93に記載の方法。
実施形態110. 前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、実施形態109に記載の方法。
実施形態111. 患者の自己免疫疾患の進行をモニターまたは予測する方法であって、患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含む、前記方法。
実施形態112. 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが強いプロフィールであり、患者の予後が疾患の進行である、実施形態111に記載の方法。
実施形態113. 自己免疫疾患がSLEであり、進行がSLEフレアである、実施形態112に記載の方法。
実施形態114. 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが弱いプロフィールであり、患者の予後が疾患の退行である、実施形態111に記載の方法。
実施形態115. 患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含み；
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの増加が、疾患の進行を予測し；または
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの減少が、疾患の退行を予測する、実施形態111に記載の方法。
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの増加が、疾患の進行を予測し；または
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの減少が、疾患の退行を予測する、実施形態111に記載の方法。
実施形態116. IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患の進行をモニターする方法であって、
該患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること；
該患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較することを含み、
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力のレベルを示す、前記方法。
該患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること；
該患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較することを含み、
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力のレベルを示す、前記方法。
実施形態117. 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態118. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態119. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態120. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態121. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態122. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態123. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態124. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態125. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態126. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態127. 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態128. 変化が前記遺伝子の活性レベルの上方調節された発現の減少である、実施形態116に記載の方法。
実施形態129. 前記疾患が、狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬である、実施形態116に記載の方法。
実施形態130. 前記疾患が狼瘡である、実施形態129に記載の方法。
実施形態131. 前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、実施形態116に記載の方法。
実施形態132. 生物学的薬剤が抗体である、実施形態131に記載の方法。
実施形態133. 前記抗体がMEDI-545である、実施形態132に記載の方法。
実施形態134. 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与前に取得する、実施形態116に記載の方法。
実施形態135. 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与の時点で取得する、実施形態116に記載の方法。
実施形態136. 第1および第2のサンプルが全血または血清である、実施形態116に記載の方法。
実施形態137. 患者に由来する第3のサンプル中で第3のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態116に記載の方法。
実施形態138. 患者に由来する第4のサンプル中で第4のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態137に記載の方法。
実施形態139. 患者に由来する第5のサンプル中で第5のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態138に記載の方法。
実施形態140. 患者に由来する第6のサンプル中で第6のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、実施形態139に記載の方法。
実施形態141. 第2のサンプルを、前記治療剤の投与後少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、実施形態116に記載の方法。
実施形態142. 第3のサンプルを、第2のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、実施形態137に記載の方法。
実施形態143. 第4のサンプルを、第3のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、実施形態138に記載の方法。
実施形態144. 第5のサンプルを、第4のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、実施形態139に記載の方法。
実施形態145. 変化が前記遺伝子の上方調節された発現または活性の減少である、実施形態116に記載の方法。
実施形態146. 前記減少が、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％である、実施形態145に記載の方法。
実施形態147. IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補として患者を同定する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補として該患者を同定する、前記方法。
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補として該患者を同定する、前記方法。
実施形態148. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態149. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態150. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態151. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態152. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態153. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態154. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態155. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態156. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態157. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態158. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態159. 前記患者が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬からなる群より選択される障害を有すると診断されたものである、実施形態147に記載の方法。
実施形態160. 前記障害が狼瘡である、実施形態159に記載の方法。
実施形態161. 前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、実施形態147に記載の方法。
実施形態162. 生物学的薬剤が抗体である、実施形態161に記載の方法。
実施形態163. 前記抗体がMEDI-545である、実施形態162に記載の方法。
実施形態164. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
実施形態165. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
実施形態166. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
実施形態167. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
実施形態168. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、実施形態148〜158のいずれか1つに記載の方法。
実施形態169. 前記サンプルが全血である、実施形態147に記載の方法。
実施形態170. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態171. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態172. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少を含む、実施形態147に記載の方法。
実施形態173. 増加したIFNαレベルに関連する障害を有すると患者を診断する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出がIFNαレベルの増加に関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出がIFNαレベルの増加に関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。
実施形態174. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態175. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態176. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態177 IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態178. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態179. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態180. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態181. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態182. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態183. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態184. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態173に記載の方法。
実施形態185. 前記障害が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、または乾癬である、実施形態173に記載の方法。
実施形態186. 前記障害が狼瘡である、実施形態185に記載の方法。
実施形態187. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも2倍の増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態188. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも3倍の増加を含む、実施形態187に記載の方法。
実施形態189. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態190. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態191. 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態192. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態193. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態194. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含む、実施形態174〜184のいずれか1つに記載の方法。
実施形態195. IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を薬剤と接触させること；ならびに
該細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の低下を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を薬剤と接触させること；ならびに
該細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の低下を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。
実施形態196. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態197. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、およびOAS1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態198. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態199 IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態200. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態201. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態202. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態203. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態204. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態205. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態206. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態207. 前記細胞を、IFNαレベルの増加に関連する障害を有する患者から取得する、実施形態195に記載の方法。
実施形態208. 前記細胞が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞である、実施形態195に記載の方法。
実施形態209. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、該プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加である、実施形態195に記載の方法。
実施形態210. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加である、実施形態195に記載の方法。
実施形態211. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態212. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態213. IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、実施形態195に記載の方法。
実施形態214. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含み；ならびに
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
実施形態215. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含み；ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
実施形態216. I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含み；ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、実施形態196〜206のいずれか1つに記載の方法。
実施形態217. 遺伝子のセット：
(a) MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44; または
(b) IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1; または
(c) IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2; または
(d) SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1; または
(e) RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15; または
(f) LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27; または
(g) DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18; または
(h) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(i) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(j) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18; または
(k) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27; または
(l) NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。
(a) MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44; または
(b) IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1; または
(c) IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2; または
(d) SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1; または
(e) RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15; または
(f) LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27; または
(g) DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18; または
(h) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(i) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(j) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18; または
(k) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27; または
(l) NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。
実施形態218. 実施形態217に記載のプローブのセットのいずれかを含むキット。
実施形態219. サンプル中のIFN活性を検出する方法であって、
インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートすること；ならびに
該リポーター遺伝子の発現を検出すること、
を含み、
該リポーター遺伝子の発現が、該サンプル中のIFN活性を示す、前記方法。
インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートすること；ならびに
該リポーター遺伝子の発現を検出すること、
を含み、
該リポーター遺伝子の発現が、該サンプル中のIFN活性を示す、前記方法。
実施形態220. 細胞がHEK293H細胞である、実施形態219に記載の方法。
実施形態221. 前記リポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼである、実施形態219に記載の方法。
実施形態222. 前記リポーター遺伝子がルシフェラーゼである、実施形態221に記載の方法。
実施形態223. ルシフェラーゼがガウシア・プリンケプス(Gaussia princeps)のルシフェラーゼである、実施形態222に記載の方法。
実施形態224. 前記リポーター遺伝子の発現のレベルを定量化することをさらに含む、実施形態219に記載の方法。
実施形態225. リポーター遺伝子の発現のレベルを、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることをさらに含む、実施形態224に記載の方法。
本明細書に記載の全ての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられると示されたのと同じ程度まで本明細書に参照により組み入れられるものとする。
本出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられるものとする、2006年12月6日に出願された米国特許仮出願第60/873,008号、2007年4月16日に出願された米国特許仮出願第60/907,762号、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,219号、2007年5月21日に出願された米国特許仮出願第60/924,584号、2007年9月19日に出願された米国特許仮出願第60/960,187号、および2007年11月5日に出願された米国特許仮出願第60/996,176号の優先権の利益を請求するものである。本出願はまた、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられるものとする、2007年5月3日に出願された米国特許仮出願第60/924,220号、2007年11月6日に出願された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P2)、および2007年12月6日に提出された「自己免疫疾患の自己抗体マーカー(Auto-Antibody Markers of Autoimmune Disease)」の表題の米国特許仮出願(代理人整理番号IA201P3)の優先権の利益を請求するものである。本出願はさらに、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられるものとする、2007年4月16日に出願された米国特許仮出願第60/907,767号、2007年11月5日に出願された米国特許仮出願第60/996,174号、および2007年12月6日に出願された「全身性エリテマトーデスの治療方法(Methods of Treating Systemic Lupus Erythematosus)」の表題のPCT出願(代理人整理番号IA210PCT)の優先権の利益を請求するものである。
以下の実施例のセットは、例示のみの目的で提供されるものであり、本発明はいかなる意味においてもこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではない。
(実施例)
実施例1a：狼瘡患者における上方調節される遺伝子の最初の同定
5人(2人は皮下および3人は重症)の狼瘡患者および5人の健康なボランティアの全血における遺伝子発現を、Affymetrix全ゲノムアレイ技術およびqPCR検証を用いてプロファイリングした。遺伝子発現の倍数変化値を、個々の狼瘡患者サンプル間のlog2シグナル強度の差異および5人の健康なドナーのサンプルについての平均log2シグナル強度を算出することにより決定した。118個の遺伝子を、健康なボランティアと比較した全部で5人の狼瘡患者の全血において少なくとも2倍上方調節されると同定した。
実施例1a：狼瘡患者における上方調節される遺伝子の最初の同定
5人(2人は皮下および3人は重症)の狼瘡患者および5人の健康なボランティアの全血における遺伝子発現を、Affymetrix全ゲノムアレイ技術およびqPCR検証を用いてプロファイリングした。遺伝子発現の倍数変化値を、個々の狼瘡患者サンプル間のlog2シグナル強度の差異および5人の健康なドナーのサンプルについての平均log2シグナル強度を算出することにより決定した。118個の遺伝子を、健康なボランティアと比較した全部で5人の狼瘡患者の全血において少なくとも2倍上方調節されると同定した。
表1は、全部で5人の狼瘡患者において少なくとも2倍上方調節されると同定された118個の注記された遺伝子のうちの71個に関する概要を提供する。表2は、健康なボランティアと比較した5人の狼瘡患者の各々に関する118個の遺伝子のサブセットの遺伝子発現における上方調節の倍数を提供する。表2はまた、2つのユニークなプラットフォーム(Affy GeneChipおよびTaqMan(すなわち、qPCR))上で決定された倍数変化値間の比較を提供する。
実施例1a：狼瘡患者において上方調節されると同定された遺伝子の検証
SLEにおける抗IFNα mAb臨床試験のための候補PDマーカーをさらに同定するために、Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 GeneChip(登録商標)アレイプラットフォームを用いて、46人のSLE患者に由来するWBならびに24人の年齢および性別を一致させた健康なドナーをプロファイリングした。245個および77個のプローブセットが、それぞれ、健康な対照ドナーに由来するものと比較されたSLE患者のWBにおいて上方調節および下方調節された。
SLEにおける抗IFNα mAb臨床試験のための候補PDマーカーをさらに同定するために、Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 GeneChip(登録商標)アレイプラットフォームを用いて、46人のSLE患者に由来するWBならびに24人の年齢および性別を一致させた健康なドナーをプロファイリングした。245個および77個のプローブセットが、それぞれ、健康な対照ドナーに由来するものと比較されたSLE患者のWBにおいて上方調節および下方調節された。
SLE患者のWB中で上方調節された245個のプローブセットのうち、114個がI型IFN誘導性であった。表30は、これらのSLE患者のWBにおいて50個の最も上方調節されるプローブセットを列挙する；これらのうちの76％がI型IFN誘導性である。表30はまた、SLE患者のWBにおけるこれらの遺伝子の過剰発現の有病率を列挙する。これらの遺伝子の多くは、プロファイリングされた患者の65％〜80％において少なくとも2倍過剰発現される。SLE患者における多数のI型IFN誘導性遺伝子の強固かつ普及した過剰発現は、それらがSLEについて抗IFNα mAb治療を調査する臨床試験のための好適なPDマーカーであってよいことを示唆している。
図80(上のパネル)は、SLE患者および健康な対照における114個の上方調節されるI型IFN誘導性プローブセットの発現のヒートマップを示す。プロファイリングされた合計32/46のSLE患者は、I型IFN遺伝子特性の有意な過剰発現を示した。I型IFN誘導性遺伝子がSLE患者のWBにおいて過剰発現される観察を確認するために、WBをプロスペクティブ研究において54人のSLE患者から入手した。図81Aは、114個の過剰発現されるI型IFN誘導性プローブを用いる第1の試験における46人のSLE患者のPCAプロットを示す。健康なドナーからのI型IFN遺伝子特性の異なる過剰発現を有したSLE患者と、WB中で弱いか、もしくは検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有したSLE患者との間で明確な差異は観察されなかった。図81Bは、同定された同じ114個のI型IFN誘導性プローブセットを用いるプロスペクティブ研究における54人のSLE患者に由来するPCAプロットを示す。図81Aにおけるのと同様のI型IFN遺伝子特性に基づいて、SLE患者の同様の分離が観察された。プロスペクティブ研究におけるI型IFN遺伝子特性スコアの分布も、第1の試験のものと類似していた(データは示さない)。SLE患者を2つの異なる群(I型IFN遺伝子特性を有する患者または有さない患者)に分離する、同定された過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子特性を使用する能力は、SLE患者のWB中でのI型IFN遺伝子特性における過剰発現の正確な同定を検証した。
I型IFN遺伝子特性の過剰発現に加えて、SLE患者のWB中での顆粒球活性化を示唆する遺伝子特性の過剰発現が観察された。顆粒球遺伝子特性は、(限定されるものではないが)以下の遺伝子：AZU、DEFA1、DEFA4、ELA2、MMP8、MMP9、RNAS2、MPO、CAMP、FCAR、およびCYBBを含んでいた(図80、2番目のパネル)。顆粒球遺伝子特性は、プロファイリングされたSLE患者の約50％に存在した。
SLE患者のWB中で観察された50個の最も下方調節されるプローブを、表31に示す。T、NK、およびB細胞遺伝子特性の下方調節が、SLE患者のWB中で観察された(図80、それぞれ、パネル3、4、および5)；これは、以前に文献中で報告されたSLE患者におけるリンパ球減少症の観察と一致している(Bennett L, Palucka AK, Arce Eら、「全身性エリテマトーデス血液におけるインターフェロンおよび顆粒球形成特性(Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood.)」、J Exp Med. 197(6), 711-723 (2003)、Rivero SJ. Diaz-Jouanen EおよびAlarcon-Segovia D、「全身性エリテマトーデスにおけるリンパ球減少症、臨床、診断、および予後の重要性(Lymphopenia in systemic lupus erythematosus. Clinical, diagnostic, and prognostic significance.)」、Arthritis Rheum. 21(3), 295-305(1978))。
I型IFNおよび顆粒球特性の過剰発現の観察をさらに確認し、SLEにおいて変化させることができる他のシグナリング経路を同定するために、経路およびネットワークの分析を、GeneGoソフトウェア(方法を参照)を用いて実行した。全体として、SLEについては、この経路分析により、顆粒球特性の活性化、およびT細胞シグナリング経路の過少発現と共に、I型IFN経路の活性化が確認された。さらに、プロファイリングされた患者においては、IL-10シグナリング経路の活性化は、変化させることがわかった他の目立った経路間であった。これはB細胞活性化を示唆し、SLE患者において観察されたT細胞サブセットの異常なアポトーシスを示唆しているかもしれない(Diaz-Alderete A, Crispin JC, Vargas-Rojas MIおよびAlcocer-Varela J、「B細胞におけるIL-10産生は、全身性エリテマトーデスを有する患者におけるCD154+細胞に限定される(IL-10 production in B cells is confined to CD154+ cells in patients with systemic lupus erythematosus.)」、J Autoimmun. 23(4), 379-383 (2004)、Wang H, Xu J, Ji Xら、「全身性エリテマトーデスにおけるT細胞サブセットの異常なアポトーシスおよびIL-10の可能な関与(The abnormal apoptosis of T cell subsets and possible involvement of IL-10 in systemic lupus erythematosus.)」、Cell Immunol. 235(2), 117-121 (2005))。
I型IFN誘導性遺伝子の過剰発現の確認：マイクロアレイ分析において観察されたSLEにおけるI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現を確認するために、BioMark(商標)48.48動的アレイを用いて、40個のI型IFN誘導性遺伝子(SLE患者の全血中での過剰発現の規模および有病率に基づいて選択)に対して高効率(HTP)のTaqMan QRT-PCRを実施した。TaqMan QRT-PCRアッセイにより、元々プロファイリングされた46人のSLE患者のうちの35人の全血中で40個の遺伝子全部の過剰発現が確認された。TaqManアッセイを用いる40個のI型IFN誘導性遺伝子のうちの15個の過剰発現を、図83Aに示す。これらの遺伝子は平均8〜92倍上方調節され、全て有意に過剰発現された(P<0.05)。これらの観察は、I型IFN誘導性遺伝子がSLE患者において有意に過剰発現されるという証拠を提供する。2人の例示的なSLE患者における21個のIFN誘導性遺伝子に関する、マイクロアレイとTaqManアッセイとの間の結果の整合性ならびにマイクロアレイとTaqManアッセイとの間の強い相関(相関係数>0.98)(図83Bおよび4C)は、SLEの治療における抗IFNα手法を調査する臨床試験におけるPDおよび診断マーカーとしてのその可能性について論じている。
実施例2：狼瘡患者において上方調節される遺伝子から選択された潜在的なPDマーカー
実施例1aに記載の全ゲノムプロファイリングデータを用いて、候補PDマーカー群を選択した。これらの候補マーカーを、表3に提供する。
実施例1aに記載の全ゲノムプロファイリングデータを用いて、候補PDマーカー群を選択した。これらの候補マーカーを、表3に提供する。
実施例3：候補PDマーカーは健康なドナーにおいて最少の変化を示す
候補PDマーカーの選択された群についてqPCRを行って、それらが健康なボランティアの全血において基線で変化を示すかどうかを決定した。qPCRは基線変化が最少であることを示唆していた。基線qPCRデータを提供する表4を参照されたい(健康なボランティアを影付の列に示す)。
候補PDマーカーの選択された群についてqPCRを行って、それらが健康なボランティアの全血において基線で変化を示すかどうかを決定した。qPCRは基線変化が最少であることを示唆していた。基線qPCRデータを提供する表4を参照されたい(健康なボランティアを影付の列に示す)。
実施例4：IFNαは健康なボランティアの全血中での候補PDマーカーの発現の上方調節を刺激する
試験を実施して、IFNαが健康なボランティアの全血中で候補PDマーカーの発現を刺激することができるかどうかを決定した。健康なボランティアの全血をヘパリン処理したチューブに回収し、6穴培養プレートの好適なウェルに移し、3、30、100、および300 I.U.の白血球IFN用量と共にインキュベートした後、37℃、5％CO2で4時間インキュベートした。遺伝子IFI44、IRF2、RSAD2、G1P3、およびHERC5についての候補PDマーカーの発現の誘導倍数を、Qiagen's RNAeasyキットを用いてPBMC(末梢血単核細胞)から単離されたRNAを用いて決定した。表5(IFI44およびIRF2)、表6(RSAD2)、および表7(G1P3およびHERC5)に示されるように、白血球IFNはこれらの候補PDマーカーの各々の発現の上方調節を引き起こす。また、これらの候補PDマーカー発現結果の図式的分析については、図1(IFI44)、図2(IRF2)、図3(RSAD2)、図4(G1P3)、および表5(HERC5)も参照されたい。
試験を実施して、IFNαが健康なボランティアの全血中で候補PDマーカーの発現を刺激することができるかどうかを決定した。健康なボランティアの全血をヘパリン処理したチューブに回収し、6穴培養プレートの好適なウェルに移し、3、30、100、および300 I.U.の白血球IFN用量と共にインキュベートした後、37℃、5％CO2で4時間インキュベートした。遺伝子IFI44、IRF2、RSAD2、G1P3、およびHERC5についての候補PDマーカーの発現の誘導倍数を、Qiagen's RNAeasyキットを用いてPBMC(末梢血単核細胞)から単離されたRNAを用いて決定した。表5(IFI44およびIRF2)、表6(RSAD2)、および表7(G1P3およびHERC5)に示されるように、白血球IFNはこれらの候補PDマーカーの各々の発現の上方調節を引き起こす。また、これらの候補PDマーカー発現結果の図式的分析については、図1(IFI44)、図2(IRF2)、図3(RSAD2)、図4(G1P3)、および表5(HERC5)も参照されたい。
別々の実験から得られた1型IFN、2型IFN、またはTNFαにより示差的に調節される1384個の遺伝子を用いる全サンプルの階層的クラスター分析の概要を、図17に示す。階層的クラスター分析の概要に関するヒートマップも、1型IFN、2型IFN、またはTNFαでex vivoで刺激された健康なドナーに由来する全血サンプルに対して用いられた689個のI型IFN誘導性プローブセットについて提供される。図64を参照されたい。
実施例5：IFNα Abは健康なボランティアの全血中のIFNαにより誘導される候補PDマーカー発現を中和する
インターフェロンの起源＝IFNα2a
健康なボランティアの全血のIFNα処理は候補PDマーカーの発現を誘導したため、IFNα Ab、MEDI-545がこれらのマーカーの発現の誘導を中和することができるかどうかを決定した。
インターフェロンの起源＝IFNα2a
健康なボランティアの全血のIFNα処理は候補PDマーカーの発現を誘導したため、IFNα Ab、MEDI-545がこれらのマーカーの発現の誘導を中和することができるかどうかを決定した。
血液をそれぞれ3人のドナーから引き出し、ヘパリンチューブ中に入れた。2.5 mlの引き出された血液のアリコートを、それぞれ4ウェルの6穴もしくは24穴処理プレートに添加した。4ウェルを、以下のような処理のために指定した：(a)血液＋ビヒクル、(b)血液＋100 IUのIFNα2a、(c)血液＋100 IUのIFNα2a＋MEDI-545(IFNα Ab)、および(d)血液＋100 IUのIFNα2a＋R347(対照Ab)。
Abで処理しようとする血液を含むウェルを、最初にMEDI-545(IFNα Ab;ウェル(c))またはR347(対照Ab; ウェル(d))と共に30分間インキュベートした。Ab処理の後、ビヒクル(ウェル(a))またはIFNα2a(ウェル(b)、(c)、および(d))を好適なウェルに添加した後、37℃、5％CO2でさらに4時間インキュベートした。次いで、サンプルをPAXgeneチューブに移し、室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーションの後、保存のためにチューブを-80℃に移した。
少なくとも、-80℃で一晩インキュベートした後、細胞の全RNAをPAXgeneプロトコルに従って調製した。第1および第2のcDNA鎖をAffy GRP方法を介して調製し、TaqManをcDNAサンプルに対して行った。
狼瘡患者において上方調節されると予め同定された、少なくとも11個の候補PDマーカーの発現を、IFNα2aにより刺激された全血中でMEDI-545により中和することができた。それぞれ3人の健康なボランティアの全血中でのこれらの11個の遺伝子の各々に関する定量的遺伝子発現分析を提供する、表8 (RAB8B)、表9 (IRF7)、表10 (MARCKS)、表11 (IL6ST)、表12 (LY6E)、表13 (IFIT3)、表14 (IFIT1)、表15 (HERC5)、表16 (OAS1)、表17 (OAS3)、および表18 (RSAD2)を参照されたい。
また、11個の遺伝子の各々に関する遺伝子発現データの図式的表示については、図6 (RAB8B)、図7 (IRF7)、図8 (MARCKS)、図9 (IL6ST)、図10 (LY6E)、図11 (IFIT3)、図12 (IFIT1)、図13 (HERC5)、図14 (OAS1)、図15 (OAS3)、および図16 (RSAD2)も参照されたい。
インターフェロンの起源＝SLE患者の血清
(a)また、MEDI-545によるI型IFNに誘導される遺伝子の中和を、狼瘡患者から得られた血清で刺激された健康なボランティアの全血において観察することができた。血清サンプルを、IFNバイオアッセイにおいて試験されたSLE患者から取得した。全血を健康なドナーからヘパリン処理されたバキュテイナーチューブに回収し、PBMCをFicoll勾配遠心法を用いて単離した。PBMCを、10％ウシ胎仔血清(FBS)を含むRPMI培地中、1 x 107細胞／mLで再懸濁し、125μLの細胞を24穴平底プレートの各ウェルに等分した(1.25 x 106細胞／ウェル)。SLE患者に由来する血清を、MEDI-545(0.1、1、10μg/mL)、抗IFNγ抗体(1μg/mL)または対照抗体(10μg/mL)と共に1時間予備インキュベートした。SLE血清を、最終濃度25％(ウェルあたり62.5μL)でPBMCに添加した。さらなる容量のRPMI + 10％FBSをウェルに添加して、ウェルあたり250μLの最終容量を得た。プレートを37℃で4または18時間インキュベートした。インキュベーション後、750μLのTrizol LSを各ウェルに添加することにより、RNAを収穫した。RNA単離の時点まで、サンプルを-70℃で凍結した。表21は、SLE患者の血清でex vivoで刺激された健康なボランティアの全血中での74個のI型IFN遺伝子のMEDI-545封鎖を提供する。
(a)また、MEDI-545によるI型IFNに誘導される遺伝子の中和を、狼瘡患者から得られた血清で刺激された健康なボランティアの全血において観察することができた。血清サンプルを、IFNバイオアッセイにおいて試験されたSLE患者から取得した。全血を健康なドナーからヘパリン処理されたバキュテイナーチューブに回収し、PBMCをFicoll勾配遠心法を用いて単離した。PBMCを、10％ウシ胎仔血清(FBS)を含むRPMI培地中、1 x 107細胞／mLで再懸濁し、125μLの細胞を24穴平底プレートの各ウェルに等分した(1.25 x 106細胞／ウェル)。SLE患者に由来する血清を、MEDI-545(0.1、1、10μg/mL)、抗IFNγ抗体(1μg/mL)または対照抗体(10μg/mL)と共に1時間予備インキュベートした。SLE血清を、最終濃度25％(ウェルあたり62.5μL)でPBMCに添加した。さらなる容量のRPMI + 10％FBSをウェルに添加して、ウェルあたり250μLの最終容量を得た。プレートを37℃で4または18時間インキュベートした。インキュベーション後、750μLのTrizol LSを各ウェルに添加することにより、RNAを収穫した。RNA単離の時点まで、サンプルを-70℃で凍結した。表21は、SLE患者の血清でex vivoで刺激された健康なボランティアの全血中での74個のI型IFN遺伝子のMEDI-545封鎖を提供する。
18時間の時点で唯一活性化された遺伝子の分析により、自然免疫応答に関与する遺伝子(TLR、NFκB)の上方調節、適応免疫応答(NFAT、IL-1/IL-6)、補体活性化ならびに白血球走化性および接着が示された。I型IFN経路の中和は、SLEの発病に有意に影響し得る下流の経路を改変する能力を有する可能性がある。
また、ヒートマップ分析を実施して、SLE患者の血清による健康なドナーのPBMCにおけるI型IFN特性の誘導およびMEDI-545によるI型IFN特性の中和を試験した。図67を参照されたい。抗IFNα mAb処理(レーン4〜6)は、SLE患者の血清で刺激された多数の遺伝子の強力な中和を示した。さらに、抗IFNα mAbによる中和は用量依存的であり、これらの遺伝子がPDの良好な候補であることを示唆している。参考mAb自体は、SLE患者の血清でチャレンジした場合に上方調節されたいくつの遺伝子の過剰発現を阻害した；これらのいくつかは、I型IFN誘導性遺伝子として同定されたものである。しかしながら、抗IFNα mAbの効果はより広いものであったが、参考mAbも抗IFNγ mAbも任意の有意な効果を有さない(レーン2；レーン4〜6)多数の遺伝子において強力な中和が観察された。抗IFNαR mAb(レーン7)を用いる処理は、抗IFNα mAbよりも中和を誘導したことに留意すべきであるが、これはIFNαに加えて、SLE患者の血清中の他のI型IFNファミリーメンバーの存在を示唆している。
(b)さらなる調査を行って、SLE患者の血清で刺激された健康なドナーのPBMCにおける初期および後期の転写応答を同定した。この試験においては、IFNα活性の変化するレベルを有する、4人のSLE患者の血清サンプルを用いて、健康なドナーから単離されたPBMCを刺激した。4人のSLE血清サンプルにおけるIFNα活性の変化するレベルを、実施例20に記載のルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイにおいて決定した。簡単に述べると、HEK293H細胞を、IFNにより刺激される応答エレメント(ISRE)の制御下でルシフェラーゼ構築物(ガウシア・プリンケプス)で安定にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、50％の患者血清と共にインキュベートし、ルシフェラーゼ活性を24時間後に培養上清中で検出した。1.5X陰性対照ウェル(正常なヒト血清)より高いシグナルを生成するサンプルを、陽性と考えた。どのクラスのI型IFNが陽性応答を担うかを決定するために、細胞を抗I型および抗II型IFN mAbで処理した。図70aは、4人のSLE患者の血清サンプルの各々におけるI型IFN活性のレベルの範囲を示す。
4人のSLE患者の血清サンプルの各々を、健康なボランティアから単離されたPBMCと共に同時インキュベートした。健康なボランティアに由来するPBMC(IFN特性陰性であると以前に決定されたもの)を、25％のSLE患者血清または25％の自己患者血清(陰性対照として)と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞をTrizol LSを用いて収穫し、RNA単離のために-70℃で保存した。全RNAを抽出し、RNA純度および濃度を分光測光的に決定した(260/280>1.9)。ビオチン標識された増幅された相補的RNA(cRNA)の生成およびハイブリダイゼーションを、製造業者の説明書(Affymetrix, Santa Clara, CA)に従って行った。自己血清対照サンプル(q値≦0.05)と比較した、SLE血清刺激間の3倍(上方調節)の発現カットオフを実行することにより、データを作成した。図70bは、4人のSLE患者の血清サンプルの各々により、健康なボランティアのPBMCにおいて3倍以上上方調節されると検出されたプローブの数を示す。SLE患者の血清サンプルにより3倍以上上方調節されると検出されたプローブの数は、SLE血清サンプルにおいて検出されるI型IFN活性のレベルと共に一致して増加した。
次に、SLE患者の血清サンプルによるプローブの3倍以上の上方調節の誘導におけるI型IFNの役割を調査した。上記で考察された、健康なボランティアから単離されたPBMCを、IFNα、または無関係のmAbに対する中和抗体の存在下または非存在下で、4または18時間、25％のSLE患者血清と共にインキュベートした。陰性対照として、PBMCを25％の自己患者血清と共にインキュベートした。インキュベーション後、細胞をTrizol LSを用いて収穫し、RNA単離のために-70℃で保存した。全RNAを抽出し、RNAの純度および濃度を分光測光的に決定した(260/280>1.9)。ビオチン標識された増幅された相補的RNA(cRNA)の生成およびハイブリダイゼーションを、製造業者の説明書(Affymetrix, Santa Clara, CA)に従って行った。ArrayAssist(登録商標)Liteソフトウェアを用いて、アレイ細胞強度ファイルからプローブ-レベルの概要を算出し、Rパッケージを用いて、示差的に調節される遺伝子を同定した(自己血清対照サンプルと比較したSLE血清刺激間での発現における3倍以上の上方調節(q値≦0.05)；R Development Core Team, New Zealand)。次いで、中和(％)を、抗IFNα抗体を用いて、および用いずに処理された各上方調節されるプローブに関する変化(％)を算出することにより決定した。図71aは、インキュベーションの4および18時間後の、I型IFN遺伝子(689個のプローブ)および非I型IFN遺伝子(I型IFN遺伝子一覧以外のSLE血清により誘導されるプローブ)のための抗IFNα処理後に上方調節されると同定されたプローブの中和(％)を示すヒートマップを提供する。図71bは、4人のSLE患者の血清サンプルの各々に関する、4時間および18時間のインキュベーション後の、抗IFNα処理により中和されたI型IFN遺伝子特性または非I型IFN遺伝子特性プローブの割合(％)を示す。インキュベーションの4時間後にSLE血清で処理された健康なボランティアのPBMCの抗IFNα処理により中和された多くの遺伝子はI型IFN遺伝子であったが、インキュベーションの18時間後にSLE血清で処理された健康なボランティアのPBMCの抗IFNα処理により中和された多くの遺伝子は非I型IFN遺伝子であったようである。
I型IFN遺伝子または非I型IFN遺伝子に関係なく、18時間で抗IFNα処理により上方調節され、中和されたが、4時間では上方調節されなかった遺伝子(すなわち、「ユニークな遺伝子」)を、それぞれのSLE患者の血清サンプルについて同定した。図72は、ユニークな遺伝子として同定された(a)I型IFN遺伝子および(b)非I型IFN遺伝子を提供する。影付の領域は、その患者サンプルにおける抗IFNαによる50％を超える中和を示す。
18時間の時点での抗IFNα処理により中和される細胞経路およびプロセスは、サイトカインおよびケモカインのシグナリング経路、免疫調節、細胞接着、および細胞生存に関与する。18時間の時点で変化した遺伝子およびタンパク質の経路分析を示す表を提供する、図73を参照されたい。黄色で強調された経路はまた、SLE血清サンプルにおいては有意に変化した。18時間の時点で抗IFNα処理により中和される細胞経路およびプロセスを、同定されたユニークな遺伝子を用いて、GeneGo, Inc.社製のMetaCore統合ソフトウェア一式を用いて分析した。0.05以下のp値を有する唯一の経路が有意であると考えた。示された経路は、4つのSLE血清サンプルのうちの少なくとも2つにおいて変化した。
実施例6：狼瘡患者へのMEDI-545の投与はIFNα誘導性候補PDマーカー発現パターンを中和する
偽薬、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、および3.0 mg/kgのMEDI-545を受容する狼瘡患者の全血を、28日間の過程に渡って、IFNα誘導性PDマーカーの発現について分析した。全血(約2.5 mL)をPAXgene RNAチューブに引き出し、上記に概略されたように処理した。大量のMEDI-545を用いる場合、トップ25個のPDマーカーの上方調節された発現が中和された。様々な長さの時間に渡る、変化する濃度のMEDI-545 IFNα Abの投与後のこれらのトップ25個のPDマーカーの中和の図式的表示を提供する、図18、図23、および図24を参照されたい。この試験において測定されたトップ25個のPDマーカーを、表19に提供する。
偽薬、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、および3.0 mg/kgのMEDI-545を受容する狼瘡患者の全血を、28日間の過程に渡って、IFNα誘導性PDマーカーの発現について分析した。全血(約2.5 mL)をPAXgene RNAチューブに引き出し、上記に概略されたように処理した。大量のMEDI-545を用いる場合、トップ25個のPDマーカーの上方調節された発現が中和された。様々な長さの時間に渡る、変化する濃度のMEDI-545 IFNα Abの投与後のこれらのトップ25個のPDマーカーの中和の図式的表示を提供する、図18、図23、および図24を参照されたい。この試験において測定されたトップ25個のPDマーカーを、表19に提供する。
数人の個々の狼瘡患者に関して、MEDI-545によるIFNに誘導されるPDマーカーの中和を試験し、図19〜21に提供する。図19および20は、2人の個々の狼瘡患者に関するトップ25個のPDマーカー(表19を参照)の中和を示すヒートマップである(図19、患者1541；および図20、患者1449)。これらの狼瘡患者の各々は、3 mg/kgのMEDI-545を受容した。それぞれは、MEDI-545処理の7および14日後にトップ25個の誘導性PDマーカーの中和を示した。
高用量(30 mg/kg)のMEDI-545で処理されたSLE患者の全血中のトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和も試験した。MEDI-545の投与の1、4、7、および14日後でのトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和のヒートマップを、図25(a)に提供する。全遺伝子の中和を、MEDI-545の投与後に認めることができる。図25(b)は、トップ25個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく標的調節のPCAである。このPCA図は、MEDI-545の投与前の正常かつ健康なドナーのものと直接反対の位置から、MEDI-545の投与後の健康なドナーと共にクラスター化する位置への治療されたSLE患者の進行を示す。
MEDI-545による165個のPDマーカーの中和を、より定量の0.3 mg/kg用量のAbを投与されたさらなる狼瘡患者において試験した。図21を参照されたい。MEDI-545は、この狼瘡患者において165個の候補PDマーカーのほとんどを中和した。165個の候補PDマーカーを、表20の最初の165個の登録として示す。
I型IFN誘導性プローブセットの中和は、偽薬対照で治療されたSLE患者においては観察されなかった。図26においては、偽薬を投与する前(a)および後(b)のSLE患者のPCAプロットを比較している。かくして、I型IFN PDマーカーの中和は、MEDI-545抗体に起因するものであった。
表22は、狼瘡患者の全血中で上方調節され、投与後7日目、14日目、または28日目にMEDI-545または偽薬により少なくとも30％中和された63個のI型IFN誘導性プローブの一覧を提供する。各セットの列は、投与の7、14、および28日後の示された遺伝子の各々に関する中和データを提供する。第1のセットの列は、I型IFN特性を有し、MEDI-545で治療された狼瘡患者に関する示された遺伝子の各々の中和(％)を提供する。示された遺伝子の各々について、中和は投与後7日目で30％〜68％の範囲であったことに留意することができる。一方、偽薬治療群においては7日目に、同じ遺伝子の中和は0％〜27％の範囲であった。
表33は、MEDI-545治療の7日後のSLE患者の全血中で中和されたトップ50個の遺伝子を決定した別の試験の結果を提供する。50個の遺伝子のうちの3個の遺伝子のみ、ZCCHC2、REC8L1、およびGCLMは、IFNα／β誘導性ではなかった。
実施例7：大多数の狼瘡患者はI型IFN誘導性PDマーカー発現パターンを示す
いくつかのPDマーカーの発現を検出するための169個のプローブセットを用いて、35人の狼瘡患者の全血サンプル中での遺伝子発現を、PCA(主成分分析)を用いて分析した。主成分分析は、分析のために多次元データセットをより低次元に低下させることにより、データセットを単純化するための統計学的技術である。Spotfire統計ツールを用いて、フィルタリングされたデータセット(169個のプローブセット)に対して、PCAを行った。このPCAにより、狼瘡患者の24/35が統計学的に有意なPDマーカー特性を有することが決定された。PCA分析の結果については、図22を参照されたい。このPCA分析に用いた169個のプローブセットを、表20に提供する。
いくつかのPDマーカーの発現を検出するための169個のプローブセットを用いて、35人の狼瘡患者の全血サンプル中での遺伝子発現を、PCA(主成分分析)を用いて分析した。主成分分析は、分析のために多次元データセットをより低次元に低下させることにより、データセットを単純化するための統計学的技術である。Spotfire統計ツールを用いて、フィルタリングされたデータセット(169個のプローブセット)に対して、PCAを行った。このPCAにより、狼瘡患者の24/35が統計学的に有意なPDマーカー特性を有することが決定された。PCA分析の結果については、図22を参照されたい。このPCA分析に用いた169個のプローブセットを、表20に提供する。
同様に、25個の高度に上方調節されたIFN誘導性遺伝子を用いて、狼瘡患者および正常かつ健康なドナーの全血サンプル中での発現を、PCA(主成分分析)を用いて分析した。PCAにより、約66％の狼瘡患者が強い／中程度のI型IFN誘導性特性を有することが決定された。PCA分析の結果については図68aを、PCA分析において用いられた25個の遺伝子については図68bを参照されたい。
Affymetrix全ゲノムアレイを用いて決定された、より多数の患者に関するSLE患者の全血中でのI型IFN遺伝子の過剰発現を、表23に提供する。表23および図65は、高い割合のSLE患者が、それぞれ個々のI型IFN遺伝子の少なくとも2倍の過剰発現を有するというさらなる証拠を提供する。
上記の、SLE患者における異なる過剰発現されたI型IFN遺伝子の観察に基づいて、狼瘡患者の全血中の21個のI型IFN遺伝子のセットが潜在的に有用であると同定された。表24を参照されたい。
Affymetrixアレイを用いて最初に検出された、これらの遺伝子の過剰発現を、その過剰発現を検証するFluidigm動的アレイにより確認した。図69を参照されたい。
実施例8：MEDI-545は強いI型IFN遺伝子特性から中程度のI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者のI型IFN遺伝子特性をかなり中和する
臨床試験における患者を、強い／中程度のI型IFN遺伝子特性を有する、弱いI型IFN遺伝子特性を有する、またはI型IFN遺伝子特性を有さないと同定した。これらの患者を、149個の遺伝子に基づいてこれらの群の1つに指定した。表25は、これらの3つの群の各々に指定された臨床試験における狼瘡患者数を示し、彼らが受容した治療プロトコルを示す。
臨床試験における患者を、強い／中程度のI型IFN遺伝子特性を有する、弱いI型IFN遺伝子特性を有する、またはI型IFN遺伝子特性を有さないと同定した。これらの患者を、149個の遺伝子に基づいてこれらの群の1つに指定した。表25は、これらの3つの群の各々に指定された臨床試験における狼瘡患者数を示し、彼らが受容した治療プロトコルを示す。
強い、および中程度のI型IFN遺伝子特性を有すると指定されたSLE患者は全て、トップ25個の最も上方調節されたI型IFN遺伝子の発現における平均4倍の増加；トップ50個の最も上方調節されたI型IFN遺伝子の発現における平均2倍の増加を有していた；および試験した疾患の全遺伝子の割合は3.8のI型IFN誘導性である。該試験における強い／中程度のI型IFN特性または弱い特性を有する各患者のトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子における平均増加倍数を、図28に提供する。
これらの様々なSLE患者群の治療は、MEDI-545によるI型IFN遺伝子特性の中和が薬剤特異的であるという証拠を提供した。図29(a)は、I型IFN遺伝子特性を有するSLE患者群においては、MEDI-545治療の14日後に中和されたトップ39個の遺伝子の実質的に全てがI型IFN特性遺伝子であることを示す(黄色で強調された遺伝子を参照；I型IFN特性遺伝子の阻害率(％)は30.5〜64.7の範囲であった)。対照的に、偽薬を受容したSLE患者におけるトップ39個の中和された遺伝子はいずれも、I型IFN特性遺伝子ではなかった。図29(c)を参照されたい。MEDI-545で治療されたI型IFN特性を欠いたSLE患者は、中間的な中和パターンを示し、いくつかのI型IFN特性遺伝子が中和された(図29(b)を参照；黄色の強調は、I型IFN特性遺伝子を示し、19％〜44.9％中和された)。
強い、中程度の、および弱いI型IFN遺伝子特性へのSLE患者のさらなる破壊を行った。簡単に述べると、SLE患者血清試験を用いる健康なドナーのWBのex vivoでの刺激から生成された個々のSLE患者における25個の最も高度に過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子を選択し、これらの25個の遺伝子の中央倍数変化を用いて、各SLE患者に関するI型IFN遺伝子特性スコアを構築した。図84は、プロファイリングされた46人のSLE患者のI型IFN遺伝子特性スコアの分布を示す。SLE患者を、そのI型IFN遺伝子特性スコアに基づいて3つの群にプロファイリングした：高いI型IFN遺伝子特性(スコア>10)；中程度のI型IFN遺伝子特性(スコア4〜10)；および弱いI型IFN遺伝子特性(スコア<4)。
SLE患者のWB中での21個のI型IFN誘導性遺伝子のパネルの選択
HTPアッセイ中で開発することができるI型IFN誘導性遺伝子の小さく強固なパネルを選択するために、遺伝子パネルを21個の遺伝子に削減した。21個の潜在的なPDおよび診断マーカーを同定するために、10個のIFNαサブタイプ(2a、4b、5、6、7、8、10、14、16、および17)ならびにIFNβを用いる健康なドナーのWBのex vivoでの刺激により同定された807個のIFNα／β誘導性プローブを、候補マーカー出発点として用いた。商業的な業者から斡旋された合計46人のSLE患者および24人の健康かつ正常な対照に由来するWBサンプルを用いて、SLE患者のWB中で上方調節されるI型IFN誘導性プローブを決定した。SAMおよびFDRを用いてSLE患者のWB中で同定された114個の過剰発現されたプローブ(q≦0.05；倍数変化≧2)は、I型IFN誘導性であった。
HTPアッセイ中で開発することができるI型IFN誘導性遺伝子の小さく強固なパネルを選択するために、遺伝子パネルを21個の遺伝子に削減した。21個の潜在的なPDおよび診断マーカーを同定するために、10個のIFNαサブタイプ(2a、4b、5、6、7、8、10、14、16、および17)ならびにIFNβを用いる健康なドナーのWBのex vivoでの刺激により同定された807個のIFNα／β誘導性プローブを、候補マーカー出発点として用いた。商業的な業者から斡旋された合計46人のSLE患者および24人の健康かつ正常な対照に由来するWBサンプルを用いて、SLE患者のWB中で上方調節されるI型IFN誘導性プローブを決定した。SAMおよびFDRを用いてSLE患者のWB中で同定された114個の過剰発現されたプローブ(q≦0.05；倍数変化≧2)は、I型IFN誘導性であった。
SLE患者のWB中のこれらの過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子が抗IFNα mAbにより中和可能であったかどうかを調査するために、1人の健康なドナーのPBMCを、6人の個々のSLE患者に由来する血清を用いてex vivoで刺激した。健康なドナーを予めスクリーニングして、ウイルス感染を有する可能性があるドナーを排除した。161個のI型IFN誘導性プローブは、これらの遺伝子の過剰発現が、抗IFNα mAbおよび抗IFNαR mAbにより、それぞれ50％以上および70％以上抑制された1人以上のSLE患者の血清を用いる刺激後に、健康なドナーのPBMCにおいて2倍以上上方調節された。
161個のプローブのこの一覧と、114個のプローブの以前に決定された一覧との間の共通部分は80個のプローブであった。これらの80個のプローブの各々を、全SLE患者に渡る平均倍数変化規模と、2倍以上の変化を示す患者の割合の両方によりランク付けした。一般的には、このランキングに由来する21個の最も広く過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子(Affymetrix U133 2.0プラスアレイに関するNetAffx注釈ファイルを用いてユニークな遺伝子を表す；ESTを排除した)を、PDを測定するのに用いられるプローブの静的一覧のために保持した。次いで、I型IFN特性スコアを、これらの21個の遺伝子の中央値により定義した。
これらの21個の遺伝子に関して、より低い密度のプラットフォーム(TaqManに基づくアッセイ)のために強い、中程度の、または弱い(Affymetrixプラットフォームに基づく)I型IFN遺伝子特性応答にSLE患者を分割するために以前に同定された閾値を再計算する必要があった。Affymetrixプラットフォーム上のトップ25個の示差的に発現された遺伝子(それぞれのSLE患者にとって独立している)に基づくI型IFN特性スコアを、TaqManに基づくアッセイのために選択された21個の遺伝子に基づくI型IFN特性スコアに変換するためには、スケーリング方法が必要であった。この方法を実施して、2つのプラットフォーム間の3つの主な差異を相殺した：(1)I型IFN特性のために用いられたプローブ数(Affymetrixプラットフォーム上で各患者について動的に決定された25個の遺伝子対TaqManに基づくアッセイ上の21個の静的遺伝子一覧)、(2)2つのプラットフォーム間の感度の差異、ならびに(3)各プラットフォーム内の動的範囲の規模。第1に、35人の無作為に選択されたSLE患者と、正常かつ健康な対照のセットの平均との間で、155個のI型誘導性プローブについて倍数変化値を算出した(log2規模で)。トップ25の倍数変化値を有する遺伝子を、Affymetrixプラットフォーム上で各患者について決定した(この遺伝子セットを、I型IFN誘導性遺伝子が最も高度に発現されるかに応じて、患者間で変化させることができる)。次に、各SLE患者について、トップ25個の遺伝子から中央倍数変化を算出した。同じ計算を、TaqManに基づくアッセイ上で静的な21個の遺伝子セットを用いて同じ患者に渡って行った。この遺伝子セットは、各患者について同一であり、Affymetrixプラットフォームについて行ったのと同様に、中央倍数変化を、25個の動的遺伝子よりもむしろ、21個の遺伝子に基づいて算出した。次いで、単純回帰モデルを、等しい長さのこれらの2つのベクターを用いて計算し(35の中央倍数変化値)、モデルに由来する係数を用いて、応答閾値に関する変換因子(AffymetrixプラットフォームからTaqManに基づくアッセイへ)を算出して、SLE患者を、強い(Affymetrix上で>10；TaqMan上で>5.53)、中程度の(Affymetrix上で4〜10；TaqMan上で1.91〜5.53)、または弱い(Affymetrix上で<4；TaqMan上で<1.91)I型IFN遺伝子特性カテゴリーに分割した。これらのスケーリングされた閾値を用いて、SLE患者を層化するために、TaqManに基づくアッセイから21個の遺伝子上で算出された特性(すなわち、中央倍数変化)は、トップ25個の上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子に由来するものと比較可能であった。
111人のSLE患者の全血中での21個のIFNα／β誘導性遺伝子の有病率および倍数変化(log2に基づく)を、以下の表32に提供する。
これらの21個の遺伝子は、MEDI-545により、用量依存的様式で中和された。図86および89を参照されたい。これらの21個の遺伝子を用いるヒートマップ(図87a)およびPCA算出(図87b)は、偽薬で治療されたSLE患者においてではなく、30 mg/kgのMEDI-545で治療されたSLE患者における上方調節されたIFNα／β遺伝子特性の中和を示した(図87a)。かくして、これらの遺伝子をPDマーカーセットとして用いることができることが明らかである。
21個の遺伝子を用いるI型IFN遺伝子特性の強度による、35人の患者の層化
図85は、21個全部のI型IFN誘導性遺伝子の倍数変化値(log2規模)の分布に基づいて、ならびにFluidigm社製動的アレイにより測定されたような、各患者に関する21個の遺伝子のこの分布の中央倍数変化(垂直方向の破線)により各群に分割された、高い(20人の患者)、中程度の(8人の患者)、および弱い(7人の患者)I型IFN遺伝子特性の群への35人のSLE患者の層化を示す。図85から、各患者の分布は、歪みおよび基本的形状／形態のわずかな差異を示すことが明らかであり、同時にこれは、選択された21個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく、SLEの様々な重篤度レベルにおける多様性を示している。この試験(n=100)においてプロファイリングされた全てのSLE患者に関するPCAプロットにおいて、および21個のI型IFN誘導性遺伝子を用いる24個の健康な対照サンプルについて、過剰発現されたI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者と、弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有する患者との間の明確な区別が観察される(図82C)。さらに、弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者を、健康なドナーと共にクラスター化した。重要なことに、I型IFN誘導性遺伝子の21個の遺伝子パネルを用いるこれらの群間の分割は、より大きい114個の遺伝子セットについて観察されたものと類似していた(図81Aおよび81B)。
図85は、21個全部のI型IFN誘導性遺伝子の倍数変化値(log2規模)の分布に基づいて、ならびにFluidigm社製動的アレイにより測定されたような、各患者に関する21個の遺伝子のこの分布の中央倍数変化(垂直方向の破線)により各群に分割された、高い(20人の患者)、中程度の(8人の患者)、および弱い(7人の患者)I型IFN遺伝子特性の群への35人のSLE患者の層化を示す。図85から、各患者の分布は、歪みおよび基本的形状／形態のわずかな差異を示すことが明らかであり、同時にこれは、選択された21個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく、SLEの様々な重篤度レベルにおける多様性を示している。この試験(n=100)においてプロファイリングされた全てのSLE患者に関するPCAプロットにおいて、および21個のI型IFN誘導性遺伝子を用いる24個の健康な対照サンプルについて、過剰発現されたI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者と、弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有する患者との間の明確な区別が観察される(図82C)。さらに、弱いか、または検出不可能なI型IFN遺伝子特性を有するSLE患者を、健康なドナーと共にクラスター化した。重要なことに、I型IFN誘導性遺伝子の21個の遺伝子パネルを用いるこれらの群間の分割は、より大きい114個の遺伝子セットについて観察されたものと類似していた(図81Aおよび81B)。
実施例9：複数のI型IFNサブタイプはSLE患者の全血中で上方調節される
SLE患者のI型IFN特性の誘導を担うI型IFNサブタイプを同定するために、SLE患者の全血中でのI型IFN遺伝子のmRNAレベルを測定した。
SLE患者のI型IFN特性の誘導を担うI型IFNサブタイプを同定するために、SLE患者の全血中でのI型IFN遺伝子のmRNAレベルを測定した。
遺伝子発現分析を、Applied Biosystems社製TaqMan Low Density Array (TLDA)を用いて実施した。I型IFNαサブタイプ1、2、5、6、7、8、14、17、および21の発現をモニターし、健康なボランティアと比較したSLE患者の全血中で比較した。
各患者サンプルについて、二本鎖cDNAをTaqMan PreAmp Master Mixキット(Applied Biosystems)を用いて予備増幅した。アレイ上で分析される各遺伝子のための対である、プライマーのプールされた溶液を用いて、各患者サンプルに対して10サイクルのPCRを行うことによりcDNAを予備増幅した。予備増幅されたcDNAを、TEを用いて1:5に希釈した。50μL容量の希釈された予備増幅されたcDNAを、50μL容量の2x TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems)に添加し、混合した。標準的な手順を用いてアレイに混合物を載せ、載せられたアレイを7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems)上で泳動した。得られるCt値のデータ分析を、SDSv2.2.2ソフトウェアツール(Applied Biosystems)を用いて行った。
図27は、健康なボランティアと比較した、狼瘡患者の全血中での9個のIFNαサブタイプのmRNAの相対的な過剰発現を示す。これらのIFNαサブタイプの多くは、SLE患者の全血中のmRNAレベルで上方調節された。
図66は、IFNβ、IFNωならびにIFNAR1およびIFNAR2遺伝子も、健康なボランティアと比較して、狼瘡患者の全血中で過剰発現されることを示す。
図82は、TNFα、IFNγ、IFNγRI、およびIFNγR2転写物も、SLE患者のWB中で上方調節されたことを示す(図82)。しかしながら、これらの転写物の過剰発現の相対的規模は、I型IFNファミリーメンバー、特に、IFNαサブタイプのものよりも低かった。
実施例10：ex vivoでIFNにより刺激された全血および健康な個体のケラチノサイトは、乾癬と関連するI型IFN誘導性遺伝子のパネルを同定する
乾癬患者の病変のケラチノサイトにおいて過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子を同定するために、健康なドナーの全血およびケラチノサイトを、IFNαサブタイプ、ならびにIFNβ、IFNγ、およびTNFαのパネルを用いてex vivoで刺激した。
乾癬患者の病変のケラチノサイトにおいて過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子を同定するために、健康なドナーの全血およびケラチノサイトを、IFNαサブタイプ、ならびにIFNβ、IFNγ、およびTNFαのパネルを用いてex vivoで刺激した。
全血
全血を、健康なドナーからヘパリン処理したチューブ中に回収した。各ドナーから回収された総血液量を、単一の培養フラスコにプールし、3 mLの全量を6穴培養プレートの1個のウェルにアリコートした。次いで、個々のウェルの血液を、ビヒクル(1 x PBS)、IFNαサブタイプ(IFNα2a、4b、5、6、7、8、10、16、17)、IFNβ、IFNω、IFNλ、IFNγ、白血球IFN、またはTNFαのパネルなどの様々な処理に曝露した。曝露後、血液をピペッティングにより緩やかに混合し、37℃、5％CO2で4時間インキュベートした(TNFα処理を2時間および4時間行った)。インキュベーション期間後、2.5 mLの血液をPAXgene RNAチューブに移し、8〜10回逆転させた。PAXgeneチューブを室温で2時間インキュベートした後、さらなる処理が必要になるまで凍結した(-20℃で一晩、長期間の保存のためには-70℃)。それぞれの処理条件への曝露による遺伝子発現の誘導を、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133プラスv2.0アレイを用いて実施した。
全血を、健康なドナーからヘパリン処理したチューブ中に回収した。各ドナーから回収された総血液量を、単一の培養フラスコにプールし、3 mLの全量を6穴培養プレートの1個のウェルにアリコートした。次いで、個々のウェルの血液を、ビヒクル(1 x PBS)、IFNαサブタイプ(IFNα2a、4b、5、6、7、8、10、16、17)、IFNβ、IFNω、IFNλ、IFNγ、白血球IFN、またはTNFαのパネルなどの様々な処理に曝露した。曝露後、血液をピペッティングにより緩やかに混合し、37℃、5％CO2で4時間インキュベートした(TNFα処理を2時間および4時間行った)。インキュベーション期間後、2.5 mLの血液をPAXgene RNAチューブに移し、8〜10回逆転させた。PAXgeneチューブを室温で2時間インキュベートした後、さらなる処理が必要になるまで凍結した(-20℃で一晩、長期間の保存のためには-70℃)。それぞれの処理条件への曝露による遺伝子発現の誘導を、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133プラスv2.0アレイを用いて実施した。
様々なIFNαサブタイプおよびIFNβは、少なくとも2倍、900〜1200個のプローブセットを上方調節した。これらのうち、680個のプローブセット(AffymetrixヒトゲノムU133プラスv2.0アレイ上の全てのプローブセットの約1.3％)が、10個全部のIFNαサブタイプおよびIFNβにより、全てのドナーにおいて少なくとも2倍、均一に上方調節された。同じ手法を用いて、336個のプローブセットが、ex vivoで刺激された全血中でIFNα/βにより下方調節されると同定された。
TNFαで刺激された健康な患者の全血中での遺伝子発現の変化も、2時間および4時間の両方の時点で観察された。全てにおいて、234個および72個のプローブセットが、全てのドナーにおいて少なくとも2倍、それぞれ上方調節および下方調節された。さらに、4時間の全血のIFNγチャレンジにより、少なくとも2倍の、304個のプローブセットの上方調節および52個のプローブセットの下方調節が誘導された。IFNα／βおよびTNFαにより上方調節されたプローブセットにおいて、重複はほとんど観察されなかった(40個のプローブ)。対照的に、IFNα／βおよびIFNγにより上方調節されたプローブセットにおいては、より多い重複が観察された。198個のプローブが、IFNα／βおよびIFNγの両方により少なくとも2倍、上方調節された。IFNα／βおよびIFNγの両方により少なくとも2倍上方調節された198個のプローブのうち、IFNα／βによる上方調節の規模は、IFNγよりも、これらのプローブの約2/3についてより大きかった(0.05未満のp値)。
図30は、ex vivoで刺激された全血中でIFNα／β、またはIFNγにより示差的に調節される1384個のプローブセットの階層的クラスター分析を提供する。この階層的クラスター分析から、IFNαサブタイプおよびIFNβを用いるチャレンジに対する全血の類似する応答を容易に観察することができ、同様に、IFNα／βとは異なるが、類似するIFNγの効果、およびIFNα／βとは劇的に異なるTNFαの効果を観察することができる。
図31aは、ex vivoで刺激された全血中で同定されたトップ25個のみのI型IFN誘導性プローブの相対発現の階層的クラスター分析を提供する。
ケラチノサイト
正常なヒトケラチノサイト(EpiDerm system, MatTek, Inc.)を、製造業者の説明書に従って、無血清条件下で増殖させた。簡単に述べると、ケラチノサイトを、空気-液体境界面で組織培養挿入物上で維持して、多層の完全に分化した上皮表現型を維持した。ケラチノサイトをヒト白血球IFN(15、50、150 IU/mL、PBL Biomedical Labs)、ヒトIFNα2a(15〜350 IU/ml、PBL Biomedical Labs)、組換えヒトTNFα(0.1 ng/ml、R+D Systems)または組換えヒトIFNγ(3 ng/ml、R+D Systems)を用いて刺激した。上皮培養物を、転写物分析のために処理の2、4、または18時間後に収穫した。100個を超えるプローブセットが、ヒトIFNα2aおよび白血球IFNで刺激されたケラチノサイト培養物中で過剰発現されると同定された。
正常なヒトケラチノサイト(EpiDerm system, MatTek, Inc.)を、製造業者の説明書に従って、無血清条件下で増殖させた。簡単に述べると、ケラチノサイトを、空気-液体境界面で組織培養挿入物上で維持して、多層の完全に分化した上皮表現型を維持した。ケラチノサイトをヒト白血球IFN(15、50、150 IU/mL、PBL Biomedical Labs)、ヒトIFNα2a(15〜350 IU/ml、PBL Biomedical Labs)、組換えヒトTNFα(0.1 ng/ml、R+D Systems)または組換えヒトIFNγ(3 ng/ml、R+D Systems)を用いて刺激した。上皮培養物を、転写物分析のために処理の2、4、または18時間後に収穫した。100個を超えるプローブセットが、ヒトIFNα2aおよび白血球IFNで刺激されたケラチノサイト培養物中で過剰発現されると同定された。
図31bは、ex vivoで刺激されたケラチノサイトにおける25個のI型IFN誘導性遺伝子の相対発現の階層的クラスター分析を提供する。階層的クラスター分析を調製するのに用いられる25個のI型IFN誘導性プローブセットは、ex vivoで刺激された全血中で同定されたトップ25個のI型IFN誘導性プローブである(図31aに示されるもの)。ex vivoで刺激された全血中のトップ25個のI型IFN誘導性プローブセットの多くはまた、ex vivoで刺激されたケラチノサイトにおいても誘導される。例えば、MX1、IFI27、OAS1、IFI6、IFI44Lなどを参照されたい。
さらに、これらの遺伝子の多くは、乾癬患者の皮膚病変において最も過剰発現されるものであった。以下の実施例11中の考察を参照されたい。
実施例11：全ゲノムアレイプロファイリングは、乾癬患者の皮膚病変において最も有意に活性化された経路としてIFNα／βシグナリング経路を同定した
健康なドナーに由来する皮膚サンプルおよび乾癬患者に由来する対になった非皮膚病変／皮膚病変サンプルの遺伝子発現プロフィールの比較を行って、乾癬皮膚病変に関連するI型インターフェロンにより誘導される遺伝子発現特性を同定した。簡単に述べると、21人の正常かつ健康なドナーの皮膚サンプル(5個のサンプルはBiochainから得られたもの、14個はILSbioから得られたもの、および2個はDr. James Kruegerの研究室から得られたもの)ならびに24人の乾癬患者の26個の対になった非皮膚／皮膚病変サンプル(21対はAsterandから得られたもの、および5個はDr. James Kruegerの研究室から得られたもの)を得た。3人の乾癬患者に由来する3個のさらなる皮膚病変サンプルを得た。非皮膚病変サンプルがハイブリダイゼーションにとって十分なcRNAをもたらさないか、または非皮膚病変サンプルに関する走査されたアレイが平均の3倍を超える高いスケーリング因子を有していたため、これらの3個のさらなる皮膚病変サンプルは、対になった非皮膚病変サンプルを欠いていた。
健康なドナーに由来する皮膚サンプルおよび乾癬患者に由来する対になった非皮膚病変／皮膚病変サンプルの遺伝子発現プロフィールの比較を行って、乾癬皮膚病変に関連するI型インターフェロンにより誘導される遺伝子発現特性を同定した。簡単に述べると、21人の正常かつ健康なドナーの皮膚サンプル(5個のサンプルはBiochainから得られたもの、14個はILSbioから得られたもの、および2個はDr. James Kruegerの研究室から得られたもの)ならびに24人の乾癬患者の26個の対になった非皮膚／皮膚病変サンプル(21対はAsterandから得られたもの、および5個はDr. James Kruegerの研究室から得られたもの)を得た。3人の乾癬患者に由来する3個のさらなる皮膚病変サンプルを得た。非皮膚病変サンプルがハイブリダイゼーションにとって十分なcRNAをもたらさないか、または非皮膚病変サンプルに関する走査されたアレイが平均の3倍を超える高いスケーリング因子を有していたため、これらの3個のさらなる皮膚病変サンプルは、対になった非皮膚病変サンプルを欠いていた。
サンプルに由来する総RNAを、Qiagen RNAeasy-Miniキット(Hilden, Germany)を用いて抽出した。抽出されたRNAの純度および濃度を、分光測光的に決定した(260/280>1.9)。RNAの品質を、RNA 6000 Nano LabChip(登録商標)を用いてAgilent 2100 Bioanalyzer上で評価した。2μgの総RNAからの、ビオチン標識された増幅されたcRNAの生成を、Affymetrix GeneChip(登録商標)One-Cycle cDNA SynthesisキットおよびAffymetrix GeneChip(登録商標)IVT Labelingキットを用いて達成した。cRNA産物の濃度および純度を、分光測光的に決定した。
20μgのそれぞれのビオチン標識されたcRNAを、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133プラスv2.0アレイ上でハイブリダイゼーションのために断片化した。断片化されたcRNAを、Affymetrix GeneChip(登録商標)マニュアルに概略されたようにハイブリダイゼーションのために調製した。45℃に設定されたモデル320回転式ハイブリダイゼーションオーブン中で一晩、ハイブリダイゼーションを行った。全てのGeneChip(登録商標)の洗浄および染色手順を、Affymetrix Model 450 Fluidicsステーション上で実施した。アレイを、Affymetrix GeneChip(登録商標)Scanner 3000上で走査した。データの捕捉および最初のアレイ品質評価を、GeneChip Operating Software (GCOS)ツールを用いて実施した。
Stratagene(La Jolla, CA)のArryaAssist(登録商標)Liteソフトウェアを用いて、アレイCELファイルからプローブレベル概要(GC-RMA正規化アルゴリズム)を算出した。Rパッケージ(R development core team)のsamr & qvalueを用いて、示差的に調節される遺伝子を作製した。PCAおよび階層的クラスター分析を、SpotFireおよびR(R Development Core Team)の両方において実施した。SAM & FDRを用いて、示差的に調節される遺伝子を選択した(皮膚病変と非皮膚病変、皮膚病変と正常皮膚、および非皮膚病変と正常皮膚の間のペアワイズ比較)。少なくとも2の倍数変化および0.05以下のq値を有するプローブセットを、示差的に調節されると考えた。PCAおよび階層的クラスタリングを、SpotFireおよびバイオコンダクターRの両方において実施した。
全体として、非皮膚病変と比較して皮膚病変において、1408個のプローブセットが上方調節され、1465個のプローブセットが下方調節された。下方調節される遺伝子は皮膚病変において上方調節される遺伝子より数が多かったが、上方調節される遺伝子の示差的調節の規模は、全体としてより高かった。例えば、皮膚病変において318個のプローブセットが少なくとも4倍上方調節されたが、皮膚病変において84個のプローブセットのみが少なくとも4倍下方調節された。それらのうち、96個のプローブセットは皮膚病変において少なくとも8倍上方調節されたが、6個のプローブセットのみが少なくとも8倍下方調節された。
また、正常な皮膚と比較して非皮膚病変において、463個のプローブセットが上方調節され、489個のプローブセットが下方調節された。図45は、正常かつ健康な皮膚と比較して、皮膚病変および非皮膚病変において両方とも上方調節(下方調節)されたプローブセットのベン図を提供する。また、皮膚病変において1408個の上方調節されるプローブセットのうちの70個のみが、非皮膚病変において上方調節された。一方、皮膚病変において下方調節される1465個のプローブセットの43個のみがまた、非皮膚病変において下方調節された。これらのデータは、非皮膚病変から皮膚病変への分子的事象および生物学的変化が、正常皮膚から非皮膚病変へのものとは全く異なることを示唆していた。
乾癬において変化した最も統計学的に有意なシグナリング経路を同定するために、示差的に調節される遺伝子の一覧を、経路分析およびネットワーク分析のためにGeneGoにかけた。簡単に述べると、経路分析およびネットワーク分析を、GeneGo, Inc. (St. Joseph, MI)社製のMetaCore(商標)統合ソフトウェア一式を用いて行った。特定の経路またはネットワークを考えると、有意性は、経路マップ上の全遺伝子のセット中の遺伝子、特定の経路マップ上の遺伝子および実験中の遺伝子の数を考えると、p値が偶然生じる特定の遺伝子セットマッピングの確率を本質的に表す超幾何学的分布により近似される。
57個のシグナリング経路が非皮膚病変と比較して皮膚病変において有意に変化したが、その多くは免疫応答および細胞周期に関与していた。IFNα／βシグナリング経路は、3.8 x 10-13のp値を有する皮膚病変において最も有意に変化した。IFNα、IFNβ、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、IRF1、MPL以外、ISG15、IFI6などのIFNα／βシグナリング経路のメンバーは、関与しない皮膚と比較して皮膚病変において全て有意に過剰発現された。
全体として、非皮膚病変と比較して皮膚病変において、22個のシグナリング経路が活性化され、37個のシグナリング経路が阻害された(p<0.05)。活性化された全ての推定シグナリング経路は、サイトカインおよびケモカインにより媒介されるシグナリング経路であるか、または免疫応答に関与した。例えば、IFNγ、TNFαおよびオンコスタチンMシグナリング経路は乾癬患者の皮膚病変において活性化された。皮膚病変および非皮膚病変において変化した全てのシグナリング経路のうち、IFNα／βシグナリング経路は6.6 x 10-26のp値と共に一覧の最上位にある(図46)。IFNαサブタイプ、IFNβ、IFNAR1、IFNAR2、STAT1、IRF1、MPL以外、ISG15、IFI6などの経路の成分は、乾癬患者の非皮膚病変と比較して皮膚病変において全て有意に過剰発現された。
全血およびケラチノサイトのex vivoでの刺激試験(実施例10)においてI型IFN誘導性であると同定されたプローブセットの一覧を用いて、非皮膚病変と比較して皮膚病変において上方調節された1408個のプローブセットのうち164個(約11.7％)が、I型IFN誘導性であると同定された。Fisherの直接確率検定により算出された0.0001未満のp値(片側t検定)は、乾癬患者の皮膚病変において観察されるI型IFN遺伝子の過剰発現が統計学的に有意であったことを示唆している。また、I型IFNにより誘導される遺伝子の多くは、非病変乾癬皮膚と比較して皮膚病変において最も高度に上方調節される遺伝子であった。非皮膚病変と比較して皮膚病変においてトップ100および200個の最も上方調節されるプローブセットの19％がI型IFN遺伝子であった。皮膚病変におけるトップ100個の上方調節されるプローブセットについては、図47aおよびbを参照されたい。これらの遺伝子は、ISGF3複合体の形成における重要な構成要素であるSTAT1；IFNα／βにより媒介される免疫応答の主要な調節因子であるIRF7；IRF7によるCD8+ T細胞応答の誘導を支配するMYD88；I型IFN遺伝子の転写活性化因子であるIRF1；ウイルス感染に対する抵抗性のメディエーターであるOASファミリーメンバーOAS1、OAS2、OAS3；IFNα／βによる活性化の際に多くの細胞タンパク質に結合されるようになるユビキチン様タンパク質であるISG15；ならびにUSP18、UBE2L6、およびHERC5などのISG15シグナリング経路のメンバーを含んでいた。I型IFN遺伝子のこの富化は、乾癬患者の皮膚病変において最も過剰発現される遺伝子としてそれらを示した。
表26は、降順に、乾癬患者の非皮膚病変と比較した皮膚病変におけるトップ50個のIFNにより誘導されるプローブを一覧表示している。表26は乾癬患者の非皮膚病変と比較した皮膚病変における50個の最も上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子の各々に関してlog2に基づく倍数変化(log2 fc)およびq値を比較するだけでなく、健康な対照患者と比較した乾癬患者の非皮膚病変におけるこれらの50個の遺伝子に関するlog2に基づく倍数変化およびq値を比較するものである。
ESTの除去、仮説タンパク質、および複数のプローブセットによる同定に起因する遺伝子の複製を、表27に示す。表27は、降順に、非皮膚病変と比較した皮膚病変におけるトップ50個の最も上方調節されるI型IFN遺伝子を提供する。2個以上のプローブセットにより同定された遺伝子については、最も上方調節されると検出されたプローブセットのみを提供する。
倍数変化(log2 fc)を、対になった皮膚病変および非皮膚病変の間の相対転写レベルに基づいて算出した。Q値をFDRに基づいて算出した。有病率は、表に列挙された遺伝子の少なくとも2倍の過剰発現を有した26対の皮膚病変および非皮膚病変の割合を一覧表示したものである。
乾癬患者における非皮膚病変と比較した皮膚病変におけるこれらのトップ50個のI型IFNにより誘導される遺伝子が、皮膚病変において平均で3.2倍(CCLおよびBLNK)から24倍(HPSE)以上、過剰発現された。さらに、CCL2およびAIM2以外の、表中の全ての遺伝子は、乾癬患者の対になった皮膚病変／非皮膚病変生検の少なくとも84％(26対のうちの23対)において上方調節された。乾癬患者の皮膚病変サンプル対非皮膚病変サンプルに渡るI型IFN遺伝子の大きいパネルのこの強固な上方調節は、PDマーカーとしてのそれらの使用にとって強力な論理的根拠を提供した。
上記に簡単に示唆されたように、I型インターフェロン誘導性遺伝子の上方調節は、乾癬患者に渡って一貫して観察された。表28は、それぞれ対になった皮膚病変／非皮膚病変サンプルに関する、トップ25個の最も上方調節されるI型IFNプローブセットの平均および中央倍数変化を提供する。このトップ25個の最も上方調節されるI型IFNプローブセットは、それぞれ個々の乾癬患者の非皮膚病変と比較して皮膚病変において上昇した遺伝子発現を検出することが一貫して観察された。
図32は、皮膚病変および非皮膚病変の異なる対の間の平均および中央倍数変化の分布のグラフを提供する。乾癬患者の皮膚病変において最も過剰発現されたI型IFN遺伝子の一般的かつ均一な上方調節により、PDマーカーとしてのそれらの有用性を検証した。
また、17個のプローブが、実施例10に記載のex vivo刺激試験においてIFNα／βにより下方調節される皮膚病変において過少発現されると観察された。これらの遺伝子としては、CYP1B1、TGST1、RRAGD、IRS2、MGST1、TGFBR3、およびRGS2が挙げられる。
実施例12：乾癬患者の非皮膚病変と比較して正常皮膚において有意に変化しないI型IFN遺伝子の発現
実施例11で得られたアレイデータにより、非皮膚病変と比較して皮膚病変において多くのI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現が同定されたが、正常対照皮膚と比較して非皮膚病変において過剰発現された5個のプローブセットのみが同定された。Fisherの直接確率検定(両側t検定)のp値は0.581であったが、これはI型IFN遺伝子の過剰発現が正常皮膚よりも乾癬患者の非皮膚病変において統計学的に有意ではないことを示唆していた。
実施例11で得られたアレイデータにより、非皮膚病変と比較して皮膚病変において多くのI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現が同定されたが、正常対照皮膚と比較して非皮膚病変において過剰発現された5個のプローブセットのみが同定された。Fisherの直接確率検定(両側t検定)のp値は0.581であったが、これはI型IFN遺伝子の過剰発現が正常皮膚よりも乾癬患者の非皮膚病変において統計学的に有意ではないことを示唆していた。
図26(実施例11)に示されたように、非皮膚病変と比較して皮膚病変においてトップ50個のI型IFNにより誘導される遺伝子であると同定された遺伝子の多くは、正常皮膚対照と比較して非皮膚病変において同等に発現された(いくつかの遺伝子、例えば、RGS1、SPTLC2は、正常皮膚と比較して非皮膚病変において下方調節される)。図33は、3個のI型IFN誘導性遺伝子(HPSE、OASL、およびHERC6；非皮膚病変と比較した皮膚病変におけるトップ50個のI型IFNにより誘導されるプローブセットとして含まれる)、ならびに(a)非皮膚病変と比較した皮膚病変および(b)正常皮膚と比較した非皮膚病変の両方における1個の非I型IFN誘導性遺伝子(SERPINB4)の相対発現の図式的表示を提供する。非皮膚病変と比較した皮膚病変における遺伝子HPSE、OASL、およびHERC6の過剰発現は、共に統計学的に有意であり(非常に小さいp値により証明されるように)、規模が大きい(平均で12〜250倍の過剰発現)。SERPINB4は正常皮膚と比較して、非皮膚病変において約3〜4倍過剰発現されるが、非皮膚病変と比較して皮膚病変において200倍を超えて上方調節される。
I型IFN誘導性であるとして実施例11で同定された164個のプローブセットを用いる、正常かつ健康なサンプル、乾癬皮膚病変サンプル、および乾癬非皮膚病変サンプルの分析により、乾癬皮膚病変サンプルのクラスター化ならびに乾癬非皮膚病変サンプルおよび正常かつ健康な皮膚サンプルのクラスター化が示された。図34aは、乾癬患者の非皮膚病変と比較した皮膚病変において164個のI型IFN誘導性プローブセットを用いてプロファイリングされた全ての皮膚病変、非皮膚病変、および正常皮膚サンプルの監視されていない階層的クラスター分析のヒートマップを提供する。ほとんど全て(3つを除く)の皮膚病変サンプルが一緒にクラスター化したが、ほとんど全ての非皮膚病変および正常皮膚サンプルが一緒にクラスター化したことを観察することができる。図34bは、同じ164個の上方調節されるI型IFN誘導性プローブセットを用いる皮膚サンプルのPCAプロットを提供する。再度、正常皮膚サンプルおよび非皮膚病変サンプルはほとんど一緒にクラスター化したが、これは164個の遺伝子の発現の同様のレベルを示唆している。また、皮膚病変サンプルの大部分は、正常皮膚サンプルおよび非皮膚病変サンプルから分離されたが、これは皮膚病変サンプルが、正常皮膚サンプルおよび非皮膚病変サンプルの遺伝子発現レベルから分離可能であるI型IFN誘導性遺伝子の示差的過剰発現を示したことを示唆している。
これらの観察を、遺伝子経路分析によりさらに確認した。GeneGo分析により、正常皮膚と比較した乾癬患者の非皮膚病変のIFNα／βシグナリング経路における変化の可能性が、1に近いp値を有することが示された。非皮膚病変サンプルおよび正常皮膚サンプルからの皮膚病変サンプルの示差的分離は、ゲノムアレイ全体の転写プロフィールに基づいてサンプルをクラスター化した場合にも観察された。図47を参照されたい。
実施例13：taqManに基づくアッセイを用いる乾癬皮膚病変におけるI型IFN誘導性遺伝子上方調節の検証
Fluidigm社製のBioMark(商標)48.48動的アレイ(taqManに基づくアッセイ)を用いて、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133プラスv2.0アレイの結果を検証したところ、その結果は、I型IFN遺伝子が乾癬非皮膚病変サンプルまたは正常皮膚サンプルと比較して乾癬皮膚病変サンプルにおいて上方調節されることを示唆している。
Fluidigm社製のBioMark(商標)48.48動的アレイ(taqManに基づくアッセイ)を用いて、Affymetrix GeneChip(登録商標)ヒトゲノムU133プラスv2.0アレイの結果を検証したところ、その結果は、I型IFN遺伝子が乾癬非皮膚病変サンプルまたは正常皮膚サンプルと比較して乾癬皮膚病変サンプルにおいて上方調節されることを示唆している。
18人の乾癬患者に由来する18対の皮膚病変サンプルおよび非皮膚病変サンプルを、遺伝子発現分析に用いた。29個のこれらの遺伝子はI型IFN誘導性遺伝子であったが、例えば、S100A9、S100A12、SERPINGB4、およびKLK13などの11個は皮膚病変においては高度に上方調節されたが、IFN誘導性遺伝子ではなかった。これらの遺伝子の各々を、皮膚病変における過剰発現の有病率および有意性に基づいて選択した。皮膚病変における全遺伝子の過剰発現を、taqMan qRT-PCRにより確認したところ、それらの大部分が、マイクロアレイとtaqManアッセイの間の非常に良好な相関を示した。図35は、18対の皮膚病変／非皮膚病変サンプル中の皮膚病変における10個(OAS2、OASL、EPSTI1、MX1、IFI44L、IFI44、HERC6、HPSE、ISG15、およびSTAT1)のI型IFN誘導性遺伝子の各々の過剰発現を示すtaqManデータを提供する。
全体として、taqManに基づくアッセイとAffymetrixアレイの結果は、良好に相関したが、これは乾癬皮膚病変において過剰発現されるI型IFNにより誘導される遺伝子として選択された遺伝子を検証する。40個の過剰発現される遺伝子に関する、taqManに基づくアッセイとAffymetrixアレイとの間の相関係数の分布を図36aに提供する。19個の過剰発現された遺伝子が、0.85を超える相関係数を有したが、これはマイクロアレイとtaqManに基づくアッセイとの間の優れた相関を示唆している。別の17個の遺伝子は、0.5〜0.85のマイクロアレイとtaqManに基づくアッセイとの間の高い相関係数を有していた。図36bは、18人の乾癬患者の29個のI型IFNにより誘導される遺伝子に関する、taqManに基づくアッセイとAffymetrixアレイとの間の相関係数の分布を提供する。再度、多くの遺伝子が、0.90を超える高い相関係数を有していた。これらの遺伝子としては、特に、IFI27、CXCL10、ISG15、およびMX1が挙げられる。
図37a〜37dおよび38は、対になった皮膚病変／非皮膚病変サンプルにおけるいくつかのI型IFN誘導性遺伝子に関するマイクロアレイとtaqManに基づくアッセイから得られた詳細な遺伝子発現データを提供する。これらのデータは、乾癬皮膚病変におけるI型IFNにより誘導される遺伝子の同様のレベルの過剰発現がtaqManとアレイアッセイの間で検出されることを示しており、かくして、上記で考察された高い相関係数を示している。図37aおよび37bは、taqMan(37a)およびマイクロアレイ(37b)分析により決定された、18対の皮膚病変／非皮膚病変サンプルの各々におけるISG15の同様の過剰発現を示す。図37cおよび37dは、taqMan(37c)およびマイクロアレイ(37d)分析により決定された、18対の皮膚病変／非皮膚病変サンプルの各々におけるMX1の同様の過剰発現を示す。図38は、18対の皮膚病変／非皮膚病変サンプルの各々におけるtaqManおよびマイクロアレイ分析によるI型IFN誘導性遺伝子IFI27およびCXCL10の同様の過剰発現の測定を示す。IFI27およびCXCL10に関するtaqManとマイクロアレイの結果間の相関係数は、それぞれ、0.9456および0.9455であった。
実施例14：IFNα Abは、健康なボランティアのex vivoで刺激されたケラチノサイトにおけるI型IFNαに誘導される遺伝子発現を中和する
健康なボランティアのケラチノサイトを単離し、増加する用量のIFNα2aと白血球IFNを用いてex vivoで刺激して、I型IFNαにより誘導される遺伝子発現パターンの上昇を誘導した。高IFNα抗体は、用量依存的な様式でI型IFNにより誘導される遺伝子発現パターンを中和することができた。
健康なボランティアのケラチノサイトを単離し、増加する用量のIFNα2aと白血球IFNを用いてex vivoで刺激して、I型IFNαにより誘導される遺伝子発現パターンの上昇を誘導した。高IFNα抗体は、用量依存的な様式でI型IFNにより誘導される遺伝子発現パターンを中和することができた。
正常なヒトケラチノサイト(EpiDerm system, MatTek, Inc.)を、製造業者の説明書に従って無血清条件下で増殖させた。簡単に述べると、ケラチノサイトを、空気-液体境界面で組織培養挿入物上で維持して、多層の完全に分化した上皮表現型を維持した。ケラチノサイトをヒト白血球IFN(15〜150 IU/mL、PBL Biomedical Labs)およびヒトIFNα2a(15〜350 IU/ml、PBL Biomedical Labs)で刺激した。いくつかのウェルにおいては、ヒト化抗ヒトIFNαモノクローナル抗体(0.01〜100μg/ml；MEDI-545、MedImmune, Inc)または無関係の特異性のアイソタイプが一致した対照抗体(R347, MedImmune, Inc)を、サイトカイン刺激と同時に添加した。上皮培養物を、転写物分析のために処理後2、4、または18時間で収穫した。I型IFNにより誘導される遺伝子の発現を、BioMark(商標)48.48動的アレイを用いて測定した。
大部分のI型IFNにより誘導される遺伝子の発現は、用量依存的な様式でIFNα2aおよび白血球インターフェロン刺激ケラチノサイトにおいて上方調節された。IFNα2aまたは白血球インターフェロンによる、I型IFNにより誘導される遺伝子のこの上方調節は、IFNαモノクローナル抗体(MEDI-545)により用量依存的な様式で同様に阻害された。対照抗体R347は、I型IFNにより誘導される遺伝子の中和に対して有意な効果を有さなかった。
IFNα2aまたは白血球IFN刺激ケラチノサイト中でのMEDI-545による3個のI型IFNにより誘導される遺伝子(ISG15、USP18、およびIFIT2)の用量依存的中和を、図39に提供する。図39(a)、(c)および(e)は、MEDI-545が、350 IU/mLのIFNα2aで刺激されたケラチノサイトにおいて、それぞれ、I型IFNにより誘導される遺伝子ISG15、USP18、およびIFIT2の過剰発現を中和することを示している。これらの遺伝子の各々は、MEDI-545により100％中和された。図39(b)、(d)および(f)は、MEDI-545が、150 I.U./mLの白血球IFNで刺激されたケラチノサイトにおいて、それぞれ、I型IFNにより誘導される遺伝子ISG15、USP18、およびIFIT2の過剰発現を中和することを示している。MEDI-545によるこれらの遺伝子の中和は70〜100％であったが、白血球IFNはIFNαとIFNβの両方を含むため、これは驚くには当たらない。MEDI-545は、大部分のIFNαサブタイプを効率的に中和するが、IFNβを中和しない。これらの中和データは、ex vivoで刺激された全血およびケラチノサイト(実施例10)において同定されたI型IFN誘導性遺伝子が、I型IFN誘導性遺伝子であるというさらなる証拠を提供する。それはまた、I型IFN誘導に起因する非皮膚病変と比較した乾癬皮膚病変におけるこれらの遺伝子の上方調節された発現のさらなる支持を提供する。
実施例15：乾癬患者の皮膚病変においては複数のI型IFNサブタイプが上方調節される
乾癬患者の皮膚病変においてI型IFN特性の誘導を担うI型IFNサブタイプを同定するために、乾癬病変におけるI型IFN遺伝子のmRNAレベルを測定した。
乾癬患者の皮膚病変においてI型IFN特性の誘導を担うI型IFNサブタイプを同定するために、乾癬病変におけるI型IFN遺伝子のmRNAレベルを測定した。
Applied Biosystems社製のTaqMan Low Density Array (TLDA)を用いて、遺伝子発現分析を実施した。I型IFNサブタイプ1、2、5、6、7、8、14、17、および21；I型IFN IFNβ、κおよびω；IFNγ；IFNα受容体IFNAR1およびIFNAR2；IFNγ受容体IFNGR1およびIFNGR2；I型IFNα誘導性遺伝子RSAD2、OAS3、IFI44、MX1、およびCXCL10；ならびにTNFαなどの23個の遺伝子の発現をモニターし、18人の乾癬患者の対になった皮膚病変および非皮膚病変において比較した。
各患者サンプルの二本鎖cDNAを、TaqMan PreAmp Master Mixキット(Applied Biosystems)を用いて予備増幅した。アレイ上で分析される各遺伝子のための1対のプライマーのプールされた溶液を用いて、各患者サンプルに対して10サイクルのPCRを行うことにより、cDNAを予備増幅した。予備増幅されたcDNAをTEで1:5に希釈した。50μL容量の希釈された予備増幅cDNAを、50μL容量の2x TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems)に添加し、混合した。標準的な手順を用いてアレイに混合物を載せ、載せられたアレイを7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems)上で泳動した。得られるCt値のデータ分析を、SDSv2.2.2ソフトウェアツール(Applied Biosystems)を用いて行った。
図40aは、非皮膚病変または正常皮膚と比較した皮膚病変における9個のIFNαサブタイプのmRNAの相対的過剰発現を示す。IFNα5(約4.6倍上方調節される；中央倍数変化、p<0.001)を除いて、IFNαサブタイプはいずれも、正常皮膚と比較して非皮膚病変においてmRNAレベルで有意に変化しなかった(p<0.05)。しかしながら、これらのIFNαサブタイプは全て、正常皮膚(または非皮膚病変)と比較して皮膚病変においてmRNAレベルで上方調節されたが、IFNα1、IFNα5、IFNα8、IFNα14、IFNα17、IFNα21の過剰発現は統計学的に有意であった(p<0.05)。図40bは、非皮膚病変または正常皮膚と比較した皮膚病変におけるI型IFNファミリーメンバーの他のメンバー、IFNβ、κ、およびωのmRNAの過剰発現を示す。非皮膚病変におけるIFNβおよびIFNωのmRNAの変化は有意ではなかった。しかしながら、これらのmRNAの上方調節は、正常皮膚と比較して皮膚病変において有意であった(それぞれ、0.022および0.049のp値)。IFNκ mRNAは、非皮膚病変において約1.6倍(中央倍数変化、p=0.03)上方調節され、正常皮膚と比較して皮膚病変において62.6倍(中央倍数変化)、鋭く上方調節された(p<0.001)。さらに、I型IFN、IFNAR1およびIFNAR2の受容体も、転写レベルで乾癬患者の皮膚病変において有意に過剰発現された(p値<0.001；図40c)。IFNAR2上方調節は非皮膚病変においては有意であったが、IFNAR1は有意ではなかった(図40c)。総合的に、これらのデータは、I型IFNファミリーメンバーのmRNAレベルが非皮膚病変と健康かつ正常な皮膚の間で比較可能であり(IFNα5とIFNκ以外)、乾癬患者の皮膚病変において均質に過剰発現されるという強力な証拠を提供した。
表29は、乾癬患者の非皮膚病変と比較した皮膚病変におけるI型IFNファミリーメンバー(I型IFNαサブタイプ1、2、5、6、7、8、14、17、および21；ならびにIFNβ、IFNκ、およびIFNω)のmRNAの過剰発現の相関係数を一覧表示する。測定された12個のI型IFNファミリーメンバーのうち、皮膚病変におけるIFNα1、2、8および14の過剰発現は、他のI型IFNファミリーメンバーとの最も弱い相関を示すIFNα5を除いて、I型IFNファミリー中の他のメンバーの過剰発現と最も一貫して相関していた。
実施例16：皮膚病変または乾癬患者におけるI型IFN、II型IFN、およびTNFαの同時過剰発現ならびにその遺伝子特性
IFNγおよびTNFαのmRNAシグナリング経路の関与も、対になった乾癬皮膚病変／非皮膚病変および正常皮膚サンプルにおいて評価した。上記の実施例15で考察されたように、Applied Biosciences社製のTLDAを用いて、乾癬患者の皮膚病変および非皮膚病変ならびに正常かつ健康な皮膚においてIFNγ、IFNGR1およびIFNGR2、ならびにTNFαのmRNAを測定した。
IFNγおよびTNFαのmRNAシグナリング経路の関与も、対になった乾癬皮膚病変／非皮膚病変および正常皮膚サンプルにおいて評価した。上記の実施例15で考察されたように、Applied Biosciences社製のTLDAを用いて、乾癬患者の皮膚病変および非皮膚病変ならびに正常かつ健康な皮膚においてIFNγ、IFNGR1およびIFNGR2、ならびにTNFαのmRNAを測定した。
I型IFN mRNA発現レベルに関する観察とは違って、IFNγ、IFNGR1、IFNGR2、およびTNFαのmRNAは、健康な正常皮膚と比較して非皮膚病変において有意に過剰発現された(図41；それぞれ、0.02、<0.001、<0.001および<0.001のp値)。TNFαのmRNAは約5.7倍上方調節されたが、IFNγ、IFNGR1およびIFNGR2のmRNAは約5.7倍上方調節は、正常皮膚におけるものと比較して約1.5倍、2.2倍および2.8倍上方調節された(中央倍数変化；図41)。しかしながら、I型IFNと同様、これらの遺伝子は、非皮膚病変(それぞれ、0.04、0.01、0.001および0.007のp値)または正常皮膚(それらの全部について<0.001のp値；図41)と比較して皮膚病変において上方調節された。TNFα、IFNγ、IFNGR1およびIFNGR2のmRNAは、正常皮膚におけるものと比較して皮膚病変において約33.5倍、116.7倍、11.6倍、および8.4倍上方調節された。これらの観察は、IFNγおよびTNFαのmRNA発現パターンが、I型IFNファミリーメンバーのものとは異なり、健康な皮膚と非皮膚病変の間で比較可能であるが(IFNα5およびIFNκを除く)、乾癬患者の非皮膚病変と比較して皮膚病変において上方調節されることを示唆していた。
実施例17：ex vivoで刺激された全血中でII型IFNおよびTNFαにより誘導され、乾癬患者の皮膚病変において誘導される遺伝子の同定
実施例10に記載されたように、健康なドナーの全血を、IFNαサブタイプのパネル、ならびにIFNβ、IFNγ、およびTNFαを用いてex vivoで刺激した。IFNγまたはTNFαを用いるex vivoでの全血の刺激により、潜在的なIFNγまたはTNFα誘導性遺伝子と関連するプローブセットが同定された。304個のプローブセットが、刺激の4時間後にIFNγによる少なくとも2倍上方調節されると同定された。234個のプローブセットが、刺激の2時間および4時間後にTNFαにより少なくとも2倍上方調節されると同定された。
実施例10に記載されたように、健康なドナーの全血を、IFNαサブタイプのパネル、ならびにIFNβ、IFNγ、およびTNFαを用いてex vivoで刺激した。IFNγまたはTNFαを用いるex vivoでの全血の刺激により、潜在的なIFNγまたはTNFα誘導性遺伝子と関連するプローブセットが同定された。304個のプローブセットが、刺激の4時間後にIFNγによる少なくとも2倍上方調節されると同定された。234個のプローブセットが、刺激の2時間および4時間後にTNFαにより少なくとも2倍上方調節されると同定された。
ex vivoでのIFNγまたはTNFα誘導に関連すると同定されたプローブセットを、合計1408個のプローブセットと比較した(実施例11)ところ、乾癬患者の非皮膚病変と比較して皮膚病変において上方調節されることがわかった。この方法を用いて、皮膚病変において上方調節される合計1408個に含まれるプローブセットの106個および35個が、それぞれIFNγまたはTNFα誘導性であると同定された。IFNγ誘導性であると同定された106個のプローブセットを図49に提供する。TNFα誘導性であると同定された35個のプローブセットを図50に提供する。I型IFN誘導性であると同定された図42に示される164個のプローブセットを、図51に提供する。Fisherの直接確率検定により、皮膚病変におけるIFNγまたはTNFα誘導性遺伝子の過剰発現のp値(片側t検定)は両方とも0.0001未満であることが示唆された。IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の過剰発現は有意であった。
また、ex vivo試験からI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性であると同定されたプローブセットの一覧を用いて、非皮膚病変サンプルと比較して皮膚病変の各々において少なくとも2倍上方調節されるI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子を同定した。図43は、26対の皮膚病変および非皮膚病変の各々において上方調節されるI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の数を示す。特定の皮膚病変生検において上方調節されるI型IFN誘導性遺伝子の数が大きくなるほど、通常は、同じ皮膚病変生検においてより多数のIFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の過剰発現を生じた。非皮膚病変と比較した皮膚病変におけるI型IFNおよびIFNγ、I型IFNおよびTNFα、ならびにIFNγおよびTNFα誘導性遺伝子の上方調節を比較するための両側対応t検定を用いて、0.9811、0.9179および0.9372の相関係数を有するこれらの3セットの遺伝子の同時活性化における強い相関により、この観察を確認した(図43a)。
同様の分析を、乾癬患者の非皮膚病変と比較した皮膚病変において下方調節される遺伝子について実行した(図42)。非皮膚病変と比較して皮膚病変において下方調節される合計1465個のプローブセットのうち、17、5、および5個のみがI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性であった。
IFNγおよびTNFα mRNAは健康な正常皮膚と比較した場合、乾癬患者の非皮膚病変において上方調節されることがわかったが、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子は、非皮膚病変において有意に過剰発現されないようであった(図42)。正常皮膚と比較した非皮膚病変におけるI型IFN、IFNγおよびTNFα誘導性遺伝子特性の非存在は、IFNγおよびTNFα mRNAが非皮膚病変において過剰発現される場合でも、IFNγおよびTNFαタンパク質が非皮膚病変において作られず、または他のシグナリング分子が乾癬患者の非皮膚病変においてIFNγおよびTNFα経路に対する阻害効果を有し得ることを示唆していた。
実施例18：乾癬皮膚病変、乾癬非皮膚病変、および正常なドナーに由来する皮膚に由来する生検の免疫組織化学分析はI型IFNにより誘導される遺伝子のタンパク質レベルの増加を示す
乾癬皮膚において高度に過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子のいくつかがタンパク質の発現においても同様の変化を生じるかどうかを決定するために、免疫組織化学分析を実行して、皮膚におけるSTAT1およびSIG15タンパク質の存在を評価した。さらに、細胞浸潤物(pDC、mDCおよびCD4陽性細胞)の分析を実行して、皮膚病変対非皮膚病変および正常皮膚の生検におけるIFN産生細胞型および炎症細胞の数を比較した。
乾癬皮膚において高度に過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子のいくつかがタンパク質の発現においても同様の変化を生じるかどうかを決定するために、免疫組織化学分析を実行して、皮膚におけるSTAT1およびSIG15タンパク質の存在を評価した。さらに、細胞浸潤物(pDC、mDCおよびCD4陽性細胞)の分析を実行して、皮膚病変対非皮膚病変および正常皮膚の生検におけるIFN産生細胞型および炎症細胞の数を比較した。
スナップ凍結された乾癬皮膚病変、乾癬非皮膚病変、および正常皮膚の生検を半分に分割した。各サンプルの半分を、O.C.T.中に入れ、5μMで分割し、「プラス」スライドに入れ、冷アセトン中で固定した。分割されたサンプルを、一次抗体(BDCA2、CD83、CD4、STAT1、およびISG15に特異的)と共に4時間インキュベートし、TBSで洗浄した。次いで、スライドを、ヤギ抗マウス免疫グロブリン抗体(Envision+; Dakocytomation, Carpenteria, CA)に結合させたペルオキシダーゼ標識ポリマーと共に30分間インキュベートし、Tris緩衝生理食塩水、pH 7.2で洗浄した。色原体として3,3'-ジアミノベンズイジン四塩酸(DAB+; DakoCytomation)を用いて検出を実施した。スライドをdH2Oで洗浄し、ヘマトキシリンで対抗染色し、脱水し、カバースリップした。
対になった病変／非病変サンプルを評価することができる全ての乾癬患者においては、皮膚病変は、非皮膚病変生検と比較した表皮および真皮中でのpDCおよび／もしくはmDC数の増加、CD4+細胞数の増加、ならびにSTAT-1およびISG15タンパク質の有意な上方調節を含んでいた。対照的に、正常なドナーに由来する皮膚生検は、相当数のpDC、mDCまたはSTAT-1およびISG15のための染色を含んでいなかった。例えば、免疫組織化学スライドについては図44を参照されたい。
実施例19：SLE患者皮膚病変に由来する生検の免疫組織化学分析および遺伝子発現分析は、MEDI-545を用いる治療後にタンパク質および転写物レベルでI型IFNにより誘導される遺伝子の発現の低下を示す
SLE患者の皮膚病変中のトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の転写物がMEDI-545により中和されたかどうかを決定するために、10 mg/kgのMEDI-545で治療された患者に由来する生検を試験した。治療後0および14日目の皮膚病変におけるトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和のヒートマップを図58(a)に提供する。トップ25個の遺伝子は全て、MEDI-545の投与後14日で中和される。これらのトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく標的調節のPCA図を、図58(b)に提供する。このPCA図は、MEDI-545の投与前の正常かつ健康なドナーのものと直接反対の位置から、MEDI-545の投与の14日後の健康なドナーのものと近い位置への治療されたSLE患者の進行を示す。
SLE患者の皮膚病変中のトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の転写物がMEDI-545により中和されたかどうかを決定するために、10 mg/kgのMEDI-545で治療された患者に由来する生検を試験した。治療後0および14日目の皮膚病変におけるトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子の中和のヒートマップを図58(a)に提供する。トップ25個の遺伝子は全て、MEDI-545の投与後14日で中和される。これらのトップ25個のI型IFN誘導性遺伝子に基づく標的調節のPCA図を、図58(b)に提供する。このPCA図は、MEDI-545の投与前の正常かつ健康なドナーのものと直接反対の位置から、MEDI-545の投与の14日後の健康なドナーのものと近い位置への治療されたSLE患者の進行を示す。
これらの高度に過剰発現されるI型IFN誘導性遺伝子から発現されたいくつかのタンパク質のレベルも、10 mg/kgのMEDI-545を用いる治療により減少したかどうかを決定するために、免疫組織化学分析を実行して、MEDI-545および偽薬で治療された患者のSLE皮膚病変中のHERC5、ISG15、およびIP10タンパク質を検出した。さらに、細胞浸潤物(pDC、mDCおよびCD4陽性細胞)の分析を実行して、MEDI-545により治療された患者および偽薬で治療された対照のSLE皮膚病変の生検におけるIFN産生細胞型および炎症細胞の数を比較した。
MEDI-545で治療されたSLE患者および偽薬で治療されたSLE患者のスナップ凍結された皮膚病変サンプルを半分に分割した。各サンプルの半分をO.C.T.中に入れ、5μMに分割し、「プラス」スライド上に載せ、冷アセトン中で固定した。分割されたサンプルを一次抗体(BDCA2、CD83、CD4、IP10、およびISG15に特異的)と共に4時間インキュベートし、TBSで洗浄した。次いで、ヤギ抗マウス免疫グロブリン抗体(Envision+; DakoCytomation)に結合させたペルオキシダーゼ標識ポリマーと共に30分間インキュベートし、Tris緩衝生理食塩水、pH 7.2で洗浄した。色原体として3,3'-ジアミノベンズイジン四塩酸(DAB+; DakoCytomation)を用いて検出を実施した。スライドをdH2Oで洗浄し、ヘマトキシリンで対抗染色し、脱水し、カバースリップした。
偽薬で治療されたSLE患者においては、細胞浸潤物および過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子から発現されたタンパク質のレベルは、14日間に渡って増加(または悪化)した。皮膚病変におけるmDC(CD83染色)およびT細胞(CD4染色)浸潤の増加(悪化)を示す図52を参照されたい。図52はまた、14日間に渡って偽薬で治療されたSLE患者の皮膚病変においてはpDC(BDCA2染色)浸潤の変化がないことも示している。また、過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子HERCおよびIP10から発現されたタンパク質に関する染色の増加を示す図53も参照されたい。ISG15に関する染色の変化は観察されなかった。
対照的に、10 mg/kgのMEDI-545で治療された患者においては、過剰発現されたI型IFN誘導性遺伝子から発現された浸潤物およびタンパク質のレベルは、変化する程度で減少した。MEDI-545で治療された第1のSLE患者に由来する免疫組織化学データを提供する図54および図55ならびにMEDI-545で治療された第2のSLE患者に由来する免疫組織化学データを提供する図56および図57を参照されたい。
実施例20：I型およびII型IFNの高感度検出のためのアッセイ
I型およびII型IFNを高感度に検出するためのアッセイを考案するために、インターフェロンにより刺激される応答エレメント(ISRE)(TAGTTTCACTTTCCC)5; Biomyx; San Diego, CA)の制御下で海洋生物ガウシア・プリンケプスから単離されたルシフェラーゼ酵素(Targeting Systems; Santee, CA)の遺伝子を含む構築物をクローニングした。HEK293H細胞をこの構築物で安定にトランスフェクトし、これらの細胞をIFN検出アッセイに用いた。
I型およびII型IFNを高感度に検出するためのアッセイを考案するために、インターフェロンにより刺激される応答エレメント(ISRE)(TAGTTTCACTTTCCC)5; Biomyx; San Diego, CA)の制御下で海洋生物ガウシア・プリンケプスから単離されたルシフェラーゼ酵素(Targeting Systems; Santee, CA)の遺伝子を含む構築物をクローニングした。HEK293H細胞をこの構築物で安定にトランスフェクトし、これらの細胞をIFN検出アッセイに用いた。
25,000個の安定にトランスフェクトされたHEK293H細胞を、CO2インキュベーター中で一晩、アッセイウェルあたり50μLの細胞培養培地中に播種した。次の日、患者の血清サンプル(または様々なサブタイプのIFNαもしくはIFNβ、IFNω、IFNγで固定された正常なプールされたヒト血清)を、50μLの希釈されていない患者の血清または固定された血清を、播種された細胞を含むアッセイウェルに添加することにより(24時間にウェル中の最終濃度50％の患者血清)、様々なサブタイプのIFNの検出のためにスクリーニングした。培養上清中での化学発光を観察することにより、次の日にIFNにより誘導されたルシフェラーゼ活性を検出した。ウェルに由来する50μLの上清をB&W Isoplateに移し、50μLの化学発光基質を添加し、および6分で発光を検出することにより、化学発光を観察した。各アッセイプレート上の陰性対照ウェルの1.5倍を超えるシグナルを生成するサンプルを、IFN活性に関して陽性であると分類する。患者血清および固定された対照血清で処理された細胞の異なるプレートについてIFNバイオアッセイにおけるI型およびII型IFN活性の検出されたレベルを提供する図59a〜dを参照されたい。パネルa〜dの各々は、アッセイにおけるIFN用量の増加が、IFN活性の検出の増加をもたらすことを示している。
IFN活性を検出するサンプルにおいては、次いで、様々なI型およびII型IFNを特異的に中和する抗体を用いて、どのIFNが陽性応答を担うかを決定することができる。抗IFN型特異的抗体を、陽性血清サンプル(MEDI-545の場合、IFNリガンド自身に結合する抗IFNβ、抗IFNγおよび抗IFNω)または前記細胞(HEK293H細胞上でI型インターフェロン受容体に結合するMEDI-546の場合)と共に予備インキュベートした後、サンプルを細胞に添加し、上記のように化学発光を決定する。特異的抗体処理後により低い化学発光を示す固定されたサンプルを、IFN特異的抗体により中和される特定のIFNの存在に関して陽性であると考える。
図60(a)は、処理されたウェル中のMEDI-545の増加する用量が、MEDI-546の増加する用量(図60(b))としてIFN活性を次第に中和することを示す。図61〜63は、IFNγ、IFNω、およびIFNβが、それぞれ、予想されるように、IFNγ、IFNω、およびIFNβに特異的な抗体により中和されることを示す。
実施例21：狼瘡患者の血清における可溶性タンパク質レベルの変化
11個の陽性ACR分類基準のうちの少なくとも4個の履歴を有し、サンプル回収の時点で活発な疾患兆候を示したSLE(n=40)およびCLE(n=5)患者から、血清を回収した。95％が女性であり、年齢の平均±SDは41±15歳であった。76％は現在、1 mg/d〜30 mg/dの範囲の用量のプレドニゾンで経口コルチコステロイドを受けており、2人のSLE患者はまた、パルス静脈内ステロイドを受けていた。59％は、コルチコステロイド以外の少なくとも1種の潜在的な疾患改変薬剤を受けていた。Luminex xMAP技術を用いて、89個の分析物において変化を検出し、Rules Based Medicine(ドメイン名rulesbasedmedicine.comのワールドワイドウェブを参照)により実施した。各分析物に関する結果を正常なヒト血清(n=17)のパネルの平均と比較し、有意性を対応のあるt検定を用いて決定した。図74は、レベルが正常血清の平均から有意に(a)増加するか、または(b)減少した(p値≧0.05)分析物を示す。サイトカイン、ケモカイン、代謝タンパク質、および他の可溶性メディエーターのレベルの有意な変化が、狼瘡患者の血清において検出された。
11個の陽性ACR分類基準のうちの少なくとも4個の履歴を有し、サンプル回収の時点で活発な疾患兆候を示したSLE(n=40)およびCLE(n=5)患者から、血清を回収した。95％が女性であり、年齢の平均±SDは41±15歳であった。76％は現在、1 mg/d〜30 mg/dの範囲の用量のプレドニゾンで経口コルチコステロイドを受けており、2人のSLE患者はまた、パルス静脈内ステロイドを受けていた。59％は、コルチコステロイド以外の少なくとも1種の潜在的な疾患改変薬剤を受けていた。Luminex xMAP技術を用いて、89個の分析物において変化を検出し、Rules Based Medicine(ドメイン名rulesbasedmedicine.comのワールドワイドウェブを参照)により実施した。各分析物に関する結果を正常なヒト血清(n=17)のパネルの平均と比較し、有意性を対応のあるt検定を用いて決定した。図74は、レベルが正常血清の平均から有意に(a)増加するか、または(b)減少した(p値≧0.05)分析物を示す。サイトカイン、ケモカイン、代謝タンパク質、および他の可溶性メディエーターのレベルの有意な変化が、狼瘡患者の血清において検出された。
実施例22：IFNにより誘導される遺伝子発現分析結果を検証する代替的アッセイであるPanomics QuantiGenePlexアッセイ
第1に、QuantiGenePlexアッセイを実施して、IFNα2bで刺激された全血中で22個のIFN誘導性転写物を検出するQuantiGenePlexの能力を評価した。この最初のQuantiGenePlexアッセイにより検出された22個のIFN誘導性転写物を、SLE患者におけるその一貫した上方調節に基づいて選択し、図75および76に示されるグラフのx軸上に示す。
第1に、QuantiGenePlexアッセイを実施して、IFNα2bで刺激された全血中で22個のIFN誘導性転写物を検出するQuantiGenePlexの能力を評価した。この最初のQuantiGenePlexアッセイにより検出された22個のIFN誘導性転写物を、SLE患者におけるその一貫した上方調節に基づいて選択し、図75および76に示されるグラフのx軸上に示す。
5人の健康なドナーから新鮮に引き出したNa-EDTA全血を20 IU/mLのIFNα2bと共に4時間インキュベートすることにより、全血の刺激を実施した。このインキュベーション後、2.5 mLの刺激された全血をPAXgeneチューブに添加し、混合し、および室温で一晩保持した。一晩のインキュベーション後、サンプルを-80℃で凍結させた。これらのサンプル取り扱い手順を、臨床試験の間に用いるものを模倣するように選択した。
PAXgene血液を、IFN誘導性転写物の発現レベルについて分析した。PAXgene血液(500μL)をペレット化した後、QuantiGenePlex PAXgene Blood Lysis Protocolに従って139μLのバッファー中で溶解した。各ドナーに由来する処理された血液を2個のウェルに分割し、22個のIFN誘導性遺伝子のための多重プローブと一晩ハイブリダイズさせた。次の日に、BioRad BioPlexソフトウェアを含むLuminex 100装置を用いて、遺伝子発現を評価した。IFNにより刺激された対照ウェルとPBSにより刺激された対照ウェルとの間で観察されたシグナルにおける増加に基づいてそれぞれの個体について倍数変化を評価した。図75は、それぞれ5人の健康なボランティアの全血サンプルのIFN刺激後の22個のIFN誘導性遺伝子の各々の発現における倍数変化を示す。破線は、PBSにより刺激された対照サンプルを超える2倍の変化を示す。
1人のボランティアの全血を、0.2〜200 IU/mLの用量範囲のIFNα2bに対してさらに刺激して、IFNα2bによるIFN誘導性遺伝子の上方調節が用量依存的であるかどうか、およびQuantiGenePlexアッセイにより検出することができるかどうかを決定した。22個の転写物の各々について、用量依存的誘導が観察された。それぞれのIFNα2b用量での22個の転写物の各々についての発現における倍数変化を提供する図76を参照されたい。ほぼ100倍の最大転写物誘導が、RSAD2、IFIT3、およびMX1について観察された。カットオフ基準として基線を超える2倍の増加を用いる場合、2 IU/mLのIFNで固定されたサンプル中で19/22個の遺伝子が検出され、0.2 IU/mLのIFNで固定されたサンプル中では5/22個が検出された。SIGLEC1、LY6E、SERPING1、OAS3およびIFI27転写物の発現は、IFNα2b刺激によってはあまり誘導されなかった。これらの低レベルの誘導は、これらの標的に対する前記アッセイの感度の欠如または実際のSLE疾患(このパネルの転写物を選択した)と単一のIFNαサブタイプ、IFNα2bを用いるex vivo刺激との間での遺伝子発現の差異を示している。破線は、PBSにより刺激された対照サンプルを超える2倍の変化を示す。
次に、QuantiGenePlexアッセイを用いて、SLE患者の全血中のIFN誘導性転写物のレベルを検出した。元のQuantiGenePlexキットに由来する22個のプローブのうちの20個、図75および76で同定されたプローブを、このデータ分析のために用いたQuantiGenePlexアッセイ中に保持した。2個のプローブ、HSXIAPAF1およびGIP3を、異なるプローブ、XAF1およびIFI6と置換した。このパネルの22個のプローブを用いて、基線遺伝子特性を10人の健康なドナーの全血サンプルに基づいて確立した(各パネルにおける青いバー)。健康なドナーの全血サンプルに基づく、基線遺伝子特性を、(1)検出可能なIFN血清活性を有したSLE患者の遺伝子特性および(2)検出可能なIFN血清活性を有さなかったSLE患者の遺伝子特性と比較した。IFN血清活性を、実施例20に記載のアッセイを用いてSLE患者血清サンプル中で検出した。図77aは、基線遺伝子特性(青いバー)に対する検出可能な血清IFNα活性を有さない(すなわち、血清IFN活性<2.5 IU/mL)SLE患者(赤いバー)の遺伝子特性の比較を示す。LAMP2を除いて、全ての転写物レベルは、IFN血清活性を有さないSLE患者に由来する血液中で上昇したものとして検出された。図77bは、基線遺伝子特性(青いバー)に対する高レベルの血清IFNα活性(赤いバー)を有するSLE患者の遺伝子特性の比較を示す。全転写物は、高いIFN血清活性を有する患者の血液中で少なくとも2倍上昇し、IFI27については約80倍の最大誘導を示した。
次に、QuantiGenePlexアッセイから得られたデータを、Fluidigm Real-Time PCRアッセイから得られたデータとのその比較可能性について評価した。それぞれQuantiGenePlexおよびFluidigm法を用いて、10人の健康なドナーに由来する合成中央遺伝子スコアと比較した、第I相臨床試験(IFNαに対するモノクローナル抗体の)に参加している16人のSLE患者に由来するPAXgene保存された全血サンプル中の転写物レベルを分析および比較した。Fluidigm分析を、TaqMan PreAmp Master Mix Kit (Applied Biosystems)を用いて調製された4個の参照対照遺伝子を含む、TaqMan Gene Expressionアッセイの混合物を用いて実行した。動的アレイを、NanoFlex 4-IFC Controller (Fluidigm Corp)を用いてロードし、リアルタイム反応をBioMark Real-Time PCR Systemを用いて実施した。結果を、BioMark Real-Time PCR Analysisソフトウェアを用いて分析した。Delta-delta Cts (DDCt)を、4個の参照遺伝子(GAPDH、TFRC、b2M、および18S)の平均および補正サンプルを用いて算出した。SLE患者に由来する全血サンプルを用いて得られた結果は、QuantiGenePlexと疾患関連遺伝子発現プロフィールを検出するためのReal-Time PCR手法との高い程度の相関を示した。図78は、Pearsonの相関分析により算出および比較されたパネル中の全遺伝子の(a)合成中央および(b)平均倍数変化を示す。中央(p=0.0002)および平均(p<0.0001)倍数変化を遺伝子のパネルについて比較した場合、QuantiGenePlexおよびFluidigmとの間に有意な相関が観察された。
QuantiGenePlexとFluidigm Real-Time PCRアッセイから得られたデータを、臨床試験における治療経過に渡るSLE患者サンプル中の転写物レベルの変化を検出するその能力においてさらに比較した。この比較のために、SLE患者サンプルを0日目(投与前)に、および単回用量の抗IFNαモノクローナル抗体または偽薬の投与後の複数のその後の時点で、PAXgeneチューブ中に直接回収した。各サンプルについて、合計中央倍数変化を22個の遺伝子のパネルから算出し、その患者について投与前サンプルと比較した。図79aは、Fluidigm技術を用いて、偽薬または抗体で治療されたSLE患者に関する遺伝子特性の変化を示す。図79bは、QuantiGenePlex技術を用いる偽薬または抗体で治療されたSLE患者の遺伝子特性の変化を示す。それぞれの非偽薬被験者については、IFN遺伝子特性の減少が薬剤の投与後24時間以内に観察され、FluidigmとQuantiGenePlexの間で一致する。投与後の転写レベルのその後の変化も、QuantiGenePlexとFluidigm技術の間で高度に類似していた。
Claims (225)
- I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害を有する患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該患者がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを有し；
および該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。 - 前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項１に記載の方法。
- 前記薬剤が抗体である、請求項４に記載の方法。
- 前記抗体がMEDI-545である、請求項５に記載の方法。
- 前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項５に記載の方法。
- 前記薬剤の投与が前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、請求項１に記載の方法。
- 前記抗体を、約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項５に記載の方法。
- 前記抗体を、0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項９に記載の方法。
- 前記抗体を、0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項１０に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、請求項１２に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、請求項１３に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、請求項１４に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、請求項１５に記載の方法。
- I型IFNまたはIFN媒介性疾患または障害が、狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎の1つである、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害が狼瘡である、請求項１７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα媒介性疾患または障害が乾癬である、請求項１７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子の転写物を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、PDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子OAS2およびOAS1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項３または２３〜３３のいずれか１項に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記ポリペプチドを血清中で増加したレベルで検出する、請求項２２に記載の方法。
- ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、請求項３７に記載の方法。
- 前記ポリペプチドを血清中で減少したレベルで検出する、請求項２２に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、請求項３９に記載の方法。
- 中程度もしくは強いI型IFNまたはIFNα PDマーカープロフィールを有する自己免疫疾患患者を治療する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。 - 前記患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項４１に記載の方法。
- 前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項４１に記載の方法。
- 前記薬剤が抗体である、請求項４１に記載の方法。
- 前記抗体がMEDI-545である、請求項５７に記載の方法。
- 前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項５７に記載の方法。
- 前記薬剤を投与することが、前記疾患または障害の1個以上の症候を軽減する、請求項４１に記載の方法。
- 前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項５７に記載の方法。
- 前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項５７に記載の方法。
- 前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項５７に記載の方法。
- 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、請求項４１に記載の方法。
- 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、請求項６４に記載の方法。
- 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、請求項６５に記載の方法。
- 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、請求項６６に記載の方法。
- 前記薬剤がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、請求項６７に記載の方法。
- 自己免疫疾患患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、請求項４１に記載の方法。
- 前記患者が狼瘡患者である、請求項６９に記載の方法。
- 前記患者が乾癬患者である、請求項６９に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を必要とする患者において該I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する方法であって、
I型IFNまたはIFNαに結合し、その活性を調節する薬剤を該患者に投与することを含み；
該薬剤が該患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを中和する、前記方法。 - 患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの中和を検出することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- 前記薬剤が生物学的薬剤である、請求項７２に記載の方法。
- 前記薬剤が抗体である、請求項７５に記載の方法。
- 前記抗体がMEDI-545である、請求項７６に記載の方法。
- 前記抗体が1種以上のI型IFNまたはIFNαサブタイプに特異的であるが、MEDI-545ではない、請求項７６に記載の方法。
- 前記薬剤を投与することが前記疾患または障害の1種以上の症候を軽減する、請求項７２に記載の方法。
- 前記抗体を約0.03〜30 mg/kgの用量で投与する、請求項７６に記載の方法。
- 前記抗体を0.3〜3 mg/kgの用量で投与する、請求項８０に記載の方法。
- 前記抗体を0.03〜1 mg/kgの用量で投与する、請求項８１に記載の方法。
- 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも10％中和する、請求項８０〜８２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも20％中和する、請求項８３に記載の方法。
- 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも30％中和する、請求項８４に記載の方法。
- 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも40％中和する、請求項８５に記載の方法。
- 前記薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを少なくとも50％中和する、請求項８６に記載の方法。
- 前記患者が狼瘡、乾癬、血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、または特発性炎症性筋炎患者である、請求項７２に記載の方法。
- 前記患者が狼瘡患者である、請求項８８に記載の方法。
- 前記患者が乾癬患者である、請求項８８に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが少なくともIFNαサブタイプ1、2、8、および14の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子の転写物を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールがPDマーカー遺伝子から発現されたポリペプチドを含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1およびIFIT1の上方調節された発現または活性をさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項７４または９４〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項７２に記載の方法。
- 前記ポリペプチドを血清中の増加したレベルで検出する、請求項９３に記載の方法。
- ポリペプチドが癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3を含む、請求項１０７に記載の方法。
- 前記ポリペプチドを血清中の減少したレベルで検出する、請求項９３に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドを含む、請求項１０９に記載の方法。
- 患者の自己免疫疾患の進行をモニターまたは予測する方法であって、患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することを含む、前記方法。
- 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが強いプロフィールであり、患者の予後が疾患の進行である、請求項１１１に記載の方法。
- 自己免疫疾患がSLEであり、進行がSLEフレアである、請求項１１２に記載の方法。
- 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが弱いプロフィールであり、患者の予後が疾患の退行である、請求項１１１に記載の方法。
- 患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含み；
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの増加が、疾患の進行を予測し；または
第1の発現プロフィールと比較して第2のプロフィールにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの数またはレベルの減少が、疾患の退行を予測する、請求項１１１に記載の方法。 - IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を用いる治療を受けている患者の疾患の進行をモニターする方法であって、
該患者に由来する第1のサンプル中で第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；
IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を投与すること；
該患者に由来する第2のサンプル中で第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得すること；ならびに
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを比較することを含み、
第1および第2のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールにおける変化が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤の効力のレベルを示す、前記方法。 - 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１１６に記載の方法。
- 変化が前記遺伝子の活性レベルの上方調節された発現の減少である、請求項１１６に記載の方法。
- 前記疾患が、狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬である、請求項１１６に記載の方法。
- 前記疾患が狼瘡である、請求項１２９に記載の方法。
- 前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、請求項１１６に記載の方法。
- 生物学的薬剤が抗体である、請求項１３１に記載の方法。
- 前記抗体がMEDI-545である、請求項１３２に記載の方法。
- 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与前に取得する、請求項１１６に記載の方法。
- 第1のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを、前記治療剤の投与の時点で取得する、請求項１１６に記載の方法。
- 第1および第2のサンプルが全血または血清である、請求項１１６に記載の方法。
- 患者に由来する第3のサンプル中で第3のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項１１６に記載の方法。
- 患者に由来する第4のサンプル中で第4のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項１３７に記載の方法。
- 患者に由来する第5のサンプル中で第5のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項１３８に記載の方法。
- 患者に由来する第6のサンプル中で第6のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを取得することをさらに含む、請求項１３９に記載の方法。
- 第2のサンプルを、前記治療剤の投与後少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項１１６に記載の方法。
- 第3のサンプルを、第2のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項１３７に記載の方法。
- 第4のサンプルを、第3のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項１３８に記載の方法。
- 第5のサンプルを、第4のサンプルを取得した後少なくとも2日、少なくとも5日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも1ヶ月または少なくとも2ヶ月で取得する、請求項１３９に記載の方法。
- 変化が前記遺伝子の上方調節された発現または活性の減少である、請求項１１６に記載の方法。
- 前記減少が、少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、少なくとも99％、または100％である、請求項１４５に記載の方法。
- IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として患者を同定する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出が、IFNαに結合し、その活性を調節する治療剤を受ける候補者として該患者を同定する、前記方法。 - IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- 前記患者が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、および乾癬からなる群より選択される障害を有すると診断されている、請求項１４７に記載の方法。
- 前記障害が狼瘡である、請求項１５９に記載の方法。
- 前記治療剤が小分子または生物学的薬剤である、請求項１４７に記載の方法。
- 生物学的薬剤が抗体である、請求項１６１に記載の方法。
- 前記抗体がMEDI-545である、請求項１６２に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加を含む、請求項１４８〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加を含む、請求項１４８〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項１４８〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項１４８〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項１４８〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記サンプルが全血である、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加を含む、請求項１４７に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少を含む、請求項１４７に記載の方法。
- 増加したIFNαレベルに関連する障害を有すると患者を診断する方法であって、
該患者に由来するサンプル中でIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの存在の検出がIFNαレベルの増加に関連する障害を有すると該患者を同定する、前記方法。 - IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１７３に記載の方法。
- 前記障害が狼瘡、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、サルコイドーシス、または乾癬である、請求項１７３に記載の方法。
- 前記障害が狼瘡である、請求項１８５に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも2倍の増加を含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子の発現または活性の少なくとも3倍の増加を含む、請求項１８７に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- 上方調節された発現または活性が、1種以上の前記遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含む、請求項１７４〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
- IFNαにより媒介される障害を治療するための候補治療剤を同定する方法であって、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを含む細胞を薬剤と接触させること；ならびに
該細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの変化の存在または非存在を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節の低下を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、前記方法。 - IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、およびOAS1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27の上方調節された発現または活性を含む、請求項１９５に記載の方法。
- 前記細胞を、IFNαレベルの増加に関連する障害を有する患者から取得する、請求項１９５に記載の方法。
- 前記細胞が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールを誘導するようにIFNαで処理された細胞である、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、該プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも2倍の増加である、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子の発現の少なくとも3倍の増加である、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のmRNAレベルの増加を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子のタンパク質レベルの増加を含む、請求項１９５に記載の方法。
- IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの遺伝子の上方調節が、IFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールの1種以上の遺伝子から発現されたタンパク質の酵素活性の増加を含む、請求項１９５に記載の方法。
- I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、遺伝子NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1の下方調節された発現または活性をさらに含み；ならびに
下方調節された遺伝子の発現または活性の増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項１９６〜２０６のいずれか１項に記載の方法。 - I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチド癌抗原125、フェリチン、組織因子、およびMMP-3の血清レベルの増加をさらに含み；ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの減少を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項１９６〜２０６のいずれか１項に記載の方法。 - I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロフィールが、ポリペプチドEGF、トロンボポエチン、およびCD40リガンドの血清レベルの減少をさらに含み；ならびに
該ポリペプチドの血清レベルの増加を含む変化の存在が、該薬剤が候補治療剤であることを示す、請求項１９６〜２０６のいずれか１項に記載の方法。 - 遺伝子のセット：
(a) MX1、LY6E、IFI27、OAS1、IFIT1、IFI6、IFI44L、ISG15、LAMP3、OASL、RSAD2、およびIFI44; または
(b) IFI27、SIGLEC1、RSAD2、IFI6、IFI44L、IFI44、USP18、IFIT2、SAMD9L、BIRC4BP、DNAPTP6、OAS3、LY6E、IFIT1、LIPA、LOC129607、ISG15、PARP14、MX1、OAS2、OASL、CCL2、HERC5、OAS1; または
(c) IFIT1、IFIT3、IRF7、IFI6、IL6ST、IRF2、LY6E、MARCKS、MX1、MX2、OAS1、EIF2AK2、ISG15、STAT2、OAS3、IFI44、IFI44L、HERC5、RAB8B、LILRA5、RSAD2、およびFCHO2; または
(d) SERPING1、IFIT2、IFIT3、IFI6、LY6E、MX1、OAS1、ISG15、IFI27、OAS3、IFI44、LAMP3、DNAPTP6、ETV7、HERC5、OAS2、USP18、XAF1、RTP4、SIGLEC1、およびEPSTI1; または
(e) RTP4、RSAD2、HERC5、SIGLEC1、USP18、LY6E、ETV7、SERPING1、IFIT3、OAS1、HSXIAPAF1、G1P3、MX1、OAS3、IFI27、DNAPTP6、LAMP3、EPSTI1、IFI44、OAS2、IFIT2、およびISG15; または
(f) LAMP3、SIGLEC1、DNAPTP6、IFIT2、ETV7、RTP4、SERPING1、HERC5、XAF1、MX1、EPSTI1、OAS2、OAS1、OAS3、IFIT3、IFI6、USP18、RSAD2、IFI44、LY6E、ISG15、およびIFI27; または
(g) DNAPTP6、EPSTI1、HERC5、IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIT1、IFIT3、ISG15、LAMP3、LY6E、MX1、OAS1、OAS2、OAS3、PLSCR1、RSAD2、RTP4、SIGLEC1、およびUSP18; または
(h) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、ZC3HAV1、ETV6、DAPP1、IL1RN、CEACAM1、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(i) SAMD9L、IFI6、IFI44、IFIT2、OAS1、IFI27、OAS3、IFI44L、HERC5、IFIT1、EPSTI1、ISG15、SERPING1、OASL、GBP1、およびMX1; または
(j) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPSTI1、IFIT3、OAS2、SIGLEC1、およびUSP18; または
(k) IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、およびIFI27; または
(l) NOG、SLC4A1、PRSS33、およびFEZ1
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドを含むプローブのセット。 - 請求項２１７に記載のプローブのセットのいずれかを含むキット。
- サンプル中のIFN活性を検出する方法であって、
インターフェロンにより刺激される応答エレメントの制御下でリポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を、サンプルと共にインキュベートすること；ならびに
該リポーター遺伝子の発現を検出すること、
を含み、
該リポーター遺伝子の発現が、該サンプル中のIFN活性を示す、前記方法。 - 細胞がHEK293H細胞である、請求項２１９に記載の方法。
- 前記リポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、β-グルクロニダーゼ、または分泌胎盤アルカリホスファターゼである、請求項２１９に記載の方法。
- 前記リポーター遺伝子がルシフェラーゼである、請求項２２１に記載の方法。
- ルシフェラーゼがガウシア・プリンケプス(Gaussia princeps)のルシフェラーゼである、請求項２２２に記載の方法。
- 前記リポーター遺伝子の発現のレベルを定量化することをさらに含む、請求項２１９に記載の方法。
- リポーター遺伝子の発現のレベルを、サンプル中のIFN活性のレベルと相関させることをさらに含む、請求項２２４に記載の方法。
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